CN111053752A - 一种稳定的匹伐他汀钙的肠溶片及其制备方法 - Google Patents
一种稳定的匹伐他汀钙的肠溶片及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111053752A CN111053752A CN201811201921.9A CN201811201921A CN111053752A CN 111053752 A CN111053752 A CN 111053752A CN 201811201921 A CN201811201921 A CN 201811201921A CN 111053752 A CN111053752 A CN 111053752A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- enteric
- pitavastatin calcium
- tablet
- oil phase
- weight
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229960003296 pitavastatin calcium Drugs 0.000 title claims abstract description 81
- RHGYHLPFVJEAOC-FFNUKLMVSA-L pitavastatin calcium Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1.[O-]C(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 RHGYHLPFVJEAOC-FFNUKLMVSA-L 0.000 title claims abstract description 81
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 title claims abstract description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims abstract description 76
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims abstract description 66
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims abstract description 31
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims abstract description 31
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims abstract description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 117
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 62
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 62
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 24
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 17
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 claims description 16
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 claims description 15
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 claims description 14
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 claims description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 13
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 claims description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 abstract description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 17
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 abstract description 9
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 34
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 25
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 22
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 16
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 13
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 11
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 11
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 11
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 10
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 9
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical group [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 8
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 7
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 7
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 7
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical group O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007602 hot air drying Methods 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 6
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 description 4
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010045261 Type IIa hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 3
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 3
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007779 soft material Substances 0.000 description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 2
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102100024640 Low-density lipoprotein receptor Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 2
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 2
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 2
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 2
- MMTXSCWTVRMIIY-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)CC(O)C=C MMTXSCWTVRMIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000000563 Hyperlipoproteinemia Type II Diseases 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- 125000002059 L-arginyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N almasilate Chemical compound O.[Mg+2].[Al+3].[Al+3].O[Si](O)=O.O[Si](O)=O HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000001386 familial hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005976 liver dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
Abstract
本发明涉及一种稳定的匹伐他汀钙的肠溶片及其制备方法，其中肠溶片由下列层组成：a)包含匹伐他汀钙的片芯；b)隔离层；c)肠溶衣层。该肠溶片不仅使匹伐他汀钙构型稳定，避免产生其他杂质，又能使匹伐他汀钙更有效地起到降低胆固醇的作用。本发明制得的匹伐他汀钙肠溶片的制备工艺简便，可操作性强，从而提高药物稳定性及用药更安全，提高了用药的安全性和有效性。
