CN1905880A - 包含有机化合物的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含作为活性成分的HMG－CoA还原酶抑制剂或其可药用盐的用于缓释的药物组合物，所述组合物包含由内相(内部)和外相(外部)组成的核芯，其中外相不包含基质形成剂并且其中核芯首先用非功能性薄膜衣、然后用肠溶衣进行包衣。

Description

包含有机化合物的组合物
本发明涉及包含作为活性成分的HMG-CoA还原酶抑制剂或其可药用盐的用于缓释的药物组合物，所述的组合物包含由内相(内部)和外相(外部)组成的核芯，其中外相不包含基质形成剂(matrix former)并且其中核芯首先用非功能性薄膜衣、然后用肠溶衣进行包衣。
当使用本发明的组合物时，可以证明有意想不到的优点。
已经令人惊奇地发现：本发明的组合物可更有利地由于药物的缓慢释放而增加HMG-CoA还原酶抑制剂向肝脏的分布，并且由于药物的缓慢释放而降低药物的血浆水平并因此减少向肌肉组织的分布。与相同剂量的HMG-CoA还原酶抑制剂的立即释放组合物的耐受性相比，结果是有更好的耐受性。由于延长释放组合物的耐受性的提高，所以可以施用更高的剂量而产生更高的药物功效。药物组合物的耐受性的提高以及由此产生的更高的功效是以良好调节的延长释放特性为基础的。改善的调节的延长释放特性显然是由于本发明的组合物中存在基质形成剂或不同粘度的基质形成剂的混合物所致，通过基质在水性介质中形成水凝胶而产生有利的扩散屏障，该基质核芯用肠溶薄膜进行包衣，可有利地防止在胃中快速的活性释放。
此外，小尺寸的药物剂型以及同时应用活性成分的低剂量处方的可能性导致活性成分的更好的耐受性。
令人惊奇地发现，本发明的组合物比其它他汀类化合物的缓释制剂具有提高的安全性和耐受性。
更加令人惊奇的是如下实验结果：本发明的组合物可避免其它他汀类化合物的缓释制剂所存在的副作用。
令人惊奇的实验结果的一个实例是：通过增加亲水性聚合物的粘度(HPMC)而获得的HMG-CoA还原酶抑制剂(例如匹伐他汀)从基质片剂中更缓慢的释放使得匹伐他汀的血浆水平降低并令人惊奇地避免不期望的肌肉副作用，同时仍可在靶器官(肝脏)递送产生最佳药物功效的药物浓度。
本发明的组合物还表现出另外的令人惊奇的有益作用，例如，与其它他汀类化合物的缓释制剂相比，低剂量的活性剂具有提高的功效。
上下文的术语“修饰”、“延长”、“缓释”应对应于在延长的一段时间、例如大于约4小时期间从剂型中释放的活性成分。优选地，在摄入组合物后的前8个小时内药物组合物释放小于约80重量％的活性剂，此后释放剩余的药学活性剂。在优选的组合物中，在摄入后的前0.5小时内释放小于约15重量％的药学活性剂，在摄入后约2小时内释放约10至约50重量％的药学活性剂，在摄入后约6小时内释放约40至约90重量％、优选约40至约80重量％的药学活性剂。
HMG-CoA还原酶抑制剂又称为□-羟基-□甲基戊二酰基-辅酶-A还原酶抑制剂(也称为他汀类化合物)，应理解为是可优选用于降低血中包括胆固醇在内的脂类水平和能用于例如预防或治疗高脂血症和动脉粥样硬化的那些活性剂。
HMG-Co-A还原酶抑制剂类包括具有不同结构特征的化合物。
优选的是选自阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀(以前称为伊伐他汀)、罗苏伐他汀和辛伐他汀的化合物或其各自的可药用盐。
特别优选的HMG-Co-A还原酶抑制剂是已经上市的那些药物。最优选的是阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、罗苏伐他汀或辛伐他汀或者它们的可药用盐，在一线中，为匹伐他汀或其可药用盐。
只有可药用的且无毒的盐才可在治疗上使用，因此优选这样的盐。
相应的活性成分或其可药用盐也可以以溶剂合物、例如水合物或包含用于结晶的其它溶剂的形式使用。
上下文中通过通用名或商品名识别的活性剂的结构可从现行版本的标准汇编“默克索引(The Merck Index)”或从数据库例如IMS Life cycle(例如IMS World Publications)中获得。在此将其相应内容引入作为参考。本领域的任何技术人员完全能够识别所述活性剂，并且根据这些参考文献也能够制备这些活性剂并用标准试验模型在体外和体内检验其药学适应症和性质。
在本发明的一个优选的实施方案中，HMG-CoA还原酶抑制剂或其可药用盐的量为总核芯组分重量的约5至50重量％，优选为总核芯组分重量的约5至21重量％，例如约5重量％，约10重量％，约11重量％，约20重量％，约21重量％。
在本发明的另一个优选的实施方案中，HMG-CoA还原酶抑制剂或其可药用盐的量为总核芯组分重量的约1至50重量％，优选为总核芯组分重量的约1至21重量％，例如约1重量％，约3重量％，约4重量％，约5重量％，约6重量％，约7重量％，约8重量％，约10重量％，约11重量％，约15重量％，约16重量％，约17重量％，约20重量％，约21重量％。
在本发明的一个特别优选的实施方案中，HMG-CoA还原酶抑制剂(特别是匹伐他汀钙)或其可药用盐的量为约1-32mg、优选1-17mg/剂量单位形式。
在本发明的一个实施方案中，组合物的内相可包含基质形成剂。可以用亲水性和/或疏水性组分作为基质形成剂。
亲水性的非离子的缓慢膨胀和形成凝胶的聚合物可用作基质形成剂。这些聚合物在水性介质中显示出不同的膨胀特性并因此显示出不同的粘度，并且在摄入固体剂型后形成不同的扩散屏障(基质)，所述扩散屏障通过药物穿过这些扩散屏障的控速扩散来释放药物。大量被释放的活性剂可以在靶向活性部位被有效地处理。非离子亲水性聚合物以可为凝胶基质提供足够的强度以防止其过早降解的量存在。凝胶基质还应在可有效防止活性剂过早释放的时间内形成。
例如，凝胶基质优选地在摄入组合物后约5分钟内形成，以防止在凝胶形成之前发生活性剂的突释。已经证明非离子亲水性聚合物可将凝胶形成的速度降低到可接受的水平。非离子亲水性聚合物可以以总核芯组分重量的约1至约80重量％、优选约1至约60重量％、更优选约15至约50重量％、最优选以总核芯组分重量的约18至约40重量％的量存在于药物组合物中。
基质形成剂可选自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇以及亲水性聚合物如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素和羟甲基纤维素。
基质形成剂还可以选自多糖，例如藻酸盐、角叉菜胶、菌核葡聚糖、普鲁兰(pullulan)、葡聚糖、透明质酸、壳多糖、壳聚糖和淀粉。
