CN112472712B - 一种药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种药物组合物，该药物组合物该药物组合物原料为：埃索美拉唑镁和碳酸氢钠；其中埃索美拉唑镁和碳酸氢钠重量比为22.3：1100。申请人经过临床研究发现一种新的药物组合物，该药物组合物为埃索美拉唑镁和碳酸氢钠；其中埃索美拉唑镁和碳酸氢钠重量比为22.3：1100；研究表明，本发明埃索美拉唑镁碳酸氢钠胶囊与原研药埃索美拉唑镁肠溶胶囊(商品名耐信)生物等效，具有更好的稳定性。

Description

一种药物组合物
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种药物组合物，该药物组合物原料为埃索美拉唑镁和碳酸氢钠。
背景技术
埃索美拉唑(Esomeprazole)是奥美拉唑的左旋异构体，是阿斯利康公司研发的全球第一个单一异构体质子泵抑制剂(PPI)。埃索美拉唑镁三水合物，分子式为C34H36N6O6S2Mg·3H2O，化学名为5-甲氧基-2-[(S)-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基]亚磺酰基]-苯并咪唑镁盐三水合物。
质子泵抑制剂(proton pump inhibitors，PPIs)是一类无活性的前体药，能特异性地作用于胃粘膜壁细胞，降低壁细胞中H+/K+-ATP酶活性，从而显著抑制多种因素导致的酸生产，对基础、夜间胃酸和五肽胃泌素等刺激的胃酸分泌有极明显的抑制作用，是目前已发现的作用最强的一类胃酸分泌抑制剂。该类药物具有如选择性高、治疗好、副作用少，与抗生素配伍的复方制剂的明显优越性，是治疗胃溃疡类疾病的临床一线用药。奥美拉唑含有S-异构体和R-异构体，前者为埃索美拉唑，较奥美拉唑拥有更高的生物利用度和更优良的药代动力学，原研公司于2002年研发出埃索美拉唑，它相比于奥美拉唑的口服肝代谢率较低，血药浓度和生物利用度较高，且抑酸作用更强。埃索美拉唑疗效显著且用药量低，通过特异性抑制胃壁细胞质子泵减少胃酸分泌，临床实验和药物研究证实，其维持胃内pH>4的时间更长，治疗胃食管反流病(GERD)，抑酸效率更高，疗效优于前两代PPI，个体差异小。
国内上市的埃索美拉唑镁肠溶片的商品名为“耐信”，是一种微丸片，即通过先制备肠溶微丸再进行压片而得。其中，肠溶微丸的制备是通过流化床底喷技术，在空白内芯颗粒的基础上分别包覆药物、隔离包衣材料、肠溶层材料；压片工艺是将制得的肠溶微丸与直压微晶纤维素等辅料混合后，采用直接压片工艺进行压片。目前微丸片的制备工艺复杂，因此需要提供一种简单的制备工艺，制备得到释放度高、稳定性强的产品。
发明内容
基于上述原因，申请人经过临床研究发现，一种新的药物组合物，该药物组合物为埃索美拉唑镁和碳酸氢钠；其中埃索美拉唑镁和碳酸氢钠重量比为22.3：1100；研究表明，本发明埃索美拉唑镁碳酸氢钠胶囊与原研药埃索美拉唑镁肠溶胶囊(商品名耐信)等效，具有更好的稳定性。
埃索美拉唑原料药在酸性和中性介质中不稳定，尤其在酸性环境中能够被迅速地降解，湿、热、有机溶剂以及某些程度上的光也会对该活性化合物的稳定性造成一定影响，特别是氧有一定的敏感性，经加速试验和影响因素试验表明氧化杂质是主要杂质。因此在临床用药时通过药物制剂技术使药物贮存于碱性环境下，同时避免湿、光、氧等环境因素对药物产生的不良影响。为保障产品在体内环境的稳定性，避免酸性胃液对药物的分解，在药物制剂方面多制备成肠溶剂型，阻断埃索美拉唑与胃液的直接接触，保证药物的临床治疗效果。
本发明中，将埃索美拉唑镁与碳酸氢钠组成复方胶囊，在胃中释放，利用碳酸氢钠中和胃内的胃酸，保护埃索美拉唑镁在胃中开始吸收。正常基础胃液10-100mL，pH值为0.9-1.5，为保证可将胃酸中和，保护埃索美拉唑，按照pH值为0.9的100mL胃液计算，需要至少900mg碳酸氢钠。同时考虑到本药的适用患者多为胃酸分泌过多的人群，本发明中将碳酸氢钠的用量增加至1100mg。
本发明所采用的技术方案为：
一种药物组合物，该药物组合物原料为：埃索美拉唑镁和碳酸氢钠；其中埃索美拉唑镁和碳酸氢钠重量比为22.3:1100。
该药物组合物制备成药物制剂。
其中该药物组合物制备成口服制剂。
其中口服制剂为胶囊，该胶囊由下述重量份原辅料制备而成：埃索美拉唑镁：22.3重量份、碳酸氢钠：1100份、交联羧甲基纤维素钠：10-20份、、硬脂富马酸钠：4-10份。
