CN100536846C - 包含HMG-CoA还原酶抑制剂的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于缓释的包含作为活性成分的HMG-CoA还原酶抑制剂或其可药用盐的药物组合物，所说的组合物包含内相(内部)和外相(外部)，其中至少外相包含至少一种成基质剂。

Description

包含HMG-CoA还原酶抑制剂的组合物
本发明涉及用于缓释的包含作为活性成分的HMG-CoA还原酶抑制剂或其可药用盐的药物组合物，所说的组合物包含内相(内部)和外相(外部)，其中至少外相包含至少一种成基质剂。当使用本发明的组合物时，可以表现出出乎意料的优点。
上下文中的术语“改变的”、“延迟的”和“缓释的”是指活性成分在较长的时间内从该剂型释放，例如在大于约四小时内释放。在被摄食后的前8小时，该药物组合物优选释放小于约80％重量的活性成分，其余的药学活性成分在之后释放。在优选的实施方案中，在摄食后的前0.5小时小于约15％重量的药学活性成分被释放，在摄食后的约2小时内约10至约50％重量的药学活性成分被释放，并且在摄食后的约6小时内，约40至约90，优选约40至约60％重量的活性成分被释放。
HMG-CoA还原酶抑制剂，也被称为β-羟基-β-甲基戊二酰基-辅酶-A还原酶抑制剂(并且也被称为他汀类物质)是指可优选地用于降低包括胆固醇在内的血液脂质水平并且可用于预防或治疗例如高脂血症和动脉粥样硬化的活性物质。
HMG-Co-A还原酶抑制剂的种类包括具有不同结构特征的化合物。
在例如下述共同转让的并且在这里都被引入作为参考的专利、公开的专利申请和公开物中公开了HMG-CoA还原酶抑制剂：
在上面公开物中所公开的化合物(其是适宜用作本发明组合物中的药物活性物质的HMG-CoA还原酶化合物)的特定实例包括下面的钠盐或其它可药用的盐：
(E)-(3R，5S)-7-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-基]-3，5-二羟基-庚-6-烯酸，钙盐；
3R，5S-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-二甲基氨基嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸，钠盐；
赤型-(±)-(E)-7-[3-(4-氟苯基)-螺[环戊烷-1，1′-1H-茚]-2′-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸，钠盐；
3R，5S-(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-吲嗪-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸，钠盐；
3R，5S-(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸，钠盐；
3R，5S-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸，钠盐；
3R，5S-(E)-7-[1-(4-氟苯基)-3-(1-甲基乙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸，钠盐；
3R，5S-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸，钠盐；
3R，5S-(E)-7-[3-(1-甲基乙基)-5，6-二苯基-哒嗪-4-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸，钠盐；
3R，5S-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-苯基-嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸，钠盐；
3R，5S-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-3-苯基-2-氧代-2，3-二氢咪唑-5-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸，钠盐；
3R，5S-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-1-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸，钠盐；
赤型-(±)-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸，钠盐；
赤型-(±)-(E)-7-[1-(4-氟苯基)-3-(1-甲基乙基)-吡咯并[2，1-a]异喹啉-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钠盐；
赤型-(±)-(E)-7-[4-环丙基-6-(4-氟苯基)-2-(4-甲氧基苯基)嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸，钠盐；
3R，5S-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2，6-二甲基嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸，钠盐；
3R，5S-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-甲基-2-苯基-嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸，钠盐；
3R，5S-(E)-7-[4-(3，5-二甲基苯基)-6-甲基-2-苯基-嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸，钠盐；
赤型-(±)-(E)-7-[3，4-二(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-哒嗪-5-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸，钠盐；
赤型-(±)-(E)-7-[1-(4-氟苯基)-3-(1-甲基乙基)-5-苯基-1H-吡咯-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸，钠盐；
赤型-(±)-(E)-9，9-二(4-氟苯基)-3，5-二羟基-8-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-6，8-壬二烯酸，钠盐；
赤型-(±)-(E)-3，5-二羟基-9，9-二苯基-6，8-壬二烯酸，钠盐；
赤型-(±)-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-1，2-二(1-甲基乙基)-3-苯基吡咯-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸，钠盐；
3R，5S-(E)-7-[4，5-二(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸，钠盐；
3R，5S-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2，6-二(1-甲基乙基)-5-甲氧基甲基-吡啶-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸，钠盐；
赤型-(±)-(E)-[4-(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-6-苯基-吡啶-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸，钠盐；
赤型-(±)-(E)-[2-(4-氟苯基)-4，4，6，6-四甲基-环己烯-1-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸，钠盐；
赤型-(±)-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2-环丙基-喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸，钠盐；和
赤型-(±)-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸，钠盐。
优选的化合物选自阿伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、尼伐他汀、匹伐他汀(之前被称为伊伐他汀)、帕伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀，或在各种情况中的其可药用的盐。