基质形成剂还可以选自天然聚合物，例如蛋白质如白蛋白或明胶，以及天然橡胶。
基质形成剂还可以选自合成聚合物，例如，丙烯酸酯如聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、甲基丙烯酸羟乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、卡波普934TM、聚酰胺如聚丙烯酰胺或聚(亚甲基双丙烯酰胺)、聚酐如聚(双羧基苯氧基)甲烷、PEO-PPO嵌段共聚物如泊洛沙姆、聚氯乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯、聚乙二醇及其共聚物、聚氧化乙烯及其共聚物、聚丙烯及其共聚物、聚苯乙烯、聚酯如聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(己内酯)及其共聚物、聚(原酸酯)及其共聚物、树脂如DowexTM或AmberliteTM、聚碳酸酯、赛璐玢、聚硅氧烷如聚(二甲基硅氧烷)、聚氨酯以及合成橡胶如苯乙烯丁二烯橡胶或异丙烯橡胶。
基质形成剂还可以选自虫胶，蜡类如巴西棕榈蜡、蜂蜡、glycowax或蓖麻蜡(castor wax)、尼龙、硬脂酸酯如棕榈酰硬脂酸甘油酯(glycerolpalmitostearate)、硬脂酸单甘油酰基酯(glyceroyl monostearate)、硬脂酸三甘油酯或硬脂醇、脂类如甘油酯或磷脂，以及石蜡。
在本发明的一个最优选的实施方案中，HPMC被选作基质形成剂。
在本发明的一个优选的实施方案中，药物组合物包含基于总核芯组分重量约1至约60％的HPMC，优选包含基于总核芯组分重量约15至50％的HPMC，更优选包含基于总核芯组分重量约18至约40％的HPMC。
HPMC组分具有约20’000至约170’000的平均分子量。这些分子量对应于约1至约100’000cps的粘度(粘度值由各HPMC类型的2％水溶液产生)。
根据本发明，基质形成剂可以包含一种或多种类型的具有不同粘度的基质形成剂。
在本发明的一个优选的实施方案中，基质形成剂具有的粘度为约1至约100000cps，例如约1至4000cps，优选约1至约500cps，优选约1至约250cps，更优选约1至约125cps。
在一个优选的实施方案中，内相中存在的具有约100cps粘度的形成基质的一种或多种HPMC组分的总量为约0-60mg、优选约10-60mg、更优选10-35mg/剂量单位形式。
在本发明的另一个特别优选的实施方案中，内相中使用的形成基质的HPMC组分选自HPMC K100LVP CR 100cps(也称为Methocel K100Premium LVCR EP(100cps))。
在另一个优选的实施方案中，内相中存在的具有约100000cps粘度的形成基质的一种或多种HPMC组分的总量为约10-60mg、优选约10-40mg、更优选10-35mg/剂量单位形式。
在本发明的另一个特别优选的实施方案中，内相的形成基质的HPMC组分是粘度为约100 000cps的形成基质的HPMC和粘度为约100cps的形成基质的HPMC的组合。
此外，本发明的组合物还可以包含稳定剂，特别是用于充分地保护药物以防止与pH有关的脱稳定化的稳定剂。
此外，活性成分的热和光敏感性以及吸湿性对药物剂型的制备和贮存提出了特殊要求。
某些HMG-CoA还原酶抑制剂在低于约8的pH下非常易于降解。这类化合物的实例包括USAN命名为氟伐他汀钠(下文为“氟伐他汀”)的化合物，其化学名称为：R*，S*-(E)-(±)-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基-乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸，钠盐，[参见欧洲专利申请EP-A-114027]。
例如，氟伐他汀于不同pH下在水溶液中的降解动力学如下所述：
在37℃下，剩余氟伐他汀的百分比(％)
pH     1小时后    24小时后
7.8    98.3       98.0
6.0    99.6       97.1
4.0    86.7       25.2
1.0    10.9       0
以上所示的氟伐他汀和有关HMG-CoA还原酶化合物的不稳定性被认为是由于庚烯酸链上的β，δ-羟基的极度不稳定性和存在双键所致，因此在中性至酸性pH下，化合物容易发生消除或异构化或氧化反应而形成共轭的不饱和芳族化合物以及苏型异构体、相应的内酯和其它降解产物。
为了获得符合国际质量标准(例如为了获得许可)的包含HMG-CoA还原酶抑制剂化合物的可市售剂型，通过使用稳定剂来充分地保护其以防止与pH有关的脱稳定化是必要的。
本发明所用的优选的稳定剂是“碱性介质”，所述的碱性介质能够通过使组合物的水溶液或分散物具有至少为8的pH而使组合物稳定。因为稳定剂在水性制粒过程中被加入到溶液中，所以其在组合物中与活性成分紧密接触，从而实现最佳的药物稳定性。
本文采用的术语“碱性介质”或“碱”指一种或多种能够使本发明的组合物的水溶液或分散物具有至少为8、优选至少为9且不超过约10的pH的可药用的物质。更特别地，当水被吸附在其上时或当向组合物中加入少量水时，碱性介质可在组合物的颗粒周围产生至少为8的“微pH”。此外，碱性介质对于组合物化合物而言应当是惰性的。可以通过取含有例如4mg匹伐他汀或等量的另一种化合物的单位剂量的组合物并将组合物分散或溶解于10至100ml水中来测定pH。包含碱性介质的一种或多种可药用的碱性物质可以是水溶性的至略溶的至基本上水不溶性的。
在本发明的一个优选的实施方案中，稳定剂是选自无机水溶性化合物或无机水不溶性化合物的碱性稳定剂。
无机水溶性化合物是适宜的碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、选自例如无水磷酸氢二钠、磷酸氢二钾或磷酸氢钙、磷酸三钠的磷酸盐、选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂的碱金属氢氧化物和它们的混合物。
在存在可于贮存期间吸附在组合物颗粒上的水分的情况下，可有利地用碳酸氢钠中和组合物中的酸性基团。碳酸钙可在贮存的组合物中起缓冲作用，但在摄入后对药物释放没有明显的影响。此外，还已经发现：碳酸盐可充分地稳定药物，以致于可以用常规的以水为基础的制备技术例如用水研磨或湿法制粒制备稳定的本发明的组合物。
