KR101754940B1 - 3-치환된 1ｈ-피롤 및 방향족 및 헤테로 방향족 스페이서에 동시에 기반한 신규한 히스톤 디아세틸라아제 저해제 - Google Patents

3-치환된 1ｈ-피롤 및 방향족 및 헤테로 방향족 스페이서에 동시에 기반한 신규한 히스톤 디아세틸라아제 저해제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)을 갖는 삼치환된 1H-피롤환과 방향족 고리로부터 유래하는 화합물 또는 그 염, 용매화물 또는 전구약물, 또한 그들의 제조 방법과 암 치료에 대한 그들의 용도에 관한 것이다:
Figure 112017027348017-pct00158

여기서;
R1 및 R2는 서로 독립적으로, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴 라디칼 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 라디칼을 나타내고;
A 및 M은 독립적으로, 메틸렌기 또는, 단일 결합을 나타내고 이 경우 인접 방향족환은 직접 아미드기에 결합한다;
Y=Z기는 함께 그리고 구별되지 않게 산소 원자, 황원자, 시스-비닐리덴기, 이미노기 또는 sp2-혼성화된 탄소원자를 갖는 메틴기를 나타내고;
X는 구별되지 않게 메틴기, 시스-비닐리덴기 또는 질소 원자를 나타내고; 및
W는 히드록실기, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬기, 선택적으로 치환된 헤테로아릴기 또는 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴기를 나타낸다.

Description

3-치환된 1Ｈ-피롤 및 방향족 및 헤테로 방향족 스페이서에 동시에 기반한 신규한 히스톤 디아세틸라아제 저해제{NEW HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS BASED SIMULTANEOUSLY ON TRISUBSTITUTED 1H-PYRROLES AND AROMATIC AND HETEROAROMATIC SPACERS}
본 발명은 3-치환 피롤 및 형태적으로 제한된 중간체 방향족 환으로부터 유래된 신규한 화합물들과, 그들의 제조 방법 및 클래스 Ⅰ 및 클래스 Ⅱ 히스톤 디아세틸라아제에 대한 그들의 저해 작용에 기인한 약학적 조성물에서 암의 치료에 대한 약품으로서의 그들의 용도에 관한 것이다.
히스톤 디아세틸라아제 (HDAC)는 암의 치료 (P. A. Marks et al. Nature Rev. Cancer 2001, 1, 194; J. E. Bolden et al. Nature Rev . Drug Discov . 2006, 5, 769; P. Gallinari et al. Cell Res . 2007, 17, 195; K. B. Glaser Biochem . Pharmacol. 2007, 74, 659; L. Pan et al. Cell . Mol . Immunol . 2007, 4, 337; M. Haberland et al. Nature Rev . Genetics 2009, 10, 32; Y. Zhang et al. Curr . Med . Chem . 2008, 15, 2840; S. Ropero, M. Esteller Mol . Oncol . 2007, 1, 19) 및 중추 신경계와 관련한 질병과 같은 다른 질병들 (cf. A. G. Kazantsev, L. M. Thompson Nature Rev . Drug Discov . 2006, 7, 854 참조)에 대해 흥미있는 치료적 목표를 구성한다.
HDAC 저해제 (HDACis)의 몇 가지 패밀리들이 설계되어 왔으며, 그들의 일반 구조는 몇 가지 문헌들에서 발견된다 (A. Villar-Garea, M. Esteller Int . J. Cancer 2004, 112, 171; T. A. Miller et al. J. Med . Chem . 2003, 46, 5097; T. Suzuki, N. Miyata Curr . Med . Chem. 2005, 12, 2867; M. Paris et al. J. Med . Chem. 2008, 51, 1505 참조). 이들 저해제의 일반 구조는 시클릭 구조, 스페이서 및 클래스 Ⅰ(HDAC1, HDAC2, HDAC3 및 HDAC8), 클래스 Ⅱ(HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC9 및 HDAC10) 및 클래스 IV (HDAC11)에 속하는 서로 다른 HDAC 이형체 활성 중심의 Zn (II) 양이온에 결합할 수 있는 킬레이트기로 이루어진다. 유사한 저해 양상을 가짐에도 불구하고, 때때로 서로 다른 HDAC 이형체들의 저해에 있어서 의 어떤 선택성이 관측된다 (J. C. Wong et al. J. Am . Chem . Soc . 2003, 125, 5586; G. Estiu et al. J. Med . Chem . 2008, 51, 2898 참조). 언급한 선택성은 치료적 관심에 대한 것이다 (cf. J. C. Wong et al. J. Am . Chem . Soc . 2003, 125, 5586; G. Estiu et al. J. Med . Chem . 2008, 51, 2898).
HDAC의 다른 이형체에서 Zn 양이온에 대하여 결합할 수 있는 킬레이트기 중에서, 카르복실산, 히드록삼산, 메틸 및 트리플루오로메틸 케톤, 에폭시드, 술피드 및 디술피드, o-아미노벤즈아미드, N-히드록시포르밀 유도체, 메르캅토아미드, 술폰 및 포스폰과 같은 몇 가지 관능기가 개발되었다 ( M. Paris et al. op . cit .; T. Suzuki, N. Miyata, op . cit 참조). 킬레이트기와 저해제의 반대쪽을 연결하는 스페이서기로서, 지방족 직쇄 및 헤테로 방향족기가 기술되고 있다. 방향족 및 헤테로 방향족 스페이서를 포함하는 HDACis의 예로서 다음이 열거될 수 있다: 벨리노스타트 (Belinostat) (PXD101), 파노비노스타트 (Panobinostat) (LBH-589), CRA-024781, MGDC0103, 엔티노스타트 (Entinostat) (MS-275, 또한 SNDX-275로서 기재됨), ITF2357, JNJ-16241199, 타세디날린 (Tacedinaline) (CI-994) 및 LAQ-824 (M. Paris et al. op . cit . 참조, 그리고 참고로서 원용됨).
한편, 저해제의 킬레이트기의 반대쪽에 위치한 말단기로서, 몇 가지의 시클릭, 헤테로 방향족 및 방향족계가 연구되어 왔다 (M. Paris et al. op . cit .; T. A. Miller op . cit.; T. Suzuki, N. Miyata op . cit . 참조). 특히, 다음의 기들이 이 목적으로 또는 스페이서로서 사용되어 왔다: 4 위치에 아로일기를 갖는 (S. Massa et al. J. Med . Chem . 1990, 33, 2845; S. Massa et al. J. Med . Chem . 2001, 44, 2069; A. Mai et al. J. Med . Chem . 2003, 46, 512 참조) 또는 같은 위치에 신나모일기를 갖는 (D. Chen et al. Benzimidazole derivatives: Preparation and pharmaceutical applications. WO/2005/028447, 2005; S. Inoue et al. Cancer Res. 2006, 66, 6785 참조) 2,4-치환-1H-피롤기. 마찬가지로, 1 치환된 1H-피롤에 대해 HDACi로서 N-(7-(히드록시아미노)-7-옥소펩틸)-1H-피롤-2-카르복사미드가 기술되어 왔다 (Y. Dai et al. Bioorg . Med . Chem . Lett . 2003, 13, 1897 참조). 마지막으로, 본 발명의 몇몇 발명자들은 3- 및 4-치환 1H-피롤 (A. Arrieta et al. J. Org. Chem . 2007, 72, 4313 참조)의 합성과 HDACi의 획득에서 말단기로서의 사용에 대해 기술하였다 (A. Zubia et al. Oncogene 2009, 28, 1477; D. Otaegui et al. Cancer Chemother . Pharm . 2009, 64, 153; D. Otaegui et al. J. Chromatography B 2008, 870, 109; F. P. Cossio et al. Nuevos derivados pirrolicos con actividad inhibidora de desacetilasas de histonas WO/2007/074176, 2005 참조). 그러나, 그 경우, 스페이서로서 지방족 직쇄를 갖는 피롤환을 함유하는 저해제의 활성에 대해서만 기술되어 있다. 방향족 또는 헤테로 방향족환을 함유하는 구조를 통하여 킬레이트기와 연결되는 3,5-치환된 2-카르복사미드-1H-피롤의 활성에 대해서는 알려져 있지 않다.
이 맥락에서, 본 발명은 방향족 및 헤테로 방향족기를 통해 킬레이트기와 연결되고, 특히 클래스 Ⅰ 및 II에 속하는 몇 가지 HDAC 이형체에 대해 저해 활성을 나타내는, 신규한 3-치환 피롤 유도체의 화학적 합성과 HDACi 활성에 대해 기술한다.
발명의 목적
한 가지 측면에서, 본 발명은 일반식 (Ⅰ)의 피롤 유도체 또는 그 염, 용매화물 또는 전구약물에 관한 것이다.
Figure 112012035055061-pct00001
마찬가지로, 본 발명의 또 다른 측면은 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 의약으로서 사용되기 위한 일반식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 그 염, 용매화물 또는 전구약물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 암의 치료를 위한 의약으로서 사용되기 위한 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그 염, 용매화물 또는 전구약물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 암의 치료를 위한 의약의 제조에서, 일반식 (Ⅰ)의 화합물, 그 염, 용매화물 또는 전구약물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 측면에 의하면, 본 발명은 일반식 (Ⅰ)의 화합물, 그 염, 용매화물 또는 전구약물 중 적어도 하나의 치료적으로 유효량을 그와 같은 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시 형태에 의하면, 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 어떤 히스톤 디아세틸라아제의 저해를 통해 종양 생장을 제한하거나, 또는 일차 또는 전이성 종양의 발전을 중단시키는 다른 과정에 의해 다양한 형태의 암의 치료에 유용하다.
마지막으로, 또 다른 측면에서, 본 발명은 적어도 하나의 일반식 (Ⅰ)의 화합물, 그 염, 용매화물 또는 전구약물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
먼저, 본 발명은 다음 (Ⅰ)의 화학식을 갖는 2,3,5-삼치환된 1H-피롤 환으로부터 유도되는 화합물 또는 그 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112012035055061-pct00002
여기서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴 라디칼 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 라디칼을 나타내고,
A 및 M은 서로 독립적으로, 메틸렌기 또는, 단일 결합을 나타내며 이 경우 이웃하는 방향족 고리가 아미드기에 직접 결합되고,
Y=Z기는 구별되지 않게 (indistinctly) 산소 원자 (-0-), 황원자 (-S-), 시스-비닐리덴기(-CH=CH-), 이미노기 (-N=CH- 또는 -CH=N-) 또는 sp2- 혼성 탄소 원자를 갖는 메틴기 (=CH-)를 나타내고,
X는 구별되지 않게 메틴기(=CH-), 시스-비닐리덴기 (-CH=CH-) 또는 질소 원자 (=N-)를 나타내고,
W는 동일하게 히드록실기 (-OH), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬기, 선택적으로 치환된 헤테로아릴기 또는 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴기를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 실시 형태에 의하면, R1 및 R2은 서로 독립적으로, 선택적으로 치환된 페닐기 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원의 헤테로아릴기를 나타낸다. 보다 바람직하게는 R1 및 R2는 독립적으로, 선택적으로 치환된 페닐기, 선택적으로 치환된 피리딘환, 선택적으로 치환된 퓨란 또는 선택적으로 치환된 티오펜이다.
특정 실시 형태에 의하면, R1 및 R2가 치환된 기를 나타낼 때, 그 치환기들은 바람직하게는 C1-C3 알킬기, 할로겐, 니트로기, 시아노기, 트리플루오로메틸기, OR', SR', SOR', SO2R', NRR", C(O)R', C(O)OR', C(O)NRR" 또는 OC(O)R' 중에서 선택되며, 여기서 R' 및 R"는 독립적으로 수소 원자, C1-C3 알킬기 중에서 선택되고, 바람직하게는 메틸 또는 C6-C10 아릴기이고, 바람직하게는 페닐이다.
특정 실시 형태에 의하면, R1 및 R2 는 독립적으로, 다음에서 선택되는 기를 나타낸다;
Figure 112012035055061-pct00003
특정 실시 형태에 의하면, A 또는 M 기 중 적어도 하나는 메틸렌기이다. 다른 특정 실시 형태에 의하면, A 또는 M 기 중 적어도 하나는 단일 결합이다. 바람직한 실시의 형태에서, A는 메틸렌기이다. 다른 바람직한 실시의 형태에서 M은 단일 결합이다.
특정 실시의 형태에 의하면, Y=Z 및 X는 그들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐, 피리딘, 피라진 또는 퓨란환을 형성한다.
특정 실시의 형태에 의하면, W는 히드록실기 (-OH); C1-C6 알킬기, 바람직하게는 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬기; 5 또는 6 원 헤테로아릴기, 바람직하게는 질소를 함유하는 5 또는 6원 헤테로아릴기, 바람직하게는 선택적으로 치환된 피리딘 또는 피리미딘기; 또는 C6-C10 아릴기, 바람직하게는 선택적으로 치환된 페닐기를 나타낸다.
특정 실시 형태에 의하면, W가 치환된 기를 나타낼 때 그와 같은 치환기는 바람직하게는 C1-C3 알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, OR', SR', SOR', SO2R', NR'R", C(O)R', C(O)OR', C(O)NR'R" 또는 OC(O)R' 중에서 선택되고, 여기서 R' 및 R"는 독립적으로, 수소 원자, C1-C3 알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 C6-C10 아릴기, 바람직하게는 페닐기이다.
특정 실시 형태에 의하면, W는 다음에서 선택되는 기를 나타낸다;
Figure 112012035055061-pct00004
바람직한 실시의 형태에서, 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
[1] 다음 구조식을 갖는 5-(3-푸릴)-N-{4-[(히드록시아미노)카르보닐]벤질}-3-(4-히드록시페닐)-1H-피롤-2-카르복사미드:
Figure 112012035055061-pct00005
[2] 다음 구조식을 갖는 N-{4-[(히드록시아미노)카르보닐]벤질}-3-(4-히드록시페닐)-5-페닐-1H-피롤-2-카르복사미드:
Figure 112012035055061-pct00006
[3] 다음 구조식을 갖는 6-[({[3-(4-플루오로페닐)-5-(2-티에닐)-1H-피롤-2-일]카르보닐}아미노)메틸] -N-히드록시니코틴아미드:
Figure 112012035055061-pct00007
[4] 다음 구조식을 갖는 3-(4-플루오로페닐
)-5-(3-푸릴)-N-{4-[(히드록시아미노)카르보닐]벤질}-1H-피롤-2-카르복사미드:
Figure 112012035055061-pct00008
[5] 다음 구조식을 갖는 N-{4-[(히드록시아미노)카르보닐]벤질}-3-(4-히드록시페닐)-5-(2-티에닐)-1H-피롤-2-카르복사미드:
Figure 112012035055061-pct00009
[6] 다음 구조식을 갖는 N-{5-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-푸릴}-3-(4-메폭시페닐)-5-페닐-1H-피롤-2-카르복사미드:
Figure 112012035055061-pct00010
[7] 다음 구조식을 갖는 3-(4-플루오로페닐)-N-({5-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-푸릴}메틸)-5-페닐-1H-피롤-2-카르복사미드:
Figure 112012035055061-pct00011
[8] 다음 구조식을 갖는 N-{3-[2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]페닐}-3-(4-메톡시페닐)-5-페닐-1H-피롤-2-카르복사미드:
Figure 112012035055061-pct00012
[9] 다음 구조식을 갖는 N-{4-[(히드록시아미노)카르보닐]벤질}-5-(4-히드록시페닐)-3-(3-티에닐)-1H-피롤-2-카르복사미드:
Figure 112012035055061-pct00013
[10] 다음 구조식을 갖는 3-(3-푸릴)-N-{4-[(히드록시아미노)카르보닐]벤질}-5-(4-히드록시페닐)-1H-피롤-2-카르복사미드:
Figure 112012035055061-pct00014
[11] 다음 구조식을 갖는 N-(4-{[(2-아미노페닐)아미노]카르보닐}벤질)-3-(4-메톡시페닐)-5-페닐-1H-피롤-2-카르복사미드:
Figure 112012035055061-pct00015
[12] 다음 구조식을 갖는 3-(4-메톡시페닐)-5-페닐-N-(4-{[(2-설파닐페닐)아미노]카르보닐} 벤질)-1H-피롤-2-카르복사미드:
Figure 112012035055061-pct00016
[13] 다음 구조식을 갖는 3-(4-메톡시페닐)-5-페닐-N-(4-{[(2-설파닐에틸)아미노]카르보닐} 벤질)-1H-피롤-2-카르복사미드:
Figure 112012035055061-pct00017
[14] 다음 구조식을 갖는 3-(4-메톡시페닐)-5-페닐-N-{4-[(피리딘-2-일아미노)카르보닐]벤질}-1H-피롤-2-카르복사미드:
Figure 112012035055061-pct00018
[15] 다음 구조식을 갖는 3-(4-메톡시페닐)-5-페닐-N-{4-[(피리미딘-2-일아미노)카르보닐] 벤질}-1H-피롤-2-카르복사미드:
Figure 112012035055061-pct00019
[16] 다음 구조식을 갖는 N-{4-[(히드록시아미노)카르보닐]페닐}-3-(4-메톡시페닐)-5-페닐-1H-피롤-2-카르복사미드:
Figure 112012035055061-pct00020
[17] 다음 구조식을 갖는 3-(3-푸릴)-N-{4-[(히드록시아미노)카르보닐]벤질}-5-(4-메톡시페닐)-1H-피롤-2-카르복사미드:
Figure 112012035055061-pct00021
[18] 다음 구조식을 갖는 N-{4-[(히드록시아미노)카르보닐]벤질}-5-(4-메톡시페닐)-3-(3-티에닐)-1H-피롤-2-카르복사미드:
Figure 112012035055061-pct00022
[19] 다음 구조식을 갖는 3-(4-플루오로페닐)-N-{4-[(히드록시아미노)카르보닐]벤질}-5-페닐-1H-피롤-2-카르복사미드:
Figure 112012035055061-pct00023
[20] 다음 구조식을 갖는 3,5-비스-(4-플루오로페닐)-N-{4-[(히드록시아미노)카르보닐]벤질}-1H-피롤-2-카르복사미드:
Figure 112012035055061-pct00024
[21] 다음 구조식을 갖는 3-(4-플루오로페닐)-N-{4-[(히드록시아미노)카르보닐]벤질}-5-(2-티에닐)-1H-피롤-2-카르복사미드:
Figure 112012035055061-pct00025
[22] 다음 구조식을 갖는 3-(4-플루오로페닐)-N-{2-[(히드록시아미노)카르보닐]-5-피리딜-메틸}-5-(2-티에닐)-1H-피롤-2-카르복사미드:
Figure 112012035055061-pct00026
[23] 다음 구조식을 갖는 N-(4-{[(2-아미노페닐)아미노]카르보닐]벤질}-5-(4-히드록시페닐)-3-(3-티에닐)-1H-피롤-2-카르복사미드:
Figure 112012035055061-pct00027
[24] 다음 구조식을 갖는 N-(4-{[(2-아미노페닐)아미노]카르보닐]벤질}-5-(3-푸릴)-3-(4-히드록시페닐)-1H-피롤-2-카르복사미드:
Figure 112012035055061-pct00028
[25] 다음 구조식을 갖는 N-(4-{[(2-아미노페닐)아미노]카르보닐]벤질}-5-(4-히드록시페닐)-3-페닐-1H-피롤-2-카르복사미드:
Figure 112012035055061-pct00029
[26] 다음 구조식을 갖는 N-(4-{[(2-아미노페닐)아미노]카르보닐]벤질}-3-(4-히드록시페닐)-5-(3-티에닐)-1H-피롤-2-카르복사미드:
Figure 112012035055061-pct00030
[27] 다음 구조식을 갖는 N-(4-{[(2-아미노페닐)아미노]카르보닐]벤질}-3-(3-푸릴)-5-(4-히드록시페닐)- 1H-피롤-2-카르복사미드:
Figure 112012035055061-pct00031
[28] 다음 구조식을 갖는 N-{4-[(히드록시아미노)카르보닐]벤질}-3-(4-메톡시페닐)-5-페닐-1H-피롤-2-카르복사미드:
Figure 112012035055061-pct00032
[29] 다음 구조식을 갖는 N-{4-[(히드록시아미노)카르보닐]벤질}-5-페닐-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피롤-2-카르복사미드:
Figure 112012035055061-pct00033
[30] 다음 구조식을 갖는 3-(4-브로모페닐)-N-{4-[(히드록시아미노)카르보닐
]벤질}-5-페닐-1H-피롤-2-카르복사미드:
Figure 112012035055061-pct00034
[31] 다음 구조식을 갖는 N-{4-[(히드록시아미노)카르보닐]벤질}-3-(3,4-디메톡시페닐)-5-페닐-1H-피롤-2-카르복사미드:
Figure 112012035055061-pct00035
[32] 다음 구조식을 갖는 3-(3,4-디플루오로페닐)-N-{4-[(히드록시아미노)카르보닐]벤질}-5-페닐-1H-피롤-2-카르복사미드:
Figure 112012035055061-pct00036
[33] 다음 구조식을 갖는 N-{4-[(히드록시아미노)카르보닐]벤질}-3-(4-니트로페닐)-5-페닐-1H-피롤-2-카르복사미드:
Figure 112012035055061-pct00037
[34] 다음 구조식을 갖는 3-(3,4-디클로로페닐)-N-{4-[(히드록시아미노)카르보닐]벤질}-5-페닐-1H-피롤-2-카르복사미드:
Figure 112012035055061-pct00038
[35] 다음 구조식을 갖는 3-(3-브로모페닐)-N-{4-[(히드록시아미노)카르보닐]벤질}-5-페닐-1H-피롤-2-카르복사미드:
Figure 112012035055061-pct00039
[36] 다음 구조식을 갖는 3-(4-플루오로페닐)-N-{4-[(히드록시아미노)카르보닐]벤질}-5-(3-피리디닐)-1H-피롤-2-카르복사미드:
Figure 112012035055061-pct00040
[37] 다음 구조식을 갖는 3-(4-플루오로페닐)-N-{4-[(히드록시아미노)카르보닐]벤질}-5-(4-메틸페닐)-1H-피롤-2-카르복사미드:
Figure 112012035055061-pct00041
또는 그 염, 용해화물 또는 전구약물.
본 발명의 맥락에서, 다음 용어들은 하기에 설명하는 의미를 갖는다:
"C1-C6 알킬"이라는 용어는 탄소와 수소 원자로 이루어지고, 불포화를 함유하지 않으며, 탄소 원자수 1 내지 6개, 바람직하게는 탄소수 1 내지 3개 ("C1-C3 알킬")를 갖는 직쇄 또는 분지된 탄화수소쇄이고, 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 결합하며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, n-펜틸 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
"C6-C10 아릴"이라는 용어는 탄소 원자 6 내지 10개를 갖는 방향족기를 나타내며, 탄소-탄소 결합에 의해 연결되거나 또는 축합되는 1, 2, 또는 3개의 방향족 고리를 포함하고, 예를 들면 비제한적 의미에서 페닐, 나프틸, 비페닐, 인데닐 등을 포함한다. 바람직하게는 "아릴"은 페닐을 지칭한다.
"헤테로아릴" 은 안정한 3 내지 10원의 방향족 고리이며, 바람직하게는 5 또는 6원의 방향족 고리이고, 탄소원자와, 질소, 산소, 황으로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유한다. 본 발명의 목적을 위해서는, 헤테로아릴 라디칼은 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 환 시스템이 될 수 있으며, 축합 고리 시스템을 포함할 수도 있고; 헤테로아릴 라디칼 내의 질소, 탄소 또는 황원자는 선택적으로 산화될 수 있다; 그리고 질소 원자는 선택적으로 4급화 (quaternized) 될 수 있다. 그와 같은 헤테로아릴은 예를 들어 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 퓨란, 티오펜, 피롤, 피리딘, 피리미딘, 이소티아졸, 이미다졸, 인돌, 퓨린, 퀴놀린, 티아디아졸을 포함하지만 그에 제한되는 것은 아니다.
"할로겐"이라는 용어는 브롬, 염소, 요오드, 불소를 나타낸다.
이 기술 분야에서 널리 이해되는 바와 같이, 상기 정의한 라디칼에는 치환도 (degree of substitution)가 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 어떤 기에도 치환이 존재할 수 있다. 본 발명의 기에서 치환된 기에 대한 참고 문헌들은 특정 라디칼이, 이용가능한 하나 이상의 위치에서 하나 이상의 치환기들로 치환될 수 있음을 제시한다. 이들 치환기들은 C1-6 알킬, C6-C10 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, -N(R')(R"), -OR', -SR', -SOR', -SO2R', -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)N(R')(R"), -OC(O)R'을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 그리고, 여기서 R' 및 R"는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다.
일반식 (I)의 화합물은 염의 형태일 수 있으며, 바람직하게는 용매화물 또는 전구약물로서 약학적으로 수용가능한 염이다.
"약학적으로 수용가능한 염"은 수용자에게 투여될 때 본 발명에서 설명하는 화합물을 (직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 염을 말한다. "약학적으로 수용가능한"이란 용어는, 인간 또는 동물에게 투여될 때 생리학적으로 용인가능하며, 일반적으로 알레르기 반응 또는 위장 장애, 어지러움 등과 같은 불쾌한 반응을 만들지 않는 조성물 또는 분자체를 바람직하게 지칭한다. 바람직하게는, "약학적으로 수용가능한"이란 용어는, 주 또는 연방 정부의 관리 기관에 의해 승인되거나 또는, 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인정되는 동물 및 특히 인간에게 사용되는 약전에 포함되는 것을 의미한다.
염의 제조는 이 기술 분야에서 공지된 방법에 의해 이루어질 수 있다. 예를 들면, 여기서 제공되는 화합물의 약학적으로 수용가능한 염은 통상의 화학적 방법에 의해 염기성 잔기를 함유하는 원래의 화합물로부터 합성된다. 일반적으로 그와 같은 염은 예를 들면 이들 화합물의 자유 염기 형태를 물이나 유기 용매 또는 이들의 혼합물에서 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조된다. 일반적으로 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로탄올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매체가 바람직하다. 산부가염의 예는, 예를 들면 염화수소산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 질산염, 인산염과 같은 무기산 부가염과, 아세트산염, 말레인산염, 푸마르산염, 시트르산염, 옥살산염, 숙신산염, 타르타르산염, 말산염, 만델산염, 메탄술폰산염 및 p-톨루엔술폰산염과 같은 유기산 부가염을 포함한다. 염기 부가염의 예는 예를 들면 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 암모늄염, 마그네슘염, 알루미늄염 및 리튬염과 같은 무기염과, 예를 들면 에틸렌디아민, 에탄올아민, N,N-디알킬렌에탄올아민, 트리에탄올아민, 글루카민 및 아미노산의 염기성 염과 같은 유기염을 포함한다.
"전구약물"이라는 용어는 체 내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 그들의 유도체를 포괄하는 가장 넓은 의미로 사용된다. 이 기술 분야의 전문가들은 그와 같은 유도체들을 용이하게 제조할 수 있으며, 또한 비제한적으로 분자 내에 존재하는 관능기에 따라 본 발명의 다음의 유도체들을 포함한다: 디술피드, 티오에스테르, 에스테르, 아미노산 에스테르, 포스페이트 에스테르, 금속염 술포네이트의 에스테르, 카바메이트 및 아미드.
본 발명에 의하면 "용해화물"이라는 용어는 비공유결합을 통해 그에 결합되는 다른 분자 (대개는 극성 용매)를 갖는 본 발명의 유효 화합물의 한 형태로서 이해된다. 용해화물의 예에는 수화물 및 예를 들면 메탄올레이트와 같은 알코올레이트가 포함된다. 본 발명의 화합물은 자유 화합물 또는 용해화물로서 결정형의 형태일 수 있다. 용해화 방법은 이 기술 분야에서 잘 알려져 있다. 특정 실시형태에서 용매화물은 수화물이다.
염, 용매화물 및 전구약물은 이 기술 분야에서 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 그들이 약학적으로 수용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물의 제조에 유용할 수 있기 때문에, 약학적으로 수용가능하지 않은 염, 용매화물 및 전구약물도 본 발명의 범위 내에 포함된다는 점에 주목할 필요가 있다.
본 발명의 화합물은 또한 동위원소적으로 풍부한 원자의 존재에서만 상이한 하나 이상의 화합물도 포함하고자 한다. 예를 들면, 수소가 중수소 또는 삼중수소로 대체되거나 또는 탄소가 탄소 풍부화된 11C, 13C 또는 14C, 또는 질소 풍부화된 15N로 대체된 현재의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 다른 측면은 일반식 (I)의 화합물을 얻기 위한 몇 가지 방법에 관한 것이다. 다음의 방법 A 내지 C는 화학식 (Ia)의 화합물을 포함하는 일반식 (I)의 화합물 또는 그 염, 용매화물 또는 전구약물을 얻기 위한 방법을 설명한다.
방법 A
방법 A는 일반식 (Ia)의 제조를 위한 방법을 나타내며:
Figure 112012035055061-pct00042
(여기서 R1, R2, A, M, X, Y 및 Z는 일반식 (I)의 화합물에서 주어진 것과 동일한 의미를 갖는다)
상기 방법은,
a) 화학식 (II)의 화합물;
Figure 112012035055061-pct00043
(여기서 R1 및 R2는 상술한 것과 같은 의미를 갖는다)
b) 화학식 (III)의 화합물,
Figure 112012035055061-pct00044
(여기서 R1 및 R2는 상술한 것과 같은 의미를 갖고, R3는 C1-C6 알킬기이다)
c) 카르복실기의 활성화를 위한 적어도 하나의 시약; 및
d) 삼차 아민, 바람직하게는 C3-C10 탄소 원자를 갖는 시클릭 또는 아시클릭 지방족 아민 및 C9-C15 탄소 원자를 갖는 알카노-방향족 아민으로부터 선택되는 삼차 아민,
을 반응시켜 일반식 (IV)의 화합물을 얻고,
Figure 112012035055061-pct00045
(여기서 R1, R2, A, M, X, Y 및 Z 는 상술한 것과 같은 의미를 갖는다), 및
메탄올에서 과량의 소디움 메톡시드의 존재 하에, 얻어진 화학식 (IV)의 화합물을 염산 히드록실아민 및 페놀프탈레인의 혼합물과 반응시키는 것을 포함한다.
본 발명의 목적을 위해, a) 내지 d)의 4가지 화합물로 만들어진 반응 혼합물은 유기 용매에서 -85℃ 내지 +25℃의 온도 범위에서, 바람직하게는 0℃에 가까운 온도에서 세 가지 다른 성분들에 의해 형성된 혼합물에 한 가지 성분을 부가함으로써 만들어질 수 있다. 부가 종료 후에, 반응 혼합물은 실온에 도달하면서 반응이 종료될 때까지 교반된다. 아미드 형성 종료 시, 언급된 공정 후에 얻어진 에스테르는 메탄올에서 과량의 소디움 메톡시드의 존재 하에 염산 히드록실아민 및 페놀프탈레인의 혼합물에 부가된다. 일단 반응이 완료되면, 해당하는 처리 후에 일반식 (Ia)의 화합물이 얻어진다.
방법 B
방법 B는 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이며, 다음을 포함한다:
a) 방법 A에서 설명한 바와 같이 일반식(IV)의 화합물을 제조한다;
b) 언급한 화합물을 0 내지 100℃의 온도에서, 바람직하게는 50 내지 100℃의 온도에서, 바람직하게는 알칼리성 히드록시드 및 물과, 알콜 및/또는 시클릭 또는 아시클릭 에테르의 존재 하에 가수분해 반응되도록 하여 일반식 (V)의 산을 수득한다:
Figure 112012035055061-pct00046
(여기서 R1, R2, A, M, X, Y 및 Z는 일반식 (I)에 대한 설명에서 주어진 것과 같은 의미를 갖는다); 및
c) 카르복실기 활성화를 위한 시약과, 유기 용매, 삼차 아민의 존재 하에 바람직하게는 0 내지 +25℃의 범위의 온도에서 화학식(V)의 화합물과 일반식 (VI)의 화합물을 반응시킨다.
Figure 112012035055061-pct00047
(여기서 W는 일반식 (I)에 대한 설명에서 주어진 것과 같은 의미를 갖는다)
방법 C
방법 C는 다음으로 만들어지는 반응 혼합물을 포함하는 일반식 (I)의 화합물의 제조 방법을 나타낸다:
a) 일반식 (II)의 화합물
Figure 112012035055061-pct00048
(여기서 R1 및 R2는 화학식 (I)에 대한 설명에서 주어진 것과 같은 의미를 갖는다)
b) 일반식(VII)의 화합물
Figure 112012035055061-pct00049
(여기서 A, M, X, Y, Z 및 W는 화학식 (I)에 대한 설명에서 주어진 것과 같은 의미를 갖는다)
c) 카르복실기의 활성화를 위한 적어도 하나의 시약; 및
d) 삼급 아민, 바람직하게는 C3-C10 탄소 원자를 갖는 시클릭 또는 아시클릭 지방족 아민 및 C9-C15 탄소 원자를 갖는 알카노-방향족 아민 중에서 선택되는 삼급아민.
본 발명의 목적을 위해, a) 내지 d)의 4가지 화합물로 만들어지는 반응 혼합물은 유기 용매에서 -85 내지 +25℃의 온도에서, 바람직하게는 0℃에 가까운 온도에서 다른 세 가지 화합물로 형성된 혼합물에 한 가지 성분을 부가함으로써 만들어질 수 있다. 부가 종료 후, 반응 혼합물은 실온에 근접하면서 반응 종료 시까지 교반된다. 반응 종료 시, 해당하는 분리 및 정제 방법의 실시 후, 일반식 (I)의 화합물이 얻어진다.
방법 A-C는 필요하다면 관능기의 보호 및 보호기의 제거 과정을 포함할 수 있다. 보호기와 보호 및 보호기 제거 방법은 이 기술 분야에서 통상의 기술자에게 잘 알려져 있다. 그와 같은 보호기의 실례들이 Green T.W. 등에 의한 "Protective Groups in Organic Synthesis" 3rd Edition (1999), Ed. John Wiley & Sons.에 기술되어 있다.
특정 실시 형태에 의하면, 본 발명의 어떤 화합물에서 티올 보호기로서 트리틸기 (트리페닐메틸)를 사용할 때, 보호기 제거 반응은 바람직하게는 3-치환된 실란, 바람직하게는 트리에틸실란, 산, 바람직하게는 트리플루오로아세트산, 적당한 유기 용매, 바람직하게는 디클로로메탄, 염기성 염, 바람직하게는 소디움 비카르보네이트를 반응시킴으로써 수행된다.
방법 A-C의 공통 요소인 카르복실기의 활성화를 위한 시약 또는 기는 바람직하게는 옥살일 클로라이드, 페닐 디클로로포스페이트, 디에틸 시아노포스페이트 (DEPC) 또는 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 (EDC) 계이다. 또한, 유기 용매는 바람직하게는 극성 유기 용매이고, 가장 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드 또는 1,2-디메톡시에탄이고, 삼급 아민은 바람직하게는 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸피롤리딘 또는 N-메틸모르폴린 중에서 선택된다.
상술한 화학식 (II)의 화합물의 제조는 다음으로 이루어지는 혼합물을 반응시키는 것을 포함하는 방법에 의해 수행된다:
a) 다음 화학식 (VIII)의 α,β-불포화 카르보닐 화합물:
Figure 112012035055061-pct00050
(여기서 R1 및 R2는 화학식 (I)의 화합물에 대해 주어진 것과 같은 의미를 갖는다)
b) 일반식 (IX)의 니트로아세트산의 에스테르:
Figure 112012035055061-pct00051
(여기서 R3는 일반식 (III) 또는 (IV)의 화합물에 대해 주어진 의미와 같다) 및
c) 일급, 이급 또는 삼급 아민 또는 무기염; 바람직하게는 시클릭 또는 아시클릭 지방족 또는 모노불포화 삼급 아민, 더욱 바람직하게는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필 에틸아민 (DIPEA), N-메틸 모르폴린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔 (DBU) 또는 그들의 혼합물.
반응 혼합물은 50 내지 100℃ 범위의 온도에서 교반된다. 반응 종료 시, 얻어지는 반응물은 일반식 (X)의 α-니트로-δ-옥소에스테르의 부분 입체 이성질체 (diastereomer)를 포함한다:
Figure 112012035055061-pct00052
(여기서 R1, R2 및 R3는 위에서 주어진 것과 동일한 의미를 갖고, 일반식(XI)의 화합물로 산화될 수 있다) 특정 실시의 형태에서, 산화 단계는 과망간산 칼륨, 디메틸디옥시란, 퍼옥소모노황산 칼륨(옥손TM), 티타늄 (III) 클로라이드, m-클로로퍼옥시벤조산 (MCPBA), 신선하게 제조된 크롬 (II) 클로라이드 또는 그들의 혼합물의 존재 하에 수행된다. 바람직한 실시의 형태에서, 일반식 (X)의 화합물은 메탄올에서 과량의 소디움 메톡시드 또는 에탄올에서 소디움 에톡시드로 -25 내지 +50℃ 범위의 온도에서, 바람직하게는 +25℃에 가까운 온도에서 처리된다. 따라서 얻어진 니트로네이트는 -85 내지 0℃의 온도에서, 바람직하게는 -25℃에 가까운 온도에서, 강산과 양자성 용매의 존재 하에서 가수분해에 의해 얻어진다. 본 발명의 목적을 위해, 바람직한 실시의 형태는 대응하는 일반식 (XI)의 α,δ-디옥소에스테르를 얻기 위해 메탄올과 황산의 이용을 포함한다:
Figure 112012035055061-pct00053
(여기서 R1, R2 및 R3는 위에서 주어진 의미이다)
일반식(II)의 1H-피롤-2-카르복실산은 이미 설명한 화학식 (XI)의 에스테르를 아세트산의 존재 하에 25 내지 100℃의 온도에서 수산화암모늄 또는 탄소 원자 수 5 미만의 지방족 카르복실산의 암모늄 염으로 처리하고, 이어서 바람직하게는 알칼리성 수산화물, 물, 알콜 및 시클릭 또는 아시클릭 에테르의 존재 하에 0 내지 100℃의 온도에서, 바람직하게는 50 내지 100℃에 가까운 온도에서 가수분해하고, 대응하는 처리 후 일반식 (II)의 화합물을 수득하여 얻어진다.
본 발명의 또 다른 측면은 의약으로서 이용되는 일반식 (I)의 화합물 또는 그 염, 용매화물, 전구약물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 암의 치료를 위한 의약으로서 이용되는 일반식 (I)의 화합물 또는 그 염, 용매화물, 전구약물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 일반식 (I)의 화합물 또는 그 염, 용매화물, 전구약물에 관한 것이다.
특정 실시의 형태에서, 암은 유방암, 만성 골수성 백혈병 (chronic myelogenous (또는 myeloid) leukemia, CML), 대장암, 섬유 육종 (fibrosarcoma), 위암, 교모세포종 (glioblastoma), 신장암, 간암, 폐암, 흑색종 (melanoma), 비인두암, 구강암, 동소성 다발성 골수종 (orthotopic multiple myeloma), 골육종, 난소암, 췌장암 및 전립선암에서 선택된다.
일반식 (I)의 화합물의 작용 매커니즘은 아토톱시스, 세포 생장, 종양 진행, 암 전이, 세포 부착 등의 과정의 조절에 관여하는 히스톤 디아세틸라아제에 대한 안타고니스트 특성에 의해 설명될 수 있다. 이들 특성은 HDAC가 히스톤 또는 튜블린과 같은 세포질 단백질이 될 수 있는 그들의 천연 리간드에 결합하는 것과, 그들의 통상적 촉매 활성화, 즉, 이들 단백질에 존재하는 ε-N-아세틸 리신 잔기의 디아세틸화를 저해한다.
본 발명의 또 다른 측면은 적어도 하나의 일반식 (I)의 화합물 또는 그 염, 용매화물 또는 전구약물과 적어도 하나의 약제학적으로 수용가능한 첨가제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 복합 치료를 제공하는 적어도 하나의 다른 약물과 함께 사용될 수 있다. 이들 다른 약물 또는 약물들은 동일 조성물의 일부이거나, 또는 별도의 조성물로서 제공될 수 있으며, 동시에 또는 다른 시간에 투여될 수 있다.
이 문헌의 맥락에서 "치료" 또는 "처치" 라는 용어는 질병 또는 질병과 관련된 하나 이상의 증상의 예방, 개선 또는 제거를 위해 본 발명의 화합물 또는 제제를 투여하는 것을 의미한다. "치료" 는 질병의 생리학적 후유증의 예방, 개선 또는 제거 역시 포함한다.
"첨가제"라는 용어는 유효 성분과 함께 투여되는 비히클, 희석제 또는 보조제를 지칭한다. 그와 같은 약학적 첨가제는 물과, 땅콩유, 대두유, 미네랄유, 참기름 등의 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일을 포함하는 오일 등의 살균 액체일 수 있다. 물 또는 염 수용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤, 특히 주사용 용액이 바람직한 비히클로서 사용된다. 적절한 약학적 비히클은 E.W.Martin에 의한 "Reminton's Pharmaceutical Sciences", 1995에 기재되어 있다.
약학적 조성물의 예는 경구용, 국부용 또는 비경구적 투여를 위한 고형 조성물 (정제, 알약, 캡슐, 과립 등) 또는 액체 조성물 (용액, 서스펜션 또는 에멀젼)을 포함한다.
바람직한 실시의 형태에서, 약학적 조성물은 경구 투여 형태이다. 경구 투여에 적합한 약학적 형태는 정제 및 캡슐일 수 있으며, 예를 들면 시럽, 아라비아 고무, 젤라틴, 솔비톨, 트래거캔스 고무 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 바인더; 예를 들면 락토스, 설탕, 옥수수전분, 칼슘 포스페이트, 솔비톨, 글리신과 같은 충전제; 예를 들면 마그네슘 스테아레이트와 같은 정제 제조용 윤활제; 예를 들면 전분, 폴리비닐피롤리돈, 소디움 전분 글리콜레이트 또는 미소결정 셀룰로오스와 같은 붕해제; 또는 소디움 라우릴 설페이트와 같은 약학적으로 수용 가능한 습윤제 등의 이 기술 분야에서 알려진 종래의 첨가제를 포함할 수 있다.
고형 경구용 조성물은 종래의, 정제 블렌딩, 충전 또는 제조 방법에 의해 제조할 수 있다. 반복된 블렌딩 조작은 다량의 충전제를 사용하는 모든 조성물에서 유효 성분의 분산을 위해 사용될 수 있다. 그와 같은 조작은 이 기술 분야에서 잘 알려져 있다. 정제는 예를 들면 건식 또는 습식 과립화 및 선택적으로 통상의 약제학 실무에서 잘 알려진 방법, 특히 장용성 코팅을 사용하여 코팅될 수 있다.
약학적 조성물은 또한 적절한 단위 투여 형태로 멸균 용액, 서스펜션 또는 동결 건조 제품과 같은 비경구 투여용으로 사용될 수 있다. 충전제, 버퍼링제 또는 계면활성제와 같은 적절한 첨가제가 사용될 수 있다.
언급된 제제들은 스페인과 미국 약전 및 유사한 참고 문헌에 설명되거나 언급된 것과 같은 표준 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
일반적으로, 투여되는 본 발명의 화합물의 유효량은 선택된 화합물의 상대적 효율, 치료되는 질환의 정도 및 환자의 체중에 따라 결정될 수 있다. 그러나, 유효 화합물은 전형적으로 전체 일 복용량으로 0.01 내지 1,000 mg/kg/일의 범위에서 예를 들면 하루에 1, 2, 3, 또는 4회와 같이 하루에 1회 이상 통상적으로 투여될 수 있다.
상술한 개념의 이해를 돕기 위해 본 발명의 실시 형태의 예시가 이하에 설명된다. 이들 실시예는 단지 예시를 위한 것이다.
실시예
실시예 1: 다음 구조식을 갖는 3-(4- 메톡시페닐 )-5- 페닐 -1H-피롤-2- 카르복실산의 제조:
Figure 112012035055061-pct00054
트리에틸아민 (8.77 ml, 62.94 mmol)에서 (2E)-3-(4-메톡시페닐)-1-페닐프로프-2-엔-1-온 (5 g, 20.98 mmol)과 에틸 니트로아세테이트 (2.32 ml, 20.98 mmol)의 용액이 75℃에서 4시간 동안 교반되었다. 에틸 아세테이트 (500 ml)를 부가하고 얻어진 용액을 HCl 1N (4 x 250 ml)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 증발시켜 7.21 g의 에틸 3-(4-메톡시페닐)-2-니트로-5-옥소-5-페닐펜타노에이트를 얻었다.
이 물질에 메탄올(58.2 ml)의 0.5 M 소디움 메톡시드 용액을 부가하고 혼합물을 4시간 동안 교반했다. 그리고 -20℃에서 H2SO4 (12 ml)와 MeOH (59 ml)의 혼합물 위에 부었다. 얻어진 혼합물을 -20℃에서 5분 간 교반하고, 실온에 도달하게 두었다. H2O (50 ml)가 부가되고, 메탄올은 감압 하에서 제거되었고, 만들어진 수성 용액을 CH2Cl2 (2 x 1000 ml)로 추출하였다. 결합된 유기층을 NaOH (2 x 360 ml, 1% 수용액)과 NaCl (2 x 360 ml, 포화 수용액)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에 증발시켜 5.14 g의 에틸 3-(4-메톡시페닐)-2,5-디옥소-5-페닐펜타노에이트를 얻었다.
이 물질에 암모늄 아세테이트 (4.53 g, 11.75 mmol) 및 빙초산 (7.2 ml)을 부가하고, 혼합물을 1시간 동안 75℃에서 교반하였다. 실온에 도달한 후, 에틸 아세테이트 (800 ml)를 부가하고, 만들어진 용액을 NaHCO3 (3 x 200 ml, 포화 수용액)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 증발시켜 3.28 g의 에틸 3-(4-메톡시페닐)-5-페닐-1H-피롤-2-카르복실레이트를 얻었다. 이 물질을 에탄올 (105 ml)과 에틸렌글리콜 디메틸 에테르 (3 ml)에 녹이고, 10% NaOH (38.4 ml, 수용액)을 한 방울씩 부가하였다. 얻어진 혼합물을 환류 하에서 교반하였고, 반응의 진행을 TLC로 모니터하였다. 반응 종료 시 감압 하에서 에탄올을 제거하였고, 얻어진 수용액을 0℃로 냉각하고, HCl 6N로 중화하고, 에틸 아세테이트 (3x100 ml)로 추출하였다. 결합 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 증발시켜 2.86 g의 3-(4-메톡시페닐)-5-페닐-1H-피롤-2-카르복실산을 얻었다: 수율 41%; m.p. 198℃ (dec.); IR 3467, 1643 cm-1; 1H-NMR (500 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 11.72 (s, 1H), 7.88 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.38 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.26 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.91 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.69 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.34 (sb, 1H); 13C-NMR (126 MHz, δppm, DMSO-d6) 162.5, 157.9, 134.4, 131.3, 131.2, 130.3, 128.6, 127.9, 127.0, 125.1, 119.8, 113.0, 112.9, 109.3, 55.0, 54.9.
실시예 2: 다음 구조식을 갖는 3-(4- 히드록시페닐 -5- 페닐 -1H-피롤-2- 카르복실산의 제조:
Figure 112012035055061-pct00055
이 물질은 (2E)-3-(4-히드록시페닐)-1-페닐프로프-2-엔-1-온로부터 실시예 1의 제조방법과 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 제조되며, 제목의 화합물을 얻었다. 3-(4-히드록시페닐)-5-페닐-1H-피롤-2-카르복실산: 수율 53%; m.p. 192-193℃; IR 3466, 3321, 1644, 1504, 1252, 1142, 804, 747 cm-1; 1H-NMR (500 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 12.14 (sb, 1H), 11.63 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.38 (m, 4H), 7.27 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H); 13C-NMR (75 MHz, δppm, DMSO-d6) 162.0, 156.2, 134.9, 132.4, 131.2, 130.4, 128.5, 127.1, 126.1, 125.2, 118.7, 114.4, 109.4.
실시예 3: 다음 구조식을 갖는 3-(4- 플루오로페닐 )-5-(2- 티에닐 )-1H-피롤-2- 카르복 실산의 제조:
Figure 112012035055061-pct00056
이 물질은 (2E)-3-(4-플루오로페닐)-1-(2-티에닐)프로프-2-엔-1-온로부터 실시예 1의 제조방법과 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 제조되었으며, 제목의 화합물을 얻었다. 3-(4-플루오로페닐)-5-(2-티에닐)-1H-피롤-2-카르복실산: 수율 56%; m.p. 194-195℃; IR 3425, 1635, 1380 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 7.92 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 8.5 Hz, J’= 5.9 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.36 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 4H), 6.41 (s, 1H); 13C-NMR (126 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 163.2, 161.5, 161.2, 145.0, 134.1, 132.8, 130.9, 130.8, 129.5, 129.4, 128.5, 127.8, 126.9, 115.4, 115.3, 113.8, 108.1.
실시예 4: 5-(3- 푸릴 )-3-(4- 히드록시페닐 )-1H-피롤-2- 카르복실산의 제조:
Figure 112012035055061-pct00057
이 물질은 (2E)-1-(3-푸릴)-3-(4-히드로시페닐)프로프-2-엔-1-온으로부터 실시예 1의 제조방법과 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 제조되었으며, 제목의 화합물을 얻었다. 5-(3-푸릴)-3-(4-히드록시페닐)-1H-피롤-2-카르복실산: 수율 52%; m.p. 154-156℃; IR 3431, 3326, 1652, 1507, 1252, 1145, 782 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d6) 11.47 (s, 1H), 9.31 (sb, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.66 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.42 (s, 1H); 13C-NMR (126 MHz, δppm, DMSO-d6) 163.1, 156.0, 143.6, 139.1, 136.6, 132.1, 130.3, 127.0, 126.4, 118.2, 114.4, 109.0, 108.9.
실시예 5: 메틸 4-[({[5-(3- 푸릴 )-3-(4- 히드록시페닐 )-1H-피롤-2-일]카르보닐}아미노) 메틸 ] 벤조에이트의 제조:
Figure 112012035055061-pct00058
DMF (27.5 ml)에서 5-(3-푸릴)-3-(4-히드록시페닐)-1H-피롤-2-카르복실산 (1.45 g, 5.5 mmol)과 메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트 염산염 (1.10 g, 5.5 mmol) 용액을 0℃로 냉각하였다. 트리에틸아민 (4.22 ml, 30.25 mol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.81 g, 6.0 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N"-에틸카르보디이미드 염산 염 (1.17 g, 6.0 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (0.61 ml, 5.5 mmol)을 차례로 부가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온에서 96시간 동안 추가로 교반하였다. 에틸 아세테이트 (400 ml)를 부가하고, 얻어진 용액을 물 (75 ml), Na2S2O3 1N (75 ml, 수용액), 물 (75 ml), NaHCO3 (75 ml, 포화 수용액) 및 NaCl (75 ml, 포화수용액)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 증발시켜 1.43 g (3.47 mmol)의 메틸 4-[({[5-(3-푸릴)-3-(4-히드록시페닐)-1H-피롤-2-일]카르보닐}아미노)메틸]벤조에이트를 얻었다: 수율 63%; m.p. 223-224℃; IR 3390, 3321, 1700, 1616, 1532, 1272 cm-1; 1H-NMR (500 MHz, δppm, DMSO-d6) 11.51 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.67 (tb, 1H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.38 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H); 13C-NMR (126 MHz, δppm, DMSO-d6) 166.0, 161.2, 156.3, 145.0, 143.6, 138.5, 129.9, 129.1, 128.1, 127.5, 127.4, 126.0, 125.9, 121.3, 118.2, 115.1, 108.7, 108.3, 51.9, 42.1.
실시예 6: 메틸 6-[({[3-(4- 플루오로페닐 )-5-(2- 티에닐 )-1H-피롤-2-일]카르보닐}아미노) 메틸 ] 니코틴에이트의 제조:
Figure 112012035055061-pct00059
이 물질은 3-(4-플루오로페닐)-5-(2-티에닐)-1H-피롤-2-카르복실산 및 메틸 6-(아미노메틸)니코틴에이트 염산염으로부터 실시예 5와 실질적으로 동일한 방법으로 제조되어 제목의 화합물을 얻었다.메틸 6-[({[3-(4-플루오로페닐)-5-(2-티에닐)-1H-피롤-2-일]카르보닐} 아미노)메틸]니코틴에이트: 수율 91%; m.p. 174-176℃; IR 3378, 3245, 1723, 1618, 1505, 1433, 1218, 1113, 843 cm-1; 1H-NMR (500 MHz, δ ppm, CDCl3) 9.45 (sb, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.1 Hz, J’= 2.1 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.6 Hz, J = 5.4 Hz, 2H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 7.21 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 5.0 Hz, J = 3.7 Hz, 1H), 6.88 (tb, J = 4.6 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H); 13C-NMR (126 MHz, δppm, DMSO-d6) 165.9, 162.9, 161.0, 157.9, 150.0, 142.4, 138.7, 138.3, 136.7, 130.8, 128.6, 128.0, 127.6, 127.2, 122.6, 122.4, 119.3, 116.2, 116.0, 109.1, 51.5, 48.7.
실시예 7: 메틸 5-[({[3-(4- 플루오로페닐 )-5-(2- 티에닐 )-1H-피롤-2-일]카르보닐}아미노) 메틸 ]피리딘-2- 카르복실레이트의 제조:
Figure 112012035055061-pct00060
이 물질은 3-(4-플루오로페닐)-5-(2-티에닐)-1H-피롤-2-카르복실산 및 메틸 5-(아미노메틸)피리딘-2-카르복실레이트 염산염로부터 실시예 5의 제조 방법과 실질적으로 동일한 방법으로 제조하여 제목의 화합물을 얻었다.메틸 5-[({[3-(4-플루오로페닐)-5-(2-티에닐)-1H-피롤-2-일]카르보닐}아미노)메틸]피리딘-2-카르복실레이트: 수율 66%; m.p. 174-175℃; IR 3398, 3255, 1733, 1643, 1541, 1432, 1258, 1121 cm-1; 1H-NMR (500 MHz, δ ppm, CDCl3) 9.59 (sb, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.0 Hz, J’= 2.1 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 5.3 Hz, J’= 2.1 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 5.1 Hz, J’= 1.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 3.6 Hz, J’= 1.0 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 5.0 Hz, J’= 3.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.01 (tb, J = 5.9 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H); 13C-NMR (126 MHz, δ ppm, CDCl3) 165.6, 163.8, 161.8, 161.4, 149.1, 147.3, 137.9, 136.2, 134.3, 131.4, 131.3, 131.2, 129.7, 128.1, 127.6, 125.2, 124.8, 123.5, 121.6, 116.5, 116.3, 110.4, 53.1, 40.8.
실시예 8: 메틸 5-[({[3-(4- 플루오로페닐 )-5-(2- 티에닐 )-1H-피롤-2-일]카르보닐}아미노) 메틸 ]피라진-2- 카르복실레이트의 제조:
Figure 112012035055061-pct00061
이 물질은 3-(4-플루오로페닐)-5-(2-티에닐)-1H-피롤-2-카르복실산과 메틸 5-(아미노메틸)피라진-2-카르복실레이트 염산염으로부터 실시예 5와 실질적으로 동일한 방법으로 제조되어 제목의 화합물을 얻었다. 메틸 5-[({[3-(4플루오로페닐)-5-(2-티에닐)-1H-피롤-2-일]카르보닐}아미노)메틸]피라진-2-카르복실레이트: 수율 76%; 1H-NMR (500 MHz, δ ppm, CDCl3) 9.47 (sb, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.3 Hz, J’= 5.5 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 4.5 Hz, J’= 4.1 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H).
실시예 9: 5-(3- 푸릴 )-N-{4-[( 히드록시아미노 )카르보닐]벤질}-3-(4- 히드록시페닐 )-1H-피롤-2- 카르복사미드의 제조:
Figure 112012035055061-pct00062
불활성 분위기 하에서 메탄올 (1.25 ml)에 염산 히드록실아민 (0.48 g, 7.5 mmol) 및 페놀프탈레인 (1 mg)의 용액에 메탄올에서 소디움 메톡시드의 부분 표본 (10 ml 메탄올의 2.70 g, 50 mmol의 소디움 메톡시드 용액으로부터 취해진)을 지속적인 분홍색이 관측될 때까지 한 방울씩 부가했다. 메탄올의 소디움 메톡시드 (12.5mmol, 앞서 제조된 용액의 2.46ml)와 메틸 4-[({[5-(3-푸릴)-3-(4-히드록시페닐)-1H-피롤-2-일]카르보닐}아미노)메틸]벤조에이트 (0.52 g, 1.25 mmol)를 이어서 부가하였다. 반응 혼합물을 26시간 동안 교반하고, 진한 침전물의 형성을 관측하였다. 물 (3 ml)을 부가하고, 이 용액을 빙초산으로 산화하고, CH2Cl2 (3 x 10 ml)로 추출하였다. 결합된 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 증발시켜 0.49 g의 5-(3-푸릴)-N-{4-[(히드록시아미노)카르보닐]벤질}-3-(4-히드록시페닐)-1H-피롤-2-카르복사미드를 얻었다: 수율 94%; m.p. 159-160℃; IR 3406, 3243, 1626, 1526, 1268 cm-1; 1H-NMR (500 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 11.50 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.67 (tb, 1H), 7.34 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 5.8 Hz, 2H); 13C-NMR (126 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 164.0, 161.2, 156.3, 143.6, 142.6, 138.5, 131.2, 129.9, 127.4, 127.1, 126.8, 125.9, 121.3, 118.2, 115.1, 108.7, 108.3, 42.0.
실시예 10: N-{4-[( 히드록시아미노 )카르보닐]벤질}-3-(4- 히드록시페닐 )-5- 페닐 -1H-피롤-2- 카르복사미드의 제조:
Figure 112012035055061-pct00063
이 물질은 메틸 4-[({[3-(4-히드록시페닐)-5-페닐-1H-피롤-2-일] 카르보닐}아미노)메틸]벤조에이트로부터 실시예 9의 제조 방법과 실질적으로 동일한 방법으로 제조되어 제목의 화합물을 얻었다. N-{4-[(히드록시아미노)카르보닐]벤질}-3-(4-히드록시페닐)-5-페닐-1H-피롤-2-카르복사미드: 수율 69%; m.p. 139-141℃; IR 3407, 3251, 1627, 1527, 1494, 1260 cm-1; 1H-NMR (500 MHz, δppm, DMSO-d6) 11.48 (s, 1H), 11.14 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.6 Hz, 2H); 13C-NMR (126 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 164.1, 161.2, 156.2, 142.7, 141.1, 132.9, 131.6, 129.9, 128.7, 128.6, 127.2, 126.8, 126.7, 125.0, 124.6, 122.4, 114.8, 108.4, 42.1.
실시예 11: 6-[({[3-(4- 플루오로페닐 )-5-(2- 티에닐 )-1H-피롤-2-일]카르보닐} 아미노) 메틸 ]-N- 히드록시니코틴아미드의 제조:
Figure 112012035055061-pct00064
이 물질은 메틸 6-[({[3-(4-플루오로페닐)-5-(2-티에틸)-1H-피롤-2-일]카르보닐}아미노)메틸]니코틴에이트로부터 실시예 9와 실질적으로 동일한 방법으로 제조되어 제목의 화합물을 얻었다. 6-[({[3-(4-플루오로페닐)-5-(2-티에닐)-1H-피롤-2-일]카르보닐}아미노)메틸]-N-히드록시니코틴아미드: 수율 96%; m.p. 151-152℃; IR 3406, 3202, 1620, 1547, 1504 cm-1; 1H-NMR (500 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 11.80 (s, 1H), 11.33 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.11 - 8.04 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 8.5 Hz, J’= 5.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 4.9 Hz, J’= 3.7 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5.6 Hz, 2H); 13C-NMR (126 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 162.6, 162.2, 161.0, 160.9, 160.2, 147.2, 135.2, 134.4, 131.6, 131.5, 130.9, 130.8, 128.0, 127.9, 127.3, 126.9, 124.5, 123.3, 122.4, 120.9, 114.8, 114.6, 108.7, 44.2.
실시예 12: 3-(4- 플루오로페닐 )-5-(3- 푸릴 )-N-{4-[( 히드록시아미노 )카르보닐] 벤질}-1H-피롤-2- 카르복사미드의 제조:
Figure 112012035055061-pct00065
이 물질은 메틸 4-[({[3-(4-플루오로페닐)-5-(3-푸릴)-1H-피롤-2-일]카르보닐}아미노)메틸]벤조에이트로부터 실시예 9의 제조방법과 실질적으로 동일한 방법으로 제조되어 제목의 화합물을 얻는다. 3-(4-플루오로페닐)-5-(3-푸릴)-N-{4-[(히드록시아미노)카르보닐]벤질}-1H-피롤-2-카르복사미드: 수율 72%; m.p. 162-164℃; IR 3427, 3378, 3206, 1627, 1538, 1293, 1012 cm-1; 1H-NMR (200 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 11.70 (s, 1H), 11.20 (sb, 1H), 9.04 (sb, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.96 (tb, J = 5.4 Hz, 1H), 7.72-7.68 (m, 3H), 7.48 (dd, J = 8.3 Hz, J’= 5.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.41 (d, J = 5.4 Hz, 2H); 13C-NMR (126 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 164.0, 161.9, 161.0, 160.0, 143.7, 142.7, 138.5, 131.9, 131.8, 131.2, 130.6, 130.6, 127.2, 126.8, 126.5, 125.9, 121.8, 118.1, 114.7, 114.6, 108.7, 108.2, 42.1.
실시예 13: N-{4-[( 히드록시아미노 )카르보닐]벤질}-3-(4- 히드록시페닐 )-5-(2- 티에 닐)-1H-피롤-2- 카르복사미드의 제조:
Figure 112012035055061-pct00066
이 물질은 실시예 9와 실질적으로 동일한 방법으로 제조되어 제목의 화합물을 얻었다. N-{4-[(히드록시아미노)카르보닐] 벤질}-3-(4-히드록시페닐)-5-(2-티에닐)-1H-피롤-2-카르복사미드: 수율 64%; m.p. 171-172℃; IR 3415, 3255, 1639, 1545, 1503, 1260 cm-1; 1H-NMR (500 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 11.66 (s, 1H), 11.14 (sb, 1H), 9.35 (sb, 1H), 8.95 (sb, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.67 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 4.9 Hz, J’= 3.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.36 (s, 1H), 4.42 (d, J = 5.7 Hz, 2H); 13C-NMR (126 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 161.0, 156.2, 142.6, 134.6, 131.2, 129.9, 128.0, 127.8, 127.7, 127.1, 126.7, 125.6, 124.1, 122.9, 122.0, 114.9, 108.4, 42.1.
실시예 14: N-{4-[( 히드록시아미노 )카르보닐]벤질}-5-(4- 히드록시페닐 )-3-(3- 티에 닐)-1H-피롤-2- 카르복사미드의 제조:
Figure 112012035055061-pct00067
이 물질은 실시예 9와 실질적으로 동일한 방법으로 제조되어 제목의 화합물을 얻었다. N-{4-[(히드록시아미노)카르보닐]벤질}-5-(4-히드록시페닐)-3-(3-티에닐)-1H-피롤-2-카르복사미드: 수율 97%; m.p. 121-122℃; IR 3373, 3199, 1652, 1612, 1536, 1501, 1270 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 11.24 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.17 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 2.6 Hz, J’= 1.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 5.6 Hz, 2H); 13C-RMN (126 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 164.0, 161.0, 156.7, 142.8, 135.9, 133.6, 131.3, 129.1, 127.2, 126.8, 126.1, 124.5, 123.6, 122.6, 121.9, 121.4, 115.4, 106.9, 42.1.
실시예 15: 3-(3- 푸릴 )-N-{4-[( 히드록시아미노 )카르보닐] 벤질}-5-(4- 히드록시페 닐)-1H-피롤-2- 카르복사미드의 제조:
Figure 112012035055061-pct00068
이 물질은 실시예 9와 실질적으로 동일한 방법으로 제조되어 제목의 화합물을 얻었다. 3-(3-푸릴)-N-{4-[(히드록시아미노) 카르보닐]벤질}-5-(4-히드록시페닐)-1H-피롤-2-카르복사미드: 수율 92%; m.p. 122-123℃; IR 3390, 3245, 1655, 1614, 1539, 1264 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 11.15 (s, 2H), 9.53 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.29 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 5.6 Hz, 2H); 13C-RMN (126 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 164.0, 160.7, 156.8, 142.9, 142.2, 140.9, 133.9, 131.3, 129.3, 127.2, 126.9, 126.1, 122.6, 120.9, 120.3, 119.6, 115.5, 111.4, 106.3, 42.0.
실시예 16: N-{5-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-2- 푸릴 }-3-(4- 메톡시페닐 )-5- 페닐 -1H-피롤-2- 카르복사미드의 제조:
Figure 112012035055061-pct00069
이 물질은 실시예 9와 실질적으로 동일한 방법으로 제조되어 제목의 화합물을 얻었다. N-{5-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-푸릴}-3-(4-메톡시페닐)-5-페닐-1H-피롤-2-카르복사미드: 수율 74%; m.p. 160-162℃; IR 3344, 3210, 1638, 1525, 1247, 1035 cm-1; 1H-NMR (500 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 11.65 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 10.85 (sb, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.36 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H); 13C-NMR (126 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 158.1, 156.8, 149.1, 137.5, 134.1, 131.6, 131.2, 130.1, 128.7, 127.6, 127.3, 124.6, 120.5, 113.2, 109.2, 94.6, 55.0, 54.8.
실시예 17: 3-(4- 플루오로페닐 )-N-({5-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-2- 푸릴 } 메틸 )-5-페닐-1H-피롤-2- 카르복사미드의 제조:
Figure 112012035055061-pct00070
이 물질은 실시예 9와 실질적으로 동일한 방법으로 제조되어 제목의 화합물을 얻었다. 3-(4-플루오로페닐)-N-({5-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-푸릴}메틸)-5-페닐-1H-피롤-2-카르복사미드: 수율 78%; m.p. 152-153℃; IR 3408, 3239, 1635, 1527, 1493, 1214, 1041 cm-1; 1H-NMR (500 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 11.62 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.18 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 8.6 Hz, 5.7, 2H), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.41 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.4 Hz, 2H); 13C-NMR (126 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 161.9, 160.7, 160.0, 156.5, 154.5, 145.0, 133.1, 131.8, 131.8, 131.4, 130.6, 130.6, 128.6, 127.7, 126.9, 124.6, 122.5, 114.5, 114.3, 113.5, 108.6, 108.4, 35.7.
실시예 18: N-{3-[2-( 히드록시아미노 )-2- 옥소에틸 ] 페닐 }-3-(4- 메톡시페닐 )-5- 페닐 -1H-피롤-2- 카르복사미드의 제조:
Figure 112012035055061-pct00071
이 물질은 실시예 9와 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 제목의 화합물을 얻었다. N-{3-[2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]페닐}-3-(4-메톡시페닐)-5-페닐-1H-피롤-2-카르복사미드: 수율 82%; m.p. 205-206℃; IR 3431, 3369, 3202, 1645, 1553, 1448, 1256 cm-1; 1H-NMR (500 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 11.75 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.45-7.41 (m, 3H), 7.28 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97-6.92 (m, 3H), 6.75 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.25 (s, 2H); 13C-NMR (126 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 166.8, 159.5, 158.0, 139.0, 136.4, 133.2, 131.5, 129.7, 128.6, 128.3, 127.7, 126.9, 124.6, 123.9, 122.9, 120.1, 117.8, 113.5, 108.3, 55.0, 36.5.
실시예 19: N-{4-[( 히드록시아미노 )카르보닐] 페닐 }-3-(4- 메톡시페닐 )-5- 페닐 -1H-피롤-2- 카르복사미드의 제조:
Figure 112012035055061-pct00072
이 물질은 실시예 9와 실질적으로 동일한 방법으로 제조되어 제목의 화합물을 얻었다. N-{4-[(히드록시아미노)카르보닐] 페닐}-3-(4-메톡시페닐)-5-페닐-1H-피롤-2-카르복사미드: 수율 95%; m.p. 234-235℃; IR 3349, 3247, 1637, 1528, 1438, 1245 cm-1; 1H-NMR (500 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 11.84 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.93 (sb, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78 (db, J = 1.9 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H); 13C-NMR (126 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 163.9, 159.8, 158.1, 141.7, 133.6, 131.4, 129.8, 129.1, 128.7, 127.6, 127.1, 127.0, 124.7, 122.7, 118.7, 113.5, 108.4, 55.0.
실시예 20: 4-[({[3-(4- 메톡시페닐 )-5- 페닐 -1H-피롤-2-일]카르보닐}아미노) 메틸 ] 벤조산의 제조:
Figure 112012035055061-pct00073
에탄올 (85ml)에 용해된 메틸 4-[({[3-(4-메톡시페닐)-5-페닐-1H-피롤-2-일]카르보닐}아미노)메틸]벤조에이트 (1.5 g, 3.41 mmol)와 에틸렌글리콜 디메틸 에테르 (3.41 ml)에, 10% NaOH (34.1 ml, 수용액)을 한 방울씩 부가한다. 얻어진 혼합물을 환류 하에 교반하고, 반응의 진행을 TLC로 모니터한다. 반응 종료 시에, 에탄올을 감압 하에 제거하고, 얻어진 수용액을 0℃로 냉각하고, HCl 6N로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (3x100 ml)로 추출하였다. 결합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 증발시켜 1.26 g의 4-[({[3-(4-메톡시페닐)-5-페닐-1H-피롤-2-일]카르보닐}아미노)메틸] 벤조산을 얻었다: 수율 88 %; m.p. 260℃ (dec); IR 3408, 3268, 1684, 1525, 1496, 1264 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 11.57 (s, 1H), 8.00 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.46-7.35 (m, 7H), 7.27 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H); 13C-NMR (126 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 167.1, 160.9, 157.9, 144.8, 133.0, 131.5, 130.1, 129.2, 128.8, 128.5, 128.0, 127.3, 126.7, 124.6, 122.3, 113.1, 108.5, 55.0, 42.0.
실시예 21: N-(4-{[(2- 아미노페닐 )아미노]카르보닐}벤질)-3-(4- 메톡시페닐 )-5- 페닐 -1H-피롤-2- 카르복사미드의 제조:
Figure 112012035055061-pct00074