其中该胶囊的制备方法为：
(1)取配方用量的20-80％的碳酸氢钠和配方用量全量的埃索美拉唑镁混合均匀后得到混合物A；
(2)将配方用量的崩解剂、润滑剂和剩余的碳酸氢钠混合后，加纯化水，加水的重量是制剂原辅料重量的1倍，混合均匀，得到混合物B；
(3)将得到的混合物A和混合物B混合均匀后，45℃真空干燥，得到药物粉末，将得到的药物粉末直接填充至胶囊，得到胶囊剂。
其中胶囊中由下述重量份原辅料制备而成：埃索美拉唑镁：22.3份、、碳酸氢钠：1100份、交联羧甲基纤维素钠：17份、硬脂富马酸钠：6份。
该药物组合物在制备治疗胃食管反流病药物中的应用。
该药物组合物与抗菌药在制备根除幽门螺杆菌药物中应用。
本发明所述的原辅料均购自于隆誉翼尧(北京)科技有限公司。
本发明埃索美拉唑镁原料购自于隆誉翼尧(北京)科技有限公司，该原料含量为100.2％，总杂质为0.31％。
本发明的有益效果为：
本发明克服了埃索美拉唑镁稳定性差，对光、热、氧、水等都很敏感等缺陷，稳定性试验表明埃索美拉唑制剂的稳定性好，本发明中，工艺简单，适合工业化生产。本发明中，埃索美拉唑镁可在胃中被释放和吸收，更快发挥药效。
具体实施方式
以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
临床试验例
试验例1
试验药物：实施例3药物；
入选标准：受试者充分了解试验目的、内容、过程以及可能发生的不良反应，自愿作为受试者，并在任何试验程序开始前签署知情同意书；
年龄为18～50岁(包括18岁和50岁)的男性和女性受试者，性别比例适当；
男性体重≥50.0kg，女性体重≥45.0kg；体重指数(BMI)＝体重(kg)/身高2(m2)，在19.0～26.0kg/m2范围内(包括临界值)；
受试者能够和研究者进行良好的沟通，并且理解和遵守本试验的各项要求。
签署知情同意书，健康受试者服用本发明实施例3药物；健康受试者通过鼻部将pH检测导管下入胃内，对胃内pH值进行实时监测。在受试者服用药物后，对其胃内实时pH值进行记录。
试验结论：受试者8点服用药物后，5分钟内就可以观察到pH值迅速上升，其原因为胶囊在胃酸中破裂，碳酸氢钠得到释放，中和胃酸，pH值达到5以上，伴随碳酸氢钠的消耗和胃酸的缓慢分泌，胃内pH恢复到受试者服药前水平。在服药约1小时左右，胃内pH值再次上升并维持在4以上。
试验例2
试验药物：实施例3药物；参比制剂：耐信。
签署知情同意书，健康受试者通过鼻部将pH检测导管下入胃内，对胃内pH值进行一天的实时监测。然后，在受试者服用药物后一天内，对其胃内实时pH值进行记录。
受试者服用本药物组合物后一天内，其胃内pH值中位数平均升高2.9，胃内pH≤4的时间占比平均减少38％，胃内pH≥6的时间平均增加7.4小时。服用本药物组合物药效与耐信相似。
表1
制剂 胃pH中位数 pH≤4占比(％) pH≥6总时间(分)
本发明 4.2±1.9 49.0±21.7 513.6±329.0
耐信 4.2±1.9 48.0±22.8 491.0±311.2
服药前 1.3±0.3 86.9±8.0 69.4±82.0
健康受试者连续服药5天，在第1天和第5天抽取血液样本，评价服药后血液中药物浓度差异。血药浓度：
第一次口服给埃索美拉唑镁+碳酸氢钠药(本发明药物制剂)Tmax平均值为0.41小时(中位数为0.33小时)，Cmax均值为904.92ng/mL，AUCinf均值为990.40h*ng/mL；第一次口服给耐信药Tmax平均值为2.16小时(中位数为1.75小时)，Cmax均值为479.64ng/mL，AUCinf均值为990.21h*ng/mL。复方埃索美拉唑镁+碳酸氢钠到达最高血药浓度更快，血药浓度更高，吸收更快，且埃索美拉唑体内暴露量与耐信相当(几何均值比为100.02％，90％置信区间为89.90％-111.28％，两者等效)。
试验结果见表2、表3：
表2单次(D1)
Figure BDA0002423064110000061
表3多次(D5)
Figure BDA0002423064110000062
试验结论：上述试验表明，以埃索美拉唑镁22.3重量份与碳酸氢钠1100重量份为原料制备成胶囊剂与市售原研埃索美拉唑镁肠溶胶囊等效。
制备实施例
实施例1
一种埃索美拉唑镁碳酸氢钠胶囊
原辅料按重量份计的包括：埃索美拉唑镁：22.3份、碳酸氢钠：1100份、交联羧甲基纤维素钠：10份、硬脂富马酸钠：4份。
其中该胶囊的制备方法为：
(1)取配方用量的20％的碳酸氢钠和配方用量全量的埃索美拉唑镁混合均匀后得到混合物A；
(2)将配方用量的崩解剂、润滑剂和剩余的碳酸氢钠混合后，加纯化水，加水的重量是制剂原料埃索美拉唑镁重量的1倍，混合均匀，得到混合物B；
(3)将得到的混合物A和混合物B混合均匀后，45℃真空干燥，得到药物粉末，将得到的药物粉末直接填充至胶囊，得到胶囊剂。
实施例2
一种埃索美拉唑镁碳酸氢钠胶囊
原辅料按重量份计的包括：埃索美拉唑镁：22.3重量份、碳酸氢钠：1100份、交联羧甲基纤维素钠：20份、硬脂富马酸钠：10份。
其中该胶囊的制备方法为：
(1)取配方用量的80％的碳酸氢钠和配方用量全量的埃索美拉唑镁混合均匀后得到混合物A；
(2)将配方用量的崩解剂、润滑剂和剩余的碳酸氢钠混合后，加纯化水，加水的重量是制剂原料埃索美拉唑镁重量的1倍，混合均匀，得到混合物B；
(3)将得到的混合物A和混合物B混合均匀后，45℃真空干燥，得到药物粉末，将得到的药物粉末直接填充至胶囊，得到胶囊剂。
实施例3
一种埃索美拉唑镁碳酸氢钠胶囊
原辅料按重量份计的包括：埃索美拉唑镁：22.3份、碳酸氢钠：1100份、交联羧甲基纤维素钠：17份、硬脂富马酸钠：6份。
其中该胶囊的制备方法为：
(1)取配方用量的50％的碳酸氢钠和配方用量全量的埃索美拉唑镁混合均匀后得到混合物A；
(2)将配方用量的崩解剂、润滑剂和剩余的碳酸氢钠混合后，加纯化水，加水的重量是制剂原料埃索美拉唑镁重量的1倍，混合均匀，得到混合物B；
(3)将得到的混合物A和混合物B混合均匀后，45℃真空干燥，得到药物粉末，将得到的药物粉末直接填充至胶囊，得到胶囊剂。
对比例1
一种埃索美拉唑胶囊
与实施例3的差别在于：埃索美拉唑镁：22.3份、微晶纤维素：70份、碳酸氢钠：1100份、甘油磷酸酯：2.5份、羧甲基淀粉钠：2份、羟丙基纤维素：2份和硬脂酸镁：2份和水22份。
其制备方法为：
(1)取配方用量的50％的碳酸氢钠和配方用量全量的埃索美拉唑镁混合均匀后得到混合物A；
(2)将剩余的辅料和剩余的碳酸氢钠混合后，加纯化水，加水的重量是制剂原料埃索美拉唑镁重量的1倍，混合均匀，得到混合物B；
(3)将得到的混合物A和混合物B混合均匀后，45℃真空干燥，得到药物粉末，将得到的药物粉末直接填充至胶囊，得到胶囊剂。
试验例1
稳定性试验-主药含量。
取实施例1-3和对比例1制备得到胶囊进行稳定性试验，高温(温度60℃)、高湿(RH75％)、光照(照度4500LX)进行试验。其主药含量的试验结果如下表所示：
表4稳定性试验结果(埃索美拉唑含量)
Figure BDA0002423064110000091
从表4中可以看出，本发明实施例1-3制备得到的埃索美拉唑镁胶囊具有非常好的稳定性，优于对比例1，本发明通过调整辅料的种类以及与其他原料的比例，可以提高埃索美拉唑镁的稳定性。(注：碳酸氢钠含量实施例和对比例均在质量标准范围内)
试验例2稳定性试验-有关物质
取实施例1-3和对比例1制备得到胶囊进行稳定性试验，检查其总杂质含量，以及高温(温度60℃)、高湿(RH75％)、光照(照度4500LX)进行试验，试验后总杂质含量。影响因素试验结果如下表所示：
表5稳定性试验结果(总杂质含量)
Figure BDA0002423064110000092
Figure BDA0002423064110000101
试验结论：从表5中可以看出，本发明实施例1-3制备得到的埃索美拉唑镁胶囊具有非常好的稳定性，优于对比例1，本发明通过调整辅料的种类以及与其他原料的比例，可以减少杂质的产生。
总杂质含量
避光操作。临用新制。取本品内容物细粉适量(约相当于埃索美拉唑20mg)，置100ml量瓶中，加流动相A溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取适量，用流动相A定量稀释制成每1ml中约含0.2μg的溶液，作为对照溶液；另取奥美拉唑对照品和杂质Ⅰ对照品各适量，加流动相A溶解并稀释制成每1ml中均约含0.02mg的混合溶液，作为系统适用性溶液。照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-磷酸盐缓冲液(pH7.6)-水(10:10:80)为流动相A，以乙腈-磷酸盐缓冲液(pH7.6)-水(80:1:19)为流动相B，照下表进行线性梯度洗脱；检测波长为302nm。取系统适用性溶液20μl注入液相色谱仪，奥美拉唑峰的保留时间应为14～19分钟；奥美拉唑峰与杂质Ⅰ峰(相对保留时间约为0.9)的分离度应大于2.5。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10％，再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的20倍(2.0％)。