水不溶性化合物的实例是能够赋予必需的碱性的适宜的碱性化合物，包括某些通常用于抗酸组合物的可药用的无机化合物(例如氧化镁、氢氧化镁或碳酸镁；碳酸氢镁；氢氧化铝或氢氧化钙或者碳酸铝或碳酸钙；复合铝-镁化合物，如氢氧化镁铝)；以及磷酸的可药用盐，例如三代磷酸钙；和它们的混合物。
在本发明的一个优选的实施方案中，稳定剂是适宜的无机水不溶性硅酸盐化合物，例如硅酸镁铝(neusilin)。在制备过程中可以将所述的稳定剂加入到内相或外相中。研究表明neusilin比一些无机水溶性稳定剂具有更高的稳定作用。
所用的具体稳定赋形剂的比例在一定程度上将取决于预期的制备方法。在待压片的组合物中，例如，碳酸钙不应超过不能常规地进行压制的比例，并且一般可与更易压制的碱性物质如碳酸氢钠组合使用。另一方面，胶囊剂型可以包含更高水平的可压性差的赋形剂，条件是总组合物保持足够的自由流动性和可加工性(processability)。
在一个优选的实施方案中，稳定剂的量为组合物重量的约1-15％。
在一个优选的实施方案中，稳定剂的量为约0.1-10mg/剂量单位。
稳定的本发明的组合物的一个实例可以包含基于总核芯组分重量百分比如下的成分：0.1至60重量％、通常为0.5至40重量％的活性成分(例如匹伐他汀)；和优选0.1至35重量％、更优选1-15重量％(例如1重量％、1.25重量％、2重量％、3重量％、4重量％)的水不溶性化合物例如neusilin或水溶性碳酸盐化合物例如选自碳酸氢钾、碳酸钾的碳酸盐化合物和/它们的混合物。
在另一个实施方案中，稳定的本发明的组合物可以包含基于总核芯组分重量百分比如下的成分：最优选约1-21重量％的活性成分(例如匹伐他汀)，例如约1重量％、1.25重量％、约2重量％、约3重量％、约4重量％、约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％、约13重量％、约14重量％、约15重量％、约16重量％、约17重量％、约18重量％、约19重量％、约20重量％、约21重量％的活性成分；和优选0.1至35重量％、更优选1-15重量％(例如1重量％、1.25重量％、2重量％、3重量％、4重量％)的水不溶性化合物例如neusilin或水溶性碳酸盐化合物例如选自碳酸氢钾、碳酸钾的碳酸盐化合物和/或它们的混合物。
另外的优点是稳定的本发明的组合物可以通过水性或其它以溶剂为基础的技术例如湿法制粒容易地来制备。
已经发现所得的组合物可使HMG-CoA还原酶抑制剂化合物的贮存期延长，甚至在存在水分的情况下或在这类组合物还包含其它潜在反应性赋形剂例如乳糖的情况下。
本发明的组合物中的药物被证明至少于25℃下在18个月期间内是稳定的(于25℃下在18个月后，含量测定为98％至99％)。
也具有特别好的贮存稳定性的组合物包含作为碱性介质的水溶性碱性赋形剂和水不溶性或略溶性的碱性赋形剂。
固体单位剂量的组合物可以具有例如40∶1至1∶2的水不溶性/水溶性碳酸盐比例。
本发明的代表性的片剂可以包含重量比为约2∶1至1∶2的碳酸钙/碳酸氢钠。胶囊剂组合物可以以例如25∶1至35∶1的重量比包含这些赋形剂。
此外，本发明的组合物还可以包含填充剂。
除了药物和碱性介质外，填充剂一般也用于组合物中以赋予其可加工性。适宜的填充剂材料是本领域众所周知的(参见例如Remington′sPharmaceutical Sciences，第18版(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，PA，第1635-1636页)，包括微晶纤维素、乳糖和其它糖类、淀粉、预胶化淀粉如淀粉1500(Colorcon Corp.)、玉米淀粉、磷酸氢钙、碳酸氢钾、碳酸氢钠、纤维素、无水磷酸氢钙、蔗糖、氯化钠和它们的混合物，其中优选乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉和它们的混合物。
由于其优良的崩解和压制性质，微晶纤维素(Avicel PH1，Avicel R，FMC Corp.)以及包含微晶纤维素和一种或多种另外的填充剂如预胶化淀粉的混合物是特别有用的。
总填充剂以基于总核芯组分重量约1至65重量％、优选20至60重量％、更优选基于总核芯组分重量30重量％至50重量％的量存在于组合物中。
本发明涉及这样的组合物，其中填充剂的总量为每个剂量单位约20-60mg，优选约20至45mg，更优选25-45mg，并且优选由微晶纤维素组成。
本发明的组合物包含薄膜包衣组分。
药物从基质片剂(matrix tablet)中的释放特性在很大程度上由药物在酸性介质如胃液中的加速释放来决定。因此，有必要配制肠溶衣型。
本发明的包衣不用于避免酸性pH的不稳定性，因为本发明的组合物在酸性pH中较稳定，而是用于避免药物在酸性介质中释放并使药物在其中pH较高且药物释放较慢的小肠中释放。
肠溶薄膜包衣组分被涂敷在口服片剂、丸剂或胶囊剂上，以防止药物在到达其中药物释放较慢的肠吸收部位之前在胃中过早地快速释放。
作为举例说明，表1公开了已经在pH1(胃条件)下和在pH6.8(肠条件)下测定的两种非包衣匹伐他汀延长释放制剂X205和X203的释放特性。
pH1
  批号X205时间(分钟)平均值(释放的活性剂的％) 3024 6037 12057 24085 36096 48099 60099 72099
pH6.8
  批号X205时间(分钟)平均值(释放的活性剂的％) 3014 6026 12045 24074 36093 480102 600103
pH1
  批号X203时间(分钟)平均值(释放的活性剂的％) 3017 6029 12047 24070 36084 48093 60097 72099 840100 960100
pH6.8
  批号X203时间(分钟)平均值(释放的活性剂的％) 308 6013 12024 24042 36058 48071 60083 72093 840100 960104
表1表明：对于两种非包衣的匹伐他汀延长释放制剂X205和X203，在pH1下的药物释放比在pH6.8下的药物释放快，这可以从匹伐他汀在酸性pH条件中具有更高的溶解度推断出来。
表2公开了通过测定肠溶包衣片剂的药物溶出度(重量％)而得到的数据，该肠溶包衣片剂先在pH1(HCl 0.1N)下停留2小时(120分钟)，然后转移至pH6.8(磷酸盐缓冲液)下并且从120分钟至720分钟停留在pH6.8下(120分钟后pH由1转变为6.8)。
在pH1下120分钟后，没有药物被释放(见下表)。当片剂被转移至pH6.8时(于120分钟时)开始释放。