尤其优选的HMG-Co-A还原酶抑制剂是已经上市的那些物质。最优选的是阿伐他汀、氟伐他汀、尼伐他汀、匹伐他汀或辛伐他汀或其可药用盐，而一线药物是匹伐他汀或其可药用盐。
仅可药用的无毒的盐可用于治疗应用，因此，优选这些盐。
相应的活性成分或其可药用盐还可以以溶剂化物的形式应用，例如水合物或包括用于结晶的其它溶剂的形式。
在上下文中用通用名或商品名确定的活性物质的结构可以得自标准摘要“默克索引”的现行版本，或者可以得自数据库，例如.Lifecycle PatentsInternational(例如IMS国际公布)。其相应的内容在这里被引入作为参考。本领域任何普通技术人员都完全能够确定所说的活性物质，并根据这些参考资料同样能制造这些活性物质并用标准的体外和体内试验模型对其药学适应症和性质进行试验。
在本发明优选的实施方案中，HMG-CoA还原酶抑制剂或其可药用盐的量为该剂量单位形式的约5至50％重量，优选地为剂量单位形式的约5至20％，最优选地为约10至20％，例如为剂量单位形式的约10％，例如约11％。
在本发明尤其优选的实施方案中，HMG-CoA还原酶抑制剂或其可药用盐的量为每剂量单位形式约1-32mg，优选1-16mg，对于氟伐他汀而言尤其如此。
可以用亲水和/或疏水性组分作为成基质剂。
用缓慢膨胀并且可以形成凝胶的非离子亲水性聚合物作为成基质剂。这些聚合物表现出不同的膨胀特性，因此在水性介质中表现出不同的粘性，并且在该固体剂型被摄食时形成不同的扩散屏障(基质)，其通过药物经这些扩散屏障的控速扩散来释放药物。所释放的活性物质中的大部分可以在靶活性位点被有效处理。该亲水性非离子聚合物的存在量可以为所说的凝胶基质提供足以防止其过早降解的强度。该凝胶基质还应在可以有效防止该活性物质过早释放的时期内形成。
例如，该凝胶基质优选地在该组合物被摄食后约5分钟内形成以防止活性物质在凝胶形成前突释。已经表明亲水性非离子聚合物可以将凝胶形成的速率降低至可接受的水平。该亲水性非离子聚合物可以以该剂量单位形式的约1至约80重量百分比，优选约1至约60重量百分比，更优选约15至约50％重量，最优选约18至约40％重量的量存在于该药物组合物中。
所说的成基质剂可以选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和亲水性聚合物如羟丙基纤维素和羟甲基纤维素。
所说的成基质剂还可以选自多糖如藻酸盐、角叉菜胶、菌核葡聚糖、普鲁兰、葡聚糖、透明质酸、壳多糖、壳聚糖和淀粉。
所说的成基质剂还可以选自天然聚合物如蛋白质，例如，白蛋白或明胶以及天然橡胶。
所说的成基质剂还可以选自合成聚合物如丙烯酸酯类物质，例如，聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸羟乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯)、Carbopol 934TM、聚酰胺类物质如聚丙烯酰胺或聚(亚甲基二丙烯酰胺)、聚酐类如聚(二羧基苯氧基)甲烷、PEO-PPO嵌段共聚物如泊洛沙姆类物质、聚氯乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯、聚乙二醇以及其共聚合物、聚氧化乙烯以及其共聚物、聚丙烯以及其共聚物、聚苯乙烯、聚酯如聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(己内酯)以及其共聚物、聚(原酸酯)以及其共聚物、树脂如DowexTM或AmberliteTM、聚碳酸酯、赛璐玢、硅酮如聚(二甲基硅氧烷)、聚氨酯和合成橡胶如苯乙烯丁二烯橡胶或异丙烯橡胶。
所说的成基质剂还可以选自虫胶、蜡如巴西棕榈蜡、蜂蜡、Glycowax或蓖麻蜡、尼龙、硬脂酸酯如甘油棕榈硬脂酸酯、甘油单硬脂酸酯、甘油三硬脂酸酯或硬脂醇、脂类如甘油酯或磷脂，以及石蜡。
在本发明最优选的实施方案中，选择HPMC作为成基质剂。
在本发明优选的实施方案中，该药物组合物包含占该剂量单位形式约1至约60％重量的HPMC，优选约15至50％重量的HPMC，更优选约18至约40％重量的HPMC。
该HPCM组分的平均分子量范围为约20’000至约170’000。这些分子量相当于约1至约100’000cps的粘度(以2％ HPMC水溶液形式被提供时的粘度)。
根据本发明，内相和/或外相的成基质剂可以包含一种或多种在各相中具有不同粘度的成基质剂。
外相的成基质剂优选包含一种或多种具有不同粘度的成基质剂组分。
在本发明的一个优选实施方案中，内相的成基质剂具有约1至约500cps，优选约1至约250cps，更优选约1至约125cps的粘度。
在本发明的一个优选实施方案中，外相的成基质剂具有约100至约100000cps，优选约100至50000cps，更优选约100至25000cps的粘度。
本发明还涉及一种相应的组合物，其中外相中的一种成基质剂组分具有约80至150cps的粘度并且另一种成基质剂组分具有约50000至100000cps的粘度。
在本发明的一个优选实施方案中，用作外相的成基质剂的HPMC聚合物的粘度为约100至约100’000cps。
根据本发明，外相成基质剂组分中的一类具有约100cps的粘度并且另一类成基质剂组分具有约100’000cps的粘度。
在一个优选的实施方案中，存在于内相中的粘度为约100cps的成基质剂HPMC组分的总量范围为每剂量单位形式约0-35mg，优选约10-35mg。
在一个优选的实施方案中，存在于外相中的粘度为约100’000cps的成基质剂HPMC组分的总量为每剂量单位形式约10-35mg。
在本发明另一个具体的实施方案中，所说的成基质剂HPMC组分选自内相和/或外相中所用的HPMC K100LVP CR 100cps(也被称为Methocel K100 Premium LVCR EP(100cps))和外相中所用的HPMC 100T和HPMC K100LVP CR(也被称为K100M Premium CR EP(100000cps))。
当将组分的量进行比较时，“内相”(颗粒状)和外相(即，在干燥/过筛过程后被混入到该颗粒中的赋形剂)中所包含的HPMC聚合物的比例为0:100至100:0，优选约0:50至约15:15，例如0:30；0:15；15:15。
本发明的组合物还可以包含稳定剂，尤其是用于充分保护药物不受与pH有关的去稳定作用的影响。
此外，活性成分的热和光敏感性以及吸湿性也对药物剂型的制造和储存有特定要求。
某些HMG-CoA还原酶抑制剂在低于约8的pH下极易降解。该类化合物的实例包括USAN命名为氟伐他汀钠(下文被称为“氟伐他汀”)的化合物，其化学命名为：R＊，S＊-(E)-(±)-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基-乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸，钠盐[见欧洲专利申请EP-A-114027]。
例如，氟伐他汀在各种pH水溶液中的降解动力学如下所述。
37℃下剩余氟伐他汀的％
pH     1小时后  24小时后
7.8    98.3     98.0
6.0    99.6     97.1
4.0    86.7     25.2
1.0    10.9     0
认为上面所表明的氟伐他汀以及相关HMG-CoA还原酶化合物的不稳定性是由于庚烯酸链上的β，δ-羟基十分不稳定并且存在双键，从而使得在中性至酸性的pH下，所说的化合物易于发生消除或异构化或氧化反应，从而形成共轭的不饱和的芳族化合物以及苏型异构体、相应的内酯和其它降解产物。
为了获得符合国际质量标准(例如批准标准)的包含HMG-CoA还原酶抑制剂化合物的可销售的剂型，必需用稳定剂对其进行足够的保护以使其可以对抗与pH有关的去稳定作用。
本发明优选使用的稳定剂是一种“碱性介质”，所说的碱性介质能通过使该组合物的水性溶液或分散体具有至少8的pH来稳定该组合物。因为该稳定剂是在水性制粒过程中被加入到溶液中的，所以其可以与该组合物中的活性成分密切接触从而得到最佳的药物稳定性。
这里所用的该术语“碱性介质”指的是一种或多种能使本发明组合物的水性溶液或分散体具有至少8，并且优选至少9和最高约10的pH的可药用的物质。更具体地讲，当吸水后或当向该组合物中加入少量水后，该碱性介质在所说组合物微粒周围产生了一种至少8的“微-pH”。所说的碱性介质对于组成化合物而言是惰性的。可以通过取一种包含例如4mg匹伐他汀或等量另一种化合物的组合物的单位剂量并将该组合物分散或溶解于10至100ml水中来对pH进行测量。包含碱性介质的可药用的碱性物质可以为水溶性至微溶至基本不溶。
在本发明的一个优选实施方案中，该稳定剂是选自水溶性或水不溶性无机化合物的碱性稳定剂。
一种水溶性的无机化合物是适宜的碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、选自例如无水磷酸氢二钠、磷酸氢二钾或磷酸氢钙、无水磷酸钠的磷酸盐、选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂的碱金属氢氧化物以及其混合物。
当储存时存在可能会吸附到该组合物的微粒上的水分时，碳酸氢钠可有利地起到中和该组合物中的酸性基团的作用。碳酸钙在所储存的组合物中可以发挥缓冲作用同时在摄食时不会对药物释放表现出明显影响。还发现碳酸盐足以稳定所说的药物从而使得可以用常规的以水为基础的制备技术，例如用水研磨或湿法制粒来制备本发明的稳定的组合物。
水不溶性化合物的实例有能赋予必需的碱性的适宜的碱性化合物，包括抗酸剂组合物中常用的某些可药用的无机化合物(例如，氧化镁、氢氧化镁或碳酸镁；碳酸氢镁；氢氧化铝或氢氧化钙或碳酸铝或碳酸钙；复合的铝-镁化合物，如氢氧化镁铝)；以及可药用的磷酸盐如磷酸钙；以及其混合物。
在本发明一个优选的实施方案中，所说的稳定剂是适宜的水不溶性无机硅酸盐化合物如硅酸镁铝(neusilin)。可以在制备过程中将所说的稳定剂引入到内相或外相中。研究表明neusilin的稳定作用比一些水溶性的无机稳定剂更高。
所用特定稳定赋形剂的比例在一定程度上将取决于所需的加工处理。在组合物是片剂的情况中，例如，碳酸钙不应超过不再方便压缩的比例，并且一般与更易于压缩的碱性物质，例如，碳酸氢钠联用。另一方面，胶囊剂型可以包含更高水平压缩性差的赋形剂，前提是整个组合物仍然具有足够的自由流动性和可处理性。
在一个优选的实施方案中，所说稳定剂的量为该组合物的约1-15重量％。
在一个优选的实施方案中，每剂量单位的稳定剂的量为约0.1-10mg。
本发明的稳定的组合物的一个实例可以包含：0.1至60重量％(wt.％)，一般为0.5至40wt.％的活性成分(例如，匹伐他汀)；和优选地为0.1至35wt.％，更优选1-15wt.％(例如1wt％、1.25wt％、2wt％、3wt％)的水不溶性化合物如neusilin或水溶性碳酸盐化合物，例如其可选自碳酸氢钾、碳酸钾和/或其混合物。
本发明的稳定的组合物的另一个优点是易于用以水性或其它溶剂为基础的技术，例如湿法制粒来进行制备。
已经发现所得的组合物可以使得HMG-CoA还原酶抑制剂化合物的保存期限延长，既使在存在水分的情况下或当该类组合物还包含其它可能有反应活性的赋形剂如乳糖时也是如此。在25℃下储存18个月或更长时间后，本发明组合物中药物的稳定性可以为至少95％，并且一般为98％至99％。就碱性介质而言，特别有吸引力的储存稳定的组合物既包含水溶性碱性赋形剂又包含水不溶或微溶性碱性赋形剂。
固体单位剂量组合物可以具有例如40:1至1:2的水不溶性与水溶性碳酸盐比例。
本发明片剂一个实例可以包含约2:1至1:2的碳酸钙：碳酸氢钠重量比。胶囊组合物可以以例如25:1至35:1的重量比包含这些赋形剂。
本发明的组合物还可以包含填充剂。
除药物和碱性介质外，在该组合物中一般还使用填充剂来赋予其可加工性。适宜的填充剂材料在现有技术中是众所周知的(见，例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版(1990)，Mack PublishingCo.，Easton，PA，第1635-1636页)，并且包括微晶纤维素、乳糖和其它碳水化合物、淀粉、预胶化淀粉，例如，淀粉1500R(Colorcon Corp.)、玉米淀粉、磷酸二钙、碳酸氢钾、碳酸氢钠、纤维素、无水磷酸氢钙、糖类、氯化钠以及其混合物，其中优选乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉以及其混合物。
由于其极佳的崩解性和压缩性，微晶纤维素(Avicel PH1，Avicel R，FMC Corp.)以及包含微晶纤维素和一种或多种另外的填充剂，例如，预胶化淀粉的混合物特别有用。存在于该组合物中的填充剂的总量为整个组合物的约1至65wt.％，优选20至60wt％，更优选50wt％。本发明涉及其中填充剂的总量为每剂量单位约20-60mg，优选约20-40mg并且优选该填充剂由微晶纤维素组成的组合物。
本发明的组合物还可以包含膜包衣组分。
可任选地给口服片剂、小丸或胶囊涂覆肠溶膜衣组分以防止在到达小肠吸收部位前药物被胃酸过早降解。该类材料是众所周知的并且包括羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、甲基纤维素邻苯二甲酸酯、共聚的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯(例如，EudragitR，Rohm Pharma)。优选用肠溶包衣使得胶囊、小丸或片芯增重约5至12％，优选8至10％重量。
希望对本发明的片剂组合物进行包衣以保护其不受水分和光变色的影响并掩盖药物的苦味。该肠溶包衣可以包含遮光剂和着色剂，或者可以向片芯上应用常规的不透明的膜包衣，其可以任选地在已经用肠溶物质包衣后应用。
被涂覆到本发明组合物上的膜包衣组合物中适宜的成膜剂的实例包括，例如，聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、亲水性聚合物如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素等等，其中优选羟丙基甲基纤维素(例如，Opadry YellowT，Colorcon Corp.)。可以用有机溶剂载体涂覆的疏水性成膜剂包括，例如，乙基纤维素、醋酸纤维素、聚乙烯醇-马来酸酐共聚物等等。
一般用该膜包衣使小丸或核或片剂增重约1至10wt.％，并且优选约2至6wt.％。
其它常规的肠溶或膜包衣组合物成分包括常规量的增塑剂，例如，聚乙二醇(例如聚乙二醇6000)、枸橼酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、丙二醇、甘油、邻苯二甲酸丁酯，以及上述遮光剂如二氧化钛，和着色剂，例如氧化铁、铝色淀等等。
所说的肠溶或膜包衣可以用常规技术在适宜的包衣锅或流化床装置中用水和/或常规有机溶剂(例如，甲醇、乙醇、异丙醇)、酮(丙酮、乙基甲基酮)、氯化烃(二氯甲烷、二氯乙烷)等等来进行涂覆。
本发明的组合物还可以包含另外的组分。
可以混入到所说的组合物中以有助于加工和/或增强产品剂型的性质的另外的组分选自：
a)众所周知的片剂粘合剂(例如，羟丙基甲基纤维素、淀粉、预胶化淀粉(淀粉1500)、明胶、糖类、天然和合成树胶，如羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、低取代的羟丙基纤维素、乙基纤维素、聚醋酸乙烯酯、聚丙烯酸酯类物质、明胶、天然和合成树胶)、微晶纤维素以及上述物质的混合物；
b)崩解剂(例如，交联的羧甲基-纤维素、交联羧甲基纤维素、交联聚维酮、羟乙酸淀粉钠)；
c)润滑剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、甘油二十二烷酸酯、氢化植物油、巴西棕榈蜡等等)；
d)流动剂(例如，二氧化硅、滑石粉、聚氧化乙烯)；
e)抗粘剂或助流剂(例如，滑石粉)
f)甜味剂；
g)着色介质(例如，氧化铁、铝色淀)；
h)矫味介质；
i)抗氧剂等等。
本领域技术人员通过参考制备片剂或胶囊包封剂型或其它剂型的标准方法和实践可以容易地确定所选择的特定成分和用量。一般而言，片剂粘合剂的有效量一般为总组合物的约1至10wt.％，并且优选1至5wt.％；抗粘剂或助流剂为总组合物的约1至10wt.％；崩解剂为总组合物的约1至5wt.％，并且润滑剂为总组合物的约0.1至2wt.％。
本发明的组合物包含(以基于总组合物的重量百分比计)：
药物：约为该制剂的5-50wt％；优选5-20wt％，例如10-20wt％，例如约10wt％，例如约11wt％。
成基质剂：作为成基质剂的HPMC的量为1至80wt％，优选15至50wt％，更优选18-40wt％。
稳定剂(碱性介质)：1-15wt％
填充剂：约1至65wt％，优选约20-60wt％，更优选约50wt％。
本发明药物组合物的内相可以包含药物、填充剂、粘合剂、稳定剂，并且任选地包含成基质剂。
本发明药物组合物的外相可至少包含成基质剂、流动剂、润滑剂，并任选地包含填充剂。
在一个优选的实施方案中，所说的药物以匹伐他汀Ca-盐形式存在。优选以(该剂量单位形式重量的)约10％，例如10.45wt％使用所说的药物。
在一个优选的实施方案中，所说的填充剂为微晶纤维素。所用填充剂的总量优选为该剂量单位形式的约50％重量。在一个最优选的实施方案中，内相填充剂的用量为(剂量单位形式重量的)约20-52wt％，例如约26.05wt％，约39.8wt％，约44.8wt％，约46.67wt％，或约51.05wt％。在一个最优选的实施方案中，外相填充剂的用量为约15-20wt％，例如18.75wt％。
在一个优选的实施方案中，所说的粘合剂为低取代的羟丙基纤维素HPC或羟丙基甲基纤维素HPMC(例如3或6cps)。在一个优选的实施方案中，粘合剂的用量为约1-10wt％，例如10wt％，最优选1-5wt％，例如约3.125wt％，或5wt％。
在一个优选的实施方案中，所说的稳定剂为碳酸氢钾或硅酸镁铝(neusilin)。在一个优选的实施方案中，该稳定剂的用量为该剂量单位形式的约1-15wt％，例如约1.25wt％。
在一个优选的实施方案中，所说的内相的成基质剂为粘度为约100cps的HPMC并且用量为约15-40wt％。在一个最优选的实施方案中，该内相的成基质剂的用量为该剂量单位形式的约18.75wt％，约31.25wt％，或约37.5wt％。
在一个优选的实施方案中，所说的外相的成基质剂为HPMC。根据本发明，一类外相的成基质剂组分具有约100cps的粘度并且其它成基质剂组分具有约100’000cps的粘度。
在一个最优选的实施方案中，该粘度为约100cps的外相成基质剂的用量为该剂量单位形式的约15-40wt％，例如约18.75wt％或约37.5wt％。
在一个最优选的实施方案中，该粘度为约100’000cps的外相成基质剂的用量为该剂量单位形式的约15-40wt％，例如约18.75wt％或约37.5wt％。
在一个优选的实施方案中，所说的流动剂为胶态二氧化硅(例如Aerosil)。在一个优选的实施方案中，该流动剂的用量为约0.1-2wt％，例如0.5wt％。
在一个优选的实施方案中，所说的润滑剂为硬脂酸镁。在一个优选的实施方案中，该润滑剂的用量为约0.1-2wt％，例如0.5wt％。
根据本发明，提供了一种组合物，其中内相和外相中成基质剂间的比例为：
a)当以组分的量(mg)进行比较时，为约0:30至约15:15，例如0:30；0:15；15:15。
b)当以这些组分的重量百分比进行比较时，为约0:38至约18.75:18.75，例如0:37.5；0:18.75；18.75:18.75。
本发明涉及其中总HPMC 100cps和外相的HPMC 100’000cps之间的比例如下的组合物
a)当以组分的量(mg)进行比较时，为约0:30至约30:0，例如0:30；0:15；15:15；15:0；25:0；30:0。
b)当以这些组分的重量百分比进行比较时，为约0:38至约38:0，例如0:37.5；0:18.75；0:18.75；18.75:18.75:18.75:0；37.5:0，。
本发明还涉及一种组合物，其中内相的HPMC 100cps和外相的HPMC100’000cps之间的比例为：
a)当以组分的量(mg)进行比较时，为约0:30至约30:0，例如0:30；0:15；15:15；15:0；25:0；30:0。
b)当以这些组分的重量百分比进行比较时，为约0:38至约38:0，例如0:37.5；18.75:18.75；18.75:0；31.25:0；37.5:0。
本发明特别涉及其中内相成基质剂HPMC和总重量间的比例如下的组合物：
a)当以组分的量(mg)进行比较时，为约0:80至约30:80，例如0:80；15:80；25:80；30:80。
b)当以这些组分的重量百分比进行比较时，为约0:100至约38:100，例如0:100；18.75:100；31.25:100；37.5:100。
本发明特别涉及其中外相成基质剂HPMC和总重量之间的比例如下的组合物：
a)当以组分的量(mg)进行比较时，为约0至约30:80，优选约15:80至约30:80，例如15:80；30:80。
b)当以这些组分的重量百分比进行比较时，为约18:100至约38:100，例如18.75:100；37.5:100。
本发明特别涉及其中成基质剂HPMC的总量和总重量之间的比例如下的组合物：
a)当以组分的量(mg)进行比较时，为约15:80至约30:80，例如15:80；25:80；30:80。
b)当以这些组分的重量百分比进行比较时，为约18:100至约38:100，例如18.75:100；37.5:100。
本发明涉及其中成基质剂HPMC总量和HMG-CoA还原酶抑制剂之间的比例如下的组合物
a)当以组分的量(mg)进行比较时，为约15:8.36至约30:8.36，例如15:8.36；30:8.36。
b)当以这些组分的重量百分比进行比较时，为约18.75:10.45至约37.5:10.45，例如18.75:10.45；37.5:10.45。
根据本发明，提供了其中内相成基质剂HPMC和HMG-CoA还原酶抑制剂间的比例如下的组合物
a)当以组分的量(mg)进行比较时，为约0至约6/1，优选约0至约30:8，例如15:8.36；25:8.36；30:8.36。
b)当以这些组分的重量百分比进行比较时，为约0:10.45至约38:10.45，例如0:10.45；18.75:10.45；31.25:10.45；37.5:10.45。
根据本发明，提供了其中外相成基质剂HPMC和HMG-CoA还原酶抑制剂间的比例如下的组合物
a)当以组分的量(mg)进行比较时，为约0至约30:8，例如15:8.36；30:8.36。
b)当以这些组分的重量百分比进行比较时，为约0至约37.5:10.45，优选18.75:10.45至约37.5:10.45，例如18.75:10.45；37.5:10.45。
根据本发明，提供了一种组合物，其中内相和外相成基质剂间的比例为
a)当以组分的量(mg)进行比较时，为约0:30至约30:0，例如0:30；0:15；15:15；25:0；30:0。
b)当以这些组分的重量百分比进行比较时，为约0:38至约16:16，例如0:37.5；0:18.75；18.75:18.75；31.25:0；37.5:0。
本发明还涉及其中内相填充剂和内相成基质剂HMPC间的比例如下的组合物
a)当以组分的量(mg)进行比较时，为约35:0至约40:30，例如37.34:0；35.84:15；35.80:30；20.84:15；31.84:15；33.64:15；40.84:25。
b)当以这些组分的重量百分比进行比较时，为约47:0至约40:19，例如46.67:0；44.8:18.75；44.8:37.5；42.05:18.75；51.05:31.25；26.05:18.75；39.8:18.75。
本发明特别涉及其中内相中总成基质剂HPMC和总重量间的比例如下的组合物
a)当以组分的量(mg)进行比较时，为约0:80至约30:80，例如0:80；15:80；25:80；30:80。
b)当以这些组分的重量百分比进行比较时，为约0:100至约37.5:100，例如0:100；18.75:100；31.25:100；37.5:100。
本发明特别涉及其中外相中总成基质剂HPMC和总重量间比例如下的组合物
a)当以组分的量(mg)进行比较时，为约15:80至约30:80，例如，15:80；30:80。
b)当以这些组分的重量百分比进行比较时，为约18.75:100至约37.5:100，例如0:100；18.75:100；37.5:100。
本发明特别涉及其中总成基质剂HPMC和总重量间比例如下的组合物
a)当以组分的量(mg)进行比较时，为约15:80至约30:80，例如15:80；25:80；30:80。
b)当以这些组分的重量百分比进行比较时，为约18.75:100至约37.5:100，例如18.75:100；31.25;100；37.5:100。
根据本发明，提供了其中内相HPMC3cps和HMG-CoA还原酶抑制剂间比例如下的组合物
a)当以组分的量(mg)进行比较时，为约2/9至约4/8，例如2.5:8.36；4:8.36。
b)当以这些组分的重量百分比进行比较时，为约3:10至约6:10，例如3.125:10.45；5:10.45。
本发明涉及其中内相HPMC100cps和HMG-CoA还原酶抑制剂间比例如下的组合物
a)当以组分的量(mg)进行比较时，为约0;9至约30:9，例如0:8.36；15:8.36；25:8.36；30:8.36。
b)当以这些组分的重量百分比进行比较时，为约0:10.45至约37.5:10.45，例如0:10.45；18.75:10.45；31.25:10.45；37.5:10.45。
本发明涉及其中成基质剂HPMC总量和HMG-CoA还原酶抑制剂间比例如下的组合物：
a)当以组分的量(mg)进行比较时，为约15:9至约30:9，例如15:8.36；25:8.36；30:8.36。
b)当以这些组分的重量百分比进行比较时，为约18.75:10.45至约37.5:10.45，例如18.75:10.45；31.25:10.45；37.5:10.45。
本发明涉及其中内相中填充剂和内相中所包含的成基质剂HPMC间比例如下的组合物
a)当以组分的量(mg)进行比较时，为约37:0至约41:25，例如37.34:0；35.84:15；33.64:15；20.84;15；31.84:15；40.84:25；35.84:30。
b)当以这些组分的重量百分比进行比较时，为约46:0至约42:19，例如46.67:0；44.8:18.75；44.8:37.5；51.05:31.25；26.05:18.75；39.8:18.75；42.05:18.75。
本发明涉及其中外相中的填充剂和外相中所包含的成基质剂HPMC间比例如下的组合物
a)当以组分的量(mg)进行比较时，为约0:30至约15:15，例如0:30；0:15；15:15。
b)当以这些组分的重量百分比进行比较时，为约0:37.5至约18.75:18.75，例如0:37.5；0:18.75；18.75:18.75。
本发明涉及其中内相中填充剂和成基质剂HPMC总量间比例如下的组合物
a)当以组分的量(mg)进行比较时，为约20:30至约38:15，例如20.84:30；31.84:30；33.64:30；35.84:30；37.34:30；40.84:25；37.34:15。
b)当以这些组分的重量百分比进行比较时，为约26:37至约47:19，例如26.05:37.5；39.8:37.7；42.05:37.5；46.67:37.5；44.8:37.5；51.05:31.25；46.67:18.75。
本发明还涉及其中外相中填充剂和成基质剂HPMC总量间比例如下的组合物
a)当以组分的量(mg)进行比较时，为约0:30至约15:15，例如0:30；0:25；15:30；15:15。
b)当以这些组分的重量百分比进行比较时，为约0:37.5至约18.75:18.75，例如0:37.5；0:31.25；18.75:37.5；18.75:18.75。
已经令人吃惊地发现，由于减慢了药物释放和降低了药物血浆水平并因此降低了药物向肌肉组织的分布，所以本发明的组合物更有利地增加了HMG-CoA还原酶抑制剂向肝的分布。与相同剂量的立即释放的HMG-CoA还原酶抑制剂组合物的耐受性相比，其耐受性更好。因为该长期释放组合物的耐受性得到了改善，所以可以将更高的剂量进行给药以获得更高的药效。本发明药物组合物耐受性的改善和由于可以使用更高的剂量而因此获得的更高的功效是以良好的长期释放特性为基础的。改善了的良好的长期释放特性显然是由于在本发明组合物的内相和外相中都存在不同粘度的成基质剂，并且还由于其在内相和/或外相之间的充分分布，通过该基质在水性介质中形成水凝胶而产生了一种有利的扩散屏障。此外，该药物剂型的小尺寸和可以使用活性成分低剂量制剂的可能性产生了更好的活性成分耐受性。
为了获得十分稳定的组合物，优选使用以水性或其它溶剂为基础的制备方法，因此，将药物和碱性介质在存在较少量例如水的情况下一起混合从而得到包含均匀混合的药物和碱性物质的颗粒。所说的溶剂或液体分散介质可以是例如，水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等等)、植物油、无毒的甘油酯以及其适宜的混合物。出乎意料地发现，即使HMG-CoA还原酶抑制剂化合物如氟伐他汀具有吸湿性并且对水分敏感，通过该类技术，也能用碱性介质充分地稳定所说的药物以抵抗降解。
在有助于随后的流化床干燥的另一个以溶剂为基础的实施方案中，用公知的技术将药物和碱性介质与一定量的填充材料一起湿法制粒，即在潮湿的状态下进行混合。在干燥后，将由此形成的颗粒与剩余的填充剂和其它之前留出的物质，例如粘合剂、润滑剂相混合，并可以将其制备成片剂、胶囊包封剂型或将其成型为一种剂型。
通常用托盘干燥或流化床干燥来进行干燥，优选后者。
已经发现水溶性的碱性物质稳定剂如碳酸钠或碳酸氢钠或其它碱性介质可以在原位被加入到上述的包含氟伐他汀或其它HMG-CoA还原酶抑制剂化合物的水相中，并且在这种水相被冷冻干燥后，可以得到包含与所加入的碱性物质共冷冻干燥的药物化合物的颗粒。
因此，可以实现药物和稳定剂十分良好的接触，从而可以由例如重量比为约10/1至100/1的药物和碳酸钠制得本发明的稳定的组合物。例如，已经发现包含低至0.1％重量碳酸钠的共冷冻干燥的本发明组合物可以有效地提供一种稳定性很高的药物组合物。
如之前所述的那样，为了其特定的益处，可以在所说的剂型上涂覆一种肠溶和/或膜包衣。最好在30-50℃的床温、50-80℃的入口温度和小于50％的相对湿度(RH)下用以水为基础的膜包衣组合物对以微晶纤维素为基础的片剂进行肠溶或膜包衣。
在储存期间应保护所制得的片剂或胶囊剂型不受热或光诱导的氧化作用以及湿气污染的影响。
本发明的药物组合物，例如口服剂型可以被制备成任何常规形式，例如粉剂、粒剂/颗粒、胶囊或片剂。优选的药物组合物可以是片剂形式。
本发明的药物组合物可以具有约5至约300mg，优选约100mg，更优选约80mg的剂量重量。
该类组合物可以用公知的方法来进行制备从而提供例如，4mg、8mg、12mg、16mg等化合物的标准单位口服剂量，如可以为粉剂、颗粒、胶囊、小丸或片剂形式。
本发明一个特定的实施方案涉及直径为4至8mm，例如6至8mm，重量为70至180mg的片剂，其中活性成分的重量为每单位剂型4至40mg。
上述药物组合物，例如口服剂型可以由包含氟伐他汀、HPMC并任选地包含药物组合物例如口服剂型例如片剂中常用的其它赋形剂的颗粒状物质来形成。
因此，可以通过将相同的压片混合物压缩成剂量和重量成比例的片剂或者通过在所有的剂量强度上(由用作填充剂的赋形剂来对重量进行补偿)维持相同的片剂大小/重量来获得各种不同强度的溶解性。
本发明的药物组合物可以用众所周知的药学加工技术来进行制备，例如可以通过混合、制粒、研磨、喷雾干燥、压片或包衣来进行制备。
Figure C03823031D0022173304QIETU
可以用下面的步骤描述药物组合物例如口服剂型的一般制造方法：
·步骤1：将药物、成基质剂(或其组合)、崩解剂(如果需要的话)和填充剂(如果需要的话，还有第11-12页中所列的另外的组分)放置到高剪切混合器的滚筒中(注：根据实际组成，可以省略成基质剂)。
·步骤2：混合(例如，5分钟)
·步骤3：将稳定剂溶解于净化水中
·步骤4：将该溶液加入到步骤(2)的混合物中
·步骤5：用净化水洗涤步骤(3)的容器并将该清洗液加入到步骤(4)的混合物中
·步骤6：将这些混合物混合/捏合/制粒
·步骤7：将该湿颗粒过筛(例如，2mm网眼大小的筛)
·步骤8：将该颗粒在托盘或流化床干燥器中(优选)干燥
·步骤9：将该进行了干燥的颗粒过筛到自由降落混合器的容器中(例如，1mm网眼大小的筛)
·步骤10：将成基质剂、填充剂、崩解剂、助流剂/流动剂(如果需要的话，还有第11-12页中所列的另外的组分)在该自由降落混合器中进行混合
·步骤11：将润滑剂过筛到步骤(10)的混合物中或制备润滑剂与一小部分混合物(10)的预混合物并将该润滑剂预混合物过筛到剩余部分的混合物(10)中
·步骤12：将步骤(11)的组分混合
·步骤13：在压力进料(旋转)压片机上将步骤(12)的压片混合物压缩成具有所需重量和大小的片剂(或如果需要膜包衣的话，压成片芯)
·步骤14：(任选地)将成膜剂加入到所需的液体(溶剂混合物或净化水)中并使该成膜剂溶解。如果需要的话，加入增塑剂。
·步骤15：(任选地)制备着色剂和二氧化钛(白色颜料)在所需液体中的混悬液。
·步骤16：(任选地)将步骤(15)的混悬液加入到步骤(14)的溶液中。
·步骤17：(任选地)将该混合物搅拌至得到一种均匀的分散体/溶液
·步骤18：(任选地)将步骤(17)的混悬液喷洒到步骤(13)的片芯上直至获得所需的膜包衣重量。
所说的方法可以概括如下：
-包含药物和成基质剂的组分的混合物
-加入稳定剂
-形成一种颗粒
-将该颗粒压缩形成片剂或片芯
-任选的：加入包含成膜剂的膜包衣
Figure C03823031D0022173304QIETU
在一个优选的实施方案中，用碳酸氢钾作为稳定剂并用HPMC作为成基质剂的药物组合物例如口服剂型的制备方法描述如下：
·步骤1：将药物、HPMC(粘合剂，低粘度)、HPMC或不同品质的HPMC(成基质剂，高粘度)和微晶纤维素(粉末)放到高剪切混合器的滚筒中(注：根据实际组成，可以省略成基质剂)。
·步骤2：混合(例如，5分钟)
·步骤3：将碳酸氢钾溶解于净化水中
·步骤4：将该溶液加入到混合物(2)中
·步骤5：将步骤(3)的容器用净化水洗涤并将该洗涤液加入到步骤(4)的混合物中
·步骤6：将这些混合物混合/捏合/制粒
·步骤7：将该湿颗粒过筛(例如，2mm网眼大小的筛)
·步骤8：将该颗粒在托盘上或流化床干燥器中(优选)干燥
·步骤9：将该进行了干燥的颗粒过筛到自由降落混合器的容器中(例如，1mm网眼大小的筛)。
·步骤10：将HPMC或不同品质的HPMC(成基质剂，高粘度)、微晶纤维素(颗粒状)和胶态二氧化硅在自由降落混合器中混合(注：根据实际组成，可以省略微晶纤维素(颗粒状))。
·步骤11：将硬脂酸镁过筛到步骤(10)的混合物中。
·步骤12：将步骤(11)的组分混合。
·步骤13：在压力进料(旋转)压片机上将步骤(12)的压片混合物压缩成具有所需重量和大小的片剂(或如果需要膜包衣的话，压成片芯)。
·步骤14：(任选地)将所制备的用于膜包衣制剂的干粉混合物(例如，Opadry)加入到净化水中
·步骤15：(任选地)将该混合物搅拌至得到一种均匀的分散体/溶液
·步骤16：(任选地)将步骤(15)的混悬液喷洒到步骤(13)的片芯上直至获得所需的膜包衣重量。
Figure C03823031D0022173304QIETU
可以用下面的步骤描述使用neusilin作为稳定剂的药物组合物例如口服剂型的一种供选择的(一般的)制备方法：
·步骤1：将药物、成基质剂(或其组合)、崩解剂(如果需要的话)、Neusilin和填充剂(如果需要的话，还有第11-12页中所列的另外的组分)放到高剪切混合器的滚筒中(注：根据实际组成，可以省略成基质剂)。
·步骤2：混合(例如，5分钟)
·步骤3：将溶液加入到步骤(2)的混合物中
·步骤4：将这些混合物混合/捏合/制粒
·步骤5：将该湿颗粒过筛(例如，2mm网眼大小的筛)
·步骤6：将该颗粒在托盘上或流化床干燥器中(优选)干燥
·步骤7：将该进行了干燥的颗粒过筛到自由降落混合器的容器中(例如，1mm网眼大小的筛)
·步骤8：将成基质剂、填充剂、崩解剂、助流剂/流动剂(如果需要的话，还有第11-12页中所列的另外的组分)在自由降落混合器中混合
·步骤9：将润滑剂过筛到步骤(8)的混合物中或制备润滑剂与一小部分混合物(8)的预混合物并将该润滑剂预混合物过筛到剩余的混合物(8)中