Description
技术领域
本发明涉及一种稳定的匹伐他汀钙的肠溶片及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
匹伐他汀钙(Pitavastatin Calcium)化学名为(+)-顺式{(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3，5-二羟基-6-庚酸}钙。它是日本日产化学工业株式会社和兴和株式会社共同开发的新型他汀类降血脂药物，于2003年7月在日本首次获准上市。匹伐他汀钙的适应症为高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症。上市剂型为片剂，规格有1mg、2mg，国内进口的匹伐他汀钙片商品名为“力清之”。匹伐他汀钙属第三代他汀类药物，与其他他汀类药物比较，具有能有效降低LDL-C、TG水平，药动学指标“优异”，半衰期长，药物相互作用潜力低，安全性好等特点，被称为“超级他汀”。
匹伐他汀钙通过抑制肝脏中的HMG-CoA还原酶，抑制胆固醇的合成来降低血液中胆固醇的浓度。HMG-CoA还原酶是胆固醇生物合成过程中的限速酶，匹伐他汀钙抑制此酶，可降低肝细胞内胆固醇含量，刺激肝细胞表面LDL受体表达增加，促进LDL和LDL前体从循环中清除；此外，通过在肝脏中持续抑制胆固醇的合成，减少VLDL的分泌，可降低血液中甘油三脂的浓度，同时，增强了对血浆中LDL胆固醇浓度的降低作用。在国外进行的大量临床研究表明匹伐他汀钙对改善治疗高胆固醇血症患者，包括家族性高脂血症患者、杂合型家族性高胆固醇血症患者，及伴有非胰岛素依赖性糖尿病的高脂血症患者和高甘油三脂血症患者的血脂状况是安全有效的，对高龄患者及肝功能障碍的患者也具有同样的作用。长期使用疗效稳定，没有严重的不良反应及死亡现象的发生。
匹伐他汀钙的分子中含有3，5-二羟基-6-庚烯酸的有机基团，其在酸性条件下稳定性差，在中性及弱碱条件下稳定。在pH较低的环境中，该药物易发生构型转化。临床上主要使用普通片，在胃液中溶解释放，胃液的pH为1-2，服用后，药物在强的酸性条件下，发生构型转化及降解成其他杂质，从而降低了有效成分在血中的有效结合量，且对药品的安全性有一定影响。
为了解决上述技术问题，兴和株式会社和日产化学工业株式会社在中国专利CN1137684C中详细阐述了一种用碱试剂稳定匹伐他汀钙的药物组合物，所用的抗酸剂是硅酸铝酸镁，pH调节剂是L-精氨酸或磷酸氢二钾，其水溶液或悬浮液的pH为大于7但小于8。但其在pH为1-2的胃液中pH值也在1-2，故添加的碱性稳定剂在胃液中无调整有效成分环境的pH作用。
北京华禧联合科技发展有限公司在中国已公开的专利CN101890013A中详细阐述了一种用碱性试剂稳定的匹伐他汀钙组合物及其制备方法。碱性试剂为氧化镁，水溶液或悬浮液的pH为大于9小于12。但其在pH为1-2的胃液同样无法避免明显的构型转化和降解产物，相关物质含量较高。
而青岛黄海制药有限责任公司在中国专利CN102048701B中详细阐述了另一种匹伐他汀钙肠溶缓释微丸制剂及其制备方法。该肠溶缓释微丸制剂由内到外依次为含药丸芯、隔离层、缓释层和肠溶层。但该肠溶缓释微丸制剂在实际生产操作过程中工序较多，操作繁琐，可工业化生产的可能性不大；同时由于缓释层的加入导致其在缓冲液中的释放速率不均匀，在开始4h内释放率较低，难以迅速发挥治疗效果。
综上所述，目前公布的相关工艺及发明中具有以下问题：(1) 匹伐他汀钙在胃液较低的pH环境中易发生构型转化，稳定性差，相关物质含量较高；(2) 普通片剂在胃液低pH环境中释放率较高，导致其有效成分不能充分发挥其降低胆固醇的作用；(3) 现有肠溶微丸的释放速率不均匀，难以迅速发挥治疗效果，同时制备工艺复杂，难以工业化生产。
因此，针对上述技术缺陷，迫切需要寻找一种新的稳定的匹伐他汀钙肠溶片及其制备方法。该新的肠溶片在胃液中不释放，同时稳定性高；并且在肠液中快速溶解和释放，从而迅速发挥治疗效果。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种稳定的匹伐他汀钙的肠溶片。
本发明的另一目的在于提供上述肠溶片的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案予以实现：一种匹伐他汀钙的肠溶片，所述肠溶片由下列层组成：a)包含匹伐他汀钙的片芯；b)隔离层；c)肠溶衣层。
根据本发明所述的肠溶片，其中，所述包含匹伐他汀钙的片芯包含匹伐他汀钙、丙烯酸树脂、稳定剂和润滑剂。
根据本发明所述的肠溶片，其中，匹伐他汀钙占片芯总重1%-3%。
优选地，匹伐他汀钙占片芯总重1.2%-2.8%；更优选地，匹伐他汀钙占片芯总重1.4%-2.6%；以及，最优选地，匹伐他汀钙占片芯总重1.6%-2.4%。
在一个具体的实施方式中，匹伐他汀钙占片芯总重2%。
根据本发明所述的肠溶片，其中，所述丙烯酸树脂占片芯总重16%-36%。
优选地，所述丙烯酸树脂占片芯总重20%-32%；更优选地，所述丙烯酸树脂占片芯总重22%-30%；以及，最优选地，所述丙烯酸树脂占片芯总重24%-28%。
在一个具体的实施方式中，所述丙烯酸树脂占片芯总重25%。
根据本发明所述的肠溶片，其中，所述丙烯酸树脂选自Eudragit L100。
根据本发明所述的肠溶片，其中，所述稳定剂选自氧化镁、硅酸铝镁、碳酸钠、硅酸钙、磷酸氢二钠、磷酸钙的一种或多种。
优选地，所述稳定剂选自氧化镁、硅酸铝镁、磷酸钙、硅酸钙的一种或多种；更优选地，所述稳定剂选自氧化镁、硅酸铝镁、磷酸钙的一种或多种；以及，最优选地，所述稳定剂选自氧化镁和硅酸铝镁。
