TW200534876A - Compositions comprising organic compounds - Google Patents

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200534876 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於包括作為活性成分之HMG-CoA還原酶抑 制劑或其醫藥可接受性鹽之持續釋出醫藥組合物，該組合 物包括由内相（内部）及外相（外部）組成之蕊，其中之外相並 未包括基質形成劑，且其中之蕊先以沒有功能之薄膜包衣 包覆，再以腸衣包衣包覆。當使用本發明組合物時，可呈 現出乎意料之外之優點。 【發明内容】 本發明之組合物因為緩慢之藥物釋出及因緩慢藥物釋出 而卩牛低藥物血漿量及因此對肌肉組織之分布，對於提升 HMG-CoA還原酶抑制劑對肝臟之分布更有利已經被出乎 意料之外的發現。相較於相同劑量之HMG_C0 A還原酶抑制 劑立即釋出組合物之可承受性，該結果可獲得較佳之承受 性。因為延長釋出組合物改善之承受性，因此可投予較高 劑量’提高藥物之效力。醫藥組合物改善之承受性及因此 較高之效力係以完全適用之延長釋出狀況為準。經改善適 用之延長釋出狀況明顯的是因為本發明組合物中含有基質 形成劑’或不同黏度之基質形成劑混合物，在水性介質中 =形成水《而產生有利之擴散障礙，該基f蕊會以可在 胃中有利的避免活化物快速釋出之腸内薄膜包覆。 再者，小尺寸之醫藥劑型及同樣的用於活性成分 量調配物之可能性均可產生活性成分之較佳承受性。 意外的發現本發明之組合物比其他施德丁（statln)持轉 97435.doc 200534876 出之調配物具有改善之安全性及承受性。 更意外的是實驗發現本發明組合物可避免其他施德丁持 ^ 續釋出調配物存在之副作用。 、忍外貫驗發現之一實例為藉由提高親水性聚合物黏度 (HPMC)所得基質錠劑之hMG-C〇a還原酶抑制劑（例如必塔 斯德丁（pitavastatin))之緩慢釋出可降低必塔斯德丁 (pitavastatin)之血漿量，且意外的可避免不期望之肌肉副作 用，但仍可在目標器官（肝臟）處釋出醫藥濃度，獲得最佳之 醫藥效力。 本發明組合物顯示另一意外之有利作用，例如相較於其 他施德丁持續釋出調配物，具有改善低劑量活化劑之效力。 【實施方式】 之前或之後所用之”改善"、”延長””持續釋出，，等詞應相當 於在延長時段例如超過約四小時内自藥物釋出之活性成 分。較佳地，醫藥組合物在組合物攝取之後，會在開始八 小時内釋出少於80重量％之活化劑，其餘醫藥活性劑^隨 後釋出。較佳組合物中，少於約15重量％之醫藥活性劑會 在攝取後之一開始〇·5小時内釋出，約1〇至約5〇重量％之醫 藥活性劑會在攝取後之約2小時中釋出，且約4〇至約9〇，較 好約40至約80重量％之醫藥活性劑會在攝取後約6小日士 ^ 釋出。

HMG-CoA還原酶抑制劑（亦稱之為羥基-Q 酵素-A還原酶抑制劑（且亦稱之為施德丁） — ^ ^知马可有利 的用於降低脂質量（包含血液中之膽脂醇），且 π %例如預 97435.doc 200534876 防或治療高血脂症及動脈硬化之活性劑。 此類型HMG-CoA還原酶抑制劑包括具有不同結構特性 _ 之化合物。 較佳者為選自阿托伐他汀（atorvastatin)、薛利伐史達丁 W. (cerivastatin)、氟伐他 丁（fluvastatin)、羅瓦斯達汀 (lovastatin )、必塔斯德丁（pitavastatin)(先前之伊塔斯德 丁（itavastatin))，羅蘇伐他汀（rosuvastatin)及新伐斯德 ί丁 (simvastatin)或在個別情況下為其醫藥可接受性鹽組成之 群組之化合物。 最佳之HMG-CoA還原酶抑制劑為已經銷售之藥劑。最佳 者為阿托伐他汀（atorvastatin)、氟伐他 '汀（fluvastatin)，必塔 斯德丁（pitavastatin)、羅蘇伐他汀（rosuvastatin)或新伐斯德 汀（simvastatin)或其醫藥可接受性鹽，首選為必塔斯德丁 (pitavastatin)或其醫藥可接受性鹽。 唯有醫藥可接受且無毒之鹽在治療上可使用，且因此較 佳者為此等之鹽。 相對應之活性成分或其醫藥可接受性鹽亦可以溶劑化物 態使用，如水合物，或包含供結晶用之其他溶劑。 之前或之後以通稱或商品名確認之活性藥劑結構可由標 準手冊”丁1^ Merck Indexni版本或者資料庫例如IMS Life 循環（例如IMS World Publications)而獲得。其相對應之内容 因此倂入本文中供參考。任一熟習本技藝者均可充分的辨 • 識活性藥劑，且依此等參考文獻，可同樣的製造且依標準 一 測試模型，在活體外及活體内測試醫藥之特性及性質。 97435.doc 200534876 依本發明較佳具體例，HMG-CoA還原酶抑制劑或其醫藥 可接受性鹽之量以全部蕊成分為準約為5至50%wt，較好以 .全部蕊成分為準約5至21，例如約5%wt，約l〇%wt，約 。 ll%wt，約 20%wt，約 21%wt。 依本發明另一較佳具體例，HMG-CoA還原酶抑制劑或其 醫藥可接受性鹽之量以全部蕊成分為準約為1至5〇%重 量’較好以全部蕊成分為準約i至21，例如約l%wt、約 3%wt、約 4%wt、約 5%wt、約 6%wt、約 7%wt、約 8%wt、約 10 X>wt、約 11 %wt、約 1 5%wt、約 16%wt、約 17%wt、約 20%wt、 約 21 %wt 〇 依本發明最佳具體例，每一單位劑型之HMG-CoA還原酶 抑制劑（尤其是必塔斯德丁（pitavastatin)妈）或其醫藥可接 受性鹽之量約為1-32毫克，較好毫克。 依本發明之具體例，組合物之内相可包括基質形成劑。 可使用親水性及/或疏水性成分作為基質形成劑。 可使用親水性、無毒、緩慢膨潤及形成凝膠之聚合物作 為基質形成劑。此等聚合物呈現不同之膨潤特徵，且因此 在水性介質中之黏度不同，且攝取後會形成不同擴散障礙 (基質）之固體劑型，藉由藥物經過此等擴散障礙之速率控制 擴散釋出藥物。釋出活性劑之實質量可在目標活化之位置 處有效的處理然f、親水性聚合物係以可對凝膠基質提 -供足夠強I，以避免其過早降解之量存在。凝膠基質亦應 在可有效防止活性藥劑過早釋出之時段内形成。 、 紗’凝膠基質較好在組合物攝取後約5分鐘内形成，以 97435.doc 200534876 避免活性藥劑在形成凝膠之前破裂。結果是無毒、親水性 聚合物會使凝膠形成之速率下降至可接受之量。無毒親水 聚合物以全部蕊成分之重量為準可以約1至約80wt%，較好 約1至約60wt%，更好約15至約50wt%，最好以全部蕊成分 之重量為準約18至約40wt%存在於醫藥組合物中。 