CN102648177B - 同时基于三取代的1h-吡咯和芳香族及杂芳族间隔基的新型组蛋白脱乙酰基酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及源自三取代的1H-吡咯环和芳香环的化合物及其制备方法，及其在癌症治疗方面的用途，其具有以下通式（I）：其中：R1和R2各自独立地代表任选地取代的C6-C10芳基自由基或任选地取代的杂芳基自由基；A和M各自独立地代表亚甲基或单键，在这种情况下相邻的芳香环将直接与酰胺基连接；Y=Z基团一起不明确地代表氧原子（-O-）、硫原子（-S-）、顺式亚乙烯基（-CH=CH-）、亚氨基（-N=CH-或-CH=N-）或具有sp2-杂化碳原子（=CH-）的次甲基；X不明确地代表次甲基（=CH-）、顺式亚乙烯基（-CH=CH-）或氮原子（=N-）；和W代表羟基（-OH）、任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的杂芳基或任选地取代的C6-C10芳基；或其盐、溶剂化物或前体药物。

Description

同时基于三取代的1H-吡咯和芳香族及杂芳族间隔基的新型组蛋白脱乙酰基酶抑制剂
技术领域
本发明涉及源自三取代的吡咯并具有严格的中间芳环结构的新的化合物及其制备方法，以及该化合物在制备作为治疗癌症的药物的药物组合物中的用途，该用途源于其对I型和II 型组蛋白脱乙酰基酶具有抑制作用。
背景技术
组蛋白脱乙酰基酶 （HDAC）构成了治疗癌症（参见P. A. Marks等，Nature Rev. Cancer 2001，1，194；J. E. Bolden等，Nature Rev. Drug Discov. 2006，5，769；P. Gallinari等，CellRes. 2007，17，195；K. B. Glaser Biochem. Pharmacol.2007，74，659；L. Pan等，Cell. Mol. Immunol. 2007，4，337；M. Haberland等，Nature Rev. Genetics 2009，10，32；Y.Zhang等，Curr. Med. Chem. 2008，15，2840；S. Ropero，M. Esteller Mol. Oncol. 2007，1，19） 和其他疾病（如与中枢神经系统相关）（参见A. G. Kazantsev，L. M. Thompson Nature Rev. Drug Discov. 2006，7，854）的目的治疗靶向。
研究人员已经设计了HDAC 抑制剂（HDACis） 的多个家族，可以在不同文献综述中找到其通用结构（参见A. Villar-Garea，M. Esteller Int. J. Cancer 2004， 112，171；T. A. Miller等，J. Med. Chem. 2003，46，5097；T. Suzuki，N. Miyata Curr. Med. Chem. 2005，12，2867；M. Paris等，J. Med. Chem. 2008，51，1505）。这些抑制剂的通用结构由环状结构、间隔基和螯合基组成，所述螯合剂能够与属于I型（HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8）、II 型（HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9和HDAC10）和IV 型（HDAC11）的不同HDAC同工型活性中心的Zn2+结合。尽管具有相似的抑制模式，但有时也会观察到对不同HDAC 亚型的抑制的一些选择性（参见J. C. Wong等，J. Am. Chem. Soc. 2003，125，5586；G. Estiu等，J. Med. Chem. 2008， 51，2898）。所述选择性是治疗目的所在（参见K. V. Butler，A. P. KozikowskiCurr. Pharm. Design 2008，14，505；T. C. Karagiannis，A. El-Osta Leukemia 2007，21，61）。
在能够与不同同工型的HDAC的Zn2+结合的螯合基中，已经开发了多种官能团，例如，尤其是羧酸、氧肟酸、甲基酮和三氟甲基酮、环氧化物、硫化物和二硫化物、邻氨基苯甲酰胺、N-羟基甲酰衍生物、巯基酰胺、砜和磷化氢（参见M. Paris等，同上；T. Suzuki，N. Miyata，同上）。作为连接螯合基与抑制剂对侧的间隔基，已经描述了直链脂肪族和芳香族及杂芳环基。作为结合芳香族和杂芳族间隔基的HDAC抑制剂的例子如下：Belinostat （PXD101）、帕比司他（Panobinostat）（LBH-589）、CRA-024781、MGDC0103、恩替诺特（Entinostat）（MS-275，也描述为SNDX-275）、ITF2357、JNJ-16241199、泰克地那林（Tacedinaline）（CI-994）和LAQ-824 （参见M. Paris等，同上及引用的文献）。
另一方面，作为在抑制剂的螯合基对侧的端基，已经研究了几种环状、杂芳族和芳香族系统（参见M. Paris等，同上，T. A. Miller同上，T. Suzuki，N. Miyata同上）。特别地，以下基团已经用于此目的或作为间隔基使用：2，4-取代-1H-吡咯，在4位上含有芳酰基（参见S. Massa等，J. Med. Chem. 1990， 33，2845；S. Massa等，J. Med. Chem. 2001，44，2069；A. Mai等，J. Med.Chem. 2003，46，512）或在4位上含有肉桂酰基（参见D. Chen等，Benzimidazole derivatives：Preparation and pharmaceuticalapplications. WO/2005/028447，2005；S. Inoue等，CancerRes. 2006，66，6785）。同样地，关于单取代的 1H-吡咯，已经描述了N-（7-（羟氨基）-7-氧庚基）-1H-吡咯-2-甲酰胺作为HDAC抑制剂的用途（参见Y. Dai等 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003，13，1897）。最后，本发明的一些发明人已经描述了三取代和四取代1H-吡咯的合成（参见A. Arrieta等 J. Org. Chem. 2007，72，4313）以及其在获得HDAC抑制剂中作为末端基的用途（参见A.Zubia等，Oncogene 2009， 28，1477；D. Otaegui等，CancerChemother. Pharm. 2009，64，153；D. Otaegui等，J. Chromatography B 2008，870，109；F. P. Cossío等，Nuevos derivados pirrólicos con actividad inhibidora de desacetilasas de histonas WO/2007/074176，2005）。然而，这种情况下只描述了含有具有线性脂肪链的吡咯环作为间隔基的抑制剂的活性。通过含有芳香环或杂芳环结构与螯合基相连的3，5-取代的2-甲酰胺-1H-吡咯的活性仍是未知的。
在本文中，本发明描述了通过芳香基或杂芳基与螯合基结合的新型三取代的吡咯衍生物的化学合成和HDAC抑制活性，其显示出对多种HDAC同工型、特别是属于I 型和II 型HDAC的抑制活性。
一方面，本发明涉及通式（I）的吡咯衍生物：
或其盐、溶剂化物或前体药物。
同样地，本发明的另一方面是通式（I）的化合物的制备方法。
本发明的另一方面涉及通式（I）的化合物，或其盐、溶剂化物或前体药物作为药剂使用。
本发明的另一方面涉及通式（I）的化合物，或其盐、溶剂化物或前体药物作为治疗癌症的药剂使用。
本发明的另一方面涉及通式（I）的化合物，或其盐、溶剂化物或前体药物在制备治疗癌症的药剂中的用途。
根据另一方面，本发明涉及治疗癌症的方法，包含向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的至少一种通式（I）的化合物或其盐、溶剂化物或前体药物。
根据特殊的实施方案，通式（I）的化合物通过抑制特定的组蛋白脱乙酰基酶来限制肿瘤生长或阻止原发性或转移性肿瘤发育的其他过程来用于治疗多种类型的癌症。
最后，在另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含至少一个通式（I）的化合物或其盐、溶剂化物或前体药物和至少一种药学上接受的赋形剂。
发明内容
首先，本发明提供了源自2,3,5-三取代的1H-吡咯环的化合物或其盐、溶剂化物或前体药物，其具有下式（I）：
其中：
R1和R2各自独立地代表任选地取代的C6-C10芳基自由基或任选地取代的杂芳基自由基，
A和M各自独立地代表亚甲基或单键，在这种情况下相邻的芳环将直接与酰胺基连接，
Y=Z基团不明确地代表氧原子（-O-）、硫原子（-S-）、顺式亚乙烯基（-CH=CH-）、亚氨基（-N=CH-或-CH=N-）或具有sp2-杂化碳原子（=CH-）的次甲基，
X不明确的代表次甲基（=CH-）、顺式亚乙烯基（-CH=CH-）或氮原子（=N-），
W同样地代表羟基（-OH）、任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的杂芳基或任选地取代的C6-C10芳基，
根据优选的实施方案，R1和R2各自独立地代表任选地取代的苯基或任选地取代的5或6元杂芳基。更优选地，R1和R2 独立地代表任选地取代的苯基、任选地取代的吡啶环、任选地取代的呋喃或任选地取代的噻吩。
根据特殊的实施方案，当R1和R2代表取代基时，这种取代基优选地选自C1-C3烷基、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、OR’、SR’、SOR’、SO2R’、NR’R’’、C（O）R’、C（O）OR’、C（O）NR’R’’或OC（O）R’；其中R'和R''独立地选自氢原子、C1-C3烷基，优选是甲基，或C6-C10芳基，优选是苯基。
根据特殊的实施方案，R1和R2独立地代表选自如下的基团：
根据特殊的实施方案，A或M基团的至少一个是亚甲基。根据另一个特殊的实施方案， A或M基团的至少一个是单键。在优选的实施方案中， A是亚甲基。在另一优选的实施方案中，M是单键。
根据特殊的实施方案，Y=Z和X与其连接的碳原子一起形成苯基、吡啶、吡嗪或呋喃环。
根据特殊的实施方案，W代表羟基（-OH）；C1-C6烷基，优选是任选地取代的C1-C3烷基；5或6元杂芳基，优选是含氮的的5或6元杂芳基，优选是任选地取代的吡啶或嘧啶基团；或C6-C10芳基，优选任选地取代的苯基。
根据特殊的实施方案，当W代表取代基时，这种取代基优选地选自C1-C3烷基、卤素、硝基、氰基、OR’、SR’、SOR’、SO2R’、NR’R’’、C（O）R’、C（O）OR’、C（O）NR’R’’或OC（O）R’；其中R'和R''独立地选自氢原子、C1-C3 烷基，优选是甲基，或C6-C10芳基，优选是苯基。
根据特殊的实施方案，W代表选自如下的基团：
在优选的实施方案中，通式（I）的化合物选自：
[1] 5-（3-呋喃基）-N-{4-[（羟氨基）羰基]苄基}-3-（4-羟苯基）-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[2] N-{4-[（羟氨基）羰基]苄基}-3-（4-羟苯基）-5-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[3] 6-[（{[3-（4-氟苯基）-5-（2-噻吩基）-1H-吡咯-2-基]羰基}氨基）甲基] -N-羟基烟酰胺，具有以下结构式：
[4] 3-（4-氟苯基）-5-（3-呋喃基）-N-{4-[（羟氨基）羰基]苄基}-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[5] N-{4-[（羟氨基）羰基]苄基}-3-（4-羟苯基）-5-（2-噻吩基）-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[6] N-{5-[（羟氨基）羰基]-2-呋喃基}-3-（4-甲氧苯基）-5-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[7] 3-（4-氟苯基）-N-（{5-[（羟氨基）羰基]-2-呋喃基}甲基）-5-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[8] N-{3-[2-（羟氨基）-2-氧代乙基]苯基}-3-（4-甲氧苯基）-5-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[9] N-{4-[（羟氨基）羰基]苄基}-5-（4-羟苯基）-3-（3-噻吩基）-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[10] 3-（3-呋喃基）-N-{4-[（羟氨基）羰基]苄基}-5-（4-羟苯基）-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[11] N-（4-{[（2-氨苯基）氨基]羰基}苄基）-3-（4-甲氧苯基）-5-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[12] 3-（4-甲氧苯基）-5-苯基-N-（4-{[（2-磺酰基苯基）氨基]羰基} 苄基）-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[13] 3-（4-甲氧苯基）-5-苯基-N-（4-{[（2-磺酰基乙基）氨基]羰基} 苄基）-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[14] 3-（4-甲氧苯基）-5-苯基-N-{4-[（吡啶-2-基氨基）羰基]苄基}-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[15] 3-（4-甲氧苯基）-5-苯基-N-{4-[（嘧啶-2-基氨基）羰基]苄基}-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[16] N-{4-[（羟氨基）羰基]苯基}-3-（4-甲氧苯基）-5-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[17] 3-（3-呋喃基）-N-{4-[（羟氨基）羰基]苄基}-5-（4-甲氧苯基）-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[18] N-{4-[（羟氨基）羰基]苄基}-5-（4-甲氧苯基）-3-（3-噻吩基）-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[19] 3-（4-氟苯基）-N-{4-[（羟氨基）羰基]苄基}-5-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[20] 3，5-二-（4-氟苯基）-N-{4-[（羟氨基）羰基]苄基}-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[21] 3-（4-氟苯基）-N-{4-[（羟氨基）羰基]苄基}-5-（2-噻吩基）-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[22] 3-（4-氟苯基）-N-{2-[（羟氨基）羰基]-5-吡啶基-甲基}-5-（2-噻吩基）-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[23] N-（4-{[（2-氨苯基）氨基]羰基]苄基}-5-（4-羟苯基）-3-（3-噻吩基）-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[24] N-（4-{[（2-氨苯基）氨基]羰基]苄基}-5-（3-呋喃基）-3-（4-羟苯基）-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[25] N-（4-{[（2-氨苯基）氨基]羰基]苄基}-5-（4-羟苯基）-3-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[26] N-（4-{[（2-氨苯基）氨基]羰基]苄基}-3-（4-羟苯基）-5-（3-噻吩基）-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[27] N-（4-{[（2-氨苯基）氨基]羰基]苄基}-3-（3-呋喃基）-5-（4-羟苯基）- 1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