在一个具体的实施方式中，所述稳定剂选自氧化镁。
根据本发明所述的肠溶片，其中，所述稳定剂占片芯总重的3%-12%。
优选地，所述稳定剂占片芯总重的4%-11%；更优选地，所述稳定剂占片芯总重的5%-10%；以及，最优选地，所述稳定剂占片芯总重的6%-9%。
在一个具体的实施方式中，所述稳定剂占片芯总重的8%。
根据本发明所述的肠溶片，其中，所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶的一种或多种。
优选地，所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙的一种或多种；以及，更优选地，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙的一种或多种。
在一个具体的实施方式中，所述润滑剂选自硬脂酸镁。
根据本发明所述的肠溶片，其中，所述润滑剂占片芯总重的0.1%-2.0%。
优选地，所述润滑剂占片芯总重的0.3%-1.8%；更优选地，所述润滑剂占片芯总重的0.5%-1.5%；以及，最优选地，所述润滑剂占片芯总重的0.8%-1.2%。
在一个具体的实施方式中，所述润滑剂占片芯总重的1%。
根据本发明所述的肠溶片，其中，所述隔离层是由隔离层包衣液制备而成；以片芯重量计，所述隔离层增重为1%-6%。
优选地，所述隔离层增重为1%-5%；更优选地，所述隔离层增重为1%-4%；以及，最优选地，所述隔离层增重为1%-3%。
在一个具体的实施方式中，所述隔离层增重为2%。
根据本发明所述的肠溶片，其中，所述隔离层包衣液是由包衣粉以及水性溶剂制备而成；其中，所述包衣粉占隔离层包衣液总重的1%-10%，所述水性溶剂占隔离层包衣液总重的90%-99%。
优选地，所述包衣粉占隔离层包衣液总重的2%-9%，所述水性溶剂占隔离层包衣液总重的91%-98%；更优选地，所述包衣粉占隔离层包衣液总重的3%-8%，所述水性溶剂占隔离层包衣液总重的92%-97%；以及，最优选地，所述包衣粉占隔离层包衣液总重的4%-7%，所述水性溶剂占隔离层包衣液总重的93%-96%。
在一个具体的实施方式中，所述包衣粉占隔离层包衣液总重的5%，所述水性溶剂占隔离层包衣液总重的95%。
根据本发明所述的肠溶片，其中，所述包衣粉选自T10乙基纤维素、N10乙基纤维素的一种或两种。
在一个具体的实施方式中，所述包衣粉选自T10乙基纤维素。
根据本发明所述的肠溶片，其中，所述水性溶剂选自体积百分比为50%-95%的乙醇水溶液。
优选地，所述水性溶剂选自体积百分比为60%-100%的乙醇水溶液；更优选地，所述水性溶剂选自体积百分比为70%-95%的乙醇水溶液；以及，最优选地，所述水性溶剂选自体积百分比为80%-95%的乙醇水溶液。
在一个具体的实施方式中，所述水性溶剂选自体积百分比为85%的乙醇水溶液。
根据本发明所述的肠溶片，其中，所述肠溶衣层是由肠溶衣液制备而成；以片芯重量计，所述肠溶衣层增重为5%-20%。
优选地，所述肠溶衣层增重为6%-18%；更优选地，所述肠溶衣层增重为7%-15%；以及，最优选地，所述肠溶衣层增重为8%-12%。
在一个具体的实施方式中，所述肠溶衣层增重为10%。
根据本发明所述的肠溶片，其中，所述肠溶衣液是由包衣粉以及水性溶剂制备而成；其中，所述包衣粉占肠溶衣液总重的4%-12%，所述水性溶剂占肠溶衣液总重的88%-99%。
优选地，所述包衣粉占肠溶衣液总重的5%-11%，所述水性溶剂占肠溶衣液总重的89%-95%；更优选地，所述包衣粉占肠溶衣液总重的6%-10%，所述水性溶剂占肠溶衣液总重的90%-94%；以及，最优选地，所述包衣粉占肠溶衣液总重的7%-9%，所述水性溶剂占肠溶衣液总重的91%-93%。
在一个具体的实施方式中，所述包衣粉占肠溶衣液总重的8%，所述水性溶剂占肠溶衣液总重的92%。
根据本发明所述的肠溶片，其中，所述包衣粉选自HP-55型羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯。
根据本发明所述的肠溶片，其中，所述水性溶剂选自体积百分比为50%-95%的乙醇水溶液。
优选地，所述水性溶剂选自体积百分比为60%-90%的乙醇水溶液；更优选地，所述水性溶剂选自体积百分比为65%-85%的乙醇水溶液；以及，最优选地，所述水性溶剂选自体积百分比为70%-80%的乙醇水溶液。
在一个具体的实施方式中，所述水性溶剂选自体积百分比为75%的乙醇水溶液。
另一方面，本发明提供了上述匹伐他汀钙的肠溶片的制备方法，包括如下步骤：
1) 制备包含匹伐他汀钙的片芯；2) 分别制备隔离层包衣液和肠溶衣液；3) 取匹伐他汀钙的片芯，先包隔离层，再包肠溶衣层，即得匹伐他汀钙肠溶片。
根据本发明所述的制备方法，其中，所述包含匹伐他汀钙的片芯按照如下方法制备：取处方量的丙烯酸树脂溶于无水乙醇中，加入处方量的润滑剂搅拌均匀，得到油相1；然后取处方量的匹伐他汀钙和稳定剂，超声使其均匀分散于无水乙醇中，得到油相2；将油相2缓慢加入到油相1中得到油相3；最后将油相3以一定速度滴加到包含2wt%司盘-80的液体石蜡中；搅拌至无水乙醇完全挥发，使用正己烷洗涤，真空干燥即得。
根据本发明所述的制备方法，其中，油相2与油相1的体积比为1：(6-10)。
优选地，油相2与油相1的体积比为1：(6.5-9.5)；更优选地，油相2与油相1的体积比为1：(7-9)；以及，最优选地，油相2与油相1的体积比为1：(7.5-8.5)。
在一个具体的实施方式中，油相2与油相1的体积比为1：8。