表6梯度
Figure BDA0002423064110000111
【埃索美拉唑镁含量测定】
照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定。
色谱条件与系统适用性试验用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂(4.6mm×150mm，5μm或效能相当的色谱柱)；以乙腈-磷酸盐缓冲液[(pH7.6)(每1L中含磷酸二氢钠0.0052mol和磷酸氢二钠0.032mol的溶液)](25:75)为流动相；检测波长为302nm。取奥美拉唑对照品和杂质Ⅰ对照品各适量，加磷酸盐缓冲液(pH7.6)溶解并稀释制成每1ml中均约含0.02mg的混合溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，奥美拉唑峰与杂质Ⅰ峰的分离度应不小于2.5。
测定法取装量差异项下内容物，混合均匀，精密称取适量(约相当于埃索美拉唑40mg)，置200ml量瓶中，加甲醇10ml，磷酸盐缓冲液(pH11.0)10ml，超声使溶解，用水稀释至刻度，摇匀，滤过；精密量取续滤液5ml，置20ml量瓶，用水稀释至刻度；精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取奥美拉唑对照品，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
上述说明示出并描述了本发明的优选实施例，如前所述，应当理解本发明并非局限于本文所披露的形式，不应看作是对其他实施例的排除，而可用于各种其他组合、修改和环境，并能够在本文所述发明构想范围内，通过上述教导或相关领域的技术或知识进行改动。而本领域人员所进行的改动和变化不脱离本发明的精神和范围，则都应在本发明所附权利要求的保护范围内。

Claims (3)

1.一种药物组合物，该药物组合物制备成胶囊，该胶囊原辅料按重量份计包括：埃索美拉唑镁：22.3份、碳酸氢钠：1100份、交联羧甲基纤维素钠：17份、硬脂富马酸钠：6份；其特征在于：
其中该胶囊的制备方法为：
(1)取配方用量的50％的碳酸氢钠和配方用量全量的埃索美拉唑镁混合均匀后得到混合物A；
(2)将配方用量的崩解剂、润滑剂和剩余的碳酸氢钠混合后，加纯化水，加水的重量是制剂原料埃索美拉唑镁重量的1倍，混合均匀，得到混合物B；
(3)将得到的混合物A和混合物B混合均匀后，45℃真空干燥，得到药物粉末，将得到的药物粉末直接填充至胶囊，得到胶囊剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物在制备治疗治疗胃食管反流病药物中的应用。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物与抗菌药在制备根除幽门螺杆菌药物中应用。
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Denomination of invention: A drug combination

Effective date of registration: 20231226

Granted publication date: 20220301

Pledgee: China Construction Bank Co.,Ltd. Changchun Science and Technology Sub branch

Pledgor: CHANGCHUN HAIYUE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Registration number: Y2023220000149

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