 [28] N-{4-[（羟氨基）羰基]苄基}-3-（4-甲氧苯基）-5-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[29] N-{4-[（羟氨基）羰基]苄基}-5-苯基-3-（4-三氟甲苯基）-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[30] 3-（4-溴苯基）-N-{4-[（羟氨基）羰基]苄基}-5-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[31] N-{4-[（羟氨基）羰基]苄基}-3-（3，4-二甲氧苯基）-5-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[32] 3-（3，4-二氟苯基）-N-{4-[（羟氨基）羰基]苄基}-5-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[33] N-{4-[（羟氨基）羰基]苄基}-3-（4-硝基苯基）-5-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[34] 3-（3，4-二氯苯基）-N-{4-[（羟氨基）羰基]苄基}-5-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[35] 3-（3-溴苯基）-N-{4-[（羟氨基）羰基]苄基}-5-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[36] 3-（4-氟苯基）-N-{4-[（羟氨基）羰基]苄基}-5-（3-吡啶基）-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[37] 3-（4-氟苯基）-N-{4-[（羟氨基）羰基]苄基}-5-（4-甲苯基）-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
或其盐、溶剂化物或前体药物。
在本发明的文本中，以下术语详细含义如下：
术语 "C1-C6烷基"是指由含有1至12个，优选地1和3个碳原子（"C1-C3 烷基"）的不含有不饱和的碳和氢原子组成的直链或支链烃链，并且通过单键与分子中的剩余部分连接，包括但不限于如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等。
术语"C6-C10芳基"是指含有6至10个碳原子的芳香基，包含1、2 或3个芳环，由碳-碳键连接或稠合，包括但不限于如苯基、萘基、联苯、茚基等等。优选地 "芳基" 是指苯基。
"杂芳基"是指稳定的3至10元芳香环，优选是5或6元芳香环，由碳原子和1至5个选自氮、氧和硫的杂原子组成。出于本发明的目的，杂芳基自由基可以是单环、二环或三环的环状系统，可能包括稠合的环状系统；而且杂芳基自由基中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；而且氮原子可以任选地被季铵化。这种杂芳基的例子包括但不限于苯并咪唑、苯并噻唑、呋喃、噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、异噻唑、咪唑、吲哚、嘌呤、喹啉、噻重氮。
术语"卤素"是指溴、氯、碘或氟。
如本技术领域中普遍理解的，以上限定的自由基可以有取代度。因此，本发明的任何基团中都可以存在取代。关于本发明基团中的取代基的此类参考文献表明，特定的自由基可以在一个或多个可使用的位置由一个或多个取代基取代。这些取代基包括但不限于如C1-6烷基、C6-C10芳基、杂芳基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、-N（R’）（R’’）、-OR’、-SR’、-SOR’、-SO2R’、-C（O）R’、-C（O）OR’、-C（O）N（R’）（R’’）、-OC（O）R’；其中R'和R''独立地选自氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基和三氟甲基。
式（I）的化合物可以以盐的形式存在，优选是如药学上可接受的盐，如溶剂化物或如前体药物。
术语"药学上可接受的盐"是指当向受体施用时能够提供（直接或间接地）如本文所描述的化合物的盐。"药学上可接受的" 优选是指，当向人类或动物施用时，生理上耐受并通常不会产生变态反应或如胃病、眩晕等类似的不良反应的组合物和分子实体。优选地，术语 "药学上可接受的"是指其由州政府或联邦政府管理机构认可，或包括在美国药典或其他普遍认可用于动物，更特别地用于人类的药典内。
盐的制备能够通过本领域已知的方法完成。例如，本文提供的化合物的药学上可接受的盐通过常规的化学方法从含有基础残基的原始化合物中合成。一般地，这种盐通过，例如将这些化合物的游离碱形式与合适的碱或酸在水或有机溶剂或两者的混合物中反应来制备。一般地，优选是非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。酸加成盐的例子包括矿物酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐，和有机酸加成盐，例如醋酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐。碱加成盐的例子包括无机盐，例如钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、镁盐、铝盐和锂盐，以及有机盐，例如乙二胺、乙醇胺、N，N-二烯基乙醇胺、三乙醇胺、葡糖胺和氨基酸的碱式盐。
术语"前体药物" 以最广义上的含义使用，其包含在体内转化成本发明化合物的那些衍生物。本领域专业人士将会容易制备这种衍生物，并包括但不限于本发明化合物的以下衍生物：二硫化物、硫酯、酯、氨基酸酯、磷酸酯、金属盐磺酸盐酯、氨基甲酸盐和酰胺，其取决于分子中存在的官能团。
根据本发明，术语 "溶剂化物"应该理解为本发明的任何形式的活性化合物，其通过非共价键与另一个分子（最可能是极性溶剂）结合。溶剂化物的例子包括水化物和醇化物，例如甲醇化物。本发明的化合物可以是晶体形式，如游离化合物或如溶剂化物。溶剂化的方法在本领域内已知。在特殊的实施方案中，溶剂化物是水化物。
盐、溶剂化物和前体药物能够通过本领域已知的方法制备。值得注意的是非药学上可接受的盐、溶剂化物和前体药物也落入本发明的范围内，因为它们可以用于制备药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药物。
本发明的化合物还致力于包括区别仅在于含有一个或多个同位素富集的原子的化合物。例如，具有目前结构，除了氢原子被氘或氚取代，或碳原子被11C 、13C或 14C富集的碳或15N富集的氮取代，这些化合物同样落入本发明的范围内。
本发明的另一方面涉及获得通式（I）的化合物的不同的方法。以下方法A至C 描述了获得通式（I）的化合物，或其盐、溶剂化物或前体药物的过程，其中包括式（Ia）的化合物。
方法 A
方法 A 代表通式（Ia）的化合物的制备方法：
其中 R1、R2、A、M、X、Y和Z 具有上述的与通式（I）的化合物有关的含义，
该方法包含与以下反应：
a)式（II）的化合物；
其中R1和R2 具有上述含义，
b)式（III）的化合物，
其中R1 和R2具有上述含义，而且R3是C1-C6烷基；
c)至少一种用于活化羧基的试剂；和
d)叔胺，优选地选自含有C3-C10碳原子的环式或无环式脂肪胺和含有C9-C15碳原子的链烯-芳香胺的叔胺，
以获得通式（IV）的化合物，
其中R1、R2、A、M、X、Y 和Z 具有上述含义，并且
在甲醇中存在过量甲醇钠的条件下使获得的式（IV）的化合物与盐酸羟胺和酚酞的混合物反应。
出于本发明的目的，可以在-85°C至+25°C，优选在接近0°C的温度下，在有机溶剂中，通过将a）至d）四种化合物中的一种成分加入到由其他三种成分组成的混合物中制备由这四种化合物组成的反应混合物。加入完成后，搅拌该反应混合物直到反应完成并达到室温水平。在酰胺形成完毕后，在甲醇中存在过量甲醇钠的条件下将按照所述过程获得的酯加入到盐酸羟胺和酚酞的混合物中。一旦反应完成，相应处理完毕后获得通式（Ia）的化合物。
方法 B
方法B代表通式（I）的化合物的制备方法，包含：
a)制备如方法A所述的通式（IV）的化合物；
b)在0°C至100°C，优选地在接近50°C至100°C的温度下，优选地在碱性氢氧化物和水，以及乙醇和/或环式或无环式乙醚的存在下，使所述化合物进行水解反应以得到通式（V）的酸
其中R1、R2、A、M、X、Y和Z具有上述的与式（I）的化合物有关的含义；并且
c）优选地在0 oC至+25 °C的温度下，在用于活化羧基的试剂、有机溶剂和叔胺存在下，使式（V）的化合物与通式（VI）的化合物反应
H2N-W
（VI）
其中W具有上述的与式（I）的化合物有关的含义。
方法C
方法C代表通式（I）的化合物的制备方法，包含由以下化合物组成的混合物的反应：
a)通式（II）的化合物
其中R1和R2具有上述的与式（I）的化合物有关的含义；
b)通式（VII）的化合物
其中A、M、X、Y、Z和W具有上述的与式（I）的化合物有关的含义；
c)至少一种用于活化羧基的试剂；和
d)叔胺，优选地选自含有C3-C10碳原子的环式或无环式脂肪胺和含有C9-C15碳原子的链烯-芳香胺的叔胺。
出于本发明的目的，可以在-85°C至+25°C，优选地在接近0°C的温度下，在有机溶剂中，通过将a）至d）四种化合物中的一种成分加入到由其他三种成分组成的混合物中制备由这四种化合物组成的反应混合物。加入完成后，搅拌该反应混合物直到反应完成并达到室温水平。在反应完成后，相应的分离和纯化方法完毕后获得通式（I）的化合物。
必要时，方法A至C 可以包括官能团的保护和脱保护步骤。保护基以及保护和脱保护的方法对本领域技术人员是已知的。这种保护基的例证实施例在Green T.W. 等，“Protective Groups in OrganicSynthesis”，3rd Edition （1999），Ed. John Wiley &Sons 中描述。
根据特殊的实施方案，当在本发明的任何化合物中使用三苯甲基（三苯基甲基）作为硫醇保护基时，优选地通过用三取代的硅烷，优选是三乙基硅烷、酸，优选是三氟乙酸、合适的有机溶剂，优选是二氯甲烷和碱性特征的盐，优选是碳酸氢钠反应进行脱保护反应。
作为方法A至C的共同要素，活化羧基的试剂或试剂组优选是乙二酰氯、二氯磷酸苯酯、氰基磷酸二乙酯 （DEPC）或1-羟基苯并三唑 （HOBt）和N-（3-二甲氨基丙基）-N'-乙基碳二亚胺（EDC）系统。而且，有机溶剂优选是极性有机溶剂，最优选的是N，N-二甲基甲酰胺或1，2-二甲氧基乙烷，而且叔胺优选地选自三乙胺、吡啶、N-甲基吡咯烷或N-甲基吗啉。
通过包含使由以下化合物组成的混合物反应来进行上述式（II）的化合物的制备：
a)α，β-不饱和羰基化合物，具有以下式（VIII）：
其中R1和R2 具有上述的与式（I）的化合物有关的含义；
b)通式（IX）的硝基乙酸的酯：
其中R3具有上述的与式（III）或（IV）的化合物有关的含义；和
c)伯胺、仲胺或叔胺或无机碱；优选是环式或无环式脂肪族或单不饱和叔胺，更优选是三乙胺、N，N-二异丙基乙胺 （DIPEA）、N-甲基吗啉、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯（DBU）或其混合物。
在50°C至100°C的温度下搅拌得到的混合物。反应完成后，得到的产物包含通式（X）的α-硝基-δ-氧酯的非对映异构体的混合物：
其中R1、R2和R3 具有上述含义， 该产物可以氧化成通式（XI）的化合物。在特殊的实施方案中，存在高锰酸钾、二甲基二环氧乙烷、过氧单硫酸钾盐 （OxoneTM）、钛（III） 氯化物、间氯过氧化苯甲酸 （MCPBA）、新制备的铬（II） 氯化物或其混合物的条件下进行氧化步骤。在优选的实施方案中，在-25°C至+50°C，优选是接近+25°C的温度下，用甲醇中的过量甲醇钠或乙醇中的过量乙醇钠处理通式（X）的化合物。在-85°C至0°C ，优选是接近-25°C 的温度下，将因此获得的氮酸酯在强酸和质子溶剂存在下水解。出于本发明的目的，优选的实施方案是指使用甲醇和硫酸以得到相应的通式（XI）的α，δ-二氧酯：
其中R1、R2和R3具有上述含义。
在25°C至100°C的温度下，通过用氢氧化铵或少于5个碳原子的脂肪族羧酸的铵盐在乙酸存在下处理前述式（XI）的酯来获得通式（II）的1H-吡咯-2-羧酸，随后在0°C至100°C，优选是接近50°C至100°C的温度下，优选在氢氧化碱、水、乙醇和环式或无环式乙醚存在下水解，相应处理完毕后得到通式（II）的化合物。
本发明的另一方面涉及通式（I）的化合物或其盐、溶剂化物或前体药物作为药剂使用。
本发明的另一方面涉及通式（I）的化合物或其盐、溶剂化物或前体药物作为治疗癌症的药剂使用。
本发明的另一方面涉及通式（I）的化合物或其盐、溶剂化物或前体药物在制备治疗癌症的药剂中的用途。
在特殊的实施方案中，癌症选自乳腺癌、慢性骨髓性（或骨髓状）白血病（CML）、结直肠癌、纤维肉瘤、胃癌、成胶质细胞瘤、肾癌、肝癌、肺癌、黑素瘤、鼻咽癌、口腔癌、原位多发性骨髓瘤、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌。
通过其对参与过程调控的组蛋白脱乙酰基酶的拮抗剂性质来描述式（I）的化合物的作用机制，该过程涉及细胞凋亡、细胞生长、肿瘤进展、癌症转移、细胞粘着及其他。这些性质阻止HDAC与其天然配体结合，其可以是组蛋白或细胞质蛋白如微管蛋白，以及它们的正常催化活化，即在这些蛋白中存在的ε-N-乙酰基赖氨酸残基的脱乙酰作用。
本发明的另一方面涉及药物组合物，其包含通式（I）的化合物或其盐、溶剂化物或前体药物和至少一种药学上接受的赋形剂。
本发明的化合物可以与至少另一种药物使用以提供联合治疗。这种另外的药物可能是相同的组合物的一部分，或可能作为单独的组合物提供，并可以同时或不同时施用。
在本文的文本中，术语“治疗”（ treatment）或“治疗” （treating）是指施用本发明的化合物或制剂以预防、改善或根除疾病，或一种或多种与疾病相关的症状。"治疗"（ treatment）还包含预防、改善或根除疾病的生理后遗症。
术语“赋形剂”是指与活性成分一起施用的载体、稀释剂或佐剂。这种药物赋形剂可以是无菌液体，如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的水和油，如花生油、豆油、矿物油、芝麻油。水或含盐水溶液和含水葡萄糖和甘油，特别是可注射的溶液，优选地作为载体使用。合适的药物载体由E.W. Martin，1995在“Remington's Pharmaceutical Sciences”中描述。
药物组合物的例子包括任何固体组合物（片剂、丸剂、胶囊、颗粒等）或液体组合物（溶液、悬浮液或乳剂）以用于口服、局部或肠胃外施用。
在优选的实施方案中，药物组合物是口服递送形式。适用于口服施用的剂型可以是片剂和胶囊，而且可能含有本领域已知的常规赋形剂如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯树胶、明胶、山梨醇、黄芪胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；用于制备片剂的润滑剂，例如硬脂酸镁；崩解剂，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羧基乙酸淀粉钠或微晶纤维素；或药学上可接受的湿润剂如十二烷基硫酸钠。
可以通过混合、填充或制备片剂的常规方法制备固体口服组合物。重复混合操作可以用于将活性成分分布在所有使用大量填充物的组合物中。这种操作在本领域中是常规的。片剂可以通过如干法或湿法制粒来制备，而且任选地通过通常的药学实践中众所周知的方法，尤其是使用肠溶衣来涂层。