根据本发明所述的制备方法，其中，油相3的滴加速度为1-6mL/min。
优选地，油相3的滴加速度为1-5mL/min；更优选地，油相3的滴加速度为1-4mL/min；以及，最优选地，油相3的滴加速度为1-3mL/min。
在一个具体的实施方式中，油相3的滴加速度为2mL/min。
根据本发明所述的制备方法，其中，油相3与液体石蜡的体积比为1：(3-8)。
优选地，油相3与液体石蜡的体积比为1：(3.5-7.5)；更优选地，油相3与液体石蜡的体积比为1：(4-7)；以及，最优选地，油相3与液体石蜡的体积比为1：(4.5-6.5)。
在一个具体的实施方式中，油相3与液体石蜡的体积比为1：5。
本发明主要有以下优点：
本发明提供的匹伐他汀钙的肠溶片，不仅避免了胃液中低pH的环境，使匹伐他汀钙构型稳定，避免产生其他杂质，又能使匹伐他汀钙更有效地起到降低胆固醇的作用。本发明制得的匹伐他汀钙肠溶片的制备工艺简便，可操作性强，从而提高药物稳定性及用药更安全，提高了用药的安全性和有效性。
本发明将匹伐他汀钙制成口服肠溶制剂，具有剂量准确，携带、运输、服用方便，生物利用度高，成本低，工艺简便稳定，适于商业化批量生产等优点，成功地克服了现有技术中存在的不足。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
通过下述实施例将有助于理解本发明，但不能限制本发明的范围。
实施例1
处方：
(1)片芯：
匹伐他汀钙 4g
Eudragit L100 50g
氧化镁 16g
硬脂酸镁 2g
液体石蜡(比重0.75) 128g
(2)隔离层(增重2%)：
T10乙基纤维素 5g
85％乙醇水溶液 95g
(3)肠溶层(增重10%)：
HPMCP（HP-55） 8g
75％乙醇水溶液 92g
制备方法：
(1)制备包含匹伐他汀钙的片芯
取处方量的丙烯酸树脂溶于无水乙醇中，加入处方量的润滑剂搅拌均匀，得到油相1；然后取处方量的匹伐他汀钙和稳定剂，超声使其均匀分散于无水乙醇中，得到油相2；将油相2缓慢加入到油相1中得到油相3，其中油相2与油相1的体积比为1：8；最后将油相3以2mL/min的速度滴加到160mL包含2wt%司盘-80的液体石蜡中，其中油相3与液体石蜡的体积比为1：5；搅拌至无水乙醇完全挥发，使用正己烷洗涤，真空干燥即得。
(2) 制备隔离层包衣液和肠溶衣液
配制浓度为85％的乙醇，将T10乙基纤维素溶于此乙醇溶液中，混匀得隔离层衣液，备用。配制浓度为75％的乙醇，将HPMCP（HP-55）溶于此乙醇溶液中，混匀得包衣层衣液。
(3) 制备肠溶片
先将包含匹伐他汀钙的片芯置包衣锅内，转动预热5分钟，调整适宜转速即进行喷隔离层包衣液包衣，控制流量，以片间不粘连为准，包衣至片芯增重2%为止，继续用热风干燥约15分钟，然后喷肠溶包衣液继续包衣，至片芯增重10%为止，继续用热风干燥约15分钟，即得匹伐他汀钙肠溶片成品。
实施例2
处方：
(1)片芯：
匹伐他汀钙 2.4g
Eudragit L100 40g
氧化镁 8g
硬脂酸镁 0.6g
液体石蜡(比重0.75) 149g
(2)隔离层(增重1%)：
T10乙基纤维素 2g
80％乙醇水溶液 98g
(3)肠溶层(增重6%)：
HPMCP（HP-55） 10g
70％乙醇水溶液 90g
制备方法：
(1)制备包含匹伐他汀钙的片芯
取处方量的丙烯酸树脂溶于无水乙醇中，加入处方量的润滑剂搅拌均匀，得到油相1；然后取处方量的匹伐他汀钙和稳定剂，超声使其均匀分散于无水乙醇中，得到油相2；将油相2缓慢加入到油相1中得到油相3，其中油相2与油相1的体积比为1：6.5；最后将油相3以1mL/min的速度滴加到200mL包含2wt%司盘-80的液体石蜡中，其中油相3与液体石蜡的体积比为1：4；搅拌至无水乙醇完全挥发，使用正己烷洗涤，真空干燥即得。
(2) 制备隔离层包衣液和肠溶衣液
配制浓度为80％的乙醇，将T10乙基纤维素溶于此乙醇溶液中，混匀得隔离层衣液，备用。配制浓度为70％的乙醇，将HPMCP（HP-55）溶于此乙醇溶液中，混匀得包衣层衣液。
(3) 制备肠溶片
先将包含匹伐他汀钙的片芯置包衣锅内，转动预热5分钟，调整适宜转速即进行喷隔离层包衣液包衣，控制流量，以片间不粘连为准，包衣至片芯增重1%为止，继续用热风干燥约15分钟，然后喷肠溶包衣液继续包衣，至片芯增重6%为止，继续用热风干燥约15分钟，即得匹伐他汀钙肠溶片成品。
实施例3
处方：
(1)片芯：
匹伐他汀钙 5.6g
Eudragit L100 64g
氧化镁 12g
硬脂酸镁 1.4g
液体石蜡(比重0.75) 117g
(2)隔离层(增重3%)：
T10乙基纤维素 9g
90％乙醇水溶液 91g
(3)肠溶层(增重15%)：
HPMCP（HP-55） 5g
80％乙醇水溶液 95g
制备方法：
(1)制备包含匹伐他汀钙的片芯
取处方量的丙烯酸树脂溶于无水乙醇中，加入处方量的润滑剂搅拌均匀，得到油相1；然后取处方量的匹伐他汀钙和稳定剂，超声使其均匀分散于无水乙醇中，得到油相2；将油相2缓慢加入到油相1中得到油相3，其中油相2与油相1的体积比为1：8.5；最后将油相3以3mL/min的速度滴加到156mL包含2wt%司盘-80的液体石蜡中，其中油相3与液体石蜡的体积比为1：4；搅拌至无水乙醇完全挥发，使用正己烷洗涤，真空干燥即得。
(2) 制备隔离层包衣液和肠溶衣液
配制浓度为90％的乙醇，将T10乙基纤维素溶于此乙醇溶液中，混匀得隔离层衣液，备用。配制浓度为80％的乙醇，将HPMCP（HP-55）溶于此乙醇溶液中，混匀得包衣层衣液。
(3) 制备肠溶片
先将包含匹伐他汀钙的片芯置包衣锅内，转动预热5分钟，调整适宜转速即进行喷隔离层包衣液包衣，控制流量，以片间不粘连为准，包衣至片芯增重3%为止，继续用热风干燥约15分钟，然后喷肠溶包衣液继续包衣，至片芯增重15%为止，继续用热风干燥约15分钟，即得匹伐他汀钙肠溶片成品。
比较例1（参考CN102048701B实施例1的方法制备）
含药丸心：
匹伐他汀钙 1g
淀粉 30g
碳酸氢钠 20g
5％PVP乙醇溶液 50g
(5％PVP乙醇溶液是PVP溶解在乙醇中形成的溶液，其重量百分含量为5％)；
隔离层：
低取代羟丙纤维素 1g
2％HPMC乙醇溶液 50g
(2％HPMC乙醇溶液是HPMC溶解在乙醇中，其重量百分含量为2％)；
缓释层：
乙基纤维素 8g
PVP 2g
柠檬酸三乙酯 5g
95％乙醇(作为溶剂) 80g
肠溶层：
Eudragit L 24g
癸二酸二丁酯 2g
微粉硅胶 0.5g
95％乙醇(作为溶剂) 100g
制备方法：
取经微粉化匹伐他汀钙原料，加入淀粉、碳酸氢钠充分混匀，将混匀的物料加入5％PVP乙醇溶液制成软材，将软材置挤压机内，经碾滚将软材通过30目的筛孔，转速为20r/min，挤出物加到800r/min的滚圆机内滚10分钟即得丸心。
隔离层:将低取代羟丙纤维素加入的2％HPMC乙醇溶液中，搅拌均匀，将丸心置于包衣锅中包隔离层，增重3.9%。
缓释层:将乙基纤维素溶于乙醇中，加入聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和柠檬酸三乙酯，搅拌均匀，再将包好隔离层的微丸置于包衣锅中包缓释层，调整锅内温度保持在30～35℃。将缓释层包衣液喷涂于微丸上，增重28%。
肠溶层:将Eudragit L溶于95％乙醇中，加入癸二酸二丁酯和微粉硅胶，搅拌均匀，喷涂于缓释包衣小丸上包肠溶衣，增重39%。
压片：取肠溶微丸根据总重按0.5%的比例加入硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得匹伐他汀钙的肠溶微丸片。
比较例2
市售匹伐他汀钙片（双鹤药业）。
试验例1
参照2015版中国药典附录XD溶出度与释放度测定法的第二法，分别在pH1.2盐酸溶液和pH6.8磷酸缓冲液中对实施例1、比较例1以及比较例2（双鹤药业市售匹伐他汀钙片）的匹伐他汀钙药物进行溶出度（%）测试；另一方面，测试有关物质变化。结果分别参见下表1-3。
表1（实施例1）
表2（比较例1）
表3（比较例2）
由表1-3可以看出，本发明提供的匹伐他汀钙的肠溶片，不仅避免了胃液中低pH的环境，使匹伐他汀钙构型稳定，避免产生其他杂质，又能使匹伐他汀钙更有效地起到降低胆固醇的作用。本发明制得的匹伐他汀钙肠溶片的制备工艺简便，可操作性强，从而提高药物稳定性及用药更安全，提高了用药的安全性和有效性。
另一方面，本发明的制备方法与比较例1相比，工期缩短一半以上；并且成本低，工艺简便稳定，适于商业化批量生产等优点，成功地克服了现有技术中存在的不足。
Claims (10)
1.一种匹伐他汀钙的肠溶片，其特征在于，所述肠溶片由下列层组成：a)包含匹伐他汀钙的片芯；b)隔离层；c)肠溶衣层。
2.根据权利要求1所述的肠溶片，其中，所述包含匹伐他汀钙的片芯包含匹伐他汀钙、丙烯酸树脂、稳定剂和润滑剂。
3.根据权利要求2所述的肠溶片，其中，匹伐他汀钙占片芯总重1%-3%。
4.根据权利要求2所述的肠溶片，其中，所述丙烯酸树脂占片芯总重16%-36%。
5.根据权利要求2所述的肠溶片，其中，所述稳定剂占片芯总重的3%-12%。
6.根据权利要求2所述的肠溶片，其中，所述润滑剂占片芯总重的0.1%-2.0%。
7.根据权利要求1所述的肠溶片，其中，所述隔离层是由隔离层包衣液制备而成；以片芯重量计，所述隔离层增重为1%-6%。
8.根据权利要求1所述的肠溶片，其中，所述肠溶衣层是由肠溶衣液制备而成；以片芯重量计，所述肠溶衣层增重为5%-20%。
9.权利要求1至8中任一权利要求所述的匹伐他汀钙的肠溶片的制备方法，包括如下步骤：
1) 制备包含匹伐他汀钙的片芯；2) 分别制备隔离层包衣液和肠溶衣液；3) 取匹伐他汀钙的片芯，先包隔离层，再包肠溶衣层，即得匹伐他汀钙肠溶片。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其中，所述包含匹伐他汀钙的片芯按照如下方法制备：取处方量的丙烯酸树脂溶于无水乙醇中，加入处方量的润滑剂搅拌均匀，得到油相1；然后取处方量的匹伐他汀钙和稳定剂，超声使其均匀分散于无水乙醇中，得到油相2；将油相2缓慢加入到油相1中得到油相3；最后将油相3以一定速度滴加到包含2wt%司盘-80的液体石蜡中；搅拌至无水乙醇完全挥发，使用正己烷洗涤，真空干燥即得。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811201921.9A CN111053752A (zh) | 2018-10-16 | 2018-10-16 | 一种稳定的匹伐他汀钙的肠溶片及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811201921.9A CN111053752A (zh) | 2018-10-16 | 2018-10-16 | 一种稳定的匹伐他汀钙的肠溶片及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111053752A true CN111053752A (zh) | 2020-04-24 |
Family