基質形成劑可選自由聚乙二醇、聚乙烯基吡咯啉酮、聚 乙烯基醇，及親水性聚合物如羥基丙基甲基纖維素 (HPMC)、羥基丙基纖維素及羥基甲基纖維素組成之群組。 該基質形成劑另可選自由多醣類如藻膠、角叉菜、植物 萃取胎盤素（scleroglucan)、支鏈澱粉（pullulan)、葡萄聚糖、 玻尿酸、幾丁質（chitin)、甲殼素（chitosan )及殿粉組成之群 組0 基質形成劑另可選自由天然聚合物如蛋白質例如清蛋白 或明膠，及天然橡膠組成之群組。 基質形成劑另可選自由合成聚合物如丙烯酸酯例如聚甲 基丙烯酸酯、聚（甲基丙烯酸羥基乙酯）、聚（甲基丙烯酸甲 酯）、聚（甲基丙烯酸經基乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯，Carbοροί 934ΤΜ)，聚醯胺如聚丙烯醯胺或聚（亞甲基雙丙烯醯胺）、聚 酸酐如聚（雙羧基苯氧基）甲烷、PEO-PPO嵌段-共聚物如聚 二醇醚共聚物（poloxamers)、聚氣化乙稀、聚乙浠基ρ比略琳 酮、聚乙烯基醇、聚乙烯、聚乙二醇及其共聚物，聚環氧 乙烷及其共聚物、聚丙烯及其共聚物、聚苯乙烯、聚酯如 聚（乳酸）、聚（二醇酸）、聚（己内酮）及其共聚物、聚（原酯） 及其共聚物，樹脂如Dowex TM或Amberlite TM、聚複酸酯、 97435.doc -10- 200534876 玻璃紙、矽酮如聚（二甲基矽氧烷）、聚胺基甲酸酯及合成橡 膠如笨乙烯丁二烯橡膠或異丙烯橡膠組成之群組。 基質形成劑量可為選自由蟲膠、蠟如棕櫚蠟、蜜蠟、二 醇蠟（glycowax)或蓖麻油蠟、尼龍、硬脂酸酯如棕櫚酸硬脂 酸甘油醋、單硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯或硬脂基醇、 脂質如甘油醚或磷脂，及鏈烷組成之群組。 依本發明最佳具體例，HPMC係選自基質形成劑。 依本發明較佳具體例，醫藥組合物以全部蕊成分為準包 括約1至約60wt%之HPMC，較好以全部蕊成分為準約15至 5〇wt%之HPMC，更好以全部蕊成分為準約18至40wt%之 HPMC 〇 HPMC成分之平均分子量約為2〇,〇〇〇至約17〇,〇〇〇。此等分 子i相當於黏度約1至約1〇〇,〇〇〇 CpS(黏度值為2% HPMC類 水溶液）。 依據本發明’基質形成劑可包括一或多種類型之具有不 同黏度之基質形成劑。 依本發明較佳具體例，基質形成劑之黏度約1至約 lOO’OOO cps ’例如約1至4000 cps，較好約1至約5〇〇 cps，較 好約1至約250 cps，更好約1至約125 cps 〇 依較佳具體例，形成内相中存在之HPMC且黏度約100 cps之基質總量每一單位劑型約〇-6〇毫克，較好約1〇_6〇毫 克，更好為10_35毫克。 依本發明另一最佳具體例，形成HPMC成分之基質係選自 由内相中所用HPMC K100LVP CR 100 cps(亦稱之為 97435.doc -11 - 200534876

Methocel K100 Premium LVCR EP (1〇〇 cps))組成之群組。

依另一較佳具體例，存在於内相中且黏度約ΙΟΟ’ΟΟΟ cps 之形成HPMC成分之基質總量為每一單位劑型約1〇_6〇毫 克，較好約10-40毫克，更好約10-35毫克。 依本發明另一最佳具體例，基質中形成HPMC成分之基質 為黏度約100’000 cps之形成HPMC之基質與黏度約1 〇〇 cps 之形成HPMC之基質之結合。 本發明之組合物另外亦可包括安定劑，尤其是用於適當 的保護醫藥物質以防pH-有關之不穩定。 據此，活性成分之熱及光敏感度以及吸水性對於醫藥劑 型之製造以及儲存特別需要。 某些HMG-CoA還原酶抑制劑在pH低於約8之下極容易降 解。該化合物之實例包括化學命名經US AN命名為氟伐他汀 (fluvastatin)納（此後稱之為”氟伐他、;丁（fiuvastatin)’’）之以 下化合物： R*，S*_(E)-(±)-7-[3-(4-氟苯基）小（1_ 甲基-乙基卜朵 -2-基]-3,5-二羥基-6-庚烯酸鈉鹽[見歐洲專利公報 EP-A-114027]。 例如，氟伐他汀（fluvastatin)之水溶液在各種pH下之降解 動態說明如下： 7 3 Η 8 ο ο ο 在 Ρ 7 6 4 1

下剩下之％氟伐他汀（fluvastatin) 1小時後 98.3 99.6 86. 7 10.9 24小時後 98.0 97.1 25.2 0 97435.doc 12. 200534876 氣伐他汁（fluvastatin)及相關HMG-CoA還原酶化合物之 上述不女定性相信係因為庚烯酸鏈上之石，羥基之極度不 安疋及存在雙鍵，因此可在中性至酸性ρΗτ使化合物輕易 的進订消除或異構化或氧化反應，形成共軛不飽和芳系化 合物，以及對映異構物，相對應之内酮及其他降解之產物。 為達到包括HMG-CoA還原酶抑制劑化合物之符合國際 品質標準（例如經認可）之可銷售劑型，其基本上可藉由安定 劑適當的保護免於pH_有關之不安定化。 本發明欲使用之較佳安定劑為”鹼性介質，，，該鹼性介質 可藉由使pH在至少為8下使組合物對組合物之水溶液或分 政液安定。因為安定劑係在水溶液顆粒化製程之過程中添 加於溶液中，其會與組合物中之活性成分緊密的接觸，使 醫藥達到最佳之安定性。 本文中所用之"鹼性介質"或"鹼"應指可使本發明組合物 之水溶液或分散液之pH至少為8且較好至少為9，且至多約 PHU)之-或多種„可接受性物f。尤其，當水吸收於其 上或當組合物中添加小量之水時，驗性介質會在組合物顆 粒之四週至少為8之"微_pH"。該鹼性介質對於組合物化合 物在其他方面應為惰性咄Η可藉由取得含例如4毫克必塔斯 德丁（Pitavastatin)或等量另一種化合物組合物之單位劑 型，且將該組合物分散或溶解於1〇至1〇〇毫升水中。 包括鹼性介質之醫藥可接受鹼性物質可為水溶性、至少 溶於水至基本上不溶於水。 依本發明較佳具體例，安定劑為選自由無機水溶性或無 97435.doc 200534876 機水不可溶化合物組成之群組。 無機水不可溶化合物為適用之碳酸鹽如碳酸納或碳酸 鉀、碳酸氫鋼、碳酸氫鉀，選自例如無水二元（仙㈣麟酸 納奸或i弓、鱗酸二鈉之鱗酸鹽、選自氯氧化納、卸或鐘 之鹼金屬氫氧化物及其混合物。 石反S文氫鈉可在儲存過程中可吸收於顆粒上之水分存在 下’有利的中和組合物中之酸性基。碳酸鈣可在儲存之組 口物中行使緩衝作用’但不會在攝取時對藥物之釋出有明 顯之影響。另外曾發現碳酸鹽可使藥物物質充分的安定， 口此可使用〖貝用之以水為主之保存技術例如以水研碎或濕 潤造粒製備本發明之安定組合物。 