CN114728004A - 用于治疗恶性血液病的组合疗法 - Google Patents
用于治疗恶性血液病的组合疗法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114728004A CN114728004A CN202080079402.9A CN202080079402A CN114728004A CN 114728004 A CN114728004 A CN 114728004A CN 202080079402 A CN202080079402 A CN 202080079402A CN 114728004 A CN114728004 A CN 114728004A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- piperazin
- pyridazin
- triazolo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 39
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 title claims description 18
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 title description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- RSMYFSPOTCDHHJ-GOSISDBHSA-N (3R)-4-[2-[4-[1-(3-methoxy-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)piperidin-4-yl]phenoxy]ethyl]-1,3-dimethylpiperazin-2-one Chemical compound COC1=NN=C2N1N=C(C=C2)N1CCC(CC1)C1=CC=C(OCCN2[C@@H](C(N(CC2)C)=O)C)C=C1 RSMYFSPOTCDHHJ-GOSISDBHSA-N 0.000 claims abstract description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 34
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 16
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 14
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 12
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 7
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims description 7
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010902 chronic myelomonocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 239000012664 BCL-2-inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 229940123711 Bcl2 inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 29
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 9
- 108091005625 BRD4 Proteins 0.000 description 7
- 102100029895 Bromodomain-containing protein 4 Human genes 0.000 description 7
- NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 5-Azacytidine Natural products O=C1N=C(N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 5
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 102000001805 Bromodomains Human genes 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 229960001183 venetoclax Drugs 0.000 description 3
- LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N venetoclax Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C=1CC(C)(C)CCC=1CN(CC1)CCN1C(C=C1OC=2C=C3C=CNC3=NC=2)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NCC1CCOCC1 LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 3
- -1 4- { [2- (4-chlorophenyl) -4, 4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl ] methyl } piperazin-1-yl Chemical group 0.000 description 2
- 102100029894 Bromodomain testis-specific protein Human genes 0.000 description 2
- 102100033641 Bromodomain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100033642 Bromodomain-containing protein 3 Human genes 0.000 description 2
- 108050009021 Bromodomains Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- 101000794028 Homo sapiens Bromodomain testis-specific protein Proteins 0.000 description 2
- 101000871850 Homo sapiens Bromodomain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000871851 Homo sapiens Bromodomain-containing protein 3 Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 102000055027 Protein Methyltransferases Human genes 0.000 description 2
- 108700040121 Protein Methyltransferases Proteins 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- CBHTTYDJRXOHHL-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-c]pyridazine Chemical compound N1=NC=CC2=C1N=NN2 CBHTTYDJRXOHHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYSDZXGDWHEQSY-KZXKDKCNSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1,3,5-triazin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1.O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LYSDZXGDWHEQSY-KZXKDKCNSA-N 0.000 description 1
- UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 4-isocyanato-4'-methyldiphenylmethane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAUQJMHLAFIZDU-UHFFFAOYSA-N 6-Hydroxy-2-naphthoic acid Chemical group C1=C(O)C=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 KAUQJMHLAFIZDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000001765 Bcl-2-Like Protein 11 Human genes 0.000 description 1
- 108010040168 Bcl-2-Like Protein 11 Proteins 0.000 description 1
- 108091005575 Bromodomain-containing proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- 230000006429 DNA hypomethylation Effects 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 108010090931 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000013535 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001062 anti-nausea Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007489 histopathology method Methods 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012663 orally bioavailable inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940044205 orally bioavailable inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000008823 permeabilization Effects 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 1
- 201000000441 refractory hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
- A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
公开了治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的(3R)‑4‑[2‑[4‑[1‑(3‑甲氧基‑[1,2,4]三唑并[4,3‑b]哒嗪‑6‑基)‑4‑哌啶基]苯氧基]乙基]‑1,3‑二甲基‑哌嗪‑2‑酮或其药学上可接受的盐和有效量的维奈托克或其药学上可接受的盐。
Description
相关申请
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2019年10月14日提交的美国临时申请第62/914,592号的优先权权益，所述临时申请出于所有目的以引用的方式整体并入本文。
背景技术
尽管在治疗恶性血液病方面取得了很大进展，但许多患有此类癌症的患者仍忍受无法治愈的疾病。罹患急性髓性白血病(AML)的那些患者的治疗选项有限，并且五年生存率为约25％，其中超过60岁的患者对治疗反应不佳，并且中位生存期少于12个月。因此，重要的是继续为患有无法治愈癌症的患者寻找新的治疗。
发明内容
在一些实施方案中，公开了一种治疗诸如恶性血液病的癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的AZD5153或其药学上可接受的盐和有效量的维奈托克(venetoclax)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述方法还包括施用有效量的5-阿扎胞苷。
在一些实施方案中，公开了用于治疗诸如恶性血液病的癌症的AZD5153或其药学上可接受的盐，其中所述治疗包括分别、依序或同时施用维奈托克或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述治疗还包括施用5-阿扎胞苷。
在一些实施方案中，公开了用于治疗诸如恶性血液病的癌症的维奈托克或其药学上可接受的盐，其中所述治疗包括分别、依序或同时施用AZD5153或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述治疗还包括施用5-阿扎胞苷。
在一些实施方案中，公开了一种药盒，所述药盒包括：第一药物组合物，其包含AZD5153或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载剂；第二药物组合物，其包含维奈托克或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载剂；以及使用说明书。在一些实施方案中，所述药盒还包括5-阿扎胞苷。
附图说明
图1展示了在AML的DFAM-68555PDX模型中，在用媒介物、维奈托克(VEN)与5-阿扎胞苷(5-AZA)的组合和维奈托克(VEN)与AZD5153的组合处理72小时之后的存活AML细胞的数目。
图2展示了在AML的DFAM-68555PDX模型中，在用媒介物、维奈托克(VEN)与5-阿扎胞苷(5-AZA)的组合和维奈托克(VEN)与AZD5153的组合处理14天之后的肿瘤负荷的降低。
具体实施方案
在一些实施方案中，公开了一种通过AZD5153与维奈托克以及任选的5-阿扎胞苷的组合疗法来治疗癌症的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的AZD5153或其药学上可接受的盐和有效量的维奈托克或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述方法还包括施用5-阿扎胞苷。
术语“AZD5153”是指化学名称为(3R)-4-[2-[4-[1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-4-哌啶基]苯氧基]乙基]-1,3-二甲基-哌嗪-2-酮的化合物并且结构如下所示：
AZD5153是一种基于二价三唑并哒嗪的溴结构域和额外终端域(BET)抑制剂。含溴结构域的蛋白质与多种疾病有关，并且作为治疗靶标具有重要意义。BET家族由称为BRD2、BRD3、BRD4和BRDT的四种蛋白质组成，每种蛋白质均含有两个单独的溴结构域。BRD4尤其被视为治疗癌症(例如恶性血液病)的潜在药物靶标。
AZD5153的制备和使用公开于国际申请公开第WO 2016/016618号中，所述申请公开的内容以引用的方式整体在此并入。在一些实施方案中，向受试者施用游离碱AZD5153，即(3R)-4-[2-[4-[1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-4-哌啶基]苯氧基]乙基]-1,3-二甲基-哌嗪-2-酮。在一些实施方案中，向受试者施用(3R)-4-[2-[4-[1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-4-哌啶基]苯氧基]乙基]-1,3-二甲基-哌嗪-2-酮的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，向受试者施用结晶AZD5153。在一些实施方案中，向受试者施用AZD5153的共晶，其中共形成分子为6-羟基-2-萘甲酸。结晶AZD5153和AZD5153的共晶的实例描述于WO 2016/016618中。
在一些实施方案中，口服施用AZD5153。在一些实施方案中，AZD5153以至多约40mg(例如，至多约5mg、至多约10mg、至多约15mg、至多约20mg、至多约25mg、至多约30mg、至多约35mg或至多约40mg AZD5153)的剂量一天一次(QD)或一天两次(BID)施用。在一些实施方案中，AZD5153以5mg BID或10mg QD的剂量施用。
维奈托克也称为GDC-0199或ABT-199，在化学上描述为4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺)并具有以下化学结构：
维奈托克是一种选择性并且口服生物可用的抗凋亡蛋白BCL-2的抑制剂。BCL-2的过表达已在CLL和AML细胞中得到证实，其中所述BCL-2的过表达介导肿瘤细胞存活并与对化学治疗剂的耐药性有关。维奈托克通过直接与BCL-2蛋白结合、取代如BIM的促凋亡蛋白、触发线粒体外膜透化和活化半胱天冬酶来帮助恢复细胞凋亡过程。
维奈托克的制备和使用公开于国际申请公开第WO2011/149492号中，所述申请公开的内容以引用的方式整体在此并入。在一些实施方案中，向受试者施用游离碱维奈托克。在一些实施方案中，向受试者施用维奈托克的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，向受试者施用结晶维奈托克或维奈托克的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，口服施用维奈托克或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，维奈托克或其药学上可接受的盐以至多约600mg(例如，至多约20mg、至多约50mg、至多约100mg、至多约200mg、至多约400mg、至多约500mg或至多约600mg维奈托克)的剂量每天一次(QD)施用。在一些实施方案中，维奈托克或其药学上可接受的盐根据5周内的每周递增排程至400mg的日剂量施用。举例来说，或其药学上可接受的盐以第1周每天20mg、第2周每天50mg、第3周每天100mg、第4周每天200mg和第5周每天400mg的剂量施用。
术语“5-阿扎胞苷”包括具有以下结构的化合物：
也称为4-氨基-1-(β-D-呋喃核糖基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮或拉达卡霉素、5-氮杂胞苷(5-azacytidine)、阿扎胞苷或氮杂胞苷。5-氮杂胞苷(5-Azacitadine)被认为通过两种机制具有抗肿瘤活性-在低剂量时，通过抑制DNA甲基转移酶，导致DNA低甲基化，并且在高剂量时，通过其掺入DNA和RNA，对骨髓中异常造血细胞产生直接细胞毒性，导致细胞死亡。在一些实施方案中，方法包括向受试者施用包含5-阿扎胞苷和甘露醇的药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物包含1:1重量比的5-阿扎胞苷和甘露醇(例如，5-阿扎胞苷和甘露醇各100mg)。在一些实施方案中，皮下施用5-阿扎胞苷。在一些实施方案中，静脉内施用5-阿扎胞苷。在一些实施方案中，5-阿扎胞苷以每天75mg/m2施用持续7天，接着每四周重复周期，增加100mg/m2。在一些实施方案中，5-氮杂胞苷(5-azacytadine)在28天周期的第1天至第7天以75mg/m2剂量施用。在一些实施方案中，5-氮杂胞苷在28天(4周)周期的第1天至第5天以及第8天和第9天以75mg/m2剂量施用。
在一些实施方案中，AZD5153或其药学上可接受的盐和维奈托克或其药学上可接受的盐以协调方式施用。在一些实施方案中，AZD5153或其药学上可接受的盐和维奈托克或其药学上可接受的盐分别、依序或同时施用。在一些实施方案中，向治疗周期中的受试者在没有维奈托克或其药学上可接受的盐的情况下施用AZD5153或其药学上可接受的盐一天或多天，然后施用AZD5153或其药学上可接受的盐和维奈托克或其药学上可接受的盐持续治疗周期的剩余天数。尽管不受任何理论的束缚，但据信，当首先在没有维奈托克或其药学上可接受的盐的情况下向受试者施用AZD5153或其药学上可接受的盐时，可以使受试者准备好接受施用AZD5153或其药学上可接受的盐和维奈托克或其药学上可接受的盐的治疗。在一些实施方案中，在治疗周期中施用AZD5153或其药学上可接受的盐持续1至14天，然后施用AZD5153或其药学上可接受的盐和维奈托克或其药学上可接受的盐持续治疗周期的剩余天数。在一些实施方案中，在治疗周期中施用AZD5153或其药学上可接受的盐持续5至10天，然后施用AZD5153或其药学上可接受的盐和维奈托克或其药学上可接受的盐持续治疗周期的剩余天数。在一些实施方案中，在治疗周期中施用AZD5153或其药学上可接受的盐持续5、6或7天，然后施用AZD5153或其药学上可接受的盐和维奈托克或其药学上可接受的盐持续治疗周期的剩余天数。在前述实施方案中任一项中，治疗周期以每周为基础并且在每个治疗周期中具有3周或更长时间。举例来说，治疗周期可以是3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周或至多52周的治疗周期。
措辞“治疗(treat/treating/treatment)”包括降低或抑制与受试者的BRD4、DNA甲基转移酶或癌症相关的酶或蛋白质活性，改善受试者的癌症的一种或多种症状，或减缓或延缓受试者的癌症进展。措辞“治疗(treat/treating/treatment)”还包括降低或抑制受试者中肿瘤的生长或癌细胞的增殖。
措辞“抑制(inhibit/inhibition/inhibiting)”包括生物活性或过程的基线活性的减少。
术语“癌症”包括但不限于恶心血液病，诸如急性髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、慢性髓性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)。在一些实施方案中，癌症包括对用BRD4抑制剂(例如AZD5153)治疗敏感的癌症。在一些实施方案中，癌症包括对用BCL-2抑制剂(例如维奈托克)治疗敏感的癌症。在一些实施方案中，恶性血液病是复发性或难治性恶性血液病。在一些实施方案中，恶性血液病对BCL-2抑制剂的单一疗法具有耐药性。
措辞“药物组合物”包括包含活性成分和药学上可接受的赋形剂、载剂或稀释剂的组合物，其中活性成分是AZD5153或其药学上可接受的盐，或维奈托克或其药学上可接受的盐或5-阿扎胞苷。术语“药学上可接受的赋形剂、载剂或稀释剂”包括如由本领域技术人员确定的，在合理的医学判断范围内，适用于与人类和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症的化合物、材料、组合物和/或剂型。在一些实施方案中，药物组合物为固体剂型，诸如胶囊、片剂、颗粒、散剂、小袋等。在一些实施方案中，药物组合物呈在一种或多种水性或非水性无毒肠外可接受的缓冲体系、稀释剂、增溶剂、共溶剂或载剂中的无菌可注射溶液形式。无菌可注射制剂还可以是无菌可注射水性或油性混悬液或在非水稀释剂、载剂或共溶剂中的混悬液，所述无菌可注射制剂可根据已知程序使用合适的分散剂或润湿剂和混悬剂中的一种或多种来配制。药物组合物可以是用于静脉内推注/输注注射的溶液或用于在具有或不具有其他赋形剂的情况下用缓冲液体系复原的冻干体系(单独或与赋形剂一起)。冻干冻干材料可由非水溶剂或水溶剂制备。剂型也可以是用于进一步稀释以供后续输注的浓缩物。
术语“受试者”包括温血哺乳动物，例如灵长类动物、狗、猫、兔、大鼠和小鼠。在一些实施方案中，受试者是灵长类动物，例如人。在一些实施方案中，受试者罹患癌症，诸如恶性血液病。在一些实施方案中，受试者罹患复发性或难治性急性髓性白血病(AML)。在一些实施方案中，受试者罹患复发性或难治性高危骨髓增生异常综合征(MDS)。在一些实施方案中，受试者罹患复发性或难治性慢性髓性白血病(CML)。在一些实施方案中，受试者罹患复发性或难治性慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。在一些实施方案中，受试者罹患复发性或难治性慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)。在一些实施方案中，受试者罹患癌症并且未接受过治疗(例如，从未接受过癌症治疗)。在一些实施方案中，受试者需要治疗(例如，受试者将生物学上或医学上受益于治疗)。在一些实施方案中，对受试者用抗恶心药物进行预先治疗。
措辞“有效量”包括将在受试者中引发生物学或医学反应的AZD5153的量和/或维奈托克的量和/或5-阿扎胞苷的量，所述生物学或医学反应例如降低或抑制与BCL-2、BET(包括BRD2、BRD3、BRD4和BRDT中的一种或多种)或癌症相关的酶或蛋白质活性；改善癌症症状；或减缓或延缓癌症进展。在一些实施方案中，措辞“有效量”包括对至少部分缓解、抑制和/或改善癌症或抑制BRD4或BCL-2，和/或减少或抑制受试者中肿瘤的生长或癌细胞的增殖有效的AZD5153和/或维奈托克和/或5-阿扎胞苷的量。
在一些实施方案中，公开了一种药盒，所述药盒包括：第一药物组合物，其包含AZD5153或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载剂；和第二药物组合物，其包含维奈托克或其药学上可接受的盐；以及用于组合使用第一药物组合物和第二药物组合物的说明书。在一些实施方案中，药盒还包括包含5-阿扎胞苷的第三药物组合物。
在一些实施方案中，公开了一种药物产品，其包含i)(3R)-4-[2-[4-[1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-4-哌啶基]苯氧基]乙基]-1,3-二甲基-哌嗪-2-酮或其药学上可接受的盐，以及ii)维奈托克或其药学上可接受的盐。在药物产品的一些实施方案中，(3R)-4-[2-[4-[1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-4-哌啶基]苯氧基]乙基]-1,3-二甲基-哌嗪-2-酮或其药学上可接受的盐以及维奈托克或其药学上可接受的盐以单一剂型存在。在药物产品的一些实施方案中，(3R)-4-[2-[4-[1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-4-哌啶基]苯氧基]乙基]-1,3-二甲基-哌嗪-2-酮或其药学上可接受的盐以及维奈托克或其药学上可接受的盐以分开剂型存在。在一些实施方案中，药物产品还包含5-阿扎胞苷，其呈单一剂型或分开剂型。
实施例
实施例1.二价BRD4抑制剂AZD5153与维奈托克组合在AML临床前模型中的功效
DFAM-68555离体筛选：PDX细胞分离自携带DFAM-68555异种移植物的雌性NSG小鼠的脾脏。将PDX细胞重悬于HS-5细胞调整培养基和IMDM+10％FBS的50/50混合物中。将细胞接种于96孔板中并用维奈托克、AZD5153+维奈托克和5-氮杂胞苷+维奈托克处理。处理72h之后，通过流式细胞术评估存活AML细胞的数目。结果示于图1。
DFAM-68555PDX疗效：通过尾静脉注射将106DFAM-68555PDX细胞植入雌性NSG小鼠。当循环疾病(通过huCD45+huCD33+细胞％测量)达到约4％时，将小鼠随机分组并用媒介物、维奈托克(100mpk qd po)+5-氮杂胞苷(1mpk bid 3on/4off ip)或维奈托克(100mpkqd po)+AZD5153(0.075mpk qd po)处理。将维奈托克在10％乙醇、30％PEG-400和60％Phosal 50PG中配制。将AZD5153在0.5％HPMC+0.1％Tween-80中配制。将氮杂胞苷在0.9％盐水中配制。处理动物14天。通过流式细胞术每周监测循环疾病。在研究结束时，收集血液、脾脏和骨髓(胸骨)用于流式细胞术和组织病理学分析。结果示于图2。
结果：如图1和图2所示，维奈托克+5-氮杂胞苷在DFAM-68555PDX模型离体(图1)和体内(图2)几乎没有功效。然而，维奈托克+AZD5153显著降低血液、脾脏和骨骼中的离体和体内肿瘤负荷。
Claims (14)
1.一种治疗恶性血液病的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的(3R)-4-[2-[4-[1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-4-哌啶基]苯氧基]乙基]-1,3-二甲基-哌嗪-2-酮或其药学上可接受的盐和有效量的维奈托克或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述方法包括与维奈托克或其药学上可接受的盐依序、分别或同时施用(3R)-4-[2-[4-[1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-4-哌啶基]苯氧基]乙基]-1,3-二甲基-哌嗪-2-酮或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述恶性血液病选自急性髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、慢性髓性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)。
4.(3R)-4-[2-[4-[1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-4-哌啶基]苯氧基]乙基]-1,3-二甲基-哌嗪-2-酮或其药学上可接受的盐，其用于治疗恶性血液病，其中所述治疗包括分别、依序或同时施用维奈托克或其药学上可接受的盐。
5.维奈托克或其药学上可接受的盐，其用于治疗恶性血液病，其中所述治疗包括分别、依序或同时施用(3R)-4-[2-[4-[1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-4-哌啶基]苯氧基]乙基]-1,3-二甲基-哌嗪-2-酮或其药学上可接受的盐。
6.如权利要求4或5所述的用途，其中所述恶性血液病选自急性髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、慢性髓性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)，以及慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)。
7.如权利要求1至6中任一项所述的方法或用途，其还包括施用有效量的5-阿扎胞苷。
8.如权利要求3或6所述的方法或用途，其中所述恶性血液病是复发性或难治性恶性血液病。
9.如权利要求3或6所述的方法或用途，其中所述恶性血液病对BCL-2抑制剂的单一疗法具有耐药性。
10.一种药盒，所述药盒包括：
第一药物组合物，其包含(3R)-4-[2-[4-[1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-4-哌啶基]苯氧基]乙基]-1,3-二甲基-哌嗪-2-酮或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载剂；以及
第二药物组合物，其包含维奈托克或其药学上可接受的盐；以及使用说明书。
11.如权利要求10所述的药盒，其还包括包含5-阿扎胞苷的第三药物组合物。
12.一种药物产品，其包含i)(3R)-4-[2-[4-[1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-4-哌啶基]苯氧基]乙基]-1,3-二甲基-哌嗪-2-酮或其药学上可接受的盐，以及ii)维奈托克或其药学上可接受的盐。
13.如权利要求1所述的药物产品，其中(3R)-4-[2-[4-[1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-4-哌啶基]苯氧基]乙基]-1,3-二甲基-哌嗪-2-酮或其药学上可接受的盐以及维奈托克或其药学上可接受的盐以单一剂型存在。
14.如权利要求1所述的药物产品，其中(3R)-4-[2-[4-[1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-4-哌啶基]苯氧基]乙基]-1,3-二甲基-哌嗪-2-酮或其药学上可接受的盐以及维奈托克或其药学上可接受的盐以分开剂型存在。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201962914592P | 2019-10-14 | 2019-10-14 | |
| US62/914,592 | 2019-10-14 | ||
| PCT/IB2020/059556 WO2021074769A1 (en) | 2019-10-14 | 2020-10-12 | Combination therapy for treating a hematological malignancy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114728004A true CN114728004A (zh) | 2022-07-08 |
Family
ID=73013771
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202080079402.9A Pending CN114728004A (zh) | 2019-10-14 | 2020-10-12 | 用于治疗恶性血液病的组合疗法 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230029336A1 (zh) |
| EP (1) | EP4045049A1 (zh) |
| JP (1) | JP2022552336A (zh) |
| KR (1) | KR20220082862A (zh) |
| CN (1) | CN114728004A (zh) |
| AU (1) | AU2020367035A1 (zh) |
| BR (1) | BR112022007210A2 (zh) |
| CA (1) | CA3154497A1 (zh) |
| IL (1) | IL292278A (zh) |
| MX (1) | MX2022004555A (zh) |
| WO (1) | WO2021074769A1 (zh) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108883109A (zh) * | 2016-03-29 | 2018-11-23 | 安斯泰来制药株式会社 | 用于治疗急性髓性白血病的联合疗法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8546399B2 (en) | 2009-05-26 | 2013-10-01 | Abbvie Inc. | Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
| NO2719005T3 (zh) | 2014-07-28 | 2018-01-20 |
-
2020
- 2020-10-12 JP JP2022522382A patent/JP2022552336A/ja active Pending
- 2020-10-12 BR BR112022007210A patent/BR112022007210A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2020-10-12 CN CN202080079402.9A patent/CN114728004A/zh active Pending
- 2020-10-12 WO PCT/IB2020/059556 patent/WO2021074769A1/en unknown
- 2020-10-12 MX MX2022004555A patent/MX2022004555A/es unknown
- 2020-10-12 AU AU2020367035A patent/AU2020367035A1/en active Pending
- 2020-10-12 EP EP20796933.8A patent/EP4045049A1/en active Pending
- 2020-10-12 KR KR1020227015611A patent/KR20220082862A/ko unknown
- 2020-10-12 US US17/768,130 patent/US20230029336A1/en active Pending
- 2020-10-12 CA CA3154497A patent/CA3154497A1/en active Pending
-
2022
- 2022-04-14 IL IL292278A patent/IL292278A/en unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108883109A (zh) * | 2016-03-29 | 2018-11-23 | 安斯泰来制药株式会社 | 用于治疗急性髓性白血病的联合疗法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| COURTNEY D. DINARDO 等: "Venetoclax combined with decitabine or azacitidine in treatment-naive, elderly patients with acute myeloid leukemia", BLOOD, vol. 133, no. 1, pages 7 - 17 * |
| GARRETT W. RHYASEN 等: "AZD5153: a novel bivalent BET bromodomain inhibitor highly active against hematologic malignancies", MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS, vol. 15, no. 8, pages 1 - 19 * |
| MARINA KONOPLEVA 等: "Efficacy and Biological Correlates of Response in a Phase 2 Study of VenetoclaxMonotherapy in Patients with Acute Myelogenous Leukemia Venetoclax", CANCER DISCOVERY, vol. 6, no. 10, pages 1106 - 1117, XP055642391, DOI: 10.1158/2159-8290.CD-16-0313 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20220082862A (ko) | 2022-06-17 |
| AU2020367035A1 (en) | 2022-05-12 |
| MX2022004555A (es) | 2022-07-21 |
| EP4045049A1 (en) | 2022-08-24 |
| US20230029336A1 (en) | 2023-01-26 |
| IL292278A (en) | 2022-06-01 |
| JP2022552336A (ja) | 2022-12-15 |
| CA3154497A1 (en) | 2021-04-22 |
| BR112022007210A2 (pt) | 2022-07-05 |
| WO2021074769A1 (en) | 2021-04-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2785349B2 (en) | Combination treatment of cancer | |
| JP2018534321A (ja) | がんを治療するための四環式キノロン類似体の併用療法 | |
| JP2005008534A (ja) | 抗癌剤及び癌の治療方法 | |
| TW201922256A (zh) | 治療淋巴樣惡性疾病之方法 | |
| JP2706371B2 (ja) | 癌治療用補助剤及びそれを用いたキット | |
| CN107137417B (zh) | 一种用于治疗恶病质的药物组合物及其应用 | |
| US20230029336A1 (en) | Combination Therapy for Treating a Hematological Malignancy | |
| WO2010110428A1 (ja) | 掻痒の予防及び／または治療剤 | |
| TW200306185A (en) | Combinations comprising EPOTHILONES and anti-metabolites | |
| US20230038138A1 (en) | Combination therapy for treating cancer | |
| US20210315898A1 (en) | Combination therapy for treating cancer | |
| US7998973B2 (en) | Tivozanib and temsirolimus in combination | |
| CN110613713A (zh) | 3-羟基氨基苯甲酸与索拉非尼联合用药治疗肿瘤 | |
| JP2004517821A (ja) | 癌治療のためのカンプトセシン及びスチルベン誘導体からなる組合せ | |
| WO2021037933A1 (en) | Combination of azd2811 nanoparticles, 5-azacitidine and venetoclax for use in the treatment of cancer | |
| CN112533604A (zh) | 用于治疗癌症的组合疗法 | |
| US20040138207A1 (en) | Antitumor agents | |
| US20220395575A1 (en) | Combination therapy with protein kinase b activation inhibitor to treat cancer | |
| PL212132B1 (pl) | Zastosowanie treosulfanu | |
| EP4153180A1 (en) | Combination therapy for treating cancer | |
| WO2004073719A1 (en) | A combined therapy comprising an indolopyrrolocarbazole derivative and another antitumor agent | |
| JP2005520806A (ja) | がん治療を改善する併用療法におけるキナゾリノン化合物 | |
| CN109010342A (zh) | 用于慢加急性肝衰竭及相关肝病的药物组合物和方法 | |
| JP2004189682A (ja) | グリチルリチンの抗血小板作用 | |
| CN1886142A (zh) | 调节脂类代谢的方法和手段 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |