CN114652715B - 联合疗法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及联合疗法，特别是用于治疗癌症的联合疗法。本文公开了治疗哺乳动物受试者的增生性病症的方法，所述方法包含向有此需要的患者施用治疗有效量的QTX125，其中所述方法包含将QTX125与第二药剂同时、依次或分开施用给受试者。还提供了包含QTX125的药物组合物及其使用方法。本发明在癌症治疗中具有特殊用途。

Description

联合疗法
技术领域
本发明涉及联合疗法，特别是用于治疗癌症的联合疗法。
背景技术
组蛋白去乙酰化酶(HDAC)
组蛋白去乙酰化酶(HDAC)构成癌症(参见P.A.Marks等人,《自然综述：癌症(Nature Rev.Cancer)》,2001,1,194；J.E.Bolden等人,《自然综述：药物发现(NatureRev.Drug Discov.)》2006,5,769；P.Gallinari等人,《细胞研究(Cell Res.)》2007,17,195；K.B.Glaser,《生化药理学(Biochem.Pharmacol.)》2007,74,659；L.Pan等人,《细胞与分子免疫学(Cell.Mol.Immunol.)》2007,4,337；M.Haberland等人,《自然综述：遗传学(Nature Rev.Genetics)》2009,10,32；Y.Zhang等人,《当今医药化学(Curr.Med.Chem.)》2008,15,2840；S.Ropero和M.Esteller,《分子肿瘤学(Mol.Oncol.)》2007,1,19)和其它疾病例如与中枢神经系统相关的疾病，例如自身免疫性疾病(参见A.G.Kazantsev和L.M.Thompson,《自然综述：药物发现(Nature Rev.Drug Discov.)》2006,7,854)治疗的一个有吸引力的治疗靶标。
已经设计出几种HDAC抑制剂(HDACi)家族，其一般结构可以在不同综述中找到(参见A.Villar-Garea和M.Esteller,《国际癌症杂志(Int.J.Cancer)》2004,112,171；T.A.Miller等人,《药物化学杂志(J.Med.Chem.)》2003,46,5097；T.Suzuki和N.Miyata,《当今医药化学(Curr.Med.Chem.)》2005,12,2867；M.Paris等人,《药物化学杂志(J.Med.Chem.)》2008,51,1505)。这些抑制剂的一般结构由环状结构、间隔基和螯合基组成，所述螯合基能够与属于I类(HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8)、II类(HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9和HDAC10)和IV类(HDAC11)的不同HDAC同工型的活性中心的Zn(II)阳离子结合。
HDAC抑制剂的作用机制是通过其对组蛋白去乙酰化酶的拮抗性质来解释，所述组蛋白去乙酰化酶参与调节与细胞凋亡、细胞生长、肿瘤发展、癌症转移、细胞粘附等相关的过程。这些性质阻止HDAC与其天然配体的结合以及其正常催化活化，即存在于这些蛋白质中的ε-N-乙酰基赖氨酸残基的去乙酰化，所述天然配体可以为组蛋白或细胞质蛋白(例如微管蛋白)。
尽管具有类似的抑制模式，但偶尔会在不同HDAC同功型抑制中观察到一些选择性(参见J.C.Wong等人,《美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.2003,125,5586；G.Estiu等人,《药物化学杂志(J.Med.Chem.)》2008,51,2898)。所提到的选择性具有治疗意义(参见K.V.Butler和A.P.Kozikowski,《当今药物设计(Curr.Pharm.Design)》2008,14,505；T.C.Karagiannis和A.El-Osta,《白血病(Leukemia)》2007,21,61)。
HDAC抑制剂
一类重要的HDAC抑制剂为通过芳香族基团和杂芳香族基团与螯合基连接的三取代吡咯衍生物，例如WO2011/039353中所描述。已经显示这些化合物可有效治疗癌症(参见WO2011/039353)。
另外，已经显示这些化合物可有效治疗数种自身免疫性疾病。举例来说，已经显示这些化合物在自身免疫性肝炎和自身免疫性脑脊髓炎的动物模型中有效(参见WO 2018/087082)。
一种特别有前景的化合物为3-(3-呋喃基)-N-{4-[(羟氨基)羰基]苄基}-5-(4-羟苯基)-1H吡咯-2-甲酰胺(在本文中称为QTX125)。
Figure BDA0003625328530000031
QTX125为一种高度选择性并且高效的HDAC 6抑制剂。其在套细胞淋巴瘤(参见Perez-Salvia,M.等人,《血液学(Haematologica)》2018；103:e540)、肺癌和胰腺癌异种移植鼠类模型中显示出高抗肿瘤功效。QTX125在两种不同的多发性硬化小鼠模型中也显示出高功效(参见WO2018/087082)。
联合疗法
化学疗法为治疗多种癌症的黄金标准，并且涉及向有此需要的患者施用抗癌药剂。然而，众所周知，耐药性和/或副作用的发展会限制化学治疗剂的治疗效用和临床耐受性(参见Housman,G等人,《癌症(Cancers)》(巴塞尔)2014 6(3):1769-1792；Prieto-Callajero,B等人,《医学(Medicine)》2020 99(33):pe21695)。
“联合疗法”利用单独有效的化学治疗剂(具有不同的作用机制)以通过扩大对单个肿瘤细胞施加的选择压力来降低耐药性发生率。联合疗法还允许减少每种构成性化学治疗剂的单独剂量，从而以剂量依赖性方式减少副作用的发生(Mokhtari,R.等人,《肿瘤靶点(Oncotarget)》20176(23):38025-38043)。
然而，联合使用多种药剂可能会导致药物-药物相互作用，通常会限制构成性药剂的溶瘤功效。药物-药物相互作用在癌症患者中尤其常见且复杂，这是因为这些个体通常为多重用药的对象。这种药物-药物相互作用限制了联合疗法的治疗效用和临床耐受性。
据报道，HDAC抑制剂辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA；也称为伏立诺他(Vorinostat))与EGFR抑制剂吉非替尼(Gefitinib)的组合对头颈癌具有协同抗肿瘤活性(参见Citro等人,《英国癌症杂志(British Journal of Cancer)》(2019)120:658–667)。然而，对于特定的药剂组合和/或特定的癌症类型，存在或不存在协同抗肿瘤活性可能为不可预测的。此外，QTX125与其他HDAC抑制剂例如SAHA不同，其中许多HDAC抑制剂为相对非特定的“泛HDAC”抑制剂，因为QTX125已经被证明为很大程度上HDAC6特异性的。因此，不确定包括QTX125的药物组合是否或在何种情况下会展现出增强的抗癌活性。
在这种情况下，所属领域中仍然需要用于治疗癌症的有效且良好耐受的联合疗法。特别地说，对于新颖联合疗法仍然存在大量未满足的临床需求，所述联合疗法会实现协同效应，如果联合使用，就会提高构成性药剂的溶瘤功效。
发明内容
本发明的一个目的为提供包含与第二药剂同时、依次或分开施用的QTX125的联合疗法，以解决上述常规化学治疗方案所面临的问题。
因此，本发明的第一方面提供一种治疗哺乳动物受试者的增生性病症的方法，所述方法包含：向有此需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物，
Figure BDA0003625328530000051
其中，所述方法包含向所述受试者同时、依次或分开施用式I的化合物与第二药剂，所述第二药剂选自由(i)蛋白激酶抑制剂，(ii)核糖核苷酸还原酶抑制剂，和(iii)蛋白酶体抑制剂组成的组。
在本发明的一些方面中，增生性病症为癌症，例如实体肿瘤。本公开的实体肿瘤包括结肠直肠肿瘤、胰腺肿瘤、肝肿瘤和卵巢肿瘤。
在第二药剂为蛋白激酶抑制剂的本发明的方面中，蛋白激酶抑制剂可以为酪氨酸蛋白激酶抑制剂。所述酪氨酸蛋白激酶抑制剂的一个实例为索拉非尼(sorafenib)。在所述方面中，治疗方法可以为治疗结肠直肠癌、胰腺癌、肝癌或卵巢癌的方法。举例来说，治疗方法可以为治疗结肠直肠癌或肝癌的方法。
在第二药剂为核糖核苷酸还原酶抑制剂的本发明的方面中，核糖核苷酸还原酶抑制剂可以为吉西他滨(gemcitabine)。在所述方面中，治疗方法可以为治疗胰腺癌、肝癌或卵巢癌的方法。举例来说，治疗方法可以为治疗胰腺癌或卵巢癌的方法。
在第二药剂为蛋白酶体抑制剂的本发明的方面中，蛋白酶体抑制剂可以为26S蛋白酶体抑制剂。所述26S蛋白酶体抑制剂的一个实例为硼替佐米(bortezomib)。在所述方面中，治疗方法可以为治疗结肠直肠癌、胰腺癌、肝癌或卵巢癌的方法。举例来说，治疗方法可以为治疗胰腺癌、肝癌或卵巢癌的方法。具体地说，所述方法可以为治疗肝癌或卵巢癌的方法。
本发明的第二方面提供了用于根据本发明的第一方面的式I的化合物(QTX125)或其药学上可接受的盐在治疗哺乳动物受试者的增生性病症的方法中的用途。
本发明的第三方面提供了药物组合物在根据本发明的第一方面的治疗哺乳动物受试者的增生性病症的方法中的用途，其中所述药物组合物包含式I的化合物(QTX125)或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
本发明的第四方面提供了第二药剂在根据本发明的第一方面的治疗哺乳动物受试者的增生性病症的方法中的用途。
举例来说，在本发明的一些方面中，提供了索拉非尼在根据本发明的第一方面的治疗哺乳动物受试者的增生性病症的方法中的用途。
在其它方面中，提供了吉西他滨在根据本发明的第一方面的治疗哺乳动物受试者的增生性病症的方法中的用途。
在另外的方面中，提供了硼替佐米在根据本发明的第一方面的治疗哺乳动物受试者的增生性病症的方法中的用途。
本发明的第五方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含：第一药剂，其包含式I的化合物(QTX125)或其药学上可接受的盐；第二药剂，其选自由以下组成的组：(i)蛋白激酶抑制剂，(ii)核糖核苷酸还原酶抑制剂和(iii)蛋白酶体抑制剂；以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
在本发明的一些方面中，第二药剂选自由以下组成的组：索拉非尼、吉西他滨和硼替佐米。
在另外的方面中，本发明的第五方面的药物组合物中的第一药剂与第二药剂的摩尔比在1:10至10:1范围内。
本文提供了本发明的第五方面的药物组合物在医疗中的用途，例如在根据本发明的第一方面的治疗哺乳动物受试者的增生性病症的方法中的用途。本发明的第五方面的药物组合物还可以用于制备药剂，例如在根据本发明的第一方面的治疗哺乳动物受试者的增生性病症的方法中使用的药剂。
本发明的第六方面提供了式I的化合物(QTX125)或其药学上可接受的盐在制备药剂中的用途。举例来说，药剂在根据本发明的第一方面的治疗哺乳动物受试者的增生性病症的方法中的用途。
因此，本发明的第七方面提供了本发明的第二药剂在制备药剂中的用途。
在一些方面中，本发明提供了索拉非尼在制备药剂，例如在根据本发明的第一方面的治疗哺乳动物受试者的增生性病症的方法中使用的药剂中的用途。
在其它方面中，本发明提供了吉西他滨在制备药剂，例如在根据本发明的第一方面的治疗哺乳动物受试者的增生性病症的方法中使用的药剂中的用途。
在另外的方面中，本发明提供了硼替佐米在制备药剂，例如在根据本发明的第一方面的治疗哺乳动物受试者的增生性病症的方法中使用的药剂中的用途。
本文所提及的本发明由权利要求书界定。
附图说明
现在将参考附图讨论例示本发明原理的实施例和实验：
图1.表明QTX125/索拉非尼联合疗法在HCT-116结肠癌细胞中的溶瘤功效的剂量-反应曲线。
图2.表明QTX125/吉西他滨联合疗法在HCT-116结肠癌细胞中的溶瘤功效的剂量-反应曲线。
图3.表明QTX125/硼替佐米联合疗法在HCT-116结肠癌细胞中的溶瘤功效的剂量-反应曲线。
图4.表明QTX125/索拉非尼联合疗法在MiaPaCa-2胰腺癌细胞中的溶瘤功效的剂量-反应曲线。
图5.表明QTX125/吉西他滨联合疗法在MiaPaCa-2胰腺癌细胞中的溶瘤功效的剂量-反应曲线。
图6.表明QTX125/硼替佐米联合疗法在MiaPaCa-2胰腺癌细胞中的溶瘤功效的剂量-反应曲线。
图7.表明QTX125/索拉非尼联合疗法在Hep-G2肝癌细胞中的溶瘤功效的剂量-反应曲线。
图8.表明QTX125/吉西他滨联合疗法在Hep-G2肝癌细胞中的溶瘤功效的剂量-反应曲线。
图9.表明QTX125/硼替佐米联合疗法在Hep-G2肝癌细胞中的溶瘤功效的剂量-反应曲线。
图10.表明QTX125/索拉非尼联合疗法在SK-Ov-3卵巢癌细胞中的溶瘤功效的剂量-反应曲线。
图11.表明QTX125/吉西他滨联合疗法在SK-Ov-3卵巢癌细胞中的溶瘤功效的剂量-反应曲线。
图12.表明QTX125/硼替佐米联合疗法在SK-Ov-3卵巢癌细胞中的溶瘤功效的剂量-反应曲线。
图13.表明QTX125/索拉非尼联合疗法在Panc-1胰腺癌细胞中的溶瘤功效的剂量-反应曲线。
图14.表明QTX125/吉西他滨联合疗法在Panc-1胰腺癌细胞中的溶瘤功效的剂量-反应曲线。
图15.表明QTX125/硼替佐米联合疗法在Panc-1胰腺癌细胞中的溶瘤功效的剂量-反应曲线。
具体实施方式
定义
除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语均具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。本文描述了用于本公开中的方法和材料；也可以使用所属领域中已知的其它合适的方法和材料。材料、方法和实例仅为说明性的而不打算为限制性的。本文提及的所有出版物、专利申请、专利、序列、数据库条目和其它参考文献都通过全文引用并入。在有冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。
所陈述值之前的术语“约”指示所述值可以具有所陈述值的±20％、优选地±10％、±5％、±2％、±1％的不确定度。术语“室温”是指典型实验室的环境温度，所述环境温度在大气压下通常在20℃与30℃之间，优选地约25℃。
术语“注射”是指所属领域的技术人员已知的任何形式的注射，例如皮下、皮内、肌肉内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下和胸骨内。注射可以指输注过程(例如持续施用)以及推注(不连续)施用。
术语“治疗(treatment/treating)”是指施用本发明的化合物或药物组合物以改善或消除疾病或与所述疾病相关的一种或多种症状。术语“预防(prevention/prevent)”包括降低疾病出现或发展的风险。
如果没有另外指示，那么“％”是指重量百分比。
优点
本发明的联合疗法是非常有利的。
举例来说，本文所描述的含有QTX125的联合疗法在介导癌细胞的有效杀死中展示出协同效应。这意味着含有QTX125的联合疗法为高效的溶瘤剂，并且因此含有QTX125的联合疗法为有吸引力的可用于治疗有此需要的哺乳动物受试者的增生性病症的治疗工具。
联合的协同作用的优点在于可以减少联合中每种构成性药剂的剂量，因此克服了通常与更高剂量的单独化学治疗剂的使用相关的副作用的发展。协同联合疗法通过降低耐药性的发生率也有优点，因为施加于单独肿瘤细胞的选择压力被扩大。
QTX125
如前所述，QTX125为3-(3-呋喃基)-N-{4-[(羟氨基)羰基]苄基}-5-(4-羟苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺并且具有以下化学式：
Figure BDA0003625328530000111
本文提及术语“QTX125”旨在包括QTX125和其加合物的结晶形式。还提供了式I的化合物的药学上可接受的盐。制备式I的化合物的方法以及其应用于各种医学治疗中的生物活性的迹象描述于例如WO 2011/039353和WO 2018/087082中，其内容通过引用并入本文中。有利的包含QTX125的药物制剂进一步描述于CN 202210325433.9中，其内容通过引用并入本文中。
本发明人已经发现，与其它组蛋白去乙酰化酶抑制剂不同，QTX125有利地不显示出基因毒性迹象，特别是染色体断裂性(clastogenicity)或染色体诱裂性(aneugenicity)。类似地，出乎意料地观察到，QTX125具有与其它组蛋白去乙酰化酶抑制剂相比改善的药代动力学性质，特别是更长的半衰期和更大的分布体积。
术语“药学上可接受的盐”是指当施用到接受者时可以(直接或间接)提供如本发明所描述的化合物的盐。“药学上可接受的”优选地指生理上可耐受并且当施用到人类或动物时通常不会产生过敏反应或类似的不利反应例如胃病、头晕等等的组合物和分子实体。优选地，术语“药学上可接受的”意思指其被州或联邦政府的监管机构批准或包括在《美国药典(U.S.Pharmacopoeia)》或其它公认的用于动物并且更尤其用于人类中的药典中。
可以通过所属领域中已知的方法实现盐的制备。举例来说，药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由含有碱性残基的原始化合物合成。一般来说，例如通过使所述化合物的游离碱形式与适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备所述盐。一般来说，非水性介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈为优选的。酸加合盐的实例包括无机酸加合盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐；和有机酸加合盐，例如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐。碱加合盐的实例包括无机盐，例如钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、镁盐、铝盐和锂盐；和有机盐，例如乙二胺、乙醇胺、N,N-二亚烷基乙醇胺、三乙醇胺、葡萄糖胺和氨基酸的碱性盐。
增生性病症和癌症
本文提供了治疗哺乳动物受试者的增生性病症的方法，其中，所述方法包含向受试者同时、依次或分开施用式I的化合物与选自由以下组成的组的第二药剂：(i)蛋白激酶抑制剂，(ii)核糖核苷酸还原酶抑制剂，和(iii)蛋白酶体抑制剂。
在本公开的一些方面中，增生性病症为癌症。癌症可以包含实体肿瘤，例如结肠直肠肿瘤、纤维肉瘤、胃肿瘤、胶质母细胞瘤、肾肿瘤、肝肿瘤、肺肿瘤、黑色素瘤、鼻咽肿瘤、口腔肿瘤、骨肉瘤、卵巢肿瘤、胰腺肿瘤或前列腺肿瘤。优选地，癌症可以包含结肠直肠肿瘤、胰腺肿瘤、肝肿瘤或卵巢肿瘤。或者，癌症可以包含血癌，例如淋巴瘤、白血病或骨髓瘤。
第二药剂
本文提供了治疗方法、使用方法和药物组合物，其利用式I的化合物(或其药学上可接受的盐)以及选自由以下组成的清单的第二药剂：(i)蛋白激酶抑制剂，(ii)核糖核苷酸还原酶抑制剂，和(iii)蛋白酶体抑制剂。
蛋白激酶抑制剂为抑制一种或多种蛋白激酶作用的生物活性剂。蛋白激酶为用于将磷酸根基团(PO4)添加到蛋白质并用于修改蛋白质和信号传导路径的功能的酶。
适用于本公开的蛋白激酶抑制剂可以包括：阿达沃替尼(adavosertib)、阿法替尼(afatinib)、阿西替尼(axitinib)、博舒替尼(bosutinib)、西妥昔单抗(cetuximab)、考比替尼(cobimetinib)、克唑替尼(crizotinib)、卡博替尼(cabozantinib)、达克替尼(dacomitinib)、达沙替尼(dasatinib)、恩曲替尼(entrectinib)、厄达替尼(erdafitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、福斯塔替尼(fostamatinib)、吉非替尼(gefitinib)、依鲁替尼(ibrutinib)、伊马替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、乐伐替尼(lenvatinib)、莫布里替尼(mubritinib)、尼罗替尼(nilotinib)、培唑帕尼(pazopanib)、培加他尼(pegaptanib)、鲁索替尼(ruxolitinib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、SU6656、图卡替尼(tucatinib)、凡德他尼(vandetanib)和威罗非尼(vemurafenib)。
在本公开的优选方面中，蛋白激酶抑制剂为酪氨酸蛋白激酶抑制剂。在最优选的方面中，蛋白激酶抑制剂为索拉非尼。
核糖核苷酸还原酶抑制剂为阻止核糖核苷酸还原酶(RNR)的酶活性的生物活性剂，RNR也称为核糖核苷二磷酸还原酶(rNDP)。换句话说，核糖核苷酸还原酶抑制剂抑制核糖核苷酸形成脱氧核糖核苷酸(DNA的一种组分)。
适用于本公开的核糖核苷酸还原酶抑制剂可以包括：莫特沙芬钆、羟基脲、氟达拉滨(fludarabine)、克拉屈滨(cladribine)、吉西他滨、替扎他滨(tezacitabine)、3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲(triapine)、麦芽酚镓和硝酸镓。
在本公开的优选方面中，核糖核苷酸还原酶抑制剂为吉西他滨。
蛋白酶体为通过蛋白水解降解受损或不需要的蛋白质的蛋白酶复合物。26S蛋白酶体(包含一个20S蛋白质亚单元和两个19S调节帽亚单元)为真核细胞中的主要蛋白酶，并且负责细胞质和细胞核两者中的蛋白质降解。蛋白酶体抑制剂为抑制蛋白酶体复合物作用的生物活性剂。
适用于本公开的蛋白酶体抑制剂可以包括：乳胞素、双硫仑、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯、马里佐米(marizomib)、奥普佐米(oprozomib)、地兰佐米(delanzomib)、环氧酶素、MG132、β-羟基-β-甲基丁酸酯、硼替佐米、卡非佐米(carfilzomib)和伊沙佐米(ixazomib)。
在本公开的优选方面中，蛋白酶体抑制剂为26S蛋白酶体的抑制剂。在最优选的方面中，蛋白激酶抑制剂为硼替佐米。
治疗方法
本发明提供了包含QTX125和第二药剂的联合疗法。
在本公开的一些方面中，提供一种治疗哺乳动物受试者的增生性病症的方法，所述方法包含：向有此需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物，
Figure BDA0003625328530000151
其中，所述方法包含将式I的化合物与选自由以下组成的组的第二药剂同时、依次或分开施用给所述受试者：(i)蛋白激酶抑制剂；(ii)核糖核苷酸还原酶抑制剂；和(iii)蛋白酶体抑制剂。
本文所公开的方法可以为治疗哺乳动物受试者的癌症的方法。所述方法可以为治疗有此需要的受试者的实体肿瘤的方法。适合通过本发明的方法进行治疗的实体肿瘤可以包括例如结肠直肠癌、胰腺癌、肝癌或卵巢癌。在根据本发明的任何方面的一些实施例中，结肠直肠癌可以为结肠癌。
在本发明的优选方法中，蛋白激酶抑制剂为索拉非尼。
在本发明的其它优选方法中，核糖核苷酸还原酶抑制剂为吉西他滨。在本发明的另外的优选方法中，蛋白酶体抑制剂为硼替佐米。
利用蛋白激酶抑制剂的方法
本发明的一些方面提供了治疗哺乳动物受试者的增生性病症的方法，所述方法包含：向有此需要的患者同时、依次或分开施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐与蛋白激酶抑制剂。
举例来说，本发明提供了治疗有此需要的哺乳动物受试者的癌症(包括实体肿瘤)的方法，所述方法通过向受试者同时、依次或分开施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐与蛋白激酶抑制剂来进行。
在所述方法的优选方面中，实体肿瘤可以为结肠直肠肿瘤、胰腺肿瘤、肝肿瘤或卵巢肿瘤。在所述方法中更优选地，实体肿瘤可以为结肠直肠肿瘤或肝肿瘤。
举例来说，本发明的特定方面提供了治疗有此需要的哺乳动物受试者的结肠直肠癌的方法，所述方法包含将治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐与蛋白激酶抑制剂同时、依次或分开施用给所述受试者。
还提供了治疗有此需要的哺乳动物受试者的胰腺癌的方法，所述方法包含向受试者同时、依次或分开施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐与蛋白激酶抑制剂。
本文提供了治疗有此需要的哺乳动物受试者的肝癌的方法，所述方法包含向受试者同时、依次或分开施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐与蛋白激酶抑制剂。
进一步提供了治疗有此需要的哺乳动物受试者的卵巢癌的方法，所述方法包含向受试者同时、依次或分开施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐与蛋白激酶抑制剂。
优选地，适用于所述方法中的蛋白激酶抑制剂为酪氨酸蛋白激酶抑制剂。最优选地，用于所述方法中的蛋白激酶抑制剂为索拉非尼。
利用核糖核苷酸还原酶抑制剂的方法
本发明的一些方面提供了治疗哺乳动物受试者的增生性病症的方法，所述方法包含：向有此需要的患者同时、依次或分开施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐与核糖核苷酸还原酶抑制剂。
举例来说，本发明提供了治疗有此需要的哺乳动物受试者的癌症(包括实体肿瘤)的方法，所述方法通过向受试者同时、依次或分开施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐与核糖核苷酸还原酶抑制剂来进行。
在所述方法的优选方面中，实体肿瘤可以为结肠直肠肿瘤、胰腺肿瘤、肝肿瘤或卵巢肿瘤。更优选地，实体肿瘤可以为胰腺肿瘤、肝肿瘤或卵巢肿瘤。最优选地，实体肿瘤可以为胰腺肿瘤或卵巢肿瘤。
本发明的特定方面提供了治疗有此需要的哺乳动物受试者的结肠直肠癌的方法，所述方法包含向受试者同时、依次或分开施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐与核糖核苷酸还原酶抑制剂同时、依次或分开施用给所述受试者。
还提供了治疗有此需要的哺乳动物受试者的胰腺癌的方法，所述方法包含向受试者同时、依次或分开施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐与核糖核苷酸还原酶抑制剂。
本文提供了治疗有此需要的哺乳动物受试者的肝癌的方法，所述方法包含向受试者同时、依次或分开施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐与核糖核苷酸还原酶抑制剂。
进一步提供了治疗有此需要的哺乳动物受试者的卵巢癌的方法，所述方法包含向受试者同时、依次或分开施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐与核糖核苷酸还原酶抑制剂。
优选地，用于所述方法中的核糖核苷酸还原酶抑制剂为吉西他滨。
利用蛋白酶体抑制剂的方法
本发明的一些方面提供了治疗哺乳动物受试者的增生性病症的方法，所述方法包含：将治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐与蛋白酶体抑制剂同时、依次或分开施用给有此需要的患者。
举例来说，本发明提供了治疗有此需要的哺乳动物受试者的癌症(包括实体肿瘤)的方法，所述方法通过将治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐与蛋白酶体抑制剂同时、依次或分开施用给所述受试者来进行。
在所述方法的优选方面中，实体肿瘤可以为结肠直肠肿瘤、胰腺肿瘤、肝肿瘤或卵巢肿瘤。更优选地，实体肿瘤可以为胰腺肿瘤、肝肿瘤或卵巢肿瘤。最优选地，实体肿瘤可以为肝肿瘤或卵巢肿瘤。
本发明的特定方面提供了治疗有此需要的哺乳动物受试者的结肠直肠癌的方法，所述方法包含将治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐与蛋白酶体抑制剂同时、依次或分开施用给所述受试者。
本文还提供了治疗有此需要的哺乳动物受试者的胰腺癌的方法，所述方法包含将治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐与蛋白酶体抑制剂同时、依次或分开施用给所述受试者。
本文提供了治疗有此需要的哺乳动物受试者的肝癌的方法，所述方法包含将治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐与蛋白酶体抑制剂同时、依次或分开施用给所述受试者。
进一步提供了治疗有此需要的哺乳动物受试者的卵巢癌的方法，所述方法包含将治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐与蛋白酶体抑制剂同时、依次或分开施用给所述受试者。
优选地，适用于所述方法中的蛋白酶体抑制剂为26S蛋白酶体抑制剂。最优选地，用于所述方法中的蛋白酶体抑制剂为硼替佐米。
本发明的药剂
本发明提供了用于治疗有此需要的哺乳动物受试者的增生性病症的方法中的式I的化合物，所述方法包含将式I的化合物与选自由以下组成的组的第二药剂同时、依次或分开施用给受试者：(i)蛋白激酶抑制剂；(ii)核糖核苷酸还原酶抑制剂；和(iii)蛋白酶体抑制剂。
在一些方面中，式I的化合物可以用于治疗受试者的癌症的方法中。举例来说，结肠直肠癌、胰腺癌、肝癌或卵巢癌。
在一些方面中，本发明的第二药剂选自由以下组成的组：索拉非尼、吉西他滨和硼替佐米。
因此，本发明还提供了用于治疗有此需要的哺乳动物受试者的增生性病症的方法中的索拉非尼，其中，所述方法包含将索拉非尼与式I的化合物或其药学上可接受的盐同时、依次或分开施用给患者。
在本发明的优选方面中，所述方法为治疗受试者的癌症例如结肠直肠癌、胰腺癌、肝癌或卵巢癌的方法。在最优选的方面中，所述方法为治疗结肠直肠肿瘤或肝肿瘤的方法。
类似地，本发明提供了用于治疗有此需要的哺乳动物受试者的增生性病症的方法中的吉西他滨，其中，所述方法包含将吉西他滨与式I的化合物或其药学上可接受的盐同时、依次或分开施用给患者。
在本发明的优选方面中，所述方法为治疗受试者的癌症例如结肠直肠癌、胰腺癌、肝癌或卵巢癌的方法。在更优选的方面中，所述方法为治疗胰腺肿瘤、肝肿瘤或卵巢肿瘤的方法。在最优选的方面中，所述方法为治疗胰腺肿瘤或肝肿瘤的方法。
本发明进一步提供了用于治疗有此需要的哺乳动物受试者的增生性病症的方法中的硼替佐米，其中，所述方法包含将硼替佐米与式I的化合物或其药学上可接受的盐同时、依次或分开施用给患者。
在本发明的优选方面中，所述方法为治疗受试者的癌症例如结肠直肠癌、胰腺癌、肝癌或卵巢癌的方法。在更优选的方面中，所述方法为治疗胰腺肿瘤、肝肿瘤或卵巢肿瘤的方法。在最优选的方面中，所述方法为治疗肝肿瘤或卵巢肿瘤的方法。
使用方法
