DE602004005709T2

DE602004005709T2 - Osmo-mikroverschlossene zubereitung mit verlängerter freisetzung von venlafaxine

Info

Publication number: DE602004005709T2
Application number: DE602004005709T
Authority: DE
Inventors: Sampad Alembic Limi Vadodara 390 003 BHATTACHARYA; Sridhar Alembic Limi GUMMUDAVELLI; Mayank Alembic Limi JOSHI
Original assignee: Alembic Ltd
Current assignee: Alembic Ltd
Priority date: 2003-06-05
Filing date: 2004-05-14
Publication date: 2008-01-24
Anticipated expiration: 2024-05-15
Also published as: EP1633330B1; IN2003MU00504A; ATE358472T1; US20070110808A1; WO2004108117A2; ES2286676T3; EP1633330A2; DE602004005709D1; WO2004108117A3

Description

Gebiet der Erfindung
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verabreichungssystem für Pharmazeutika mit verlängerter Freisetzung wie dem strukturell neuartigen Antidepressivum Venlafaxinhydrochlorid aktiv mit einer 24-Stunden-Dosierform mit verlängerter Freisetzung. Die Rezeptur umfasst eine innere feste teilchenförmige Phase, die Venlafaxinhydrochlorid und ein oder mehrere hydrophobe Polymere, Verdünnungsmittel, Osmogen und Bindemittelpolymere enthält, eine äußere solide kontinuierliche Phase, die ein oder mehrere hydrophile Polymere, zu Tabletten komprimiert, und eine funktionelle Beschichtung, die die Tablette umgibt und wahlweise bereitgestellt wird, beinhaltet.
Die Rezeptur bietet osmo-mikroversiegelte Venlafaxinteilchen und eine hydrophile Matrix und Dosierform mit verlängerter Freisetzung über 24 Stunden zur besseren Kontrolle des Blutplasmaspiegels, als mit der herkömmlichen Rezeptur, wobei die Tabletten täglich zwei Mal oder mehrere Male verabreicht werden und Brechreiz und Erbrechen verhältnismäßig seltener auftreten.
Die Erfindung bietet auch einen Prozess zur Herstellung des osmo-mikroversiegelten Verabreichungssystems mit verlängerter Freisetzung und zur Verwendung dieses Systems zur Behandlung von menschlichen Erkrankungen, wie z. B. zur Behandlung von Depressionen.
Hintergrund der Erfindung
Venlafaxinhydrochlorid, 1-[2-(Dimethylamino)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]cyclohexanolhydrochiorid, ist ein wichtiges Arzneimittel in der neuropharmakotherapeutischen Produktreihe, das zur Behandlung von Depressionen verwendet wird. Venlafaxin und seine Säureadditionssalze werden im US-Patent 4,535,186 beschrieben. Venlafaxinhydrochlorid wird in Form von komprimierten Tabletten mit einer Dosis von 75 bis 350 mg/Tag, die auf eine zwei- bis dreimalige tägliche Verabreichung aufgeteilt wird, verabreicht. Mit dem Dosierungsschema von täglichen mehreren Verabreichungen ist die am häufigsten auftretende Nebenwirkung ein Brechreiz, der bei etwa 45 Prozent von Patienten, die mit Venlafaxinhydrochlorid behandelt werden, auftritt. Ein Erbrechen erfolgt außerdem bei etwa 17 Prozent der Patienten. Dieses Problem wird im europäischen Patent 0797 991A1 und in den US-Patenten 6274171 , 6403120 & 6419958 angesprochen, wobei eine einmal täglich zu verabreichende pharmazeutische Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung beschrieben wird (American Home Products, Sherman et al.; EFFEXOR XR^TM), die aus harten Gelatinekapseln besteht, die mit dünn beschichteten Sphärioden gefüllt sind, die eine therapeutisch wirksame Menge Venlafaxinhydrochlorid, mikrokrystalline Cellulose und wahlweise Hydroxypropylmethylcellulose, die extrudiert und sphäronisiert wurden, beinhalten, wobei die geformten Sphärioden außerdem mit einer Mischung von Ethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose beschichtet wurden. Venlafaxin wurde in eine Dosierform zur kontrollierten Freisetzung entwickelt, mit der Fähigkeit, mit einer einzelnen Dosis einen therapeutischen Blutserumspiegel des Arzneimittels in einem Zeitraum von 24 Stunden bereitzustellen. Mithilfe dieser Methode kann eine bessere und genauere Kontrolle des therapeutischen Plasmaspiegels erhalten werden, und eine mehrfache Dosierung wird auf diese Weise vermieden. Die scharfen Spitzen und Tiefen im Blutplasmaspiegel des Arzneimittels werden ebenfalls vermieden.
Mit den Dosierformen von Venlafaxinhydrochlorid (Tabletten) mit herkömmlicher Freisetzung erschienen Spitzen des Blutplasmaspiegels nach 2-4 Stunden, im Gegensatz zu den Dosierformen mit verlängerter Freisetzung, wobei der Plasmaspiegel von Venlafaxinhydrochlorid nach der Verabreichung von zwischen fünf und acht Stunden (Durchschnitt: sechs Stunden) anstieg und anschließend begann, im restlichen Zeitraum auf eine längere, im Wesentlichen lineare Abnahme von der Spitze des Plasmaspiegels abzufallen, wobei während des gesamten Zeitraums von 24 Stunden eine therapeutische Menge des Arzneimittels aufrechterhalten wurde. Diese Dosierform wies beim Testen in vitro unter Verwendung von Wasser mit 37 °C, bei 100 U/min und mit Korb folgende Auflösungswerte auf:

Zeit (Std.) Durchschnitt (Prozentsatz des aufgelösten Arzneimittels)

2 <30

4 30-55

8 55-80

12 65-90

24 >80
In diesem Fachbereich wurden auch die Schwierigkeiten bei der Herstellung von Tabletten mit verlängerter Freisetzung mithilfe der Hydrogeltechnologie erkannt, da die komprimierten Tabletten entweder physikalisch instabil waren (schlechte Komprimierbarkeit oder Cappingprobleme) oder sich bei den Auflösungsstudien zu schnell auflösten.
In WO 03/041692 wird ein alternativer Ansatz zur Herstellung von Sphärioden von Venlafaxin mit verlängerter Freisetzung beschrieben. Venlafaxinhydrochlorid wird auf einen unvergleichlichen inerten Kern aufgetragen, der außerdem mit einer inerten Polymerschicht und schließlich mit einer dritten polymerischen Schicht, die die kontrollierte Freisetzung ermöglicht, beschichtet wird.
In WO 01/51041 wird eine Rezeptur beschrieben, die eine Tablette und eine semipermeable Membran umfasst, die die Kerntablette umgeben. Der Kern umfasst Venlafaxin und ein osmotisches Mittel. In der semipermeablen Membran, die den Kern umgibt, befindet sich ein Durchgang, der entweder mechanisch oder mit Laser gebohrt wurde. Die Tablette, die auf dem Verabreichungssystem für das beschichtete osmotische Arzneimittel basiert, wird außerdem mit einer externen Beschichtung beschichtet, der eine therapeutisch wirksame Menge eines Antipsychotikums aufweist.
In WO 98/47491 wird eine neuartige Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung beschrieben, und das System hat die Bezeichnung intelliGITransporters^TM erhalten. Die Zusammensetzung kann als Tablette oder als Zäpfchen hergestellt werden und wird wahlweise mit einem anionischen, Magensaftresistenten Polymer beschichtet. Der Zweck ist, dass die besagte Beschichtung den ursprünglichen Bersteffekt verhindern sollte und dem Gastrointestinaltrakt (GIT) besonders bei Vorhandensein von Speisen die verdeckten Eigenschaften verleiht. Vor dem Beschichten wird die Kerntablette hergestellt, indem zwei Polymere mit entgegengesetzten Benetzungsverhalten und so einem Wasserkontaktwinkel Theta, dass Theta cos zwischen +0,9848 und –0,9848 liegt, gemischt werden. Obwohl Venlafaxin zu einer umfangreichen Liste mit Arzneimitteln gehört, auf die die vorgeschlagene Technologie zutreffen könnte, scheint es aber in keinem der Beispiele erwähnt zu werden.
In jüngerer Zeit wurde in WO 03/055475 eine Zusammensetzung für eine einmal tägliche Verabreichung unter Verwendung der Hydrogeltechnologie beschrieben. Es wird ein Verfahren für die Herstellung einer festen, pharmazeutischen Rezeptur mit kontrollierter Freisetzung beschrieben, das die Schritte Auflösung von Venlafaxin und Polyvinylpyrrolidon in einem wässrigen Lösungsmittel, Auftragen der dadurch entstehenden Lösung auf hydrophiles Polymer mit geringer Viskosität, homogenes Vermischen der erhaltenen Körnchen mit einem hydrophilen Polymer hoher Viskosität und Komprimieren der Körnchen, um einen Kern zu erhalten, der dann mit einer polymeren Beschichtung, die ein permeables Polymer mit hohem Wassergehalt und ein permeables Polymer mit niedrigem Wassergehalt beinhaltet, beschichtet wird, beinhaltet.
Zusammenfassung der Erfindung
Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde eine neuartige Weise zur Zubereitung eines Arzneimittels mit einer hohen Wasserlöslichkeit, wie Venlafaxinhydrochlorid gefunden. Kurz gesagt wird ein System verwendet, wobei die innere Phase ein osmotischer Kern ist, der eine therapeutisch wirksame Menge Aktiv und mindestens ein osmotisches Mittel umfasst, eine Membran, die den Kern umgibt, und die äußere Phase, die eine hydrophile Polymermatrix aufweist, umfasst. Die Mischung wird zu einer Tablette komprimiert und erhält anschließend eine funktionelle Beschichtung. Es wird behauptet, dass die Kombination aus dem inneren osmo-mikroversiegelten hydrophoben Kern und der äußeren hydrophilen Polymermatrix – wahlweise mit einer funktionellen Beschichtung – eine wirksame Kontrolle und Regulierung des Freisetzungsmusters von Venlafaxinhydrochlorid bewirkt.
Bei Arzneimitteln mit einer hohen Wasserlöslichkeit wie z. B. Venlafaxinhydrochlorid, ist einer der Ansätze, wie im europäischen Patent EP0797991 und in den US-Patenten 6274171 , 6403120 und 6419958 beschrieben, die Herstellung von Sphärioden aus hydrophoben Polymeren, wie Ethylcellulose. Der Prozess zur Herstellung von Sphärioden ist jedoch im Vergleich zur Herstellung von Matrixtabletten sehr mühsam. In der bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird der Kern mithilfe des Verfahrens zur Granulierung einer Mischung von Arzneimittel, Osmogen, Verdünnungsmittel und Bindemittel mit einer Lösung/Dispersion eines quellbaren und permeablen hydrophoben Polymers hergestellt, und, soweit erforderlich, erfolgt auf die Granulierung eine Beschichtung der Körnchen mit dem besagten hydrophoben Polymer. Die Beschichtung der Körnchen wird mithilfe eines Verfahrens durchgeführt, das dem durchschnittlichen Fachmann bekannt ist. Die dabei entstehenden Körnchen können gesiebt und erneut gesiebt werden, um eine etwaige Anhäufung zu entfernen, die in den Beschichtungsschritten entstanden ist. In der bevorzugten Ausführungsform kann eine Beschichtung auch durch eine wiederholte erneute Granulierung der granulierten und schließlich getrockneten Masse erzielt werden. Die geformte interne Phase des osmotischen Kerns wird außerdem mit der externen Phase, die (ein) hydrophile/s Polymere, Schmiermittel und Gleitmittel umfasst, vermischt. Dieses System wird zu Tabletten komprimiert und enthält eine weitere funktionelle Beschichtung. Der bei der Zubereitung der osmo-mikroversiegelten Tabletten angewandte Prozess ist im Gegensatz zur Herstellung von Sphärioden sehr einfach und kann mit einer normalen Ausrüstung ausgeführt werden. Außerdem bietet der Einsatz von mehr als einem geschwindigkeitskontrollierenden Mechanismus in einem System eine bessere Kontrolle und Regulierung des Freisetzungsmusters, um das gewünschte Freisetzungsprofil des Arzneimittels und somit die gewünschten Blutwerte zu erzielen.
Einige der bei der Herstellung der Sphäriode verwendeten Polymere und das osmomikroversiegelte System sind identisch, aber der Hauptunterschied liegt in der zeitlichen Steuerung, wenn der Kern der vorliegenden Erfindung und das in den vorherigen Patenten beschriebene Sphäriod dem gastrointestinalen Umfeld ausgesetzt werden. Sphäriode werden sofort nach der Auflösung der Gelatineschale in das System freigesetzt, während die Aussetzung des osmotischen Kerns in der vorliegenden Erfindung anhaltend ist und durch die Hydratation der äußeren hydrophilen Matrix reguliert wird. Die differenzielle Aussetzung des Kerns auf eine längere Zeit bewirkt eine reduzierte Anforderung der Menge des hydrophoben Polymers im Kern, und die gewünschte Menge kann bequem durch so einen einfachen Prozess wie die Granulation erzielt werden. Ähnlicherweise bewirkt das Vorhandensein einer hydrophoben Polymerbeschichtung am Arzneimittel bei der Herstellung des Kerns eine reduzierte Menge des hydrophilen Polymers in der externen Matrix der geformten Tablette. Wahlweise bewirkt die externe funktionelle Beschichtung, dass die Verzögerungsphase im Freisetzungsprofil des Arzneimittels erzielt wird.
Die beste Methode zur Durchführung der Erfindung
Eine bevorzugte Zusammensetzung der Tabletten umfasst Folgendes:

(i) Einen hydrophoben Kern, der aus einem aktiven Inhaltsstoff (Venlafaxinhydrochlorid), Natriumchlorid, mikrokristalliner Cellulose, Ölsäure, Triglycerid mittlerer Kette, Povidon K 90 D und Ethylcellulose besteht;
(ii) Eine hydrophile kontinuierliche Phase, die aus Hydroxypropylmethylcellulose, Talk und Magnesiumstearat besteht;
(iii) Eine wahlweise funktionelle Beschichtung der komprimierten Tabletten, die aus Ammonium-Methacrylat-Copolymer, Triethylcitrat, Titandioxid und Farbe besteht;

Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 ist ein Diagramm, das das Freisetzungsprofil des Arzneimittels Venlafaxinhydrochlorid von vier verschiedenen Zusammensetzungen des Arzneimittels in Matrizen unter Verwendung von USP 1, 100 U/min und bei 37 °C enthält.
2 ist ein Diagramm, das das Plasmaspiegelprofil von Venlafaxinhydrochlorid bei gesunden menschlichen Freiwilligen enthält.
3 ist ein Diagramm, das das Plasmaspiegelprofil von O-Desmethyl-Venlafaxinhydrochlorid bei gesunden menschlichen Freiwilligen enthält.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Venlafaxinhydrochlorid 1-[2-(Dimethylamino)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]-cyclohexanolhydrochlorid ist polymorph. Beliebige polymorphe Formen können bei den Rezepturen der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Die Erfindung sieht die Verabreichung von Venlafaxin in seiner Form von freien Basen-, freien Säuren-, razemischen, optisch reinen, diasteromeren und/oder pharmazeutisch akzeptablen Salzen vor. Der Begriff „pharmazeutisch akzeptable Salze" bezieht sich in diesem Dokument auf Derivate der beschriebenen Verbindungen, worin die therapeutische Verbindung modifiziert wird, indem daraus Säure- oder Basensalze hergestellt werden. Beispiele von pharmazeutisch akzeptablen Salzen sind u. a. nicht toxische Mineral- oder organische oder anorganische Säurensalze von Venlafaxin, sind aber nicht darauf beschränkt. Zum Beispiel sind diese herkömmlichen, nicht toxischen Salze u. a. diejenigen Salze, die von Säuren wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Sulfon-, Sulfamin-, Phosphor-, Salpeter- und ähnlichen Säuren abgeleitet wurden, und diejenigen Salze, die von organischen Säuren wie Amino-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Stearin-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Embon-, Malein-, Hydroxymalein-, Phenylessig-, Glutamin-, Benzoe-, Salizyl-, Sulfanil-, 2-Acetoxybenzoe-, Fumar-, Toluensulfon-, Methansulfon-, Ethandisulfon-, Oxal-, Isethion- und ähnlichen Säuren hergestellt wurden.
Der Begriff „hohe Wasserlöslichkeit" oder ein ähnlicher Begriff bei der Kennzeichnung eines Arzneimittels oder Pharmazeutikums zur Verwendung in der Rezeptur der Erfindung bezieht sich auf die Löslichkeit in Wasser von mindestens etwa 50 mg/ml, vorzugsweise mindestens etwa 100 mg/ml oder mehr, und besser noch mehr als 150 mg/ml.
Das kontrollierte Freisetzungssystem der Erfindung beinhaltet die innere feste teilchenförmige Phase und die äußere feste kontinuierliche Phase in einem Gewichtsverhältnis im Bereich von etwa 0,3 : 1 bis etwa 10 : 1, vorzugsweise von etwa 0,5 : 1 bis etwa 4: 1. Die innere feste teilchenförmige Phase enthält ein Arzneimittel in einer Menge innerhalb des Bereichs von etwa 5 Gew.-% bis etwa 75 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 7 Gew.-% bis etwa 65 Gew.-%, ein hydrophobes Polymer in einer Menge innerhalb des Bereichs von etwa 0,5 Gew.-% bis etwa 65 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 2 Gew.-% bis etwa 45 Gew.-%, ein Osmogen im Bereich von etwa 0,01 Gew.-% bis etwa 25 Gew.-%, vorzugsweise von 0,05 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-%, ein Bindemittel zum Verleihen von Festigkeit/Härte des Teilchens im Bereich von etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-%, vorzugsweise von 0,5 Gew.-% bis etwa 8 Gew.-%, und es kann pharmazeutische Verdünnungsmittel in einer Menge innerhalb des Bereichs von 0 Gew.-% bis etwa 90 Gew.-%, vorzugsweise von 20 Gew.-% bis etwa 80 Gew.-% enthalten, wobei die o. a. Prozentsätze auf dem Gewicht der inneren festen teilchenförmigen Phase basiert.
Die innere feste teilchenförmige Phase hat eine durchschnittliche Teilchengröße innerhalb des Bereichs von etwa 0,01 Mikrometer bis etwa 2 mm, und vorzugsweise von etwa 50 Mikrometer bis etwa 0,5 mm.
Die äußere kontinuierliche Phase kann ein oder mehrere hydrophile Polymer/e im Bereich von etwa 3 Gew.-% bis etwa 60 Gew.-% und vorzugsweise von etwa 10 Gew.-% bis etwa 55 Gew.-% enthalten. Außerdem kann die äußere kontinuierliche Phase in den verschiedenen Rezepturen der Erfindung wahlweise einen oder mehrere Füllstoffe oder Vehikel in einer Menge innerhalb des Bereichs von etwa 1 Gew.-% bis etwa 70 Gew.-% und besser noch 10 Gew.-% bis etwa 40 Gew.-% enthalten, wobei die o. a. Prozentsätze auf dem Gewicht der unbeschichteten Dosierform basieren. Die unbeschichtete Dosierform enthält in der äußeren kontinuierlichen Phase außerdem die empfohlene Menge Gleitmittel, Schmiermittel, Trockenbindemittel und and Antiadhärente.
Die Dosierung der Erfindung ist so beschichtet, wie das gewöhnlich im Stand der Technik gemacht wird, um die gewünschte funktionelle Eigenschaft zu erhalten. Die Beschichtung kann von etwa 2 Gew.-% bis etwa 20 Gew.-%, vorzugsweise von 2,5 Gew.-% bis 10 Gew.-% des unbeschichteten Tablettenkerns aufweisen.
Die hydrophoben Polymere, die in den Flüssigkeiten des gastrointestinalen Trakts unlöslich sind und in der inneren festen teilchenförmigen Phase eingesetzt werden können, beinhalten zum Beispiel u. a. Ethylcellulose, Methylcellulose, Aminomethacrylatcopolymer, Methacrylsäurecopolymer, Methacrylsäure-Acrylsäure-Ethylestercopolymer, neutrales Methacrylsäureester-Copolymer, Dimethylaminoethyl-Methacrylat-Methacrylsäureester-Copolymer, Celluloseacetat, Vinylmethylether-Maleinsäureanhydrid-Copolymere, sind aber nicht darauf beschränkt. Das hydrophobe Polymer ist zur Verwendung in Form einer nichtwässrigen Lösung, einer wässrigen Suspension, einer wässrigen Emulsion oder einer wasserhaltigen organischen Lösungsmittellösung geeignet.
Sie sind auch im Handel erhältlich, wie zum Beispiel Eudragit L 30D, Eudragit E 30D, Aquacoat ECD-30, Surelease E-7, Eudragit RS 30D, Eudragit NE 30D, Eudragit RL 30D, etc.
Beispielhafte Omagene beinhalten organische und anorganische Verbindungen wie Salze, Säuren, Basen, Chelatbildner, Natriumchlorid, Lithiumchlorid, Magnesiumchlorid, Magnesiumsulfat, Lithiumsulfat, Kaliumchlorid, Natriumsulfit, Calciumbicarbonat, Natriumsulfat, Calciumsulfat, Calciumlaktat, d-Mannit, Harnstoff, Weinsäure, Raffinose, Saccarose, Alpha-d-Laktosemonohydrat, Glucose, Sorbit, Kombinationen davon und andere ähnliche oder äquivalente Materialien, die im Stand der Technik weitaus bekannt sind.
Die in diesem Dokument verwendeten Begriffe „Verdünnungsmittel" und „Füllstoffe" bedeuten hier inerte Substanzen, die als Vehikel zum Bilden der gewünschten Masse, Flusseigenschaften und Komprimiercharakteristika bei der Herstellung von Tabletten verwendet werden. Diese Verbindungen enthalten zum Beispiel u. a. zweibasiges Calciumphosphat, Kaolin, Lactose, Saccharose, Mannit, mikrokristalline Cellulose, pulverförmige Cellulose, ausgefälltes Calciumcarbonat, Sorbit und Stärke sowie andere Verbindungen, die dem durchschnittlichen Fachmann bekannt sind, sind aber nicht darauf beschränkt.
Die verwendeten Bindemittel, die im Wesentlichen zum Verleihen von Festigkeit/Härte verwendet werden, die in der inneren festen teilchenförmigen Phase eingesetzt werden können, sind zum Beispiel u. a. Polyacrylamid, Poly-N-vinylamid, Poly-N-vinylacetamid, Polyviniylpyrrolidon, Stärke, Lactose, modifizierte Maisstärke, Zucker, Gummi arabicum, Alginsäure, Carboxymethylcellulose-Natrium, Tragant, Gelatine, flüssige Glukose, Methylcellulose, vorgelatinierte Stärke, Polyethylenglykol, Guargummi, Polysaccharid, Bentonite, Invertzucker, Collagen, Albumin, Polypropylenglykol, Polyoxyethylen-Polypropylen-Copolymer, Polyethylenester, Polyethylensorbitanester, Polyethylenoxid und Hydroxypropyimethylcellulose, Kombinationen davon und andere Mittel, die dem durchschnittlichen Fachmann bekannt sind, sind aber nicht darauf beschränkt. Wichtige Eigenschaften von geeigneten Hydroxypropylmethylcellulosen sind u. a. eine geringe Viskosität, vorzugsweise weniger als 0,01 Pa·s (10 cP) und besser noch 0,002 bis 0,005 Pa·s. (2-5 cP). Andere Äquivalente von Hydroxypropylmethylcellulose 2208 und 2910 USP, die dieselben chemischen und physikalischen Eigenschaften wie die o. g. Markenprodukte haben, können stattdessen in der Rezeptur verwendet werden.
Die hydrophilen Polymere in der äußeren kontinuierlichen Phase beinhalten als Beispiel Hydroxyethycellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumalginat, Carbomer (Carbopol^TM), Natriumcarboxymethylcellulose, Xanthangummi, Guargummi, Johannisbrotkernmehl, Polyvinylacetat, Polyvinylalkohol und Hydroxypropylmethylcellulose, sind aber nicht darauf beschränkt.
Die funktionelle Beschichtungsschicht, die wahlweise auf die äußere feste Phase aufgetragen wird, in der die Teilchen der inneren festen Phase eingebettet sind, kann einen oder mehrere Filmbildner, wie z. B. das polymerartige neutrale Methacrylsäureester-Polymer, Ethylcellulose, Celluloseacetat, Polyvinylalkohol-Maleinsäureanhyd rid-Copolymere, Beta-Pinen-Polymere, Glycerylester von Holzharzen und ähnliche enthalten. Beide Kerntabletten sowie die Beschichtungsrezepturen könnten Aluminium Lakes enthalten, um Farbe bereitzustellen. Sogar die im Handel erhältliche Dispersion von Filmbildnern, d. h. Opadry, Eudragit L 30D, Eudragit E30D, Aquacoat ECD-30, Surelease E-7, Eudragit RS 30D, Eudragit NE 30D, Eudragit RL 30D, etc. könnten zum Zweck der Bereitstellung der funktionellen Beschichtung verwendet werden.
Die Filmbildner sowohl in der inneren teilchenförmigen Phase als auch in der äußeren kontinuierlichen Phase können aus einem Lösungsmittelsystem aufgetragen werden, das ein oder mehrere Lösungsmittel, einschließlich Wasser, Ammoniumhydroxidlösung, Natriumhydroxidlösung, Salzsäurelösung, Alkohole wie Methylalkohol, Ethylalkohol oder Isopropylalkohol, Ketone wie Aceton oder Ethylmethylketon, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Dichlorethan und 1,1,1-Trichlorethan enthält.
Weichmacher können ebenfalls in der Dosierform enthalten sein, um die Eigenschaften und Charakteristika der Polymere, die in den Beschichtungen der inneren teilchenförmigen Phase und/oder in der Beschichtung der komprimierten Tablette verwendet werden, zu modizifieren. Weichmacher, die für die Erfindung nützlich sind, sind zum Beispiel u. a. Polymere niedriger Molmasse, Oligomere, Copolymere, Öle, kleine organische Moleküle, Polyole niedriger Molmasse mit aliphatischen Hydroxylen, Weichmacher vom Estertyp, Glykolether, Poly(propylenglykol), Multiblockpolymere, Einzelblockpolymere, Poly(ethylenglykol) geringer Molmasse, Weichmacher vom Citratestertyp, Triacetin, Propylenglykol und Glycerin, sind aber nicht darauf beschränkt. Diese Weichmacher können außerdem Ethylenglykol, 1,2-Butylenglykol, 2,3-Butylenglykol, Styrolglykol, Diethylenglykol, Triethylenglykol, Tetraethylenglykol und andere Poly(ethylenglykol)verbindungen, Monopropylenglykolmonoisopropylether, Propylenglykolmonoethylether, Ethyleneglykolmonoethylether, Diethylenglykolmonoethylether, Sorbitatlactat, Ethyllactat, Butyllactat, Ethylglykolat, Dibutylsebazat, Acetyltributylcitrat, Triethylcitrat, Acetetyltriethylcitrat, Tributylcitrat und Allylglykolat enthalten. Es wird außerdem in Erwägung gezogen und liegt innerhalb des Erfindungsumfangs, dass eine Kombination aus Weichmachern in der vorliegenden Rezeptur verwendet werden kann.
Die Dosierform der Erfindung kann außerdem Öle, wie z. B. Fettöl, d. h. Erdnussöl, Sesamöl, Baumwollsamenöl, Maisöl und Olivenöl, Fettsäuren wie Ölsäure, Stearinsäure und Isostearinsäure sowie Fettsäurenester wie Ethyloleat, Isopropylmyristat, Fettsäureglyceride, Triglyceride mittlerer Kette und acetylierte Fettsäureglyceride beinhalten.
Die Dosierform der Erfindung kann auch eine Antiadhärente, ein Gleitmittel, Schmiermittel, opak machendes Mittel, Färbemittel, Poliermittel, Säuerungsmittel, Alkalisiermittel, Antioxidationsmittel, Puffermittel und ein oberflächenaktives Mittel umfassen.
Antiadhärente sind zum Beispiel u. a. Magnesiumstearat, Talk, Calciumstearat, Glycerylbehenat, Polyethylenglykole, gehärtetes Pflanzenöl, Mineralöl, Stearinsäure und andere Materialien, die dem durchschnittlichen Fachmann bekannt sind, sind aber nicht darauf beschränkt.
Gleitmittel sind zum Beispiel u. a. Maisstärke, Talk, Calciumsilicat, Magnesiumsilicat, kolloides Siliciumdioxid, Siliciumhydrogel und andere Materialien, die dem durchschnittlichen Fachmann bekannt sind, sind aber nicht darauf beschränkt.
Schmiermittel sind zum Beispiel u. a. Calciumstearat, Magnesiumstearat, Mineralöl, Stearinsäure und Zinkstearat sowie andere Materialien, die dem durchschnittlichen Fachmann bekannt sind, sind aber nicht darauf beschränkt.
Ein opak machendes Mittel kann allein oder in Kombination mit einem Färbemittel verwendet werden. Diese Verbindungen sind zum Beispiel u. a. Titandioxid und andere Materialien, die dem durchschnittlichen Fachmann bekannt sind, sind aber nicht darauf beschränkt.
Färbemittel sind zum Beispiel u. a. FD&C Rot Nr.3, FD&C Rot Nr. 20, FD&C Gelb Nr. 6, FD&C Blau Nr. 2, D&C Grün Nr. 5, D&C Orange Nr. 5, D&C Rot Nr. 8, Karamell und Eisen(III)oxid, rot, andere FD&C-Farbstoffe und natürliche Färbemittel wie Traubenschalenextrakt, Rotebeetepulver, Beta-Karotin, Annato, Carmin, Kurkumin, Paprika und andere Materialien, die dem durchschnittlichen Fachmann bekannt sind, sind aber nicht darauf beschränkt.
Die Menge des verwendeten Farbemittels kann wie gewünscht variiert werden.
Poliermittel sind zum Beispiel u. a. Carnaubawachs und weißes Wachs sowie andere Materialien, die dem durchschnittlichen Fachmann bekannt sind, sind aber nicht darauf beschränkt.
Säuerungsmittel sind zum Beispiel u. a. Essigsäure, Aminosäure, Zitronensäure, Fumarsäure und andere Alpha-Hydroxysäuren wie Salzsäure, Ascorbinsäure und Salpetersäure sowie andere Säuren, die dem durchschnittlichen Fachmann bekannt sind, sind aber nicht darauf beschränkt.
Alkalisiermittel sind zum Beispiel u. a. Ammoniaklösung, Ammoniumcarbonat, Diethanolamin, Monoethanolamin, Kaliumhydroxid, Natriumborat, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Natriumhydroxid, Triethanolamin und Trolamin sowie andere Mittel, die dem durchschnittlichen Fachmann bekannt sind, sind aber nicht darauf beschränkt.
Antioxidationsmittel sind zum Beispiel u. a. Ascorbinsäure, Ascorbylpalmitat, butyliertes Hydroxyanisol, butyliertes Hydroxytoluol, Hypophosphonsäure, Monothioglycerin, Propylgallat, Natriumascorbat, Natriumbisulfit, Natriumformaldehydsulfoxylat und Natriummetabisulfit und andere Materialien, die dem durchschnittlichen Fachmann bekannt sind, sind aber nicht darauf beschränkt.
Puffermittel sind zum Beispiel u. a. Kaliummetaphosphat, Kaliumphosphat, einbasiges Natriumacetat und wasserfreies Natriumcitrat und Dihydrat sowie andere Materialien, die dem durchschnittlichen Fachmann bekannt sind, sind aber nicht darauf beschränkt.
Die vorliegende Dosierform kann auch einen oder mehrere allgemein bekannte oberflächenaktive Mittel umfassen, die das Benetzen des Tablettenkerns oder der Schichten verbessert. Seifen und synthetische Detergentien können als oberflächenaktive Mittel und als Vehikel für Detergentienzusammensetzungen eingesetzt werden. Geeignete Seifen sind u. a. Fettsäurealkalimetall, Ammonium und Triethanolaminsalze. Geeignete Detergentien sind u. a. kationische Detergentien, wie z. B. Dimethyldialkylammoniumhalogenide, Alkylpyridiniumhalogenide und Alkylaminacetate, anionische Detergentien, wie z. B. Alkyl, Aryl und Olefinsulfonate, Alkyl, Olefin, Ether und Monoglyceridsulfate und Sulfosuccinate, nichtionische Detergentien, wie z. B. Fettaminoxide, Fettsäurealkanolamide und Poly(oxyethylen)-Blockpoly(oxypropylen)-Copolymere, und amphotere Detergentien, wie Z. B. Alkylbetaaminopropionate und quartäre Ammoniumsalze von 2-Alkylimidazolin und Mischungen davon.
Die folgenden Beispiele sollten nicht als vollständig angesehen werden, sondern dienen nur als Illustration für einige der vielen Ausführungsformen, die mit der vorliegenden Erfindung möglich sind. Die in diesem Dokument beschriebenen Methoden können zur Herstellung der osmo-mikroversiegelten Rezeptur gemäß der Erfindung verwendet werden.
Beispiel 1 bis Beispiel 4 enthalten die Arbeitsfolge, die erforderlich ist, um die besagte Dosierform mit verlängerter Freisetzung zu erzielen. Die Zusammensetzung für Beispiel 1 bis 4 ist in Tabelle 1 enthalten.