药物组合物还可以适合肠胃外施用，如无菌溶液、悬浮液或适当的单位剂型的冻干制品。可以使用合适的赋形剂如填充剂、缓冲剂或表面活性剂。
所述制剂将使用标准方法，如在西班牙和美国药典以及类似的参考文献中描述或引用的方法来制备。
一般地，施用的本发明的化合物的有效量将取决于所选化合物的相对有效性、治疗的病症的严重程度和患者的体重。然而，活性化合物通常每天施用一次或多次，例如每天施用1、2、3或4次，典型的日总剂量为0.01至1,000 mg/kg/天。
为了便于理解前述观点，以下描述本发明实施方案的某些实施例。这些实施例仅为说明。
具体实施例
实施例 1：3-（4-甲氧苯基）-5-苯基-1H-吡咯-2-羧酸的制备，其具有以下结构式：
将三乙胺 （8.77 ml，62.94 mmol）中的（2E）-3-（4-甲氧苯基）-1-苯丙基-2-烯-1-酮（5 g，20.98 mmol）和硝基乙酸乙酯（2.32 ml，20.98 mmol）溶液在75°C下搅拌4小时。加入乙酸乙酯 （500 ml），用1N HCl （4 x 250 ml）清洗获得的溶液，通过Na2SO4干燥，减压蒸发以获得7.21 g的乙基 3-（4-甲氧苯基）-2-硝基-5-氧-5-苯基戊酸盐。
向此物质中加入甲醇（58.2 ml）中的0.5 M的甲醇钠溶液，并将混合物搅拌4小时。接着在-20°C下将其注入H2SO4（12 ml）和MeOH（59 ml）的混合物中。在-20°C下将得到的混合物搅拌5分钟，然后使其达到室温。加入H2O （50 ml），减压下去除甲醇并将得到的水溶液用CH2Cl2 （2 x 1000 ml）提取。用NaOH （2 x 360 ml，1% 水溶液）和NaCl （2 x 360 ml，饱和水溶液）清洗合并的有机层，通过Na2SO4干燥，减压蒸发以获得5.14 g的乙基 3-（4-甲氧苯基）-2，5-二氧-5-苯基戊酸盐。
向此物质中加入乙酸铵（4.53 g，11.75 mmol）和冰乙酸（7.2 ml），并在75°C下将混合物搅拌1小时。达到室温后，加入乙酸乙酯（800 ml）并用NaHCO3 （3 x 200 ml，饱和水溶液）清洗得到的溶液，通过Na2SO4干燥，减压蒸发以获得3.28 g的乙基 3-（4-甲氧苯基）- 5-苯基-1H-吡咯-2-羧酸盐。
将此物质溶解在乙醇（105 ml）和乙二醇二甲醚（3 ml）中，并逐滴加入10% NaOH （38.4 ml，水溶液）
。将得到的混合物回流搅拌，用TLC 监测反应进程。反应完成后，减压下去除乙醇，将得到的水溶液冷却至0°C，用6N HCl 中和并用乙酸乙酯（3x100 ml）提取。用Na2SO4干燥合并的有机层，减压蒸发获得2.86 g的3-（4-甲氧苯基）-5-苯基-1H-吡咯-2-羧酸：产率41%；熔点198°C （偏差）；IR 3467，1643 cm-1；1H-NMR （500 MHz，δ ppm，DMSO-d6） 11.72 （s，1H）、7.88 （d， 2H，J= 7.7 Hz）、7.51（d，2H，J = 8.4 Hz）、7.38（t，2H，J = 7.6 Hz）、7.26（t，1H，J = 7.2 Hz）、6.91 （d，2H，J = 8.4 Hz）、6.69（s，1H）、3.78 （s，3H）、 3.34 （sb，1H）；13C-NMR（126 MHz，δ ppm，DMSO-d6） 162.5、157.9、134.4、131.3、131.2、130.3、128.6、127.9、127.0、125.1、119.8、113.0、112.9，109.3、55.0、54.9。
实施例 2：3-（4-羟苯基）-5-苯基-1H-吡咯-2-羧酸的制备，其具有以下结构式：
使用与实施例1大体上相似的方法从（2E）-3-（4-羟苯基）-1-苯丙基-2-烯-1-酮中制备此物质得到标题化合物。3-（4-羟苯基）-5-苯基-1H-吡咯-2-羧酸：产率53%；熔点192°C至193°C；IR 3466、3321、1644、1504、1252、1142、 804、747 cm-1；1H-NMR （500 MHz，δ ppm，DMSO-d6） 12.14 （sb， 1H）、11.63 （s，1H）、9.29 （s，1H）、7.87（d，J = 7.5 Hz，2H）、7.38 （m，4H）、7.27 （t，J = 7.3 Hz，1H）、6.74 （d，J = 8.3 Hz，2H）、6.64 （s，1H）；13C-NMR（75 MHz， δ ppm，DMSO-d6）162.0、156.2、134.9、132.4、131.2、130.4、128.5、127.1、126.1、125.2、118.7、114.4、109.4。
实施例 3：3-（4-氟苯基）-5-（2-噻吩基）-1H-吡咯-2-羧酸的制备，其具有以下结构式：
使用与实施例1大体上相似的方法从（2E）-3-（4-氟苯基）-1-（2-噻吩基）丙-2-烯-1-酮中制备此物质得到标题化合物。3-（4-氟苯基）-5-（2-噻吩基）-1H-吡咯-2-羧酸：产率56%；熔点194°C至195°C；IR 3425、1635、1380 cm-1；1H-NMR （300 MHz，δ ppm，DMSO-d6） 7.92 （s，1H）、7.82 （dd， J = 8.5 Hz、J’ = 5.9 Hz、2H）、7.53 （s，1H）、7.36 （d， J = 5.1 Hz，1H）、7.10至6.99（m，4H）、6.41 （s，1H）；13C-NMR （126 MHz，δ ppm，DMSO-d6） 163.2、161.5、161.2、145.0、134.1、132.8、130.9、130.8、129.5、129.4、128.5、127.8、126.9、115.4、115.3、113.8、108.1。
实施例 4：5-（3-呋喃基）-3-（4-羟苯基）-1H-吡咯-2-羧酸的制备：
使用与实施例1大体上相似的方法从（2E）-1-（3-呋喃基）-3-（4-羟苯基）丙-2-烯-1-酮中制备此物质得到标题化合物。5-（3-呋喃基）-3-（4-羟苯基）-1H-吡咯-2-羧酸：产率52%；熔点154°C至156°C；IR 3431、3326、1652、1507、1252、1145、782 cm-1；1H-NMR （300 MHz，δ ppm，DMSO-d6） 11.47 （s， 1H）、9.31 （sb，1H）、8.22 （s，1H）、7.66 （t，J = 1.7 Hz，1H）、7.42 （d，J = 8.0 Hz， 2H）、6.97 （s，1H）、6.71 （d，J= 8.6 Hz，2H）、6.42 （s，1H）；13C-NMR （126 MHz，δppm，DMSO-d6）163.1、156.0、143.6、139.1、136.6、132.1、130.3、127.0、126.4、118.2、114.4、109.0、108.9。
实施例 5：甲基 4-[（{[5-（3-呋喃基）-3-（4-羟苯基）-1H-吡咯-2-基]羰基}氨基）甲基]苯甲酸盐的制备：
将DMF（27.5 ml）中的5-（3-呋喃基）-3-（4-羟苯基）-1H-吡咯-2-羧酸 （1.45 g，5.5 mmol）和甲基 4-（氨甲基）苯甲酸盐酸盐（1.10 g，5.5 mmol）的溶液冷却到0°C。随后加入三乙胺（4.22 ml，30.25 mol）、1-羟基苯并三唑 （0.81 g，6.0 mmol）、N-（3-二甲氨基丙基）-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐 （1.17 g，6.0 mmol）和N-甲基吗啉（0.61 ml，5.5 mmol），在0°C 下搅拌混合物2小时，并在室温下再搅拌96小时。加入乙酸乙酯 （400 ml）并用水（75 ml）、1N 的Na2S2O3（75 ml，水溶液）、水（75 ml）、NaHCO3（75 ml，饱和水溶液）和NaCl（75 ml，饱和水溶液）清洗获得的溶液，通过Na2SO4干燥，减压蒸发以获得1.43 g （3.47 mmol） 的甲基 4-[（{[5-（3-呋喃基）-3-（4-羟苯基）-1H-吡咯-2-基]羰基}氨基）甲基]苯甲酸盐：产率63%；熔点223°C至224°C；IR 3390、3321、1700、1616、1532、1272 cm-1；1H-NMR（500 MHz，δ ppm，DMSO-d6）11.51 （s，1H）、9.35 （s，1H）、8.13（s，1H）、7.91（d，J = 8.2 Hz，2H）、7.67 （tb，1H）、7.37（d，J = 8.3 Hz，3H）、7.26 （d，J = 8.5 Hz，2H）、6.93（d，J = 0.9Hz，1H）、6.73（d，J = 8.5 Hz，2H）、6.38（d，J = 2.6Hz，1H）、4.45（d，J = 5.8 Hz、2H）、3.85（s，3H）；13C-NMR（126 MHz，δ ppm，DMSO-d6）166.0、161.2、156.3、145.0、143.6、138.5、129.9、129.1、128.1、127.5、127.4、126.0，125.9、121.3、118.2、115.1、108.7、108.3、51.9、42.1。
实施例 6：甲基 6-[（{[3-（4-氟苯基）-5-（2-噻吩基）-1H-吡咯-2-基]羰基}氨基）甲基]烟酸盐的制备：
使用与实施例5大体上相似的方法从3-（4-氟苯基）-5-（2-噻吩基）-1H-吡咯-2-羧酸和甲基 6-（氨甲基）烟酸盐酸盐中制备此物质得到标题化合物。甲基 6-[（{[3-（4-氟苯基）-5-（2-噻吩基）-1H-吡咯-2-基]羰基} 氨基）甲基]烟酸盐：产率91%；熔点174°C至176°C；IR 3378、3245、1723、1618、1505、1433、1218、1113、843cm-1；1H-NMR （500 MHz，δ ppm，CDCl3）9.45 （sb，1H）、8.95 （s，1H）、8.21（dd，J = 8.1 Hz，J’ = 2.1 Hz，1H）、7.48（dd，J = 8.6 Hz，J’ = 5.4Hz，2H）、7.31至7.23 （m，2H）、7.21（d， J = 3.6 Hz，1H）、7.15 （t，J = 8.6 Hz，2H）、7.06（dd，J = 5.0 Hz，J’ = 3.7 Hz，1H）、6.88 （tb，J = 4.6 Hz，1H）、6.40 （d，J = 3.0 Hz，1H）、4.65 （d，J = 5.0 Hz，2H）、3.96 （s，3H）；13C-NMR（126 MHz，δ ppm，DMSO-d6） 165.9、162.9、161.0、157.9、150.0、142.4、138.7、138.3、136.7、130.8、128.6、128.0、127.6、127.2、122.6、122.4、119.3、116.2， 116.0、109.1、 51.5、48.7。
实施例 7：甲基 5-[（{[3-（4-氟苯基）-5-（2-噻吩基）-1H-吡咯-2-基]羰基}氨基）甲基]吡啶-2-羧酸盐的制备：
使用与实施例5大体上相似的方法从3-（4-氟苯基）-5-（2-噻吩基）-1H-吡咯-2-羧酸和甲基 5-（氨甲基）吡啶-2-羧酸盐酸盐中制备此物质得到标题化合物。甲基 5-[（{[3-（4-氟苯基）-5-（2-噻吩基）-1H-吡咯-2-基]羰基}氨基）甲基]吡啶-2-羧酸盐：产率66%；熔点174°C至175°C；IR 3398、3255、1733、1643、1541、1432、1258、1121 cm-1；1H-NMR （500 MHz， δ ppm， CDCl3） 9.59（sb，1H）、8.56 （s，1H）、8.07（d，J = 8.0 Hz，1H）、7.66 （dd，J = 8.0 Hz，J’ = 2.1 Hz，1H）、7.41 （dd，J = 5.3 Hz，J’ = 2.1 Hz， 2H）、7.25（dd，J = 5.1Hz，J’ = 1.0 Hz，1H）、7.22 （dd，J = 3.6 Hz，J’=1.0 Hz，1H）、7.10（t，J = 8.6 Hz，2H）、7.05（dd，J =5.0 Hz，J’= 3.6 Hz， 1H）、 6.38（d，J = 3.0 Hz，1H）、6.01（tb，J = 5.9 Hz，1H）、4.53（d， J = 6.1 Hz，2H）、4.01 （s，3H）；13C-NMR（126 MHz，δ ppm，CDCl3） 165.6、163.8、161.8、161.4、149.1、147.3、137.9、136.2、134.3、131.4、131.3、131.2、129.7、128.1、127.6、125.2、 124.8、123.5、121.6、116.5、116.3、110.4、53.1、40.8。
实施例 8：甲基 5-[（{[3-（4-氟苯基）-5-（2-噻吩基）-1H-吡咯-2-基]羰基}氨基）甲基]吡嗪-2-羧酸盐的制备：
使用与实施例5大体上相似的方法从3-（4-氟苯基）-5-（2-噻吩基）-1H-吡咯-2-羧酸和甲基 5-（氨甲基）吡嗪-2-羧酸盐酸盐制备此物质得到标题化合物。甲基 5-[（{[3-（4-氟苯基）-5-（2-噻吩基）-1H-吡咯-2-基]羰基}氨基）甲基]吡嗪-2-羧酸盐：产率76%；1H-NMR（500 MHz，δ ppm，CDCl3） 9.47 （sb，1H）、9.07（s，1H）、8.64 （s，1H）、7.47（dd，J = 8.3 Hz，J’ = 5.5Hz，2H）、7.24（d，J = 4.5 Hz，1H）、7.21（d，J = 3.0Hz，1H）、7.16 （t， J = 8.6 Hz，2H）、7.06（dd，J =4.5 Hz，J’ = 4.1 Hz，1H）、6.64 （t，J = 4.6 Hz，1H）、6.40（d，J = 2.9 Hz，1H）、4.72 （d，J = 5.2 Hz，2H）、4.04 （s，3H）。
实施例 9：5-（3-呋喃基）-N-{4-[（羟氨基）羰基]苄基}-3-（4-羟苯基）-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备：
在惰性气氛下向甲醇（1.25 ml）中的盐酸羟胺（0.48 g，7.5 mmol）和酚酞（1 mg）溶液逐滴加入甲醇中甲醇钠的等分试样（从10ml甲醇中的2.70 g，50 mmol的甲醇钠溶液中取样）直到观察到永久的粉红色。随后加入甲基 4-[（{[5-（3-呋喃基）-3-（4-羟苯基）-1H-吡咯-2-基]羰基}氨基）甲基]苯甲酸盐（0.52 g，1.25 mmol）和甲醇中的甲醇钠（12.5 mmol，2.46 ml的之前制备的溶液）。将反应的混合物搅拌26小时，观察到密集的沉淀物形成。加入水（3 ml），用冰乙酸将此溶液酸化并用CH2Cl2（3x 10 ml）提取。将合并的有机馏分通过Na2SO4干燥，减压蒸发以获得0.49 g的5-（3-呋喃基）-N-{4-[（羟氨基）羰基]苄基}-3-（4-羟苯基）-1H-吡咯-2-甲酰胺：产率94%；熔点159°C至160°C；IR 3406、3243、1626、1526、1268 cm-1；1H-NMR （500 MHz，δ ppm，DMSO-d6）11.50 （s，1H）、11.13 （s，1H）、9.36 （s，1H）、8.94 （s，1H），8.13 （s，1H）、7.69 （d，J = 8.1Hz，2H）、 7.67 （tb，1H）、 7.34 （t，J = 5.7 Hz，1H）、7.30 （d，J = 8.0 Hz，2H）、7.26 （d，J = 8.4 Hz，2H）、6.93 （s，1H）、 6.74 （d，J = 8.4 Hz，2H）、6.37 （d，J = 2.5 Hz，1H）、 4.41 （d，J = 5.8 Hz，2H）；13C-NMR（126 MHz，δ ppm，DMSO-d6） 164.0、161.2、156.3、143.6、142.6、138.5、131.2、129.9、127.4、127.1、126.8、125.9、121.3、118.2、115.1、108.7、108.3、 42.0。
实施例 10：N-{4-[（羟氨基）羰基]苄基}-3-（4-羟苯基）-5-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备：
