CN102342947A - 包含阿德福韦和恩替卡韦的口服固体制剂及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新型的口服固体制剂，它由2～40mg的阿德福韦或其药学上可接受的盐或酯和0.1～2mg的恩替卡韦或其药学上可接受的盐或酯以及药学上可接受的载体组成；其中所述的阿德福韦或其药学上可接受的盐或酯和恩替卡韦或其药学上可接受的盐或酯的重量比为2～80∶1，所述的口服固体制剂为片剂、分散片、胶囊剂、双层片剂、口腔崩解片、咀嚼片、滴丸剂、颗粒剂或干混悬剂，用于治疗乙型肝炎或丙型肝炎，有协同或增效的治疗效果，减少病毒的耐药性，降低药物的不良反应，同时改善患者服药的顺应性。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型的口服固体制剂，它由2～40mg的阿德福韦或其药学上可接受的盐或酯和0.1～2mg的恩替卡韦或其药学上可接受的盐或酯以及药学上可接受的载体组成，用于治疗乙型肝炎或丙型肝炎，属于医药技术领域。
背景技术
乙型肝炎病毒(HBV)感染可引起肝脏炎症和纤维化，严重者可发展为肝硬化甚至肝癌，已经成为严重的社会和公共卫生问题。HBV感染呈世界性流行，不同地区HBV感染的流行强度不同，全世界共约3.5亿人感染HBV，每年死于HBV感染所致的终末期肝病和肝癌的人数超过100万。我国HBV感染率较高，1～59岁人群HBsAg携带率为7.18％，1～4岁人群HBsAg携带率为0.96％，与以前流行病学调查结果相比，HBsAg携带率大幅下降。尽管如此，由于我国人口众多，大量HBV感染者携带病毒，乙型肝炎的防治工作形势依然严峻(非专利文献1)。
丙型肝炎也是全世界流行的传染病。椐WHO报道，全球约有1.7亿感染者(流行率约3％)，我国流行率为3.2％，感染者约为4100万。丙型肝炎病毒(HCV)是黄病毒属的远系株、有包膜的单股正链RNA病毒，其基因可分为6个亚型，其中1型和4型病毒的复制水平和致病力较强，且对干扰素治疗易产生耐药。丙型肝炎临床表现与乙型肝炎相似，但它对人类健康的威胁不亚于乙型肝炎。丙型肝炎分布较广，更容易演变为慢性、肝硬化和肝癌。
目前国内外公认有效的抗HBV或HCV药物主要包括干扰素类和核苷类逆转录酶抑制剂。干扰素类药物的优点是疗程相对固定，HBeAg血清学转换率较高，疗效相对持久，耐药变异较少，其缺点是需要注射给药，不良反应较明显，不适于肝功能失代偿者(非专利文献2)；而核苷类逆转录酶抑制剂是目前临床上治疗乙型肝炎的重要抗病毒药物，此类药物如阿德福韦和恩替卡韦通过直接抑制病毒复制，进而改善肝脏组织学病变，延缓乙型肝炎病情进展。但目前还没有一类药物能够抑制肝细胞核内HBV cccDNA。因此，目前还没有办法治愈乙型肝炎。只有通过长期有效的抗病毒治疗抑制体内的病毒水平，防止肝脏并发症的发生。但长期治疗发生病毒耐药是此类药物面临的共同问题。耐药的发生增加了治疗失败的风险，可导致病毒学反弹及病情恶化，并且使后续治疗药物疗效下降，处理十分棘手(非专利文献3)。
抗病毒药物耐药的产生是由于治疗过程中的适应性突变所导致，反映出的是药物对病毒抑制作用的敏感性低。耐药突变可分为两种：一种为主要耐药突变位点，可使病毒对药物抑制的敏感性下降；另一种为代偿性突变，这种突变能使耐药株的生存能力提高。HBV耐药后有如下临床后果：血清HBV DNA升高，血清ALT升高，HBeAg血清学转换减少，肝脏组织学损伤加重，肝病发展，原位肝移植后乙型肝炎复发率增加和耐药HBV的传播。此外，病毒耐药还可影响后续抗病毒治疗的疗效，使疗效不佳或对后续治疗耐药率增高。
阿德福韦(Adefovir)是一种单磷酸腺苷的无环核苷酸类逆转录酶抑制剂，在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐。阿德福韦二磷酸盐通过下列两种方式来抑制HBV DNA多聚酶(逆转录酶)；一是与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争，二是整合到病毒DNA后引起DNA链延长终止。阿德福韦二磷酸盐对HBV DNA多聚酶的抑制常数(Ki)是0.1μM，但对人类DNA多聚酶α和γ的抑制作用较弱，Ki值分别为1.18μM和0.97μM。在转染HBV的人肝瘤细胞系中，阿德福韦抑制50％病毒DNA复制的浓度(IC50)为0.2～2.5uM。阿德福韦的抗乙肝病毒治疗比较有效的剂量为每天口服30mg，一天一次；但由于阿德福韦的肾毒性与剂量有关，因而目前临床上使用的剂量为每天口服10mg，一天一次。
恩替卡韦为鸟嘌呤核苷类逆转录酶抑制剂，对乙肝病毒多聚酶具有抑制作用。它能通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为15小时。通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶(逆转录酶)的所有三种活性：(a)HBV多聚酶的启动；(b)前基因组mRNA逆转录负链的形成；(c)HBV DNA正链的合成。恩替卡韦三磷酸盐对HBV DNA多聚酶的抑制常数(Ki)为0.0012μM。恩替卡韦三磷酸盐对细胞的α、β、δDNA多聚酶和线粒体γDNA多聚酶抑制作用较弱，Ki值为18至于160μM。
基于以上认识，阿德福韦或其药学上可接受的盐或酯联合恩替卡韦或其药学上可接受的盐或酯在延缓及降低耐药性产生方面明显优于单一治疗，联合用药这一观点早在艾滋病治疗方面成为主流。对那些耐药出现可能性高的患者(基线HBV DNA水平高)或因存在基础疾病(肝硬化)而一旦耐药将可能危及生命的患者，有专家推荐联合治疗以防止潜在耐药的发生(非专利文献1)。
联合用药的益处还在于：不同作用机制的药物抗病毒作用可以累加、协同或互补，并钝化反向调节代偿，提高抗病毒疗效；减少单一药用量过大而引起的药物不良反应，增加用药安全性；兼顾患者存在的多种危险因素和相关疾病，有利于个体化治疗；改善患者的生活质量，提高患者的顺应性；可协同加强对器官的保护。因此当前国内外一致推荐采用包括剂量固定配比的复方制剂在内的联合用药方案治疗肝炎患者，尽量降低病毒的耐药性，尽可能降低药物的不良反应，增加用药安全性。
专利文献1公开了恩替卡韦、阿地福韦酯和拉夫米定(或用恩曲他滨代替拉夫米定)这三种药物的组合物，该药物组合物在抗乙型肝炎病毒有互补、协同和增效作用。还涉及含有这三种药物组合物的药用制剂和它们在治疗和预防乙型肝炎病毒感染的患者方面的用途，其中包括在治疗急性和慢性乙型肝炎疾病以及对核苷和/或非核苷抑制剂具有耐药性的HBV突变型感染的患者的用途。
专利文献2公开了稳定的无结晶型态的抗乙肝病毒药物与无结晶型态的聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯(PVP-VA64)的分散组合物及其制备方法，包括喷雾干燥法和减压蒸馏法。还涉及含该分散组合物的药物制剂及其用途。所述分散组合物中的抗乙型肝炎病毒药物为阿地福韦酯、恩替卡韦或这两种药物所组成的复方。无结晶型态的抗乙肝病毒药物在形成分散组合物后，其化学稳定性和晶型稳定性得到显著提高，在40℃/75％相对湿度状态下，三个月之后仍可维持无结晶的型态。
专利文献3公开了一种以阿德福韦酯和另外一种类核苷(酸)抗病毒药物为活性成分的药用组合物及其制备方法、用途。它是以阿德福韦酯和另外一种类核苷(酸)抗病毒药物为药用活性成分，与药学上可接受的辅料混合形成的药用组合物，可用于乙型病毒肝炎的治疗。以阿德福韦酯和另外一种类核苷(酸)抗病毒药物为原料，加入一些特定的种类和比例的辅料，按照所说明的技术手段制备开发成片剂、胶囊、分散片、咀嚼片、口腔崩解片、口含片、滴丸、软胶囊剂等各种口服制剂。
本发明的口服固体制剂，每天给药1～2次，优选为每天一次，这样患者使用非常方便，同时改善了患者服药的顺应性，提高患者的生活质量。
非专利文献1：慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家委员会.中华实验和临床感染病杂志(电子版)，2010年2月，4(1)，82-91
非专利文献2：中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南.2005年12月10日，1-17
非专利文献3：Locarnini S.慢性乙型肝炎抗病毒耐药及其处理.肝脏，2007年6月，12(3)，161-163
专利文献1：中国专利CN1518983A
专利文献2：中国专利CN1698623A
专利文献3：中国专利CN101229178A
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗乙型肝炎或丙型肝炎的口服固体制剂，其中所述的口服固体制剂为片剂、分散片、胶囊剂、软胶囊剂、双层片剂、口腔崩解片、咀嚼片、滴丸剂、颗粒剂或干混悬剂。
本发明的另一个目的还在于提供本发明所述的口服固体制剂在制备用于治疗乙型肝炎或丙型肝炎的药物中的应用。
本发明解决的技术方案如下：
(1)一种治疗乙型肝炎或丙型肝炎的口服固体制剂，其特征在于，它由下述几部分组成：
(I)2～40mg的阿德福韦或其药学上可接受的盐或酯；
(II)0.1～2mg的恩替卡韦或其药学上可接受的盐或酯；以及
(III)药学上可接受的载体；
其中所述的阿德福韦或其药学上可接受的盐或酯和恩替卡韦或其药学上可接受的盐或酯的重量比为2～80∶1，优选为2～40∶1，更优选为2.5～20∶1；
其中所述的口服固体制剂为片剂、分散片、胶囊剂、软胶囊剂、双层片剂、咀嚼片、口腔崩解片、滴丸剂、颗粒剂或干混悬剂。
本发明所述的阿德福韦或其药学上可接受的酯优选自：阿德福韦酯(Adefovir Dipivoxil)、阿德福韦单酯或硫代阿德福韦，更优选为阿德福韦酯。
本发明所述的阿德福韦的药学上可接受的盐优选自：阿德福韦的有机盐、无机盐或无机酸盐；其中阿德福韦的有机盐为氨基酸盐、葡甲胺盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、胆酸盐或脱氧胆酸盐；阿德福韦的无机盐为钠盐、钾盐、镁盐、锌盐或铝盐；阿德福韦的无机酸盐为盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐或硝酸盐；进一步优选为：阿德福韦谷氨酸盐、阿德福韦精氨酸盐、阿德福韦盐酸盐、阿德福韦钠盐或阿德福韦钾盐。
阿德福韦或其药学上可接受的盐或酯，每天用量为2mg～40mg，优选为2mg～20mg，进一步优选为2.5mg～20mg。
阿德福韦或其药学上可接受的盐或酯可以结晶、部分结晶或非晶形形式、溶剂化物尤其是水合物或多晶形式存在，也可以左旋异构体、右旋异构体、消旋异构体或光学异构体存在。专利文献EP206459、US4808716、EP481214、US5663159、CN1251592A、CN1347695A、CN1763056A、CN1763057A、CN1900089A、CN1900091A、CN1900090A、CN1421449A、CN1421451A、CN1425673A、CN1396170A、CN1374314A、CN1435420A、CN101134765A、CN101139363A、CN101182331A、CN1560059A、CN1569861A、CN1583769A、CN1580060A、CN1621408A、CN1623551A、CN1623552A、CN1670025A、CN1470517A、CN1498890A、CN1506370A、CN1524865A、CN1557327A、CN1686146A、CN1699385A、CN1847252A、CN1879635A、CN1903863A、CN1935818A、CN1995048A、CN101020693A、CN101054393A、CN101058588A、CN101104625A、CN101288646A、CN101343290A、CN101357930A、CN101544670A、CN101530416A、CN101607971A、CN101684129A、CN101781333A、CN101190927、CN1502334A、CN1515262A、CN1518984A、CN1523029A、CN1552332A、CN101307076A、CN101019872A、CN1502334A所公布的那些，在此将此全文引入作为参考。
本发明所述的恩替卡韦或其药学上可接受的酯优选为恩替卡韦(Entecavir)；每天用量为0.1mg～2mg，优选为0.25mg～2mg，进一步优选为0.25mg、0.5mg或1mg。
本发明所述的恩替卡韦的药学上可接受的盐选自恩替卡韦的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或胺盐，进一步优选为恩替卡韦的钠盐或钾盐；每天用量为0.1mg～2mg，优选为0.25mg～2mg，进一步优选为0.25mg～1mg。
恩替卡韦的钠盐和钾盐的化学结构式分别如式(I)和(II)所示：
恩替卡韦或其药学上可接受的盐或酯可以结晶、部分结晶或非晶形形式、溶剂化物尤其是水合物或多晶形式存在，也可以左旋异构体、右旋异构体、消旋异构体或光学异构体存在。专利文献US5206244、WO98/09964、WO04/052310、CN1747959A、CN100379746C、CN101182322A、CN101195620A、CN101134769A、CN101181224A、CN101210015A、CN101224211A、CN101245067A、CN101235034A、CN101245068A、CN1660846A、CN1698623A、CN1699365A、CN1786000A、CN1833643A、CN1900078A、CN1964972A、CN101003536A、CN101012228A、CN101020060A、CN101050216A、CN101054378A、CN101062418A、CN101096370A、CN101130542A、CN101130543A、CN101130552A、CN101337962A、CN101531660A、CN101491528A、CN101565359A、CN101371841A、CN101693713A、CN101759698A、CN101781300A、CN101781301A、CN101787026A、CN101723945A所公布的那些，在此将此全文引入作为参考。
本发明所述的药学上可接受的载体是本领域公认的，并指参与运载或转运任何主题组合物或其组分从一个器官或身体的部分至另一个器官或身体的部分的药学上可接受的物质、组分或载体，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。在与主题组合物及其组分可配伍的意义上，每种载体必须是可接受的并对患者是无害的。可用作药学上可接受的赋形剂的物质的一些实例包括：(a)糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(b)淀粉类，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(c)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(d)粉末状的黄蓍胶；(e)麦芽；(f)明胶；(g)滑石；(h)赋形剂，如可可油和栓剂蜡；(i)油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(j)二醇类，如丙二醇；(k)多元醇类，如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；(l)酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(m)琼脂；(n)缓冲剂类，如氢氧化镁和氢氧化铝；(o)藻酸；(p)无热原的水；(q)等渗盐水；(r)静脉内用的流体，包括但不限于林格氏溶液，含5％葡萄糖的水和半生理盐水；(s)乙醇；(t)磷酸盐缓冲液；和(v)其他药物制剂中所用的无毒的可配伍的物质。
所述的药学上可接受的载体可以选自一种或两种或多种载体组合，优选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、湿润剂、矫味剂、芳香剂、着色剂、溶解度促进剂或它们的组合。药学上可接受的每种载体在药物组合物中的量可在本领域常规范围内变化。
合适的稀释剂可以选自微晶纤维素、优化微晶纤维素、粉状纤维素、糖类、糖衍生物、甘露醇、乳糖、山梨醇、聚乙二醇、碳酸氢钠、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、枸橼酸钙、苹果酸钙、矫味剂、表面活性剂、芳香剂、着色剂或它们的组合；
合适的崩解剂可以选自羧甲淀粉钠、交联聚维酮、淀粉羟乙酸钠、L-羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、干淀粉或它们的组合；
合适的粘合剂可以选自聚维酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、预交化淀粉、淀粉或它们的组合；聚维酮优选为聚维酮K30；
合适的润滑剂可以选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硅酸钙、滑石或它们的组合；
合适的助流剂可以选自微粉硅胶、三硅酸镁、粉末纤维素、淀粉、滑石或它们的组合；
合适的湿润剂或溶剂可以选自水、乙醇、聚乙二醇或乙醇水溶液；优选为水或乙醇水溶液；乙醇水溶液优选为30％～90％的乙醇水溶液；
合适的矫味剂选自蔗糖、糖粉、三氯蔗糖、甜菊素、糖精钠、阿斯巴甜、乳糖或它们的组合；
合适的芳香剂选自水质香精、乳化香精、水油两用香精、全色香精或它们的组合，其中水质香精选自草莓香精、苹果香精、香蕉香精、菠萝香精、桔子香精、水蜜桃香精、柠檬香精、香橙香精、哈密瓜香精、草莓粉末香精、菠萝粉末香精或它们的组合；
合适的着色剂选自胭脂红、柠檬黄、日落黄、苋菜红、赤藓红、新红、靛蓝、亮蓝、甜菜红、紫胶红、越桔红、辣椒红、红米红或它们的组合；
合适的溶解度促进剂或溶出度促进剂可以选自交联聚维酮、聚维酮、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80或它们的组合。
本发明所述的药学上可接受的盐或酯指的是可以根据本领域中众所周知的方法制备的药物工业中通常使用的无毒的盐或酯。一方面，基于碱性基团的盐优选氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐之类的氢卤酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐；甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐之类的低级链烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐之类的芳磺酸盐、马来酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、半富马酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、丁二酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、对甲苯磺酸盐、草酸盐等有机酸盐；以及甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天门冬氨酸盐之类的氨基酸盐；另一方面，基于酸性基团的盐优选钠盐、钾盐、锂盐之类的碱金属盐、钙盐、镁盐之类的碱土金属盐、铝盐，铁盐等金属盐；铵盐之类的无机盐、叔辛胺盐、二苄胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基苯乙胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐之类的有机盐等胺盐；以及甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天门冬氨酸盐之类的氨基酸盐。应当理解的是所述的无毒的盐或酯包括药学上可接受的药理学活性衍生物，或与其显著相关的化合物，包括但不限于盐或酯、药学上可接受的盐或酯、前体药物、活性代谢产物、各种异构体或这些异构体的任何比例的混合物、结晶、部分结晶、非晶形形式或多晶形式、溶剂合物、水合物、氧化物、片段或放射性同位素。
本发明所述的口服固体制剂，可以用制药工业上的常规方法制备；可以采用湿法制粒或干法制粒；也可以采用粉末直接压片法压片；片剂可以单层压片，也可以双层压片。
(2)如权利要求(1)所述的分散片、咀嚼片或双层片剂，其特征在于，它由下述几部分组成：
(I)5～20mg的阿德福韦酯；
(II)0.25～2mg的恩替卡韦；以及
(III)药学上可接受的载体；
其中所述的阿德福韦酯和恩替卡韦的重量比为2.5/1、5/1、10/1、20/1、40/1或80/1，优选为5/1、10/1、20/1或40/1，进一步优选为5mg/0.25mg、5mg/0.5mg、5mg/1mg、5mg/2mg、10mg/0.25mg、10mg/0.5mg、10mg/1mg、10mg/2mg、20mg/0.25mg、20mg/0.5mg或20mg/1mg，更优选为5mg/0.25mg、5mg/0.5mg、5mg/1mg、10mg/0.25mg、10mg/0.5mg或10mg/1mg，所述的阿德福韦酯的重量按阿德福韦酯无水物计算，所述的恩替卡韦的重量按恩替卡韦无水物计算。
本发明所述的阿德福韦酯的化学名称为9-[2-[双(新戊酰氧甲氧基)氧膦基甲氧基]乙基]腺嘌呤，英文名称为Adefovir Dipivoxil，分子式：C20H32N5O8P，分子量：501.47，其化学结构式如式(III)所示：
本发明所述的恩替卡韦的化学名称为2-氨基-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮一水合物，英文名称为Entecavir Hydrate，分子式：C12H15N5O3·H2O，分子量：295.29，其化学结构式如式(IV)所示：
式(IV)
(3)如权利要求(1)、(2)任一项所述的分散片，其特征在于，它由下述几部分组成：
(I)5～20mg的阿德福韦酯；
(II)0.25～2mg的恩替卡韦；以及
(III)药学上可接受的载体；
其中所述的阿德福韦酯和恩替卡韦的重量比为5mg/0.5mg、5mg/1mg、10mg/0.25mg、10mg/0.5mg或10mg/1mg，优选为10mg/0.25mg、10mg/0.5mg或10mg/1mg，更优选为10mg/0.5mg或10mg/1mg，所述的阿德福韦酯的重量按阿德福韦酯无水物计算，所述的恩替卡韦的重量按恩替卡韦无水物计算。
由于阿德福韦酯和恩替卡韦均不溶于水或难溶于水，故本发明所提供的分散片不仅符合中国药典要求，而且具有比普通片剂和胶囊剂崩解更快、药效发挥更快、生物利用度显著性提高的优点，给临床用药带来了方便，获得了意想不到的治疗效果。
(4)如权利要求(1)、(2)任一项所述的咀嚼片，其特征在于，它由下述几部分组成：
(I)5～20mg的阿德福韦酯；
(II)0.25～2mg的恩替卡韦；以及
(III)药学上可接受的载体；
其中所述的阿德福韦酯和恩替卡韦的重量比为5mg/0.5mg、5mg/1mg、10mg/0.25mg、10mg/0.5mg或10mg/1mg，优选为10mg/0.25mg、10mg/0.5mg或10mg/1mg，更优选为10mg/0.5mg或10mg/1mg，所述的阿德福韦酯的重量按阿德福韦酯无水物计算，所述的恩替卡韦的重量按恩替卡韦无水物计算。
本发明所提供的咀嚼片是一类可在口腔内嚼碎后咽下的片剂，大小一股与普通片剂相同，可根据需要制成不同形状的异形片。药片经嚼碎后便于吞服，药片表面积增大，可促进药物在体内的溶解、吸收；服用方便，即使在缺水的条件下也可以按时用药，特别适用于小儿、老人、吞咽困难或胃肠功能较差的患者，可减少药物对胃肠道的负担。因此，本发明所提供的咀嚼片有其优越性。
(5)如权利要求(1)、(2)任一项所述的双层片剂，其特征在于，它由下述几部分组成：
(I)5～20mg的阿德福韦酯；
(II)0.25～2mg的恩替卡韦；以及
(III)药学上可接受的载体；
其中所述的阿德福韦酯和恩替卡韦的重量比为5mg/0.5mg、5mg/1mg、10mg/0.25mg、10mg/0.5mg或10mg/1mg，优选为10mg/0.25mg、10mg/0.5mg或10mg/1mg，更优选为10mg/0.5mg或10mg/1mg，所述的阿德福韦酯的重量按阿德福韦酯无水物计算，所述的恩替卡韦的重量按恩替卡韦无水物计算。
本发明所述的双层片剂，可以采用阿德福韦酯为第一层，而以恩替卡韦为第二层，双层片剂的每一层都可以采用湿法制粒、干法制粒或粉末直接压片；也可以采用恩替卡韦为第一层，而以阿德福韦酯为第二层，同样双层片剂的每一层也可以采用湿法制粒、干法制粒或粉末直接压片。优选为第一种情况。所述的双层片剂可以任选地进行薄膜包衣；可以是胃溶包衣，也可以是肠溶包衣。
由于阿德福韦酯和恩替卡韦为两种活性物质，分开制粒，压制成双层片剂，可以很好的避开两种药物的相互作用，增强药物的稳定性；另外，本发明所述的双层药片，还解决了双层药片经常存在放置一段时间后发生裂片的问题，具有明显的优越性。
(6)如权利要求(1)所述的口服固体制剂，其特征在于，它由下述几部分组成：
(I)2～40mg的阿德福韦的有机盐、无机盐或无机酸盐；
(II)0.25～2mg的恩替卡韦；以及
(III)药学上可接受的载体；
其中所述的阿德福韦的有机盐、无机盐或无机酸盐和恩替卡韦的重量比为2～80∶1，优选为2～40∶1，更优选为2.5～40∶1，所述的恩替卡韦的重量按恩替卡韦无水物计算。
本发明所述的阿德福韦的有机盐优选为氨基酸盐、葡甲胺盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、胆酸盐或脱氧胆酸盐；阿德福韦的无机盐优选为钠盐、钾盐、镁盐、锌盐或铝盐；阿德福韦的无机酸盐优选为盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐或硝酸盐；进一步优选为：阿德福韦谷氨酸盐、阿德福韦精氨酸盐、阿德福韦盐酸盐、阿德福韦钠盐或阿德福韦钾盐；每天用量为2～40mg，优选为2～20mg。
本发明所述的恩替卡韦，每天用量为0.25～2mg，优选为0.25～1mg，更优选为0.25、0.5或1mg。
(7)如权利要求(1)所述的口服固体制剂，其特征在于，它由下述几部分组成：
(I)2～40mg的阿德福韦的有机盐、无机盐或无机酸盐；
(II)0.1～2mg的恩替卡韦的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或胺盐；以及
(III)药学上可接受的载体；
其中所述的阿德福韦的有机盐、无机盐或无机酸盐和恩替卡韦的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或胺盐的重量比为2～80∶1，优选为2～40∶1，更优选为5～40∶1。
本发明所述的阿德福韦的有机盐优选为氨基酸盐、葡甲胺盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、城拍酸盐、胆酸盐或脱氧胆酸盐；阿德福韦的无机盐优选为钠盐、钾盐、镁盐、锌盐或铝盐；阿德福韦的无机酸盐优选为盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐或硝酸盐；进一步优选为：阿德福韦谷氨酸盐、阿德福韦精氨酸盐、阿德福韦盐酸盐、阿德福韦钠盐或阿德福韦钾盐；每天用量为2～40mg，优选为2～20mg。
本发明所述的恩替卡韦的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或胺盐，优选为恩替卡韦的钠盐或钾盐；每天用量为0.1～2mg，优选为0.25～2mg，更优选为0.25～1mg。
(8)如权利要求(1)所述的口服固体制剂，其特征在于，它由下述几部分组成：
(I)2～40mg的阿德福韦的双酯或单酯；
(II)0.1～2mg的恩替卡韦的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或胺盐；以及
(III)药学上可接受的载体；
其中所述的阿德福韦的双酯或单酯和恩替卡韦的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或胺盐的重量比为2～80∶1，优选为2～40∶1，更优选为5～40∶1。
本发明所述的阿德福韦的双酯或单酯优选为阿德福韦酯(AdefovirDipivoxil)；每天用量为2～40mg，优选为2～20mg。
本发明所述的所述的恩替卡韦的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或胺盐，优选为恩替卡韦的钠盐或钾盐；每天用量为0.1～2mg，优选为0.25～2mg，更优选为0.25～1mg。
(9)一种制备权利要求(2)至(4)任一项所述的分散片或咀嚼片的方法，其特征在于，所述的制备方法包括：
(A)将阿德福韦酯和恩替卡韦分别过筛粉碎，然后在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中混合均匀；
(B)将各种药学上可接受的载体分别过筛粉碎，然后将稀释剂在混合设备中混合均匀；
(C)将已混合均匀的阿德福韦酯和恩替卡韦，与已混合均匀的稀释剂在混合设备中混合均匀；
(D)取处方量的粘合剂溶于水或乙醇-水溶液中，制成2～15％的粘合溶液，作为粘合剂用；
(E)将上述各种原辅料加入粘合溶液中制软材，过筛制粒，烘干，整粒，制得阿德福韦酯恩替卡韦颗粒；根据需要可以加入崩解剂、润滑剂、助流剂或矫味剂、芳香剂、着色剂；
(F)测定阿德福韦酯恩替卡韦颗粒中的两主药含量，计算片重；
(G)使用旋转压片机将阿德福韦酯恩替卡韦颗粒压制成分散片或咀嚼片。
(10)如权利要求(1)至(8)任一项所述的口服固体制剂在制备用于治疗患者乙型肝炎或丙型肝炎的药物中的应用。
术语“患者”指动物，优选哺乳动物，最优选人，且包括男性和女性。
更令人惊奇的是，试验发现：组合施用包含2～40mg的阿德福韦或其药学上可接受的盐或酯和0.1～2mg的恩替卡韦或其药学上可接受的盐或酯以及药学上可接受的载体，不但可产生有益的、特别是协同的治疗效果，而且还可产生由组合施用所带来的与仅使用此处所示组合中所使用的药学活性物质的单药疗法相比的其他益处以及其他令人惊奇的有益作用。
将本发明所提供的包含阿德福韦或其药学上可接受的盐或酯和恩替卡韦或其药学上可接受的盐或酯的口服固体制剂，进行急性毒性试验和异常毒性试验检查，结果均符合规定，安全性得到证明。
具体实施方式
下面结合实施例详细说明本发明。
实施例1：包含阿德福韦酯和恩替卡韦的分散片
| 原辅料名称 | 规格1(mg) | 规格2(mg) | 规格3(mg) | |
| 阿德福韦酯 | 5.00 | 5.00 | 10.00 | 10.00 |
| 恩替卡韦一水合物* | 0.53 | 1.06 | 0.53 | 1.06 |
| 甘露醇 | 30.47 | 29.94 | 60.41 | 60.94 |
| 交联聚维酮 | 5.00 | 5.00 | 10.00 | 10.00 |
| 聚维酮K30 | 5.00 | 5.00 | 10.00 | 10.00 |
| 羧甲淀粉钠 | 3.00 | 3.00 | 6.00 | 6.00 |
| 微粉硅胶 | 0.50 | 0.50 | 1.00 | 1.00 |
| 硬脂酸镁 | 0.50 | 0.50 | 1.00 | 1.00 |
| 纯化水 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 |
| 片重 | 50.00 | 50.00 | 100.00 | 100.00 |
*恩替卡韦一水合物0.53mg，按恩替卡韦无水物计算为0.50mg，下同。
制备方法：
(A)将阿德福韦酯和恩替卡韦一水合物分别过100目筛粉碎，然后在V型混合机中按等量递加法混合均匀；
(B)将甘露醇、交联聚维酮、微粉硅胶、羧甲淀粉钠和硬脂酸镁分别过80目筛粉碎，然后将甘露醇和交联聚维酮在槽型混合机中混合均匀；
(C)将已混合均匀的阿德福韦酯和恩替卡韦一水合物，与已混合均匀的甘露醇和交联聚维酮在V型混合机中按等量递加法混合均匀；
(D)称取聚维酮K30，溶于纯化水中制成10％的聚维酮K30溶液，做黏合剂用；
(E)将上述已混合均匀的各种原辅料，加入聚维酮K30溶液中制软材，过30目筛制粒，60℃～80℃烘干，加入微粉硅胶、羧甲淀粉钠和硬脂酸镁，过18目筛整粒，制得阿德福韦酯恩替卡韦颗粒，备用；
(F)测定阿德福韦酯恩替卡韦颗粒中的两主药含量，计算片重；
(G)使用高速旋转压片机将阿德福韦酯恩替卡韦颗粒压制成分散片，制成10000片，即可。
实施例2：包含阿德福韦酯和恩替卡韦的咀嚼片
| 原辅料名称 | 规格1(mg) | 规格2(mg) | 规格3(mg) | 规格4(mg) |
| 阿德福韦酯 | 5.00 | 10.00 | 5.00 | 10.00 |
| 恩替卡韦一水合物 | 0.53 | 1.06 | 0.26 | 0.53 |
| 微晶纤维素 | 10.00 | 20.00 | 10.00 | 20.00 |
| 聚维酮K30 | 4.50 | 9.00 | 4.50 | 9.00 |
| 0.25％胭脂红溶液 | 0.50 | 1.00 | 0.50 | 1.00 |
| 0.25％柠檬黄溶液 | 0.50 | 1.00 | 0.50 | 1.00 |
| 三氯蔗糖 | 0.50 | 1.00 | 0.50 | 1.00 |
| 甘露醇 | 28.37 | 56.74 | 28.64 | 57.28 |
| 草莓粉末香精 | 0.10 | 0.20 | 0.10 | 0.20 |
| 30％乙醇溶液 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 |
| 片重 | 50.00 | 100.00 | 50.00 | 100.00 |
制备方法：
(A)将阿德福韦酯和恩替卡韦一水合物分别过80目筛粉碎，然后在V型混合机中按等量递加法混合均匀；
(B)将微晶纤维素、三氯蔗糖和甘露醇分别过80目筛粉碎，然后在槽型混合机中混合均匀；
(C)将已混合均匀的阿德福韦酯和恩替卡韦一水合物，与已混合均匀的三氯蔗糖、甘露醇、微晶纤维素在V型混合机中按等量递加法混合均匀；
(D)取处方量的聚维酮K30溶于适量的30％乙醇溶液中，制成10％聚维酮K30的乙醇溶液，作为粘合剂；
(E)将已混合均匀的各种原辅料和0.25％胭脂红溶液、0.25％柠檬黄溶液、草莓粉末香精，加入10％聚维酮K30的乙醇溶液中制软材，过30目筛制粒，80℃烘干，16目整粒，制得阿德福韦酯恩替卡韦颗粒，备用；
(F)测定阿德福韦酯恩替卡韦颗粒中的两主药含量，计算片重；
(G)使用高速旋转压片机将阿德福韦酯恩替卡韦颗粒压制成咀嚼片，制成10000片，即得。
实施例3：包含阿德福韦酯和恩替卡韦的双层片剂
制备方法：
(I)阿德福韦酯颗粒的制粒
(A)将阿德福韦酯过100目筛粉碎，备用；
(B)将微晶纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶、硬脂酸镁、羧甲淀粉钠分别过100目筛粉碎，然后将处方量的微晶纤维素和交联聚维酮在槽型混合机中混合均匀；
(C)将已过筛的阿德福韦酯和(B)步骤中已混合均匀的微晶纤维素和交联聚维酮在V型混合机中按等量递加法混合均匀；
(D)取处方量的聚维酮K30溶于适量的30％乙醇溶液中，制成10％聚维酮K30的乙醇溶液，作为粘合剂；
(E)将上述已混合均匀的各种原辅料，加入粘合溶液中制软材，过24目筛制粒，80℃烘干，加入处方量的羧甲淀粉钠、硬脂酸镁和微粉硅胶，过18目筛整粒，制得阿德福韦酯颗粒，备用；
(F)测定阿德福韦酯颗粒中的主药含量，计算片重；
(II)恩替卡韦颗粒的制粒
(G)将恩替卡韦一水合物过80目筛粉碎；
(H)将处方量的微晶纤维素和交联聚维酮在槽型混合机中混合均匀；
(I)将已过筛的恩替卡韦一水合物和(H)步骤中已混合均匀的微晶纤维素和交联聚维酮在V型混合机中按等量递加法混合均匀；
(J)取处方量的聚维酮K30溶于适量的30％乙醇溶液中，制成10％聚维酮K30的乙醇溶液，作为粘合剂；
(K)将(I)步骤中已混合均匀的各种原辅料加入粘合溶液中制软材，过24目筛制粒，80℃烘干，加入处方量的羧甲淀粉钠、硬脂酸镁和微粉硅胶，过18目筛整粒，制得恩替卡韦颗粒，备用；
(L)测定恩替卡韦颗粒中的主药含量，计算片重；
(III)压制成双层片剂：
(M)使用双层旋转压片机将阿德福韦酯颗粒压成第一层，随后将恩替卡韦颗粒压成第二层，即得包含阿德福韦酯和恩替卡韦的双层片剂。
实施例4：包含阿德福韦谷氨酸盐和恩替卡韦的胶囊剂
| 原辅料名称 | 剂量1(mg) | 剂量2(mg) | 剂量3(mg) |
| 阿德福韦谷氨酸盐 | 5.00 | 10.00 | 20.00 |
| 恩替卡韦一水合物 | 0.26 | 0.53 | 1.06 |
| 微晶纤维素 | 4.24 | 8.48 | 16.96 |
| 交联聚维酮 | 3.00 | 6.00 | 12.00 |
| 聚维酮K30 | 5.00 | 10.00 | 20.00 |
| 羧甲淀粉钠 | 2.00 | 4.00 | 8.00 |
| 微粉硅胶 | 0.50 | 1.00 | 2.00 |
| 囊重 | 25.00 | 50.00 | 100.00 |
制备方法：
(A)将阿德福韦谷氨酸盐和恩替卡韦一水合物分别过80目筛粉碎，然后在V型混合机中按等量递加法混合均匀；
(B)将微晶纤维素、交联聚维酮、羧甲淀粉钠和微粉硅胶分别过100目筛粉碎，然后将微晶纤维素和交联聚维酮在槽型混合机中混合均匀；
(C)将已混合均匀的阿德福韦谷氨酸盐和恩替卡韦一水合物，与已混合均匀的微晶纤维素和交联聚维酮在V型混合机中按等量递加法混合均匀；
(D)称取处方量的聚维酮K30，溶于30％乙醇水溶液中制成10％的聚维酮K30乙醇溶液，做黏合剂用；
(E)将已混合均匀的各种原辅料，加入聚维酮K30乙醇水溶液中制软材，过24目筛制粒，60℃～80℃烘干，加入微粉硅胶和羧甲淀粉钠，过16目筛整粒，制得阿德福韦谷氨酸盐恩替卡韦颗粒，备用；
(F)测定阿德福韦谷氨酸盐恩替卡韦颗粒中的两主药含量，计算粒重；
(G)使用胶囊分装机将阿德福韦谷氨酸盐恩替卡韦颗粒分装成胶囊剂，制成10000粒，即得。
实施例5：包含阿德福韦精氨酸盐和恩替卡韦钠盐的口腔崩解片
| 原辅料名称 | 剂量1(mg) | 剂量2(mg) | 剂量3(mg) | 剂量4(mg) |
| 阿德福韦精氨酸盐 | 5.00 | 10.00 | 5.00 | 10.00 |
| 恩替卡韦钠盐 | 0.53 | 1.06 | 0.26 | 0.53 |
| 甘露醇 | 12.72 | 25.44 | 12.99 | 25.98 |
| 聚维酮K30 | 5.00 | 10.00 | 5.00 | 10.00 |
| 碳酸氢钠 | 0.50 | 1.00 | 0.50 | 1.00 |
| 三氯蔗糖 | 1.25 | 2.50 | 1.25 | 2.50 |
| 30％乙醇 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 |
| 片重 | 25.00 | 50.00 | 25.00 | 50.00 |
制备方法：
(A)将阿德福韦精氨酸盐和恩替卡韦钠盐分别过80目筛粉碎，然后在V型混合机中按等量递加法混合均匀；
(B)将甘露醇、碳酸氢钠、三氯蔗糖分别过80目筛粉碎，然后在槽型混合机中混合均匀；
(C)将已混合均匀的阿德福韦精氨酸盐和恩替卡韦钠盐，与已混合均匀的甘露醇、碳酸氢钠和三氯蔗糖在V型混合机中按等量递加法混合均匀；
(D)取处方量的聚维酮K30，溶于适量的30％乙醇溶液中，制成10％聚维酮K30的30％乙醇溶液，作为粘合剂；
(E)将已混合均匀的各种原辅料，加入10％聚维酮K30的30％乙醇溶液中制软材，过24目筛制粒，80℃烘干，18目整粒，制得阿德福韦精氨酸盐恩替卡韦钠盐颗粒；
(F)测定阿德福韦精氨酸盐恩替卡韦钠盐颗粒中的两主药含量，计算片重；
(G)用高速旋转压片机将阿德福韦精氨酸盐恩替卡韦钠盐颗粒压制成口腔崩解片，制成10000片，即得。
实施例6：包含阿德福韦酯和恩替卡韦钾盐的滴丸剂
| 原辅料名称 | 剂量1(mg) | 剂量2(mg) | 剂量3(mg) |
| 阿德福韦酯 | 0.250 | 0.500 | 1.000 |
| 恩替卡韦钾盐 | 0.026 | 0.053 | 0.106 |
| 聚乙二醇6000 | 2.024 | 4.047 | 8.094 |
| 聚山梨酯80 | 0.200 | 0.400 | 0.800 |
| 丸重 | 2.500 | 5.000 | 10.000 |
制备方法：
(A)将阿德福韦酯和恩替卡韦钾盐分别于80℃干燥8小时，过80目筛粉碎，然后在V型混合机中按等量递加法混合均匀；
(B)将PEG6000和聚山梨酯80混匀后加热至55℃～60℃使熔融；
(C)将已混合均匀的阿德福韦酯和恩替卡韦钾盐加至熔融液中搅拌均匀，移至漏斗中，55℃～60℃保温，调节滴斗大小，以-20～-5的二甲基硅油或液体石蜡为冷却相，进行滴制，制成10000丸，过滤、洗涤、选丸，即可。一次口服10丸，一日一次或2次。
实施例7：包含阿德福韦酯和恩替卡韦钠盐的颗粒剂
| 原辅料名称 | 剂量1(mg) | 剂量2(mg) | 剂量3(mg) | 剂量4(mg) |
| 阿德福韦酯 | 5.00 | 10.00 | 5.00 | 10.00 |
| 恩替卡韦钠盐 | 0.53 | 1.06 | 0.26 | 0.53 |
| 甘露醇 | 9.37 | 18.74 | 9.64 | 19.28 |
| 聚维酮K30 | 5.00 | 10.00 | 5.00 | 10.00 |
| 三氯蔗糖 | 0.05 | 0.10 | 0.05 | 0.10 |
| 草莓粉末香精 | 0.05 | 0.10 | 0.05 | 0.10 |
| 纯化水 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 |
| 袋重 | 20.00 | 40.00 | 20.00 | 40.00 |
制备方法：
(A)将阿德福韦酯和恩替卡韦钠盐分别过80目筛粉碎，然后在V型混合机中按等量递加法混合均匀；
(B)将甘露醇和三氯蔗糖分别过80目筛粉碎，然后在槽型混合机中混合均匀；
(C)将已混合均匀的阿德福韦酯和恩替卡韦钠盐，与已混合均匀的甘露醇、三氯蔗糖在V型混合机中按等量递加法混合均匀；
(D)取处方量的聚维酮K30溶于适量的纯化水中，制成10％聚维酮K30溶液，作为粘合剂；
(E)将已混合均匀的各种原辅料和草莓粉末香精，加入10％聚维酮K30溶液中制软材，过24目筛制粒，80℃烘干，过16目整粒，制得阿德福韦酯恩替卡韦钠盐颗粒；
(F)测定阿德福韦酯恩替卡韦钠盐颗粒中的两主药含量，计算袋重；
(G)使用颗粒分装机将阿德福韦酯恩替卡韦钠盐颗粒分装成颗粒剂，制成10000袋，即得。
实施例8：包含阿德福韦单酯和恩替卡韦的干混悬剂
| 原辅料名称 | 剂量1(mg) | 剂量2(mg) | 剂量3(mg) |
| 阿德福韦单酯 | 5.00 | 10.00 | 10.00 |
| 恩替卡韦一水合物 | 0.53 | 0.53 | 1.06 |
| 枸橼酸钠 | 8.00 | 16.00 | 16.00 |
| 羧甲基纤微素钠 | 8.76 | 18.05 | 17.52 |
| 三氯蔗糖 | 0.20 | 0.40 | 0.40 |
| 聚维酮K30 | 2.50 | 5.00 | 5.00 |
| 草莓粉末香精 | 0.01 | 0.02 | 0.02 |
| 纯化水 | 适量 | 适量 | 适量 |
| 袋重 | 25.00 | 50.00 | 50.00 |
制备方法：
制备方法：
(A)将阿德福韦单酯和恩替卡韦一水合物分别过80目筛粉碎，然后在V型混合机中按等量递加法混合均匀；
(B)将枸橼酸钠、羧甲基纤微素钠和三氯蔗糖分别过80目筛粉碎，然后在槽型混合机中混合均匀；
(C)将已混合均匀的阿德福韦单酯和恩替卡韦一水合物，与已混合均匀的枸橼酸钠、羧甲基纤微素钠、三氯蔗糖在V型混合机中按等量递加法混合均匀；
(D)取处方量的聚维酮K30溶于适量的纯化水中，制成10％聚维酮K30溶液，作为粘合剂；
(E)将已混合均匀的各种原辅料和草莓粉末香精，加入10％聚维酮K30溶液中制软材，过30目筛制粒，80℃烘干，过16目整粒，制得阿德福韦单酯恩替卡韦颗粒；
(F)测定阿德福韦单酯恩替卡韦颗粒中的两主药含量，计算袋重；
(G)将阿德福韦单酯恩替卡韦颗粒使用颗粒分装机分装成干混悬剂，制成10000袋，即得。
实施例9：包含阿德福韦盐酸盐和恩替卡韦的片剂
| 原辅料名称 | 剂量1(mg) | 剂量2(mg) | 剂量3(mg) | 剂量4(mg) |
| 阿德福韦盐酸盐 | 5.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 |
| 恩替卡韦一水合物 | 0.53 | 0.26 | 0.53 | 1.06 |
| 微晶纤维素 | 15.27 | 31.34 | 31.07 | 30.54 |
| 聚维酮K30 | 2.50 | 5.00 | 5.00 | 5.00 |
| 内加羧甲淀粉钠 | 0.50 | 1.00 | 1.00 | 1.00 |
| 外加羧甲淀粉钠 | 0.50 | 1.00 | 1.00 | 1.00 |
| 微粉硅胶 | 0.20 | 0.40 | 0.40 | 0.40 |
| 硬脂酸镁 | 0.50 | 1.00 | 1.00 | 1.00 |
| 30％乙醇溶液 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 |
| 片重 | 25.00 | 50.00 | 50.00 | 50.00 |
制备方法：
(A)将阿德福韦盐酸盐和恩替卡韦一水合物分别过80目筛粉碎，然后在V型混合机中按等量递加法混合均匀；
(B)将微晶纤维素、聚维酮K30、内加羧甲淀粉钠、外加羧甲淀粉钠、微粉硅胶和硬脂酸镁分别过80目筛粉碎，然后将已过筛的微晶纤维素和内加羧甲淀粉钠在槽型混合机中混合均匀；
(C)将已混合均匀的阿德福韦盐酸盐和恩替卡韦一水合物，与已混合均匀的微晶纤维素和内加羧甲淀粉钠在V型混合机中按等量递加法混合均匀；
(D)将处方量的聚维酮K30用30％乙醇溶液制成10％的聚维酮K30乙醇溶液，做黏合剂用；
(E)将已混合均匀的各种原辅料，加入聚维酮K30乙醇溶液中制软材，过24目筛制粒，80℃烘干，过16目筛整粒，然后加入外加羧甲淀粉钠、硬脂酸镁和微粉硅胶在槽型混合机中混合均匀，制得阿德福韦盐酸盐恩替卡韦颗粒，备用；
(F)测定阿德福韦盐酸盐恩替卡韦颗粒中的两主药含量，计算片重；
(G)使用旋转压片机将阿德福韦盐酸盐恩替卡韦颗粒压制成10000片，即得。
实施例10：稳定性考察
取本发明实施例1～3制备的分散片、咀嚼片和双层片剂与专利文献CN101229178A中实施例5～7制备的样品(对照样1～3)在温度为40±2℃、相对湿度为75±5％的条件下放置6个月，进行加速试验，分别于0、1、2、3、6月末取样一次，按重点考察项目进行测定，结果见下表：
*附加说明：88.0/85.5表示阿德福韦酯88.0/恩替卡韦85.5，下同。
试验结果表明，本发明实施例1～3制备的样品两种主药的有关物质约为0.5％/0.5％，溶出度约为88％/87％，含量下降不明显，各项检测结果均无明显的变化；而对照样1～3，两种主药的有关物质由0.7％/0.8％变为1.2％/1.2％，含量下降约为1.6％，各项检测结果均有明显的变化。说明由本发明制备的包含阿德福韦酯和恩替卡韦的口服固体制剂在提高稳定性方面有其优越性。
实施例11：阿德福韦酯和恩替卡韦的联合口服给药
(I)试验药物：阿德福韦酯片为贺维力，葛兰素史克(天津)有限公司生产，规格为10mg/片；恩替卡韦片为博路定，中美上海施贵宝制药有限公司生产，规格为0.5mg/片。
(II)病例选择：192例HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，诊断均符合2005年发布的《慢性乙型肝炎防治指南》诊断标准；乙型肝炎病史半年以上；ALT80～400IU/L，AST80～400IU/L；排除肝硬化、肝癌、其他病毒性肝炎重叠感染和自身免疫性疾病患者；既往无抗病毒治疗史，治疗期间禁酒；全部患者乙肝病毒标志物检测结果：HBsAg(+)、HBeAg(+)、抗-HBcAg(+)和HBV-DNA≥1.0×105拷贝/ml；血常规、电解质、肾功能均无异常。其中男98例，女94例，年龄18～60岁，平均41岁。各组患者年龄、性别、病程、病情严重程度及各项生化指标治疗前差异无统计学意义。
(III)试验方法：采用设多中心临床试验将入选病例随机分为9组，为期48周的观察治疗，并给予一股护肝治疗。治疗期间每4周检查1次肝功能(包括ALT、AST)、血常规、电解质、肾功能；24周和48周查HBV-M：HBV-DNA定量、HBV-YMDD变异株。HBV-M检测采用ELISA法，HBV-DNA定量、HBV-YMDD变异株检测采用PCR法，48周为观察终点。遵照医学伦理，告知患者治疗的意图，患者自愿接受治疗并签署知情同意书。
(IV)统计学方法：计量资料采用t检验，计数资料采用X2检验。
(V)试验结果见表1和表2：
表1-1各组治疗前后主要肝功能指标比较
表1-2各组治疗前后主要肝功能指标比较
表1-3各组治疗前后主要肝功能指标比较
表2各组患者血清病毒学指标比较
(1)给药剂量：
①组治疗剂量：贺维力口服给药，每次1片，每日一次；
②组治疗剂量：博路定口服给药，每次1片，每日一次；
③组治疗剂量：博路定口服给药，每次2片，每日一次；
④组治疗剂量：贺维力和博路定同时联合口服给药，每次贺维力1片和博路定半片，每日一次；
⑤组治疗剂量：贺维力和博路定同时联合口服给药，每次贺维力1片和博路定1片，每日一次；
⑥组治疗剂量：贺维力和博路定同时联合口服给药，每次贺维力1片和博路定2片，每日一次；
⑦组治疗剂量：贺维力和博路定同时联合口服给药，每次贺维力半片和博路定半片，每日一次；
⑧组治疗剂量：贺维力和博路定同时联合口服给药，每次贺维力半片和博路定1片，每日一次；
⑨组治疗剂量：贺维力和博路定同时联合口服给药，每次贺维力半片和博路定2片，每日一次。
(2)P值：指两组之间t检验值。
(3)不良反应：贺维力单用组腹泻、头痛、恶心、呕吐4例；博路定单用组头痛、疲劳3例，多属轻度，可在48小时内缓解；联合用药组均未出现明显的不良反应。治疗48周末各组患者实验室检查结果和心电图变化无显著差别。
(4)试验结果：单独用药组和联合用药组，各组ALT和AST均降至正常范围，但联合用药组降低的幅度比单独用药组大，两者比较，P值均＜0.05；对于HBeAg转阴率、抗-HBeAg转换率和HBV-DNA转阴率，联合用药组比单独用药组的转阴率或转换率高，两者比较，P值亦均＜0.05。
因此，联合应用贺维力和博路定治疗慢性或急性乙型肝炎或丙型肝炎患者，可提高药物疗效，协同或增加治疗效果，减少药物引起的不良反应，是合理的药物联合方案，值得推广。
实施例12：单独用药抑制乙肝病毒和联合用药协同抑制乙肝病毒试验
1.1、试验药物及其浓度：
阿德福韦酯、恩替卡韦、阿德福韦谷氨酸盐、阿德福韦精氨酸盐、恩替卡韦钾盐、恩替卡韦钠盐、阿德福韦单酯和阿德福韦盐酸盐，这些化合物都以固体原料药形式存在。
A组：阿德福韦酯10nM；
B组：恩替卡韦0.5nM；
C组：阿德福韦谷氨酸盐5nM；
D组：阿德福韦精氨酸盐10nM；
E组：恩替卡韦钾盐0.5nM；
F组：恩替卡韦钠盐0.5nM；
G组：阿德福韦单酯5nM；
H组：阿德福韦盐酸盐10nM；
I组：阿德福韦酯10nM+恩替卡韦0.5nM；
J组：阿德福韦谷氨酸盐5nM+恩替卡韦0.5nM；
K组：阿德福韦精氨酸盐10nM+恩替卡韦钠盐0.5nM；
L组：阿德福韦酯10nM+恩替卡韦钾盐0.5nM；
M组：阿德福韦酯10nM+恩替卡韦钠盐0.5nM；
N组：阿德福韦单酯5nM+恩替卡韦0.5nM；
0组：阿德福韦盐酸盐10nM+恩替卡韦0.5nM。
1.2、试验方法：
乙肝病毒HBV含量测定方法采用文件(Jansen R W，Johnson L C，Averett，D R.High-Capacity in vitro assessment of anti-hepatitis B virus compoundselectivity by a virion-specific polymerase chain reactionassay.Antimicrob Agents Chem 1993；37(3)：441-447)中所述的方法。所要测试的试验药物溶解于二甲亚砜(DMSO)中，制成浓度为100mM的初始溶液。日常用的测试药物溶液存放于-20℃的冰箱内保存。将人体的且已产生乙肝病毒的肝原细胞(HeP-G2.2.15)种入1ml小管瓶中，并用细胞培养液加以培养(200μL)，小管瓶中置入具有96孔的微盘中。这些在小管瓶中的细胞分别用单个药物和药物组合物加以处理，单个药物和药物组合物分别加入微盘中的三个小管瓶中。加入微盘中小管瓶前，单个药物和药物组合物的初始溶液用溶剂二甲亚砜进一步稀释后(各浓度见上述)。每次注入小管瓶中的药物或药物组合物溶液的量为30μL，如此重复三个微盘。含有药物的培养液每隔一天用新鲜配制的不含药物的培养液补充一次(100μL)，直到第九天；同时取出相等量的上层清液(100μL)并进行处理和分析。以没有经药物处理过的细胞中乙肝病毒数量为基数，来计算经单个药物或药物组合物处理后细胞中所剩乙肝病毒数量的百分比(即抑制率)。试验结果见表3：
表3单独用药与联合用药抗乙肝病毒的抑制率
| 序号 | 试验药物 | 抗乙肝病毒抑制率(％)(n＝4) |
| 1 | A组：阿德福韦酯10nM | 25±4 |
| 2 | B组：恩替卡韦0.5nM | 29±3 |
| 3 | C组：阿德福韦谷氨酸盐10nM | 26±3 |
| 4 | D组：阿德福韦精氨酸盐10nM | 25±5 |
| 5 | E组：恩替卡韦钾盐0.5nM | 28±4 |
| 6 | F组：恩替卡韦钠盐0.5nM | 28±3 |
| 7 | G组：阿德福韦单酯5nM | 22±4 |
| 8 | H组：阿德福韦盐酸盐10nM | 25±4 |
| 9 | I组：阿德福韦酯+恩替卡韦 | 76±6 |
| 10 | J组：阿德福韦谷氨酸盐+恩替卡韦 | 72±6 |
| 11 | K组：阿德福韦精氨酸盐+恩替卡韦钠盐 | 74±5 |
| 12 | M组：阿德福韦酯+恩替卡韦钠盐 | 75±6 |
| 13 | N组：阿德福韦单酯+恩替卡韦 | 74±6 |
| 14 | 0组：阿德福韦盐酸盐+恩替卡韦 | 76±6 |
| P值 | 单个药物与药物组合物比较 | P＜0.05，n＝9 |
1.3、试验结果：
试验结果表明，药物组合物不仅具有加合抑制乙肝病毒作用，还具有统计学上明显的协同抑制乙肝病毒作用。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而这些属于本发明的精神所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。
Claims (10)
1.一种治疗乙型肝炎或丙型肝炎的口服固体制剂，其特征在于，它由下述几部分组成：
(I)2～40mg的阿德福韦或其药学上可接受的盐或酯；
(II)0.1～2mg的恩替卡韦或其药学上可接受的盐或酯；以及
(III)药学上可接受的载体；
其中所述的阿德福韦或其药学上可接受的盐或酯和恩替卡韦或其药学上可接受的盐或酯的重量比为2～80∶1；
其中所述的口服固体制剂为片剂、分散片、胶囊剂、软胶囊剂、双层片剂、咀嚼片、口腔崩解片、滴丸剂、颗粒剂或干混悬剂。
2.如权利要求1所述的分散片、咀嚼片或双层片剂，其特征在于，它由下述几部分组成：
(I)5～20mg的阿德福韦酯；
(II)0.25～2mg的恩替卡韦；以及
(III)药学上可接受的载体；
其中所述的阿德福韦酯和恩替卡韦的重量比为2.5/1、5/1、10/1、20/1、40/1或80/1，所述的恩替卡韦的重量按恩替卡韦无水物计算。
3.如权利要求1、2任一项所述的分散片，其特征在于，它由下述几部分组成：
(I)5～20mg的阿德福韦酯；
(II)0.25～2mg的恩替卡韦；以及
(III)药学上可接受的载体；
其中所述的阿德福韦酯和恩替卡韦的重量比为5mg/0.5mg、5mg/1mg、10mg/0.25mg、10mg/0.5mg或10mg/1mg，所述的恩替卡韦的重量按恩替卡韦无水物计算。
4.如权利要求1、2任一项所述的咀嚼片，其特征在于，它由下述几部分组成：
(I)5～20mg的阿德福韦酯；
(II)0.25～2mg的恩替卡韦；以及
(III)药学上可接受的载体；
其中所述的阿德福韦酯和恩替卡韦的重量比为5mg/0.5mg、5mg/1mg、10mg/0.25mg、10mg/0.5mg或10mg/1mg，所述的恩替卡韦的重量按恩替卡韦无水物计算。
5.如权利要求1、2任一项所述的双层片剂，其特征在于，它由下述几部分组成：
(I)5～20mg的阿德福韦酯；
(II)0.25～2mg的恩替卡韦；以及
(III)药学上可接受的载体；
其中所述的阿德福韦酯和恩替卡韦的重量比为5mg/0.5mg、5mg/1mg、10mg/0.25mg、10mg/0.5mg或10mg/1mg，所述的恩替卡韦的重量按恩替卡韦无水物计算。
6.如权利要求1所述的口服固体制剂，其特征在于，它由下述几部分组成：
(I)2～40mg的阿德福韦的有机盐、无机盐或无机酸盐；
(II)0.25～2mg的恩替卡韦；以及
(III)药学上可接受的载体；
其中所述的阿德福韦的有机盐、无机盐或无机酸盐和恩替卡韦的重量比为2～80∶1，所述的恩替卡韦的重量按恩替卡韦无水物计算。
7.如权利要求1所述的口服固体制剂，其特征在于，它由下述几部分组成：
(I)2～40mg的阿德福韦的有机盐、无机盐或无机酸盐；
(II)0.1～2mg的恩替卡韦的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或胺盐；以及
(III)药学上可接受的载体；
其中所述的阿德福韦的有机盐、无机盐或无机酸盐和恩替卡韦的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或胺盐的重量比为2～80∶1。
8.如权利要求1所述的口服固体制剂，其特征在于，它由下述几部分组成：
(I)2～40mg的阿德福韦的双酯或单酯；
(II)0.1～2mg的恩替卡韦的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或胺盐；以及
(III)药学上可接受的载体；
其中所述的阿德福韦的双酯或单酯和恩替卡韦的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或胺盐的重量比为2～80∶1。
9.一种制备权利要求2至4任一项所述的分散片或咀嚼片的方法，其特征在于，所述的制备方法包括：
(A)将阿德福韦酯和恩替卡韦分别过筛粉碎，然后在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中混合均匀；
(B)将各种药学上可接受的载体分别过筛粉碎，然后将稀释剂在混合设备中混合均匀；
(C)将已混合均匀的阿德福韦酯和恩替卡韦，与已混合均匀的稀释剂在混合设备中混合均匀；
(D)取处方量的粘合剂溶于水或乙醇-水溶液中，制成2～15％的粘合溶液，作为粘合剂用；
(E)将上述各种原辅料加入粘合溶液中制软材，过筛制粒，烘干，整粒，制得阿德福韦酯恩替卡韦颗粒；根据需要可以加入崩解剂、润滑剂、助流剂或矫味剂、芳香剂、着色剂；
(F)测定阿德福韦酯恩替卡韦颗粒中的两主药含量，计算片重；
(G)使用旋转压片机将阿德福韦酯恩替卡韦颗粒压制成分散片或咀嚼片。
10.如权利要求1至8任一项所述的口服固体制剂在制备用于治疗乙型肝炎或丙型肝炎的药物中的应用。
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