DMF (10ml)의 [({[3-(4-메톡시페닐)-5-페닐-1H-피롤-2-일] 카르보닐}아미노)메틸]벤조산 (0.213 g, 0.5 mmol)과 페닐렌디아민 (0.108 g, 1.0 mmol) 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (0.40 ml, 2.87 mol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.101 g, 0.75 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N"-에틸카르보디이미드 염산염 (0.144 g, 0.75 mmol)을 차례로 부가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온에서 96시간 동안 더 교반한다. 에틸 아세테이트 (40 ml)를 부가하고, 얻어진 용액을 물 (7 ml), Na2S2O3 1N (7 ml, 수용액), 물 (7 ml), NaHCO3 (7 ml, 포화 수용액), 및 NaCl (7 ml, 포화 수용액)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 증발시켜 0.142 g (0.27 mmol)의 N-(4-{[(2-아미노페닐)아미노]카르보닐}벤질)-3-(4-메톡시페닐)-5-페닐-1H-피롤-2-카르복사미드를 얻었다: 수율 55%; m.p. 142-143℃ (dec); IR 3407, 3296, 1627, 1530, 1493, 1246 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 11.54 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.80 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.45-7.38 (m, 6H), 7.26 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.97 (dt, J = 8.0 Hz, J’= 1.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.79 (dd, J = 7.9 Hz, J’= 1.1 Hz , 1H), 6.67 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.60 (dt, J = 7.5 Hz, J’= 1.0 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.49 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H); 13C-NMR (126 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 165.0, 161.1, 157.9, 143.0, 142.9, 133.1, 132.9, 131.5, 129.9, 128.6, 127.9, 127.8, 127.7, 127.1, 126.7, 126.6, 126.4, 124.5, 123.3, 122.6, 116.2, 116.1, 113.4, 108.3, 55.0, 42.1.
실시예 22: 3-(4- 메톡시페닐 )-5- 페닐 -N-(4-{[(2- 설파닐페닐 ) 아미노]카르보닐 }벤질)-1H-피롤-2- 카르복사미드의 제조:
Figure 112012035055061-pct00075
불활성 분위기 하, 0℃에서 DMF (0.1ml, 0.625 mmol)의 페닐 디클로로포스페이트 (0.1 ml, 0.625 mmol) 용액에 CH2Cl2 (2.5 ml)의 4-[({[3-(4-메톡시페닐)-5-페닐-1H-피롤-2-일]카르보닐}아미노)메틸]벤조산 (0.206 g, 0.5 mmol) 용액을 한방울씩 부가하고, 얻어진 혼합물을 10분간 실온에서 교반하였다. 2-(트리틸설파닐)아닐린 (0.404 g, 1.0 mmol)과 트리에틸아민 (4.17 ml, 30 mmol)을 차례로 부가하고, 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 에틸 아세테이트 (40 ml) 를 부가하고, 얻어진 용액을 HCl 0.1N (3 x 7 ml), 물 (7 ml) 및 NaOH 1N (3 x 7 ml)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 이 물질을 CH2Cl2 (5 ml)에 녹이고, 0℃로 냉각하였다. 트리플루오로아세트산 (0.49 ml, 6.4 mmol) 및 트리에틸실란 (0.09 ml, 0.55 mmol)을 이어서 부가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. NaHCO3 (7.7 ml, 포화 수용액)을 부가하고, 얻어진 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 CH2Cl2 (3 x 15 ml)로 추출하였다. 결합된 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 증발시켜 0.216 g (0.404 mmol)의 3-(4-메톡시페닐)-5-페닐-N-(4-{[(2-설파닐페닐)아미노]카르보닐}벤질)-1H-피롤-2-카르복사미드를 얻었다: 수율 81%; m.p. 134-135℃; IR 3407, 3384, 3233, 1681, 1638, 1525, 1493, 1249 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, δ ppm, CDCl3) 10.22 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 8.3 Hz, J = 1.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 7.43-7.35 (m, 6H), 7.34 - 7.20 (m, 4H), 6.97-6.90 (m, 3H), 6.49 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.24 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H); 13C-NMR (126 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 165.4, 161.2, 158.0, 143.5, 135.9, 133.5, 133.0, 132.3, 131.6, 129.9, 128.7, 127.9, 127.8, 127.6, 127.4, 127.1, 126.9, 126.8, 124.6, 123.9, 122.6, 114.0, 113.4, 108.3, 55.0, 42.2.
실시예 23: 3-(4- 메톡시페닐 )-5- 페닐 -N-(4-{[(2- 설파닐에틸 )아미노]카르보닐}벤질)-1H-피롤-2- 카르복사미드의 제조:
Figure 112012035055061-pct00076
이 물질은 4-[({[3-(4-메톡시페닐)-5-페닐-1H-피롤-2-일]카르보닐}아미노)메틸]벤조산과 2-(트리틸설파닐)에탄아민 염산염으로부터 실시예 22와 실질적으로 동일한 방법으로 제조하여 제목의 화합물을 얻었다. 3-(4-메톡시페닐)-5-페닐-N-(4-{[(2-설파닐에틸)아미노]카르보닐}벤질)-1H-피롤-2 카르복사미드: 수율 70%; m.p. 131-132℃; IR 3396, 3280, 1635, 1524, 1499, 1246 cm-1; 1H-NMR (500 MHz, δ ppm, CDCl3) 9.99 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.03 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.17 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.85 - 3.73 (m, 5H), 2.97 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.62 (s, 1H); 13C-NMR (75 MHz, δ ppm, CDCl3) 167.7, 161.7, 159.6, 142.4, 134.6, 133.4, 131.6, 130.8, 129.6, 129.2, 128.7, 128.5, 128.3, 127.7, 127.6, 124.9, 122.3, 114.7, 109.8, 55.6, 43.1, 39.5, 38.4, 29.9.
실시예 24: 4-( 아미노메틸 )-N-피리딘-2- 일벤즈아미드 염산염의 제조:
Figure 112012035055061-pct00077
톨루엔 (12ml)의 4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}벤조산 (0.75 g, 3 mmol) 용액에 무수 DMF (0.03 ml), 피리딘 (1.5 ml, 18.62 mmol)과 염화 옥살일 (0.52 ml, 6 mmol)을 불활성 분위기 하에서 부가하고, 얻어진 혼합물을 6시간 동안 교반하여 침전 형성을 관찰하였다. 이 침전을 여과하고, 톨루엔으로 세정하였다. 결합된 여과액을 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에 증발시켜 해당하는 산 염화물을 얻었다. 이 고체를 불활성 분위기에서 피리딘 (9.3 ml, 115 mmol)에 녹이고, 2-아미노피리딘 (0.31 g, 3.3 mmol)을 부가하였다. 얻어진 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. CHCl3 (100 ml)를 부가하고, 얻어진 용액을 NaHCO3 (3 x 15 ml, 포화 수용액) 및 NaCl (3 x 15 ml, 포화 수용액)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 얻어진 물질을 메탄올 (100 ml)에 녹이고 얻어진 용액을 0℃로 냉각하였다. HCl 6N (7.5 ml)를 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에서 농축하여 0.406g (1.54 mmol)의 4-(아미노메틸)-N-피리딘-2-일벤즈아미드 염산염을 얻었다: 수율 51%; m.p. 258-259℃; IR 3442, 3303, 1672, 1609, 1571, 1437, 1249 cm-1; 1H-NMR (500 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 10.89 (s, 1H), 8.41 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.39 - 8.31 (m, 3H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0, 2H), 7.89 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0, 2H), 7.21 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 5.4 Hz, 2H); 13C-NMR (126 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 165.9, 150.6, 144.7, 141.1, 138.5, 133.0, 128.8, 128.3, 120.2, 115.6, 41.7.
실시예 25: 3-(4- 메톡시페닐 )-5- 페닐 -N-{4-[(피리딘-2- 일아미노 )카르보닐]벤질}-1H-피롤-2- 카르복사미드의 제조:
Figure 112012035055061-pct00078
이 물질은 3-(4-메톡시페닐)-5-페닐-1H-피롤-2-카르복실산 및 4-(아미노메틸)-N-피리딘-2-일벤즈아미드 염산염으로부터 실시예 5와 실질적으로 동일한 방법으로 제조하여 제목의 화합물을 얻었다. 3-(4-메톡시페닐)-5-페닐-N-{4-[(피리딘-2-일아미노)카르보닐] 벤질}-1H-피롤-2-카르복사미드: 수율 71%; m.p. 196℃ (dec.); IR 3402, 3239, 1623, 1536, 1432, 1304, 1246 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, δ ppm, CDCl3) 9.75 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.77 (dt, J = 7.0 Hz, J’= 1.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.45 - 7.27 (m, 7H), 7.07 (ddd, J = 7.3 Hz, J’= 5.0 Hz, J”= 0.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.13 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H); 13C-NMR (75 MHz, δ ppm, CDCl3) 165.7, 161.6, 159.7, 151.9, 148.1, 143.0, 138.8, 134.7, 133.6, 131.6, 130.9, 129.2, 128.3, 127.9, 127.8, 127.7, 125.0, 122.4, 120.1, 114.7, 109.9, 55.6, 43.1.
실시예 26: 3-(4- 메톡시페닐 )-5- 페닐 -N-{4-[(피리미딘-2- 일아미노 )카르보닐]벤질}-1H-피롤-2- 카르복사미드의 제조:
Figure 112012035055061-pct00079
이 물질은 3-(4-메톡시페닐)-5-페닐-1H-피롤-2-카르복실산과 4-(아미노메틸)-N-피리미딘-2-일벤즈아미드 염산염으로부터 실시예 5와 실질적으로 동일한 방법으로 만들어져 제목의 화합물을 얻었다. 3-(4-메톡시페닐)-5-페닐-N-{4-[(피리미딘-2-일아미노) 카르보닐]벤질}-1H-피롤-2-카르복사미드: 수율 58%; m.p. 190-191℃; IR 3396, 3251, 1623, 1571, 1525, 1429, 1243 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, δ ppm, CDCl3) 9.72 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.66 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.57 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.44-7.23 (m, 6H), 7.06 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.12 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H); 13C-NMR (75 MHz, δ ppm, CDCl3) 164.9, 161.6, 159.7, 158.7, 158.2, 143.1, 134.7, 133.6, 131.6, 130.9, 129.2, 128.4, 128.2, 127.9, 127.6, 125.0, 122.3, 117.1, 114.7, 109.9, 55.6, 43.1.
실시예 27: 3-(3- 푸릴 )-N-{4-[( 히드록시아미노 )카르보닐]벤질}-5-(4- 메톡시페닐 )-1H-피롤-2- 카르복사미드의 제조:
Figure 112012035055061-pct00080
이 물질은 실시예 9와 실질적으로 동일한 방법에 의해 제조되어 제목의 화합물을 얻었다. 수율 75%; m.p. 189-190℃; IR 3390, 3292, 1626, 1600, 1534, 1435, 1258 cm-1; 1H-NMR (500 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 11.33 (s, 1H), 11.18 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 7.63 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.53 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H); 13C-NMR (126 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 164.1, 160.8, 158.52, 142.9, 142.2, 141.0, 133.5, 131.3, 127.2, 126.9, 126.0, 124.1, 121.3, 120.4, 119.6, 114.2, 111.4, 106.8, 55.2, 42.1.
실시예 28: N-{4-[( 히드록시아미노 )카르보닐]벤질}-5-(4- 메톡시페닐 )-3-(3-티에닐)-1H-피롤-2- 카르복사미드의 제조:
Figure 112012035055061-pct00081
이 물질은 실시예 9와 실질적으로 동일한 방법에 의해 제조되어 제목의 화합물을 얻었다. 수율 70%; m.p. 185 (dec.)℃; IR 3384, 3303, 1619, 1612, 1530, 1434, 1254 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 11.42 (s, 1H), 8.27 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 8.1 Hz, J’ = 4.0 Hz, 4H), 7.49 - 7.35 (m, 4H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.72 (s, 1H), 4.49 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H); 13C-NMR (126 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 164.1, 161.2, 158.5, 142.9, 135.9, 133.3, 131.3, 129.2, 127.3, 126.9, 126.1, 124.7, 124.3, 123.8, 122.1, 121.9, 114.2, 107.5, 55.2, 42.2.
실시예 29: 3-(4- 플루오로페닐 )-N-{4-[( 히드록시아미노 )카르보닐]벤질}-5- 페닐 -1H-피롤-2- 카르복사미드의 제조:
Figure 112012035055061-pct00082
이 물질은 실시예 9와 실질적으로 동일한 방법으로 제조되어 제목의 화합물을 얻었다. 수율 85%; m.p. 215-216℃; IR 3404, 3296, 1619, 1614, 1523, 1439, 1258 cm-1; 1H-NMR (500 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 11.85 (s, 1H), 11.17 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.57 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.80 (t, J = 8.9 Hz, 4H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 4H), 7.29 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 5.6 Hz, 2H); 13C-NMR (126 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 164.9, 161.8, 146.4, 143.7, 143.4, 134.4, 132.3, 132.1, 130.3, 130.2, 129.7, 128.3, 128.0, 127.8, 126.8, 125.6, 125.3, 123.9, 109.1, 43.2.
실시예 30: 3,5- 비스 -(4- 플루오로페닐 )-N-{4-[( 히드록시아미노 )카르보닐)벤질}-1H-피롤-2- 카르복사미드의 제조:
Figure 112012035055061-pct00083
이 물질은 실시예 9와 실질적으로 동일한 방법으로 제조되어 제목의 화합물을 얻었다. 수율 62%; m.p. 219-220 ℃; IR 3430, 3269, 1668, 1633, 1523, 1498, 1267 cm-1; 1H-NMR (500 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 11.62 (s, 1H), 11.18 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.17 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 6.9 Hz, J’= 5.9 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 6.9 Hz, J’= 5.9 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.44 (d, J = 5.2 Hz, 2H); 13C-NMR (126 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 164.0, 162.2, 161.9, 160.9, 160.2, 160.0, 142.6, 132.1, 131.8, 131.3, 130.6, 129.2, 128.1, 127.4, 127.2, 127.1, 126.8, 126.6, 126.5, 122.9, 115.6, 115.4, 114.6, 114.4, 108.3, 42.1.
실시예 31: 3-(4- 플루오로페닐 )-N-{4-[( 히드록시아미노)카르보닐]벤질}-5-(2-티에닐)-1H-피롤-2- 카르복사미드의 제조:
Figure 112012035055061-pct00084
이 물질은 실시예 9와 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 제조되어 제목의 화합물을 얻었다. 수율 31%; m.p. 214-216℃; IR 3430, 3356, 1667, 1632, 1523, 1419, 1267 cm-1; 1H-NMR (200 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 11.78 (s, 1H), 11.19 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.13 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54 - 7.45 (m, 4H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.17 - 7.07 (m, 3H), 6.47 (s, 1H), 4.43 (d, J = 5.5 Hz, 2H); 13C-NMR (126 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 164.6, 162.4, 161.5, 160.4, 142.5, 134.4, 131.5, 130.6, 130.6, 129.2, 127.9, 127.8, 127.4, 127.3, 127.1, 126.9, 126.8, 124.4, 123.1, 122.6, 114.6, 114.5, 108.4, 42.1.
실시예 32: 3-(4- 플루오로페닐 )-N-{2-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-5- 피리딜 - 메틸 }-5-(2-티에닐)-1H-피롤-2- 카르복사미드의 제조:
Figure 112012035055061-pct00085
이 물질은 실시예 9와 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 제조되어 제목의 화합물을 얻었다. 수율 24%; m.p. 189-191℃; IR 3411, 3226, 1616, 1538, 1502, 1421, 1293, 1221, 1020 cm-1; 1H-NMR (500 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 11.71 (sb, 1H), 11.40 (sb, 1H), 9.01 (sb, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 1H), 7.86 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 4H), 7.15 - 7.07 (m, 4H), 6.48 (s, 1H), 4.47 (s, 2H); 13C-NMR (126 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 162.0, 161.1, 160.1, 158.9, 148.7, 147.8, 137.6, 137.2, 136.5, 134.4, 131.4, 130.6, 130.5, 127.9, 127.0, 124.4, 123.2, 122.5, 121.4, 114.7, 114.5, 108.4, 107.5, 40.1.
실시예 33: N-(4-{[(2- 아미노페닐 )아미노]카르보닐]벤질}-5-(4- 히드록시페닐)-3-(3-티에닐)-1H-피롤-2- 카르복사미드의 제조:
Figure 112012035055061-pct00086
이 물질은 실시예 21과 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 제조되어 제목의 화합물을 얻었다. 수율 20%; IR 3370, 3256, 1643, 1613, 1501, 1450, 1259 cm-1; 1H-NMR (500 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 11.25 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.19 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 2.7 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 4H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.84 - 6.76 (m, 3H), 6.65 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.53 (d, J = 5.6 Hz, 2H); 13C-NMR (126 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 172.5, 161.0, 158.5, 149.5, 141.3, 139.6, 138.7, 132.2, 128.9, 128.4, 128.3, 128.2, 127.3, 127.0, 125.5, 125.1, 124.7, 123.0, 122.8, 122.6, 118.9, 116.4, 114.5, 113.2, 43.7.
실시예 34: N-(4-{[(2- 아미노페닐 )아미노]카르보닐]벤질}-5-(3- 푸릴 )-3-(4- 히드록 시페닐)-1H-피롤-2- 카르복사미드의 제조:
Figure 112012035055061-pct00087
이 물질은 실시예 21과 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 제조되어 제목의 화합물을 얻었다. 수율 50 %; m.p. 70-72 ℃; IR 3397, 3223, 1621, 1522, 1450, 1265 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 11.53 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.68 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.02 - 6.91 (m, 2H), 6.77 (t, J = 8.1 Hz, 3H), 6.60 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.45 (d, J = 5.9 Hz, 2H); 13C-NMR (126 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 172.5, 161.0, 158.5, 149.5, 144.1, 141.3, 139.5, 138.7, 138.5, 132.2, 130.1, 129.3, 127.3, 127.0, 125.5, 125.1, 124.2, 122.8, 119.3, 118.9, 116.4, 114.5, 111.1, 108.8, 43.7.
실시예 35: N-(4-{[(2- 아미노페닐 )아미노]카르보닐]벤질}-5-(4- 히드록시페닐 )-3- 페 닐-1H-피롤-2- 카르복사미드의 제조:
Figure 112012035055061-pct00088
이 물질은 실시예 21과 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 제조되어 제목의 화합물을 얻었다. 수율 25%; m.p. 241-242 ℃; IR 3372, 3266, 1640, 1625, 1566, 1449, 1258 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 11.37 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.00 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 1H), 6.84 - 6.75 (m, 3H), 6.60 (td, J = 7.7 Hz, J’= 1.2 Hz, 1H), 6.54 - 6.49 (m, 1H), 4.86 (sb, 2H), 4.48 (d, J = 5.5 Hz, 2H); 13C-NMR (126 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 165.3, 161.6, 157.2, 149.5, 143.3, 136.3, 134.2, 133.6, 129.4, 128.9, 128.3, 128.2, 127.6, 127.1, 126.9, 126.6, 123.8, 123.3, 122.3, 119.3, 116.8, 116.6, 115.9, 107.5, 42.6.
실시예 36: N-(4-{[(2- 아미노페닐 )아미노]카르보닐]벤질}-3-(4- 히드록시페닐 )-5-(3-티에닐)-1H-피롤-2- 카르복사미드의 제조:
Figure 112012035055061-pct00089
이 물질은 실시예 21과 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 제조되어 제목의 화합물을 얻었다. 수율 15 %; m.p. 135-137 ℃; IR 3528, 3229, 1732, 1612, 1524, 1449, 1263 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 11.54 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.15-8.07 (m, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.90-7.87 (m, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.01-6.93 (m, 1H), 6.80 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.60 (td, J = 7.6 Hz, J' = 1.4 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.88 (sb, 2H), 4.47 (d, J = 5.7 Hz, 2H); 13C-NMR (126 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 165.6, 161.8, 156.8, 143.5, 143.4, 133.8, 133.6, 130.5, 130.1, 128.2, 127.6, 127.54, 127.1, 127.0, 126.9, 126.5, 126.3, 125.3, 123.8, 122.0, 119.3, 116.7, 116.6, 115.5, 109, 42.6.
실시예 37: N-(4-{[(2- 아미노페닐 )아미노]카르보닐]벤질}-3-(3- 푸릴 )-5-(4- 히드록시페닐 )- 1H-피롤-2- 카르복사미드의 제조:
Figure 112012035055061-pct00090
이 물질은 실시예 21과 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 제조되어 제목의 화합물을 얻었다. 수율 23%; IR 3387, 3221, 1641, 1523, 1450, 1257 cm-1; 1H-NMR (500 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 11.24 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.18 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.51 (d, J = 5.7 Hz, 2H); 13C-NMR (126 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 167.5, 161.3, 158.5, 149.5, 144.1, 141.3, 138.7, 138.5, 132.2, 129.3, 128.9, 128.4, 127.3, 127.0, 125.5, 125.1, 123.0, 122.8, 122.6, 118.9, 116.4, 114.5, 113.2, 109.8, 42.7.
실시예 38: N-{4-[( 히드록시아미노 )카르보닐]벤질}-3-(4- 메톡시페닐 )-5- 페닐 -1H-피롤-2- 카르복사미드의 제조:
Figure 112012035055061-pct00091
이 물질은 실시예 9와 실질적으로 동일한 방법으로 제조하여 제목의 화합물을 얻었다. 수율 90%; m.p. 187-188℃; IR 3394, 3198, 1636, 1612, 1526, 1493, 1243 cm-1; 1H-NMR (500 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 11.51 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.91 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.8, 2H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46 - 7.33 (m, 6H), 7.25 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H); 13C-NMR (75 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 163.0, 161.0, 160.6, 141.3, 139.5, 138.7, 132.2, 131.2, 129.7, 129.2, 128.7, 127.5, 127.3, 127.0, 123.9, 119.3, 114.8, 111.1, 55.8, 43.7.
실시예 39: N-{4-[( 히드록시아미노 )카르보닐]벤질}-5- 페닐 -3-(4- 트리플루오로메틸페닐 )-1H-피롤-2- 카르복사미드의 제조:
Figure 112012035055061-pct00092
이 물질은 실시예 9와 실질적으로 동일한 방법으로 제조되어 제목의 화합물을 얻었다. 수율 17%; m.p.137-138 ℃; IR 3431, 3355, 1622, 1620, 1533, 1321, 1121 cm-1; 1H-NMR (500 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 11.82 (s, 1H), 11.17 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 17.0 Hz, J’= 8.3 Hz, 4H), 7.29 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.47 (d, J = 4.5 Hz, 2H); 13C-NMR (75 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 163.5, 161.0, 141.3, 139.9, 138.7, 133.3, 132.2, 131.4, 131.0, 129.3, 128.8, 127.8, 127.4, 127.3, 126.9, 125.6, 123.7, 119.3, 108.3, 42.3.
실시예 40: 3-(4- 브로모페닐 )-N-{4-[( 히드록시아미노 )카르보닐]벤질}-5- 페닐 -1H-피롤-2- 카르복사미드의 제조:
Figure 112012035055061-pct00093
이 물질은 실시예 9와 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 제조되어 제목의 화합물을 얻었다. 수율 28%; m.p.174-176 ℃; IR 3427, 3218, 1630, 1624, 1534, 1487, 130 cm-1; 1H-NMR (500 MHz, δ ppm, CDCl3) 11.67 (s, 1H), 11.17 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.56 - 7.43 (m, 4H), 7.43 - 7.32 (m, 4H), 7.27 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.46 (d, J = 5.6 Hz, 2H); 13C-NMR (126 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 164.0, 160.9, 142.6, 139.5, 138.7, 133.1, 131.4, 130.8, 129.7, 129.2, 128.7, 127.5, 127.3, 126.9, 123.1, 121.7, 119.3, 108.1, 43.1.
실시예 41: N-{4-[( 히드록시아미노 )카르보닐]벤질}-3-(3,4- 디메톡시페닐 )-5- 페닐 -1H-피롤-2- 카르복사미드의 제조:
Figure 112012035055061-pct00094
이 물질은 실시예 9와 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 제조되어 제목의 화합물을 얻었다. 수율 18%; m.p. 134-136 ℃; IR 3396, 3295, 1631, 1628, 1530, 1501, 1260 cm-1; 1H-NMR (500 MHz, δ ppm, CDCl3) 11.56 (s, 1H), 11.16 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.87 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.2 Hz, J’= 1.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.69 (s, 3H); 13C-NMR (75 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 163.3, 161.2, 150.3, 149.8, 141.3, 139.5, 138.7, 132.9, 131.6, 129.7, 129.2, 128.6, 127.5, 127.1, 126.7, 122.8, 120.9, 113.6, 111.7, 108.8, 55.5, 55.3, 42.2.
실시예 42: 3-(3,4- 디플루오로페닐 )-N-{4-[( 히드록시아미노 )카르보닐]벤질}-5- 페닐 -1H-피롤-2- 카르복사미드의 제조
Figure 112012035055061-pct00095
이 물질은 실시예 9와 실질적으로 동일한 방법으로 제조되어 제목의 화합물을 얻었다. 수율 13%; m.p. 148-150 ℃; IR 3431, 3349, 1634, 1603, 1527, 1495, 1275 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 11.65 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.79 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.65 - 7.52 (m, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 5H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.47 (s, 2H); 13C-NMR (75 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 163.0, 161.0, 150.0, 149.5, 141.3, 139.5, 138.7, 133.6, 132.2, 131.2, 129.2, 128.7, 127.5, 127.3, 127.0, 126.4, 119.3, 118.6, 115.1, 111.1, 43.7.
실시예 43: N-{4-[( 히드록시아미노 )카르보닐]벤질}-3-(4- 니트로페닐 )-5- 페닐 -1H-피롤-2- 카르복사미드의 제조:
Figure 112012035055061-pct00096
이 물질은 실시예 9와 실질적으로 동일한 방법으로 제조되어 제목의 화합물을 얻었다. 수율 95%; m.p. 179-180 ℃; IR 3390, 3230, 1634, 1595, 1514, 1339, 1149 cm-1; 1H-NMR (500 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 11.59 (s, 1H), 11.16 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.19 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 8.1 Hz, 5.8 Hz, 2H), 7.44 - 7.34 (m, 4H), 7.27 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.6 Hz, 2H); 13C-NMR (126 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 163.9, 161.8, 160.9, 159.9, 142.5, 132.9, 131.3, 130.6, 130.5, 128.6, 127.2, 126.8, 126.7, 124.5, 122.8, 114.5, 114.3, 108.3, 42.0.
실시예 44: 3-(3,4- 디클로로페닐 )-N-{4-[( 히드록시아미노 )카르보닐]벤질}-5- 페닐 -1H-피롤-2- 카르복사미드의 제조:
Figure 112012035055061-pct00097
이 물질은 실시예 9와 실질적으로 동일한 방법으로 제조되어 제목의 화합물을 얻었다. 수율 60%; m.p. 187-188 ℃; IR 3398, 3202, 1630, 1618, 1534, 1481, 1296 cm-1; 1H-NMR (500 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 11.70 (s, 1H), 11.17 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.44 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4 Hz, J’= 1.8 Hz, 1H), 7.44-7.39 (m, 5H), 7.28 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 5.7 Hz, 2H); 13C-NMR (126 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 164.0, 160.9, 142.6, 136.3, 133.3, 131.3, 130.4, 130.3, 129.8, 128.9, 128.7, 128.5, 127.3, 127.0, 126.8, 125.7, 124.6, 123.4, 108.3, 42.2.
실시예 45: 3-(3- 브로모페닐 )-N-{4-[( 하이드록시아미노 )카르보닐]벤질}-5- 페닐 -1H-피롤-2- 카르복사미드의 제조:
Figure 112012035055061-pct00098
이 물질은 실시예 9와 실질적으로 동일한 방법으로 제조되어 제목의 화합물을 얻었다. 수율 34%; m.p. 145-146 ℃; IR 3418, 3259, 1632, 1616, 1536, 1483, 1294 cm-1; 1H-NMR (500 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 11.69 (s, 1H), 11.18 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 5H), 7.28 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 5.5 Hz, 2H); 13C-NMR (126 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 164.0, 161.0, 142.6, 138.0, 133.1, 131.2, 129.9, 128.8, 128.7, 127.7, 127.3, 126.9, 126.8, 126.5, 125.2, 124.6, 123.4, 121.2, 108.3, 42.2.
실시예 46: 3-(4- 플루오로페닐 )-N-{4-[( 히드록시아미노 )카르보닐]벤질}-5-(3- 피리 디닐)-1H-피롤-2- 카르복사미드의 제조:
Figure 112012035055061-pct00099
이 물질은 실시예 9와 실질적으로 동일한 방법으로 제조되어 제목의 화합물을 얻었다. 수율 15%; IR 3406, 3283, 1733, 1630, 1522, 1438, 1258 cm-1; 1H-NMR (500 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 11.78 (s, 1H), 11.19 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.52 - 7.43 (m, 5H), 7.37 (m, 2H), 7.15 (m, 3H), 6.50 (s, 1H), 4.49 (d, J = 5.5 Hz, 2H); 13C-NMR (75 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 163.0, 162.9, 161.0, 147.9, 147.5, 141.3, 139.5, 138.7, 134.0, 133.0, 132.2, 130.8, 127.3, 127.2, 127.0, 124.0, 119.3, 116.0, 111.1, 43.7.
실시예 47: 3-(4- 플루오로페닐 )-N-{4-[( 히드록시아미노 )카르보닐]벤질}-5-(4- 메틸 페닐)-1H-피롤-2- 카르복사미드의 제조:
Figure 112012035055061-pct00100
이 물질은 실시예 9와 실질적으로 동일한 방법으로 제조되어 제목의 화합물을 얻었다. 수율 26%; m.p. 213-215 ℃; IR 3370, 3210, 1636, 1619, 1538, 1438, 1270 cm-1; 1H-NMR (500 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 11.57 (s, 1H), 11.18 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.71 (m, 4H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.66 (s, 1H), 4.44 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H); 13C-NMR (126 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 164.0, 161.8, 160.9, 159.9, 142.6, 136.2, 133.1, 132.1, 131.2, 130.6, 129.2, 128.7, 127.5, 127.2, 126.8, 124.5, 122.4, 114.5, 114.3, 107.9, 42.0, 20.5.
실시예 48: 히스톤 디아세틸라아제의 인 비트로 저해 활성: 래트 간 HDAC , 인간 이 형체 HDAC 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 및 11, HeLa 세포주 핵 추출체 ( IC50 데이터)
분석 성분
기질 펩타이드 : 모든 HDAC 분석은 아세틸화된 AMC-표지된 펩타이드 기질을 사용하여 수행되었다:
- 이형체 HDAC 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11 및 HeLa 핵 추출체 분석을 위한 기질: p53 잔기 379-382 (RHKKAc)로부터의 아세틸화된 형광성 펩타이드(BioMol Cat. # KI-104).
- HDAC8 분석을 위한 기질: p53 잔기 379-382 (RHKAcKAc)로부터의 아세틸화된 형광성 펩타이드 (BioMol Cat. # KI-178).
- 래트 간 HDAC 분석을 위한 기질: 아세틸화된 형광성 펩타이드 Boc-Lys(Ac)-AMC (Bachem, 스위스, Cat. # I-1875).
분석 버퍼 : 50 mM Tris-HCl, pH 8.0, 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 1 mM MgCl2 (희석을 위해 1 mg/ml BSA 보충됨) (BioMol Cat. # KI-143).
효소 :
- HDAC1 분석: 75 nM 인간 HDAC1 (GenBank 입수 번호 No. NM_004964): Sf9 세포에서 바큐로바이러스 발현계에 의해 발현된 C-말단 GST 태그를 갖는 전장, MW= 79.9 kDa, (BioMol Cat. # SE-456).
- HDAC2 분석: 5 nM 인간 HDAC2 (GenBank 입수 번호 No. Q92769): Sf9 세포에서 바큐로바이러스 발현계에 의해 발현된 C-말단 His 태그를 갖는 전장, MW= 60 kDa, (BioMol Cat. # SE-500).
- HDAC3 분석: 2.3 nM 인간 HDAC3/NcoR2 (HDAC3 GenBank 입수 번호 No. NM_003883 HDAC3, NcoR2 GenBank 입수 번호 No.NM_006312): 바큐로바이러스 발현계에서 공동 발현된 C-단말 His 태그를 갖는 전장 인간 HDAC3, MW= 49.7 kDa 및 N-단말 GST 태그를 갖는 NCOR2, MW= 39 kDa (BioMol Cat. # SE-507)의 복합체.
- HDAC4 분석: 266 nM 인간 HDAC4 (GenBank 입수 번호 No. NM_006037):바큐로바이러스 발현계에서 발현된 N-단말 GST 태그를 갖는 아미노산 627-1085, MW= 75.2 kDa (BioMol, 독일, 함부르크)
- HDAC5 분석: 588 nM 인간 HDAC5 (GenBank 입수 번호 No. NM_001015053): Sf9 세포에서 바큐로바이러스 발현계에 의해 발현된 N-단말 GST 태그를 갖는 전장, MW= 150 kDa (BioMol, 독일, 함부르크).
- HDAC6 분석: 13 nM 인간 HDAC6 (GenBank 입수 번호 No. BC069243): Sf9 세포에서 바큐로바이러스 발현계에 의해 발현된 N-단말 GST 태그를 갖는 전장, MW= 159 kDa, (BioMol Cat. # SE-508).
- HDAC7 분석: 962 nM 인간 HDAC7 (GenBank 입수 번호 No. AY302468): 바큐로 바이러스 발현계에 의해 발현된 N-말단 GST 태그를 갖는 아미노산 518-말단, MW= 78 kDa, (BioMol, 독일, 함부르크).
- HDAC8 분석: 119 nM 인간 HDAC8 (GenBank 입수 번호 No. NM018486): E. coli 발현계에서 발현된 전장, MW=42 kDa (BioMol Cat. # SE-145).
- HDAC9 분석: 986 nM 인간 HDAC9 (GenBank 입수 번호 No. NM178423): Sf9 세포에서 바큐로바이러스 발현계에 의해 발현된 C-단말 His 태그를 갖는 아미노산 604-1066, MW= 50.7 kDa (BioMol, 독일, 함부르크).
- HDAC10 분석: 781 nM 인간 HDAC10 (GenBank 입수 번호 No. NM_032019): Sf9 세포에서 바큐로바이러스 발현계에 의해 발현된 N-말단 GST 태그를 갖는 아미노산 1-631, MW= 96 kDa (BioMol Cat. # SE-559).
- HDAC11 분석: 바큐로 바이러스 발현계에 의해 발현된 N-말단 GST 태그를 갖는 781 nM 인간 HDAC11 (GenBank 입수 번호 No. NM_BC009676), MW= 66 kDa (BioMol Cat. # SE-560).
- HeLa핵 추출물 분석: 25 ng/㎕ HeLa 세포의 핵 추출물: 핵의 고염 추출 (high salt extraction)에 의해 제조됨 (인간 자궁경부암 세포주), 이 추출물은 HDAC 활성의 풍부한 공급원이다 (BioMol Cat. # KI-140).
- 래트 간 HDAC 분석: 7.8 ng/㎕ 래트 간으로부터 유래한 효소적으로 활성이고, 부분적으로 정제된 히스톤 디아세틸라아제 (Calbiochem Cat. # 382165)
분석 절차
분석 버퍼 내의 50 μM의 기질 펩타이드 (상술한 "기질 펩타이드" 부분 참조) 및 최적 농도의 대응 효소 (상술한 "효소" 부분 참조) 및 최종 농도 1%의 DMSO 를 30℃에서 2시간 동안 농도 기울기의 저해제 (3배 순차 희석된 10-투여 IC50 모드)의 존재 하에 배양하였다. 반응은 50㎕ 반응 부피의 형광 측정용 96-웰 마이크로플레이트에서 수행되었다. 디아세틸화 반응 후, 디아세틸화된 기질을 소화하도록 Fluor-de-Lys-Developer (BioMol Cat. # KI-105)가 각 웰에 부가되어 형광 신호를 생성하였다. 반응은 5% CO2와 함께 30℃에서 45분간 진행되고, 형광 신호가 마이크로플레이트-판독 형광계 (GeminiXS; Molecular Devices, 캐나다 서니베일)에서 360nm 여기 파장과 450nm 방출 파장으로 측정되었다. 디아세틸화된 표준 곡선 (Biomol, Cat. # KI-142; 1:2 희석된 100μM로 제조, 10회 투여, 6㎕)은 형광 신호를 디아세틸화 산물의 마이크로몰로 변환하도록 한다. 모든 실험은 세 번 반복되었다. 실험 데이터를 복용량-반응 곡선에 맞춤으로써 IC50이 계산되었다. DMSO가 네거티브 대조군으로 사용되었다; 트리초스타틴 (Ttrichostatin) A (Biomol Cat. # GR-309), SAHA (suberoylanilide hydroxamic acid, 자체 제작됨) 및 켄디네 (Kendine) 91 (IUPAC 명: N-[6-(히드록시아미노)-6-옥소헥실]-3-(4-메톡시페닐)-5-페닐-1H-피롤-2-카르복사미드, 자체 제작됨)이 포지티브 대조군 저해제로 사용되었다.
Figure 112012035055061-pct00101
실시예 49: 암세포주의 생물학적 활성
본 발명의 화합물의 암세포 생장 저해 능력을 평가하기 위해 세포 배양 기반 분석이 사용되었다.
세포는 American Type Culture Collection (ATCC)로부터 입수하였다. 세포는 적절한 생장 배지 (하기 표 참조)에서 5% CO2 및 37℃에서 배양되고, 대수 생장기 중에 각각 수확되고 세포 계수기로 계수되었다. 트리판 블루 배제법 (trypan blue exclusion)에 의한 세포 생존도는 98% 이상이었다. 세포 농도는 각 배지에서 5x104 및 2x105 세포/ml의 범위로 조정되었다.
Figure 112012035055061-pct00102
시험 화합물의 스톡 용액과 포지티브 약물인 독소루비신 (Doxorubicin, Haizheng, 중국, 저장), 파크리탁셀 (Paclitaxel, Xiehe, 중국, 베이징), 빈크리스틴 (Vincristin, Wanle, 중국, 심천), 5- FU (Jinyaoanjisuan, 중국, 천진), 이리노테칸 (Irinotecan, Hengrui, 중국, 장수) 및 시스플라틴 (Cisplatin, Zhiyao, 중국, 남경)이 디메틸설폭시드 (DMSO) 또는 PBS에서 20 mM로 준비되었다.
각 화합물의 72시간 IC50 를 측정하기 위해, 96-웰 플레이트에서 실험이 수행되었고, 세포주를 5,000 내지 20,000 세포/웰의 농도로 심었다. 각 세포주에서, MTD 분석을 사용하여 각 화합물에 대한 72시간 처치 IC50 값이 결정되었다. 모든 처치는 3회 수행되었다. 10㎕의 약물 용액이 각 웰에 부가되고 72시간 동안 배양되었다. 배양 완료 시, 20㎕의 새로 제조된 MTS/PMS 혼합물 용액이 각 웰에 부가되고,가습된 상태에서, 5% CO2 분위기, 37℃에서 4시간 동안 배양되었다. SpectraMAX Plus 마이크로플레이트 분광계를 사용하여 490nm에서 흡광도를 판독하였다. 데이터 분석을 위해, 데이터는 GraphPad Prism 5.0를 사용하여 그래프로 표시되었다. IC50 계산을 위해, 투여량-응답 곡선이 S자형 투여량 반응에 의한 비선형 회귀 모델을 사용하여 맞추어졌다.
Figure 112012035055061-pct00103
Figure 112012035055061-pct00104

Claims (15)

  1. 일반식 (I)의 화합물, 또는 그 염 또는 용매화물:
    Figure 112017027348017-pct00105

    여기서,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로,
    - C1-C3 알킬기, 할로겐, 니트로기, 시아노기, 트리플루오로메틸기, OR', SR', SOR', SO2R', NR'R'', C(O)R', C(O)OR', C(O)NR'R'' 또는 OC(O)R'로 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴 라디칼로서, R' 및 R''는 독립적으로 수소 원자, C1-C3 알킬기 및 C6-C10 아릴기 중에서 선택되는 것인 C6-C10 아릴 라디칼 또는
    - N, S 및 O로부터 선택되는 하나의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 라디칼을 나타내고;
    A 및 M은 서로 독립적으로, 메틸렌기 또는, 단일 결합을 나타내고 이 경우 인접 방향족 고리는 아미드기에 직접 결합되며;
    Y=Z기는 함께, 그리고 구별되지 않게 산소 원자 (-O-), 황 원자 (-S-), 시스-비닐리덴기 (-CH=CH-), 이미노기 (-N=CH- 또는 -CH=N-) 또는 sp2-혼성화 탄소 원자를 갖는 메틴기 (=CH-)를 나타내고;
    X는 구별되지 않게 메틴기 (=CH-), 시스-비닐리덴기 (-CH=CH-) 또는 질소원자 (=N-)를 나타내고; 및
    W는 히드록실기 (-OH), C1-C6 알킬기, 헤테로아릴기 또는 C6-C10 아릴기를 나타내는데, 상기 C1-C6 알킬기 및 C6-C10 아릴기는 C1-C3 알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, OR', SR', SOR', SO2R', NR'R'', C(O)R', C(O)OR', C(O)NR'R'' 또는 OC(O)R'로 선택적으로 치환되는 것으로서, R' 및 R''는 독립적으로 수소 원자, C1-C3 알킬기 및 C6-C10 아릴기 중에서 선택되는 것이고; 상기 헤테로아릴기는 질소를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴기이다.
  2. 제1항에 있어서, R1 및 R2는 서로 독립적으로,
    C1-C3 알킬기, 할로겐, 니트로기, 시아노기, 트리플루오로메틸기, OR', SR', SOR', SO2R', NR'R'', C(O)R', C(O)OR', C(O)NR'R'' 또는 OC(O)R'로 선택적으로 치환된 페닐기로서, R' 및 R''는 독립적으로 수소 원자, C1-C3 알킬기 및 C6-C10 아릴기 중에서 선택되는 것인 페닐기; 또는
    N, S 및 O로부터 선택되는 하나의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴기를 나타내는 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1 및 R2는 서로 독립적으로,
    C1-C3 알킬기, 할로겐, 니트로기, 시아노기, 트리플루오로메틸기, OR', SR', SOR', SO2R', NR'R'', C(O)R', C(O)OR', C(O)NR'R'' 또는 OC(O)R'로 선택적으로 치환된 페닐기로서, R' 및 R''는 독립적으로 수소 원자, C1-C3 알킬기 및 C6-C10 아릴기 중에서 선택되는 것인 페닐기;
    피리딘환;
    퓨란; 또는
    티오펜을 나타내는 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, A 또는 M 기 중 적어도 하나는 메틸렌기인 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, A 또는 M 기 중 적어도 하나는 단일 결합인 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, Y=Z 및 X는 그들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐, 피리딘, 피라진 또는 퓨란환을 형성하는 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, W는 히드록실기 (-OH), C1-C3 알킬기, 질소를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴기 또는 페닐기를 나타내고, 상기 C1-C6 알킬기 및 페닐기는 C1-C3 알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, OR', SR', SOR', SO2R', NR'R'', C(O)R', C(O)OR', C(O)NR'R'' 또는 OC(O)R'로 선택적으로 치환되는 것으로서, R' 및 R''는 독립적으로 수소 원자, C1-C3 알킬기 및 C6-C10 아릴기 중에서 선택되는 것인 화합물.
  8. 제1항에 의한 일반식(I)의 화합물로서, 하기에서 선택되는 것인 화합물 또는 그 염, 또는 용매화물:
    [1] 다음 구조식을 갖는 5-(3-푸릴)-N-{4-[(히드록시아미노)카르보닐]벤질}-3-(4-히드록시페닐)-1H-피롤-2-카르복사미드:
    Figure 112017027348017-pct00106

    [2] 다음 구조식을 갖는 N-{4-[(히드록시아미노)카르보닐]벤질}-3-(4-히드록시페닐)-5-페닐-1H-피롤-2-카르복사미드:
    Figure 112017027348017-pct00107

    [3] 다음 구조식을 갖는 6-[({[3-(4-플루오로페닐)-5-(2-티에닐)-1H-피롤-2-일]카르보닐}아미노)메틸] -N-히드록시니코틴아미드:
    Figure 112017027348017-pct00108

    [4] 다음 구조식을 갖는 3-(4-플루오로페닐-5-(3-푸릴)-N-{4-[(히드록시아미노)카르보닐]벤질}-1H-피롤-2-카르복사미드:
    Figure 112017027348017-pct00109

    [5] 다음 구조식을 갖는 N-{4-[(히드록시아미노)카르보닐]벤질}-3-(4-히드록시페닐)-5-(2-티에닐)-1H-피롤-2-카르복사미드:
    Figure 112017027348017-pct00110

    [6] 다음 구조식을 갖는 N-{5-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-푸릴}-3-(4-메톡시페닐)-5-페닐-1H-피롤-2-카르복사미드:
    Figure 112017027348017-pct00111

    [7] 다음 구조식을 갖는 3-(4-플루오로페닐)-N-({5-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-푸릴}메틸)-5-페닐-1H-피롤-2-카르복사미드:
    Figure 112017027348017-pct00112

    [8] 다음 구조식을 갖는 N-{3-[2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]페닐}-3-(4-메톡시페닐)-5-페닐-1H-피롤-2-카르복사미드:
    Figure 112017027348017-pct00113

    [9] 다음 구조식을 갖는 N-{4-[(히드록시아미노)카르보닐]벤질}-5-(4-히드록시페닐)-3-(3-티에닐)-1H-피롤-2-카르복사미드:
    Figure 112017027348017-pct00114

    [10] 다음 구조식을 갖는 3-(3-푸릴)-N-{4-[(히드록시아미노)카르보닐]벤질}-5-(4-히드록시페닐)-1H-피롤-2-카르복사미드:
    Figure 112017027348017-pct00115

    [11] 다음 구조식을 갖는 N-(4-{[(2-아미노페닐)아미노]카르보닐}벤질)-3-(4-메톡시페닐)-5-페닐-1H-피롤-2-카르복사미드:
    Figure 112017027348017-pct00116

    [12] 다음 구조식을 갖는 3-(4-메톡시페닐)-5-페닐-N-(4-{[(2-설파닐페닐)아미노]카르보닐} 벤질)-1H-피롤-2-카르복사미드:
    Figure 112017027348017-pct00117

    [13] 다음 구조식을 갖는 3-(4-메톡시페닐)-5-페닐-N-(4-{[(2-설파닐에틸)아미노]카르보닐} 벤질)-1H-피롤-2-카르복사미드:
    Figure 112017027348017-pct00118

    [14] 다음 구조식을 갖는 3-(4-메톡시페닐)-5-페닐-N-{4-[(피리딘-2-일아미노)카르보닐]벤질}-1H-피롤-2-카르복사미드:
    Figure 112017027348017-pct00119

    [15] 다음 구조식을 갖는 3-(4-메톡시페닐)-5-페닐-N-{4-[(피리미딘-2-일아미노)카르보닐] 벤질}-1H-피롤-2-카르복사미드:
    Figure 112017027348017-pct00120

    [16] 다음 구조식을 갖는 N-{4-[(히드록시아미노)카르보닐]페닐}-3-(4-메톡시페닐)-5-페닐-1H-피롤-2-카르복사미드:
    Figure 112017027348017-pct00121

    [17] 다음 구조식을 갖는 3-(3-푸릴)-N-{4-[(히드록시아미노)카르보닐]벤질}-5-(4-메톡시페닐)-1H-피롤-2-카르복사미드:
    Figure 112017027348017-pct00122

    [18] 다음 구조식을 갖는 N-{4-[(히드록시아미노)카르보닐]벤질}-5-(4-메톡시페닐)-3-(3-티에닐)-1H-피롤-2-카르복사미드:
    Figure 112017027348017-pct00123

    [19] 다음 구조식을 갖는 3-(4-플루오로페닐)-N-{4-[(히드록시아미노)카르보닐]벤질}-5-페닐-1H-피롤-2-카르복사미드:
    Figure 112017027348017-pct00124

    [20] 다음 구조식을 갖는 3,5-비스-(4-플루오로페닐)-N-{4-[(히드록시아미노)카르보닐]벤질}-1H-피롤-2-카르복사미드:
    Figure 112017027348017-pct00125


    [21] 다음 구조식을 갖는 3-(4-플루오로페닐)-N-{4-[(히드록시아미노)카르보닐]벤질}-5-(2-티에닐)-1H-피롤-2-카르복사미드:
    Figure 112017027348017-pct00126

    [22] 다음 구조식을 갖는 3-(4-플루오로페닐)-N-{2-[(히드록시아미노)카르보닐]-5-피리딜-메틸}-5-(2-티에닐)-1H-피롤-2-카르복사미드:
    Figure 112017027348017-pct00127

    [23] 다음 구조식을 갖는 N-(4-{[(2-아미노페닐)아미노]카르보닐]벤질}-5-(4-히드록시페닐)-3-(3-티에닐)-1H-피롤-2-카르복사미드:
    Figure 112017027348017-pct00128

    [24] 다음 구조식을 갖는 N-(4-{[(2-아미노페닐)아미노]카르보닐]벤질}-5-(3-푸릴)-3-(4-히드록시페닐)-1H-피롤-2-카르복사미드:
    Figure 112017027348017-pct00129


    [25] 다음 구조식을 갖는 N-(4-{[(2-아미노페닐)아미노]카르보닐]벤질}-5-(4-히드록시페닐)-3-페닐-1H-피롤-2-카르복사미드:
    Figure 112017027348017-pct00130

    [26] 다음 구조식을 갖는 N-(4-{[(2-아미노페닐)아미노]카르보닐]벤질}-3-(4-히드록시페닐)-5-(3-티에닐)-1H-피롤-2-카르복사미드:
    Figure 112017027348017-pct00131

    [27] 다음 구조식을 갖는 N-(4-{[(2-아미노페닐)아미노]카르보닐]벤질}-3-(3-푸릴)-5-(4-히드록시페닐)- 1H-피롤-2-카르복사미드:
    Figure 112017027348017-pct00132

    [28] 다음 구조식을 갖는 N-{4-[(히드록시아미노)카르보닐]벤질}-3-(4-메톡시페닐)-5-페닐-1H-피롤-2-카르복사미드:
    Figure 112017027348017-pct00133

    [29] 다음 구조식을 갖는 N-{4-[(히드록시아미노)카르보닐]벤질}-5-페닐-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피롤-2-카르복사미드:
    Figure 112017027348017-pct00134

    [30] 다음 구조식을 갖는 3-(4-브로모페닐)-N-{4-[(히드록시아미노)카르보닐]벤질}-5-페닐-1H-피롤-2-카르복사미드:
    Figure 112017027348017-pct00135

    [31] 다음 구조식을 갖는 N-{4-[(히드록시아미노)카르보닐]벤질}-3-(3,4-디메톡시페닐)-5-페닐-1H-피롤-2-카르복사미드:
    Figure 112017027348017-pct00136

    [32] 3-(3,4-디플루오로페닐)-N-{4-[(히드록시아미노)카르보닐]벤질}-5-페닐-1H-피롤-2-카르복사미드:
    Figure 112017027348017-pct00137

    [33] 다음 구조식을 갖는 N-{4-[(히드록시아미노)카르보닐]벤질}-3-(4-니트로페닐)-5-페닐-1H-피롤-2-카르복사미드:
    Figure 112017027348017-pct00138

    [34] 다음 구조식을 갖는 3-(3,4-디클로로페닐)-N-{4-[(히드록시아미노)카르보닐]벤질}-5-페닐-1H-피롤-2-카르복사미드:
    Figure 112017027348017-pct00139

    [35] 다음 구조식을 갖는 3-(3-브로모페닐)-N-{4-[(히드록시아미노)카르보닐]벤질}-5-페닐-1H-피롤-2-카르복사미드:
    Figure 112017027348017-pct00140

    [36] 다음 구조식을 갖는 3-(4-플루오로페닐)-N-{4-[(히드록시아미노)카르보닐]벤질}-5-(3-피리디닐)-1H-피롤-2-카르복사미드:
    Figure 112017027348017-pct00141

    [37] 다음 구조식을 갖는 3-(4-플루오로페닐)-N-{4-[(히드록시아미노)카르보닐]벤질}-5-(4-메틸페닐)-1H-피롤-2-카르복사미드:
    Figure 112017027348017-pct00142
  9. 일반식 (Ia)의 화합물 또는 그 염, 또는 용매화물을 제조하는 방법으로서:
    Figure 112017027348017-pct00143

    (여기서:
    R1 및 R2는 서로 독립적으로,
    - C1-C3 알킬기, 할로겐, 니트로기, 시아노기, 트리플루오로메틸기, OR', SR', SOR', SO2R', NR'R'', C(O)R', C(O)OR', C(O)NR'R'' 또는 OC(O)R'로 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴 라디칼로서, R' 및 R''는 독립적으로 수소 원자, C1-C3 알킬기 및 C6-C10 아릴기 중에서 선택되는 것인 C6-C10 아릴 라디칼 또는
    - N, S 및 O로부터 선택되는 하나의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 라디칼을 나타내고;
    A 및 M은 서로 독립적으로, 메틸렌기 또는, 단일 결합을 나타내고 이 경우 인접 방향족환은 직접 아미드기에 결합되며;
    Y=Z기는 함께 그리고 구별되지 않게 산소 원자 (-O-), 황 원자 (-S-), 시스-비닐리덴기 (-CH=CH-), 이미노기 (-N=CH- 또는 -CH=N-) 또는 sp2-혼성화된 탄소 원자를 갖는 메틴기 (=CH-)를 나타내고; 및
    X는 구별되지 않게 메틴기 (=CH-), 시스-비닐리덴기 (-CH=CH-) 또는 질소 원자 (=N-)를 나타낸다)
    a) 구조식 (II)의 화합물
    Figure 112017027348017-pct00144

    (여기서 R1 및 R2는 앞에서 정의한 것과 같다)
    b) 구조식 (III)의 화합물
    Figure 112017027348017-pct00145

    (여기서 A, M, X, Y 및 Z는 앞에서 정의한 것과 같고 R3는 C1-C6 알킬기이다)
    c) 카르복실기를 활성화하기 위한 적어도 하나의 시약; 및
    d) 3급 아민
    의 혼합물을 반응시켜서, 일반식 (IV)의 화합물을 얻고;
    Figure 112017027348017-pct00146

    (여기서 R1, R2, R3, A, M, X, Y 및 Z는 앞에서 정의한 것과 같다); 및
    얻어진 화합물(IV)을 메탄올에서 과량의 소디움 메톡시드의 존재 하에 염산 히드록실 아민 및 페놀프탈레인의 혼합물과 반응시키는 것을 포함하는 것인 방법.
  10. 일반식 (I)의 화합물 또는 그 염, 또는 용매화물의 제조 방법으로서,
    Figure 112017027348017-pct00147

    (여기서:
    R1 및 R2는 서로 독립적으로,
    - C1-C3 알킬기, 할로겐, 니트로기, 시아노기, 트리플루오로메틸기, OR', SR', SOR', SO2R', NR'R'', C(O)R', C(O)OR', C(O)NR'R'' 또는 OC(O)R'로 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴 라디칼로서, R' 및 R''는 독립적으로 수소 원자, C1-C3 알킬기 및 C6-C10 아릴기 중에서 선택되는 것인 C6-C10 아릴 라디칼 또는
    - N, S 및 O로부터 선택되는 하나의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 라디칼을 나타내고;
    A 및 M은 서로 독립적으로, 메틸렌기, 또는 단일 결합을 나타내며 이 경우 인접 방향족환은 아미드기에 직접 결합되며;
    Y=Z기는 함께 그리고 구별되지 않게 산소 원자 (-O-), 황 원자 (-S-), 시스-비닐리덴기 (-CH=CH-), 이미노기 (-N=CH- 또는 -CH=N-), 또는 sp2-혼성화된 탄소 원자를 갖는 메틴기 (=CH-)를 나타내고;
    X는 구별되지 않게 메틴기 (=CH-), 시스-비닐리덴기 (-CH=CH-) 또는 질소 원자 (=N-)를 나타내고; 및
    W는 히드록실기 (-OH), C1-C6 알킬기, 헤테로아릴기 또는 C6-C10 아릴기를 나타내는데, 상기 C1-C6 알킬기 및 C6-C10 아릴기는 C1-C3 알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, OR', SR', SOR', SO2R', NR'R'', C(O)R', C(O)OR', C(O)NR'R'' 또는 OC(O)R'로 선택적으로 치환되는 것으로서, R' 및 R''는 독립적으로 수소 원자, C1-C3 알킬기 및 C6-C10 아릴기 중에서 선택되는 것이고; 상기 헤테로아릴기는 질소를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴기이다);
    a) 제9항에 기재된 일반식 (IV) 의 화합물을 제조하고;
    b) 상기 일반식 (IV)의 화합물이 가수분해 반응하여 일반식 (V)의 화합물을 생성하게 하고:
    Figure 112017027348017-pct00148

    (여기서 R1, R2, A, M, X, Y 및 Z는 앞에서 설명한 것과 같고); 및
    c) 카르복실기 활성화 시약, 유기 용매, 삼급 아민의 존재 하에 상기 화학식 (V)의 화합물을 일반식 (VI)의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 방법.
    Figure 112017027348017-pct00149

    (여기서 W는 앞에서 정의된 것과 같다)
  11. 일반식 (I)의 화합물, 또는 그 염, 또는 용매화물을 제조하는 방법으로서,
    Figure 112017027348017-pct00150

    (여기서:
    R1 및 R2는 서로 독립적으로,
    - C1-C3 알킬기, 할로겐, 니트로기, 시아노기, 트리플루오로메틸기, OR', SR', SOR', SO2R', NR'R'', C(O)R', C(O)OR', C(O)NR'R'' 또는 OC(O)R'로 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴 라디칼로서, R' 및 R''는 독립적으로 수소 원자, C1-C3 알킬기 및 C6-C10 아릴기 중에서 선택되는 것인 C6-C10 아릴 라디칼 또는
    - N, S 및 O로부터 선택되는 하나의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 라디칼을 나타내고;
    A 및 M은 서로 독립적으로, 메틸렌기, 또는 단일 결합을 나타내고 이 경우 인접 방향족환은 아미드기에 직접 결합되고;
    Y=Z기는 함께 그리고 구별되지 않게 산소 원자 (-O-), 황 원자 (-S-), 시스-비닐리덴기 (-CH=CH-), 이미노기 (-N=CH- 또는 -CH=N-), 또는 sp2-혼성화된 탄소원자를 갖는 메틴기 (=CH-)를 나타내고;
    X는 구별되지 않게 메틴기 (=CH-), 시스 -비닐리덴기 (-CH=CH-) 또는 질소 원자 (=N-)를 나타내고; 및
    W는 히드록실기 (-OH), C1-C6 알킬기, 헤테로아릴기 또는 C6-C10 아릴기를 나타내는데, 상기 C1-C6 알킬기 및 C6-C10 아릴기는 C1-C3 알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, OR', SR', SOR', SO2R', NR'R'', C(O)R', C(O)OR', C(O)NR'R'' 또는 OC(O)R'로 선택적으로 치환되는 것으로서, R' 및 R''는 독립적으로 수소 원자, C1-C3 알킬기 및 C6-C10 아릴기 중에서 선택되는 것이고; 상기 헤테로아릴기는 질소를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴기이다):
    a) 일반식 (II)의 화합물
    Figure 112017027348017-pct00151

    (여기서 R1 및 R2는 앞에서 정의된 것과 같다)
    b) 일반식 (VII)의 화합물
    Figure 112017027348017-pct00152

    (여기서 A, M, X, Y, Z 및 W는 앞에서 정의된 것과 같다)
    c) 카르복실기의 활성화를 위한 적어도 하나의 시약; 및
    d) 삼급 아민
    의 혼합물을 반응시키는 것을 포함하는 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 일반식 (II)의 화합물
    Figure 112017027348017-pct00153

    (여기서:
    R1 및 R2는 서로 독립적으로,
    - C1-C3 알킬기, 할로겐, 니트로기, 시아노기, 트리플루오로메틸기, OR', SR', SOR', SO2R', NR'R'', C(O)R', C(O)OR', C(O)NR'R'' 또는 OC(O)R'로 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴 라디칼로서, R' 및 R''는 독립적으로 수소 원자, C1-C3 알킬기 및 C6-C10 아릴기 중에서 선택되는 것인 C6-C10 아릴 라디칼 또는
    - N, S 및 O로부터 선택되는 하나의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 라디칼을 나타낸다), 또는 그 염, 또는 용매화물은,
    a) 일반식 (VIII)의 α,β-불포화카르보닐 화합물을
    Figure 112017027348017-pct00154

    (여기서 R1 및 R2는 전에 정의된 것과 같다)
    일반식 (IX)의 니트로아세트산의 에스테르;
    Figure 112017027348017-pct00155

    (여기서 R3 은 C1-C6 알킬기이다); 및
    일급, 이급 또는 삼급 아민과 반응시켜 일반식 (X) 의 화합물을 얻고;
    Figure 112017027348017-pct00156

    (여기서 R1, R2 및 R3는 앞에서 정의된 것과 같다);
    b) 상기 일반식 (X)의 화합물을 산화시켜 일반식 (XI)의 화합물을 얻고;
    Figure 112017027348017-pct00157

    (여기서 R1, R2 및 R3는 앞에서 정의된 것과 같다);
    c) 상기 일반식 (XI)의 화합물을 암모늄 히드록시드 또는 탄소수 5 미만의 지방족 카르복실산의 암모늄염으로 처리하고 이어서 알칼리 가수분해하는 것을 포함하는 방법에 의하여 얻어지는 것인 방법.
  13. 제1항에 기재된 일반식 (I)의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물 1종 이상을 포함하는, 암 치료용 약학적 조성물.
  14. 삭제
  15. 삭제
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