使用与实施例9大体上相似的方法从甲基 4-[（{[3-（4-羟苯基）-5-苯基-1H-吡咯-2-基] 羰基}氨基）甲基]苯甲酸盐中制备此物质得到标题化合物。N-{4-[（羟氨基）羰基]苄基}-3-（4-羟苯基）-5-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺：产率69%；熔点139°C至141°C；IR 3407、3251、1627、 1527、 1494、 1260 cm-1；1H-NMR（500 MHz，δppm，DMSO-d6） 11.48 （s，1H）、11.14 （s，1H）、9.32 （s，1H）、8.94 （s，1H）、7.79（d，J = 7.9 Hz，3H）、7.71（d，J = 8.1 Hz，2H）、7.39 （t，J = 7.6 Hz，2H）、7.34（d，J = 8.0 Hz，2H）、7.31（d，J = 8.4 Hz，2H）、7.25（t，J = 7.2 Hz，1H）、6.73（d，J = 8.4 Hz， 2H）、6.61（d，J = 2.5 Hz，1H）、4.44（d，J = 5.6 Hz，2H）；13C-NMR （126 MHz，δ ppm，DMSO-d6） 164.1、161.2、156.2、142.7、141.1、132.9、131.6、129.9、128.7、128.6、127.2、126.8、126.7、125.0、124.6、122.4、114.8、108.4、42.1。
实施例 11：6-[（{[3-（4-氟苯基）-5-（2-噻吩基）-1H-吡咯-2-基]羰基} 氨基）甲基]-N-羟基烟酰胺的制备：
使用与实施例9大体上相似的方法从甲基 6-[（{[3-（4-氟苯基）-5-（2-噻吩基）-1H-吡咯-2-基]羰基}氨基）甲基]烟酸盐中制备此物质得到标题化合物。6-[（{[3-（4-氟苯基）-5-（2-噻吩基）-1H-吡咯-2-基]羰基}氨基）甲基]-N-羟基烟酰胺：产率96%；熔点151°C至152°C；IR 3406、3202、1620、1547、1504 cm-1；1H-NMR （500MHz，δ ppm，DMSO-d6） 11.80（s，1H）、11.33 （s，1H）、9.13（s，1H）、8.81（s，1H）、8.11至8.04（m，2H）、7.54 （dd，J = 8.5 Hz，J’ = 5.8 Hz，2H）、7.51 （d，J = 3.4Hz，1H）、7.46（d， J = 5.0 Hz，1H）、7.42 （d，J =8.2 Hz，1H）、7.15（t，J = 8.9 Hz，2H）、7.10 （dd，J= 4.9 Hz，J’ = 3.7 Hz，1H）、6.47（d，J = 2.1 Hz，1H）、4.54 （d，J = 5.6 Hz，2H）；13C-NMR（126 MHz，δ ppm，DMSO-d6）162.6、162.2、161.0、160.9、160.2、147.2、135.2、134.4、131.6、131.5、130.9、130.8、128.0、127.9、127.3、126.9、124.5、123.3、122.4、120.9、114.8、114.6、108.7、44.2。
实施例 12：3-（4-氟苯基）-5-（3-呋喃基）-N-{4-[（羟氨基）羰基] 苄基}-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备：
使用与实施例9大体上相似的方法从甲基4-[（{[3-（4-氟苯基）-5-（3-呋喃基）-1H-吡咯-2-基]羰基}氨基）甲基]苯甲酸盐中制备此物质得到标题化合物。3-（4-氟苯基）-5-（3-呋喃基）-N-{4-[（羟氨基）羰基]苄基}-1H-吡咯-2-甲酰胺：产率72%；熔点162°C至164°C；IR 3427、3378、3206、1627、1538、1293、1012 cm-1；1H-NMR （200 MHz，δ ppm，DMSO-d6） 11.70 （s， 1H），11.20 （sb，1H）、9.04 （sb，1H）、8.13 （s，1H）、7.96（tb，J =5.4 Hz，1H）、7.72至7.68（m，3H）、7.48（dd，J = 8.3 Hz，J’ = 5.8 Hz， 2H）、7.33（d，J = 8.0 Hz，2H）、7.14（t，J = 8.8 Hz，2H）、6.93（s， 1H）、6.48 （s，1H）、4.41（d，J = 5.4 Hz，2H）；13C-NMR（126 MHz， δ ppm，DMSO-d6）164.0、161.9、161.0、160.0、143.7、142.7、138.5、131.9、131.8、131.2、130.6、130.6、127.2，126.8、126.5、125.9、121.8、118.1、114.7、114.6、108.7、108.2、42.1.
实施例 13：N-{4-[（羟氨基）羰基]苄基}-3-（4-羟苯基）-5-（2-噻吩基）-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备：
使用与实施例9大体上相似的方法制备此物质得到标题化合物。N-{4-[（羟氨基）羰基] 苄基}-3-（4-羟苯基）-5-（2-噻吩基）-1H-吡咯-2-甲酰胺：产率64%；熔点171°C至172°C；IR 3415、3255、 1639、1545、1503、1260 cm-1；1H-NMR（500 MHz，δ ppm，DMSO-d6） 11.66 （s，1H）、 11.14 （sb，1H），9.35（sb，1H）、8.95（sb，1H）、7.70（d，J = 7.6 Hz，2H）、 7.67（t，J = 5.7 Hz，1H）、7.49 （d，J = 3.5Hz，1H）、7.42 （d，J = 4.9 Hz，1H）、7.32 （d，J = 7.9 Hz，2H）、7.28（d，J = 7.8 Hz，2H）、7.07 （dd，J =4.9 Hz，J’ = 3.7 Hz，1H）、6.72 （d，J = 8.0 Hz，2H）、6.36 （s， 1H）、 4.42 （d， J = 5.7 Hz， 2H）；13C-NMR （126 MHz， δ ppm， DMSO-d6） 161.0、156.2、142.6、134.6、131.2、129.9、128.0、127.8、127.7、127.1、126.7、125.6、124.1、122.9、122.0、114.9、108.4、42.1。
实施例 14：N-{4-[（羟氨基）羰基]苄基}-5-（4-羟苯基）-3-（3-噻吩基）-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备：
使用与实施例9大体上相似的方法制备此物质得到标题化合物。N-{4-[（羟氨基）羰基] 苄基}-5-（4-羟苯基）-3-（3-噻吩基）-1H-吡咯-2-甲酰胺：产率97%；熔点121°C至122°C；IR 3373、3199、1652、1612、 1536、 1501、1270 cm-1；1H-NMR（300 MHz，δ ppm，DMSO-d6） 11.24 （s，1H）、 11.15（s，1H）、9.51 （s，1H）、8.95 （s，1H）、8.17（t，J = 5.6 Hz， 1H）、7.81（dd，J = 2.6 Hz，J’= 1.2 Hz，1H）、7.72 （d，J = 8.2Hz，2H）、 7.60（d，J = 8.6 Hz，2H）、7.48-7.42（m，2H）、7.40（d，J = 8.1 Hz，2H）、 6.80（d，J = 8.6 Hz，2H）、6.64（d，J = 2.5 Hz，1H）、4.49（d，J = 5.6 Hz，2H）；13C-RMN（126 MHz，δ ppm，DMSO-d6） 164.0、161.0、156.7、 142.8、 135.9、133.6、131.3、129.1、127.2、126.8、126.1、124.5、123.6、122.6、 121.9、121.4、115.4、106.9、42.1。
实施例 15：3-（3-呋喃基）-N-{4-[（羟氨基）羰基] 苄基}-5-（4-羟苯基）-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备：
使用与实施例9大体上相似的方法制备此物质得到标题化合物。 3-（3-呋喃基）-N-{4-[（羟氨基）羰基]苄基}-5-（4-羟苯基）-1H-吡咯-2-甲酰胺： 产率92%；熔点122°C至123°C；IR 3390、 3245、1655、 1614、 1539、 1264 cm-1；1H-NMR（300 MHz，δ ppm，DMSO-d6）11.15 （s，2H）、9.53 （s， 1H）、8.95 （s，1H）、8.29 （t，J = 5.7 Hz，1H）、8.25（d，J = 0.9 Hz，1H）、7.73 （d，J = 8.2 Hz，2H）、7.61 （t，J = 1.7Hz，1H）、7.57（d， J = 8.7 Hz，2H）、7.42（d，J = 8.2 Hz，2H）、6.89 （d，J = 1.2 Hz，1H）、 6.82（d，J= 8.7 Hz，2H）、6.69（d，J = 2.6 Hz，1H）、4.52（d，J= 5.6 Hz， 2H）；13C-RMN（126 MHz，δ ppm，DMSO-d6）164.0、 160.7、 156.8、 142.9、 142.2、140.9、133.9、131.3、129.3、127.2、126.9、126.1、122.6、120.9、120.3、119.6、115.5、111.4、106.3、42.0。
实施例 16：N-{5-[（羟氨基）羰基]-2-呋喃基}-3-（4-甲氧苯基）-5-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备：
使用与实施例9大体上相似的方法制备此物质得到标题化合物。 N-{5-[（羟氨基）羰基]-2-呋喃基}-3-（4-甲氧苯基）-5-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺：产率74%；熔点160°C至162°C；IR 3344、3210、1638、1525、1247、1035 cm-1；1H-NMR（500 MHz，δ ppm，DMSO-d6）11.65 （s，1H）、11.02 （s，1H）、10.85（sb，1H）、8.98 （s，1H）、7.82（d，J = 7.7 Hz，2H）、 7.50（d，J = 8.6Hz，2H）、7.45 （t，J = 7.7 Hz，2H）、7.32（t，J = 7.3Hz， 1H）、7.08 （d，J = 3.0 Hz，1H）、6.94 （d，J= 8.6 Hz，2H）、6.75（s，1H）、6.36（d，J = 3.5 Hz，1H）、3.79（s，3H）；13C-NMR（126 MHz， δ ppm，DMSO-d6） 158.1、156.8、149.1、137.5、134.1、131.6、131.2、130.1、 128.7、127.6、127.3、124.6、120.5、113.2、109.2、94.6、55.0、54.8。
实施例 17：3-（4-氟苯基）-N-（{5-[（羟氨基）羰基]-2-呋喃基}甲基）-5-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备：
使用与实施例9大体上相似的方法制备此物质得到标题化合物。3-（4-氟苯基）-N-（{5-[（羟氨基）羰基]-2-呋喃基}甲基）-5-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺：产率78%；熔点152°C至153°C；IR 3408、3239、1635、1527、1493、1214、1041 cm-1；1H-NMR（500 MHz，δ ppm，DMSO-d6） 11.62 （s，1H）、11.05（s，1H）、9.06（s，1H）、8.18（t，J = 5.4 Hz，1H）、7.79（d，J = 7.4 Hz，2H）、7.54（dd，J = 8.6 Hz，5.7，2H）、7.41（t，J = 7.7 Hz，2H）、 7.27（t，J = 7.3 Hz，1H）、7.14（t，J = 8.9Hz，2H）、6.99（s，1H）、6.72 （s，1H）、6.41（d，J = 3.2Hz，1H）、4.45（d，J = 5.4 Hz，2H）；13C-NMR （126 MHz，δ ppm，DMSO-d6）161.9、160.7、160.0、156.5、154.5、145.0、133.1、131.8、131.8、131.4、130.6、130.6、128.6、127.7、126.9、124.6、122.5、114.5、114.3、113.5、108.6、108.4、35.7。
实施例 18：N-{3-[2-（羟氨基）-2-氧代乙基]苯基}-3-（4-甲氧苯基）-5-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备：
使用与实施例9大体上相似的方法制备此物质得到标题化合物。N-{3-[2-（羟氨基）-2-氧代乙基]苯基}-3-（4-甲氧苯基）-5-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺： 产率82%；熔点205°C至206°C；IR 3431、3369、3202、 1645、1553、 1448、1256 cm-1；1H-NMR（500 MHz，δ ppm，DMSO-d6）11.75（s，1H）、10.66（s，1H）、9.55（s，1H）、8.82 （s，1H）、7.84（d，J = 7.7 Hz，2H）、7.55 （s，1H）、7.50 （d，J = 7.8 Hz，2H）、7.45-7.41（m，3H）、7.28（t，J = 7.2 Hz，1H）、7.23 （t，J = 7.8 Hz，1H）、6.97至6.92（m， 3H）、6.75（s，1H）、3.78（s，3H）、3.25（s，2H）；13C-NMR（126 MHz， δ ppm，DMSO-d6） 166.8、159.5、158.0、139.0、136.4、133.2、131.5、129.7、128.6、128.3、127.7、126.9、124.6、123.9、122.9、120.1、117.8、113.5、108.3、55.0、36.5。
实施例 19：N-{4-[（羟氨基）羰基]苯基}-3-（4-甲氧苯基）-5-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备：
使用与实施例9大体上相似的方法制备此物质得到标题化合物。N-{4-[（羟氨基）羰基] 苯基}-3-（4-甲氧苯基）-5-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺： 产率95%；熔点234°C至235°C；IR 3349、 3247、 1637、 1528、 1438、1245 cm-1；1H-NMR （500 MHz，δ ppm，DMSO-d6） 11.84 （s，1H）、11.10 （s， 1H）、9.81 （s，1H）、8.93（sb，1H）、7.86（d，J = 7.6 Hz，2H）、7.72（d，J = 8.4 Hz， 2H）、7.66（d，J = 8.5 Hz，2H）、7.50（d，J = 8.4 Hz， 2H）、7.43（t，J = 7.5 Hz，2H）、7.29（t，J = 7.2 Hz，1H）、6.94（d， J = 8.4 Hz，2H）、6.78（db，J = 1.9 Hz，1H）、3.77（s，3H）；13C-NMR （126 MHz，δ ppm，DMSO-d6） 163.9、159.8、158.1、141.7、133.6、131.4、129.8、 129.1、128.7、127.6、127.1、127.0、124.7、122.7、118.7、113.5、108.4、 55.0。
实施例 20：4-[（{[3-（4-甲氧苯基）-5-苯基-1H-吡咯-2-基]羰基}氨基）甲基] 苯甲酸的制备：
