JP2002201191A

JP2002201191A - キノロンカルボン酸誘導体の製造方法およびその製造中間体

Info

Publication number: JP2002201191A
Application number: JP2001296115A
Authority: JP
Inventors: Sadahiro Shimizu; 貞博清水; Toru Makino; 徹牧野; Toshiaki Kino; 敏明城野; Hiroshi Nagasawa; 大史長澤; Naoki Ota; 直樹太田; Toshifumi Akiba; 敏文秋葉
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2000-09-28
Filing date: 2001-09-27
Publication date: 2002-07-16

Abstract

(57)【要約】【課題】優れた抗菌活性と高い安全性を有するキノロ
ンカルボン酸誘導体（１）の製造方法とその製造方法に
おける重要な製造中間体を提供すること。【解決手段】化合物（１）を化合物（２）とアミン
（３）との反応により製造する。【化１】【効果】本発明の製造法及び製造中間体を提供するこ
とにより、優れた抗菌活性と高い安全性を有するキノロ
ンカルボン酸誘導体（１）を医薬品として十分に高い純
度で効率よく製造することが可能となった。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する分野】本発明は、抗菌活性および安全性
の高いキノロンカルボン酸の製造方法およびその製造方
法における重要な製造中間体に関する。

【０００２】

【従来技術】キノロンカルボン酸の各種誘導体は、合成
抗菌薬として医療に汎用されているが、耐性菌の発現や
副作用が治療上の大きな問題となっている。そのような
問題の解決を図る目的で、多くのキノロンカルボン酸誘
導体が合成され、既存のキノロン剤に耐性を示す菌に対
する抗菌活性や安全性面に優れたキノロン化合物が研究
されている。

【０００３】次式（１）

【化８】で示される化合物（以下、化合物（１）という。他の番
号により示される化合物についても同じ。）は、強力な
抗菌活性を有する（特許第２７１４５９７号）。さら
に、化合物（１）はそればかりではなく、医薬品として
問題となるような一般毒性はもとより光毒性を示さず、
耐性菌や副作用の問題を解決できると期待される化合物
である（ＰＣＴ／ＪＰ０１／０２７６１）。

【０００４】しかしながら、従来の製造方法では工業的
に満足できる収率で化合物（１）を得ることができない
という問題があり、その解決策が求められてきた。すな
わち、次式

【化９】で示される化合物に次式

【化１０】で示される化合物を反応させる方法では、化合物（１）
の収率は６１％に止まっていた（ＰＣＴ／ＪＰ０１／０
２７６１）。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れた抗菌
活性と高い安全性を有する上記のキノロンカルボン酸誘
導体（１）の製造方法とその製造方法における重要な製
造中間体を提供することを目的とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者は、キノロンカ
ルボン酸誘導体（１）を製造する方法について鋭意検討
した結果、特定の保護基を有する化合物（２）を用いる
ことにより、工業的に満足できる収率で製造できる方法
とその製造方法における重要な製造中間体を見出し、本
発明を完成させた。

【０００７】すなわち、本発明は、式（２）

【化１１】［式中、Ｒ^１は水素原子または次式

【化１２】（Ｘは、フッ素原子、炭素数１〜６のアルコキシ基、ま
たは炭素数２〜７のアルキルカルボニルオキシ基を示
す。）で表される基を示す。]で表される化合物を式
（３）

【化１３】［式中、Ｒ^２は水素原子（Ｒ^１がジフルオロボリル基の
場合を除く。）、アルコキシカルボニル基（Ｒ^１がジフ
ルオロボリル基の場合に第三級ブトキシカルボニル基を
除く）、アラルキルオキシカルボニル基、アシル基、ア
ラルキル基、アルコキシアルキル基、または置換シリル
基を示す。］で表される化合物と反応させて、式（４）

【化１４】［式中、Ｒ^１は水素原子またはジフルオロボリル基を示
し、Ｒ^２は水素原子（Ｒ ^１がジフルオロボリル基の場合
を除く。）、アルコキシカルボニル基（Ｒ^１がジフルオ
ロボリル基の場合に第三級ブトキシカルボニル基を除
く）、アラルキルオキシカルボニル基、アシル基、アラ
ルキル基、アルコキシアルキル基、または置換シリル基
を示す。］で表される化合物を得て、所望により次の工
程脱ホウ素化工程、Ｒ^２を除去する工程の両方あるいはいずれか一方を加えることを特徴とする
式（１）

【化１５】で表される化合物の製造方法；Ｒ^１がジフルオロボリル
基である上記の製造方法；Ｒ^２がアラルキルオキシカル
ボニル基である上記の製造方法；Ｒ^２がベンジルオキシ
カルボニル基である上記の製造方法；Ｒ^２がアシル基で
ある上記の製造方法；Ｒ^２がアセチル基である上記の製
造方法；Ｒ^２がアラルキル基である上記の製造方法；Ｒ
^２が（Ｓ）−１−フェニルエチル基である上記の製造方
法；Ｒ^１が水素原子である上記の製造方法；Ｒ^２が水素
原子である上記の製造方法；Ｒ^２がアルコキシカルボニ
ル基である上記の製造方法；Ｒ^２が第三級ブトキシカル
ボニル基である上記の製造方法；式（４ａ）

【化１６】［式中、Ｒ^２１はアルコキシカルボニル基（第三級ブト
キシカルボニル基を除く）、アラルキルオキシカルボニ
ル基、アシル基、アラルキル基、アルコキシアルキル
基、または置換シリル基を示す。］で表される化合物；
Ｒ^２１がアラルキルオキシカルボニル基である上記の化
合物；Ｒ^２１がベンジルオキシカルボニル基である上記
の化合物；Ｒ^２１がアシル基である上記の化合物；Ｒ
^２１がアセチル基である上記の化合物；Ｒ^２１がアラル
キル基である上記の化合物；Ｒ^２１が（Ｓ）−１−フェ
ニルエチル基である上記の化合物；式（４ｂ）

【化１７】［式中、Ｒ^２２はアルコキシカルボニル基、アラルキル
オキシカルボニル基、アシル基、アラルキル基、アルコ
キシアルキル基、または置換シリル基を示す。］で表さ
れる化合物；Ｒ^２２がアルコキシカルボニル基である上
記の化合物；Ｒ^２２が第三級ブトキシカルボニル基であ
る上記の化合物；等に関する。

【０００８】

【発明の実施の形態】本発明の実施の形態について以下
に説明する。化合物（１）は、化合物（２）から下記の
工程で収率よく製造することができる。

【化１８】［式中、Ｒ^１は水素原子またはジフルオロボリル基を示
し、Ｒ^２は水素原子（Ｒ ^１がジフルオロボリル基の場合
を除く。）、アルコキシカルボニル基（Ｒ^１がジフルオ
ロボリル基の場合に第三級ブトキシカルボニル基を除
く）、アラルキルオキシカルボニル基、アシル基、アラ
ルキル基、アルコキシアルキル基、または置換シリル基
を示す。］上記の工程によって、化合物（４）は化合物（２）とア
ミン化合物（３）との反応により高収率で製造すること
ができ、さらに化合物（４）は高収率で化合物（１）に
導くことができる。したがって、化合物（４）は、化合
物（１）の製造中間体として有用な化合物である。ま
た、上記の工程のうち化合物（２）としてＲ^１が水素原
子の場合あるいはＲ ^１がジフルオロボリル基（−Ｂ
Ｆ_２）の場合のいずれを用いても高収率で化合物（１）
を製造できるが、そのうちでもＲ^１が水素原子の場合は
脱ホウ素化反応を行う必要がなく、製造効率面でより好
ましい。

【０００９】化合物（４）について説明する。Ｒ^１は水
素原子または次式

【化１９】（Ｘは、フッ素原子、炭素数１〜６のアルコキシ基、ま
たは炭素数２〜７のアルキルカルボニルオキシ基を示
す。）で表される基を示す。Ｒ^１は化合物（２）とアミ
ン（３）とを反応させる際の反応条件に応じて水素原子
または次式

【化２０】で表される基のいずれか好ましいものを選択すればよ
い。ここで、Ｘはフッ素原子である場合（−ＢＦ_２、す
なわち、ジフルオロボリル基）が好ましい。

【００１０】Ｒ^２はアミノ基の保護基であり、アルコキ
シカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アシ
ル基、アルキル基、アラルキル基、アルコキシアルキル
基、または置換シリル基を示すが、これらのアミノ基の
保護基は化合物（２）と化合物（３）の反応を阻害せ
ず、また、化合物（１）の製造において有効に脱保護で
きるものであれば、特に限定はされない。Ｒ^２として
は、これらのうち、アルコキシカルボニル基、アラルキ
ルオキシカルボニル基、アシル基、アラルキル基、また
は置換シリル基が好ましく、アルコキシカルボニル基、
アラルキルオキシカルボニル基、アシル基、またはアラ
ルキル基がより好ましい。アルコキシカルボニル基とし
ては、具体的には第三級ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ
基）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等
を挙げることができ、第三級ブトキシカルボニル基が好
ましい。アラルキルオキシカルボニル基としては、具体
的にはベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベン
ジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル基等を挙げることができ、ベンジルオキシカル
ボニル基が好ましい。アシル基としては、具体的にはア
セチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル
基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベ
ンゾイル基等を挙げることができ、アセチル基、トリフ
ルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、
およびホルミル基が好ましく、アセチル基がより好まし
い。アルキル基としては、具体的には第三級ブチル基等
を挙げることができる。アラルキル基としては、１−フ
ェニルエチル基、ベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、
ｐ−メトキシベンジル基、トリフェニルメチル基等を挙
げることができ、１−フェニルエチル基またはベンジル
基が好ましく、１−フェニルエチル基がより好ましい。
さらに、１−フェニルエチル基の立体配置としてはＳ配
置が好ましい。アルコキシアルキル基としては、メトキ
シメチル基、第三級ブトキシメチル基、２，２，２−ト
リクロロエトキシメチル基、テトラヒドロフラニル基等
を挙げることができ、第三級ブトキシメチル基またはテ
トラヒドロフラニル基が好ましい。置換シリル基として
は、トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル
基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリ
ル基、第三級ブチルジフェニルシリル基等を挙げること
ができ、イソプロピルジメチルシリル基または第三級ブ
チルジメチルシリル基が好ましい。

【００１１】次に、化合物（４）の製造方法について説
明する。製造条件としては、化合物（２）とアミン化合
物（３）とを塩基存在下溶媒中で反応させればよい。ア
ミン化合物（３）は、遊離塩基であってもよいし、無機
酸または有機酸との塩であってもよい。アミン化合物
（３）は、１当量以上を用いることが好ましい。遊離塩
基のアミン化合物（３）を用いる場合には、塩基を１当
量以上用いることが好ましく、２当量以上用いる方がよ
り好ましい。塩であるアミン化合物（３）を用いる場合
には、その塩を遊離塩基とするのに必要な当量に加え
て、反応により生成するフッ化水素の捕捉に必要な当量
以上の塩基を用いるのがよい。アミン（３）の塩として
は、塩酸、硫酸、硝酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、ヨ
ウ化水素酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、酢酸、ギ酸、
マレイン酸、フマール酸等の無機酸もしくは有機酸の塩
を挙げることができる。また、それらの塩は、水和物ま
たは溶媒和物となっていてもよい。塩基としては、トリ
メチルアミン、トリエチルアミン、４−（ジメチルアミ
ノ）ピリジン等の有機塩基、またはアンモニア、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム等の無機塩基（水溶液もしくはアルコール溶液）
を挙げることができるが、トリエチルアミンが好まし
い。反応溶媒としては、反応を阻害しなければ特に限定
されないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、Ｎ−メチルピロリドン等を挙げることができ、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアセトアミドが好ましい。反応温度は、反
応液の凝固点から沸点の間で任意に選択可能であるが、
好ましくは室温から反応液の沸点の間である。また、反
応時間は、原料消失を確認するまでであるが、通常は１
時間から１００時間であり、好ましくは１時間から７２
時間である。

【００１２】化合物（１）の製造方法について説明す
る。化合物（４）から化合物（１）の製造においては、
Ｒ^１がジフルオロボリル基（−ＢＦ_２）等の次式

【化２１】で表される基である場合に、脱ホウ素化工程を加える必
要がある。すなわち、化合物（４）を溶媒に溶解し、所
望に応じて塩基を添加して数時間加熱還流すればよい。
ここで、溶媒は反応を阻害しなければ特に限定されない
が、加熱時に化合物（４）を溶解できるものが好まし
く、例えば、水、メチルアルコール、エタノール、イソ
プロパノール等の極性溶媒またはこれらの混合溶媒が挙
げられるが、水とイソプロパノールの混合溶媒が好まし
い。所望に応じて添加する塩基としてはトリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、ピリジン、４−（ジメチルアミ
ノ）ピリジン等の有機塩基、またはアンモニア、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム等の無機塩基（水溶液もしくはアルコール溶液）
が挙げられるが、トリエチルアミンまたはアンモニアが
好ましい。ここで、化合物（４）は単離精製したものを
用いる必要はなく、化合物（２）とアミン（３）の反応
液をそのまま使用してもよく、あるいは、化合物（４）
の抽出液自体もしくは抽出液から溶媒を留去して得た濃
縮残渣を使用してもよい。

【００１３】Ｒ^２がアミノ基の保護基である場合に、そ
の性質に応じた脱保護反応工程を加える必要がある。以
下に代表的な例を示す。Ｒ^２が第三級ブトキシカルボニ
ル基（Ｂｏｃ基）等のアルコキシカルボニル基である場
合には酸で処理すればよく、塩酸、硫酸、硝酸、フッ化
水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリク
ロロ酢酸、酢酸、またはギ酸等の無機酸もしくは有機酸
で処理して脱保護することができる。その場合の処理温
度としては、使用する酸の種類や濃度あるいは溶媒に応
じて、−３０〜１００℃までの適当な温度を選択すれば
よい。また、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニ
ル基は、亜鉛と酸（塩酸または酢酸）を用いて脱保護す
ることができる。Ｒ^２がベンジルオキシカルボニル基、
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカル
ボニル基である場合は、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、もしくは炭酸カリウム等の無機塩基（水溶液もし
くはアルコール溶液）による処理、または塩酸、硫酸、
硝酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ
酢酸、トリクロロ酢酸、酢酸、もしくはギ酸等の無機酸
もしくは有機酸による処理、またはパラジウム等の触媒
存在下におけるギ酸アンモニウムもしくはギ酸による処
理、またはパラジウム等の触媒存在下における水素添加
処理にて脱保護することができる。その場合の温度とし
ては、使用する塩基または酸もしくは金属触媒の種類、
濃度および溶媒に応じて、−３０〜１００℃までの適当
な温度を選択すればよい。Ｒ^２がアセチル基、メトキシ
アセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル
基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基等のアシ
ル基である場合には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸カリウム等の無機塩基（水溶液もしくはアルコ
ール溶液）による処理、または塩酸、硫酸、硝酸、フッ
化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリ
クロロ酢酸、酢酸、ギ酸等の無機酸もしくは有機酸で処
理して脱保護することができる。その場合の温度として
は、使用する塩基または酸の種類、濃度および溶媒に応
じて、−３０〜１００℃までの適当な温度を選択すれば
よい。Ｒ^２が１−フェニルエチル基、ベンジル基、ｐ−
ニトロベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリフェ
ニルメチル基等のアラルキル基である場合には、パラジ
ウム等の触媒存在下、ギ酸アンモニウムもしくはギ酸に
よる処理、または炭酸ナトリウム等の無機塩基（水溶液
もしくはアルコール溶液）もしくはトリエチルアミン等
の有機塩基の存在下、ベンジルブロマイドによる処理に
て脱保護することができる。その場合の温度としては、
使用する金属触媒または塩基の種類、濃度および溶媒に
応じて、−３０〜１００℃までの適当な温度を選択すれ
ばよい。Ｒ^２がメトキシメチル基、第三級ブトキシメチ
ル基、テトラヒドロフラニル基等のアルコシキアルキル
基である場合は、塩酸、硫酸、硝酸、フッ化水素酸、臭
化水素酸、ヨウ化水素酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メ
タンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸等
の無機酸もしくは有機酸から適宜選択した酸で処理すれ
ば、脱保護することができる。Ｒ^２がトリメチルシリル
基、イソプロピルジメチルシリル基、第三級ブチルジメ
チルシリル基、トリベンジルシリル基、第三級ブチルジ
フェニルシリル基等の置換シリル基である場合は、酸ま
たはフッ素イオンにより脱保護することができる。その
場合の酸としては、酢酸、塩酸、フッ化水素等から置換
シリル基の性質に応じた酸を選択すればよい。また、フ
ッ素イオン源としては、フッ化テトラブチルアンモニウ
ム等を使用すればよい。以上の脱保護の詳細な条件は、
一般的に使用されているものを用いればよい。また、化
合物（４）において、Ｒ^２が例えば第三級ブトキシカル
ボニル基のような酸で脱保護可能な基である場合には、
化合物（４）を塩酸、硫酸、硝酸、フッ化水素酸、臭化
水素酸、ヨウ化水素酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタ
ンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、またはトリクロロ酢
酸等の無機酸もしくは有機酸で直接処理することによ
り、化合物（１）を製造することができる。

【００１４】上記の製造法において、化合物（１）は遊
離体として得てもよいし、塩として得てもよい。塩の例
としては、塩酸、硫酸、硝酸、フッ化水素酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンス
ルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、酢酸、
ギ酸、マレイン酸、フマール酸等の無機酸もしくは有機
酸の酸付加塩、あるいはナトリウム、カリウム、カルシ
ウムまたはリチウム等のアルカリ金属またはアルカリ土
類金属のカルボキシル基の塩等が挙げることができる。
さらには、化合物（１）が遊離体または塩のいずれの場
合においても、溶媒和物として得てもよく、溶媒和物と
しては、水、エタノール、プロパノール、アセトニトリ
ル、アセトン等の溶媒和物の他に、空気中の水分を吸収
して形成された水和物等を挙げることができる。

【００１５】化合物（１）の本発明の製造方法における
出発物質である化合物（２）は、以下の経路で合成する
ことができる。

【化２２】

【００１６】

【実施例】本発明の化合物およびそれらの化合物を中間
体とするキノロンカルボン酸誘導体の製造方法を具体例
で以下に示すが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。

【００１７】［参考例１］エチル３−ジメチルアミ
ノ−２−（３−メトキシ−２，４，５−トリフルオベン
ゾイル）アクリレート（６）３−メトキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸
（５）２０６．１ｇ（１０００ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド２ｍｌおよびトルエン２０００ｍｌ
の混合懸濁液に塩化チオニル１０９．４ｍｌ（１５００
ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。滴下終了後、反応液を８
０℃の油浴中にて１６時間攪拌した。反応液を冷却後、
減圧濃縮し、残留物にトルエンを加え濃縮乾固した。こ
の操作をさらに２回繰り返し、酸クロリドを調製した。
公知の方法で製造されたエチル３−ジメチルアミノア
クリレート１７１．８ｇ（１２００ｍｍｏｌ）とトリエ
チルアミン１８４．０ｍｌ（１３２０ｍｍｏｌ）を無水
テトラヒドロフラン１５００ｍｌに溶解し、氷冷下、こ
の溶液に先に調製した酸クロリドを無水テトラヒドロフ
ラン５００ｍｌに溶解した溶液を滴下した。滴下終了
後、反応懸濁液を５時間加熱還流した。反応液を冷却
後、減圧濃縮し、残留物に水１５００ｍｌ、ジクロロメ
タン１５００ｍｌを加え攪拌後、ジクロロメタン層を分
取し、さらに水層をジクロロメタン１０００ｍｌにて抽
出した。合わせたジクロロメタン層を飽和食塩水１５０
０ｍｌにて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。
濾過後、濾液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：１で溶出し、その溶出液を減圧濃縮して黄白色
クリーム状の標記化合物２７０．３ｇ（８１．６％）を
得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．０８Ｈｚ），２．８８（３Ｈ，ｂｒ），３．３２
（３Ｈ，ｂｒ），４．００（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈ
ｚ），７．０９−７．１３（１Ｈ，ｍ），７．８３（１
Ｈ，ｓ）．

【００１８】［参考例２］エチル３−［２−（Ｓ）
−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピルアミノ］−２
−（３−メトキシ−２，４，５−トリフルオベンゾイ
ル）アクリレート（７）エチル３−ジメチルアミノ−２−（３−メトキシ−
２，４，５−トリフルオロベンゾイル）アクリレート
（６）２６０．５ｇ（７８６．３ｍｍｏｌ）をジクロロ
メタン２２００ｍｌに溶解後、２−（Ｓ）−フルオロ−
１−（Ｒ）−シクロプロピルアミンのｐ−トルエンスル
ホン酸塩２２３．６ｇ（９０４．２ｍｏｌ）を加え、こ
の懸濁液を−１５℃に冷却した。ここに攪拌下、トリエ
チルアミン１３８．６ｍｌ（９９４．６ｍｍｏｌ）のジ
クロロメタン３００ｍｌ溶液を４０分間で滴下した。滴
下終了後、同温度にて１時間、氷冷下にて１時間、続い
て室温にて１４時間攪拌した。反応液にジクロロメタン
１０００ｍｌと水２０００ｍｌを加えた後、ジクロロメ
タン層を分取し、水層をジクロロメタン５００ｍｌにて
抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水１０００ｍｌに
て洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、
濾液を減圧濃縮して黄色クリーム状の標記化合物２７
７．５ｇ（９７．７％）を得た。なお、標記化合物は、
幾何異性体（Ｅ体とＺ体の混合物）として得られ、これ
らは分離精製することなく次の反応に使用した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．９７，１．０９（計
３Ｈ，各ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），１．２１−１．３７
（２Ｈ，ｍ），２．９０−２．９９（１Ｈ，ｍ），４．
０１（３Ｈ，ｓ），４．０３，４．０６（計２Ｈ，各
ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝
６３．７２Ｈｚ），６．８６−６．９２，６．９８−
７．０４（計１Ｈ，各ｍ），８．１６，８．２３（計１
Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１３．６７Ｈｚ）．

【００１９】［参考例３］エチル６，７−ジフルオ
ロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロ
プロピルアミノ］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボキシレート（８）エチル３−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シ
クロプロピルアミノ］−２−（３−メトキシ−２，４，
５−トリフルオベンゾイル）アクリレート（７）２７
６．２ｇ（７６４．５ｍｍｏｌ）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド２０００ｍｌに溶解後、氷冷下にて炭酸
カリウム３１７．０ｇ（２．２９３ｍｏｌ）を加え、こ
の懸濁液を室温にて７２時間攪拌した。氷冷攪拌下、反
応液に２Ｎ塩酸を徐々に滴下し、懸濁液のｐＨを約３に
調製した。反応懸濁液を室温にて３０分間攪拌後、析出
した結晶を濾取した。濾取した結晶を精製水、少量の冷
エタノール、ジエチルエーテルで順次洗浄後、７０℃に
て減圧乾燥して白色粉末状の標記化合物２１３．４ｇ
（８１．８％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．０８Ｈｚ），１．５６−１．６８（２Ｈ，ｍ），
３．８３−３．８８（１Ｈ，ｍ），４．１０（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．０８Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝６２．９
９Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５５，１
０．０１Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２２Ｈ
ｚ）．

【００２０】［参考例４］６，７−ジフルオロ−１−
［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル
アミノ］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸（２ａ）エチル６，７−ジフルオロ−１−［２−（Ｓ）−フル
オロ−１−（Ｒ）−シクロプロピルアミノ］−８−メト
キシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボキシレート２０１．４ｇ（５９０．１ｍｍｏｌ）、
氷酢酸７００ｍｌ、および濃塩酸７００ｍｌの混合物を
１２時間加熱還流した。冷却した反応液を攪拌下にて氷
水２０００ｍｌに注ぎ、室温にて３０分間攪拌した。析
出した結晶を濾取し、精製水、エタノール３００ｍｌ、
ジエチルエーテル５００ｍｌで順次洗浄した。濾取した
結晶をエタノールとアセトンの混合液にて再結晶精製
（活性炭処理、濾過）後、７０℃にて減圧乾燥して白色
針状晶の標記化合物を一番晶として９１．３０ｇ（４
９．４％）を得た。さらに再結晶時の母液を減圧濃縮
後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム：メタノール＝９８：２で溶出し、得られた
溶出液を濃縮、減圧乾燥後、エタノールとアセトンの混
合液にて再結晶精製し、７０℃にて減圧乾燥して白色針
状晶の標記化合物２３．２１ｇ（１２．６％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．６４−１．７５（２
Ｈ，ｍ），３．９７−４．００（１Ｈ，ｍ），４．１７
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｄ
ｍ，Ｊ＝６３．２３Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝８．５５，１０．０１Ｈｚ），８．８４（１Ｈ，
ｓ），１４．３１（１Ｈ，ｓ）．

【００２１】［参考例５］３−｛［（ジフルオロボリ
ル）オキシ］カルボニル｝−６，7−ジフルオロ−１−
［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピ
ル］−８−メトキシ−４−オキソキノリン（２ｂ）エチル６，７−ジフルオロ−１−［２−（Ｓ）−フル
オロ−１−（Ｒ）−シクロプロピルアミノ］−８−メト
キシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボキシレート（８）１２０．８ｇ（３５４．１ｍｍｏ
ｌ）、氷酢酸２１０ｍｌ、および濃塩酸４２０ｍｌの混
合物を６時間加熱還流した。冷却した反応液を攪拌下に
て氷水１５００ｍｌに注ぎ、室温にて３０分間攪拌し
た。析出した結晶を濾取し、精製水、エタノール３００
ｍｌ、ジエチルエーテル５００ｍｌの順で洗浄した。濾
取した結晶をエタノール−アセトン混合溶媒に溶解して
活性炭処理と再結晶をした後、得られた結晶を７０℃で
減圧乾燥して標題化合物を白色針状晶として１０７．０
ｇ（９６．５％）得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．６４−１．７５
（２Ｈ，ｍ），３．９７−４．００（１Ｈ，ｍ），４．
１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ），４．９１（１
Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝６３．２３Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．５５，１０．０１Ｈｚ），８．８４（１
Ｈ，ｓ），１４．３１（１Ｈ，ｓ）．

【００２２】［参考例６］７−（Ｓ）− アセチルア
ミノ−５−Ｎ−ベンジル−５−アザスピロ［２．４］ヘ
プタン

【化２３】７−（Ｓ）−アミノ−５−Ｎ−ベンジル−５−アザスピ
ロ［２．４］ヘプタン・マンデル酸塩１０．６３ｇ（３
０ｍｍｏｌ）、酢酸エチル６０ｍｌの溶液に１Ｎ水酸化
ナトリウム溶液３０ｍｌを滴下して２５℃で２０分間攪
拌した。有機層を分液し、硫酸マグネシウムで有機層を
乾燥後、トリエチルアミン６．３ｍｌ（１．５ｅｑ）、
無水酢酸３．１ｍｌ（１．１ｅｑ）を添加し、２５℃で
３０分間攪拌した。水３０ｍｌ、２回にて有機層を洗浄
後、溶媒を減圧留去した。残渣にイソプロピルエーテル
３０ｍｌを加えて共沸後、イソプロピルエーテル６０ｍ
ｌを加え、２５℃で１時間攪拌した。析出した結晶をイ
ソプロピルエーテル２０ｍｌにて洗浄し、標記化合物を
白色結晶として４．８４ｇ（６６％）得た。母液中の溶
媒を減圧留去し、イソプロピルエーテル５ｍｌを加え、
２５℃で１時間攪拌した。析出した結晶をイソプロピル
エーテル５ｍｌにて洗浄し、標記化合物を白色結晶とし
て０．６９ｇ（合計７６％）得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ：０．４２−０．７４（３
Ｈ，ｍ），０．７４−０．８８（１Ｈ，ｍ），１．８０
（３Ｈ，ｓ），２．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈ
ｚ），２．６７−２．８８（３Ｈ，ｍ），３．５５−
３．６８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２３．０Ｈ
ｚ），４．０４−４．１６（１Ｈ，ｍ），７．２１−
７．３８（５Ｈ，ｍ）

【００２３】［参考例７］７−（Ｓ）−アミノ−５−
Ｎ−アセチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン７−（Ｓ）−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタ
ン５８６ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１２
ｍｌに溶解し、−７５℃に冷却し、攪拌下無水酢酸５１
０ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を１５
分間かけて滴下し、同温にて３０分間攪拌した。溶媒を
留去し、残渣に塩酸とクロロホルムを加えて分液した。
水層に水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性に
し、クロロホルムにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウ
ムにて乾燥、濾過後、減圧留去し、標記化合物７０７ｍ
ｇ（９２％）を黄色オイルとして得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．５１−０．８０
（ｍ，４Ｈ），２．０２ａｎｄ２．０７（ｓ，３Ｈ，ｒ
ｏｔａｍｅｒｓ），３．０３−３．４６（ｍ，３Ｈ），
３．６０−３．８９（ｍ，２Ｈ）．ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）；１５５（Ｍ⁺＋Ｈ），１３
８，９６

【００２４】［参考例８］７−（Ｓ）−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−５−Ｎ−アセチル−５−アザスピ
ロ［２．４］ヘプタン７−（Ｓ）−アミノ−５−Ｎ−アセチル−５−アザスピ
ロ［２．４］ヘプタン２．４４ｇ（１５．８ｍｍｏｌ）
をジクロロメタン２４ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下トリエ
チルアミン１．７６ｇ（１７．４ｍｍｏｌ）を加え、次
いで塩化ベンジルオキシカルボニル２．７０ｇ（１５．
８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を滴下し、同温にて
１時間攪拌した。反応液に水を加えて分液し、有機層を
減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加えて分液した。
有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、減圧留去
し、黄色オイル２．６４ｇを得た。このものをシリカゲ
ルカラムにて精製し、標記化合物１．８７ｇ（４１％）
を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．５５−０．９１
（ｍ，４Ｈ），２．０１ａｎｄ２．０４（ｓ，３Ｈ，ｒ
ｏｔａｍｅｒｓ），３．１９−３．３０（ｍ，１Ｈ），
３．５９−３．８５（ｍ，４Ｈ），５．０８ａｎｄ５．
１０（ｓ，２Ｈ，ｒｏｔａｍｅｒｓ），７．３１−７．
４０（ｍ，５Ｈ）．ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）；２８９（Ｍ⁺＋Ｈ），２４
５，１９９，１５２，１３５，９１

【００２５】［参考例９］７−（Ｓ）−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタ
ン７−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−Ｎ
−アセチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン２８８
ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）をエタノール５．０ｍｌに溶解
し、室温にて５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを加
え、室温にて７２時間攪拌した。反応液にトルエンと水
を加えて分液し、有機層を水洗した。有機層を硫酸ナト
リウムにて乾燥、濾過後、減圧留去し、黄色オイル１６
５ｍｇを得た。このものをシリカゲルカラムにて精製
し、標記化合物９７．４ｍｇ（４０％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．５０−０．８２
（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１
Ｈ），２．９４−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｄ
ｄ，Ｊ＝５．５ａｎｄ１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７１
（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），７．２８−７．
３９（ｍ，５Ｈ）．ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）；２４７
（Ｍ⁺＋Ｈ），１８５，１５７，１３５，９１

【００２６】［実施例１］７−｛７−（Ｓ）−アミノ
−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル｝−６−
フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−
シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸（１）７−（Ｓ）−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタ
ン二塩酸塩３０５ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）およびトリ
エチルアミン０．８４ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド４．７ｍｌ溶液を３０℃にて１８時間攪拌後、６，
７−ジフルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−
（Ｒ）−シクロプロピルアミノ］−８−メトキシ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
（２）４７０ｍｇ（１．４９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃
で２４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に３Ｎ
塩酸１０．０ｍｌを加え溶解した。この酸性水溶液を、
氷冷下３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ８．０に調
整し、３０℃にて６時間攪拌した。析出結晶を濾取して
得られた粗結晶を２８％アンモニア水とエタノールの混
合液で再結晶精製し、標記化合物を淡黄白色結晶として
３６４ｍｇ（６０％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（０．１ＮＮａＯＤ）δ：０．５３−
０．５９（２Ｈ，ｍ），０．６２−０．６６（１Ｈ，
ｍ），０．７８−０．８２（１Ｈ，ｍ），１．３８−
１．６０（２Ｈ，ｍ），３．０７（１Ｈ，ｓ），３．３
９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２６．０Ｈｚ），３．
５２（３Ｈ，ｓ），３．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０
Ｈｚ），３．８９−４．００（２Ｈ，ｍ），４．９３
（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝６４．２Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｓ）．

【００２７】［実施例２］７−｛７−（Ｓ）−第三級
ブトキシカルボニルアミノ−５−アザスピロ［２．４］
ヘプト−５−イル｝−６−フルオロ−１−［２−（Ｓ）
−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−
ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸７−（Ｓ）−第三級ブトキシカルボニルアミノ−５−ア
ザスピロ［２．４］ヘプタン３５０ｍｇ（１．６５ｍｍ
ｏｌ）、トリエチルアミン０．３８ｍｌのＮ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミド４．７ｍｌ溶液を３０℃にて１５分間
攪拌後、６，７−ジフルオロ−１−［２−（Ｓ）−フル
オロ−１−（Ｒ）−シクロプロピルアミノ］−８−メト
キシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸（２）４７０ｍｇ（１．４９ｍｍｏｌ）を加
え、６０℃で２４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、
残渣に１Ｎ塩酸２０ｍｌを加えクロロホルム（５０ｍｌ
×２）にて抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をｎ
−ヘキサンとクロロホルムの混合液で再結晶精製し、標
記化合物を淡黄色結晶として６２２ｍｇ（８２％）得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．６４−０．７５（２
Ｈ，ｍ），０．８１−０．９４（２Ｈ，ｍ），１．４５
（９Ｈ，ｓ），１．４９−１．５２（１Ｈ，ｍ），１．
５４−１．６２（１Ｈ，ｍ），３．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１０．５Ｈｚ），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．６３−
３．６７（１Ｈ，ｍ），３．８３−３．９０（３Ｈ，
ｍ），４．０６−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．７６−
４．７９（１Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝６
２．７Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈ
ｚ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ）．ＩＲ（ＫＢｒｄｉｓｋ）ｃｍ^-1：３４４８，３３６
１，３０７４，２９７９，２９３５，２８８１，１７３
４，１６９３，１６２２，１５１２，１４４８，１３６
７，１３２５，１３５２，１２５２．融点；１６７−１６９℃ 元素分析値：Ｃ₂₅Ｈ₂₉Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₆・０．５Ｈ₂Ｏとして理論値；Ｃ，５８．３６；Ｈ，５．８８；Ｎ，８．１７実測値；Ｃ，５８．５０；Ｈ，５．７０；Ｎ，８．１７比旋光度：［α］_D ^19.7＝−９５．２゜（ｃ＝０．９３
０，ＣＨＣｌ₃）

【００２８】［実施例３］７−｛７−（Ｓ）−アミノ
−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル｝−６−
フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−
シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸（１）７−｛７−（Ｓ）−第三級ブトキシカルボニルアミノ−
５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル｝−６−フ
ルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シ
クロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸１．３７ｇ（２．６
６ｍｏｌ）に氷冷下、濃塩酸５ｍｌおよび１Ｎ塩酸５ｍ
ｌを加え溶解し、クロロホルム１００ｍｌ×３で洗浄し
た。この酸性水溶液に氷冷下にて１０Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液を加え、ｐＨ１１．０とした。この塩基性水溶
液を濃塩酸および１Ｎ塩酸にてｐＨ７．４に調整し、室
温にて３時間攪拌した（攪拌後ｐＨ７．４）。析出した
結晶を濾取、減圧乾燥して淡黄色結晶の標記化合物の粗
結晶１．０１ｇを得た。これを２８％アンモニア水とエ
タノールの混合液により再結晶精製して淡黄白色結晶の
標記化合物３５１ｍｇ（３３％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（０．１ＮＮａＯＤ）δ：０．５３−０．
５９（２Ｈ，ｍ），０．６２−０．６６（１Ｈ，ｍ），
０．７８−０．８２（１Ｈ，ｍ），１．３８−１．６０
（２Ｈ，ｍ），３．０７（１Ｈ，ｓ），３．３９（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２６．０Ｈｚ），３．５２
（３Ｈ，ｓ），３．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈ
ｚ），３．８９−４．００（２Ｈ，ｍ），４．９３（１
Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝６４．２Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１４．２Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｓ）．

【００２９】［実施例４］３−｛［（ジフルオロボリ
ル）オキシ］カルボニル｝−７−｛７−（Ｓ）−アセチ
ルアミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イ
ル｝−６−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１
−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−
メトキシ−４−オキソキノリン

【化２４】７−（Ｓ）− アセチルアミノ−５−Ｎ−ベンジル−５
−アザスピロ［２．４］ヘプタン２４４．３ｍｇ（１．
０ｍｍｏｌ）、エタノール２．４ｍｌの溶液に５％パラ
ジウム炭素（５０％含水）７３．３ｍｇを添加して、水
素雰囲気下にて２５℃で１６時間攪拌した。パラジウム
炭素を濾過後、溶媒を減圧留去し、残渣をアセトニトリ
ルにて共沸後、７−（Ｓ）−アセチルアミノ−５−アザ
スピロ［２．４］ヘプタンを得た。３−｛［（ジフルオ
ロボリル）オキシ］カルボニル｝−６，7−ジフルオロ
−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプ
ロピル］−８−メトキシ−４−オキソキノリン３４３．
０ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２ｍｌに
懸濁後、懸濁液に７−（Ｓ）−アセチルアミノ−５−ア
ザスピロ［２．４］ヘプタン、アセトニトリル１．４ｍ
ｌの溶液、およびトリエチルアミン０．２６ｍｌを添加
し、２５℃で２２時間攪拌した。析出した結晶を濾取
し、イソプロピルアルコール２ｍｌにて洗浄し、減圧乾
燥後、標記化合物を黄色結晶として４０５ｍｇ（８２
％）得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．６２−０．８
６（４Ｈ，ｍ），１．４８−１．７４（２Ｈ，ｍ），
１．８６（３Ｈ，ｓ），３．５４−３．６４（１Ｈ，
ｍ），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．９８−４．１０（３
Ｈ，ｍ），４．２９−４．３７（１Ｈ，ｍ），４．６８
−５．１０（１Ｈ，ｍ），５．１０−５．３２（１Ｈ，
ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），８．
１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ），９．０１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４３Ｈｚ）

【００３０】［実施例５］３−｛［（ジフルオロボリ
ル）オキシ］カルボニル｝−７−｛７−（Ｓ）−[１−
（Ｓ）−フェニルエチル]アミノ−５−アザスピロ
［２．４］ヘプト−５−イル｝−６−フルオロ−１−
［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピ
ル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキ
ノリン

【化２５】７−（Ｓ）−[１−（Ｓ）−フェニルエチル]アミノ−５
−アザスピロ［２．４］ヘプタン１２９．８ｍｇ（０．
６０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１．８ｍｌに溶解後、
トリエチルアミン８４μｌおよび３−｛［（ジフルオロ
ボリル）オキシ］カルボニル｝−６，７−ジフルオロ−
１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロ
ピル］−８−メトキシ−４−オキソキノリン１８０．５
ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を順番に添加し、３０℃で３
時間攪拌した。反応液を水２０ｍｌに滴下し、析出した
結晶を濾取し、減圧乾燥した。この結晶にイソプロピル
アルコール５ｍｌを加えて懸濁させた後、１時間攪拌
し、再度濾取した。減圧乾燥し、標記化合物を黄色結晶
として２３８．７ｍｇ（８６％）得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．５４−０．７８
（４Ｈ，ｍ），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７５Ｈ
ｚ），１．４２−１．７９（２Ｈ，ｍ），２．７０−
２．７３（１Ｈ，ｍ），３．３１−３．３５（１Ｈ，
ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．７０−３．７３（１
Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ），
３．９６−４．０６（２Ｈ，ｍ），４．２１−４．２９
（１Ｈ，ｍ），４．８２−５．１１（１Ｈ，ｍ），７．
２４−７．３７（５Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１３．５Ｈｚ），８．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４３
Ｈｚ）

【００３１】［実施例６］７−｛７−（Ｓ）−アセチ
ルアミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イ
ル｝−６−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１
−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−
メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸

【化２６】７−（Ｓ）− アセチルアミノ−５−Ｎ−ベンジル−５
−アザスピロ［２．４］ヘプタン２．４４ｇ（１０．０
ｍｍｏｌ）、エタノール２４ｍｌの溶液に５％パラジウ
ム炭素（５０％含水）７３３．３ｍｇを添加して水素雰
囲気下２５℃で１６時間攪拌した。パラジウム炭素を濾
過後、溶媒を減圧留去し、残渣をアセトニトリルにて共
沸後、７−（Ｓ）−アセチルアミノ−５−アザスピロ
［２．４］ヘプタン４．２４ｇを得た。３−｛［（ジフ
ルオロボリル）オキシ］カルボニル｝−６，７−ジフル
オロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シク
ロプロピル］−８−メトキシ−４−オキソキノリン３．
４３ｇ（９．５０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２０ｍｌ
に懸濁後、懸濁液に７−（Ｓ）−アセチルアミノ−５−
アザスピロ［２．４］ヘプタン４．２４ｇ、アセトニト
リル１４．３ｍｌの溶液、およびトリエチルアミン２．
６ｍｌを添加し、２５℃で２２時間攪拌した。更に反応
液にイソプロピルアルコール２４ｍｌ、水１０ｍｌ、酢
酸アンモニウム１．８３ｇを添加し、８０℃で６時間攪
拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に５０％含水イソプロ
ピルアルコール４８ｍｌを添加後、０℃で1時間冷却し
た。析出した結晶を５０％含水イソプロピルアルコール
４．８ｍｌにて洗浄し、標記化合物を淡黄色結晶として
３．３１ｇ（７８％）得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．６３−１．１２
（４Ｈ，ｍ），１．４１−１．６７（２Ｈ，ｍ），２．
１２（３Ｈ，ｓ），３．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．
３Ｈｚ，１．９Ｈｚ），３．６０（３Ｈ，ｓ），３．７
３−３．９６（１Ｈ，ｍ），３．９６−４．２２（３
Ｈ，ｍ），４．７７−４．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．
２Ｈｚ，５．２Ｈｚ），５．００−５．０６（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．５０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２．７０Ｈｚ）ＭＡＳＳ：ｍ／ｅ＝４４８（ＦＡＢＭＳ）

【００３２】［実施例７］７−｛５−アザ−７−
（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノスピロ［２．
４］ヘプト−５−イル｝−６−フルオロ−１−［２−
（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−
１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸

【化２７】７−（Ｓ）−［ベンジルオキシカルボニルアミノ］−５
−アザスピロ［２．４］ヘプタン３５．６ｍｇ（０．１
１４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル０．５ｍｌに溶解後、
トリエチルアミン２１μｌおよび３−｛［（ジフルオロ
ボリル）オキシ］カルボニル｝−６，７−ジフルオロ−
１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロ
ピル］−８−メトキシ−４−オキソキノリン４３．３ｍ
ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を順番に添加し、３０℃で４時
間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣にイソプ
ロピルアルコール１．５ｍｌおよび水０．５ｍｌを添加
後、８０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得ら
れた残渣をクロロホルム−ヘキサンで結晶化し、標記化
合物を淡黄白色結晶として６０．９ｍｇ（９４％）得
た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．６７−０．９４
（４Ｈ，ｍ），１．３９−１．６１（２Ｈ，ｍ），３．
３１−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．６０（３Ｈ，ｓ），
３．６７−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．８１−４．１２
（４Ｈ，ｍ），４．７１−５．００（１Ｈ，ｍ），５．
１０（２Ｈ，ｓ），７．２７−７．３６（５Ｈ，ｍ），
７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），８．６８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４３Ｈｚ），１４．８２（１Ｈ，
ｓ）

【００３３】［実施例８］７−｛７−（Ｓ）−[１−
（Ｓ）−フェニルエチル] アミノ−５−アザアミノスピ
ロ［２．４］ヘプト−５−イル｝−６−フルオロ−１−
［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピ
ル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸

【化２８】（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］−５−ア
ザスピロ［２．４］ヘプタン−７−アミン・シュウ酸塩
２．５０ｇ（８．１６ｍｍｏｌ）を、１Ｎ水酸化カリウ
ム水溶液２０ｍｌに溶解後、酢酸エチル（１回目：２０
ｍｌ、２回目：１０ｍｌ）で（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１
−フェニルエチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタ
ン−７−アミンを抽出する。抽出液を硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去し、残渣をアセトニトリル１４ｍ
ｌに溶解する。溶液にトリエチルアミン１．１ｍｌ
（７．７５ｍｍｏｌ）および３−｛［（ジフルオロボリ
ル）オキシ］カルボニル｝−６，７−ジフルオロ−１−
［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピ
ル］−８−メトキシ−４−オキソキノリン２．８０ｍｍ
ｏｌ（７．７５ｍｍｏｌ）を順番に添加し、２５℃で１
８時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、メタノール２８ｍ
ｌ、アセトニトリル１４ｍｌを加え、加熱還流下８時間
攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣にエタノール９８ｍ
ｌ、水８．８ｍｌ、１Ｎ水酸化カリウム水溶液８．８ｍ
ｌを加え、加熱還流下１時間攪拌後、氷冷下にて１時間
攪拌した。析出した結晶を濾過し、エタノール５ｍｌに
て洗浄後、減圧乾燥して標記化合物を淡黄色結晶として
３．４９ｇ（８３％）得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．５７−０．９
９（４Ｈ，ｍ），１．６０（３Ｈ，ｄ，J＝６．８Ｈ
ｚ），３．２４−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．６０（３
Ｈ，ｓ），３．７３−３．７８（１Ｈ，ｍ），４．０６
−４．２６（３Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｍ），５．
００−５．２７（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．５７（５
Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），
８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ）

【００３４】［実施例９］７−｛７−（Ｓ）−アミノ
−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル｝−６−
フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−
シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸（１）

【化２９】７−｛７−（Ｓ）−アセチルアミノ−５−アザスピロ
［２．４］ヘプト−５−イル｝−６−フルオロ−１−
［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピ
ル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸２２３．７ｍｇ（０．５ｍｍｏ
ｌ）を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液７ｍｌに溶解し、加
熱還流下にて４８時間攪拌した。３Ｎ塩酸１ｍｌおよび
水８ｍｌを加え、２５℃で３０分間攪拌後、不溶物を濾
去し、水４ｍｌにて洗浄した。母液の溶媒を減圧留去
後、イソプロピルアルコール３０ｍｌを加え、０℃で１
時間冷却後、不溶物を濾去し、イソプロピルアルコール
１ｍｌにて洗浄した。母液の溶媒を減圧留去後、イソプ
ロピルアルコール５ｍｌを加え、０℃で１時間冷却後、
析出した結晶をイソプロピルアルコール１ｍｌにて洗浄
し、標記化合物を淡褐色結晶として１２７ｍｇ（５５
％）得た。^１Ｈ−ＮＭＲは実施例３と同じだった。

【００３５】［実施例１０］７−｛７−（Ｓ）−アミ
ノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル｝−６
−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）
−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（１）

【化３０】７−｛５−アザ−７−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノスピロ［２．４］ヘプト−５−イル｝−６−フ
ルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シ
クロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸１００．０ｍｇ
（０．１９ｍｍｏｌ）に１Ｎ塩酸水３．０ｍｌと７．５
％パラジウム炭素（５０％含水）５０ｍｇを加え、水素
雰囲気下２５℃で１６時間攪拌した。反応終了後、パラ
ジウム炭素を濾去した。反応液中の標記化合物をＨＰＬ
Ｃによって定量し、標記化合物が６５．５ｍｇ（８４
％）が含まれていることを確認した。

【００３６】［実施例１１］７−｛７−（Ｓ）−[１
−（Ｓ）−フェニルエチル] アミノ−５−アザアミノス
ピロ［２．４］ヘプト−５−イル｝−６−フルオロ−１
−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピ
ル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸

【化３１】（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］−５−ア
ザスピロ［２．４］ヘプタン−７−アミン・シュウ酸塩
１０．００ｇ（３２．６４ｍｍｏｌ）を、３Ｎ水酸化カ
リウム水溶液４０ｍｌに溶解し、２５℃で１５分間攪拌
した後、酢酸エチル２００ｍｌにて抽出した。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、さらに減圧
乾燥して（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］
−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−アミン６．
４５ｇを得た。このうちの２．９２ｇ（１３．５０ｍｍ
ｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド１７．６ｍｌに
溶解した。溶液にトリエチルアミン１．７ｍｌ（１２．
３ｍｍｏｌ）および６，７−ジフルオロ−１−［２−
（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピルアミ
ノ］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸３．５２ｇ（１１．２ｍｍｏ
ｌ）を添加し、４０℃で６２時間攪拌した。この溶液に
エタノール１８ｍｌを加え、続いて水５３ｍｌを滴下し
た後、氷冷下にて１時間攪拌した。析出した結晶を濾過
し、水１４ｍｌにて洗浄後、減圧乾燥して標記化合物を
淡黄白色結晶として５．１３ｇ（９０％）得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．５７−０．９
９（４Ｈ，ｍ），１．６０（３Ｈ，ｄ，J＝６．８Ｈ
ｚ），３．２４−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．６０（３
Ｈ，ｓ），３．７３−３．７８（１Ｈ，ｍ），４．０６
−４．２６（３Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｍ），５．
００−５．２７（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．５７（５
Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），
８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ）

【００３７】［実施例１２］７−｛７−（Ｓ）−アミ
ノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル｝−６
−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）
−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（１）

【化３２】７−｛７−（Ｓ）−[１−（Ｓ）−フェニルエチル]アミ
ノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル｝−６
−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）
−シクロプロピル］−８−メトキシ−４−オキソ−１，
４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸２．５０ｇ
（４．９１ｍｍｏｌ）を、０．１Ｎ塩酸水溶液７５ｍｌ
に溶解した後、７．５％Ｐｄ−Ｃ（ＰＨ）０．７５ｇを
加えた。この反応液を水素雰囲気下、３０℃で２５時間
攪拌した。反応液を濾過してＰｄ−Ｃを除去した後、濾
液にトリエチルアミンを加えｐＨ１０．０に調整した。
続いて、３Ｎ塩酸水溶液を用いて、ｐＨ６.８に調整し
た後、氷冷下にて１時間攪拌した。析出した結晶を濾過
し、水１０ｍｌにて洗浄後、減圧乾燥し、さらに空気中
にて１日間放置し、標記化合物を淡黄白色結晶として
１．９５ｇ（収率９２％）得た。^１Ｈ−ＮＭＲは実施例
３と同じだった。

【００３８】

【発明の効果】本発明の製造方法および製造中間体を提
供することにより、優れた抗菌活性と高い安全性を有す
るキノロンカルボン酸誘導体（１）を工業的に満足でき
る収率で製造することが可能となった。先行技術と本発
明の収率の比較を表１に示す。

【００３９】

【表１】

フロントページの続き (72)発明者長澤大史東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号第一製薬株式会社東京研究開発センター内 (72)発明者太田直樹東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号第一製薬株式会社東京研究開発センター内 (72)発明者秋葉敏文東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号第一製薬株式会社東京研究開発センター内Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB02 CC14 DD08 EE05

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（２）【化１】［式中、Ｒ^１は水素原子または次式【化２】（Ｘは、フッ素原子、炭素数１〜６のアルコキシ基、ま
たは炭素数２〜７のアルキルカルボニルオキシ基を示
す。）で表される基を示す。]で表される化合物を式
（３）【化３】［式中、Ｒ^２は水素原子（Ｒ^１がジフルオロボリル基の
場合を除く。）、アルコキシカルボニル基（Ｒ^１がジフ
ルオロボリル基の場合に第三級ブトキシカルボニル基を
除く）、アラルキルオキシカルボニル基、アシル基、ア
ラルキル基、アルコキシアルキル基、または置換シリル
基を示す。］で表される化合物と反応させて、式（４）【化４】［式中、Ｒ^１は水素原子またはジフルオロボリル基を示
し、Ｒ^２は水素原子（Ｒ ^１がジフルオロボリル基の場合
を除く。）、アルコキシカルボニル基（Ｒ^１がジフルオ
ロボリル基の場合に第三級ブトキシカルボニル基を除
く）、アラルキルオキシカルボニル基、アシル基、アラ
ルキル基、アルコキシアルキル基、または置換シリル基
を示す。］で表される化合物を得て、所望により次の工
程脱ホウ素化工程、Ｒ^２を除去する工程の両方あるいはいずれか一方を加えることを特徴とする
式（１）【化５】で表される化合物の製造方法。
【請求項２】Ｒ^１がジフルオロボリル基である請求項
１に記載の製造方法。
【請求項３】Ｒ^２がアラルキルオキシカルボニル基で
ある請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】Ｒ^２がベンジルオキシカルボニル基であ
る請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項５】Ｒ^２がアシル基である請求項１または２
に記載の製造方法。
【請求項６】Ｒ^２がアセチル基である請求項１または
２に記載の製造方法。
【請求項７】Ｒ^２がアラルキル基である請求項１また
は２に記載の製造方法。
【請求項８】Ｒ^２が（Ｓ）−１−フェニルエチル基で
ある請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項９】Ｒ^１が水素原子である請求項１に記載の
製造方法。
【請求項１０】Ｒ^２が水素原子である請求項９に記載
の製造方法。
【請求項１１】Ｒ^２がアルコキシカルボニル基である
請求項９に記載の製造方法。
【請求項１２】Ｒ^２が第三級ブトキシカルボニル基で
ある請求項９に記載の製造方法。
【請求項１３】式（４ａ）【化６】［式中、Ｒ^２１はアルコキシカルボニル基（第三級ブト
キシカルボニル基を除く）、アラルキルオキシカルボニ
ル基、アシル基、アラルキル基、アルコキシアルキル
基、または置換シリル基を示す。］で表される化合物。
【請求項１４】Ｒ^２１がアラルキルオキシカルボニル
基である請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】Ｒ^２１がベンジルオキシカルボニル基
である請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】Ｒ^２１がアシル基である請求項１３に
記載の化合物。
【請求項１７】Ｒ^２１がアセチル基である請求項１３
に記載の化合物。
【請求項１８】Ｒ^２１がアラルキル基である請求項１
３に記載の化合物。
【請求項１９】Ｒ^２１が（Ｓ）−１−フェニルエチル
基である請求項１３に記載の化合物。
【請求項２０】式（４ｂ）【化７】［式中、Ｒ^２２はアルコキシカルボニル基、アラルキル
オキシカルボニル基、アシル基、アラルキル基、アルコ
キシアルキル基、または置換シリル基を示す。］で表さ
れる化合物。
【請求項２１】Ｒ^２２がアルコキシカルボニル基であ
る請求項２０の化合物。
【請求項２２】Ｒ^２２が第三級ブトキシカルボニル基
である請求項２０の化合物。