·步骤10：将步骤(9)的组分混合
·步骤11：在压力进料(旋转)压片机上将步骤(10)的压片混合物压缩成具有所需重量和大小的片剂(或如果需要膜包衣的话，压成片芯)
·步骤12：(任选地)将成膜剂加入到所需的液体(溶剂或净化水)中并使该成膜剂溶解。如果需要的话，加入增塑剂。
·步骤13：(任选地)制备着色剂和二氧化钛(白色颜料)在所需液体中的混悬液
·步骤14：(任选地)将步骤(13)的混悬液加入到步骤(12)的溶液中
·步骤15：(任选地)将该混合物搅拌至得到一种均匀的分散体/溶液
·步骤16：(任选地)将步骤(15)的混悬液喷洒到步骤(11)的片芯上直至获得所需的膜包衣重量
所说的方法可以概括如下：
-包含药物、成基质剂和稳定剂的组分的混合物
-形成颗粒
-将该颗粒压缩成片剂或片剂片芯
-任选地：加入包含成膜剂的膜包衣
Figure C03823031D0022173304QIETU
在另一个优选的实施方案中，本发明的药物组合物可以用公知的药学加工技术如混合、制粒、研磨、喷雾干燥、压缩或包衣来进行制备，例如可以用下面的步骤描述用HPMC作为成基质剂并且用neusilin作为稳定剂的药物组合物例如口服剂型的制备：
·步骤1：将药物、HPMC(粘合剂，低粘度)、HPMC或不同品质的HPMC(成基质剂，高粘度)、微晶纤维素(粉末)和Neusilin放到高剪切混合器的滚筒中(注：根据实际组成，可以省略成基质剂)
·步骤2：混合(例如，5分钟)
·步骤3：将制粒液体加入到步骤(2)的混合物中
·步骤4：将混合物混合/捏合/制粒
·步骤5：将该湿颗粒过筛(例如，2mm网眼大小的筛)
·步骤6：将该颗粒在托盘上或流化床干燥器中(优选)干燥
·步骤7：将该进行了干燥的颗粒过筛到自由降落混合器的容器中(例如，1mm网眼大小的筛)
·步骤8：将HPMC或不同品质的HPMC(成基质剂，高粘度)、微晶纤维素(颗粒状)和胶态二氧化硅在自由降落混合器中混合(注：根据实际组成，可以省略微晶纤维素(颗粒状))
·步骤9：将硬脂酸镁过筛到步骤(8)的混合物中
·步骤10：将步骤(9)的组分混合
·步骤11：在压力进料(旋转)压片机上将步骤(10)的压片混合物压缩成具有所需重量和大小的片剂(或如果需要膜包衣的话，压成片芯)
·步骤12：(任选地)将所制备的用于膜包衣制剂的干粉混合物(例如，Opadry)加入到净化水中
·步骤13：(任选地)将该混合物搅拌至得到一种均匀的分散体/溶液
·步骤14：(任选地)将步骤(13)的混悬液喷洒到步骤(11)的片芯上直至获得所需的膜包衣重量。
用下面的实施例来对本发明的各种实施方案进行说明，而不是要用其以任何方式对本发明进行限制。
实施例1：
内相：10.45wt％药物，例如匹伐他汀Ca-盐、46.67wt％微晶纤维素、3.13wt％ HPMC(3cps)、1.25wt％无机的水溶性化合物(如碳酸氢钾)或水不溶性化合物(如neusilin)，外相包含37.5wt％ HPMC(100’000cps)、0.5wt％胶态二氧化硅和0.5wt％硬脂酸镁。
实施例1 BIS：
内相：10.45wt％药物，例如匹伐他汀Ca-盐、46.675wt％微晶纤维素、3.125wt％ HPMC(3cps)、1.25wt％无机的水溶性化合物(如碳酸氢钾)或水不溶性化合物(如neusilin)，外相包含37.5wt％ HPMC(100’000cps)、0.5wt％胶态二氧化硅和0.5wt％硬脂酸镁。
实施例1 TER：
内相：8.36mg药物，例如匹伐他汀Ca-盐、37.34mg微晶纤维素、2.5mgHPMC(3cps)、1mg无机的水溶性化合物(如碳酸氢钾)或水不溶性化合物(如neusilin)，外相包含30mg HPMC(100’000cps)、0.4mg胶态二氧化硅和0.4mg硬脂酸镁。
实施例2：
内相：10.45wt％药物-碱性介质，例如匹伐他汀Ca-盐、46.67wt％微晶纤维素、3.13wt％ HPMC(3cps)、1.25wt％无机的水溶性化合物(如碳酸氢钾)或水不溶性化合物(如neusilin)，外相包含18.75wt％ HPMC(100’000cps)、18.75wt％ HPMC(100cps)、0.5wt％胶态二氧化硅和0.5wt％硬脂酸镁。
实施例2 BIS：
内相：10.45wt％药物，例如匹伐他汀Ca-盐、46.675wt％微晶纤维素、3.125wt％ HPMC(3cps)、1.25wt％无机的水溶性化合物(如碳酸氢钾)或水不溶性化合物(如neusilin)，外相包含18.75wt％ HPMC(100’000cps)、18.75wt％ HPMC(100cps)、0.5wt％胶态二氧化硅和0.5wt％硬脂酸镁。
实施例2 TER：
内相：8.36mg药物，例如匹伐他汀Ca-盐、37.34mg微晶纤维素、2.5mgHPMC(3cps)、1mg无机的水溶性化合物(如碳酸氢钾)或水不溶性化合物(如neusilin)，外相包含15mg HPMC(100’000cps)、15mg HPMC(100cps)、0.4mg胶态二氧化硅和0.4mg硬脂酸镁。
实施例3：
内相：10.45wt％药物-碱性介质，例如匹伐他汀Ca-盐、46.67wt％微晶纤维素、3.13wt％ HPMC(3cps)、1.25wt％无机的水溶性化合物(如碳酸氢钾)或水不溶性化合物(如neusilin)，外相包含37.5％ HPMC(100cps)、0.5wt％胶态二氧化硅和0.5wt％硬脂酸镁。
实施例3 BIS：
内相：10.45wt％药物，例如匹伐他汀Ca-盐、46.675wt％微晶纤维素、3.125wt％ HPMC(3cps)、1.25wt％无机的水溶性化合物(如碳酸氢钾)或水不溶性化合物(如neusilin)，外相包含37.5％ HPMC(100cps)、0.5wt％胶态二氧化硅和0.5wt％硬脂酸镁。
实施例3 TER：
内相：8.36mg药物，例如匹伐他汀Ca-盐、37.34mg微晶纤维素、2.5mgHPMC(3cps)、1mg无机的水溶性化合物(如碳酸氢钾)或水不溶性化合物(如neusilin)，外相包含30mg HPMC(100cps)、0.4mg胶态二氧化硅和0.4mg硬脂酸镁。
实施例4：
内相：10.45wt％药物，例如匹伐他汀Ca-盐、44.8wt％微晶纤维素、5wt％HPMC(3cps)、18.75wt％ HPMC(100cps)、1.25wt％无机的水溶性化合物(如碳酸氢钾)或水不溶性化合物(如neusilin)，外相包含18.75wt％ HPMC(100’000cps)、0.5wt％胶态二氧化硅和0.5wt％硬脂酸镁。
实施例4 BIS：
内相：8.36mg药物，例如匹伐他汀Ca-盐、35.84mg微晶纤维素、4mg HPMC(3cps)、15mg HPMC(100cps)、1mg无机的水溶性化合物(如碳酸氢钾)或水不溶性化合物(如neusilin)，外相包含15mg HPMC(100’000cps)、0.4mg胶态二氧化硅和0.4mg硬脂酸镁。
实施例5：
内相：10.45wt％药物，例如匹伐他汀Ca-盐、44.8wt％微晶纤维素、5wt％HPMC(3cps)、37.5wt％ HPMC(100cps)、1.25wt％无机的水溶性化合物(如碳酸氢钾)或水不溶性化合物(如neusilin)，外相包含0.5wt％胶态二氧化硅和0.5wt％硬脂酸镁。
实施例5 BIS
内相：8.36mg药物，例如匹伐他汀Ca-盐、35.84mg微晶纤维素、4mg HPMC(3cps)、30mg HPMC(100cps)、1mg无机的水溶性化合物(如碳酸氢钾)或水不溶性化合物(如neusilin)，外相包含0.4mg胶态二氧化硅和0.4mg硬脂酸镁。
实施例6：
内相：10.45wt％药物，例如匹伐他汀Ca-盐、51.05wt％微晶纤维素、5wt％HPMC(3cps)、31.25wt％ HPMC(100cps)、1.25wt％无机的水溶性化合物(如碳酸氢钾)或水不溶性化合物(如neusilin)，外相包含0.5wt％胶态二氧化硅和0.5wt％硬脂酸镁。
实施例6 BIS：
内相：8.36mg药物，例如匹伐他汀Ca-盐、40.84mg微晶纤维素、4mg HPMC(3cps)、25mg HPMC(100cps)、1mg无机的水溶性化合物(如碳酸氢钾)或水不溶性化合物(如neusilin)，外相包含0.4mg胶态二氧化硅和0.4mg硬脂酸镁。
实施例7：
内相：10.45wt％药物，例如匹伐他汀Ca-盐、26.05wt％微晶纤维素、5wt％HPMC(3cps)、18.75wt％ HPMC(100cps)、1.25wt％无机的水溶性化合物(如碳酸氢钾)或水不溶性化合物(如neusilin)，外相包含18.75wt％ HPMC(100’000cps)、18.75wt％微晶纤维素、0.5wt％胶态二氧化硅和0.5wt％硬脂酸镁。
实施例7 BIS：
内相：8.36mg药物，例如匹伐他汀Ca-盐、20.84mg微晶纤维素、4mg HPMC(3cps)、15mg HPMC(100cps)、1mg无机的水溶性化合物(如碳酸氢钾)或水不溶性化合物(如neusilin)，外相包含15mg HPMC(100’000cps)、15mg微晶纤维素、0.4mg胶态二氧化硅和0.4mg硬脂酸镁。
实施例8：
内相：10.45wt％药物，例如匹伐他汀Ca-盐、26.05wt％微晶纤维素、5wt％HPMC(3cps)、18.75wt％ HPMC(100cps)、1.25wt％无机的水溶性化合物(如碳酸氢钾)或水不溶性化合物(如neusilin)，外相包含18.75wt％HPMC(100cps)、18.75wt％微晶纤维素、0.5wt％胶态二氧化硅和0.5wt％硬脂酸镁。
实施例8 BIS：
内相：8.36mg药物，例如匹伐他汀Ca-盐、20.84mg微晶纤维素、4mg HPMC(3cps)、15mg HPMC(100cps)、1mg无机的水溶性化合物(如碳酸氢钾)或水不溶性化合物(如neusilin)，外相包含15mg HPMC(100cps)、15mg微晶纤维素、0.4mg胶态二氧化硅和0.4mg硬脂酸镁。
实施例9：
内相：10.45wt％药物，例如匹伐他汀Ca-盐、39.8wt％微晶纤维素、5wt％HPMC(3cps)、5wt％ HPC、18.75wt％ HPMC(100cps)、1.25wt％无机的水溶性化合物(如碳酸氢钾)或水不溶性化合物(如neusilin)，外相包含18.75wt％ HPMC(100’000cps)、0.5wt％胶态二氧化硅和0.5wt％硬脂酸镁。
实施例9 BIS：
内相：8.36mg药物，例如匹伐他汀Ca-盐、31.84mg微晶纤维素、4mg HPMC(3cps)、4mg HPC、15mg HPMC(100cps)、1mg无机的水溶性化合物(如碳酸氢钾)或水不溶性化合物(如neusilin)，外相包含15mg HPMC(100’000cps)、0.4mg胶态二氧化硅和0.4mg硬脂酸镁。
实施例10：
内相：10.45wt％药物，例如匹伐他汀Ca-盐、39.8wt％微晶纤维素、5wt％HPMC(3cps)、5wt％HPC、18.75wt％ HPMC(100cps)、1.25wt％无机的水溶性化合物(如碳酸氢钾)或水不溶性化合物(如neusilin)，外相包含18.75wt％ HPMC(100cps)、0.5wt％胶态二氧化硅和0.5wt％硬脂酸镁。
实施例10 BIS：
内相：8.36mg药物，例如匹伐他汀Ca-盐、31.84mg微晶纤维素、4mg HPMC(3cps)、4mg HPC、15mg HPMC(100cps)、1mg无机的水溶性化合物(如碳酸氢钾)或水不溶性化合物(如neusilin)，外相包含15mg HPMC(100cps)、0.4mg胶态二氧化硅和0.4mg硬脂酸镁。
实施例11：
内相：10.45wt％药物-碱性介质，例如匹伐他汀Ca-盐、46.67wt％微晶纤维素、3.13wt％ HPMC(3cps)、1.25wt％无机的水溶性化合物(如碳酸氢钾)或水不溶性化合物(如neusilin)，外相包含18.75wt％ HPMC(100’000cps)、18.75wt％微晶纤维素、0.5wt％胶态二氧化硅和0.5wt％硬脂酸镁。
实施例11 BIS：
内相：10.45wt％药物，例如匹伐他汀Ca-盐、46.675wt％微晶纤维素、3.125wt％ HPMC(3cps)、1.25wt％无机的水溶性化合物(如碳酸氢钾)或水不溶性化合物(如neusilin)，外相包含18.75wt％ HPMC(100’000cps)、18.75wt％微晶纤维素、0.5wt％胶态二氧化硅和0.5wt％硬脂酸镁。
实施例11 TER：
内相：8.36mg药物，例如匹伐他汀Ca-盐、37.34mg微晶纤维素、2.5mgHPMC(3cps)、1mg无机的水溶性化合物(如碳酸氢钾)或水不溶性化合物(如neusilin)，外相包含15mg HPMC(100’000cps)、15mg微晶纤维素、0.4mg胶态二氧化硅和0.4mg硬脂酸镁。
实施例12：
内相：10.45wt％药物-碱性介质，例如匹伐他汀Ca-盐、46.67wt％微晶纤维素、3.13wt％ HPMC(3cps)、1.25wt％无机的水溶性化合物(如碳酸氢钾)或水不溶性化合物(如neusilin)，外相包含18.75wt％ HPMC(100cps)、18.75wt％微晶纤维素、0.5wt％胶态二氧化硅和0.5wt％硬脂酸镁。
实施例12 BIS：
内相：10.45wt％药物，例如匹伐他汀Ca-盐、46.675wt％微晶纤维素、3.125wt％HPMC(3cps)、1.25wt％无机的水溶性化合物(如碳酸氢钾)或水不溶性化合物(如neusilin)，外相包含18.75wt％ HPMC(100cps)、18.75wt％微晶纤维素、0.5wt％胶态二氧化硅和0.5wt％硬脂酸镁。
实施例12 TER：
内相：8.36mg药物，例如匹伐他汀Ca-盐、37.37mg微晶纤维素、2.5mgHPMC(3cps)、1mg无机的水溶性化合物(如碳酸氢钾)或水不溶性化合物(如neusilin)，外相包含15mg HPMC(100cps)、15mg微晶纤维素、0.4mg胶态二氧化硅和0.4mg硬脂酸镁。
实施例13：
内相：10.45wt％药物，例如匹伐他汀Ca-盐、42.05wt％微晶纤维素、5wt％HPMC(3cps)、18.75wt％ HPMC(100cps)、4wt％ Neusilin，外相包含18.75wt％ HPMC(100000cps)、0.5wt％胶态二氧化硅和0.5wt％硬脂酸镁。
实施例13 BIS：
内相：8.36mg药物，例如匹伐他汀Ca-盐、33.640mg微晶纤维素、4mgHPMC(3cps)、15mg HPMC(100cps)、3.2mg Neusilin，外相包含15mgHPMC(100000cps)、0.4mg胶态二氧化硅和0.4mg硬脂酸镁。
表现出优选的释放特性的实施例有1Bis、2Bis、4、7、8、9、11Bis和13。最优选的实施例是实施例4和实施例13。
本发明还涉及一种用于治疗高脂血症、高胆固醇血症和动脉粥样硬化以及其中涉及HMG-CoA还原酶的其它疾病或情况的药物组合物，其包含HMG-CoA还原酶抑制剂或其可药用盐和成基质剂，其中所说的组合物包含内相和外相，其中至少外相包含成基质剂。
本发明还涉及一种治疗高脂血症、高胆固醇血症和动脉粥样硬化以及其中涉及HMG-CoA还原酶的其它疾病或情况的方法，其包括给需要该治疗的个体施用治疗有效量的本发明的组合物。
本发明还涉及一种在哺乳动物体内释放药物活性物质的方法，所说的方法包括将药学活性物质作为本发明组合物的一部分对所说的哺乳动物口服给药。
本发明还涉及一种用于治疗高脂血症、高胆固醇血症和动脉粥样硬化以及其中涉及HMG-CoA还原酶的其它疾病或情况的药物组合物，其包含HMG-CoA还原酶抑制剂或其可药用盐和成基质剂，其中所说的组合物包含内相和外相，其中至少外相包含成基质剂。
本发明还涉及本发明的组合物在制备用于治疗或预防心血管疾病，例如，高胆固醇血症、高蛋白血症和/或动脉粥样硬化的药物中的应用。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及本发明的组合物在制备药物中的应用，其中所说的药物是抗高胆固醇血症药、抗高蛋白血症药或抗动脉粥样硬化药。

Claims (9)

1.一种用于缓释的包含作为活性成分的匹伐他汀或其可药用盐的药物组合物，所说的组合物包含内相和外相，其中
-外相包含至少一种具有100至100000cps的粘度的成基质剂，
-内相包含一种或多种具有1至500cps的粘度的成基质剂组分，
-匹伐他汀或其可药用盐的量为该组合物的5-50重量％，
-所说的成基质剂选自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素，
-所说的成基质剂的量为所说组合物的1-60重量％，并且
-其中内相和外相中成基质剂间的比例为0:38至18.75:18.75，以这些组分的重量百分比进行比较。
2.如权利要求1所述的组合物，其中匹伐他汀或其可药用盐的量为1-32mg。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其中所说的成基质剂是羟丙基甲基纤维素。
4.如权利要求1或2所述的组合物，其中所说的组合物包含选自碳酸氢钾或硅酸镁铝的稳定剂且稳定剂的量为所说组合物的1-15重量％。
5.如权利要求4所述的组合物，其中所说的稳定剂是硅酸镁铝。
6.如权利要求3所述的组合物，其中所说的组合物包含选自碳酸氢钾或硅酸镁铝的稳定剂且稳定剂的量为所说组合物的1-15重量％。
7.如权利要求6所述的组合物，其中所说的稳定剂是硅酸镁铝。
8.如权利要求1至7中任意一项所述的组合物在制备用于治疗或预防心血管疾病的药物中的应用。
9.如权利要求8所述的应用，其中所说的心血管疾病选自高胆固醇血症、高蛋白血症和动脉粥样硬化。
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY147202A (en) * 2003-11-26 2012-11-14 Novartis Ag Compositions comprising organic compounds
ES2255426B1 (es) * 2004-10-19 2007-08-16 Gp Pharm, S.A. Formulacion farmaceutica que comprende microcapsulas de estatinas suspendidas en ester alquilicos de acidos grasos poliinsaturados (pufa).