向乙醇（85 ml）和乙二醇二甲醚（3.41 ml）中溶解的甲基 4-[（{[3-（4-甲氧苯基）-5-苯基-1H-吡咯-2-基]羰基}氨基）甲基]苯甲酸盐（1.5 g，3.41 mmol）的溶液中逐滴加入10% NaOH（34.1 ml，水溶液）。将得到的混合物回流搅拌并通过TLC监测反应进程。反应完成后，减压下去除乙醇，将得到的水溶液冷却至0°C，用6N 的HCl中和并用乙酸乙酯（3x100 ml）提取。通过Na2SO4干燥合并的有机层，减压蒸发以获得1.26 g的4-[（{[3-（4-甲氧苯基）-5-苯基-1H-吡咯-2-基]羰基}氨基）甲基] 苯甲酸：产率88 %；熔点260°C （偏差）；IR 3408、3268、1684、1525、1496、1264 cm-1；1H-NMR （300 MHz，δ ppm，DMSO-d6） 11.57 （s，1H）、8.00（t，J =5.9 Hz，1H）、7.90 （d，J = 8.2 Hz，2H）、7.80 （d，J = 7.3 Hz，2H）、7.46至7.35（m，7H）、7.27（d，J = 7.0Hz，1H）、6.88 （d，J = 8.8 Hz，2H）、 6.67（d，J =2.2 Hz，1H）、4.47 （d，J = 5.5 Hz，2H）、3.76（s，3H）；13C-NMR（126 MHz，δ ppm，DMSO-d6）167.1、160.9、157.9、144.8、133.0、131.5、130.1、129.2、128.8、128.5、128.0、127.3、126.7、124.6、122.3、113.1、108.5、55.0、42.0。
实施例 21：N-（4-{[（2-氨苯基）氨基]羰基}苄基）-3-（4-甲氧苯基）-5-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备：
将DMF （10 ml）中的4-[（{[3-（4-甲氧苯基）-5-苯基-1H-吡咯-2-基] 羰基}氨基）甲基]苯甲酸 （0.213 g，0.5 mmol）和苯二胺（0.108 g，1.0 mmol）的溶液冷却至 0°C。随后加入三乙胺（0.40 ml，2.87 mol）、1-羟基苯并三唑（0.101 g，0.75 mmol）和N-（3-二甲氨基丙基）-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐 （0.144 g，0.75 mmol），在0°C下搅拌混合物2小时，并在室温下再搅拌96小时。加入乙酸乙酯 （40 ml），用水（7 ml）、1N Na2S2O3 （7ml， 水溶液）、水（7 ml）、NaHCO3 （7 ml，饱和水溶液）和NaCl （7 ml， 饱和水溶液）清洗获得的溶液，通过Na2SO4干燥，减压蒸发以获得0.142 g （0.27 mmol）的N-（4-{[（2-氨苯基）氨基]羰基}苄基）-3-（4-甲氧苯基）-5-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺：产率55%；熔点142°C至143°C （偏差）；IR 3407、 3296、1627、1530、1493、 1246 cm-1；1H-NMR （300 MHz，δ ppm，DMSO-d6） 11.54（s，1H）、9.61 （s，1H）、7.95 （d，J = 7.8 Hz，3H）、7.80 （d， J = 7.4 Hz，2H）、7.45至7.38（m，6H）、7.26 （t，J = 7.3 Hz，1H）、 7.17 （d，J = 7.7 Hz，1H）、6.97（dt，J = 8.0 Hz，J’ = 1.4 Hz，1H）、6.90（d， J = 8.7 Hz，2H）、6.79 （dd，J = 7.9 Hz，J’ = 1.1 Hz ，1H）、6.67 （d，J = 2.6 Hz，1H）、6.60 （dt，J = 7.5 Hz，J’ = 1.0 Hz，1H）、4.86 （s，2H）、 4.49（d，J = 5.7 Hz，2H）、3.77 （s，3H）；13C-NMR（126 MHz，δ ppm， DMSO-d6）165.0、 161.1、 157.9、 143.0、 142.9、133.1、 132.9、 131.5、 129.9、 128.6、127.9、127.8， 127.7， 127.1、 126.7、 126.6、 126.4、 124.5、123.3、122.6、116.2、 116.1、 113.4、108.3、55.0、42.1。
实施例 22：3-（4-甲氧苯基）-5-苯基-N-（4-{[（2-磺酰基苯基）氨基]羰基}苄基）-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备：
在惰性气氛0°C下向DMF （0.1 ml）中的苯基二氯磷酸盐（0.1 ml， 0.625 mmol）的溶液逐滴加入CH2Cl2（2.5 ml）中的4-[（{[3-（4-甲氧苯基）-5-苯基-1H-吡咯-2-基]羰基}氨基）甲基] 苯甲酸（0.206 g，0.5 mmol）的溶液， 并在室温下将得到的混合物搅拌10分钟。随后加入2-（三苯甲基磺酰基）苯胺（0.404 g，1.0 mmol）和三乙胺（4.17 ml，30 mmol），室温下搅拌混合物16小时。加入乙酸乙酯（40 ml），用0.1N HCl（3 x 7 ml）、 水（7 ml）和1N NaOH （3 x 7 ml）清洗获得的溶液，通过Na2SO4干燥并减压蒸发。将此物质在CH2Cl2（5 ml）中溶解并冷却至0°C。随后加入三氟乙酸（0.49 ml， 6.4 mmol）和三乙基硅烷（0.09 ml，0.55 mmol），并在室温下将得到的混合物搅拌2小时。加入NaHCO3（7.7 ml，饱和水溶液）并将得到的混合物搅拌30分钟。分离有机层并用CH2Cl2（5 ml）提取水层。通过Na2SO4干燥合并的有机馏分减压蒸发以获得0.216 g（0.404 mmol）的 3-（4-甲氧苯基）-5-苯基-N-（4-{[（2-磺酰基苯基）氨基]羰基}苄基）-1H-吡咯-2-甲酰胺：产率81%；熔点134°C至135°C；IR 3407、3384、3233、1681、1638、1525、1493、1249 cm-1；1H-NMR（300 MHz， δ ppm， CDCl3）10.22 （s，1H）、8.93 （s，1H）、8.48 （dd，J = 8.3Hz，J’ = 1.0 Hz，1H）、7.63（d，J = 8.3 Hz，4H）、7.43至7.35（m，6H）、7.34至7.20 （m，4H）、6.97至6.90（m，3H）、6.49（d，J = 3.0 Hz，1H）、6.24 （t，J = 6.0 Hz，1H），4.51（d，J = 6.0 Hz，2H）、3.81 （s，3H）；13C-NMR （126 MHz，δ ppm，DMSO-d6）165.4、 161.2、 158.0、 143.5、 135.9、 133.5、 133.0、 132.3、 131.6、 129.9、 128.7、 127.9、 127.8、127.6、127.4、 127.1、 126.9、126.8、124.6、123.9、122.6、114.0、113.4、108.3、55.0、42.2。
实施例 23：3-（4-甲氧苯基）-5-苯基-N-（4-{[（2-磺酰基乙基）氨基]羰基}苄基）-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备：
使用与实施例22大体上相似的方法从4-[（{[3-（4-甲氧苯基）-5-苯基-1H-吡咯-2-基]羰基}氨基）甲基]苯甲酸和 2-（三苯甲基磺酰基）乙胺盐酸盐中制备此物质得到标题化合物。3-（4-甲氧苯基）-5-苯基-N-（4-{[（2-磺酰基乙基）氨基]羰基}苄基）-1H-吡咯-2甲酰胺：产率70%；熔点131°C至132°C；IR 3396、 3280、 1635、 1524、 1499、 1246 cm-1；1H-NMR（500 MHz， δ ppm， CDCl3） 9.99 （s，1H），7.72 （d，J = 8.1 Hz，2H）、 7.59（d，J = 7.6 Hz，2H）、7.38 （t，J = 7.7 Hz，2H）、7.35 （d，J = 8.5 Hz， 2H）、7.28 （t，J = 7.5 Hz，1H）、7.17 （d，J = 8.0 Hz，2H）、7.03 （t， J = 5.5Hz，1H）、6.89 （d，J = 8.5 Hz，2H）、 6.47 （d，J =2.9 Hz，1H）、 6.17 （t，J = 5.8 Hz，1H）、4.45 （d，J = 5.9 Hz，2H）、 3.85至 3.73 （m， 5H）、 2.97 （t，J = 6.2 Hz，2H）、1.62 （s，1H）；13C-NMR（75 MHz，δ ppm， CDCl3） 167.7、161.7、159.6、 142.4、134.6、133.4、131.6、130.8、129.6、129.2、128.7、128.5、128.3、127.7、127.6、124.9、122.3、114.7、109.8、55.6、43.1、39.5、38.4、29.9。
实施例 24：4-（氨甲基）-N-吡啶-2-基苯甲酰胺盐酸盐的制备：
在惰性气氛下向甲苯（12 ml）中的4-{[（叔丁氧基羰基）氨基]甲基}苯甲酸（0.75 g， 3 mmol）的溶液加入无水DMF（0.03 ml）、吡啶（1.5 ml，18.62 mmol）和乙二酰氯（0.52 ml， 6 mmol），并将得到的混合物搅拌6小时，观察到沉淀物形成。将该沉淀物过滤掉并用甲苯清洗。通过Na2SO4干燥合并的过滤物，减压蒸发以获得相应的酸性氯化物。在惰性气氛下将此固体在吡啶（9.3 ml， 115 mmol）中溶解，并加入2-氨基吡啶（0.31 g，3.3 mmol）。将得到的混合物搅拌16小时。加入CHCl3（100 ml），用NaHCO3 （3 x 15 ml，饱和水溶液）和NaCl（3 x15 ml，饱和水溶液）清洗得到的溶液，通过Na2SO4干燥并减压蒸发。将获得的物质在甲醇（100 ml）中溶解并将得到的溶液冷却至0°C。加入6N HCl （7.5 ml）并在室温下将反应混合物搅拌16小时。真空浓缩该溶液以得到0.406g（1.54 mmol）的4-（氨甲基）-N-吡啶-2-基苯甲酰胺盐酸盐：产率51%；熔点258°C至259°C；IR 3442、 3303、 1672、 1609、1571、 1437、 1249 cm-1；1H-NMR（500 MHz，δ ppm，DMSO-d6） 10.89 （s，1H）、8.41（d，J= 3.4 Hz，1H）、8.39 至8.31（m，3H）、8.19（d，J = 8.4 Hz，1H）、8.09 （d，J = 8.0， 2H）、7.89 （t，J =7.6 Hz，1H）、7.61（d，J = 8.0，2H）、7.21 （t， J =5.6 Hz，1H）、4.12 （d，J = 5.4 Hz，2H）；13C-NMR （126MHz，δ ppm， DMSO-d6）165.9、150.6、144.7、141.1、 138.5、133.0、 128.8、 128.3、 120.2、 115.6、41.7。
实施例 25：3-（4-甲氧苯基）-5-苯基-N-{4-[（吡啶-2-基氨基）羰基]苄基}-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备：
使用与实施例5大体上相似的方法从3-（4-甲氧苯基）-5-苯基-1H-吡咯-2-羧酸 和4-（氨甲基）-N-吡啶-2-基苯甲酰胺盐酸盐中制备此物质得到标题化合物。3-（4-甲氧苯基）-5-苯基-N-{4-[（吡啶-2-基氨基）羰基] 苄基}-1H-吡咯-2-甲酰胺：产率71%；熔点196°C （偏差）；IR 3402、 3239、 1623、 1536、 1432、1304、 1246cm-1；1H-NMR （300 MHz，δ ppm，CDCl3） 9.75 （s，1H）、 8.77（s，1H）、8.39 （d，J = 8.4 Hz，1H）、8.29 （d，J = 4.8 Hz，1H）、7.88 （d，J = 8.3 Hz，2H）、7.77（dt，J = 7.0 Hz，J’ = 1.8 Hz，1H）、7.57（d，J = 7.2 Hz，2H）、7.45至7.27（m，7H）、7.07（ddd，J = 7.3 Hz，J’ = 5.0 Hz，J’’ = 0.8 Hz，1H）、 6.90 （d，J = 8.7 Hz，2H）、 6.49 （d，J = 3.0 Hz，1H）、6.13 （t，J = 5.8 Hz，1H）、4.52 （d，J =5.9 Hz， 2H）、3.82 （s，3H）；13C-NMR（75 MHz，δ ppm，CDCl3） 165.7、161.6、 159.7、151.9、148.1、143.0、138.8、134.7、133.6、131.6、130.9、129.2、128.3、127.9、127.8、127.7、125.0、122.4、120.1、114.7、109.9、55.6、43.1。
实施例 26：3-（4-甲氧苯基）-5-苯基-N-{4-[（嘧啶-2-基氨基）羰基]苄基}-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备：
使用与实施例5大体上相似的方法从3-（4-甲氧苯基）-5-苯基-1H-吡咯-2-羧酸和 4-（氨甲基）-N-嘧啶-2-基苯甲酰胺盐酸盐中制备此物质得到标题化合物。3-（4-甲氧苯基）-5-苯基-N-{4-[（嘧啶-2-基氨基）羰基]苄基}-1H-吡咯-2-甲酰胺：产率58%；熔点190°C至191°C；IR 3396、3251、 1623、 1571、 1525、 1429、 1243 cm-1；1H-NMR （300 MHz， δ ppm， CDCl3） 9.72 （s， 1H）、 8.83 （s，1H）、 8.66（d，J = 4.9 Hz， 2H）、7.88 （d，J = 8.3 Hz， 3H）、7.57 （d，J = 7.1 Hz， 2H）、7.44至7.23 （m，6H）、7.06 （t， J = 4.9 Hz，1H）、6.90 （d，J = 8.7 Hz， 2H）、6.49 （d，J = 3.1 Hz， 1H）、 6.12 （t，J = 5.8 Hz， 1H）、4.51 （d，J= 5.9 Hz， 2H）、 3.82 （s，3H）；13C-NMR （75 MHz，δ ppm， CDCl3） 164.9、161.6、159.7、 158.7、158.2、 143.1、134.7、133.6、131.6、130.9、129.2、128.4、128.2、127.9、127.6、125.0、122.3、117.1、114.7、109.9、55.6、43.1。
实施例 27：3-（3-呋喃基）-N-{4-[（羟氨基）羰基]苄基}-5-（4-甲氧苯基）-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备：
使用与实施例9大体上相似的方法制备此物质得到标题化合物。产率75%；熔点189°C至190°C；IR 3390、3292、 1626、1600、 1534、 1435、 1258 cm-1；1H-NMR （500 MHz，δ ppm，DMSO-d6）11.33 （s，1H）、 11.18 （s， 1H）、8.99 （s，1H）、8.42 （s，1H）、 8.27 （s，1H）、7.73 （d， J = 8.1Hz，4H）、7.63 （s，1H）、 7.43 （d，J = 7.9 Hz，2H）、7.01 （d， J = 8.4 Hz， 2H）、6.91 （s，1H）、 6.78 （s，1H）、 4.53 （d，J = 5.3 Hz， 2H）、3.80 （s，3H）；13C-NMR （126 MHz， δ ppm， DMSO-d6） 164.1、 160.8、 158.52、 142.9、 142.2、 141.0、133.5、131.3、127.2、 126.9、 126.0、124.1、121.3、120.4、119.6、114.2、111.4、106.8、55.2、42.1。
实施例 28：N-{4-[（羟氨基）羰基]苄基}-5-（4-甲氧苯基）-3-（3-噻吩基）-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备：
使用与实施例9大体上相似的方法制备此物质得到标题化合物。产率70%；熔点185 （偏差）°C；IR 3384、 3303、 1619、 1612、1530、1434、 1254 cm-1；1H-NMR （300 MHz，δ ppm，DMSO-d6） 11.42 （s，1H）、 8.27 （t， J = 5.0 Hz，1H）、7.80 （s，1H）、7.73 （dd，J = 8.1 Hz， J’ = 4.0 Hz， 4H）、7.49至 7.35 （m， 4H）、6.99 （d， J = 8.6Hz， 2H）、 6.72 （s， 1H）、 4.49 （d，J = 5.2 Hz， 2H）、3.79 （s，3H）；13C-NMR （126 MHz， δ ppm，DMSO-d6） 164.1、 161.2、 158.5、 142.9、 135.9、 133.3、 131.3、 129.2、127.3、126.9、126.1、 124.7、 124.3、123.8、 122.1、121.9、 114.2、107.5、55.2、42.2。
实施例 29：3-（4-氟苯基）-N-{4-[（羟氨基）羰基]苄基}-5-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备：
使用与实施例9大体上相似的方法制备此物质得到标题化合物。产率85%；熔点215°C至216°C；IR  3404、 3296、 1619、 1614、1523、 1439、 1258 cm-1；1H-NMR （500 MHz，δ ppm，DMSO-d6） 11.85 （s，1H）、 11.17 （s，1H）、8.97 （s，1H）、 8.57 （t，J = 5.4 Hz，1H）、 8.17 （d，J = 8.5Hz，2H）、7.80 （t，J = 8.9 Hz，4H）、 7.73 （d，J =8.0 Hz，2H）、 7.45至7.40 （m，4H）、 7.29 （t，J = 7.2 Hz，1H）、 6.91 （d，J = 1.9 Hz，1H）、 4.48 （d，J = 5.6 Hz，2H）；13C-NMR （126 MHz，δ ppm， DMSO-d6）164.9、161.8、146.4、 143.7、143.4、134.4、132.3、132.1、130.3、 130.2、129.7、128.3、128.0、127.8、 126.8、 125.6、125.3、123.9、109.1、 43.2。
实施例 30：3，5-二-（4-氟苯基）-N-{4-[（羟氨基）羰基]苄基}-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备：
使用与实施例9大体上相似的方法制备此物质得到标题化合物。产率62%；熔点219°C至220 °C；IR 3430、 3269、 1668、 1633、1523、1498、 1267 cm-1；1H-NMR （500 MHz， δ ppm，DMSO-d6） 11.62 （s，1H）、 11.18 （s， 1H）、8.99 （s，1H）、 8.17 （t，J = 5.0 Hz，1H）、 7.83 （dd， J= 6.9 Hz，J’ = 5.9 Hz， 2H）、 7.71 （d， J = 7.7 Hz， 2H）、 7.52 （dd， J = 6.9 Hz，J’ = 5.9 Hz， 2H）、 7.37 （d，J = 7.9 Hz，2H）、7.26 （t，J= 8.4 Hz，2H）、 7.14 （t，J = 8.5 Hz， 2H）、 6.70（s，1H）、 4.44 （d， J = 5.2 Hz， 2H）；13C-NMR （126 MHz， δ ppm， DMSO-d6） 164.0、 162.2、 161.9、160.9、 160.2、 160.0、 142.6、 132.1、 131.8、 131.3、130.6、 129.2、128.1、127.4、 127.2、 127.1、126.8、 126.6、 126.5、 122.9、 115.6、 115.4、114.6、114.4、108.3、42.1。
实施例 31：3-（4-氟苯基）-N-{4-[（羟氨基）羰基]苄基}-5-（2-噻吩基）-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备：
使用与实施例9大体上相似的方法制备此物质得到标题化合物。产率31%；熔点214°C至216°C；IR 3430、3356、1667、 1632、 1523、 1419、 1267 cm-1；1H-NMR （200 MHz， δ ppm， DMSO-d6） 11.78 （s，1H）、 11.19 （s，1H）、 9.01 （s，1H）、 8.13 （t，J = 5.3 Hz，1H）、 7.71 （d，J = 8.1Hz， 2H）、 7.54至7.45 （m，4H）， 7.35 （d，J = 8.1 Hz， 2H）、 7.17至7.07 （m，3H）、 6.47 （s，1H）、4.43 （d，J = 5.5 Hz，2H）；13C-NMR （126 MHz， δ ppm， DMSO-d6） 164.6、 162.4、 161.5、 160.4、 142.5、134.4、131.5、130.6、130.6、129.2、127.9、127.8、127.4、 127.3、127.1、126.9、126.8、124.4、123.1、122.6、114.6、114.5、108.4、42.1。
实施例 32：3-（4-氟苯基）-N-{2-[（羟氨基）羰基]-5-吡啶基-甲基}-5-（2-噻吩基）-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备：
使用与实施例9大体上相似的方法制备此物质得到标题化合物。产率24%；熔点189°C至191°C；IR 3411、 3226、 1616、 1538、1502、 1421、1293、 1221、 1020 cm-1；1H-NMR （500 MHz， δ ppm，DMSO-d6） 11.71 （sb， 1H）、 11.40 （sb，1H）、 9.01（sb，1H）、 8.54 （s，1H）、 8.17 （s， 1H）、7.95至7.91 （m，1H）、7.86 （d，J = 6.5 Hz，1H）、 7.52至7.43（m， 4H）、 7.15至7.07 （m， 4H）、 6.48 （s，1H）、4.47 （s， 2H）；13C-NMR （126 MHz， δ ppm， DMSO-d6）162.0、 161.1、 160.1、158.9、 148.7、 147.8、 137.6、137.2、 136.5、 134.4、 131.4、 130.6、130.5、 127.9、127.0、124.4、123.2、 122.5、121.4、114.7、114.5、108.4，107.5、40.1。
实施例 33：N-（4-{[（2-氨苯基）氨基]羰基]苄基}-5-（4-羟苯基）-3-（3-噻吩基）-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备：
使用与实施例21大体上相似的方法制备此物质得到标题化合物。 产率20%；IR 3370、3256、1643、 1613、 1501、 1450、1259 cm-1；1H-NMR （500 MHz， δ ppm， DMSO-d6） 11.25 （s，1H）、 9.60 （s，1H）、 9.52 （s， 1H）、 8.19 （t，J = 5.8 Hz，1H）、 7.95 （d， J = 8.2 Hz，2H）、 7.82 （dd， J = 2.7 Hz，J’ = 1.3 Hz， 1H）、 7.60（d， J = 8.6 Hz， 2H）、 7.48至7.43 （m， 4H）、 7.17 （d， J = 7.0 Hz， 1H）、 6.96 （t，J = 7.1 Hz， 1H）、6.84至6.76 （m，3H）、6.65 （d，J = 2.6 Hz，1H）、6.60 （t，J = 7.6 Hz，1H）、 4.86 （s， 2H）、4.53 （d， J = 5.6 Hz， 2H）；13C-NMR （126 MHz，δppm，DMSO-d6）172.5、161.0、158.5、149.5、141.3、139.6、138.7、132.2、128.9、128.4、128.3、128.2、127.3、127.0、125.5、125.1、124.7、123.0、122.8、122.6、118.9、116.4、114.5、113.2、43.7。
实施例 34：N-（4-{[（2-氨苯基）氨基]羰基]苄基}-5-（3-呋喃基）-3-（4-羟苯基）-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备：
使用与实施例21大体上相似的方法制备此物质得到标题化合物。产率50 %；熔点70°C至72 °C；IR 3397、 3223、 1621、 1522、1450、 1265 cm-1；1H-NMR （300 MHz，δ ppm，DMSO-d6）11.53 （s，1H）、 9.60 （s，1H）、 9.40 （s，1H）、 8.14 （s，1H）、 7.93 （d，J = 8.2 Hz，2H）、 7.68（t，J = 1.7 Hz， 1H）、7.36 （d，J = 8.3 Hz，3H）、7.28（d，J = 8.5 Hz，2H）、7.17 （d，J = 6.9 Hz，1H）、7.02至6.91（m，2H）、6.77（t， J = 8.1 Hz，3H）、6.60 （t，J = 7.5 Hz，1H）、6.39 （d，J = 2.6 Hz，1H）， 4.86（s，2H）、4.45（d，J = 5.9 Hz，2H）；13C-NMR（126 MHz，δ ppm， DMSO-d6） 172.5、161.0、158.5、149.5、144.1、141.3、139.5、138.7、138.5、132.2、130.1、129.3、127.3、127.0、125.5、125.1、124.2、122.8、119.3、118.9、116.4、 114.5、111.1、108.8、43.7。
实施例 35：N-（4-{[（2-氨苯基）氨基]羰基]苄基}-5-（4-羟苯基）-3-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备：
使用与实施例21大体上相似的方法制备此物质得到标题化合物。产率25%；熔点241°C至242 °C；IR 3372、3266、1640、1625、1566、1449、1258 cm-1；1H-NMR（300 MHz，δ ppm，DMSO-d6） 11.37（s，1H）， 9.60 （s， 1H）、9.50 （s，1H）、8.00 （t，J = 5.8 Hz，1H）、7.94 （d，J = 8.2 Hz， 2H）、 7.61 （d，J = 8.7 Hz，2H）、7.51 （d，J = 7.0 Hz，2H）、7.41 （d， J = 8.2 Hz，2H）、7.33（t，J = 7.3 Hz，2H）、7.26 （t，J = 1.3 Hz，1H）、 7.17 （d，J = 7.0Hz， 1H）、7.02至6.93 （m，1H）、 6.84至6.75 （m， 3H）、 6.60 （td，J = 7.7 Hz， J’ =1.2 Hz，1H）、 6.54至6.49 （m，1H）、 4.86 （sb，2H）、4.48 （d，J = 5.5 Hz，2H）；13C-NMR （126 MHz，δ ppm，DMSO-d6） 165.3、161.6、157.2、149.5、143.3、136.3、134.2、133.6、129.4、128.9、128.3、128.2、 127.6、127.1、126.9、126.6、123.8、123.3、122.3、119.3、116.8、116.6、115.9、107.5、42.6。
实施例 36：N-（4-{[（2-氨苯基）氨基]羰基]苄基}-3-（4-羟苯基）-5-（3-噻吩基）-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备：
使用与实施例21大体上相似的方法制备此物质得到标题化合物。产率15 %；熔点135°C至137 °C；IR 3528、3229、1732、1612、1524、1449、1263 cm-1；1H-NMR（300 MHz，δ ppm，DMSO-d6） 11.54 （s，1H）、 9.60 （s， 1H）、9.37 （s，1H）、8.15至8.07（m，1H）、 7.93 （d，J = 8.2 Hz，2H）、 7.90至7.87（m，1H）、 7.59至7.51 （m，2H）、 7.38 （d，J = 8.2Hz，2H）、 7.30 （d，J = 8.5 Hz，2H）、 7.18 （dd，J= 7.9，1.2 Hz， 1H）、 7.01至6.93（m，1H）、 6.80 （d，J = 1.3 Hz，1H） 、6.75（d， J = 8.6 Hz，2H）、 6.60（td，J = 7.6 Hz，J’ = 1.4 Hz，1H）、 6.51（d，J =2.6 Hz， 1H）、4.88 （sb，2H）、 4.47 （d，J = 5.7Hz， 2H）；13C-NMR （126 MHz，δ ppm，DMSO-d6） 165.6、161.8、156.8、143.5、143.4、133.8、133.6、130.5、130.1、128.2、127.6、127.54、127.1、127.0、126.9、126.5、126.3、125.3、123.8、122.0、119.3、116.7、116.6、115.5、109、42.6。
实施例 37：N-（4-{[（2-氨苯基）氨基]羰基]苄基}-3-（3-呋喃基）-5-（4-羟苯基）- 1H-吡咯-2-甲酰胺的制备：
使用与实施例21大体上相似的方法制备此物质得到标题化合物。产率23%；IR 3387、3221、1641、1523、1450、1257 cm-1；1H-NMR （500 MHz， δ ppm， DMSO-d6） 11.24 （s，1H）、 9.60（s，1H）、 9.55（s，1H）、 8.18（t，J = 5.8 Hz，1H）、7.95（d，J = 8.2 Hz，2H）、7.69（d，J = 1.8 Hz， 1H）、7.49（d，J = 8.3 Hz，2H）、7.41 （d，J = 8.1Hz，2H）、7.37至7.33 （m，2H）、7.17（d，J = 7.0 Hz，2H）、6.86（d，J = 1.4 Hz，2H）、6.79 （d，J = 8.6 Hz，2H）、6.60（t，J = 7.6 Hz，1H）、4.86 （s，2H）、4.51 （d，J = 5.7 Hz，2H）；13C-NMR （126 MHz，δ ppm，DMSO-d6） 167.5、161.3、158.5、149.5、144.1、141.3、138.7、138.5、132.2、129.3、128.9、128.4、127.3、127.0、125.5、125.1、123.0、122.8、122.6、118.9、116.4、114.5、113.2、109.8、42.7。
实施例 38： N-{4-[（羟氨基）羰基]苄基}-3-（4-甲氧苯基）-5-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备：
使用与实施例9大体上相似的方法制备此物质得到标题化合物。产率：90%；熔点187°C至188°C；IR 3394、3198、1636、1612、1526、1493、1243 cm-1；1H-NMR （500 MHz，δ ppm，DMSO-d6） 11.51 （s，1H）、11.15 （s， 1H）、 8.94（s，1H）、7.91 （t，J = 5.7 Hz，1H）、7.79 （d，J = 7.8，2H）、7.71 （d，J = 8.1 Hz，2H）、7.46至7.33（m，6H）、7.25 （t，J =7.2 Hz，1H）、6.88（d，J = 8.6 Hz，2H）、6.66 （d，J =8.6 Hz，1H）、 4.44 （d，J = 5.7 Hz，2H）、3.76（s，3H）；13C-NMR （75 MHz，δ ppm，DMSO-d6）163.0、161.0、160.6、141.3、139.5、138.7、132.2、131.2、129.7、129.2、128.7、127.5、127.3、127.0、123.9、119.3、114.8、111.1、55.8、43.7。
实施例 39：N-{4-[（羟氨基）羰基]苄基}-5-苯基-3-（4-三氟甲苯基）-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备：
使用与实施例9大体上相似的方法制备此物质得到标题化合物。产率17%；熔点137°C至138 °C；IR 3431、3355、1622、1620、1533、1321、1121 cm-1；1H-NMR（500 MHz，δ ppm，DMSO-d6） 11.82（s，1H）、11.17 （s， 1H）、8.99 （s，1H）、8.52 （s，1H）、7.82 （d，J = 7.1 Hz，2H）、 7.73 （d，J = 7.0Hz，4H）、7.66 （d，J = 7.5 Hz，2H）、7.42（dd， J =17.0 Hz， J’ = 8.3 Hz，4H）、7.29 （t，J = 6.8 Hz，1H）、6.83 （s，1H）、4.47 （d， J = 4.5 Hz，2H）；13C-NMR （75 MHz， δ ppm， DMSO-d6） 163.5、161.0、 141.3、139.9、138.7、133.3，132.2、131.4、131.0、129.3，128.8、127.8、127.4、127.3、126.9、125.6、123.7、119.3、108.3、42.3。
实施例 40：3-（4-溴苯基）-N-{4-[（羟氨基）羰基]苄基}-5-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备：
使用与实施例9大体上相似的方法制备此物质得到标题化合物。产率28%；熔点174°C至176 °C；IR 3427、3218、1630、1624、1534、1487、130 cm-1；1H-NMR（500 MHz，δ ppm，CDCl3） 11.67 （s，1H）、11.17 （s，1H）、 8.97（s，1H）、8.32（s，1H）、7.79（d，J = 7.7 Hz，2H）、7.72（d，J = 8.1 Hz，2H）、7.56至7.43（m，4H）、7.43至7.32（m，4H）、7.27（t， J = 7.3 Hz，1H）、6.75 （s，1H）、4.46 （d，J = 5.6 Hz，2H）；13C-NMR （126 MHz，δ ppm，DMSO-d6）164.0、160.9、142.6、139.5、138.7、133.1、 131.4、130.8、129.7、129.2、128.7、127.5、127.3、126.9、123.1、121.7、119.3、108.1、43.1。
实施例 41：N-{4-[（羟氨基）羰基]苄基}-3-（3，4-二甲氧苯基）-5-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备：
使用与实施例9大体上相似的方法制备此物质得到标题化合物。产率18%；熔点134°C至136 °C；IR 3396、3295、1631、1628、1530、1501、1260 cm-1；1H-NMR（500 MHz，δ ppm，CDCl3） 11.56（s，1H）、11.16 （s， 1H），8.96（s，1H）、7.87（t，J = 5.9 Hz，1H）、7.81（d，J = 7.9 Hz，2H）、7.70（d，J = 8.1 Hz，2H）、7.39（t，J = 7.6 Hz，2H）、7.35（d，J = 8.1 Hz，2H）、7.25（t，J = 7.6 Hz，1H）、7.12（d，J = 1.1 Hz，1H）、7.02 （dd，J = 8.2 Hz，J’ = 1.4 Hz，1H）、6.90（d，J = 8.3 Hz，1H）、6.70 （d，J = 2.4 Hz，1H）、4.44（d，J = 5.5 Hz，2H）、 3.76（s，3H）、3.69 （s，3H）；13C-NMR （75 MHz，δ ppm，DMSO-d6） 163.3、161.2、150.3、 149.8、141.3、139.5、138.7、132.9、131.6、129.7、129.2、128.6、127.5、127.1、126.7、122.8、120.9、113.6、111.7、108.8、55.5、55.3、42.2。
实施例 42：3-（3，4-二氟苯基）-N-{4-[（羟氨基）羰基]苄基}-5-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备：
使用与实施例9大体上相似的方法制备此物质得到标题化合物。产率13%；熔点148°C至150 °C；IR 3431、3349、1634、1603、1527、1495、1275 cm-1；1H-NMR（300 MHz，δ ppm，DMSO-d6）11.65（s，1H）、11.15 （s， 1H）、8.97（s，1H）、8.37（s，1H）、7.79（d，J = 6.4 Hz，2H）、7.72 （d， J = 6.1 Hz，2H）、7.65至7.52（m，1H）、7.45至7.33（m，5H）、7.28 （t， J= 7.6 Hz，1H）、6.79（s，1H）、4.47（s，2H）；13C-NMR（75MHz，δ ppm，DMSO-d6）163.0、161.0、150.0、149.5、141.3、139.5、138.7、133.6、 132.2、131.2、129.2、128.7、127.5、127.3、127.0、126.4、119.3、118.6、 115.1、111.1、43.7。
实施例 43：N-{4-[（羟氨基）羰基]苄基}-3-（4-硝基苯基）-5-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备：
使用与实施例9大体上相似的方法制备此物质得到标题化合物。产率95%；熔点179°C至180 °C；IR 3390、3230、1634、1595、1514、1339、1149 cm-1；1H-NMR（500 MHz，δ ppm，DMSO-d6）11.59（s，1H）、11.16 （s， 1H）、8.96（s，1H）、8.19（t，J =5.6 Hz，1H）、7.79（d，J = 7.8 Hz，2H）、7.72（d，J =8.0 Hz，2H）、7.53（dd，J = 8.1 Hz，5.8 Hz，2H）、7.44至7.34（m，4H），7.27（t，J = 7.3 Hz，1H）、7.13（t，J =8.7 Hz，2H）、6.72（d，J = 2.1 Hz，1H）、4.45（d，J =5.6 Hz，2H）；13C-NMR （126 MHz，δ ppm，DMSO-d6）163.9、161.8、160.9、159.9、142.5、132.9、131.3、 130.6、130.5、128.6、127.2、126.8、126.7、124.5、122.8、114.5、114.3、108.3、42.0。
实施例 44：3-（3，4-二氯苯基）-N-{4-[（羟氨基）羰基]苄基}-5-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备：
使用与实施例9大体上相似的方法制备此物质得到标题化合物。产率60%；熔点187°C至188 °C；IR 3398、3202、1630、1618、1534、1481、1296 cm-1；1H-NMR（500 MHz，δ ppm，DMSO-d6）11.70（s，1H）、11.17 （s， 1H）、8.97（s，1H）、8.44 （t，J =5.7 Hz，1H）、7.80（d J = 6.8 Hz，2H）、 7.73（d，J =8.1 Hz，2H）、7.55（d，J = 8.3 Hz，1H）、7.50（dd，J= 8.4 Hz，J’ = 1.8 Hz，1H）、7.44至7.39（m，5H）、7.28（t，J = 7.4 Hz，1H）、 6.84（d，J = 2.2 Hz，1H）、4.47（d，J = 5.7 Hz，2H）；13C-NMR （126 MHz， δ ppm，DMSO-d6）164.0、160.9、142.6、136.3、133.3、131.3、130.4、130.3、 129.8、128.9、128.7、128.5、127.3、127.0、126.8、125.7、124.6、123.4、108.3、42.2。
实施例 45：3-（3-溴苯基）-N-{4-[（羟氨基）羰基]苄基}-5-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备：
使用与实施例9大体上相似的方法制备此物质得到标题化合物。产率34%；熔点145°C至146 °C；IR 3418、3259、1632、1616、1536、1483、1294 cm-1；1H-NMR （500 MHz，δ ppm，DMSO-d6）11.69（s，1H），11.18 （s， 1H）、8.97（s，1H）、8.37（s，1H）、7.81 （d，J = 7.5 Hz，2H）、7.73 （d，J = 8.3 Hz，2H）、7.51（d，J = 7.7 Hz，1H）、7.46至7.36（m，5H）、 7.28（t，J = 7.7 Hz，2H）、6.81（d，J = 2.4 Hz，1H）、6.81（d，J = 2.4 Hz， 1H）、 4.47 （d， J = 5.5 Hz， 2H）；13C-NMR （126 MHz， δ ppm， DMSO-d6） 164.0、 161.0、142.6、 138.0、133.1、 131.2、129.9、 128.8、128.7、127.7、  127.3、126.9、126.8、126.5、125.2、124.6、123.4、121.2、108.3、42.2。
实施例 46：3-（4-氟苯基）-N-{4-[（羟氨基）羰基]苄基}-5-（3-吡啶基）-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备：
使用与实施例9大体上相似的方法制备此物质得到标题化合物。产率15%；IR 3406、3283、1733、1630、1522、1438、1258 cm-1；1H-NMR（500 MHz，δ ppm，DMSO-d6） 11.78（s，1H）、11.19 （s，1H）、 9.00 （s，1H）、8.11（s，1H）、7.71（d，J = 7.5Hz，2H）、7.52至7.43（m，5H）、7.37 （m，2H）、7.15 （m，3H）、 6.50 （s，1H）、4.49 （d，J = 5.5 Hz， 2H）；13C-NMR （75 MHz， δ ppm， DMSO-d6） 163.0、162.9、 161.0、147.9、147.5、141.3、139.5、138.7、134.0、133.0、132.2、130.8、127.3、127.2、127.0、124.0、119.3、116.0、111.1、43.7。
实施例 47：3-（4-氟苯基）-N-{4-[（羟氨基）羰基]苄基}-5-（4-甲苯基）-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备：
使用与实施例9大体上相似的方法制备此物质得到标题化合物。产率26%；熔点213°C至215 °C；IR 3370、3210、1636、1619、1538、1438、1270 cm-1；1H-NMR（500 MHz，δ ppm，DMSO-d6） 11.57（s，1H）、11.18（s， 1H）、 8.99（s，1H）、8.27（s，1H）、7.71 （m，4H）、 7.56至7.48 （m，2H）、 7.37（d， J = 7.8 Hz，2H）、7.22（d，J = 7.8 Hz， 2H）、 7.13 （t，J = 8.6 Hz， 2H）、 6.66 （s，1H）、 4.44 （d，J = 5.5 Hz， 2H）、 2.32 （s， 3H）；13C-NMR （126 MHz， δ ppm， DMSO-d6） 164.0、161.8、160.9、159.9、142.6、136.2、133.1、132.1、131.2、130.6、129.2、128.7、127.5、127.2、126.8、124.5、122.4、114.5、114.3、107.9、42.0、20.5。
实施例 48：组蛋白脱乙酰基酶的体外抑制活性：鼠肝脏 HDAC，人同工型HDAC 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10和11以及 HeLa 细胞系核提取物（IC50数据）。
分析的成分
底物肽：使用乙酰化的AMC标记的多肽底物进行所有HDAC分析：
-用于同工型HDAC1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 9、 10、11和HeLa核提取物分析的底物：来自p53 残基379-382 （RHKKAc）（BioMol目录 # KI-104）的乙酰化的荧光肽。
-用于HDAC8分析的底物：来自p53 残基379-382（RHKAcKAc） （BioMol目录 # KI-178）的乙酰化的荧光肽。
-用于鼠肝HDAC分析的底物：乙酰化的荧光肽 Boc-Lys（Ac）-AMC（Bachem，瑞士，目录# I-1875）。
分析缓冲液：50 mM Tris-HCl，pH 8.0，137 mM NaCl，2.7 mM KCl，1mM MgCl2（补充1 mg/ml BSA用于稀释）（BioMol目录 # KI-143）。
酶：
-HDAC1分析：75 nM的人HDAC1（GenBank 登录号 NM_004964）：具有C端GST标记的全长，分子量= 79.9 kDa，通过杆状病毒表达系统在Sf9细胞中表达（BioMol目录 # SE-456）。
-HDAC2分析：5 nM的人HDAC2（GenBank登录号 Q92769）：具有C端His标记的全长，分子量= 60 kDa，通过杆状病毒表达系统在Sf9细胞中表达（BioMol目录 # SE-500）。
-HDAC3分析：2.3 nM的人HDAC3/NcoR2 （HDAC3的GenBank 登录号NM_003883，NcoR2的GenBank 登录号NM_006312）：人HDAC3的复合物，具有C端His标记的全长，分子量= 49.7 kDa，和人NCOR2，N端GST标记，分子量= 39 kDa，在杆状病毒表达系统中共同表达（BioMol目录 # SE-507）。
-HDAC4分析：266 nM的人HDAC4（GenBank 登录号 NM_006037）：具有N端GST标记的氨基酸627-1085，分子量= 75.2 kDa，在杆状病毒表达系统中表达（BioMol，Hamburg，德国）。
-HDAC5分析：588 nM的人HDAC5（GenBank 登录号 NM_001015053）：全长具有N端 GST标记，分子量= 150 kDa，通过杆状病毒表达系统在Sf9细胞中表达（BioMol，Hamburg，德国）。
-HDAC6 分析： 13 nM的人HDAC6 （GenBank 登录号 BC069243）：具有N端 GST标记的全长， 分子量= 159 kDa，通过杆状病毒表达系统在Sf9细胞中表达（BioMol目录 # SE-508）。
-HDAC7分析：962 nM的人HDAC7（GenBank 登录号 AY302468）：具有N端GST标记的氨基酸518-端，分子量=78 kDa，在杆状病毒表达系统中表达（BioMol，Hamburg，德国）。
-HDAC8 分析：119 nM的人HDAC8（GenBank 登录号 NM018486）：全长，分子量=42 kDa，在大肠杆菌表达系统中表达（BioMol目录# SE-145）。
-HDAC9分析：986 nM的人HDAC9 （GenBank 登录号 NM178423）：具有C端His标记的氨基酸604至1066，分子量= 50.7 kDa，在杆状病毒表达系统中表达（BioMol，Hamburg，德国）。
-HDAC10分析：781 nM 的人HDAC10（GenBank 登录号 NM_032019）：具有N端GST标记的氨基酸1至631，分子量= 96 kDa，通过杆状病毒表达系统在Sf9细胞中表达（BioMol目录 # SE-559）。
-HDAC11 分析：781 nM的人HDAC11（GenBank 登录号 NM_BC009676），具有N端 GST标记，分子量= 66 kDa，在杆状病毒表达系统中表达（BioMol目录 # SE-560）。
-HeLa细胞核提取物分析：来自HeLa细胞的25 ng/μl细胞核提取物：由HeLa细胞核（人类宫颈癌细胞株）的高盐提取物制备，此提取物是HDAC活性的丰富来源（BioMol目录 # KI-140）。
-鼠肝脏HDAC分析：来自鼠肝的7.8 ng/μl 天然的、具有酶活性的，部分纯化的组蛋白脱乙酰基酶（Calbiochem Cat. # 382165）。
分析方案
在30°C下，在分析缓冲液和终浓度1%的DMSO中，将50 μM的底物肽（参见以上“底物肽”部分）和最佳浓度的相应酶 （参见以上“酶” 部分）在梯度浓度的抑制剂（3倍连续稀释的10剂量IC50模式）存在下培养2小时。在96孔的微板中进行该反应以用于50 μl反应体积的荧光测定。脱乙酰化反应后，向每个孔加入荧光脱赖氨酸显影剂（Fluor-de-Lys-Developer）（BioMol目录 # KI-105） 以消化脱乙酰化底物，从而产生荧光信号。使反应在30°C 和5%CO2下进行45分钟；然后在微板读数荧光计（GeminiXS；Molecular Devices，Sunnyvale，加拿大）中，用激发波长在360 nm 处测量荧光信号，并用发射波长在460 nm处测量荧光信号。脱乙酰化的标准曲线（Biomol，目录 # KI-142；用1：2稀释的100 μM，10剂量，6 μl完成）使得荧光信号转化成微摩的脱乙酰产物。所有实验都重复进行三次。通过调整实验数据适和剂量反应曲线来计算IC50。将DMSO作为阴性对照使用；将曲古抑菌素 A （BioMol目录 # GR-309）、 SAHA（辛二酰苯胺异羟肟酸，在室内获得）和Kendine 91（国际理论及应用化学联合会命名：N-[6-（羟氨基）-6-氧已基]-3-（4-甲氧苯基）-5-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺，在室内获得）作为阳性对照抑制剂使用。
实施例 49：癌细胞系中的生物活性
使用细胞培养为基础的试验来评估本发明的化合物在癌细胞生长抑制中的抑制能力。
从美国模式培养物保藏中心（ATCC）获得细胞。在37oC与5% CO2下在合适的培养基（参见下表）中培养细胞，在对数增长期内分别收获，并用血球计计数。通过台盼蓝拒染法测定细胞活力超过98%。用各自的培养基将细胞浓度调整到5x104至2x105细胞/ml。
测试化合物和阳性药物阿霉素（Zhejiang， Haizheng，中国）、紫杉醇（Beijing，Xiehe，中国）、 长春新碱（Shenzhen Wanle，中国）、5-氟脲嘧啶（Tianjin jinyaoanjisuan，中国）、依立替康（Jiangsu Hengrui，中国）和顺铂Nanjing zhiyao，中国）的储液在二甲基亚砜（DMSO）或PBS中以20 mM制备。
为了测定每种化合物的72小时 IC50，在96孔微板中进行实验，并将细胞系以5,000-20,000 细胞/每孔的密度接种在其上。使用MTD测定确定每种细胞系中每个化合物的72小时处理的IC50 值。所有处理都重复进行三次。将10 μl药物溶液加入到每个孔中并培养72小时。结束培养后，将20 μl的新制备的MTS/PMS 混合溶液加入到每个孔中并在37°C 下，在湿润的5% CO2气氛下培养4 小时。使用SpectraMAXPlus 微板分光光度计在490 nm处读出吸光度。为进行数据分析，使用GraphPad Prism 5.0以图表显示数据。为了计算IC50， 使用非线性回归模型用S型剂量反应调适剂量反应曲线。

Claims (12)

1.通式(I)的化合物或其盐
其中：
R1和R2各自独立地代表任选地取代的苯基、吡啶基、呋喃基或噻吩基，其中所述取代基选自C1-C3烷基、卤素、硝基、三氟甲基和OR’，其中R’选自氢和C1-C3烷基；
A和M各自独立地代表亚甲基或单键，在这种情况下相邻的芳香环将直接与酰胺基连接；
Y＝Z基团一起代表-O-、-CH＝CH-、-N＝CH-或-CH＝N-或＝CH-；
X代表＝CH-、-CH＝CH-或＝N-；和
W代表-OH、或任选地取代的C1-C6烷基、吡啶基、嘧啶基或苯基，其中所述取代基选自SR'和NR'R''，其中R'和R''独立地选自氢和C1-C3烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中至少一个A或M基团是亚甲基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中至少一个A或M基团是单键。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中Y＝Z和X与它们连接的碳原子一起形成苯基、吡啶、吡嗪或呋喃环。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中W代表-OH、或任选取代的C1-C3烷基、吡啶基、嘧啶基或苯基，其中所述取代基选自SR'和NR'R''，其中R'和R''独立地选自氢和C1-C3烷基。
6.根据权利要求1或3中任一项所述的通式(I)的化合物选自：
[1]5-(3-呋喃基)-N-{4-[(羟氨基)羰基]苄基}-3-(4-羟苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[2]N-{4-[(羟氨基)羰基]苄基}-3-(4-羟苯基)-5-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[3]6-[({[3-(4-氟苯基)-5-(2-噻吩基)-1H-吡咯-2-基]羰基}氨基)甲基]-N-羟基烟酰胺，具有以下结构式：
[4]3-(4-氟苯基)-5-(3-呋喃基)-N-{4-[(羟氨基)羰基]苄基}-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[5]N-{4-[(羟氨基)羰基]苄基}-3-(4-羟苯基)-5-(2-噻吩基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[6]N-{5-[(羟氨基)羰基]-2-呋喃基}-3-(4-甲氧苯基)-5-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[7]3-(4-氟苯基)-N-({5-[(羟氨基)羰基]-2-呋喃基}甲基)-5-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[8]N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]苯基}-3-(4-甲氧苯基)-5-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[9]N-{4-[(羟氨基)羰基]苄基}-5-(4-羟苯基)-3-(3-噻吩基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[10]3-(3-呋喃基)-N-{4-[(羟氨基)羰基]苄基}-5-(4-羟苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[11]N-(4-{[(2-氨苯基)氨基]羰基}苄基)-3-(4-甲氧苯基)-5-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[12]3-(4-甲氧苯基)-5-苯基-N-(4-{[(2-磺酰基苯基)氨基]羰基}苄基)-1H-吡咯-2-氨甲酰，具有以下结构式：
[13]3-(4-甲氧苯基)-5-苯基-N-(4-{[(2-磺酰基乙基)氨基]羰基}苄基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[14]3-(4-甲氧苯基)-5-苯基-N-{4-[(吡啶-2-基氨基)羰基]苄基}-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[15]3-(4-甲氧苯基)-5-苯基-N-{4-[(嘧啶-2-基氨基)羰基]苄基}-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[16]N-{4-[(羟氨基)羰基]苯基}-3-(4-甲氧苯基)-5-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[17]3-(3-呋喃基)-N-{4-[(羟氨基)羰基]苄基}-5-(4-甲氧苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[18]N-{4-[(羟氨基)羰基]苄基}-5-(4-甲氧苯基)-3-(3-噻吩基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[19]3-(4-氟苯基)-N-{4-[(羟氨基)羰基]苄基}-5-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[20]3，5-二-(4-氟苯基)-N-{4-[(羟氨基)羰基]苄基}-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[21]3-(4-氟苯基)-N-{4-[(羟氨基)羰基]苄基}-5-(2-噻吩基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[22]3-(4-氟苯基)-N-{2-[(羟氨基)羰基]-5-吡啶基-甲基}-5-(2-噻吩基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[23]N-(4-{[(2-氨苯基)氨基]羰基]苄基}-5-(4-羟苯基)-3-(3-噻吩基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[24]N-(4-{[(2-氨苯基)氨基]羰基]苄基}-5-(3-呋喃基)-3-(4-羟苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[25]N-(4-{[(2-氨苯基)氨基]羰基]苄基}-5-(4-羟苯基)-3-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[26]N-(4-{[(2-氨苯基)氨基]羰基]苄基}-3-(4-羟苯基)-5-(3-噻吩基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[27]N-(4-{[(2-氨苯基)氨基]羰基]苄基}-3-(3-呋喃基)-5-(4-羟苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[28]N-{4-[(羟氨基)羰基]苄基}-3-(4-甲氧苯基)-5-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[29]N-{4-[(羟氨基)羰基]苄基}-5-苯基-3-(4-三氟甲苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[30]3-(4-溴苯基)-N-{4-[(羟氨基)羰基]苄基}-5-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[31]N-{4-[(羟氨基)羰基]苄基}-3-(3，4-二甲氧苯基)-5-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[32]3-(3，4-二氟苯基)-N-{4-[(羟氨基)羰基]苄基}-5-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[33]N-{4-[(羟氨基)羰基]苄基}-3-(4-硝基苯基)-5-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[34]3-(3，4-二氯苯基)-N-{4-[(羟氨基)羰基]苄基}-5-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[35]3-(3-溴苯基)-N-{4-[(羟氨基)羰基]苄基}-5-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[36]3-(4-氟苯基)-N-{4-[(羟氨基)羰基]苄基}-5-(3-吡啶基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
[37]3-(4-氟苯基)-N-{4-[(羟氨基)羰基]苄基}-5-(4-甲苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，具有以下结构式：
或其盐、溶剂化物或前体药物。
7.一种通式(Ia)的化合物或其盐的制备方法：
其中：
R1和R2各自独立地代表任选地取代的苯基、吡啶基、呋喃基或噻吩基，其中所述取代基选自C1-C3烷基、卤素、硝基、三氟甲基和OR’，其中R’选自氢和C1-C3烷基；
A和M各自独立地代表亚甲基或单键，在这种情况下相邻的芳香环将直接与酰胺基连接；
Y＝Z基团一起代表-O-、-CH＝CH-、-N＝CH-或-CH＝N-或＝CH-；
X代表＝CH-、-CH＝CH-或＝N-；
该方法包含以下化合物的混合物反应：
a)式(II)的化合物；
其中R1和R2具有前述所限定的含义，
b)式(III)的化合物，
其中A、M、X、Y和Z具有前述所限定的含义，而且R3是C1-C6烷基；
c)至少一种用于活化羧基的试剂；和
d)叔胺，
以获得通式(IV)的化合物，
其中R1、R2、R3、A、M、X、Y和Z具有前述所限定的含义，并且
在甲醇中存在过量的甲醇钠下使获得的式(IV)的化合物与盐酸羟胺和酚酞的混合物反应。
8.一种通式(I)的化合物或其盐的制备方法
其中：
R1和R2各自独立地代表任选地取代的苯基、吡啶基、呋喃基或噻吩基，其中所述取代基选自C1-C3烷基、卤素、硝基、三氟甲基和OR’，其中R’选自氢和C1-C3烷基；
A和M各自独立地代表亚甲基或单键，在这种情况下相邻的芳香环将直接与酰胺基连接；
Y＝Z基团一起代表-O-、-CH＝CH-、-N＝CH-、-CH＝N-或＝CH-；
X代表＝CH-、-CH＝CH-、＝N-；和
W代表-OH、或任选地取代的C1-C6烷基吡啶基、嘧啶基或苯基，其中所述取代基选自SR'和NR'R''，其中R'和R''独立地选自卤素和C1-C3烷基；
该方法包含：
a)制备权利要求7所述的通式(IV)的化合物；
b)使所述通式(IV)的化合物进行水解反应以得到通式(V)的化合物：
其中R1、R2、A、M、X、Y和Z具有前述所限定的含义；和
c)在活化羧基的试剂、有机溶剂和叔胺存在下，将所述式(V)的化合物与通式(VI)的化合物反应
        H2N-W
(VI)
其中W具有前述所限定的含义。
9.一种通式(I)的化合物或其盐的制备方法
其中：
R1和R2各自独立地代表任选地取代的苯基、吡啶基、呋喃基或噻吩基，其中所述取代基选自C1-C3烷基、卤素、硝基、三氟甲基和OR’，其中R’选自卤素和C1-C3烷基；
A和M各自独立地代表亚甲基或单键，在这种情况下相邻的芳香环将直接与酰胺基连接；
Y＝Z基团一起代表-O-、-CH＝CH-、-N＝CH-或-CH＝N-或＝CH-；
X代表＝CH-、-CH＝CH-或＝N-；和
W代表羟基(-OH)、或任选地取代的C1-C6烷基、吡啶基、嘧啶基或苯基，其中所述取代基选自SR'和NR'R''，其中R'和R''独立地选自氢和C1-C3烷基；
该方法包含与下列化合物的混合物反应：
a)通式(II)的化合物
其中R1和R2具有前述所限定的含义；
b)通式(VII)的化合物
其中A、M、X、Y、Z和W具有前述所限定的含义；
c)至少一种活化羧基的试剂；和
d)叔胺。
10.一种通式(II)的化合物的制备方法，
其中：
R1和R2各自独立地代表任选地取代的苯基、吡啶基、呋喃基或噻吩基，其中所述取代基选自C1-C3烷基、卤素、硝基、三氟甲基和OR’，其中R’选自氢和C1-C3烷基；
其包含：
a)将式(VIII)的α，β-不饱和羰基化合物
其中R1和R2具有前述所限定的含义；
通式(IX)的硝基乙酸的酯
其中R3是C1-C6烷基；和
伯胺、仲胺或叔胺反应以获得通式(X)的化合物
其中R1、R2和R3具有前述所限定的含义；
b)使所述式(X)的化合物进行氧化反应以得到通式(XI)的化合物
其中R1、R2和R3具有前述所限定的含义；
c)用氢氧化铵或少于5个碳原子的脂肪族羧酸的铵盐，随后用碱性水解来处理所述通式(XI)的化合物。
11.根据权利要求1至6的任一项所述的通式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐在制备治疗癌症的药物中的应用。
12.一种药物组合物，其至少包含根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上接受的赋形剂。
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