水不可溶化合物之實例為可賦予所需鹼性之適用鹼性化 合物，包含一般用於解酸組合物中之某些醫藥可接受性無 抵:化a物（例如氧化鎮、氫氧化物或碳酸鹽；複合之铭-鎂化 a物々氣氧化銘鎂）；以及構酸之醫藥可接受性鹽如三元 (tribasic)磷酸約及其混合物。 依本發明較佳具體例，安定劑為無機水不溶性適用之矽 &L爲化δ物’如銘偏^夕酸鎂（neusiHn)。可將該安定劑導入 内相或外相之製程中。研究顯示neusilin之安定作用比部分 無機水溶性安定劑高。 所用特殊安定賦型劑之比例在某些程度上將依預定之製 造方法而定。例如欲打錠之組合物中，碳酸鈣不應超過會 對進行壓著造成不便之比例，且一般會與更容易壓著之鹼 性物質倂用，例如碳酸氫鈉。另一方面，膠囊劑型可包括 97435.doc -14- 200534876 更高量之壓著不良賦型劑，條件為總體組合物可保持充分 的自由流動及加工性。 依較佳具體例，安定劑之量約為組合物之1 -15 wt%。 依較佳具體例，每單位劑型之安定劑量約為0.1-10毫克。 本發明安定組合物之實例以全部蕊成分為準可包括以下 重量百分比：0.1至60重量％(\¥〖％)，一般為0.5至40 wt%之 活性成分（例如必塔斯德丁（pitavastatin));且較好0·1至 3 5wt%，更好 1 -15wt%(例如 1 wt%、1.25wt%、2wt%、3wt%、 4wt%)之水不可溶化合物，如neusilin或適用之碳酸鹽化合 物，例如選自碳酸氫鉀、碳酸鉀及/或其混合物。 依另一具體例，本發明之安定組合物以全部蕊成分為準 之重量百分比可包括最好約1 -21 wt%之活性成分（例如必塔 斯德丁（pitavastatin))，例如約 lwt%、約 1.25wt%、約 2wt°/〇、 約 3wt%、約 4wt%、約 5wt%、約 6wt%、約 7wt%、約 8wt%、 約 9wt%、約 10wt%、約 llwt%、約 12wt%、約 13wt%、約 14wt%、約 15wt%、約 16wt%、約 17wt%、約 18wt%、約 19wt%、 約20wt%、約21wt%，且較好為0.1至3 5wt%，最好l-15wt%(例 如 1 wt%、1.25wt%、2wt%、3wt%、4wt%)之水不溶性化合 物如neusilin，或例如選自碳酸氫鉀、碳酸卸及/或其混合物 之可溶碳酸鹽化合物。 另一優點為本發明之安定組合物可以水性或其他溶劑性 技術例如濕潤造粒輕易的製備。 所得組合物已經發現可提供HMG-CoA還原酶抑制劑化 合物延長之儲存時間，即使在水分存在下，或者當該組合 97435.doc -15- 200534876. 物另包括其他可能之反應性佐劑如乳糖時亦 夕火 個 本發明組合物之醫藥物質已經被證明在2rc下至少於18 月内安定（在251下於18個月後分析為98%至99%)。 組合物亦具有特別受矚目之儲存安定性， 括水溶性鹼金屬賦型劑及水不可溶或稍可溶 二者0 如驗性介質包 之鹼性賦型劑 固體劑型組合物之水不可溶對可溶碳酸鹽之比可為例如 40:1至 1:2。 本發明列舉之錠劑可包括重量比約為2:1至1:2之碳酸鈣 與碳酸氫妈。膠囊組合物可包括重量比例為例如仏丄至加 之此等賦型劑。 本發明之組合物另可包括充填劑。除藥物物質及鹼性介 質外，通常亦於組合物中使用充填劑賦予加工性。適用之 充填劑物質為技藝中習知（例如見Remington，s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. (1990), Mack Publishing Co·，Easton，PA，PP· 1635-1636)，且包含微結晶纖維素、乳 糖及其他碳水化合物、澱粉、預膠凝之澱粉例如澱粉 1500(C〇l〇rcon C0rp·)、玉米澱粉、磷酸二鈣、碳酸氫鉀、 碳酸氫鈉、纖維素、磷酸鈣二無水物、蔗糖、氣化鈉及其 此合物’其中較佳者為乳糖、微結晶纖維素、預膠凝之殿 粉及其混合物。 由於其極佳之崩解性及壓縮性，因此最有用者為微結晶 纖維素（Avicel PHI、Avicel R、FMC Corp.)及包括微結晶纖 維素及一種或多種額外之充填劑例如預膠凝澱粉之混合 97435.doc -16- 200534876 物。 組合物中所含全部充填劑之量以全部蕊成分之重量為準 約為1至65wt%，較好20至60wt%，更好以全部蕊成分之重 量為準為30wt%至50wt%。 本發明關於每一單位劑型之充填劑量約為20-60毫克，較 好約20至45毫克，更好25-45毫克之組合物，且較好包含微 結晶纖維素。 本發明之組合物包括薄膜包覆成分。基質碇劑之醫藥釋 出鈣輪廓受酸性介質例如胃液中之加速藥物釋出影響極 大。因此，需要調配腸衣包衣之變體。 本發明之包衣並非用於防止酸性pH之不安定性，因為本 發明之組合物在酸性pH下相對安定，而係為了避免藥物在 pH較高且藥物釋出緩慢之小腸中之酸性介質中釋出及引發 反應。 腸内薄膜包衣成分可用於口服錠劑、藥片或膠囊，使藥 物物質在到達藥物釋出緩慢之腸吸收位置處之前免於在胃 中過早快速的釋出。 如說明，表1揭示二未包衣必塔斯德丁（pita vas tat in)延長 釋出調配物X205及X203(已經在pH 1(胃條件）及在Ph 6.8(腸條件）下測量）之釋出輪廓。 pH 1 批次X205 時間(分鐘） 30 60 120 240 360 480 600 720 平均(％之活化物釋出） 24 37 57 85 96 99 99 99 97435.doc -17- 200534876 pH 6.8 批次X205 時間(分鐘） 30 60 120 240 360 480 600 平均(％之活化物釋出） 14 26 45 74 93 102 103 pH 1 批次X203 時間(分鐘） 30 60 120 240 360 480 600 720 840 960 平均(％之活化物釋出） 17 29 47 70 84 93 97 99 100 100 pH 6.8 批次X203 時間(分鐘） 30 60 120 240 360 480 600 720 840 960 平均(％之活化物釋出） 8 13 24 42 58 71 83 93 100 104 表1顯示針對未經包衣之必塔斯德丁（pitavastatin)延長釋 出調配物X203及X205，藥物釋出在pH 1下快於在pH 6.8 下，可由必塔斯德丁（pitavastatin)在酸性pH條件下之溶解 度較高推斷。 表2揭示藉由測量腸衣包衣錠之藥物溶解（％wt)所得之數 據，使之先在pH 1(HC1 0.1N)下停留2小時（120分鐘），接著 移到pH 6.8(磷酸鹽緩衝劑）中，且在pH 6.8下停留120分鐘 至720分鐘（120分鐘後pH由1轉成6.8)。 在pH 1下120分鐘後，已經沒有藥物釋出（見下表）。當錠 劑移到pH 6.8(120分鐘）時會開始釋出。 批次XI80 時間（分鐘） 120 150 180 240 360 480 600 720 平均(％之活化物釋出） 〇 6 15 29 56 76 85 91 讀取之數據如下：120分鐘後釋出0%藥物，150分鐘後釋 出6%藥物，180分鐘後釋出15%藥物。 數據顯示在酸性pH下不存在自腸衣包衣組合物釋出之 HMG-Co A還原酶抑制劑（至少2小時内）。因為腸衣包衣變體 97435.doc -18- 200534876 匕物釋出會在pH 6.8下發生，遠低於在酸性條件下於 胃内發生之未經包衣變體之釋出。 在活體中，腸衣包衣變體或在腸内亦即在pH 5 5_6之下開 σ、’出某物但叹有功能性包衣變體會在胃中亦即約^ 下釋出藥物。 又有力月b f生包衣必塔斯德丁（pitavastatin)延長釋出調配 物文體（不官pH條件為何均可溶於水中之以薄冑包覆之變 =)之活體内釋出輪廊會隨著延長釋出調配物在胃中之駐 留時間而變，且錠劑於其中會遭受機械力。活體中研究顯 示此會造成不利之食物作用。 /缺點不會卩迎著釋出情況不會受胃液影響之必塔斯德丁 (pitaVastatin)(NKS丨〇4)腸衣包衣持續釋出調配物而存在，受 在胃中之駐留時間影響小或不受影響’且受胃中之機械力 影響小或不受影響。活體内研究顯示針對腸衣包衣調配 物，飼入態之藥物血漿量（AUC及Cmax)相較於快速態並不 會增加。 再者，若釋出時間超過腸内傳送時間，則可控制釋出基 質錠劑與腸衣包衣之結合物可能造成藥物物質在腸道中釋 出不完全及吸收損耗。然而，相較於沒有功能性包衣調配 物’並未在快速態中發現生物利用性下降。 依較佳具體例，組合物之蕊先包覆沒有功能性薄膜包 衣，再以腸衣包衣包覆。 腸衣包衣為在酸性pH下不溶之薄膜，且會在pH增加到 pH 5_5.5以上時溶解，亦即在調配物通過幽門時立即溶解。 97435.doc -19- 200534876 依較佳具體例，薄膜包衣含作為薄膜形成劑之甲基丙稀 酸共聚物（USPC型）、作為塑化劑之聚乙：醇及檸檬酸三乙 酯、作為懸浮劑之羧基甲基纖維素鈉、滑石及顏料。 腸内薄膜包衣之實例包含㈣丙基甲基纖維素酞酸sl、 纖維素乙酸酯酞酸酯、聚乙酸乙烯酯酞酸酯、甲基纖維素 敝酉文酉曰共水合之甲基丙稀酸/甲基丙烯酸甲酯（例如 EudragitR，Rohm PH arma)。該腸衣包衣較好可用於使膠 囊、藥片或錠劑蕊增加約5至12 ,較好7至1〇重量百分比（亦 即以4至6毫克/平方公分表現）。 本發明之錠劑組合物較好經包衣以免於水分或光褪色， 且掩盍藥物之苦味。或者腸衣包衣可含有霧化劑及調色 劑，或者可對錠劑蕊視情況在其已經包覆腸衣包衣後包覆 慣用之不透明薄膜。 其他f貝用之腸衣或薄膜包覆組合物成分包含慣用量之塑 化劑例如聚乙二醇（例如聚乙二醇6〇〇〇)、檸檬酸三已酯、酞 酸二乙酯、丙二醇、甘油、酞酸丁酯，以及上述霧化劑如 二氧化鈦，及調色劑例如氧化鐵、鋁箔、等。 本發明組合物所用之沒有功能性薄膜包衣包括例如聚乙 二酵、聚乙烯基吡咯啉酮、聚乙烯基醇、親水性聚合物如 經基丙基纖維素、羥基甲基纖維素、及羥基丙基〒基纖維 素等’其中較佳者為羥基丙基甲基纖維素（例如，〇padry， Colorcon Corp)。可使用有機溶劑載體應用之疏水性薄膜形 成劑包括例如乙基纖維素、纖維素乙酸酯、聚乙烯基醇-馬 來酸酐共聚物、等。 97435.doc -20- 200534876 薄膜包覆—般可用於使藥片或蕊或鍵劑之重量增力… 至10wt%，且較好約2至6wt%。 、 腸衣^薄膜包覆可以慣用之技術，於適用之包覆盤或流 體化床衣置中’使用水及/或慣用之有機溶劑（例如甲醇、乙 醇、異丙醇）、酮（丙酮、乙基甲基酮）、氣化烴（二氣甲烷、 —氣乙烧》)等塗佈。 意外的發現蕊成分及腸衣包衣間放置之沒有功能性次要 層可保護活化物免於因與腸衣包衣直接接觸造成之化學降 解。 該性質列於下表3中。

Batch JO-4286.05A為僅包覆腸衣包衣之持續釋出必塔斯 德丁（pitavastatin)調配物。

Batch JO-4286.06A為包覆次包衣（沒有功能性包衣）及腸 衣包衣之持續釋出必塔斯德丁（pitavastatin)調配物。 安定性研究顯示降解產物内酮在沒有保護次包覆下可更 快速的形成。 表3 批次 Neusilin 儲存條件 時間 分析[%] NKS104 降解產物[%] 内酮 酮 未知 總計 JO-4286.05A 5°C 6 w 98.5 <0.1 0.2 <0.1 3.2 mg 40〇C/75% 6 w 99.0 0.1 0.2 <0.1 0.3 40〇C/75% open 6 w 98.3 0.2 0.2 <0.1 0.4 3m 97.1 0.3 0.2 <0.1 0.5 6m 96.6 0.4 0.2 <0.1 0.5 5°C 6 w 97.8 0.2 0.2 <0.1 0.4 3m 96.6 0.2 0.2 <0.1 0.4 6m 96.3 0.3 0.2 <0.1 0.5 97435.doc -21 - 200534876 JO-4286.06A 5°C 6 w 99.1 <0.1 0.2 <0.1 0.2 3.2 mg 40〇C/75% 3 m 98.8 <0.1 0.2 <0.1 0.3 6m 97.0 02 0.2 <0.1 0.4 +additional 40〇C/75% open 6 w 94.7 0.1 0.2 <0.1 0.3 HPMC coat 3m 97.1 0.1 0.2 <0.1 0.3 (bi-layer) 6m 97.6 0.2 0.2 <0.1 0.4 50°C 6 w 98.3 0.1 0.2 <0.1 0.3 3m 98.0 0.2 0.2 <0.1 0.4 6m 97.9 0.3 0.2 <0.1 0.5 此顯示包覆次包衣（沒有功能性包衣）及腸衣包衣之持續 釋出必塔斯德丁（pitavastatin)調配物比僅包覆腸衣包衣之 持續釋出必塔斯德丁（pitavastatin)調配物更安定。 本發明化合物可進一步包括其他成分。 可加入組合物中以協助加工及/或提供產物劑型提升性 質之其他成份係選自由以下組成之群組： a) 習知之打旋結合劑（例如經基丙基甲基纖維素、殿粉、 預膠凝之澱粉（澱粉1500)、明膠、糖、天然及合成膠如羧基 甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙浠基峨洛琳_、低取代之 羥基丙基纖維素、乙基纖維素、聚乙酸乙烯酯、聚丙烯酸 酉曰明膠、天然及合成膠）、微結晶纖維素、及前述之混合 物。 b) 崩解劑（例如交聯羧基甲基纖維素、交聯縮甲基纖維 素、父聚維顯i(crospovid〇ne)、澱粉二醇酸鈉）； )’門π背U例如硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸妈、樹酸甘油 S曰（glyceryl behenate)、氫化植物油、棕櫚蠟等” d)流動劑（例如二氧切、滑石、聚環氧乙烧）； 97435.doc -22- 200534876 e) 抗黏著劑或滑動劑（例如滑石）； f) 增甜劑； g) 調色介質（例如氧化鐵、鋁箔）； h) 調味介質； i) 抗氧化劑，等。 热白本技蟄者苓考製備錠劑或膠囊或其他劑型之標準程 序及實務後將可輕易的決定選擇所用之特殊成分及量。 通常，錠劑結合劑之有效量以全部蕊成分之重量為準， 將包括約1至10wtG/〇且較好1至5wt%之抗黏著劑或滑動劑， 約1至1 Owt%之崩解劑，約i至5wt%之潤滑劑，約〇·丨至2以％。 本發明之組合物包括（以全部蕊成分為準）·· a) 醫藥物質··調配物之約5_5〇wt% :較好5_2〇以％例如 10-20wt%，例如約 l〇wt%，例如約 llwt〇/〇 b) 基質形成劑：作為基質形成劑之HPMc量為1至 80wt%，較好 15至 70wt%，更好20-70wt% c) 安定劑（鹼性介質）：l-15wt% d) 充填劑：約1至65wt%，較好約20-60wt%，更好約5〇wt% e) 包衣： -沒有功能性包衣：使用量為每平方公分約4毫克 -腸衣包衣：使用量為每平方公分4至6毫克 依另一具體例，本發明組合物包括（全部蕊成分為準之重 量百分比）： a)醫藥物質：調配物之約5-50wt%，較好為活性成分（例 如必塔斯德丁（pitavastatin))之約 l-21wt%，例如約 lwt〇/〇、 -23- 97435.doc 200534876 1.25wt%、約 2wt%、約 3wt%、約 4wt%、約 5wt%、約 6wt%、 約 7wt%、約 8wt%、約 9wt%、約 10wt%、約 11 wt%、約 12wt%、 約 13wt%、約 14wt%、約 15wt%、約 16wt%、約 17wt%、約 18wt%、約 19wt%、約 20wt%、約 21wt% ; b) 基質形成劑：作為基質形成劑之HPMC量在1至80wt% 之間，較好在15至70wt%之間，更好在20-70wt%之間 c) 安定劑（驗性介質）：l-15wt°/〇 d) 充填劑：約1至65wt%，較好約20-60wt%，更好約50wt°/〇 e) 包衣： -沒有功能性包衣：使用量為每平方公分約4毫克 -腸衣包衣：使用量為每平方公分4至6毫克 本發明醫藥組合物之内相可包括醫藥物質、充填劑、結 合劑、安定劑、及基質形成劑。 本發明醫藥組合物之外相可包含流動劑、潤滑劑及選用 之充填劑。 蕊成分先包覆沒有功能性薄膜包衣，接著包覆腸衣包衣。 依較佳具體例，醫藥物質包含必塔斯德丁（pitavastatin) Ca-鹽。該醫藥物質之用量以全部蕊成分之重量為準較好為 5wt%至20wt%，例如約5.225wt%，例如約10wt%，例如 10.45wt%，例如約 21wt%。 依較佳具體例，充填劑包含微結晶纖維素。 充填劑之總用量以全部蕊成分為準較好約50wt%。 依最佳具體例，内相之充填劑用量以全部蕊成分之重量 為準約20-52wt%、例如以全部蕊成分之重量為準約 97435.doc -24- 200534876 26.05wt%、約 38wt%、約 39wt%、約 39.8wt%、約 43wt%、 約 44.8wt%、約 46.67wt%、約 48wt%、約 51_05wt%、約 53wt%。 依最佳具體例，外相充填劑之用量以全部蕊成分之重量 為準約15-20wt%，例如以全部蕊成分之重量為準為 18.75wt%。 依較佳具體例，結合劑包含低取代之羥基丙基纖維素 HPC或羥基丙基甲基纖維素HPMC(例如3或6 cps)。 依較佳具體例，結合劑之用量為蕊成分之約1 -1 Owt%，例 如10wt%，最好為l-5wt%，例如以全部蕊成分之重量為準 約 3.125wt% 或 5wt%。 依較佳具體例，安定劑包含碳酸氫鉀或鋁偏矽酸鎂 (neusilin) 〇 依較佳具體例，安定劑之用量以全部蕊成分之重量為準 約1-1 5wt%，例如以全部蕊成分為準約1.25wt%，例如約 4wt% 〇 依較佳具體例，内相之基質形成劑包含粘度約100 cps之 HPMC，且以全部蕊成分為準之用量約15-50wt°/〇。 依最佳具體例，内相之基質形成劑之用量以全部蕊成分 之重量為準約30wt%，例如31.25wt%。 依較佳具體例，流動劑包含二氧化矽膠體（例如Aerosil)。 依較佳具體例，流動劑之用量以蕊成分之重量為準約 0.1-2wt%，例如 0.5wt%。 依較佳具體例，潤滑劑包含硬脂酸鎂。 依較佳具體例，潤滑劑之用量以蕊成分之重量為準約 97435.doc -25- 200534876 〇.l-2Wt%，例如 0 5wt%。 依Isc佳具體例’雙層包覆之第—層包含由經基丙基甲基 纖維素（薄膜形成劑）、聚乙二醇（塑化 化欽）及潤滑劑（滑石）組成之沒有功能性包衣。（^ 上依較佳具體例’沒有功能性包衣之用量約每平方公分4 宅克之薄膜包衣。 依較佳具體例，雙層包覆之腸衣包衣包含Eudragit L30D (甲基丙烯酸共聚物）、滑石及聚乙二醇。 依較佳具體例，腸衣之用量為每平方公分4至6毫克之聚 合物。 本發明尤其關於其中形成基質之HPMC與總重間之比約 〇.20:1至約〇.35:1，較好為〇 25:1至約〇 35:1，例如〇 3川、 〇·3〇:1、〇·27:1 之組合物。 · 本發明係關於其中形成基質之HPMC與HMG-CoA還原酶 抑制劑間之比約為1:1至約1〇:1，較好約1:1至約6:1，例如 5.99:1、3:1、1.5:1 之組合物。 另外本發明關於其中内相中之充填劑與内相中包括之基 質形成劑HPMC間之比約為1:1至約2:1，例如丨·厶i、 1 · 5:1之組合物。 本發明係關於其中安定劑與全部蕊重量（不含包覆）之比 約為0.001:1至約0.01:1，例如0 004:1、〇〇〇3:1之組合物。 本發明係關於其中安定劑與HMG_C0A還原酶抑制劑之 比約為0·1:1至約1:1，例如0.2:1、0.4:1、〇·8:1之組合物。 本發明係關於其中流動劑與全部蕊重量（不含包覆）之比 97435.doc -26- 200534876 、，勺為0.001:1至約0.01:1，例如0 004:1、0 005 1之組合物。 本發明係關於其中潤滑劑與全部蕊重量（不含包覆）之比 約為O.OGmw.o!·]，例如請4:1、請5」之組合物。 本發明係關於其中沒有功能性蕊與全部蕊重量（不含包 覆）之比約為〇·〇1··1至約〇1:1，例如〇_〇4:1、〇〇5·〗之組合物。 本發明係關於其中腸衣包衣與全部蕊重量（不含包覆）之 比約為〇』1:1至約〇.1:1，例如G G6:1、G.G7:l、G G75 i之組 合物。 爲獲得極文疋之組合物，較好使用水性或其他溶劑為主 之製備方法，因而使醫藥物質及鹼性介質在微量之例如水 存在下柘a在起，獲付含有醫藥及驗性物質均勻預混合 物之顆粒。該溶劑或液體分散介質可為例如水、乙醇、多 元醇（例如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇、等）、植物油、無 毒甘油醚，及其適用之混合物。對於HMG_C0A還原酶抑制 劑如必塔斯德丁（pitavastatin)之吸水性及水分敏感度，意外 的以鹼性物質之該技術可使醫藥物質對於抗降解足夠安 定。 依可協助後續在流體化床中乾燥之溶劑為主製程之另一 具體例，醫藥物質及鹼性介質係以已知技術濕潤造粒，亦 即以濕潤態摻合，與一定量之充填劑材料合併。因而形成 之細顆粒於乾燥後再與任合剩餘之充填劑及其他備用品 (set-aside)結合’例如結合劑、潤滑劑，且因此可打錠、包 封或者另外成形成劑型。 乾燥一般係以承盤烘乾或於流體化床中進行，較好為後 97435.doc -27- 200534876 者、、二♦現水洛性安定之驗性物質如礙酸納或碳酸氫鈉或 /、他i双（'生η質均可就地添加於上述包括必塔斯德丁 (pitavastatin)或其他HMG-C〇A還原酶抑制劑化合物之水相 中’且使該水相經凍乾程序後，可獲得包括與添加之鹼性 物質共凍乾之醫藥化合物顆粒。 因而可使醫藥及安定劑之接觸極佳，因此可依約1〇/1至 100/1之重昼比自醫藥及碳酸納製備本發明之安定組合 物。例如’已經發現包括低至〇· lwt%碳酸鈉之本發明共束 乾組合物可有效提供高度安定之醫藥組合物。 以水性薄膜包衣組合物進行微結晶纖維素為主之錠劑之 腸衣或薄膜包衣較好在床溫度為30-50°C，入口溫度為5〇-8〇 C ’且相對溼度（RH)低於50%下進行。 所得打錠或膠囊劑型應在儲存過程中受保護免於熱及光 引發之氧化以及受潮。 本發明之醫藥組合物例如口服劑型可依任何慣用之形式 調配，例如粉末、細粒/顆粒、膠囊或錠劑。較佳之醫藥組 合物可為錠劑之形式。 西’、、 本發明之醫藥組合物之劑量重量約為5至3〇〇毫克，較好 約100毫克，更好約80毫克。 該組合物可以已知方式調配，以獲得例如粉末、顆粒、 膠囊、藥片或錠劑之化合物標準單位口服劑型，例如3毫 克、4毫克、6毫克、8毫克、12毫克、16毫克、等。 本發明最佳具體例係關於直徑4至8毫乎，如， 、， 笔木，例如6至8毫 米’重量為70至18〇毫克，且其中活性成分之重量為每單位 97435.doc -28- 200534876 劑型4至40毫克之錠劑。 本發明另依最佳具體例係關於直徑4至8毫米，例如6至8 4米’重置為70至180毫克，且其中活性成分之重量為每單 位劑型3至4 0晕克之旋劑。 上述醫藥組合物例如口服劑型可由包括必塔斯德丁 (pitavastatin)HPMC及選用之其他慣用於醫藥組合物例如 口服劑型例如錠劑中之賦型劑之細顆粒化體組成。 因此可藉由將相同打錠混合物壓縮成劑量比例重之錠 劑，或藉由對所有劑量強度（以用作充填劑之賦型劑做重量 補償）保持相同錠劑大小/重量獲得不同強度之各種溶解輪 廓。 本發明另一目的係關於本發明醫藥組合物之製法。 本發明醫藥組合物可藉由利用習知之醫藥加工技術如摻 合、細顆粒化、研磨、噴霧乾燥、壓實及包覆製備。 *醫藥組合物例如口服劑型之一般製造程序以下列步驟敘 述： 步驟1 .將醫藥物質、基質形成劑（或其結合物）、結合劑、 崩解劑（若需要）、安定劑及充填劑（若需要，以及第15_16 頁中所列其他成分）置於高剪力混練機之槽中； •步驟2 :混合（例如5分鐘） •步驟m溶液添加於步驟（2)中（最終可使水溶性安定 劑溶於造粒之液體中） •步驟4 :混合/捏合/研磨成分 •步驟5 (視情況）·將濕潤之細顆私 心、、、田顆粒過篩（例如2毫米網目尺 97435.doc -29- 200534876 寸之篩網） •步驟6 :在承盤上或在流體床乾燥機（較佳）中烘乾 •步驟7 :將充填劑、崩解劑、滑働劑/流動劑、潤滑劑， 及烘乾之細顆粒過篩於自由落下混練機之容器中（例如i 毫米網目之篩網） •步驟8 :混合步驟（7)之成分 •步驟9 ··於強制飼入（旋轉）打錠機上將步驟（8)之打錠混合 物壓實成所需重量及直徑之錠劑蕊 •步驟10 :製備含調色劑、二氧化鈦（白色顏料）及滑石（滑 働劑）之所需液體懸浮液。若需要可添加懸浮聚合物及塑 4匕劑 •步驟11 :將步驟（1〇)之懸浮液噴佈於步驟（9)之蕊上，直 到達到所需重量之薄膜包衣為止 •步驟12 :將腸衣聚合物分散於所需液體（溶劑混合物或純 水）中。添加滑石（滑働劑）及聚乙二醇（塑化劑） •步驟13 ··授拌混合物直到獲得均勻分散液/溶液為止 •步驟14 :將步驟（13)之懸浮液噴佈在步驟（11)之薄膜包衣 錠劑上’直到達到所需重量之薄膜包衣為止 該製程可如下列般一般化： -混合包括醫藥物質、基質形成劑及安定劑之内相成分 -細粒化（最後可將水溶性安定劑溶於細顆粒液體中） -混合細顆粒及外相成分 -將錠劑混合物壓實成錠劑蕊 -以沒有功能性包衣包覆錠劑蕊 97435.doc -30- 200534876 以腸衣包衣包覆薄膜包覆之錠劑 表4揭不錠劑混合物（包含外相成分）之粒徑分布。 鍵劑混合物之粒徑分布係以篩網分析殘留法測定，且在 廣範圍内變化。 微米 0 敢細之錠劑混合物 粗糙之錠劑混合物 10.7 66 90 J7a~ -- 5.2 125 9T1 ----- 3.9 180 8?Γ ~-— 1.8 250 Τ3Τ4 -- 2.4 355 --- 2.8 500 Ί^Τ9 --- 5.6 710 20?2 -- II.6 1000 〇3 ' -- 0.8 該表可如下列般解讀·· 5·4值意指5.4wt%由粒徑在90至125微米組成之疑劑混合 物。 依本發明較佳具體例，下表5顯示當内相之基質形成 HPMC成分為黏度約1〇〇,〇〇〇 cps及基質形成HPMC之黏度約 100 cps之不同範圍之本發明成分例如必塔斯德丁 (pitavastatin)持續釋出調配物。 比 所有以下百分比均相當於全部蕊之重量百分 表5 NKS 104(Ca-鹽） METHOCEL 1001(100000 cps) METHOCEL K100 LVP CR(100 cps) 自約1°/。至25%，較女 21%，例如約4%，約8%，約16:/ 約 21% 〇’ 約0至約40%(相當於、纟32毫克) &見至 約〇至約4ϋ(相當於 32毫克） 宅見至 97435.doc -31 - 200534876

Avicel PH 101(充填劑） 約30至約80%(相當於約24毫克 至約64毫克） 纖維素 HP-M 603 (3 cps): 結合劑 約5%，例如2%至7% Neusilin FH-2 約4%，例如2%至6% 錠劑蕊=80毫克 外相 硬脂酸鎂 約0.5%，例如0·25%至2% Aerosil 200 約0.5%，例如0.1%至1% 以下實例以不以任何方式限制之各種具體例說明本發 明0 實例1 蕊（相關於蕊重量之百分比）：4」8毫克（5.225%界〇之醫藥 物質例如必塔斯德丁（pitavastatin)Ca-鹽，42.82毫克 (53.525%wt)之微結晶纖維素 、4毫克（5%wt)之 «^1^(：(3〇卩8)，25毫克（31_25%\¥1:)之11?1^(3(100〇98)，3.2毫 克（4%wt)之Neusilin，外相包括0.4毫克（0.5%wt)二氧化石夕膠 體及0.4毫克（0.5%wt)硬脂酸鎂。 HPMC次包衣（沒有功能性包衣）（相關於次包衣重量之百 分比）·· 2.856毫克（71.4%wt)羥基丙基甲基纖維素3 cps、 0.286 毫克（7.15%wt)?武乙二醇、0.286 毫克（7.15%wt)滑石及 0.572毫克（14.3%wt)二氧化鈦。腸衣包衣（與腸衣包衣重量 有關之百分比）·· 5毫克（83.34%wt)之Eudragit L30D、0.5毫 克（8.3 3%wt)之滑石及0.5毫克（8.33%wt)之聚乙二醇。 實例2 蕊（相關於蕊重量之百分比）·· 8.36毫克（10.45%wt)之醫藥 物質例如必塔斯德丁（pitavastatin)Ca-鹽，38.64毫克 97435.doc -32- 200534876 (48.3%\¥〇之微結晶纖維素、4毫克（5%界〇之11?“(：（3〇?8)， 25 毫克（31.25%wt)之 HPMC(100 cps)，3·2 毫克（4%wt)之 Neusilin，外相包括0.4毫克（0.5%wt)二氧化矽膠體及0.4毫 克（0.5%wt)硬脂酸鎂。 HPMC次包衣（沒有功能性包衣）（相關於次包衣重量之百 分比）：2.856毫克（71.4%wt)羥基丙基甲基纖維素3 cps、 0.286毫克（7.15%wt)聚乙二醇、0.286毫克（7.15%wt)滑石及 0.572毫克（14.3%wt)二氧化鈦。腸衣包衣（與腸衣包衣重量 有關之百分比）：5毫克（83.34%wt)之Eudragit L30D、0·5毫 克（8.3 3%wt)之滑石及0·5毫克（8.33%wt)之聚乙二醇。 實例3 蕊（相關於蕊重量之百分比）：16.72毫克（20.9%wt)之醫藥 物質例如必塔斯德丁（pitavastatin)Ca-鹽，30.28毫克 (37.85%wt)之微結晶纖維素、4毫克（5%wt)之HPMC(3 cps)，25 毫克（31.25%wt)之 HPMC(100 cps)，3.2 毫克（4%wt) 之Neusilin，外相包括0·4毫克（0.5%wt)二氧化矽膠體及0.4 毫克（〇.5%wt)硬脂酸鎂。 HPMC次包衣（沒有功能性包衣）（相關於次包衣重量之百 分比）：2.856毫克（71.4%wt)羥基丙基甲基纖維素3 cps、 0.286毫克（7.15%wt)聚乙二醇、0.286毫克（7.15%wt)滑石及 0.572毫克（14.3%wt)二氧化鈦。腸衣包衣（與腸衣包衣重量 有關之百分比）：5毫克（83.34%wt)之Eudragit L30D、0_5毫 克（8.3 3%wt)之滑石及0.5毫克（8.33%wt)之聚乙二醇。 實例4 97435.doc -33- 200534876 蕊（相關於蕊重量之百分比）：3.135毫克（3.92%wt)之醫藥 物質例如必塔斯德丁（pitavastatin)Ca·鹽，43.865毫克 (54.83%wt)之微結晶纖維素、4毫克（5°/〇wt)之HPMC(3 cps)，12.50 毫克（15.625%wt)之 HPMC(100,000 cps)，3·2 毫 克（4%wt)之Neusilin，外相包括0.4毫克（0.5%wt)二氧化矽膠 體及0.4毫克（0.5%wt)硬脂酸鎂。 HPMC次包衣（沒有功能性包衣）（相關於次包衣重量之百 分比）：2.856毫克（71.4%wt)羥基丙基甲基纖維素3 cps、 0.286毫克（7.15%wt)聚乙二醇、0.286毫克（7.15%wt)滑石及 0.572毫克（14.3%wt)二氧化鈦。腸衣包衣（與腸衣包衣重量 有關之百分比）：5毫克（83.34%wt)之Eudragit L30D、0.5毫 克（8.3 3%wt)之滑石及0.5毫克（8.33%wt)之聚乙二醇。 實例5 蕊（相關於蕊重量之百分比）：6.27毫克（7.84%wt)之醫藥 物質例如必塔斯德丁（pitavastatin)Ca-鹽，40.73毫克 (50.91°/〇wt)之微結晶纖維素、4毫克（5%wt)之HPMC(3 cps)，16.64 毫克（20.8%wt)之 HPMC(100 cps)，8.36 毫克 (10.45%wt)之 HPMC(100’000 cps)、3.2 毫克（4%wt)之 Neusilin，外相包括0.4毫克（0.5%wt)二氧化矽膠體及0.4毫 克（0.5%wt)硬脂酸鎮。 HPMC次包衣（沒有功能性包衣）（相關於次包衣重量之百 分比）：2.856毫克（71.4%wt)羥基丙基甲基纖維素3 cps、 0.286毫克（7.15%wt)聚乙二醇、0.286毫克（7.15%wt)滑石及 0.572毫克（14.3%wt)二氧化鈦。腸衣包衣（與腸衣包衣重量 97435.doc -34- 200534876 有關之百分比）：5毫克（83.34%wt)之Eudragit L30D、0·5毫 克（8.3 3 %wt)之滑石及0.5毫克（8.3 3%wt)之聚乙二醇。 實例6 蕊（相關於蕊重量之百分比）：12.54毫克（15.675%wt)之醫 藥物質例如必塔斯德丁（pitavastatin)Ca-鹽，34.46毫克 (43.075%wt)之微結晶纖維素、4毫克（5%wt)之HPMC(3 cps)，18·75 毫克（23.4375%wt)之 HPMC(100 cps)、6.25 毫克 (7.8125%wt)之 HPMC(100,000 cps)，3.2 毫克（4%wt)之 Neusilin，外相包括0·4毫克（0.5%wt)二氧化矽膠體及0.4毫 克（0.5%wt)硬脂酸鎂。 HPMC次包衣（沒有功能性包衣）（相關於次包衣重量之百 分比）：2.856毫克（71.4%wt)羥基丙基甲基纖維素3 cps、 0.286毫克（7.15%wt)聚乙二醇、0.286毫克（7.15%wt)滑石及 0.572毫克（14.3%wt)二氧化鈦。腸衣包衣（與腸衣包衣重量 有關之百分比）：5毫克（83.34%wt)之Eudragit L30D、0.5毫 克（8.3 3%wt)之滑石及0.5毫克（8.33%wt)之聚乙二醇。 實例7 蕊（相關於蕊重量之百分比）：16.72毫克（20.9%wt)之醫藥 物質例如必塔斯德丁（pitavastatin)Ca-鹽，30.28毫克 (37.85%wt)之微結晶纖維素、4毫克（5%wt) 2HPMC(3 cps)，20 毫克（25%wt)之 HPMC(100 cps)，5毫克（6.25%wt) 之 HPMC(100,000 cps)、3.2 毫克（4%wt)之 Neusilin，外相包 括0.4毫克（0.5%wt)二氧化矽膠體及0.4毫克（0.5%wt)硬脂酸 鎮0 97435.doc -35- 200534876 HPMC次包衣（沒有功能性包衣）（相關於次包衣重量之百 分比）：2.856毫克（71.4%wt)羥基丙基甲基纖維素3cps、0.286 毫克（7.15%wt)聚乙二醇、0·286毫克（7.15%wt)滑石及0.572 毫克（14.3%wt)二氧化鈦。腸衣包衣（與腸衣包衣重量有關之 百分比）：5 毫克（83.34%wt)之 Eudragit L30D、0.5 毫克 (8.3 3%wt)之滑石及0.5毫克（8.33%wt)之聚乙二醇。 本發明亦關於包括活性成分必塔斯德丁（pitavastatin)或 其醫藥可接受性鹽之持續釋出之上述醫藥組合物，該組合 物包括由内相（内部）及外相（外部）組成之蕊 其中該外相並不包括基質形成劑，且 其中之該蕊係先包覆沒有功能性薄膜包衣，再包覆腸衣 包衣，但不包含以下組合物： a) 内相：10.45wt%之醫藥物質，例如必塔斯德丁 (pitavastatin)Ca-鹽、44.8wt% 之微結晶纖維素、5wt% 之 HPMC(3 cps)、37.5wt% 之 HPMC(100 cps)、1.25wt% 之無機 水溶性化合物（如碳酸氫納）或水不可溶化合物（如 neusilin)，該外相包括0.5wt%二氧化石夕膠體及0.5wt%硬脂 酸鎮。 b) 内相：10.45wt%之醫藥物質，例如必塔斯德丁 (pitavastatin)Ca-鹽、51.05wt%之微結晶纖維素、5wt°/〇 之 HPMC(3cps)、31.25wt%之HPMC(100 cps)、1.25wt%之無機 水溶性化合物（如碳酸氫鉀）或水不溶性化合物（如 neusilin)，該外相包括0.5wt%二氧化石夕膠體及0.5wt%硬脂 酸鎮。 97435.doc -36- 200534876 本發明亦關於治療與HMG-coA還原酶有關（包括 HMG-CoA還原酶抑制劑或其醫藥可接受性鹽）之高脂血 症、膽固醇過高及動脈硬化，以及其他疾病或症狀之醫藥 組合物，該組合物包括由内相（内部）及外相（外部）組成之 淡’其中該外相不包括基質形成劑，且 其中之說、先包覆沒有功能性薄膜包衣，再包覆腸衣包衣。 本發明亦關於治療與HMG-CoA有關之高脂血症、膽固醇 過高及動脈硬化以及其他疾病或症狀之方法，包括對需要 之病患投予治療有效量之本發明組合物。 本發明亦關於本發明組合物在製造治療或預防心血管疾 病例如膽固醇過高、高蛋白症及/或動脈硬化之醫藥上之應 用。 本發明較佳具體例係關於本發明組合物在製造醫藥上之 應用，其中該醫藥為高脂血性、膽固醇過高、高脂質蛋白 性或抗動脈粥樣硬化劑。 97435.doc 37-

Claims (1)

1. 200534876 十、申請專利範圍： 1 · 一種持續釋出之醫藥組合物，包括活性成分必塔斯德丁 (pitavastatin)或其醫藥可接受性鹽，該組合物包括由内相 (内部）及外相（外部）組成之蕊， 其中之外相並未包括基質形成劑，且 其中之蕊先以沒有功能之薄膜包衣包覆，再以腸衣包 衣包覆。 2.如明求項1之組合物，其中必塔斯德丁（pitavastatin)或其醫 樂可接受性鹽之量為蕊組合物之約1-50wt〇/〇。 3·如明求項1 _2之組合物，其中必塔斯德丁（pitavastatin)或其 醫藥可接受性鹽之量為蕊組合物之約5_5〇wt%。 4·如請求項丨_3中任一項之組合物，其中必塔斯德丁 (pitavastatin)或其醫藥可接受性鹽之量約為丨_32毫克。 5.如請求項1至4中任一項之組合物，其中之内相包括基質形 成劑。 6·如請求項5之組合物，其中之基質形成劑包括一種或多種 類型具不同黏度之基質形成劑成分。 7·如請求項4或6之組合物’其中之基質形成劑係選自由聚乙 二醇、聚乙烯基吡咯啉酮、聚乙烯基醇、親水性聚合物如 羥基丙基纖維素、羥基甲基纖維素及羥基丙基甲基纖維素 等組成之群組。 8. 如請求項7之組合物，其中之基質形成劑為經基丙基甲基 纖維素（HPMC)。 9. 如請求項8之組合物，其中作為基質形成劑之HpMc量約為 97435.doc 200534876 1-60重量％(以全部蕊成分為準）。 10.如請求項9之組合物，其中内相基質形成劑之黏度約為丨 至約 100,〇〇〇 CpS。 11 ·如請求項9之組合物，其中内相基質形成劑之黏度約為^ 至約 5〇〇 eps。 12 ·如睛求項1 -11中任一項之組合物，其中該組合物包括安定 劑。 13·如請求項12之組合物，其中之安定劑為鋁偏矽酸鎮 (neusilin) 〇 14. 如請求項13之組合物，其中安定劑之量約為1-15重量％(以 全部蕊成分為準）。 15. 如請求項1至14之組合物，其中沒有功能之包衣包含羥基 丙基甲基纖維素、聚乙二醇、二氧化鈦及滑石。 16. 如請求項1至15之組合物，其中沒有功能之薄膜包衣之用 量為每平方公分約4毫克。 17·如請求項1至16之組合物，其中腸衣包衣包含Eudragit L30D(曱基丙烯酸共聚物）、滑石及聚乙二醇。 1 8 ·如請求項1至17中任一項之組合物，其中腸衣包衣之用量 為每平方公分4至6毫克。 19· 一種治療高脂血症、膽固醇過高及動脈硬化以及與 HMG-CoA還原酶有關之其他疾病或症狀之方法，包括對 舄要之病患投予治療有效量之如請求項1至1 8中任一項之 組合物。 20· —種如請求項1至19中任一項之組合物於製造用於治療或 97435.doc 200534876 f 高蛋白症及/或動脈硬 預防心血管疾病例如膽固醇過高、 化之藥劑之用途。 97435.doc 200534876 七、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無） 97435.doc