本文提供了用于医疗中的式I的化合物。所述使用可以包括将式I的化合物与选自由以下组成的组的第二药剂同时、依次或分开施用给受试者：(i)蛋白激酶抑制剂；(ii)核糖核苷酸还原酶抑制剂；和(iii)蛋白酶体抑制剂。类似地，本文提供了用于医疗中的药物组合物，所述药物组合物包含式I的化合物和药学上可接受的赋形剂以及任选的选自由以下组成的组的第二药剂：(i)蛋白激酶抑制剂；(ii)核糖核苷酸还原酶抑制剂；和(iii)蛋白酶体抑制剂。所述使用可以包括用以制备用于治疗方法的药剂。举例来说，治疗哺乳动物受试者例如人类患者的增生性病症或癌症的方法。
此外，本文提供了用以制备用于治疗方法的药剂的索拉非尼、吉西他滨和硼替佐米。举例来说，治疗哺乳动物受试者例如人类患者的增生性病症或癌症的方法。
受试者、给药和施用方法
术语‘哺乳动物受试者’涵盖所有哺乳动物。因此，受试者可以为大鼠、小鼠、猫科动物、犬科动物、马科动物、猪科动物、绵羊科动物、牛科动物、灵长类动物或人类。优选地，受试者为人类患者。
一般来说，要被施用的式I的化合物的有效量将取决于一系列因素，例如所治疗的疾病的严重程度和受试者的体重。活性化合物通常每天施用一次或多次，例如每天1、2、3或4次，其中，典型的每日总剂量在0.01至1,000mg/kg/天范围内。
优选地，将式I的化合物以0.5至50mg/kg、优选地0.5至30mg/kg、优选地1至20mg/kg、更优选地5至10mg/kg的剂量施用于人类患者。
优选地，将式I的化合物以每天25mg至4500mg、优选地50mg至3000mg、优选地250mg至1500mg的剂量施用于人类患者。
优选地，式I的化合物或包含式I的化合物的药物组合物是通过注射施用的。所述施用可以通过输注(连续)或推注(不连续)施用进行。通过注射施用的方法可以为例如皮下、皮内、肌肉内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下和胸骨内注射。优选地，施用是通过静脉内输注或静脉内注射(推注施用)进行。更优选地，施用是通过静脉内输注进行。
药物组合物
本公开的药物组合物可以包含式I的化合物和药学上可接受的赋形剂。举例来说，药物组合物可以包含式I的化合物的结晶形式、式I的化合物的加合物的结晶形式和药学上可接受的赋形剂。
本文所公开的药物组合物中的QTX125的示例性最终浓度为至少8mg/mL、任选地高达20mg/mL，例如8.5mg/mL或更高、9mg/mL或更高并且更优选地9.5mg/mL或更高。
除了本文所描述的式I的化合物之外，本发明的药物组合物还可以包含一种或多种所属领域的技术人员熟知的其它药学上可接受的成分，包括但不限于药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂、佐剂、缓冲剂、pH调节剂、防腐剂、抗氧化剂、抑菌剂、稳定剂、悬浮剂、增溶剂、表面活性剂(例如润湿剂)、着色剂和等渗溶质(即，使制剂与预期接受者的血液或其它相关体液等渗)。合适的载体、稀释剂、赋形剂等可以在标准药学文献中找到。参见例如《药物添加剂手册(Handbook of Pharmaceutical Additives)》,第2版(编者M.Ash和I.Ash),2001(美国纽约恩迪科特的Synapse Information Resources公司)；《雷明顿药物 科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)》,第18版,宾夕法尼亚伊斯顿的马克出版社(Mack Publishing Company),1990；和《药用辅料手册(Handbook of Pharmaceutical  Excipients)》,第2版,1994。
任选地说，本发明的药物组合物还包含缓冲剂(即，组合物还包含溶解在其中的缓冲盐)。任选地说，所述缓冲剂可以选自以下的群组：MES、Bis-Tris、ADA、ACES、PIPES、MOPSO、BES、MOPS、TES、HEPES、DIPSO、MOBS、TAPSO、Tris-HCl、HEPPSO、POPSO、TEA、EPPS、三(羟甲基)甲基甘氨酸(Tricine)、Gly-Gly、N,N-二羟乙基甘氨酸(Bicine)、HEPBS、TAPS、AMPD、TABS、AMPSO、CHES、CAPSO、APS、CHAPS、CABS、磷酸盐和组氨酸或以上物质的组合。在不希望受理论束缚的情况下，据信使用缓冲剂可以有助于使组合物稳定在生理pH下。水性药物组合物中的缓冲盐的浓度范围可以为1mM至1M、优选地1mM至100mM、优选地5mM至50mM、优选地5mM至20mM。
药物组合物还可以包含抗衡离子和盐，例如钠抗衡离子、氯离子或溶解在溶液中的NaCl。
除了式I的化合物之外，药物组合物还可以包含一种或多种其它活性剂，例如一种或多种其它治疗剂或预防剂。在一些方面中，所述药物组合物可以用于提供联合疗法。特别地说，本文所描述的药物组合物可以包含第二药剂，例如蛋白激酶抑制剂例如索拉非尼、核糖核苷酸还原酶抑制剂例如吉西他滨或蛋白酶体抑制剂例如硼替佐米。第二药剂可以为相同组合物的一部分或可以作为单独组合物提供并且可以同时或不同时施用。
举例来说，本文公开了一种药物组合物，所述药物组合物包含：第一药剂，其包含式I的化合物或其药学上可接受的盐；第二药剂，其选自由以下组成的组：(i)蛋白激酶抑制剂；(ii)核糖核苷酸还原酶抑制剂；和(iii)蛋白酶体抑制剂；以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。在一些方面中，第二药剂选自由以下组成的组：索拉非尼、吉西他滨和硼替佐米。
第一药剂(即式I的化合物)与第二药剂的示例性摩尔比为1:40至1:2.5、优选地1:30至1:2.5、优选地1:25至1:2.5、优选地1:20至1:2.5，例如1:15至1:2.5、优选地1:10至1:2.5、优选地1:9至1:2.5、优选地1:8至1:2.5、优选地1:6至1:2.5、更优选地1:4.5至1:2.5。在本公开的一些方面中，第一药剂与第二药剂的摩尔比在1:10至10:1范围内。
如所属领域的技术人员将了解，本发明一个方面的特点和优选实施例也将涉及本发明的其它方面。
实施例
提供以下实施例来说明本发明的有效性。这些实施例旨在为非限制性的。
实施例1–实验方案
为了在体外评估含有QTX125的联合疗法的溶瘤功效，以EC25、EC50和EC75剂量向结肠肿瘤细胞、胰腺肿瘤细胞、肝肿瘤细胞和卵巢肿瘤细胞施用索拉非尼、吉西他滨或硼替佐米。共同施用QTX125以产生剂量反应曲线。将在联合疗法施用后计算的QTX125 EC50值与QTX125单一疗法EC50值进行比较，从而指示与单独的QTX125治疗相比，含有QTX125的联合疗法是否会实现协同效应(降低的EC50)、累加效应(无位移)或拮抗效应(增加的EC50)。
细胞培养
遵循标准惯例培养结肠肿瘤细胞系(HCT-116；ECACC 91091005)、胰腺肿瘤细胞系(MIAPaCa-2，ECACC 85062806，和Panc-1，ECACC 87092802)、肝肿瘤细胞系(Hep-G2，ECACC85011430)和卵巢肿瘤细胞系(SK-OV-3，ECACC 91091004)。
简单来说，在具有10％热灭活胎牛血清(FCS)(PAA，A15-101)的高葡萄糖DMEM(Sigma D5796)中解冻HCT-116、MiaPaCa-2和Panc-1细胞。在具有1％非必需氨基酸(SigmaM7145)、2mM谷氨酰胺(Sigma G7513)和10％FCS的最低必需培养基(MEM)(Sigma M2279)中解冻Hep-G2和SK-Hep1细胞。在具有15％FCS的McCoy’s 5A培养基(Sigma，M8403)中解冻SK-OV-3细胞。通过在不含阳离子的dPBS(Sigma，D1408)中洗涤一次来使所有细胞传代，并将所述细胞与胰蛋白酶([0.5μg/ml]/EDTA[0.2μg/ml](Sigma，T4174)于dPBS中)一起培育3分钟。在37℃下完成传代，并将细胞转移到适当的培养基中。在以确定的细胞密度接种之前，在培养基中回收细胞，将所述细胞离心并重新悬浮以进行计数。
细胞活力分析
为了制备细胞以用于活力分析，将细胞转移到96孔组织培养板(Cultek)中，并以100μL以下密度重新悬浮：10,000个细胞/孔(Hep-G2和MiaPaCa-2)、5000个细胞/孔(Panc-1和SK-OV-3)或3000个细胞/孔(HCT-116)。培育24小时后，移除培养基并用100μL外加有QTX125和测试化学治疗剂的培养基替换。本研究中使用的药剂的储备溶液示于下表1中。在使用
Figure BDA0003625328530000251
和氨基己糖苷酶分析评估细胞活力之前，将细胞再培育72小时。
表1.测试药剂
Figure BDA0003625328530000252
Figure BDA0003625328530000261
对于
Figure BDA0003625328530000262
蓝分析，除去含有QTX125和测试化学治疗剂的培养基，并遵循制造商说明书在37℃下使用
Figure BDA0003625328530000263
蓝(BioSource DAL1100)对细胞进行染色4小时。使用
Figure BDA0003625328530000264
板读取器(Millipore)在535/590nm(激发/发射)下测量相对荧光强度。此测量结果与每个孔中存在的活细胞数量直接相关。
对于氨基己糖苷酶分析，除去含有QTX125和测试化学治疗剂的培养基，并用PBS洗涤细胞一次。将60μL底物溶液(含有：7.5mM对硝基苯酚-N-乙酰基-β-D-葡萄糖酰胺[SigmaN-9376]、0.1M柠檬酸钠pH 5.0和0.25％Triton X-100)添加到每个孔中，并在37℃下培育细胞至少1小时。以这种方式培育细胞会使底物溶液变成亮黄色，此时将90μL显影溶液(含有50mM甘氨酸pH 10.4和5mM EDTA)添加到每个孔中。使用板读取器记录在410nm下的吸光度。
对照样品
包括许多适当的对照样品。首先，从在含有‘测试’样品的孔中测量的吸光度值减去在试剂‘空白’孔(仅含有细胞培养基和比色剂)中测量的吸光度值。‘空白’吸光度值通常在测试孔中记录的值的5％与10％之间。然后，适当时将在测试孔中记录的吸光度值与在含有以下的孔中记录的吸光度值进行比较：(i)仅经QTX125刺激的细胞；(ii)仅经索拉非尼、吉西他滨或硼替佐米刺激的细胞和/或(iii)未经刺激的细胞。
数据分析
将对照值标准化到100％，并计算活力百分比(％)。使用数据以使用S型剂量反应(可变斜率)方程绘制对数剂量反应曲线。使用方程1获得EC50值，其中‘X’为对数浓度；‘Y’为反应输出，并且假设Y从图形底部开始并以整体S型到达顶部。
方程1.Y＝底部+(顶部-底部)/(1+10^((LogEC50-X)×坡斜率))
计算所有测试条件的组合指数(CI)以能够鉴定与QTX125单一疗法相比，含有QTX125的联合疗法是否能实现协同效应、累加效应或拮抗效应。使用方程2获得CI，其中(Dm)1为QTX125的ECx浓度并且(D)1为在存在索拉非尼、吉西他滨或硼替佐米的情况下QTX125的ECx浓度。
方程2.组合指数(CI)＝(D)1/(Dm)1
实施例2–评估单独化学治疗剂的溶瘤功效
在评估含有QTX125的联合疗法的溶瘤功效之前，单独评估每种测试药剂的溶瘤功效。通过连续稀释(1:1)产生剂量-反应曲线，从而允许计算单一疗法的EC50值。
将化学治疗剂以100μM起始浓度添加到孔中。然而，很快确定不可能将此范围用于所有测试化学治疗剂。因此，完成了一项优化研究以鉴定用于每种药剂和于每个单独细胞系中的合适的最大(“高”)剂量。优化研究的结果提供于表2中。
表2.测试化学治疗剂的优化最大剂量。所提供的值为以微摩尔(μM)为单位的浓度。
             
Figure BDA0003625328530000271
Figure BDA0003625328530000281
仅索拉非尼单一疗法促进了100μM目标浓度用于所有细胞系。观察到硼替佐米具有最高功效，因为适当的高剂量起始浓度被测定为低至1μM。1μM剂量也被确定为适用于HCT-116细胞中的QTX125单一疗法的高剂量。与其它测试系(Hep-G2、MiaPaCa-2、Panc-1和SK-OV-3)的相对抗性相比，由于HCT-116系的敏感性非常高，吉西他滨存在不同结果。暴露于高剂量化学治疗剂之后，每个孔中剩余的活细胞百分比示于下表3.1至3.4中。
表3.1.高剂量QTX125单一疗法的溶瘤功效。所提供的值为72小时治疗后的细胞活力百分比(％)。
Figure BDA0003625328530000282
如使用
Figure BDA0003625328530000283
蓝分析所测量，高剂量QTX125单一疗法成功地介导了所有测试细胞系的杀死。如使用氨基己糖苷酶分析所测量，高剂量QTX125单一疗法作为抗肝癌剂最为成功，在72小时内将活Hep-G2细胞群减少了近98％。
表3.2.高剂量索拉非尼单一疗法的溶瘤功效。所提供的值为72小时治疗后的细胞活力百分比(％)。
Figure BDA0003625328530000291
如使用
Figure BDA0003625328530000292
蓝分析所测量，高剂量索拉非尼单一疗法成功地介导了所有测试细胞系的杀死。如使用氨基己糖苷酶分析所测量，高剂量索拉非尼作为抗肝癌剂最为成功，在72小时内将活Hep-G2细胞群减少了超过98％。
表3.3.高剂量吉西他滨单一疗法的溶瘤功效。值为72小时治疗后的细胞活力百分比(％)。
Figure BDA0003625328530000293
如使用
Figure BDA0003625328530000301
蓝和氨基己糖苷酶分析所测量，高剂量吉西他滨作为抗结肠癌剂最为成功，分别在72小时过程内将活HCT-116细胞群减少了超过98％和80％。
表3.4.高剂量硼替佐米单一疗法的溶瘤功效。值为72小时治疗后的细胞活力百分比(％)。
Figure BDA0003625328530000302
如使用
Figure BDA0003625328530000303
蓝分析所测量，高剂量硼替佐米单一疗法成功地介导了所有测试细胞系的杀死。如使用氨基己糖苷酶分析所测量，高剂量硼替佐米作为抗胰腺癌剂最为成功，在72小时内将活Panc-1细胞群减少了97％。
使用细胞活力数据以计算高剂量QTX125、索拉非尼、吉西他滨或硼替佐米单一疗法的EC50值，如下表3.5至3.8中所示。
表3.5.QTX125单一疗法的EC50剂量的计算。所提供的值为以微摩尔(μM)为单位的浓度。
Figure BDA0003625328530000304
Figure BDA0003625328530000311
如使用
Figure BDA0003625328530000312
蓝分析所测量，高剂量QTX125单一疗法在杀死HCT-116胰腺癌细胞方面最有效(EC50为0.33±0.03μM)。这通过使用氨基己糖苷酶分析得到证实，所述分析还鉴定了QTX125在杀死HCT-116细胞方面最有效(EC50为0.43±0.06μM)。
表3.6.索拉非尼单一疗法的EC50剂量的计算。所提供的值为以微摩尔(μM)为单位的浓度。
Figure BDA0003625328530000313
如使用
Figure BDA0003625328530000314
蓝分析所测量，如果高剂量索拉非尼单一疗法用作抗胰腺癌剂，那么其在以0.62±0.16μM的EC50杀死MiaPaCa-2细胞方面最为有效。如使用氨基己糖苷酶分析所测量，如果高剂量索拉非尼单一疗法用作抗肝癌剂，那么其在以2.70±0.80μM的EC50杀死Hep-G2细胞方面最为有效。
表3.7.吉西他滨单一疗法的EC50剂量的计算。所提供的值为以微摩尔(μM)为单位的浓度。
Figure BDA0003625328530000321
许多细胞系(HCT-116、Hep-G2、Panc-1和SK-OV-3细胞)被鉴定为对高剂量吉西他滨单一疗法具有抗性，从而阻碍了完整的EC50值计算。如使用
Figure BDA0003625328530000322
蓝和氨基己糖苷酶分析所鉴定，吉西他滨被鉴定为一种高效的抗胰腺癌剂，在极低剂量下杀死MiaPaCa-2细胞(EC50分别为0.026±0.007μM和0.033±0.004μM)。
表3.8.硼替佐米单一疗法的EC50剂量的计算。所提供的值为以微摩尔(μM)为单位的浓度。
Figure BDA0003625328530000323
如使用
Figure BDA0003625328530000324
蓝分析所鉴定，硼替佐米在杀死Panc-1胰腺癌细胞方面最有效，EC50为0.0062±0.0010μM。如使用氨基己糖苷酶分析所鉴定，硼替佐米在杀死HCT-116结肠癌细胞方面最有效，EC50为0.0066±0.0005μM。
实施例3–评估含有QTX125的联合疗法的溶瘤功效
为了评估含有QTX125的联合疗法的溶瘤功效，计算了索拉非尼、吉西他滨和硼替佐米的单一疗法EC25、EC50和EC75剂量(根据实验3)并以这些固定浓度施用到孔中。将QTX125以一定范围的浓度共同施用以绘制剂量-反应曲线，以使得可以计算在存在索拉非尼/吉西他滨/硼替佐米的情况下的QTX125的EC50剂量。将QTX125以起始高剂量施用给细胞，并且之后完成1:1稀释。QTX125和索拉非尼、吉西他滨和硼替佐米的细胞系特异性给药方案在表4.1、4.2和4.3中提供。在研究的这一部分中，仅采用氨基己糖苷酶分析来评估用含有QTX125的联合疗法治疗后的细胞活力。
表4.1.用于评估含有QTX125的联合疗法在HCT-116和MiaPaCa-2细胞中的溶瘤功效的给药方案。所提供的值为以微摩尔(μM)为单位的浓度。
Figure BDA0003625328530000331
表4.2.用于评估含有QTX125的联合疗法在Hep-G2和SK-Ov-3细胞中的溶瘤功效的给药方案。所提供的值为以微摩尔(μM)为单位的浓度。
Figure BDA0003625328530000341
表4.3.用于评估含有QTX125的联合疗法在Panc-1细胞中的溶瘤功效的给药方案。所提供的值为以微摩尔(μM)为单位的浓度。
Figure BDA0003625328530000342
应该注意，不可能确定适用于所有测试细胞系中的吉西他滨浓度。在对吉西他滨具有抗性的细胞中，使用标称浓度代替EC25、EC50和EC75剂量(例如，在Panc-1和Hep-G2细胞中使用1、10和100μM标称剂量)。
下文提供了证明含有QTX125的联合疗法的溶瘤功效的数据。如实施例1中所描述计算组合指数(CI)以指示与QTX125单一疗法相比，含有QTX125的联合疗法在介导细胞杀死方面是否会实现协同效应(降低的EC50)、累加效应(无位移)或拮抗效应(增加的EC50)。
提供以下指数以帮助导航表5.1.1至5.5.3中呈现的数据：
5.1.x–HCT-116细胞评估
5.2.x–MiaPaCa-2细胞评估
5.3.x–Hep-G2细胞评估
5.4.x–SK-Ov-3细胞评估
5.5.x–Panc-1细胞评估
5.x.1–QTX125/索拉非尼联合疗法评估
5.x.2–QTX125/吉西他滨联合疗法评估
5.x.3–QTX125/硼替佐米联合疗法评估
表5.1.1.QTX125/索拉非尼联合疗法在HCT-116细胞中的溶瘤功效评估。所提供的值为以纳摩尔(nM)为单位表示的浓度或以任意单位表示的组合指数(CI)。
Figure BDA0003625328530000351
在HCT-116结肠癌细胞中，发现QTX125/索拉非尼联合疗法在所有测试条件下均实现协同效应。表5.1.1中呈现的数据显示为剂量-反应曲线，如图1中所示。
表5.1.2.QTX125/吉西他滨联合疗法在HCT-116细胞中的溶瘤功效评估。所提供的值为以纳摩尔(nM)为单位表示的浓度或以任意单位表示的组合指数(CI)。
          
Figure BDA0003625328530000352
Figure BDA0003625328530000361
在HCT-116结肠癌细胞中，QTX125/吉西他滨联合疗法被鉴定为在EC25剂量的吉西他滨时产生拮抗效应。表5.1.2中呈现的数据显示为剂量-反应曲线，如图2中所示。注意，不可能从给药EC50和EC75吉西他滨的孔中推导出QTX125剂量-反应曲线，并且因此无法计算CI。
表5.1.3.QTX125/硼替佐米联合疗法在HCT-116细胞中的溶瘤功效评估。所提供的值为以纳摩尔(nM)为单位表示的浓度或以任意单位表示的组合指数(CI)。
Figure BDA0003625328530000362
在HCT-116结肠癌细胞中，发现QTX125/硼替佐米联合疗法在EC75剂量的硼替佐米时实现协同效应。在EC25剂量下注意到累加效应，并且在EC55剂量下鉴定到拮抗效应。表5.1.3中呈现的数据显示为剂量-反应曲线，如图3中所示。
表5.2.1.QTX125/索拉非尼联合疗法在MiaPaCa-2细胞中的溶瘤功效评估。所提供的值为以纳摩尔(nM)为单位表示的浓度或以任意单位表示的组合指数(CI)。
          
Figure BDA0003625328530000363
Figure BDA0003625328530000371
在MiaPaCa-2胰腺癌细胞中，发现QTX125/索拉非尼联合疗法在所有测试条件下均产生拮抗效应。表5.2.1中呈现的数据显示为剂量-反应曲线，如图4中所示。
表5.2.2.QTX125/吉西他滨联合疗法在MiaPaCa-2细胞中的溶瘤功效评估。所提供的值为以纳摩尔(nM)为单位表示的浓度或以任意单位表示的组合指数(CI)。
Figure BDA0003625328530000372
在MiaPaCa-2胰腺癌细胞中，发现QTX125/吉西他滨联合疗法在所有测试条件下均实现协同效应。表5.2.2中呈现的数据显示为剂量-反应曲线，如图4中所示。
表5.2.3.QTX125/硼替佐米联合疗法在MiaPaCa-2细胞中的溶瘤功效评估。所提供的值为以纳摩尔(nM)为单位表示的浓度或以任意单位表示的组合指数(CI)。
          
Figure BDA0003625328530000373
Figure BDA0003625328530000381
在MiaPaCa-2胰腺癌细胞中，发现QTX125/硼替佐米联合疗法在EC75剂量的硼替佐米时产生拮抗效应。在EC25和EC50剂量下注意到累加效应。表5.2.3中呈现的数据显示为剂量-反应曲线，如图5中所示。
表5.3.1.QTX125/索拉非尼联合疗法在Hep-G2细胞中的溶瘤功效评估。所提供的值为以纳摩尔(nM)为单位表示的浓度或以任意单位表示的组合指数(CI)。
Figure BDA0003625328530000382
在Hep-G2肝癌细胞中，发现QTX125/索拉非尼联合疗法在所有测试条件下均实现协同效应。表5.3.1中呈现的数据显示为剂量-反应曲线，如图7中所示。
表5.3.2.QTX125/吉西他滨联合疗法在Hep-G2细胞中的溶瘤功效评估。所提供的值为以纳摩尔(nM)为单位表示的浓度或以任意单位表示的组合指数(CI)。
Figure BDA0003625328530000383
Figure BDA0003625328530000391
在Hep-G2肝癌细胞中，发现QTX125/吉西他滨联合疗法在所有测试条件下均实现协同效应。QTX125/吉西他滨联合疗法在EC75剂量的吉西他滨时在介导细胞杀死方面特别有效。表5.3.2中呈现的数据显示为剂量-反应曲线，如图8中所示。
表5.3.3.QTX125/硼替佐米联合疗法在Hep-G2细胞中的溶瘤功效评估。所提供的值为以纳摩尔(nM)为单位表示的浓度或以任意单位表示的组合指数(CI)。
Figure BDA0003625328530000392
在Hep-G2肝癌细胞中，发现QTX125/硼替佐米联合疗法在所有测试条件下均实现协同效应。表5.3.3中呈现的数据显示为剂量-反应曲线，如图9中所示。
表5.4.1.QTX125/索拉非尼联合疗法在SK-Ov-3细胞中的溶瘤功效评估。所提供的值为以纳摩尔(nM)为单位表示的浓度或以任意单位表示的组合指数(CI)。
Figure BDA0003625328530000393
Figure BDA0003625328530000401
在SK-Ov-3卵巢癌细胞中，发现QTX125/索拉非尼联合疗法在EC25和EC75剂量下实现协同效应。在EC50剂量下产生拮抗效应。表5.4.1中呈现的数据显示为剂量-反应曲线，如图10中所示。
表5.4.2.QTX125/吉西他滨联合疗法在SK-Ov-3细胞中的溶瘤功效评估。所提供的值为以纳摩尔(nM)为单位表示的浓度或以任意单位表示的组合指数(CI)。
Figure BDA0003625328530000402
在SK-Ov-3卵巢癌细胞中，发现QTX125/吉西他滨联合疗法在EC25和EC75剂量下实现协同效应。在EC50剂量下产生拮抗效应。表5.4.2中呈现的数据显示为剂量-反应曲线，如图11中所示。
表5.4.3.QTX125/硼替佐米联合疗法在SK-Ov-3细胞中的溶瘤功效评估。所提供的值为以纳摩尔(nM)为单位表示的浓度或以任意单位表示的组合指数(CI)。
Figure BDA0003625328530000403
在SK-Ov-3卵巢癌细胞中，发现QTX125/硼替佐米联合疗法在所有测试条件下均实现协同效应。表5.4.3中呈现的数据显示为剂量-反应曲线，如图12中所示。
表5.5.1.QTX125/索拉非尼联合疗法在Panc-1细胞中的溶瘤功效评估。所提供的值为以纳摩尔(nM)为单位表示的浓度或以任意单位表示的组合指数(CI)。
Figure BDA0003625328530000411
在Panc-1胰腺癌细胞中，发现QTX125/索拉非尼联合疗法在EC75剂量下实现协同效应。在EC25和EC50剂量下产生拮抗效应。表5.5.1中呈现的数据显示为剂量-反应曲线，如图13中所示。
表5.5.2.QTX125/吉西他滨联合疗法在Panc-1细胞中的溶瘤功效评估。所提供的值为以纳摩尔(nM)为单位表示的浓度或以任意单位表示的组合指数(CI)。
Figure BDA0003625328530000412
在Panc-1胰腺癌细胞中，发现QTX125/吉西他滨联合疗法在所有测试条件下均实现协同效应。表5.5.2中呈现的数据显示为剂量-反应曲线，如图14中所示。
表5.5.3.QTX125/硼替佐米联合疗法在Panc-1细胞中的溶瘤功效评估。所提供的值为以纳摩尔(nM)为单位表示的浓度或以任意单位表示的组合指数(CI)。
Figure BDA0003625328530000421
在Panc-1胰腺癌细胞中，发现QTX125/硼替佐米联合疗法在所有测试条件下均实现协同效应。表5.5.3中呈现的数据显示为剂量-反应曲线，如图15中所示。
结论
本研究的目的在于确定与化学治疗剂索拉非尼、吉西他滨和硼替佐米共同施用的QTX125的溶瘤功效。使用代表结肠癌、胰腺癌、肝癌和卵巢癌的五种不同的肿瘤细胞系评估功效。
鉴定出所有单独的测试化学治疗剂(即，作为单一疗法)的EC50值，从而允许鉴定用于联合疗法分析中的适当剂量。绘制剂量-反应曲线以鉴定与索拉非尼、吉西他滨或硼替佐米(在EC25、EC50和EC75剂量下)共同施用的QTX125的EC50变化。随后，将单一疗法EC50值与测试EC50值进行比较以计算组合指数(CI)，从而指示与QTX125单一疗法相比，给定QTX125联合疗法是否会实现协同效应(降低的EC50)、累加效应(无位移)或拮抗效应(增加的EC50)。
所述研究鉴定了在所有肿瘤细胞系中QTX125与硼替佐米之间的协同效应，MiaPaCa-2胰腺癌细胞除外，其中注意到累加/轻度拮抗效应。然而，应该注意，这种联合在介导Panc-1胰腺癌细胞杀死方面特别有效。
QTX125/吉西他滨联合疗法在所有肿瘤细胞系中类似地实现了协同效应，HCT-116结肠癌细胞除外，其中这种联合产生了轻度拮抗效应。
然而，QTX125/索拉非尼联合疗法的溶瘤功效变化更大，其中在HCT-116、Hep-G2和Sk-Ov-3细胞中鉴定到协同效应。在MiaPaCa-2细胞中，所述联合产生了拮抗效应。在Panc-1细胞中，在EC75剂量的索拉非尼时鉴定到协同效应，而在EC25和EC50剂量下产生了拮抗效应。
总结
总之，本节提供的实验数据证实了本发明的功效和治疗效用。所述数据成功地证明了含有QTX125的联合疗法实现了协同作用，从而在体外介导了对结肠肿瘤细胞、胰腺肿瘤细胞、肝肿瘤细胞和卵巢肿瘤细胞的有效杀死。因此，含有QTX125的联合疗法可能为用于治疗疾病的宝贵工具。

Claims (18)

1.式I的化合物与第二药剂的组合在制备用于治疗哺乳动物受试者的增生性病症的药物中的用途，其中所述增生性病症为癌症，
Figure FDA0004110371620000011
其中，所述第二药剂选自由(i)索拉非尼，(ii)吉西他滨和(iii)硼替佐米组成的组，和
其中，所述治疗包含向所述受试者施用治疗有效量的式I的化合物和所述第二药剂。
2.根据权利要求1所述的式I的化合物与第二药剂的组合的用途，其中，所述癌症包含实体肿瘤。
3.根据权利要求2所述的式I的化合物与第二药剂的组合的用途，其中，所述实体肿瘤包含结肠直肠肿瘤、胰腺肿瘤、肝肿瘤或卵巢肿瘤。
4.根据权利要求1所述的式I的化合物与第二药剂的组合的用途，其中，所述第二药剂为索拉非尼。
5.根据权利要求4所述的式I的化合物与第二药剂的组合的用途，其中，所述治疗为治疗结肠直肠癌、胰腺癌、肝癌或卵巢癌。
6.根据权利要求4所述的式I的化合物与第二药剂的组合的用途，其中，所述治疗为治疗结肠直肠癌或肝癌。
7.根据权利要求1所述的式I的化合物与第二药剂的组合的用途，其中，所述第二药剂为吉西他滨。
8.根据权利要求7所述的式I的化合物与第二药剂的组合的用途，其中，所述治疗为治疗胰腺癌、肝癌或卵巢癌。
9.根据权利要求7所述的式I的化合物与第二药剂的组合的用途，其中，所述治疗为治疗胰腺癌或卵巢癌。
10.根据权利要求1所述的式I的化合物与第二药剂的组合的用途，其中，所述第二药剂为硼替佐米。
11.根据权利要求10所述的式I的化合物与第二药剂的组合的用途，其中，所述治疗为治疗结肠直肠癌、胰腺癌、肝癌或卵巢癌。
12.根据权利要求10所述的式I的化合物与第二药剂的组合的用途，其中，所述治疗为治疗胰腺癌、肝癌或卵巢癌。
13.根据权利要求10所述的式I的化合物与第二药剂的组合的用途，其中，所述治疗为治疗肝癌或卵巢癌。
14.一种药物组合物，其包含：
a)包含式I的化合物或其药学上可接受的盐的第一药剂
Figure FDA0004110371620000021
b)选自由(i)索拉非尼，(ii)吉西他滨和(iii)硼替佐米组成的组的第二药剂；和
c)药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中，所述第一药剂与所述第二药剂的摩尔比在1:10至10:1的范围内。
16.权利要求14所限定的药物组合物在制备用于治疗结肠直肠肿瘤、肝肿瘤或卵巢肿瘤的药物中的用途，其中所述第二药剂是索拉非尼。
17.权利要求14所限定的药物组合物在制备用于治疗结肠直肠肿瘤、肝肿瘤或卵巢肿瘤的药物中的用途，其中所述第二药剂是吉西他滨。
18.权利要求14所限定的药物组合物在制备用于治疗结肠直肠肿瘤、肝肿瘤或卵巢肿瘤的药物中的用途，其中所述第二药剂是硼替佐米。
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