CN102766141B - 8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷的制备方法，依次包括如下步骤：以N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁酰胺为原料，在非质子溶剂中与氯化试剂加热回流，然后在三乙胺作用下，与醇类反应得到N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁基亚胺酸酯，接着在C2~C5的醇中与乙酰肼加热回流得8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷粗品，最后经正庚烷和乙酸乙酯精制得高纯度目标产品。采用本发明制备8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷副产物少，收率高，产品纯度好。

Description

8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷的制备方法
技术领域
 本发明涉及新型抗艾滋病药马拉维若（Maraviroc）的关键中间体8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷的制备方法。
背景技术
8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷是新型抗艾滋病药马拉维若（Maraviroc）的关键中间体，目前合成此中间体的路线共同点是先将N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁酰胺氯化转化为N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁亚胺酸酰氯，再与乙酰肼反应转化为N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁亚胺酸酰肼，然后经环合获得8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷（WO2008063600；WO2010040272；Organic Process Research & Development 2008,12,1094–1103），不同文献的方法仅仅是路线的具体实施方式略有差别。由于N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁亚胺酸酰氯对水非常敏感，而乙酰肼吸水性很强，很难完全除去水分，所以反应中有一部分N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁亚胺酸酰氯与乙酰肼中的水分反应转化为N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁酰胺氯，使得粗品8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷中含有7-8%的N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁酰胺氯。N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁酰胺氯的存在严重干扰了产品的重结晶，导致产品收率和纯度都偏低。
发明内容
本发明的目的是提供一种反应完全，收率高，产品纯度好的制备8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷的方法，本发明的优点是将易水解的中间产物N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-异丁基亚胺酰氯转化为N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁基亚胺酸酯，N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁基亚胺酸酯对水不敏感，与易吸水的乙酰肼反应不会有N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-异丁酰胺生成，从而消除了N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-异丁酰胺对产品重结晶的干扰。
本发明8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷的制备方法，依次包括如下步骤： 
第一步 以N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁酰胺为原料，在卤代烃溶剂中与氯化试剂在室温下搅拌1~3h，冰水冷却，然后滴加醇类和三乙胺的混合液，滴完后升至室温搅拌过夜，再冰水冷却，滴加OH-水溶液至pH>9，分出有机层，水层用CH2Cl2萃取，合并有机相，减压蒸干得到N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁基亚胺酸酯，所用氯化试剂与N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁酰胺摩尔比为1~3：1，所用卤代烃溶剂与N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁酰胺重量比为15～25：1，所用醇类与N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁酰胺摩尔比为5～15：1，所用三乙胺与N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁酰胺摩尔比为2～5：1；
第二步 将第一步所得N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁基亚胺酸酯溶于C2~C5的醇中，与乙酰肼加热回流1～3h后，减压蒸馏，将所得黄色油状物用CH2Cl2和H2O溶解，分出有机层，水层用CH2Cl2萃取，合并有机层，有机层减压蒸干，得到8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷粗品，将此粗品溶于正庚烷和乙酸乙酯，加热至70～80℃，保温搅拌1.5～3h，冷却至室温，过滤，所用C2～C5醇与N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁基亚胺酸酯重量比为18～22：1，所用乙酰肼与N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁基亚胺酸酯摩尔比为1.5～2.5：1，所用正庚烷与N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁基亚胺酸酯重量比为2～5：1，所用乙酸乙酯与N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁基亚胺酸酯重量比为2～5：1。
具体合成路线如下:
式中，R可以是CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、CH3CHCH3或C6H5CH2。
本发明制备方法中：
第一步所用的氯化试剂为五氯化磷、三氯氧磷、二氯亚砜或草酰氯；所用的卤代烃溶剂为二氯甲烷、氯仿或者1,2-二氯乙烷；所用的OH-水溶液为KOH水溶液或NaOH水溶液；所用的醇类为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或苄醇。
第二步所用C2～C5的醇为正丁醇、异戊醇、正戊醇、乙醇、异丙醇、异丁醇或叔丁醇。
本发明以N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁酰胺为原料，经氯化、酯化、环合制得8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷，反应温和，反应完全，收率高，产品纯度好。
具体实施方式
实施例1
将PCl5（1.46g，7.0mmol）加CH2Cl2（22.6mL，30.0g），冰盐浴冷却，加N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁酰胺（2.0g，7.0mmol），搅拌半小时后去冰水，升至室温搅拌1.5h，冰水冷却，滴加乙醇（1.97mL，35.0 mmol）和Et3N（1.95mL，14.0 mmol）的混合液，滴完，去冰水，升室温搅拌过夜，再冰水冷却，滴加NaOH水溶液至pH>9，分出有机层，水层用CH2Cl2（50mlx2）萃取，合并有机相，减压蒸干得N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁基亚胺酸乙酯（2.02g，收率91.7%）。
将上步所得N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁基亚胺酸乙酯（1.57g，5.0mmol）溶于异戊醇（34.9mL，28.26g）中，加乙酰肼（0.56g，7.5mmol），加热回流3h，减压蒸去溶剂，将所得黄色油状物用CH2Cl2和H2O溶解，分出有机层，水层用CH2Cl2萃取，合并有机层，有机层减压蒸干，得到8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷粗品，将此粗品溶于正庚烷（4.6mL，3.14g）和乙酸乙酯（8.5mL，7.85g），加热至70℃，保温搅拌3h，冷却至室温，过滤得8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷（1.32g，收率81.2%）。
实施例2
将SOCl2（1.66g，14.0mmol）加CHCl3（27.0mL，40.0g），冰盐浴冷却，加N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁酰胺（2.0g，7.0mmol），搅拌半小时后去冰水，升至室温搅拌1h，冰水冷却，滴加异丙醇（5.4mL，70.0mmol）和Et3N（3.4mL，24.5mmol）的混合液，滴完，去冰水，升室温搅拌过夜，再冰水冷却，滴加KOH水溶液至pH>9，分出有机层，水层用CH2Cl2（50mlx2）萃取，合并有机相，减压蒸干得N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁基亚胺酸异丙酯（2.12g，收率92.2%）。
将上步所得N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁基亚胺酸异丙酯（1.64g，5.0mmol）溶于乙醇（41.5mL，32.8g）中，加乙酰肼（0.74g，10mmol），加热回流2h，减压蒸去溶剂，将所得黄色油状物用CH2Cl2和H2O溶解，分出有机层，水层用CH2Cl2萃取，合并有机层，有机层减压蒸干，得到8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷粗品，将此粗品溶于正庚烷（8.4mL，5.74g）和乙酸乙酯（6.4mL，5.74g），加热至75℃，保温搅拌2h，冷却至室温，过滤得8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷（1.34g，收率82.4%）。
实施例3
将草酰氯（2.7g，21.0mmol）加1,2-二氯乙烷（39.8mL，50g），冰盐浴冷却，加N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁酰胺（2.0g，7.0mmol），搅拌半小时后去冰水，升至室温搅拌2h，冰水冷却，滴加苄醇（10.9mL，105.0mmol）和Et3N（4.9 mL，35.0mmol）的混合液，滴完，去冰水，升室温搅拌过夜，再冰水冷却，滴加NaOH水溶液至pH>9，分出有机层，水层用CH2Cl2（50mlx2）萃取，合并有机相，减压蒸干得N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁基亚胺酸苄酯（2.42g，收率92.0%）。
将上步所得N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁基亚胺酸苄酯（1.88g，5.0mmol）溶于异丁醇（51.1mL，41.36g）中，加乙酰肼（0.93g，12.5mmol），加热回流1h，减压蒸去溶剂，将所得黄色油状物用CH2Cl2和H2O溶解，分出有机层，水层用CH2Cl2萃取，合并有机层，有机层减压蒸干，得到8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷粗品，将此粗品溶于正庚烷（13.8mL，9.4g）和乙酸乙酯（4.2mL，3.76g），加热至80℃，保温搅拌1.5h，冷却至室温，过滤得8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷（1.35g，收率83.2%）。
实施例4
将三氯氧磷（2.2g，14.0mmol）加1,2-二氯乙烷（31.8mL，40.0g），冰盐浴冷却，加N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁酰胺（2.0g，7.0mmol），搅拌半小时后去冰水，升至室温搅拌2h，冰水冷却，滴加甲醇（2.8mL，70.0mmol）和Et3N（3.9mL，28.0mmol）的混合液，滴完，去冰水，升室温搅拌过夜，再冰水冷却，滴加NaOH水溶液至pH>9，分出有机层，水层用CH2Cl2（50mlx2）萃取，合并有机相，减压蒸干得N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁基亚胺酸甲酯（1.92g，收率91.4%）。
将上步所得N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁基亚胺酸甲酯（1.50g，5.0mmol）溶于叔丁醇（38.7mL，30.0g）中，加乙酰肼（0.74g，10.0mmol），加热回流2h，减压蒸去溶剂，将所得黄色油状物用CH2Cl2和H2O溶解，分出有机层，水层用CH2Cl2萃取，合并有机层，有机层减压蒸干，得到8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷粗品，将此粗品溶于正庚烷（11.0mL，7.5g）和乙酸乙酯（8.3mL，7.5g），加热至75℃，保温搅拌2h，冷却至室温，过滤得8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷（1.36g，收率84.1%）。
实施例5
将SOCl2（1.25g，10.5mmol）加CH2Cl2（30.2mL，40g），冰盐浴冷却，加N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁酰胺（2.0g，7.0mmol），搅拌半小时后去冰水，升至室温搅拌2h，冰水冷却，滴加丙醇（6.4mL，84mmol）和Et3N（2.9mL，21.0mmol）的混合液，滴完，去冰水，升室温搅拌过夜，再冰水冷却，滴加KOH水溶液至pH>9，分出有机层，水层用CH2Cl2（50mlx2）萃取，合并有机相，减压蒸干得N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁基亚胺酸丙酯（2.15g，收率93.4%）。
将上步所得N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁基亚胺酸丙酯（1.64g，5.0mmol）溶于正戊醇（40.5mL，32.8g）中，加乙酰肼（0.81g，10mmol），加热回流1h，减压蒸去溶剂，将所得黄色油状物用CH2Cl2和H2O溶解，分出有机层，水层用CH2Cl2萃取，合并有机层，有机层减压蒸干，得到8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷粗品，将此粗品溶于正庚烷（4.8mL，3.3g）和乙酸乙酯（3.6mL，3.3g），加热至75℃，保温搅拌3h，冷却至室温，过滤得8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷（1.32g，收率81.6%）。

Claims (5)

1.8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷的制备方法，依次包括如下步骤：
第一步 以N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁酰胺为原料，在卤代烃溶剂中与氯化试剂在室温下搅拌1~3h，冰水冷却，然后滴加醇类和三乙胺的混合液，滴完后升至室温搅拌过夜，再冰水冷却，滴加OH-水溶液至pH>9，分出有机层，水层用CH2Cl2萃取，合并有机相，减压蒸干得到N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁基亚胺酸酯，所用氯化试剂与N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁酰胺摩尔比为1~3：1，所用卤代烃溶剂与N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁酰胺重量比为15～25：1，所用醇类与N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁酰胺摩尔比为5～15：1，所用三乙胺与N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁酰胺摩尔比为2～5：1，所用的醇类为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或苄醇；
第二步 将第一步所得N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁基亚胺酸酯溶于C2~C5的醇中，与乙酰肼加热回流1～3h后，减压蒸馏，将所得黄色油状物用CH2Cl2和H2O溶解，分出有机层，水层用CH2Cl2萃取，合并有机层，有机层减压蒸干，得到8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷粗品，将此粗品溶于正庚烷和乙酸乙酯，加热至70～80℃，保温搅拌1.5～3h，冷却至室温，过滤，所用C2～C5醇与N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁基亚胺酸酯重量比为18～22：1，所用乙酰肼与N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁基亚胺酸酯摩尔比为1.5～2.5：1，所用正庚烷与N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁基亚胺酸酯重量比为2～5：1，所用乙酸乙酯与N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁基亚胺酸酯重量比为2～5：1。
2.根据权利要求1所述的8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷的制备方法，其特征在于：第一步所用的氯化试剂为五氯化磷、三氯氧磷、二氯亚砜或草酰氯。
3.根据权利要求1所述的8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷的制备方法，其特征在于：第一步所用的卤代烃溶剂为二氯甲烷、氯仿或者1,2-二氯乙烷。
4.根据权利要求1所述的8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷的制备方法，其特征在于：第一步所用的OH-水溶液为KOH水溶液或NaOH水溶液。
5.根据权利要求1所述的8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷的制备方法，其特征在于：第二步所用C2～C5的醇为正丁醇、异戊醇、正戊醇、乙醇、异丙醇、异丁醇或叔丁醇。
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