Beispiel 1
Venlafaxinhydrochlorid und mikrokrystalline Cellulose 15,0 Minuten lang im Schnellmischer/Granulierer mischen. Die Bindemittelflüssigkeit durch Auflösen von Polyvinylpyrrolidon in der erforderlichen Menge Wasser und Umrühren herstellen. Die Masse granulieren und 10,0 Minuten lang mischen. Die o. a. Körnchen in einem Wirbelschichttrockner trocknen und durch eine Multimühle sieben. Die gesiebten Körnchen mit Hydroxypropylmethylcellulose, Talk und Magnesiumstearat in einem Konusmischer schmieren. Tabletten durch Komprimieren der o. a. Mischung herstellen.
Beispiel 2
Venlafaxinhydrochlorid, mikrokrystalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon 20,0 Minuten lang in einem Konusblender mischen. Die Mischung mit einer wässrigen Dispersion von Ethylcellulose, das Ölsäure und Triglycerid mittlerer Kette in einer Ammoniumhydroxidlösung (Surelease E-7) enthält, granulieren. Die Körnchen trocknen und mithilfe einer Multimühle sieben. Die gesiebten Körnchen mit Hydroxypropylmethylcellulose, Talk und Magnesiumstearat in einem Konusmischer schmieren. Tabletten durch Komprimieren der o. a. Mischung herstellen.
Beispiel 3
Venlafaxinhydrochlorid, mikrokrystalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon 20,0 Minuten lang in einem Konusblender mischen. Die Mischung mit einer wässrigen Natriumchloridlösung in einem Wirbelbettprozessor granulieren. Das Granulieren mit einer wässrigen Dispersion von Ethylcellulose, das Ölsäure und Triglycerid mittlerer Kette in einer Ammoniumhydroxidlösung (Surelease E-7) enthält, fortsetzen. Die Körnchen trocknen und mithilfe einer Multimühle sieben. Die gesiebten Körnchen mit Hydroxypropylmethylcellulose, Talk und Magnesiumstearat in einem Konusmischer schmieren. Tabletten durch Komprimieren der o. a. Mischung herstellen.
Beispiel 4
Venlafaxinhydrochlorid, mikrokrystalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon 20,0 Minuten lang in einem Konusblender mischen. Die Mischung mit einer wässrigen Natriumchloridlösung in einem Wirbelbettprozessor granulieren. Das Granulieren mit einer wässrigen Dispersion von Ethylcellulose, das Ölsäure und Triglycerid mittlerer Kette in einer Ammoniumhydroxidlösung (Surelease E-7) enthält, fortsetzen. Die Körnchen trocknen und mithilfe einer Multimühle sieben. Die gesiebten Körnchen mit Hydroxypropylmethylcellulose, Talk und Magnesiumstearat in einem Konusmischer schmieren. Tabletten durch Komprimieren der o. a. Mischung herstellen. Die Tablette mit einer wässrigen Dispersion von Aminomethacrylatcopolymer, die Triethylcitrat, Talk und Titandioxid enthält, beschichten.
Die Zusammensetzung für die Beispiele 5 bis 12 ist in Tabelle 2 enthalten, wobei die verschiedenen Kombinationen und Verfahren, die zur Herstellung der beanspruchten Dosierform verwendet werden können, illustriert werden.
Beispiel 5
Venlafaxinhydrochlorid, Copolyvidon, Lactose und Mannit 15,0 Minuten lang im Schnellmischer/Granulierer mischen. Die filmbildende Flüssigkeit durch Auflösen von Celluloseacetat und Polyethylenglykol in der erforderlichen Menge von Dichloromethan : Isopropylalkohol (2:1) und durch Umrühren herstellen. Die Masse mit einer teilweisen Menge der filmbildenden Flüssigkeit granulieren und 30,0 Minuten lang mischen. Die o. a. Körnchen in einem Wirbelschichttrockner trocknen. Die Masse mit der restlichen Menge der filmbildenden Flüssigkeit erneut granulieren. Den Prozess wiederholen und die Körnchen trocknen, um die gewünschte Filmbeschichtung der Körnchen zu erzielen. Die Körnchen mithilfe der Multimühle sieben. Die gesiebten Körnchen mit Carbomer, zweibasigem Calciumphosphat und Glycerylbehenat in einem Konusmischer schmieren. Die o. a. Mischung zu Tabletten komprimieren und mit einer frisch hergestellten wässrigen Dispersion von Eudragit RS, Triethylcitrat, Talk und Titandioxid in Wasser beschichten.
Beispiel 6
Venlafaxinhydrochlorid, Lactose und Mannit in einem Konusmischer vermischen. Die filmbildende Flüssigkeit durch Dispergieren von Celluloseacetat und Polyethylenglykol in der erforderlichen Menge von Dichloromethan : Isopropylalkohol (2:1) und durch Umrühren herstellen. Die gemischte Masse mit einer wässrigen Copolyvidonlösung in einem Wirbelbettprozessor granulieren. Das Granulieren mit der filmbildenden Lösung in einem Wirbelbettprozessor fortsetzen. Die Körnchen mithilfe der Multimühle sieben. Die Körnchen mit Carbomer, zweibasigem Calciumphosphat und Glycerylbehenat in einem Konusmischer schmieren. Die o. a. Mischung zu Tabletten komprimieren und mit einer frisch hergestellten Dispersion von Eudragit RS, Triethylcitrat, Talk und Titandioxid in Wasser beschichten.
Beispiel 7
Venlafaxinhydrochlorid, Lactose und Mannit 8,0 Minuten lang in einem Konusmischer vermischen. Die Masse mit einer wässrigen Hydroxypropylmethylcelluloselösung (Methocel E3) in einem Wirbelbettprozessor granulieren. Die filmbildende Flüssigkeit durch Auflösen von Celluloseacetat und Polyethylenglykol in der erforderlichen Menge von Dichloromethan : Isopropylalkohol (2:1) und durch Umrühren herstellen. Die getrockneten Körnchen mit der filmbildenden Lösung in einem Wurster Wirbelbettprozessor beschichten. Die Körnchen mithilfe der Multimühle sieben. Die beschichteten Körnchen mit Hydroxypropylmethylcellulose, zweibasigem Calciumphosphat, Magnesiumstearat und Talk in einem Konusmischer schmieren. Die o. a. Mischung zu Tabletten komprimieren und mit einer frisch hergestellten Dispersion von Eudragit RS, Triethylcitrat, Talk und Titandioxid in Wasser beschichten.
Beispiel 8
Venlafaxinhydrochlorid, mikrokrystalline Cellulose und Lactose 20,0 Minuten lang im Schnellmischer/Granulierer mischen. Die Masse mit einer wässrigen Natriumchloridlösung granulieren. Die Körnchen in einem Wirbelschichttrockner trocknen. Die getrockneten Körnchen in einem Wurster Wirbelbettprozessor mit der wässrigen Dispersion von Ethylcellulose, die Ölsäure und Triglycerid mittlerer Kette enthält, in einer wässrigen Ammoniumhydroxidlösung (Surelease E 7) beschichten. Die Körnchen mithilfe der Multimühle sieben. Die gesiebten Körnchen mit Hydroxypropylmethylcellulose, Carbomer 934 P, Magnesiumstearat und Talk in einem Konusmischer schmieren. Die o. a. Mischung zu Tabletten komprimieren und mit einer frisch hergestellten Dispersion von Eudragit RL, Triethylcitrat, Talk und Titandioxid in Wasser beschichten.
Beispiel 9
Venlafaxinhydrochlorid und Mannit 5,0 Minuten lang im Schnellmischer/Granulierer mischen. Die Masse mit einer wässrigen Povidonlösung granulieren. Die Körnchen in einem Wirbelschichttrockner trocknen. Die filmbildende Flüssigkeit durch Dispergieren von Celluloseacetat und Polyethylenglykol in der erforderlichen Menge von Dichloromethan : Isopropylalkohol (2:1) und durch Umrühren herstellen. Die getrockneten Körnchen mit der filmbildenden Lösung in einem Wurster Wirbelbettprozessor beschichten. Die beschichteten Körnchen mit Hydroxypropylmethylcellulose, zweibasigem Calciumphosphat, Magnesiumstearat und Talk in einem Konusmischer schmieren. Die o. a. Mischung zu Tabletten komprimieren und mit einer frisch hergestellten wässrigen Dispersion von Eudragit RL, Eudragit RS, Triethylcitrat, Talk und Titandioxid in Wasser beschichten.
Beispiel 10
Venlafaxinhydrochlorid, Natriumchlorid und mikrokrystalline Cellulose 5,0 Minuten lang im Schnellmischer/Granulierer mischen. Die Masse mit einer wässrigen Povidonlösung granulieren. Die Körnchen in einem Wirbelschichttrockner trocknen. Die filmbildende Flüssigkeit durch Dispergieren von Celluloseacetat und Polyethylenglykol in der erforderlichen Menge von Dichloromethan : Isopropylalkohol (2:1) und durch Umrühren herstellen. Die getrockneten Körnchen mit der filmbildenden Lösung in einem Wurster Wirbelbettprozessor beschichten. Die beschichteten Körnchen mit Hydroxypropylmethylcellulose, zweibasigem Calciumphosphat und Glycerylbehenat in einem Konusmischer schmieren. Die o. a. Mischung zu Tabletten komprimieren und mit einer frisch hergestellten Dispersion von Eudragit RL, Eudragit RS, Triethylcitrat, Talk und Titandioxid in Wasser beschichten.
BIOVERFÜGBARKEITSSTUDIEN

Eine randomisierte Crossover-Bioverfügbarkeitsstudie mit zwei Behandlungen, zwei Zeiträumen, zwei Sequenzen und Einzeldosis über Venlafaxin 150 mg Tabletten mit verlängerter Freisetzung (Beispiel 3) im Vergleich zu Venlafaxin 150 mg Kapseln mit verlängerter Freisetzung (Effexor XR^TM), die von Wyeth-Ayerst hergestellt wurden, mit sechs gesunden, erwachsenen, männlichen, menschlichen Versuchspersonen wurde unter nicht nüchternen Bedingungen durchgeführt. Das Plasmaspiegelprofil von Venlafaxin mit verlängerter Freisetzung und seinem aktiven Metaboliten O-Desmethyl-Venlafaxin wird in 2 bzw. 3 demonstriert. Tabelle 1

Pos.	BEISPIEL	Prozentsatz w/w
		1	2	3	4
1	Venlafaxinhydrochlorid	21,38	21,38	21,38	19,44
2	Mikrokrystalline Cellulose	17,75	17,75	16,25	14,77
3	Polyvinylpyrrolidon	1,66	1,66	1,66	1,51
4	Natriumchlorid	-	-	1,50	1,36
5	Triglyceride mittlerer Kette	-	0,86	0,86	0,78
6	Ethylcellulose	-	13,85	13,85	12,59
7	Ölsäure	-	1,75	1,75	1,59
8	Ammoniumhydroxid (28 %)	-	Bei der Verarb. verl.	Bei der Verarb. verl.	Bei der Verarb. verl.
9	Hochreines Wasser	Bei der Verarb. verl.	Bei der Verarb. verl.	Bei der Verarb. verl.	Bei der Verarb. verl.
10	Hydroxypropylmethylcellulose	57,71	41,25	41,25	37,50
11	Magnesiumstearat	1	1	1	0,91
12	Talk	0,5	0,5	0,5	1,98
13	Trimethylaminomethacrylatcopolymer, Typ A	-	-	-	5,35
14	Triethylcitrat	-	-	-	1,07
15	Titandioxid	-	-	-	1,14

Tabelle 2

Pos.	BEISPIEL	Prozentsatz w/w
		5-6	7	8	9	10
1	Venlafaxinhydrochlorid	39,06	38,46	20,46	21,25	22,70
2	Mikrokrystalline Cellulose	-	-	8,00	-	13,3
3	Lactose	17,47	17,07	10,49	-	-
4	Polyvinylpyrrolidon	-	-	-	3,13	2,67
5	Copolyvidon	2,44	-		-	-
6	Hydroxypropylmethylcellulose	-	1,22		-	-
7	Natriumchlorid	-	-	0,66	-	4,00
8	Mannit	3,66	1,22	-	1,25	-
9	Triglyceride mittlerer Kette	-	-	0,24	-	-
10	Ethylcellulose	-	-	5,88		-
11	Celluloseacetat	8,38	5,25	-	17,67	8,63
12	Ölsäure	-	-	0,49	-	-
13	Polyethylenglykol	1,46	0,73	-	0,25	1,1
14	Ammoniumhydroxid (28 %)	-	-	Bei der Verarb. verl.	-	-
15	Hochreines Wasser/Isopropylalkohol /Dichloromethan	Bei der Verarb. verl.	Bei der Verarb. verl.	-	Bei der Verarb. verl.	Bei der Verarb. verl.
16	Hydroxypropylmethylcellulose	-	17,07	29,63	30,88
17	Carbomer	12,20	-	4,32	-	23,63
18	Zweibasiges Calciumphosphat	10,73	11,46	-	12,50	16,90
19	Magnesiumstearat	-	1,46	1,95	0,63	-
20	Glyceryllbehenat	1,22			-	2,00
21	Talk	0,55	1,82	3,75	2,55	0,83
22	Trimethylaminomethacrylat		-	10,0	3,00	2,00
23	Trimethylaminomethacrylat-	2,00	3,00	-	4,00	1,00
24	Triethylcitrat	0,40	0,60	2,00	1,40	0,60
25	Titandioxid	0,43	0,64	2,13	1,49	0,64

Claims

Osmo-mikroversiegelte Rezeptur verlängerter Freisetzung umfassend eine innere feste osmo-mikroversiegelte teilchenförmige Phase bestehend aus einer therapeutisch wirksamen Menge Venlafaxin aktiv oder eines Salzes desselben und mindestens ein osmogenes/osmotisches Mittel oder Osmopolymer, ein Verdünnungsmittel, ein Bindemittel und eine hydrophobe Polymermembran, die den Kern bildet; eine äußere feste kontinuierliche Phase bestehend aus hydrophilem, wasserlöslichem und/oder quellbarem Polymer, das zu Tabletten komprimiert und wahlweise mit einer funktionellen Beschichtung beschichtet ist.
Rezeptur nach Anspruch 1, wobei die innere osmo-mikroversiegelte teilchenförmige Phase und die äußere kontinuierliche Phase in einem Verhältnis im Bereich von 0,3 : 1 bis 10 : 1, bevorzugt 0,5 : 1 bis etwa 4: 1 stehen.
Rezeptur nach Anspruch 1, wobei die innere feste teilchenförmige Phase Folgendes enthält: ein aktives Arzneimittel oder ein aktives Salz desselben in einer Menge innerhalb des Bereichs von etwa 5 Gew.-% bis 75 Gew.-%, bevorzugt etwa 7 Gew.-% bis 65 Gew.-%, Ethylcellulose und/oder Celluloseacetat in einer Menge innerhalb des Bereichs von 0,5 Gew.-% bis 65 Gew.-%, bevorzugt 2 Gew.-% bis 45 Gew.-% Natriumchlorid und/oder Mannit im Bereich von 0,01 Gew.-% bis 25 Gew.-%, bevorzugt 0,05 Gew.-% bis 10 Gew.-%, Polyvinylpyrrolidon und/oder Hydroxypropylmethylcellulose (geringer Viskosität) im Bereich von 0,1 Gew.-% bis 10 Gew.-%, bevorzugt 0,5 Gew.-% bis 8 Gew.-% und sie mikrokristalline Cellulose und/oder Lactose in einer Menge innerhalb des Bereichs von etwa 0 Gew.-% bis 90 Gew.-%, bevorzugt 20 Gew.-% bis 80 Gew.-% enthalten kann, wobei die obigen Prozentsätze auf das Gewicht der inneren festen teilchenförmigen Phase bezogen sind.
Rezeptur nach Anspruch 1, wobei die innere feste teilchenförmige Phase hydrophobes Polymer in einer Menge innerhalb des Bereichs von etwa 0,5 Gew.-% bis 65 Gew.-%, 2 bevorzugt etwa 2 Gew.-% bis 45 Gew.-%, auf die innere feste teilchenförmige Phase bezogen, enthält.
Rezeptur nach Anspruch 4, wobei das hydrophobe Polymer in Form einer nichtwässrigen Lösung, wässrigen Suspension, einer wässrigen Emulsion oder einer wasserhaltigen organischen Lösungsmittellösung verwendet wird.
Rezeptur nach Anspruch 4, wobei das hydrophobe Polymer unter Ethylcellulose, Methylcellulose, Aminomethacrylatcopolymer, Methacrylsäurecopolymeren, Methacrylsäure-Acrylsäure-Ethylestercopolymer, neutralem Methacrylsäureester-Copolymer, Dimethylaminoethyl-Methacrylat-Methacrylsäureester-Copolymer, Celluloseacetat, Vinylmethylether-Maleinsäure-Copolymer ausgewählt wird.
Rezeptur nach Anspruch 1, wobei die innere feste teilchenförmige Phase Osmogen in einer Menge innerhalb des Bereichs von etwa 0,01 Gew.-% bis etwa 25 Gew.-%, bevorzugt 0,05 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-% , auf die innere feste teilchenförmige Phase bezogen, enthält.
Rezeptur nach Anspruch 7, wobei die Osmogene organische und anorganische Verbindungen wie Salze, Säuren, Basen, Chelatbildner, Natriumchlorid, Lithiumchlorid, Magnesiumchlorid, Magnesiumsulfat, Lithiumsulfat, Kaliumsulfat, Natriumsulfit, Calciumcarbonat, Natriumsulfat, Calciumsulfat, Calciumlactat, d-Mannit, Harnstoff, Weinsäure, Raffinose, Saccharose, Alpha-d-lactosemonohydrat, Glucose, Sorbit und andere ähnliche oder äquivalente Materialien und Kombinationen derselben umfassen.
Rezeptur nach Anspruch 1, wobei die innere feste teilchenförmige Phase ein Bindemittel im Bereich von etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-%, bevorzugt 0,5 Gew.-% bis etwa 8 Gew.-%, auf die innere feste teilchenförmige Phase bezogen, enthält.
Rezeptur nach Anspruch 9, wobei das Bindemittel unter Polyacrylamid, Poly-N-vinylamid, Poly-N-vinylacetamid, Polyvinylpyrrolidon, Stärke, Lactose, modifizierter Maisstärke, Zuckern, Gummi arabicum, Algininsäure, Carboxymethylcellulose-Natrium, Tragant, Gelatine, flüssiger Glukose, Methylcellulose, vorgelatinierter Stärke, Polyethylenglykol, Guargummi, Polysaccharid, Bentoniten, Invertzuckern, Collagen, Albumin, Polypropylenglykol, Polyoxyethylen-Polypropylen-Copolymer, Polyethylenester, Polyethylensorbitanester, Polyethylenoxid und Hydroxypropylmethylcellulose und anderen ähnlichen oder äquivalenten Materialien oder Kombinationen derselben ausgewählt wird.
Rezeptur nach Anspruch 10, wobei die Viskosität von Hydroxypropylmethylcellulose eine geringe Viskosität, bevorzugt von weniger als 0,01 Pa·s (10 cP) und noch bevorzugter 0,002 bis 0,005 Pa·s (2 bis 5 cP) ist.
Rezeptur nach Anspruch 1, wobei die innere feste teilchenförmige Phase Verdünnungsmittel in einer Menge innerhalb des Bereichs von 0 bis 90 Gew.-% oder bevorzugt etwa 20 Gew.-% bis 80 Gew.-%, auf die innere feste teilchenförmige Phase bezogen, enthält.
Rezeptur nach Anspruch 12, wobei das Verdünnungsmittel eine inerte Substanz ist, die als Vehikel zum Bilden der erwünschten Massenflusseigenschaften und Komprimiercharakteristik verwendet wird, die bei der Herstellung von Tabletten erforderlich sind.
Rezeptur nach Anspruch 12, wobei das Verdünnungsmittel unter zweibasigem Calciumphosphat, Kaolin, Lactose, Saccharose, Mannit, mikrokristalliner Cellulose, pulverförmiger Cellolose, ausgefälltem Calciumcarbonat, Sorbit und Starke und derartigen Materialien ausgewählt wird.
Rezeptur nach Anspruch 1, wobei die innere feste teilchenförmige Phase eine durchschnittliche Teilchengröße innerhalb des Bereichs von etwa 0,01 Mikrometern bis etwa 2 mm, und bevorzugt etwa 50 Mikrometern bis etwa 0,5 mm aufweist.
Rezeptur nach Anspruch 1, wobei die äußere feste kontinuierliche Phase hydrophile Polymere in einer Menge innerhalb des Bereichs von etwa 3 Gew.-% bis 60 Gew.-% und 4 bevorzugt etwa 10 Gew.-% bis 55 Gew.-%, auf die unbeschichtete Dosierform/Tablette bezogen, enthält.
Rezeptur nach Anspruch 16, wobei das hydrophile Polymer unter Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumalginat, Carbomer (Carbopol^wz), Natriumcarboxymethylcellulose, Xanthangummi, Guargummi, Johannisbrotkernmehl, Polyvinylacetat, Polyvinylalkohol und Hydroxypropylmethylcellulose ausgewählt wird.
Rezeptur nach Anspruch 16, wobei die äußere feste kontinuierliche Phase einen oder mehrere Füllstoffe oder Vehikel in einer Menge innerhalb des Bereichs von etwa 1 Gew.-% bis 70 Gew.-% und noch bevorzugter 10 Gew.-% bis 40 Gew.-%, auf die unbeschichtete Dosierform/Tablette bezogen, umfasst.
Rezeptur nach Anspruch 16, wobei die äußere feste kontinuierliche Phase das empfohlene Niveau an Gleitmitteln, Schmiermitteln, trockenen Bindemitteln, Antiadhärenten umfasst.
Rezeptur nach Anspruch 1, wobei die funktionelle Beschichtung, die wahlweise bereitgestellt wird etwa 2 Gew.-% bis 20 Gew.-%, bevorzugt 2,5 Gew.-% bis 10 Gew.-%, auf den unbeschichteten Tablettenkern bezogen, darstellt.
Rezeptur nach Anspruch 20, wobei die funktionelle Beschichtung, die wahlweise über der äußeren festen kontinuierlichen Phase bereitgestellt wird, die Teilchen der inneren festen Phase darin eingebettet enthält, eine oder mehrere Filmbildner wie neutrales Methacrylsäureester-Polymer, Ethylcellulose, Celluloseacetat, Polyvinylalkohol-Maleinsäureanhydrid-Copolymere, Beta-Pinen-Polymere, Glycerylester von Holzharzen und dergleichen.
Rezeptur nach Anspruch 20, wobei geeignete Färbemittel der Beschichtung zugegeben werden.
Rezeptur nach Anspruch 1, wobei Weichmacher eingeschlossen sind, um die Eigenschaften und Charakteristiken von Polymeren, die in den Beschichtungen der inneren teilchenförmigen Phase und/oder auf der Beschichtung der komprimierten Tabletten verwendet werden, zu modifizieren.
Rezeptur nach Anspruch 23, wobei die Weichmacher unter Polymeren niederer Molmasse, Oligomeren, Copolymeren, Ölen, kleinen organischen Molekülen, Polyolen niedriger Molmasse mit aliphatischen Hydroxylen, Weichmachern vom Estertyp, Glykolethern, Poly(propylenglykol), Multiblockpolymeren, Einzelblockpolymeren, Poly(ethylenglykol) geringer Molmasse, Weichmachern vom Citratestertyp, Triacetin, Propylenglykol und Glycerin ausgewählt werden, wobei derartige Weichmacher auch Ethylenglykol, 1,2-Butylenglykol, 2,3-Butylenglykol, Styrolglykol, Diethylenglykol, Triethylenglykol, Tetraethylenglykol und andere Poly(ethylenglykol)verbindungen, Monopropylenglykolmonoisopropylether, Propylenglykolmonoethylether, Ethylenglykolmonoethylether, Diethylenglykolmonoethylether, Sorbitlactat, Ethyllactat, Butyllactat, Ethylglykolat, Dibutylsebazat, Actetyltributylcitrat, Triethylcitrat, Acetyltriethylcitrat, Tributylcitrat und Allylglykolat oder Kombinationen derselben umfassen können.
Rezeptur nach Anspruch 24, wobei die verwendeten Öle unter Erdnussöl, Sesamöl, Baumwollsamenöl, Maisöl und Olivenöl; Fettsäuren wie Ölsäure, Stearinsäure und Isostearinsäure; und Fettsäurestern wie Ethyloleat, Isopropylmyristat, Fettsäureglyceriden, Triglyeriden mittlerer Kette und acetylierten Fettsäureglyceriden ausgewählt werden.
Rezeptur nach Anspruch 1, wobei die Dosierform/Tablette einen Antiadhärenten, ein Gleitmittel, Schmiermittel, opak machendes Mittel, Färbemittel, Poliermittel, Säuerungsmittel, Alkalisiermittel, Antioxidationsmittel, Puffermittel und oberflächenaktives Mittel umfasst.
Rezeptur nach Anspruch 26, wobei der Antiadhärent unter Magnesiumstearat, Talk, Calciumstearat, Glycerylbehenat, Polyethylenglykolen, gehärtetem Pflanzenöl, Mineralöl, Stearinsäure und derartigen Materialien ausgewählt wird.
Rezeptur nach Anspruch 26, wobei das Gleitmittel unter Maisstärke, Talk, Calciumsilicat, Magnesiumsilicat, kolloidalem Siliciumdioxid, Siliciumhydrogel und dergleichen Materialen ausgewählt wird.
Rezeptur nach Anspruch 26, wobei das Schmiermittel unter Calciumstearat, Magnesiumstearat, Mineralöl, Stearinsäure und Zinkstearat und derartigen Materialien ausgewählt wird.
Rezeptur nach Anspruch 26, wobei das opak machende Mittel als solches oder in Kombination mit Färbemitteln wie Titandioxid und derartigen Materialien verwendet wird.
Rezeptur nach Anspruch 26, wobei das Färbemittel unter FD&C-Rot Nr. 3, FD&C-Rot Nr. 20, FD&C-Gelb Nr. 6, FD&C-Blau Nr. 2, D&C-Grün Nr. 5, D&C-Orange Nr. 5, D&C-Rot Nr. 8, Karamel und Eisen(III)oxid, Eisenrot, anderen FD&C-Farbstoffen und natürlichen Färbemitteln wie Traubenschalenextrakt, Rotebeetepulver, Beta-Karotin, Annato, Carmin, Curcumen, Paprika und derartigen Materialien ausgewählt wird.
Rezeptur nach Anspruch 26, wobei das Poliermittel unter Carnaubawachs, weißem Wachs und derartigen Materialien ausgewählt wird.
Rezeptur nach Anspruch 26, wobei das Säuerungsmittel unter Essigsäure, Aminosäure, Zitronensäure, Fumarsäure und anderen Alpha-Hydroxysäuren, wie Salzsäure, Ascorbinsäure und Salpetersäure und derartigen Materialien ausgewählt wird.
Rezeptur nach Anspruch 26, wobei das Alkalisiermittel unter Ammoniaklösung, Ammoniumcarbonat, Diethanolamin, Monoethanolamin, Kaliumhydroxid, Natriumborat, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Natriumhydroxid, Triethanolamin und Trolamin und derartigen Materialien ausgewählt wird.
Rezeptur nach Anspruch 26, wobei die Antioxidationsmittel unter Ascorbinsäure, Ascorbylpalmitat, butyliertem Hydroxyanisol, butyliertem Hydroxytoluol, Hypophosphonsäure, Monothioglycerin, Propylgallat, Natriumascorbat, Natriumbisulfit, Natriumformaldehydsulfoxylat und Natriummetabisulfit und derartigen Materialien ausgewählt werden.
Rezeptur nach Anspruch 26, wobei das Puffermittel unter Kaliummetaphosphat, Kaliumphosphat, einbasigem Natriumacetat und wasserfreiem Natriumcitrat und Natriumcitratdecahydrat und dergleichen Materialen ausgewählt wird.
Rezeptur nach Anspruch 1, wobei die Dosierform/Tablette oberflächenaktive Mittel umfasst, die das Benetzen des Tablettenkerns oder der Beschichtungsschichten verbessern.
Rezeptur nach Anspruch 37, wobei das oberflächenaktive Mittel Seife und synthetische Detergentien ist.
Rezeptur nach Anspruch 38, wobei die Seifen Fettsäurealkalimetall, Ammonium und Triethanolaminsalze umfassen.
Rezeptur nach Anspruch 38, wobei die Detergentien kationische Detergentien, beispielsweise Dimethyldialkylammoniumhalogenide, Alkylpyridiniumhalogenide und Alkylaminacetate; anionische Detergentien, beispielsweise Alkyl, Aryl und Olefinsulfonate, Alkyl, Olefin, Ether und Monoglyceridsulfate und Sulfosuccinate; nichtionische Detergentien, beispielsweise Fettaminoxide, Fettsäurealkanolamide und Poly(oxyethylen)-Blockpoly(oxypropylen)-Copolymere; und amphotere Detergentien, beispielsweise Alkylbetaaminopropionate und quartäre Ammoniumsalze von 2-Alkylimidazolin und Mischungen derselben sind.
Verfahren für das Herstellen einer osmo-mikroversiegelte Rezeptur verlängerter Freisetzung umfassend die folgenden Schritte: i. Bilden einer osmo-mikroversiegelten inneren festen teilchenförmigen Phase durch Granulieren von Venlafaxin aktiv oder eines Salzes desselben mit einem oder mehreren Verdünnungsmitteln zum Erhöhen der Masse, Bindemittel zum Verleihen von Festigkeit/Härte dem einen oder den mehreren teilchenförmigen Osmogen(en) zum Bilden von osmotischem Druck durch die hydrophobe Beschichtung und das hydrophobe Polymer hindurch, ii) Einbetten der inneren festen teilchenförmigen Phase in eine äußere feste kontinuierliche Phase, die ein oder mehrere hydrophile Polymere einschließt, iii) Komprimieren der Zweiphasenmischung zu Tabletten, iv) Beschichten der Tablette wahlweise mit einer funktionellen, Polymere enthaltenden Beschichtung.
Verfahren nach Anspruch 41, wobei die innere osmo-mikroversiegelte Teilchenbeschichtung durch Granulieren von Arzneimittel, Verdünnungsmittel, Bindemittel und Osmogenmischung erhalten wird, wobei die Dispersion des Beschichtungspolymers eine Matrix von Arzneimittel, Verdünnungsmittel, Osmogen und Polymer bildet. Nötigenfalls werden die Körnchen erneut granuliert, bis die gesamte Beschichtung aufgetragen ist.
Verfahren nach Anspruch 41, wobei die innere osmo-mikroversiegelte Teilchenbeschichtung durch Granulieren von Arzneimittel, Verdünnungsmittel und Bindemittel mit der Lösung von Osmogen erhalten wird. Die Granulierung wird noch weiter mit der Dispersion von hydrophobem Polymer fortgesetzt. Nötigenfalls werden die Körnchen erneut granuliert, bis die gesamte Beschichtung aufgetragen ist.
Verfahren nach Anspruch 41, wobei die innere osmo-mikroversiegelte Teilchenbeschichtung durch Granulieren von Arzneimittel, Verdünnungsmittel und Osmogen mit der Lösung von Bindemittel erhalten wird. Die Granulierung wird noch weiter mit der Dispersion von hydrophobem Polymer fortgesetzt. Nötigenfalls werden die Körnchen erneut granuliert, bis die gesamte Beschichtung aufgetragen ist.
Verfahren nach Anspruch 41, wobei die innere osmo-mikroversiegelte Teilchenbeschichtung durch teilweises Granulieren von Arzneimittel, Verdünnungsmittel und Osmogenmischung mit der Dispersion von Beschichtungspolymer, die die Matrix von Arzneimittel, Verdünnungsmittel, Osmogen und Polymer bildet, erhalten wird. Die Körnchen werden noch weiter auf einem Wirbelbettprozessor mit der verbleibenden Menge des hydrophoben Polymers beschichtet.
Verfahren nach Anspruch 41, wobei die inneren osmo-mikroversiegelten Teilchen durch Granulieren des Arzneimittels, Osmogens und Bindemittels erhalten werden. Die Körnchen werden noch weiter auf einem Wirbelbettprozessor mit dem hydrophoben Beschichtungspolymer beschichtet.
Verfahren nach Anspruch 41, wobei die inneren osmo-mikroversiegelten Teilchen durch Granulieren des Arzneimittels, Bindemittels und Verdünnungsmittels unter Anwendung einer Lösung von Osmogen erhalten werden. Die Körnchen werden noch weiter auf einem Wirbelbettprozessor mit dem hydrophoben Beschichtungspolymer beschichtet.
Verfahren nach Anspruch 41, wobei die inneren osmo-mikroversiegelten Teilchen durch Extrusionsspäronisierung einer nassgemischten Masse von Arzneimittel, Bindemittel, Verdünnungsmittel und Osmogen erhalten werden. Die erhaltenen Minisphären werden noch weiter auf einem Wirbelbettprozessor mit dem hydrophoben Beschichtungspolymer beschichtet.