  批号X180时间(分钟)平均值(释放的活性剂的％) 1200 1506 18015 24029 36056 48076 60085 72091
数据应解读如下：120分钟后0％的药物被释放，150分钟后6％被释放，180分钟后15％被释放。
这些数据表明：在酸性pH下，HMG-CoA还原酶抑制剂没有从肠溶包衣组合物中释放(至少在2小时期间)。因为对于肠溶包衣型而言，活性剂的释放在pH 6.8下发生，所以其比在酸性条件下在胃中发生的非包衣型的释放慢得多。
在体内，肠溶包衣型在肠中、即在约5.5-6的pH下开始释放药物，而非功能性包衣型在胃中、即在约pH1-3的酸性pH下释放药物。
非功能性包衣的匹伐他汀延长释放制剂型(用在任何pH条件下均溶解于水的薄膜进行包衣的类型)的体内释放特性随着延长释放制剂在胃中的滞留时间而变化(片剂在胃中经受机械力)。体内研究已经表明这导致不良的食物作用。
对于匹伐他汀(NKS104)肠溶包衣缓释制剂而言，不存在此缺点，所述制剂的释放特性不受胃液影响，较少受到或不受在胃中的滞留时间影响，并且较少受到或不受在胃中的机械力影响。体内研究已经表明：对于肠溶包衣制剂而言，进食状态下的药物血浆水平(AUC和Cmax)与禁食状态下相比没有增加。
此外，如果释放时间已经超过了通过肠的时间，则控释基质片剂与肠溶衣的组合可能已经导致了药物在肠道中释放不完全和吸收损失。但是，与非功能性包衣制剂相比，在禁食状态下没有观察到生物利用度降低。
在一个优选的实施方案中，组合物的核芯首先用非功能性薄膜衣、然后用肠溶衣进行包衣。
肠溶衣是在酸性pH下不溶解且当pH增加超过pH5-5.5、即制剂一通过幽门时就溶解的薄膜。
在一个优选的实施方案中，薄膜衣含有作为肠溶薄膜形成剂的甲基丙烯酸共聚物(C型USP)、作为增塑剂的聚乙二醇和柠檬酸三乙酯、作为助悬剂的羧甲基纤维素钠、滑石粉和色素。
肠溶薄膜衣的实例包括羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酞纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、甲基纤维素邻苯二甲酸酯、共聚的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯(例如EudragitR，Rohm Pharma)。优选涂敷肠溶包衣以使胶囊剂、丸剂或片剂核芯增重约5至12％、优选7至10％。(这通常表示为4至6mg/cm2)
根据需要将压片的本发明的组合物进行包衣以对抗水分和光变色和掩盖药物的苦味。肠溶包衣可以含有遮光剂和着色剂，或者可以任选地在其已经用肠溶物质包衣之后将常规不透明的薄膜包衣涂敷在片剂核芯上。
其它常规的肠溶或薄膜包衣组合物的成分包括常规量的增塑剂如聚乙二醇(例如聚乙二醇6000)、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、丙二醇、甘油、邻苯二甲酸丁酯，以及以上提到的遮光剂如二氧化钛和着色剂如氧化铁、铝色淀(aluminum lake)等。
应用于本发明的组合物的非功能性薄膜衣包含例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、亲水性聚合物如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素等，其中优选羟丙基甲基纤维素(例如欧巴代，ColorconCorp.)。可以使用有机溶剂媒介物进行涂敷的疏水性薄膜形成剂包括例如乙基纤维素、醋酸纤维素、聚乙烯醇-马来酸酐共聚物等。
一般可以涂敷薄膜包衣以使丸剂或核芯或片剂增重约1至10重量％，优选约2至6重量％。
可以通过常规技术在适宜的包衣锅或流化床设备中使用水和/或常规有机溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇)、酮(丙酮、乙基甲基酮)、氯化烃(二氯甲烷、二氯乙烷)等来涂敷肠溶包衣或薄膜包衣。
已经令人惊奇地发现：位于核芯组分和肠溶衣之间的非功能性底层(sublayer)可防止因活性剂与肠溶衣直接接触而引起的活性剂的化学降解。
此性质在下表3中说明。
批号JO-4286.05A是仅用肠溶衣包衣的缓释匹伐他汀制剂。
批号JO-4286.06A是用底衣(subcoat)(非功能性包衣)和肠溶衣包衣的缓释匹伐他汀制剂。
稳定性研究表明：没有保护性底衣时，更快地形成降解产物内酯。
表3
  批号Neusilin   贮存条件   时间   含量测定[％]NKS104   降解产物[％]
  内酯   酮   未知的   总量
  JO-4286.05A3.2mg   5℃40℃/75％40℃/75％开口50℃   6周6周6周3个月6个月6周3个月6个月   98.599.098.397.196.697.896.696.3   ＜0.10.10.20.30.40.20.20.3   0.20.20.20.20.20.20.20.2   ＜0.1＜0.1＜0.1＜0.1＜0.1＜0.1＜0.1＜0.1   0.20.30.40.50.50.40.40.5
  JO-4286.06A3.2mg+另外的HPMC包衣(双层)   5℃40℃/75％40℃/75％开口50℃   6周3个月6个月6周3个月6个月6周3个月6个月   99.198.897.094.797.197.698.398.097.9   ＜0.1＜0.10.20.10.10.20.10.20.3   0.20.20.20.20.20.20.20.20.2   ＜0.1＜0.1＜0.1＜0.1＜0.1＜0.1＜0.1＜0.1＜0.1   0.20.30.40.30.30.40.30.40.5
这表明：用底衣(非功能性包衣)和肠溶衣进行包衣的缓释匹伐他汀制剂比仅用肠溶衣进行包衣的缓释匹伐他汀制剂更稳定。
本发明的组合物还可以包含另外的组分。
可以被加入到组合物中以方便加工和/或提供性质改善的产品剂型的另外的组分选自：
a)众所周知的压片粘合剂(例如羟丙基甲基纤维素、淀粉、预胶化淀粉(淀粉1500)、明胶、糖、天然和合成树胶，例如羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、低取代的羟丙基纤维素、乙基纤维素、聚乙酸乙烯酯、聚丙烯酸酯、明胶、天然和合成树胶)、微晶纤维素和上述物质的混合物；
b)崩解剂(例如交联羧甲基纤维素、croscarmelose、交聚维酮、淀粉羟乙酸钠)；
c)润滑剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、甘油二十二烷酸酯、氢化植物油、巴西棕榈蜡等)；
d)流动剂(flow agent)(例如二氧化硅、滑石粉、聚氧化乙烯)；
e)抗粘剂或助流剂(例如滑石粉)；
f)甜味剂；
g)着色介绍(例如氧化铁、铝色淀)；
h)矫味介质；
i)抗氧剂等。
具体的一种或多种成分和所用量的选择可由本领域技术人员参考制备片剂或胶囊剂或其它剂型的标准方法和实践容易地确定。
一般而言，基于总核芯组分的重量，压片粘合剂的有效量占约1至10重量％，优选1至5重量％；抗粘剂或助流剂占约1至10重量％；崩解剂占约1至5重量％；润滑剂占约0.1至2重量％。
本发明的组合物包含(基于总核芯组分的重量百分比)：
a)药物：制剂的约5-50重量％；优选5-20重量％，例如10-20重量％，例如约10重量％，例如约11重量％；
b)基质形成剂：作为基质形成剂的HPMC的量为1至80重量％，优选15至70重量％，更优选20-70重量％；
c)稳定剂(碱性介质)：1-15重量％；
d)填充剂：约1至65重量％，优选约20-60重量％，更优选约50重量％；
e)包衣：
-非功能性包衣：以约4mg薄膜衣/cm2使用，
-肠溶包衣：以4至6mg聚合物/cm2使用。
在另一个实施方案中，本发明的组合物包含(基于总核芯组分的重量百分比)：
a)药物：制剂的约5-50重量％；优选约1-21重量％的活性成分(例如匹伐他汀)，例如约1重量％，1.25重量％，约2重量％，约3重量％，约4重量％，约5重量％，约6重量％，约7重量％，约8重量％，约9重量％，约10重量％，约11重量％，约12重量％，约13重量％，约14重量％，约15重量％，约16重量％，约17重量％，约18重量％，约19重量％，约20重量％，约21重量％；
b)基质形成剂：作为基质形成剂的HPMC的量为1至80重量％，优选15至70重量％，更优选20-70重量％；
c)稳定剂(碱性介质)：1-15重量％；
d)填充剂：约1至65重量％，优选约20-60重量％，更优选约50重量％；
e)包衣：
-非功能性包衣：以约4mg薄膜衣/cm2使用，
-肠溶包衣：以4至6mg聚合物/cm2使用。
本发明的药物组合物的内相可以包含药物、填充剂、粘合剂、稳定剂和基质形成剂。
本发明的药物组合物的外相可以包含流动剂、润滑剂和任选地填充剂。
核芯组分首先用非功能性薄膜衣、然后用肠溶衣进行包衣。
在一个优选的实施方案中，药物是匹伐他汀Ca-盐。
药物的用量优选为总核芯组分重量的5重量％至20重量％、例如约5.225重量％、例如约10％、例如10.45重量％、例如约21重量％。
在一个优选的实施方案中，填充剂是微晶纤维素。
填充剂的总量优选为总核芯组分重量的约50重量％。
在一个最优选的实施方案中，内相的填充剂用量为总核芯组分的重量约20-52重量％，例如总核芯组分重量的约26.05重量％、约38重量％、约39重量％、约39.8重量％、约43重量％、约44.8重量％、约46.67重量％、约48重量％、约51.05重量％、约53重量％。
在一个最优选的实施方案中，外相的填充剂用量为总核芯组分重量的约15-20重量％，例如总核芯组分重量的18.75重量％。
在一个优选的实施方案中，粘合剂是低取代的羟丙基纤维素HPC或羟丙基甲基纤维素HPMC(例如3或6cps)。
在一个优选的实施方案中，粘合剂的用量为核芯组分重量的约1-10重量％、例如10重量％，最优选总核芯组分重量的1-5重量％、例如约3.125重量％或5重量％。
在一个优选的实施方案中，稳定剂是碳酸氢钾或硅酸镁铝(neusilin)。
在一个优选的实施方案中，稳定剂的用量为总核芯组分重量的约1-15重量％，例如总核芯组分重量的约1.25重量％、例如约4重量％。
在一个优选的实施方案中，内相的基质形成剂是具有约100cps粘度的HPMC，并且以总核芯组分重量的约15-50重量％使用。
在一个最优选的实施方案中，内相的基质形成剂用量为总核芯组分重量的约30重量％、例如31.25重量％。
在一个优选的实施方案中，流动剂是胶态二氧化硅(例如Aerosil)。
在一个优选的实施方案中，流动剂的用量为核芯组分重量的约0.1-2重量％、例如0.5重量％。
在一个优选的实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁。
在一个优选的实施方案中，润滑剂的用量为核芯组分重量的约0.1-2重量％、例如0.5重量％。
在一个优选的实施方案中，双层包衣的第一层是为羟丙基甲基纤维素(成膜剂)、聚乙二醇(增塑剂)、色素(例如二氧化钛)和润滑剂(滑石粉)的非功能性包衣。
在一个优选的实施方案中，非功能性包衣以约4mg薄膜衣/cm2使用。
在一个优选的实施方案中，双层包衣的肠溶衣是Eudragit L30D(甲基丙烯酸共聚物)、滑石粉和聚乙二醇。
在一个优选的实施方案中，肠溶衣以4至6mg聚合物/cm2使用。
本发明特别涉及这样的组合物，其中形成基质的HPMC和总重量之间的比例为约0.20∶1至约0.35∶1，优选0.25∶1至约0.35∶1，例如0.31∶1、0.30∶1、0.27。
本发明涉及这样的组合物，其中形成基质的总HPMC和HMG-CoA还原酶抑制剂之间的比例为约1∶1至约10∶1，优选约1∶1至约6∶1，例如5.99∶1、3∶1、1.5∶1。
此外，本发明还涉及这样的组合物，其中内相中的填充剂和内相中所包含的基质形成剂HPMC之间的比例为约1∶1至约2∶1，例如1.2∶1、1.7∶1、1.5∶1。
本发明涉及这样的组合物，其中稳定剂和总核芯重量(无包衣)之间的比例为约0.001∶1至约0.01∶1，例如0.004∶1、0.003∶1。
本发明涉及这样的组合物，其中稳定剂和HMG-CoA还原酶抑制剂之间的比例为约0.1∶1至约1∶，例如0.2∶1、0.4∶1、0.8∶1。
本发明涉及这样的组合物，其中流动剂和总核芯重量(无包衣)之间的比例为约0.001∶1至约0.01∶1，例如0.004∶1、0.005∶1。
本发明涉及这样的组合物，其中润滑剂和总核芯重量(无包衣)之间的比例为约0.001∶1至约0.01∶1，例如0.004∶1、0.005∶1。
本发明涉及这样的组合物，其中非功能性包衣和总核芯重量(无包衣)之间的比例为约0.01∶1至约0.1∶1，例如0.04∶1、0.05∶1。
本发明涉及这样的组合物，其中肠溶衣和总核芯重量(无包衣)之间的比例为约0.01∶1至约0.1∶1，例如0.06∶1、0.07∶1、0.075∶1。
为了获得非常稳定的组合物，优选采用水性或以其它溶剂为基础的制备方法，由此在少量例如水的存在下将药物和碱性介质混合在一起以提供含有密切混合的药物和碱性物质的颗粒。溶剂或液体分散介质可以是例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒的甘油酯以及其适宜的混合物。
如果HMG-CoA还原酶抑制剂化合物如匹伐他汀具有吸湿性和湿敏感性，则意想不到的是通过这类技术用碱性介质可使药物足够稳定以抵抗降解。
在另一个可以在流化床中帮助进行随后的干燥的以溶剂为基础的方法的实施方案中，通过已知技术将药物和碱性介质进行湿法制粒，即在湿润状态下与一定量的填充剂材料一起混合。然后将如此形成的颗粒在干燥后与任何剩余的填充剂和其它未加物质(set-asides)如粘合剂、润滑剂组合，并且因此可以被压片、装入胶囊或做成其它剂型。
通过托盘干燥或在流化床中干燥(优选后者)来常规地进行干燥。
已经发现：可以向包含匹伐他汀或其它HMG-CoA还原酶抑制剂化合物的上述水相中原位加入水溶性稳定碱性物质例如碳酸钠或碳酸氢钠或其它碱性介质，将该水相进行冷冻干燥步骤后，即可获得包含与加入的碱性物质共同冻干的药物化合物的颗粒。
由此可以使药物与稳定剂非常好地接触，以致可以例如由重量比为约10/1至100/1的药物和碳酸钠来制备稳定的本发明的组合物。例如，已经发现包含低达0.1重量％碳酸钠的共同冻干的本发明组合物可有效地提供高度稳定的药物组合物。
用以水为基础的薄膜包衣组合物对以微晶纤维素为基础的片剂进行肠溶包衣或薄膜包衣，根据需要在30-50℃的床温、50-80℃的入口温度和低于50％的相对湿度(RH)下进行。
所得的片剂或胶囊剂应该在贮存过程中防止热或光引起的氧化以及水分污染。
本发明的药物组合物例如口服剂型可以被配制成任何常规形式，例如散剂、颗粒剂/粒剂、胶囊剂或片剂。优选的药物组合物可以是片剂形式。
本发明的药物组合物可以具有约5至约300mg、优选约100mg、更优选约80mg的剂量重量。
这类组合物可以通过已知方法进行配制以便以例如散剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂或片剂形式提供标准的单位口服剂量的化合物，例如3mg、4mg、6mg、8mg、12mg、16mg等。
本发明的一个特别的实施方案涉及直径为4至8mm、例如6至8mm、重量为70至180mg的片剂，其中活性成分的重量为4至40mg/剂量单位形式。
本发明的另一个特别的实施方案涉及直径为4至8mm、例如6至8mm、重量为70至180mg的片剂，其中活性成分的重量为3至40mg/剂量单位形式。
上文所述的药物组合物例如口服剂型可以由制粒的团块制成，所述制粒的团块包含匹伐他汀、HPMC和任选地药物组合物例如口服剂型如片剂中常用的其它赋形剂。
因此，可以通过将相同的压片混合物压制成与剂量成比例的重量的片剂或通过使所有剂量强度维持相同的片剂大小/重量(由用作填充剂的赋形剂来进行重量补偿)而获得不同强度的多种溶出特性。
本发明的另一方面涉及本发明的药物组合物的制备方法。
本发明的药物组合物可以使用众所周知的药物加工技术如混合、制粒、粉碎、喷雾干燥、压缩和包衣来制备。
药物组合物例如口服剂型的一般制备方法可以如以下步骤中所述：
·步骤1：将药物、一种或多种基质形成剂(或它们的组合)、一种或多种粘合剂、一种或多种崩解剂(如果需要的话)、一种或多种稳定剂和一种或多种填充剂(如果需要的话，还有第13-14页所列出的另外的组分)放入高剪切混合机的筒中。
·步骤2：混合(例如5分钟)。
·步骤3：向步骤(2)的混合物中加入水溶液(最后可以将水溶性稳定剂溶解于制粒液体中)。
·步骤4：将各化合物混合/捏搓/制粒。
·步骤5(任选的)：将湿颗粒过筛(例如网目大小为2mm的筛)。
·步骤6：将颗粒在托盘上或在流化床干燥器中(优选)进行干燥。
·步骤7：将一种或多种填充剂、一种或多种崩解剂、一种或多种助流剂/流动剂、一种或多种润滑剂和干燥颗粒筛入自由下落式混合机(free fallmixer)的容器中(例如网目大小为1mm的筛)。
·步骤8：将步骤(7)的组分混合。
·步骤9：在强制进料(旋转式)压片机上将步骤(8)的压片混合物压制成所需重量和尺寸的片剂核芯。
·步骤10：制备一种或多种着色剂、二氧化钛(白色素)和滑石粉(助流剂)在所需液体中的混悬液。如果需要的话，加入一种或多种助悬聚合物和一种或多种增塑剂。
·步骤11：将步骤(10)的混悬液喷到步骤(9)的核芯上，直至得到所需重量的薄膜衣。
·步骤12：将一种或多种肠溶聚合物分散在所需液体(溶剂混合物或纯化水)中。加入滑石粉(助流剂)和聚乙二醇(增塑剂)。
·步骤13：将混合物搅拌直至得到均质的分散物/溶液。
·步骤14：将步骤(13)的混悬液喷到步骤(11)的薄膜包衣片剂上，直至得到所需重量的薄膜衣。
所述方法可以概括如下：
-将包含药物、基质形成剂和稳定剂的内相组分混合
-制粒(最后可以将水溶性稳定剂溶解于制粒液体中)
-将颗粒与外相组分混合
-将压片混合物压制成片剂核芯
-用非功能性包衣对片剂核芯进行包衣
-用肠溶衣对薄膜包衣片剂进行包衣
表4公开了压片混合物(包括外相组分)的粒度分布。
压片混合物的粒度分布用筛析残留法(sieve analysis residue method)进行测定并且可以在宽范围内变化。
  μm   最细的压片混合物   最粗的压片混合物
  0   10.7   66
  90   5.4   5.2
  125   9.1   3.9
  180   8.7   1.8
  250   13.4   2.4
  355   12   2.8
  500   19.9   5.6
  710   20.2   11.6
  1000   0.5   0.8
该表可以解读如下：数值5.4意指由大小为90至125μm的颗粒组成的压片混合物的重量为5.4％。
在本发明的一个优选的实施方案中，下表5给出了当内相的形成基质的HPMC组分是粘度为约100 000cps的形成基质的HPMC与粘度为约100cps的形成基质的HPMC的组合时，本发明的例如匹伐他汀缓释制剂的组分的不同范围。
以下的所有百分比均对应于总核芯重量的百分比：
表5
  核芯
  NKS 104(Ca-盐)   约1％至25％，优选1％至21％，例如约4％、约8％、约16％、约21％
  METHOCEL 100T(100 000厘泊)   约0至约40％(相当于约0mg至32mg)
  METHOCEL K100 LVP CR(100厘泊)   约0至约40％(相当于约0mg至32mg)
  Avicel PH101(填充剂)   约30至约80％(相当于约24mg至约64mg)
  纤维素HP-M 603(3cps)：粘合剂   约5％，例如2％至7％
  Neusilin FH-2   约4％，例如2％至6％
  片剂核芯＝80mg
  外相
  硬脂酸镁   约0.5％，例如0.25％至2％
  Aerosil 200   约0.5％，例如0.1％至1％
以下实施例旨在以其各种实施方案对本发明进行说明，但是不以任何方式限制本发明。
实施例1
核芯(相对于核芯重量的百分比)：4.18mg(5.225重量％)药物，例如匹伐他汀Ca-盐，42.82mg(53.525重量％)微晶纤维素，4mg(5重量％)HPMC(3cps)，25mg(31.25重量％)HPMC(100cps)，3.2mg(4重量％)Neusilin，包含0.4mg(0.5重量％)胶态二氧化硅和0.4mg(0.5重量％)硬脂酸镁的外相。
HPMC底衣(非功能性包衣)(相对于底衣重量的百分比)：2.856mg(71.4重量％)羟丙基甲基纤维素3cps，0.286mg(7.15重量％)聚乙二醇，0.286mg(7.15重量％)滑石粉和0.572mg(14.3重量％)二氧化钛。
肠溶衣(相对于肠溶衣重量的百分比)：5mg(83.34重量％)EudragitL30D，0.5mg(8.33重量％)滑石粉和0.5mg(8.33重量％)聚乙二醇。
实施例2
核芯(相对于核芯重量的百分比)：8.36mg(10.45重量％)药物，例如匹伐他汀Ca-盐，38.64mg(48.3重量％)微晶纤维素，4mg(5重量％)HPMC(3cps)，25mg(31.25重量％)HPMC(100cps)，3.2mg(4重量％)Neusilin，包含0.4mg(0.5重量％)胶态二氧化硅和0.4mg(0.5重量％)硬脂酸镁的外相。
HPMC底衣(非功能性包衣)(相对于底衣重量的百分比)：2.856mg(71.4重量％)羟丙基甲基纤维素3cps，0.286mg(7.15重量％)聚乙二醇，0.286mg(7.15重量％)滑石粉和0.572mg(14.3重量％)二氧化钛。
肠溶衣(相对于肠溶衣重量的百分比)：5mg(83.34重量％)EudragitL30D，0.5mg(8.33重量％)滑石粉和0.5mg(8.33重量％)聚乙二醇。
实施例3
核芯(相对于核芯重量的百分比)：16.72mg(20.9重量％)药物，例如匹伐他汀Ca-盐，30.28mg(37.85重量％)微晶纤维素，4mg(5重量％)HPMC(3cps)，25mg(31.25重量％)HPMC(100cps)，3.2mg(4重量％)Neusilin，包含0.4mg(0.5重量％)胶态二氧化硅和0.4mg(0.5重量％)硬脂酸镁的外相。
HPMC底衣(非功能性包衣)(相对于底衣重量的百分比)：2.856mg(71.4重量％)羟丙基甲基纤维素3cps，0.286mg(7.15重量％)聚乙二醇，0.286mg(7.15重量％)滑石粉和0.572mg(14.3重量％)二氧化钛。
肠溶衣(相对于肠溶衣重量的百分比)：5mg(83.34重量％)EudragitL30D，0.5mg(8.33重量％)滑石粉和0.5mg(8.33重量％)聚乙二醇。
实施例4
核芯(相对于核芯重量的百分比)：3.135mg(3.92重量％)药物，例如匹伐他汀Ca-盐，43.865mg(54.83重量％)微晶纤维素，4mg(5重量％)HPMC(3cps)，12.50mg(15.625重量％)HPMC(100cps)，12.50mg(15.625％)HPMC(100 000cps)，3.2mg(4重量％)Neusilin，包含0.4mg(0.5重量％)胶态二氧化硅和0.4mg(0.5重量％)硬脂酸镁的外相。
HPMC底衣(非功能性包衣)(相对于底衣重量的百分比)：2.856mg(71.4重量％)羟丙基甲基纤维素3cps，0.286mg(7.15重量％)聚乙二醇，0.286mg(7.15重量％)滑石粉和0.572mg(14.3重量％)二氧化钛。
肠溶衣(相对于肠溶衣重量的百分比)：5mg(83.34重量％)EudragitL30D，0.5mg(8.33重量％)滑石粉和0.5mg(8.33重量％)聚乙二醇。
实施例5
核芯(相对于核芯重量的百分比)：6.27mg(7.84重量％)药物，例如匹伐他汀Ca-盐，40.73mg(50.91重量％)微晶纤维素，4mg(5重量％)HPMC(3cps)，16.64mg(20.8重量％)HPMC(100cps)，8.36mg(10.45％)HPMC(100 000cps)，3.2mg(4重量％)Neusilin，包含0.4mg(0.5重量％)胶态二氧化硅和0.4mg(0.5重量％)硬脂酸镁的外相。
HPMC底衣(非功能性包衣)(相对于底衣重量的百分比)：2.856mg(71.4重量％)羟丙基甲基纤维素3cps，0.286mg(7.15重量％)聚乙二醇，0.286mg(7.15重量％)滑石粉和0.572mg(14.3重量％)二氧化钛。
肠溶衣(相对于肠溶衣重量的百分比)：5mg(83.34重量％)EudragitL30D，0.5mg(8.33重量％)滑石粉和0.5mg(8.33重量％)聚乙二醇。
实施例6
核芯(相对于核芯重量的百分比)：12.54mg(15.675重量％)药物，例如匹伐他汀Ca-盐，34.46mg(43.075重量％)微晶纤维素，4mg(5重量％)HPMC(3cps)，18.75mg(23.4375重量％)HPMC(100cps)，6.25mg(7.8125重量％)HPMC(100 000cps)，3.2mg(4重量％)Neusilin，包含0.4mg(0.5重量％)胶态二氧化硅和0.4mg(0.5重量％)硬脂酸镁的外相。
HPMC底衣(非功能性包衣)(相对于底衣重量的百分比)：2.856mg(71.4重量％)羟丙基甲基纤维素3cps，0.286mg(7.15重量％)聚乙二醇，0.286mg(7.15重量％)滑石粉和0.572mg(14.3重量％)二氧化钛。
肠溶衣(相对于肠溶衣重量的百分比)：5mg(83.34重量％)EudragitL30D，0.5mg(8.33重量％)滑石粉和0.5mg(8.33重量％)聚乙二醇。
实施例7
核芯(相对于核芯重量的百分比)：16.72mg(20.9重量％)药物，例如匹伐他汀Ca-盐，30.28mg(37.85重量％)微晶纤维素，4mg(5重量％)HPMC(3cps)，20mg(25重量％)HPMC(100cps)，5mg(6.25重量％)HPMC(100 000cps)，3.2mg(4重量％)Neusilin，包含0.4mg(0.5重量％)胶态二氧化硅和0.4mg(0.5重量％)硬脂酸镁的外相。
HPMC底衣(非功能性包衣)(相对于底衣重量的百分比)：2.856mg(71.4重量％)羟丙基甲基纤维素3cps，0.286mg(7.15重量％)聚乙二醇，0.286mg(7.15重量％)滑石粉和0.572mg(14.3重量％)二氧化钛。
肠溶衣(相对于肠溶衣重量的百分比)：5mg(83.34重量％)EudragitL30D，0.5mg(8.33重量％)滑石粉和0.5mg(8.33重量％)聚乙二醇。
本发明还涉及上文所公开的包含作为活性成分的匹伐他汀或其可药用盐的用于缓释的药物组合物，所述组合物还包含由内相(内部)和外相(外部)组成的核芯，其中外相不包含基质形成剂且其中核芯首先用非功能性薄膜衣、然后用肠溶衣进行包衣，排除以下组合物：
a)内相：10.45重量％药物，例如匹伐他汀Ca-盐，44.8重量％微晶纤维素，5重量％HPMC(3cps)，37.5重量％HPMC(100cps)，1.25重量％无机水溶性化合物(例如碳酸氢钾)或水不溶性化合物(例如neusilin)，包含0.5重量％胶态二氧化硅和0.5重量％硬脂酸镁的外相。
b)内相：10.45重量％药物，例如匹伐他汀Ca-盐，51.05重量％微晶纤维素，5重量％HPMC(3cps)，31.25重量％HPMC(100cps)，1.25重量％无机水溶性化合物(例如碳酸氢钾)或水不溶性化合物(例如neusilin)，包含0.5重量％胶态二氧化硅和0.5重量％硬脂酸镁的外相。
本发明还涉及用于治疗高脂血症、高胆固醇血症和动脉粥样硬化以及其中牵涉HMG-CoA还原酶的其它疾病或病症的包含HMG-CoA还原酶抑制剂或其可药用盐的药物组合物，所述组合物包含由内相(内部)和外相(外部)组成的核芯，其中外相不包含基质形成剂并且其中核芯首先用非功能性薄膜衣、然后用肠溶衣进行包衣。
本发明还涉及治疗高脂血症、高胆固醇血症和动脉粥样硬化以及其中牵涉HMG-CoA还原酶的其它疾病或病症的方法，其包括给需要其的患者施用治疗有效量的本发明的组合物。
本发明还涉及本发明的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防心血管疾病，例如高胆固醇血症、高蛋白血症和/或动脉粥样硬化。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及本发明的组合物在制备药物中的用途，其中所述的药物为高脂血症药、高胆固醇血症药、高脂蛋白血症药或抗动脉粥样硬化药。

Claims (20)

1.包含作为活性成分的匹伐他汀或其可药用盐的用于缓释的药物组合物，所述组合物包含由内相(内部)和外相(外部)组成的核芯，其中外相不包含基质形成剂并且其中核芯首先用非功能性薄膜衣、然后用肠溶衣进行包衣。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中匹伐他汀或其可药用盐的量为核芯组合物的约1-50重量％。
3.根据权利要求1-2所述的组合物，其中匹伐他汀或其可药用盐的量为核芯组合物的约5-50重量％。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中匹伐他汀或其可药用盐的量为约1-32mg。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中内相包含基质形成剂。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中基质形成剂包含一种或多种类型的具有不同粘度的基质形成剂组分。
7.根据权利要求4或6所述的组合物，其中基质形成剂选自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、亲水性聚合物如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素等。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中基质形成剂为羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中作为基质形成剂的HPMC的量为约1-60重量％(基于总核芯组分)。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中内相的基质形成剂具有约1至约100.000cps的粘度。
11.根据权利要求9所述的组合物，其中内相的基质形成剂具有约1至约500cps的粘度。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的组合物，其中所述的组合物包含稳定剂。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中稳定剂为硅酸镁铝(neusilin)。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中稳定剂的量为约1-15重量％(基于总核芯组分)。
15.根据权利要求1至14所述的组合物，其中非功能性包衣是羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、二氧化钛和滑石粉。
16.根据权利要求1至15所述的组合物，其中非功能性薄膜衣的量以约4mg薄膜衣/cm2使用。
17.根据权利要求1至16所述的组合物，其中肠溶衣是Eudragit L30D(甲基丙烯酸共聚物)、滑石粉和聚乙二醇。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的组合物，其中肠溶衣以4至6mg聚合物/cm2使用。
19.治疗高脂血症、高胆固醇血症和动脉粥样硬化以及其中牵涉HMG-CoA还原酶的其它疾病或病症的方法，其包括给需要其的患者施用治疗有效量的权利要求1至18中任一项的组合物。
20.权利要求1至19中任一项的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防心血管疾病，例如高胆固醇血症、高蛋白血症和/或动脉粥样硬化。
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PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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