JP4987261B2 (ja) * 2005-07-13 2012-07-25 株式会社 メドレックス ゲル状経口製剤
PL1944029T3 (pl) * 2005-10-31 2012-05-31 Kowa Co Preparat farmaceutyczny o doskonałej fotostabilności
HU227610B1 (en) * 2006-09-18 2011-09-28 Richter Gedeon Nyrt Pharmaceutical compositions containing rosuvastatin potassium
CA2563690C (en) * 2006-10-12 2014-10-07 Pharmascience Inc. Pharmaceutical compositions comprising intra- and extra- granular fractions
WO2008062476A2 (en) * 2006-10-31 2008-05-29 Glenmark Pharmaceutical Limited Pharmaceutical composition comprising rosuvastatin or pharmaceutically accepatble salts thereof
WO2009116061A2 (en) * 2008-01-10 2009-09-24 Alkem Laboratories Ltd. Stable oral pharmaceutical composition comprising atorvastatin
EP2285353A1 (en) * 2008-01-30 2011-02-23 Lupin Limited Modified release formulations of hmg coa reductase inhibitors
MX344885B (es) * 2008-11-10 2017-01-10 Psicofarma S A De C V Proceso para la obtencion de una composicion de rosuvastatina calcica y producto obtenido.
JP5829607B2 (ja) 2010-06-30 2015-12-09 持田製薬株式会社 ω３脂肪酸の配合製剤
US9107983B2 (en) 2010-10-27 2015-08-18 Warsaw Orthopedic, Inc. Osteoconductive matrices comprising statins
US8877221B2 (en) 2010-10-27 2014-11-04 Warsaw Orthopedic, Inc. Osteoconductive matrices comprising calcium phosphate particles and statins and methods of using the same
JP5988963B2 (ja) * 2011-04-12 2016-09-07 沢井製薬株式会社 ピタバスタチン含有製剤及びその製造方法
WO2012153181A1 (en) * 2011-05-11 2012-11-15 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical composition comprising pitavastatin or its pharmaceutically acceptable salts
US9308190B2 (en) 2011-06-06 2016-04-12 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions to enhance bone growth comprising a statin
US9433638B1 (en) 2013-10-02 2016-09-06 University Of Kentucky Research Foundation Polymeric prodrug

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0465096A1 (en) * 1990-06-26 1992-01-08 Merck & Co. Inc. Plasma cholesterol level lowering composition
WO1998015264A1 (en) * 1996-10-08 1998-04-16 Astra Aktiebolag PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR SUSTAINED RELEASE OF THE HMG-CoA REDUCTASE INHIBITOR FLUVASTATIN
WO2001078680A2 (en) * 2000-04-13 2001-10-25 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising fluvastatin
WO2002015892A2 (en) * 2000-08-22 2002-02-28 Novartis Ag Combination comprising an insulin secretion enhancer and an active ingredient selected from hmg-co-a reductase inhibitors and ace inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6569461B1 (en) * 1999-03-08 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors
US20030180352A1 (en) * 1999-11-23 2003-09-25 Patel Mahesh V. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
WO2002020457A1 (en) * 2000-09-06 2002-03-14 Merck & Co., Inc. Dihydroxy open-acid salt of simvastatin
TW200404544A (en) * 2002-06-17 2004-04-01 Kowa Co Controlled release pharmaceutical composition
US7442387B2 (en) * 2003-03-06 2008-10-28 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for controlled release of active substances and manufacturing method thereof

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0465096A1 (en) * 1990-06-26 1992-01-08 Merck & Co. Inc. Plasma cholesterol level lowering composition
WO1998015264A1 (en) * 1996-10-08 1998-04-16 Astra Aktiebolag PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR SUSTAINED RELEASE OF THE HMG-CoA REDUCTASE INHIBITOR FLUVASTATIN
WO2001078680A2 (en) * 2000-04-13 2001-10-25 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising fluvastatin
WO2002015892A2 (en) * 2000-08-22 2002-02-28 Novartis Ag Combination comprising an insulin secretion enhancer and an active ingredient selected from hmg-co-a reductase inhibitors and ace inhibitors

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
药剂辅料大全. 罗明生、高天慧，83-90,638-645,653-654，四川科学技术出版社. 1995
药剂辅料大全. 罗明生、高天慧，83-90,638-645,653-654，四川科学技术出版社. 1995 *

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