ID=70296305
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201811201921.9A Pending CN111053752A (zh) | 2018-10-16 | 2018-10-16 | 一种稳定的匹伐他汀钙的肠溶片及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111053752A (zh) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1905880A (zh) * | 2003-11-26 | 2007-01-31 | 诺瓦提斯公司 | 包含有机化合物的组合物 |
-
2018
- 2018-10-16 CN CN201811201921.9A patent/CN111053752A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1905880A (zh) * | 2003-11-26 | 2007-01-31 | 诺瓦提斯公司 | 包含有机化合物的组合物 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2016348638A1 (en) | Gemcabene combinations for the treatment of cardiovascular disease | |
| EP3782614A1 (en) | Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof | |
| AU2014314231A1 (en) | Pharmaceutical composition containing dimethyl fumarate for administration at a low daily dose | |
| JP2017149725A (ja) | ヒドロモルホンおよびナロキソンを含む医薬組成物 | |
| CN101910113A (zh) | 左旋多巴控释制剂及其用途 | |
| WO2007097770A1 (en) | Metoprolol succinate e.r. tablets and methods for their preparation | |
| US10363224B2 (en) | Extended-release topiramate capsules | |
| KR20090091084A (ko) | 방출성이 제어된 약제학적 제제 | |
| JP2021155437A (ja) | Ｅｄ−７１の固体分散体および油分分散体を含む医薬組成物 | |
| CN104758265A (zh) | 一种雷诺嗪缓释片药物组合物及其制备方法 | |
| WO2007112574A1 (en) | Extended release composition of venlafaxine | |
| CN109875972B (zh) | 一种奥美沙坦酯氨氯地平药物组合物 | |
| JP7404381B2 (ja) | Ｔｂｎ、又はその塩もしくは水和物を含む薬物組成物及びその製造方法 | |
| CN102058544B (zh) | 非诺贝特酸胆碱盐肠溶缓释微丸的制备方法 | |
| US20140271839A1 (en) | Extended-release topiramate capsules | |
| JP5669837B2 (ja) | 放出制御型の有核錠剤 | |
| CN102188388B (zh) | 一种双氯芬酸钠缓释微丸制剂及其制备方法 | |
| AU2014293807B2 (en) | Combination Formulation Containing Sustained Release Metformin And Immediate Release HMG-COA Reductase Inhibitor | |
| RU2727721C2 (ru) | Фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением, содержащая ривастигмин | |
| CN111053752A (zh) | 一种稳定的匹伐他汀钙的肠溶片及其制备方法 | |
| JP7448275B2 (ja) | オービットアジンフマル酸塩腸溶性ペレット、その調製方法及び使用 | |
| CN105520913B (zh) | 一种包含沙格列汀的微丸、其用途及其制备方法 | |
| KR20130135493A (ko) | 안정화된 사포그릴레이트 염산염을 포함하는 경구용 서방성 매트릭스 제제 및 그의 제조방법 | |
| US11033508B2 (en) | Delayed sustained release pharmaceutical compositions | |
| RU2476208C2 (ru) | Стабильная фармацевтическая композиция водорастворимой соли винорелбина |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20200424 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |