ES2315716T3 - Derivados de amida, carbamato o urea biciclica como moduladores del receptor vanilloide. - Google Patents

Derivados de amida, carbamato o urea biciclica como moduladores del receptor vanilloide. Download PDF

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Hiroshi Fujishima
Masaomi Tajimi
Noriyuki Yamamoto
Klaus Urbahns
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Yasuhiro Tsukimi
Jang Gupta
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Abstract

Un derivado de amida, carbamato o urea bicíclica de fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal del mismo: (Ver fórmula) en la que (Ver fórmula) A representa en la que Q1 y Q4 representan independientemente un enlace directo o metileno; Q2 representa CHR 2 , o CO, Q3 representa CHR 3 , o CO, en la que R 2 representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1 - 6, alcanoil C1 - 6oxi, o alquilo C1 - 6 opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C1 - 6, alcanoil C1 - 6oxi o mono-, di-, o tri- halógeno; R 3 representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1 - 6, alcanoil C1 - 6oxi, o alquilo C1 - 6 opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C1 - 6, alcanoil C1 - 6oxi o mono-, di-, o tri- halógeno; con la condición de que Q1 y Q4 no pueden ser un enlace directo al mismo tiempo; R 2 y R 3 no pueden ser hidrógeno al mismo tiempo; cuando Q1 representa un enlace directo, R 3 representa hidroxi, alcoxi C1 - 6 o alcanoil C1 - 6oxi; Q5 representa CH o CR 5 , en la que R 5 representa hidroxi, alcoxi C1 - 6, alcanoil C1 - 6oxi, o alquilo C1 - 6 opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C1 - 6, alcanoil C1 - 6oxi o mono-, di-, o tri-halógeno; Q6 representa CH o CR 6 , en la que R 6 representa hidroxi, alcoxi C1 - 6, alcanoil C1 - 6oxi, o alquilo C1 - 6 opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C1 - 6, alcanoil C1 - 6 oxi o mono-, di-, o tri-halógeno; con la condición de que Q5 y Q6 no pueden ser CH al mismo tiempo; m representa un número entero de 0 a 3; p representa un número entero 0 ó 1; -X- representa un enlace, -O- o N(R 4 )-, en la que R 4 representa hidrógeno o alquilo C1 - 6, con la condición de que cuando m es 0, -X- representa un enlace; y -Y- representa CH2, O o NH; y R 1 representa arilo o heteroarilo, en la que dicho arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, nitro, hidroxi, carboxi, ciano, amino, N-(alquil C1 - 6)amino, N,N-di (alquil C1 - 6) amino, N-(cicloalquil C3 - 8)amino, alcoxi C1 - 6carbonilo, sulfonamida, alcanoílo C1 - 6, N-(alcanoil C1 - 6) amino, carbamoílo, alquil C1 - 6-carbamoílo, cicloalquilo C3 - 8, heterociclo, alquilo C1 - 6 [en la que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con ciano, nitro, hidroxi, carboxi, amino, alcoxi C1 - 6 carbonilo o mono-, di-, o tri-halógeno], alcoxi C1 - 6 [en la que dicho alcoxi está opcionalmente sustituido con mono-, di-, o tri- halógeno], alquil C1 - 6tio [en la que dicho alquiltio está opcionalmente sustituido con mono-, di-, o tri- halógeno], fenilo, bencilo y fenoxi, [en la que dicho fenilo, resto fenilo de dicho bencilo o resto fenilo de dicho fenoxi están opcionalmente sustituidos con halógeno, nitro, hidroxi, carboxi, amino, N-(alquil C1 - 6)amino, N,N-di(alquil C1 - 6)amino, N-(cicloalquil C3 - 8) amino, alcoxi C1 - 6carbonilo, alcoxi C1 - 6carbonilo o alquilo C1 - 6].

Description

Derivados de amida, carbamato o urea bicíclica como moduladores del receptor vanilloide.
La presente invención se refiere a un derivado de amida, carbamato o urea bicíclica que es útil como ingrediente activo de preparaciones farmacéuticas. El derivado de amida , carbamato o urea bicíclica de la presente invención tiene actividad antagonista del receptor vanilloide (VR1), y puede usarse para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad de VR1, en particular para el tratamiento de enfermedades o trastornos urológicos, tales como sobreactividad detrusora (vejiga sobreactiva), incontinencia urinaria, sobreactividad detrusora neurogénica (hiperreflexia detrusora), hiperreflexia detrusora idiopática (inestabilidad detrusora), hiperplasia prostática benigna, y síntomas del tracto urinario inferior; dolor crónico, dolor neuropático, dolor postoperatorio, dolor artrítico reumatoide, neuralgia, neuropatías, algesia, lesión nerviosa, isquemia, neurodegeneración, apoplejía, y trastornos inflamatorios tales como asma y enfermedad pulmonar (o de las vías respiratorias) obstructiva crónica (COPD).
Técnica anterior
Los compuestos vanilloides se caracterizan por la presencia del grupo vanillilo o un grupo funcionalmente equivalente. Los ejemplos de diversos compuestos vanilloides o moduladores del receptor vanilloide son vanillina (4-hidroxi-3-metoxi-benzaldehído), guaiacol (2-metoxi-fenol), zingerona (4-/4-hidroxi-3-metoxifenil/-2-butanona), eugenol (2-metoxi-4-/2-propenil/fenol), y capsaicina (8-metil-N-vanillil-6-nonenoamida).
Entre otras, la capsaicina, el ingrediente acre principal del chile "picante", es una neurotoxina específica que desensibiliza las neuronas aferentes a la fibra C. La capsaicina interacciona con los receptores vanilloides (VR1), que se expresan predominantemente en los cuerpos celulares de los ganglios de raíz dorsal (DRG) o las terminaciones nerviosas de las fibras sensoriales aferentes incluyendo terminaciones nerviosas de fibra C [Tominaga M, Caterina MJ, Malmberg AB, Rosen TA, Gilbert H, Skinner K, Raumann BE, Basbaum Al, Julius D: The cloned capsaicin receptor integrates multiple pain-producing stimuli. Neuron. 21: 531-543, 1998]. El receptor de VR1 se clonó recientemente [Caterina MJ, Schumacher MA, Tominaga M, Rosen TA, Levine JD, Julius D: Nature 389: 816-824, (1997)] y se identificó como un canal de cationes no selectivo con seis dominios transmembrana que está relacionado estructuralmente con la familia del canal TRP (potencial receptor transitorio). La unión de capsaicina a VR1 permite fluir a los iones sodio, calcio y posiblemente potasio bajo sus gradientes de concentración, provocando la despolarización inicial y la liberación de neurotransmisores desde los terminales nerviosos. Por lo tanto, VR1 puede verse como un integrador molecular de los estímulos químicos y físicos que suscitan las señales neuronales en afecciones o enfermedades patológicas.
Hay abundante evidencia directa o indirecta que muestra la relación entre la actividad de VR1 y enfermedades tales como dolor, isquemia, y trastornos inflamatorios (por ejemplo, véanse los documentos WO 99/00115 y 00/50387). Además, se ha demostrado que VR1 transduce señales de reflexión que están implicadas en la vejiga sobreactiva de pacientes que tienen rutas de reflexión espinal dañadas o anormales [De Groat WC: A neurologic basis for the overactive bladder. Urology 50 (6A Suppl): 36-52, 1997]. La desensibilización de los nervios aferentes agotando los neurotransmisores usando agonistas de VR1 tales como capsaicina se ha demostrado dando resultados prometedores en el tratamiento de la disfunción de la vejiga asociada con lesión medular y esclerosis múltiple [(Maggi CA: Therapeutic potential of capsaicin-like molecules - Studies in animals and humans. Life Sciences 51: 1777-1781, 1992) y (DeRidder D; Chandiramani V; Dasgupta P; VanPoppel H; Baert L; Fowler CJ: Intravesical capsaicin as a treatment for refractory detrusor hiperreflexia: A dual center study with long-term follow-up. J. Urol. 158:2087-2092, 1997)].
Se anticipa que el antagonismo del receptor de VR1 conduciría al bloqueo de la liberación del neurotransmisor, dando como resultado la profilaxis y tratamiento de las afecciones y enfermedades asociadas con la actividad de VR1.
Por lo tanto, se espera que los antagonistas del receptor de VR1 puedan usarse para la profilaxis y el tratamiento de las afecciones y enfermedades incluyendo dolor crónico, dolor neuropático, dolor postoperatorio, dolor artrítico reumatoide, neuralgia, neuropatías, algesia, lesión nerviosa, isquemia, neurodegeneración, apoplejía, trastornos inflamatorios, incontinencia urinaria (IU) tales como urge-incontinencia urinaria (UIU), y/o vejiga sobreactiva.
La IU es la pérdida involuntaria de orina. La UIU es uno de los tipos más comunes de IU junto con incontinencia urinaria por estrés (IUS) que normalmente está provocada por un defecto en el mecanismo de cierre de la uretra. La UIU a menudo se asocia con trastornos o enfermedades neurológicas que provocan lesiones neuronales tales como demencia, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, apoplejía y diabetes, aunque ocurre también en individuos sin dichos trastornos. Una de las causas habituales de UIU es la vejiga sobreactiva (VSA) que es una afección médica que hace referencia a los síntomas de frecuencia y urgencia derivados de contracciones anormales e inestabilidad del músculo detrusor.
Hay diversas medicaciones para incontinencia urinaria en el mercado hoy en día principalmente para ayudar en el tratamiento de la UIU. La terapia para VSA se centra en fármacos que afectan a los mecanismos de control neural periféricos o aquellos que actúan directamente sobre la contracción del músculo liso detrusor de la vejiga, con un gran énfasis sobre el desarrollo de agentes anticolinérgicos. Estos agentes pueden inhibir los nervios parasimpáticos que controlan la evacuación de la vejiga o pueden ejercer un efecto espasmolítico directo sobre el músculo detrusor de la vejiga. Esto da como resultado una disminución de la presión intravascular, un aumento de la capacidad y una reducción de la frecuencia de la contracción de la vejiga. Los fármacos anticolinérgicos oralmente activos que se prescriben habitualmente tienen graves inconvenientes tales como efectos secundarios inaceptables, tales como boca seca, visiones anormales, estreñimiento y alteraciones del sistema nervioso central. Estos efectos secundarios conducen a una mala conformidad. Los síntomas de boca seca solos son responsables de un 70% de la tasa de no conformidad con oxibutinina. Las incapacidades de las presentes terapias destaca la necesidad de nuevos fármacos eficaces, seguros, disponibles por vía oral que tengan menos efectos secundarios.
El documento WO 03/014064 describe los compuestos representados por la fórmula general:
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1 
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en la que
X representa cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente condensado con benceno, naftilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, fenil alquilo C_{1-6} lineal opcionalmente sustituido, fenilo condensado con cicloalquilo, etc.;
Q^{aa} representa CH o N;
R^{aa} representa hidrógeno o metilo;
R^{bb} representa hidrógeno o metilo; y
Y representa naftilo sustituido,
como antagonista del receptor vanilloide .
\vskip1.000000\baselineskip
El documento WO 03/022809 describe los compuestos que tienen actividad antagonista del receptor vanilloide representados por la fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
P y P' representan independientemente arilo o heteroarilo;
R^{a1} y R^{a2} representan independientemente hidrógeno, alcoxi, hidroxi, etc.;
n es 0, 1, 2 ó 3; p y q son independientemente 0,1, 2, 3 ó 4; r es 1, 2 ó 3; y s es 0, 1 ó 2.
\newpage
El documento WO 03/053945 describe los compuestos que tienen actividad antagonista del receptor vanilloide representados por la fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
P^{a} representa fenilo, naftilo o heterociclilo;
n es 2, 3, 4, 5 o 6; p es independientemente 0,1, 2, 3 ó 4;
R^{b1} representa hidrógeno, alcoxi, hidroxi, etc.; y
R^{a2} representa
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es un enlace, C, O, o NR^{b8}; y r, c, R^{b3}, R^{b4} se definen en la solicitud.
\vskip1.000000\baselineskip
El documento WO 03/070247 describe los compuestos que tienen actividad antagonista del receptor vanilloide representados por la fórmula general:
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5 
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en la que
Xc_{1} representa N o CR^{c1}; Xc_{2} representa N o CR^{c2}; Xc_{3} representa N, NR^{c3} o CR^{c3}; Xc_{4} representa un enlace, N o CR^{c4}; Xc_{5} representa N o C; con la condición de que al menos uno de Xc_{1}, Xc_{2}, Xc_{3} y Xc_{4} es N; Zc_{1}, representa 0, NH o S; Zc_{2} representa un enlace, NH o S; L^{c} representa alquileno, cicloalquileno, etc.; R^{c1}, R^{c2}, R^{c3}, R^{c4}, R^{c5}, R^{c6}, R^{c7}, R^{c8a} y R^{c8b} se definen en la solicitud; y R^{c9} representa hidrógeno, arilo, cicloalquilo, y heterociclo.
\newpage
El documento WO 03/080578 describe los compuestos que tienen actividad antagonista del receptor vanilloide representados por la fórmula general:
6
en la que
A^{d}, B^{d}, D^{d} y E^{d} es cada uno C o N con la condición de que uno o más son N; X^{d} es un O, S o =NCN; Y^{d} es un arilo, heteroarilo, carbociclilo o carbociclilo condensado; n es 0, 1, 2 ó 3; y R^{d1}, R^{d2}, R^{d3}, R^{d4}, R^{d5} y R^{d6} se definen en la solicitud.
Se desea el desarrollo de un compuesto que tenga una actividad antagonista de VR1 eficaz y que pueda usarse para la preparación de un medicamento para la profilaxis y tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad de VR1, en particular para el tratamiento de incontinencia urinaria, urge-incontinencia urinaria, vejiga sobreactiva así como dolor, y/o enfermedades inflamatorias tales como asma y COPD.
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Sumario de la invención
Esta invención es para proporcionar un derivado de amida, carbamato o urea bicíclica de fórmula (I), su forma tautomérica y estereoisomérica, y sales de los mismos:
7
en la que
A representa
8
Q_{1} y Q_{4} representan independientemente un enlace directo o metileno;
Q_{2} representa CHR^{2}, o CO,
Q_{3} representa CHR^{3}, o CO,
en la que
R^{2} representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alcanoil C_{1-6}oxi, o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C_{1-6} , alcanoil C_{1-6}oxi o mono-, di-, o tri- halógeno;
R^{3} representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alcanoil C_{1-6}oxi, o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alcanoil C_{1-6}oxi o mono-, di-, o tri- halógeno; con la condición de que Q_{1} y Q_{4} no pueden ser un enlace directo al mismo tiempo;
R^{2} y R^{3} no pueden ser hidrógeno al mismo tiempo;
cuando Q_{1} representa un enlace directo, R^{3} representa hidroxi, alcoxi C_{1-6} o alcanoil C_{1-6}oxi;
Q_{5} representa CH o CR^{5},
en la que
R^{5} representa hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alcanoil C_{1-6}oxi, o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alcanoil C_{1-6}oxi o mono-, di-, o tri- halógeno;
Q_{6} representa CH o CR^{6},
en la que
R^{6} representa hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alcanoil C_{1-6}oxi, o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alcanoil C_{1-6}oxi o mono-, di-, o tri- halógeno;
con la condición de que Q_{5} y Q_{6} no pueden ser CH al mismo tiempo;
m representa un número entero de 0 a 3;
p representa un número entero 0 ó 1;
-X- representa un enlace, -O- o -N(R^{4})-,
en la que
R^{4} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6},
con la condición de que cuando m es 0, -X- representa un enlace; e -Y- representa CH_{2}, O o NH; y R^{1} representa arilo o heteroarilo,
en la que
dicho arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, nitro, hidroxi, carboxi, ciano, amino, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-di-(alquil C_{1-6})amino, N-(cicloalquil C_{3-8})amino, alcoxi C_{1-6}carbonilo, sulfonamida, alcanoílo C_{1-6}, N-(alcanoil C_{1-6})amino, carbamoílo, alquilcarbamoílo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, heterociclo, alquilo C_{1-6} [en la que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con ciano, nitro, hidroxi, carboxi, amino, alcoxi C_{1-6}carbonilo o mono-, di-, o tri-halógeno],
alcoxi C_{1-6} [en la que dicho alcoxi está opcionalmente sustituido con mono-, di-, o tri- halógeno],
alquil C_{1-6}tio [en la que dicho alquiltio está opcionalmente sustituido con mono-, di-, o tri- halógeno],
fenilo, bencilo y fenoxi,
[en la que dicho fenilo, resto fenilo de dicho bencilo o resto fenilo de dicho fenoxi están opcionalmente sustituidos con halógeno, nitro, hidroxi, carboxi, amino, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-di(alquil C_{1-6})amino, N-(cicloalquil C_{3-8})amino, alcoxi C_{1-6}carbonilo, alcoxi C_{1-6}carbonilo o alquilo C_{1-6}].
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, los derivados de amida, carbamato o urea bicíclica de fórmula (I) pueden ser aquellos en los que:
Q_{1} y Q_{4} representan metileno;
Q_{2} representa CHR^{2} o CO, en la que
R^{2} representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alcanoil C_{1-6}oxi o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con mono-, di-, o tri- halógeno;
Q_{3} representa CHR^{3} o CO, en la que
R^{3} representa hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alcanoil C_{1-6}oxi, o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con mono-, di-, o tri- halógeno;
Q_{5} representa CH;
\newpage
Q_{6} representa CR^{6}, en la que
R^{6} representa hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alcanoil C_{1-6}oxi, o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con mono-, di-, o tri- halógeno;
m representa un número entero de 0 a 3;
p representa un número entero 0 ó 1;
-X- representa un enlace, -O- o -N(R^{4})-,
en la que
R^{4} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6}, con la condición de que cuando m es 0, -X- representa un enlace;
-Y- representa CH_{2}, O o NH; y
R^{1} representa fenilo, naftilo, piridilo, o pirimidilo,
en la que
dicho fenilo, naftilo, piridilo o pirimidilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, nitro, hidroxi, carboxi, ciano, amino, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-di(alquil C_{1-6})amino, N-(cicloalquil C_{3-8})amino, alcoxi C_{1-6}carbonilo, sulfonamida, alcanoílo C_{1-6}, N-(alcanoil C_{1-6})amino, carbamoílo, alquilcarbamoílo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, heterociclo, alquilo C_{1-6} [en la que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con ciano, nitro, hidroxi, carboxi, amino, alcoxi C_{1-6}carbonilo o mono-, di-, o tri-halógeno],
alcoxi C_{1-6} [en la que dicho alcoxi está opcionalmente sustituido con mono-, di-, o tri- halógeno],
alquil C_{1-6}tio [en la que dicho alquiltio está opcionalmente sustituido con mono-, di-, o tri- halógeno], fenilo, bencilo y fenoxi,
[en la que dicho fenilo, resto fenilo de dicho bencilo o resto fenilo de dicho fenoxi están opcionalmente sustituidos con halógeno, nitro, hidroxi, carboxi, amino, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-di(alquil C_{1-6})amino, N-(cicloalquil C_{3-8})amino, alcoxi C_{1-6}carbonilo, alcoxi C_{1-6}carbonilo o alquilo C_{1-6}].
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, los derivados de amida, carbamato o urea bicíclica de fórmula (I) pueden ser aquellos en los que:
A representa
9
Q_{1} representa metileno;
Q_{4} representa un enlace directo;
Q_{2} representa CHR^{2} o CO,
en la que
R^{2} representa hidroxi, alcoxi C_{1-6} o alcanoil C_{1-6}oxi;
Q_{3} representa CHR^{3},
en la que
R^{3} representa hidrógeno;
m representa un número entero de 0 a 3;
p representa un número entero 0 ó 1;
-X- representa un enlace, -O- o -N(R^{4})-, en la que
R^{4} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6},
con la condición de que cuando m es 0, -X- representa un enlace;
-Y- representa CH_{2}, O o NH; y
R^{1} representa fenilo, naftilo, piridilo, o pirimidilo,
en la que
dicho fenilo, naftilo, piridilo o pirimidilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, nitro, hidroxi, carboxi, ciano, amino, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-di(alquil C_{1-6})amino, N-(cicloalquil C_{3-8})amino, alcoxi C_{1-6}carbonilo, sulfonamida, alcanoílo C_{1-6}, N-(alcanoil C_{1-6})amino, carbamoílo, alquil C_{1-6}carbamoílo, cicloalquilo C_{3-8}, heterociclo,
alquilo C_{1-6} [en la que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con ciano, nitro, hidroxi, carboxi, amino, alcoxi C_{1-6}carbonilo o mono-, di-, o tri-halógeno],
alcoxi C_{1-6} [en la que dicho alcoxi está opcionalmente sustituido con mono-, di-, o tri- halógeno],
alquil C_{1-6}tio [en la que dicho alquiltio está opcionalmente sustituido con mono-, di-, o tri- halógeno],
fenilo, bencilo y fenoxi, [en la que dicho fenilo, resto fenilo de dicho bencilo o resto fenilo de dicho fenoxi están opcionalmente sustituidos con halógeno, nitro, hidroxi, carboxi, amino, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-di(alquil C_{1-6})amino, N-(cicloalquil C_{3-8})amino, alcoxi C_{1-6}carbonilo, alcoxi C_{1-6}carbonilo o alquilo C_{1-6}].
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, los derivados de amida, carbamato o urea bicíclica de fórmula (I) pueden ser aquellos en los que:
A representa
10
Q_{1} y Q_{4} representa metileno;
Q_{2} representa CHR^{2},
en la que
R^{2} representa hidrógeno;
Q_{3} representa CHR^{3},
en la que
R^{3} representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-6} o alcanoil C_{1-6}oxi;
m representa un número entero de 0 a 3;
p representa un número entero 0 ó 1;
-X- representa un enlace, -O- o -N(R^{4})-, en la que R^{4} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, con la condición de que cuando m es 0, -X- representa un enlace;
-Y- representa CH_{2}, O o NH; y
R^{1} representa fenilo, naftilo, piridilo, o pirimidilo, en la que
dicho fenilo, naftilo, piridilo o pirimidilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, nitro, hidroxi, carboxi, ciano, amino, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-di(alquil C_{1-6})amino, N-(cicloalquil C_{3-8})amino, alcoxi C_{1-6}carbonilo, sulfonamida, alcanoílo C_{1-6}, N-(alcanoil C_{1-6})amino, carbamoílo, alquil C_{1-6}carbamoílo, cicloalquilo C_{3-8}, heterociclo,
alquilo C_{1-6} [en la que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con ciano, nitro, hidroxi, carboxi, amino, alcoxi C_{1-6}carbonilo o mono-, di-, o tri-halógeno],
alcoxi C_{1-6} [en la que dicho alcoxi está opcionalmente sustituido con mono-, di-, o tri- halógeno],
alquil C_{1-6} tio [en la que dicho alquiltio está opcionalmente sustituido con mono-, di-, o tri- halógeno], fenilo, bencilo y fenoxi,
[en la que dicho fenilo, resto fenilo de dicho bencilo o resto fenilo de dicho fenoxi están opcionalmente sustituidos con halógeno, nitro, hidroxi, carboxi, amino, N-(alquil C_{1-6})-amino, N,N-di(alquil C_{1-6})amino, N-(cicloalquil C_{3-8})amino, alcoxi C_{1-6}carbonilo, alcoxi C_{1-6} carbonilo o alquilo C_{1-6}].
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, los derivados de amida, carbamato o urea bicíclica de fórmula (I) pueden ser aquellos en los que:
A representa
11
Q_{1} y Q_{4} representan metileno;
Q_{2} representa CHR^{2},
en la que
R^{2} representa hidroxi, alcoxi C_{1-6} o alcanoil C_{1-6}oxi;
Q_{3} representa CHR^{3},
en la que
R^{3} representa hidrógeno;
m representa un número entero de 1 a 3;
p representa 0 ó 1;
-X- representa un enlace, -O- o -N(R^{4})-, en la que
R^{4} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, con la condición de que cuando m es 0, -X- representa un enlace;
-Y- representa CH_{2}, 0 o NH; y
R^{1} representa fenilo, naftilo, piridilo, o pirimidilo, en la que
dicho fenilo, naftilo, piridilo o pirimidilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, nitro, hidroxi, carboxi, ciano, amino, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-di(alquil C_{1-6})amino, N-(cicloalquil C_{3-8})amino, alcoxi C_{1-6}carbonilo, sulfonamida, alcanoílo C_{1-6}, N-(alcanoil C_{1-6}) amino, carbamoílo, alquil C_{1-6}carbamoílo, cicloalquilo C_{3-8}, heterociclo,
alquilo C_{1-6} [en la que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con ciano, nitro, hidroxi, carboxi, amino, alcoxi C_{1-6}carbonilo o mono-, di-, o tri-halógeno],
alcoxi C_{1-6} [en la que dicho alcoxi está opcionalmente sustituido con mono-, di-, o tri- halógeno],
alquil C_{1-6}tio [en la que dicho alquiltio está opcionalmente sustituido con mono-, di-, o tri- halógeno], fenilo, bencilo y fenoxi,
[en la que dicho fenilo, resto fenilo de dicho bencilo o resto fenilo de dicho fenoxi están opcionalmente sustituidos con halógeno, nitro, hidroxi, carboxi, amino, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-di(alquil C_{1-6})amino, N-(cicloalquil C_{3-8})amino, alcoxi C_{1-6}carbonilo, alcoxi C_{1-6}carbonilo o alquilo C_{1-6}].
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, los derivados de amida, carbamato o urea bicíclica de fórmula (I) pueden ser aquellos en los que:
A representa
12
Q_{5} representa CH;
Q_{6} representa CR^{6},
en la que
R^{6} representa hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alcanoil C_{1-6}oxi, o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C_{1-6} o alcanoil C_{1-6}oxi;
m representa un número entero de 0 a 3;
p representa un número entero 0 ó 1;
-X- representa un enlace, -O- o -N(R^{4})-, en la que
R^{4} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6}, con la condición de que cuando m es 0, -X- representa un enlace;
-Y- representa NH, O o CH_{2}; y
R^{1} representa fenilo, naftilo, piridilo, o pirimidilo, en la que
dicho fenilo, naftilo, piridilo, o pirimidilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos de sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, nitro, alquilo C_{1-6}, trifluoroalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, trifluoroalcoxi C_{1-6} y alcanoil C_{1-6}amino.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, los derivados de amida, carbamato o urea bicíclica de fórmula (I) pueden ser aquellos en los que:
A representa
13
Q_{1} y Q_{4} representan metileno;
Q_{2} representa CHR^{2},
en la que
R^{2} representa hidrógeno; Q_{3} representa CHR^{3},
en la que
R^{3} representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-6} o alcanoil C_{1-6}oxi;
Q_{5} representa CH;
Q_{6} representa CR^{6},
en la que
R^{6} representa hidroxi;
m representa un número entero 2;
p representa un número entero 0;
-X- representa un enlace, -O- o -N(R^{4})-,
en la que
R^{4} es hidrógeno o alquilo C_{1-6},
con la condición de que cuando m es 0,
-X- representa un enlace;
-Y- representa NH; y
R^{1} representa fenilo, naftilo, piridilo, o pirimidilo,
en la que
dicho fenilo, naftilo, piridilo, o pirimidilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por cloro, bromo, fluoro, nitro, metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluoroetilo, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, acetamido y propionilamino;
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferiblemente, dicho derivado de amida, carbamato o urea bicíclica de fórmula (I) se selecciona entre el grupo constituido por:
N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N'-[4-(trifluorometil)bencil]urea;
(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)carbamato de 4-(trifluorometil)bencilo;
N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-[4-(trifluorometil)fenil]propanamida;
N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N'-(2-{[4-(trifluorometil)fenil]-amino}etil)urea;
N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N'-{2-[4-(trifluorometil)fenoxi]-etil}urea;
(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-carbamato de 2-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}etilo;
(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)carbamato de 2-[4-(trifluorometil)fenoxi]etilo;
N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)urea;
N-(2-{[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}etil)-N'-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)urea;
N-{2-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi]etil}-N'-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)urea;
N-(2-{[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}etil)-N'-(6-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)urea; y
N-{2-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi]etil}-N'-(6-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)urea.
\vskip1.000000\baselineskip
Los derivados de amida, carbamato o urea bicíclica de fórmula (I), sus formas tautoméricas o estereoisoméricas, y las sales de los mismos muestran sorprendentemente una excelente actividad antagonista de VR1. Por lo tanto, son adecuados especialmente para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad de VR1, en particular para el tratamiento de enfermedades o trastornos urológicos, tales como sobreactividad detrusora (vejiga sobreactiva), incontinencia urinaria, sobreactividad detrusora neurogénica (hiperreflexia detrusora), hiperreflexia detrusora idiopática (inestabilidad detrusora), hiperplasia prostática benigna, y síntomas del tracto urinario inferior.
Los compuestos de la presente invención también son eficaces para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad seleccionada entre el grupo constituido por dolor crónico, dolor neuropático, dolor postoperatorio, dolor artrítico reumatoide, neuralgia, neuropatías, algesia, lesión nerviosa, isquemia, neurodegeneración y/o apoplejía, así como enfermedades inflamatorias tales como asma y COPD ya que estas enfermedades están relacionadas también con la actividad de VR1.
Los compuestos de la presente invención son útiles también para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y profilaxis de dolor neuropático, que es una forma de dolor asociada a menudo con herpes zoster y neuralgia post-herpética, neuropatía diabética dolorosa, dolor neuropático de la parte inferior de la espalda, neuralgia post-traumática o post-operatoria, neuralgia debida a compresión nerviosa y otras neuralgias, dolor del miembro fantasma, síndromes de dolor regional complejo, neuropatías infecciosas o parainfecciosas tales como las asociadas con infección por VIH, dolor asociado con trastornos del sistema nervioso central tales como esclerosis múltiple o enfermedad de Parkinson o lesión de la médula espinal o lesión cerebral traumática y dolor post-apoplejía.
Además, los compuestos de la presente invención son útiles para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor musculoesquelético, formas de dolor asociadas a menudo con osteoartritis o artritis reumatoide u otras formas de artritis y dolor de espalda.
Además, los compuestos de la presente invención son útiles para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor asociado con cáncer, incluyendo dolor visceral o neuropático asociado con cáncer o tratamiento de cáncer.
Los compuestos de la presente invención son útiles además para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de dolor visceral, por ejemplo dolor asociado con la obstrucción de viscus hueco tales como cólico por cálculo biliar, dolor asociado con síndrome del intestino irritable, dolor pélvico, vulvodinia, orquialgia o prostatodinia, dolor asociado con lesiones inflamatorias de las articulaciones, piel, músculos o nervios, y dolor orofascial y dolor de cabeza, por ejemplo migraña o dolor de cabeza de tipo tensional.
Además, la presente invención proporciona un medicamento, que incluye uno de los compuestos descritos anteriormente y opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables.
Alquilo, de por sí y "alq" y "alquilo" en alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcanoílo, alquilamino, alquilaminocarbonilo, alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino y alcanoilamino representa un radical alquilo lineal o ramificado que tiene generalmente de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 y particularmente preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono, que representan ilustrativa y preferiblemente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo, n-pentilo y n-hexilo.
Alcoxi ilustrativa y preferiblemente representa metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, terc-butoxi, n-pentoxi y n-hexoxi.
Alquilamino ilustrativa y preferiblemente representa un radical alquilamino que tiene uno o dos (seleccionados independientemente) sustituyentes alquilo, que ilustrativa y preferiblemente representan metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, terc-butilamino, n-pentilamino, n-hexilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-n-propilamino, N-isopropil-N-n-propilamino, N-t-butil-N-metilamino, N-etil-N-n-penti-
lamino y N-n-hexil-N-metilamino.
Cicloalquilo de por sí y en cicloalquilamino y en cicloalquilcarbonilo representa un grupo cicloalquilo que tiene generalmente de 3 a 8 y preferiblemente de 5 a 7 átomos de carbono, que ilustrativa y preferiblemente representan ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Arilo de por sí y en arilamino y en arilcarbonilo representa un radical aromático carbocíclico de mono- a tricíclico que tiene generalmente de 6 a 14 átomos de carbono, que ilustrativa y preferiblemente representan fenilo, naftilo y fenantrenilo.
Heteroarilo de por sí y la parte heteroarilo del heteroaralquilo, heteroariloxi, heteroaralquiloxi, o heteroarilcarbamoílo representa un radical aromático mono- o bicíclico que tiene generalmente de 5 a 10 y preferiblemente 5 o 6 átomos en el anillo y hasta 5 y preferiblemente hasta 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por S, O y N, que ilustrativa y preferiblemente representan tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrazolilo y triazolilo.
Heterociclilo de por sí y en heterociclilcarbonilo representa un radical no aromático heterocíclico, mono- o policíclico, preferiblemente mono- o bicíclico que tiene generalmente de 4 a 10 y preferiblemente de 5 a 8 átomos en el anillo y hasta 3 y preferiblemente hasta 2 heteroátomos y/o heterogrupos seleccionados entre el grupo constituido por N, O, S, SO y SO_{2}. Los radicales heterociclilo pueden estar saturados o parcialmente insaturados. Se da preferencia a los radicales heterocíclicos saturados monocíclicos de 5 a 8 miembros que tienen hasta dos heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por 0, N y S, tales como ilustrativa y preferiblemente 1,3-dioxalanilo, tetrahidrofurano-2-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, pirrolinilo, piperidinilo, morfolinilo, perhidroazepinilo.
Realización de la invención
El compuesto de fórmula (I) de la presente invención puede prepararse combinando diversos procedimientos conocidos. En algunas realizaciones, uno o más de los sustituyentes, tales como el grupo amino, grupo carboxilo, y grupo hidroxilo de los compuestos usados como materiales de partida o intermedios se protegen ventajosamente mediante un grupo protector conocido por los especialistas en la técnica. Los ejemplos de los grupos protectores se describen en "Protective Groups in Organic Synthesis (3ª Edición)" de Greene y Wuts, John Wiley and Sons, Nueva York 1999.
El compuesto de fórmula (I) de la presente invención puede prepararse, aunque sin limitación, por los Procedimiento de [A] a [H] a continuación.
Procedimiento A
14
El compuesto de fórmula (l-i) (en la que m, p, A, R^{1} y X son iguales a como se ha definido anteriormente e Y-, representa NH) puede prepararse mediante la reacción del compuesto de fórmula (ll-i) (en la que Q_{1}, Q_{2}, Q_{3} y Q_{4} son iguales a como se ha definido anteriormente) o (ll-ii) (en la que Q_{5} y Q_{6} son iguales a como se ha definido anteriormente) y el compuesto de fórmula (III) (en la que m, p, R^{1} y X son iguales a como se ha definido anteriormente).
La reacción puede realizarse en un disolvente incluyendo, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano; éteres tales como éter dietílico, éter isopropílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMAC) y N-metilpirrolidona (NMP); urea tal como 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI); sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO). Opcionalmente, dos o más de los disolventes seleccionados entre la lista anterior pueden mezclarse y usarse.
La reacción puede realizarse en presencia de una base orgánica tal como piridina o trietilamina.
La temperatura de reacción puede ajustarse opcionalmente dependiendo de los compuestos a reaccionar. La temperatura de reacción normalmente es de aproximadamente temperatura ambiente a 100ºC. La reacción puede realizarse, normalmente, durante, 30 minutos a 48 horas y preferiblemente de 1 a 24 horas.
El compuesto (Il-i), (ll-ii) y (III) puede prepararse usando técnicas conocidas o está disponible en el mercado.
Procedimiento B
15
El compuesto de fórmula (l-ii) (en la que m, p, A, R^{1} y X son iguales a como se ha definido anteriormente e Y_{2} representa NH o O) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (Il-i) (en la que Q_{1}, Q_{2}, Q_{3} y Q_{4} son iguales a como se ha definido anteriormente) o (ll-ii) (en la que Q_{5} y Q_{6} son iguales a como se ha definido anteriormente) con fosgeno, difosgeno, trifosgeno, 1,1-carbonildiimidazol (CDI), o 1,1'-carbonildi(1,2,4-triazol) (CDT), y añadiendo después el compuesto de fórmula (IV) (en la que m, p, R^{1} y X son iguales a como se ha definido anteriormente e Y_{2} representa NH o O) a la mezcla de reacción.
La reacción puede realizarse en un disolvente incluyendo, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano; éteres tales como éter dietílico, éter isopropílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMAC) y N-metilpirrolidona (NMP); urea tal como 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI); sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO). Opcionalmente, dos o más de los disolventes seleccionados entre la lista anterior pueden mezclarse y usarse.
La temperatura de reacción puede ajustarse opcionalmente dependiendo de los compuestos a reaccionar. La temperatura de reacción normalmente es, aunque sin limitación, de aproximadamente 20ºC a 50ºC. La reacción puede realizarse, normalmente, durante, 30 minutos a 24 horas y preferiblemente de 1 a 10 horas.
El compuesto (IV) está disponible en el mercado o puede prepararse usando técnicas conocidas y fosgeno, difosgeno, trifosgeno, CDI, y CDT están disponibles en el mercado.
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Procedimiento C
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16 
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El compuesto de fórmula (l-ii) (en la que m, p, A, R^{1} y X son iguales a como se ha definido anteriormente e Y_{2} representa NH o O) puede prepararse también haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (ll-i) (en la que Q_{1}, Q_{2}, Q_{3} y Q_{4} son iguales a como se ha definido anteriormente) o (Il-ii) (en la que Q_{5} y Q_{6} son iguales a como se ha definido anteriormente) con el compuesto de fórmula (V) (en la que L_{1} representa un átomo de halógeno tal como un átomo de cloro, bromo, o yodo) y añadiendo después el compuesto de fórmula (IV) (en la que m, p, R^{1} y X son iguales a como se ha definido anteriormente e Y_{2} representa NH o O) a la mezcla de reacción.
La reacción puede realizarse en un disolvente incluyendo, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano; éteres tales como éter dietílico, éter isopropílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMAC) y N-metilpirrolidona (NMP); urea tal como 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI); sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO). Opcionalmente, dos o más de los disolventes seleccionados entre la lista anterior pueden mezclarse y usarse.
La temperatura de reacción puede ajustarse opcionalmente dependiendo de los compuestos a reaccionar. La temperatura de reacción normalmente es de aproximadamente 20ºC a 50ºC. La reacción puede realizarse, normalmente, durante, 30 minutos a 24 horas y preferiblemente de 1 a 10 horas.
La reacción puede realizarse ventajosamente en presencia de una base incluyendo, por ejemplo, aminas orgánicas tales como piridina, trietilamina y N,N-diisopropiletilamina, dimetilanilina, dietilanilina, 4-dimetilaminopiridina.
El compuesto (V) está disponible en el mercado o puede prepararse usando técnicas conocidas.
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Procedimiento D
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El compuesto de fórmula (l-ii) (en la que m, p, A, R^{1} y X son iguales a como se ha definido anteriormente e Y_{2} representa NH o O) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (IV) (en la que m, p, R^{1} y X son iguales a como se ha definido anteriormente e Y_{2} representa NH o O) con fosgeno, difosgeno, trifosgeno, 1,1-carbonildiimidazol (CDI), o 1,1'-carbonildi(1,2,4-triazol) (CDT) y añadiendo después el compuesto de fórmula (ll-i) (en la que Q_{1}, Q_{2}, Q_{3} y Q_{4} son iguales a como se ha definido anteriormente) o (Il-ii) (en la que Q_{5} y Q_{6} son iguales a como se ha definido anteriormente) a la mezcla de reacción.
La reacción puede realizarse en un disolvente incluyendo, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano; éteres tales como éter dietílico, éter isopropílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMAC) y N-metilpirrolidona (NMP); urea tal como 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI); sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO). Opcionalmente, dos o más de los disolventes seleccionados entre la lista anterior pueden mezclarse y usarse.
La temperatura de reacción puede ajustarse opcionalmente dependiendo de los compuestos a reaccionar. La temperatura de reacción normalmente es de aproximadamente 20ºC a 50ºC. La reacción puede realizarse, normalmente, durante, 30 minutos a 24 horas y preferiblemente de 1 a 10 horas.
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Procedimiento E
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18
El compuesto de fórmula (l-ii) (en la que m, p, A, R^{1} y X son iguales a como se ha definido anteriormente e Y_{2} representa NH o O) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (IV) (en la que m, p, R^{1} y X son iguales a como se ha definido anteriormente e Y_{2} representa NH o O) con el compuesto de fórmula (V) (en la que L_{1} es igual a como se ha definido anteriormente) y añadiendo después el compuesto de fórmula (ll-i) (en la que Q_{1}, Q_{2}, Q_{3} y Q_{4} son iguales a como se ha definido anteriormente) o (ll-ii) (en la que Q_{5} y Q_{6} son iguales a como se ha definido anteriormente) a la mezcla de reacción.
La reacción puede realizarse en un disolvente incluyendo, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano; éteres tales como éter dietílico, éter isopropílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMAC) y N-metilpirrolidona (NMP); urea tal como 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI); sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO). Opcionalmente, dos o más de los disolventes seleccionados entre la lista anterior pueden mezclarse y usarse.
La temperatura de reacción puede ajustarse opcionalmente dependiendo de los compuestos a reaccionar. La temperatura de reacción normalmente es de aproximadamente 20ºC a 50ºC. La reacción puede realizarse, normalmente, durante, 30 minutos a 24 horas y preferiblemente de 1 a 10 horas.
La reacción puede realizarse ventajosamente en presencia de una base incluyendo, por ejemplo, aminas orgánicas tales como piridina, trietilamina y N,N-diisopropiletilamina, dimetilanilina, dietilanilina, 4-dimetilaminopiridina.
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Procedimiento F
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El compuesto de fórmula (l-iii) (en la que m, p, A, R^{1} y X son iguales a como se ha definido anteriormente e Y_{3} representa CH_{2}) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (ll-i) (en la que Q_{1}, Q_{2}, Q_{3} y Q_{4} son iguales a como se ha definido anteriormente) o (ll-ii) (en la que Q_{5} y Q_{6} son iguales a como se ha definido anteriormente) con el compuesto de fórmula (VI) (en la que m, p, R^{1} y X son iguales a como se ha definido anteriormente, Y_{3} representa CH_{2} y en la que L_{2} representa un átomo de halógeno tal como un átomo de cloro, bromo, o yodo, hidroxi o similares).
La reacción puede realizarse en un disolvente incluyendo, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano; éteres tales como éter dietílico, éter isopropílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMAC) y N-metilpirrolidona (NMP); urea tal como 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI); sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO). Opcionalmente, dos o más de los disolventes seleccionados entre la lista anterior pueden mezclarse y usarse.
La temperatura de reacción puede ajustarse opcionalmente dependiendo de los compuestos a reaccionar. La temperatura de reacción normalmente es de aproximadamente 0ºC a 200ºC y preferiblemente de aproximadamente 20ºC a 180ºC. La reacción puede realizarse durante normalmente, 30 minutos a 48 horas y preferiblemente de 2 a 12 horas.
La reacción puede realizarse ventajosamente en presencia de una base incluyendo, por ejemplo, aminas orgánicas tales como piridina, trietilamina y N,N-diisopropiletilamina, dimetilanilina, dietilanilina, 4-dimetilaminopiridina, y otras.
El compuesto (VI) está disponible en el mercado o puede prepararse usando técnicas conocidas.
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Procedimiento G
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El compuesto de fórmula (l-a) y (l-b) (en la que m, p, R^{1}, X e Y son iguales a como se ha definido anteriormente) puede prepararse mediante los siguientes procedimientos.
En la Etapa G-1, el compuesto de fórmula (VII I) (en la que m, p, R^{1}, X e Y son iguales a como se ha definido anteriormente) puede prepararse de una manera similar a la descrita en el Procedimiento de [A] a [F] para la preparación del compuesto de fórmula (I) usando un compuesto de fórmula (VII) en lugar del compuesto de fórmula (ll-i) o (ll-ii).
En la Etapa G-2, el compuesto de fórmula (l-a) (en la que m, p, R^{1}, X e Y son iguales a como se ha definido anteriormente) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (VIII) (en la que m, p, R^{1}, X e Y son iguales a como se ha definido anteriormente) con un ácido tal como ácido clorhídrico.
La reacción puede realizarse en un disolvente incluyendo, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano; éteres tales como éter dietílico, éter isopropílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; alcoholes tales como metanol, etanol; agua. Opcionalmente, dos o más de los disolventes seleccionados entre la lista anterior pueden mezclarse y usarse.
La temperatura de reacción puede ajustarse opcionalmente dependiendo de los compuestos a reaccionar. La temperatura de reacción normalmente es de aproximadamente 20ºC a 100ºC. La reacción puede realizarse, normalmente, durante, 30 minutos a 24 horas y preferiblemente de 1 a 10 horas.
En la Etapa G-3, el compuesto de fórmula (l-b) (en la que m, p, R^{1}, X e Y son iguales a como se ha definido anteriormente) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (l-a) (en la que m, p, R^{1}, X e Y son iguales a como se ha definido anteriormente) con un agente reductor tal como borohidruro sódico o hidruro de litio y aluminio.
La reacción puede realizarse en un disolvente incluyendo, por ejemplo, éteres tales como éter dietílico, éter isopropílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol. Opcionalmente, dos o más de los disolventes seleccionados entre la lista anterior pueden mezclarse y usarse.
La temperatura de reacción puede ajustarse opcionalmente dependiendo de los compuestos a reaccionar. La temperatura de reacción normalmente es de aproximadamente 20ºC a 50ºC. La reacción puede realizarse, normalmente, durante, 30 minutos a 24 horas y preferiblemente de 1 a 10 horas.
El compuesto de fórmula (VII) está disponible en el mercado o puede prepararse usando técnicas conocidas.
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Procedimiento H
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La forma estereoisomérica del compuesto (I), forma R (l-c) (en la que m, p, R^{1}, X e Y son iguales a como se ha definido anteriormente) puede prepararse de una manera similar a la descrita en el Procedimiento de [A] a [F] para la preparación del compuesto de fórmula (I) usando un compuesto de fórmula (ll-a) en lugar del compuesto de fórmula (II).
La forma estereoisomérica del compuesto (I), forma S (l-c') (en la que m, p, R^{1}, X e Y son iguales a como se ha definido anteriormente) puede prepararse de una manera similar a la descrita en el Procedimiento de [A] a [F] para la preparación del compuesto de fórmula (I) usando un compuesto de fórmula (ll-a') en lugar del compuesto de fórmula (II).
El compuesto (ll-a) o (ll-a') puede prepararse usando técnicas conocidas.
Cuando el compuesto mostrado mediante la fórmula (I) o una sal del mismo tiene un carbono asimétrico en la estructura, sus compuestos ópticamente activos y mezclas racémicas se incluyen también en el alcance de la presente invención.
Las sales típicas del compuesto mostrado mediante la fórmula (I) incluyen sales preparadas por reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido mineral u orgánico, o una base orgánica o inorgánica. Dichas sales se conocen como sales de adición de ácidos y sales de adición de bases, respectivamente.
Los ácidos para formar las sales de adición de ácidos incluyen ácidos inorgánicos tales como, sin limitación, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico y similares, y ácidos orgánicos, tales como, sin limitación, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético.
Las sales de adición de bases incluyen aquellas derivadas de bases inorgánicas, tales como, sin limitación, hidróxido de amonio, hidróxido de metal alcalino, hidróxidos de metal alcalinotérreo, carbonatos, bicarbonatos, y similares, y bases orgánica, tales como, sin limitación, etanolamina, trietilamina, tris(hidroximetil)aminometano. Los ejemplos de bases inorgánica incluyen hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato potásico, carbonato sódico, bicarbonato sódico, bicarbonato potásico, hidróxido de calcio, carbonato de calcio.
El compuesto de la presente invención o una sal del mismo, dependiendo de sus sustituyentes, pueden modificarse para formar alquilésteres inferiores; y/o hidratos u otros solvatos. Estos ésteres, hidratos, y solvatos se incluyen en el alcance de la presente invención.
El compuesto de la presente invención puede administrarse en formas orales, tales como, sin limitación comprimidos recubiertos normales y entéricos, cápsulas, píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, solución, suspensiones, jarabes, aerosoles sólidos y líquidos y emulsiones. Pueden administrarse también en formas parenterales, tales como, sin limitación, formas intravenosas, intraperitoneales, subcutáneas, intramusculares, y formas similares, bien conocidas por los especialistas habituales en la técnica en las técnicas farmacéuticas. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en forma intranasal mediante el uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o por vías transdérmicas, usando sistemas de suministro transdérmicos bien conocidos por los especialistas habituales en la técnica.
El régimen de dosificación con el uso de los compuestos de la presente invención lo selecciona un especialista en la técnica, en vista de diversos factores, incluyendo, sin limitación, edad, peso, sexo y estado médico del destinatario, la gravedad de la afección a tratar, la vía de administración, el nivel de la función metabólica y excretora del destinatario, la forma de dosificación empleada, el compuesto particular y la sal del mismo empleada.
Los compuestos de la presente invención se formulan preferiblemente antes de la administración junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes son sustancias inertes tales como, aunque sin limitación vehículos, diluyentes, agentes aromatizantes, edulcorantes, lubricantes, solubilizadores, agentes de suspensión, aglutinantes, agentes disgregantes de comprimidos y material encapsulante.
Otra realización más de la presente invención es una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que son compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el destinatario de la misma. Las formulaciones farmacéuticas de la invención se preparan combinando una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la invención junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para la misma. Para preparar las composiciones de la presente invención, el ingrediente activo puede mezclarse con un diluyente, o incluirse dentro de un vehículo, que puede estar en forma de una cápsula, sobrecito, papelillo u otro recipiente. El vehículo puede servir como diluyente, que puede ser un material sólido, semi-sólido, o líquido que actúa como vehículo o puede estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles, pomadas, que contienen, por ejemplo, hasta el 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina duras y blandas, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.
Para administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con un vehículo oral farmacéuticamente aceptable, no tóxico, tal como, sin limitación, lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, carbonato sódico, manitol, sorbitol, carbonato de calcio, fosfato de calcio, sulfato de calcio, metil celulosa; junto con, opcionalmente, agentes disgregantes, tales como, sin limitación, maíz, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma de xantano, ácido algínico, y similares; y opcionalmente, agentes aglutinantes, por ejemplo, sin limitación, gelatina, azúcares naturales, beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas, goma arábiga, tragacanto, alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras; y, opcionalmente, agentes lubricantes, por ejemplo, sin limitación, estearato de magnesio, estearato sódico, ácido esteárico, oleato sódico, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico, talco.
En las formas en polvo, el vehículo puede ser un sólido finamente dividido que está mezclado con el ingrediente activo finamente dividido. El ingrediente activo puede mezclarse con un vehículo que tenga propiedades aglutinantes en las proporciones adecuadas y compactarse en la forma y tamaño deseado para producir comprimidos.
Los polvos y comprimidos preferiblemente contienen de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 99 por ciento en peso del ingrediente activo que es la nueva composición de la presente invención. Los vehículos sólidos adecuados son carboximetil celulosa de magnesio, ceras de bajo punto de fusión y manteca de cacao.
Las formulaciones líquidas estériles incluyen suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El ingrediente activo puede disolverse o suspenderse en un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como agua estéril, disolvente orgánico estéril o una mezcla de ambos agua estéril y disolvente orgánico estéril.
El ingrediente activo puede disolverse también en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo, propilenglicol acuoso. Pueden prepararse otras composiciones dispersando el ingrediente activo finamente dividido en almidón acuoso o solución de carboximetil celulosa sódica o en un aceite adecuado.
La formulación puede estar en forma de dosificación unitaria, que es una unidad físicamente discreta que contiene una dosis unitaria, adecuada para administración en seres humanos u otros mamíferos. Una forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula o comprimidos, o numerosas cápsulas o comprimidos. Una "dosis unitaria" es una cantidad predeterminada del compuesto activo de la presente invención, calculada para producir el efecto terapéutico deseado, junto con uno o más excipientes. La cantidad del ingrediente activo en una dosis unitaria puede variarse o ajustarse de 0,1 a 1000 miligramos o mayor de acuerdo con el tratamiento particular implicado.
Las dosificaciones orales típicas de la presente invención, cuando se usan para los efectos indicados, variarán de 0,01 mg/kg/día a 100 mg/kg/día, preferiblemente de 0,1 mg/kg/día a 30 mg/kg/día, y aún más preferiblemente de 0,5 mg/kg/día a 10 mg/kg/día. En el caso de administración parenteral, se ha demostrado en general el administrar cantidades de 0,001 a 100 mg/kg/día, preferiblemente de 0,01 mg/kg/día a 1 mg/kg/día. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una sola dosis diaria, o la dosis diaria total puede administrarse en dosis divididas, dos, tres, o más veces al día. Cuando el suministro es mediante formas transdérmicas, por supuesto, la administración es continua.
Ejemplos
En los siguientes ejemplos, todos los datos cuantitativos, si no se indica otra cosa, se refieren a porcentajes en peso.
Los espectros de masas se obtuvieron usando técnicas de ionización por electronebulización (EN) (micromass Platform CL). Los puntos de fusión están sin corregir. Los datos de Cromatografía Líquida - Espectroscopía de Masas (CL-EM) se registraron en un Micromass Platform CL con una columna Shimadzu Phenomenex ODS (4,6 mm \Phi X 30 mm) lavando con una mezcla de acetonitrilo-agua (9:1 a 1:9) a 1 ml/min de caudal. TLC se realizó en una placa de gel de sílice pre-recubierta (gel de sílice Merck 60 F-254). Se usó Gel de Sílice (WAKO-gel C-200 (75-150 \mum)) para todas las separaciones cromatográficas en columna. Todos los productos químicos eran de calidad para reactivo y se adquirieron en Sigma-Aldrich, Wako pure chemical industries, Ltd., Great Britain, Tokyo kasei kogyo Co., Ltd., Nacalai tesque, Inc., Watanabe Chemical Ind. Ltd., Maybridge pic Lancaster Synthesis Ltd., Merck KgaA, Alemania, Kanto Chemical Co., Ltd.
Los espectros de ^{1}H RMN se registraron usando un espectrómetro Brucker DRX-300 (300 MHz para 1H) o Brucker 500 UltraShieled^{TM} (500 MHz para 1H). Los desplazamientos químicos se presentan en partes por millón (ppm) con tetrametilsilano (TMS) como patrón interno a cero ppm. Las constantes de acoplamiento (J) se dan en hertzios y las abreviaturas s, d, t, c, m, y a se refieren a singlete, doblete, triplete, cuadruplete, multiplete, y ancho, respectivamente. Las determinaciones de masa se realizaron mediante MAT95 (Finnigan MAT).
Todos los materiales de partida están disponibles en el mercado o pueden prepararse usando procedimientos citados en la bibliografía.
El efecto de los presentes compuestos se examinó mediante las siguientes pruebas y ensayos farmacológicos.
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Medición de flujo de entrada de Ca^{2+} inducido por capsaicina en la línea celular CHO transfectada con VR1 humano (Ensayo 1) (1) Establecimiento de la línea celular CHOIuc9aeq-VR1 human
Se clonó el ADNc del receptor vanilloide humano (hVR1) a partir de bibliotecas de ganglios de raíz dorsal axotomizados (documento WO 00/29577). El ADNc de hVR1 clonado se construyó con el vector pcDNA3 y se transfectó a una línea celular CHOIuc9aeq. La línea celular contiene genes informadores de aequorina y CRE-luciferasa como señales de lectura. Los transfectantes se clonaron limitando la dilución en el medio de selección (medio DMEM/F12 (Gibco BRL) complementado con FCS al 10%, piruvato sódico 1,4 mM, HEPES 20 mM, bicarbonato sódico al 0,15%, 100 U/ml de penicilina, 100 \mug/ml de estreptomicina, glutamina 2 mM, aminoácidos no esenciales y 2 mg/ml de G418). El flujo de entrada de Ca^{2+} se examinó en los clones estimulados con capsaicina. Se seleccionó un clon altamente sensible y se usó para experimentos adicionales en el proyecto. Las células de CHOIuc9aeq-VR1 humano se mantuvieron en el medio de selección y se pasaron cada 3-4 días a 1-2,5 x 10^{5} células/matraz (75 mm^{2}).
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(2) Medición del flujo de entrada de Ca^{2+} usando FDSS-3000
Se suspendieron células de CHOIuc9aeq-VR1 humano en un medio de cultivo que es el mismo que el medio de selección excepto por G418 y se sembraron a una densidad de 1.000 células por pocillo en placas de 384 pocillos (de pared negra y base transparente/Nalge Nunc Internacional). Después del cultivo durante 48 horas el medio se cambió a Fluo-3 AM 2 \muM (Molecular Probes) y Puronic F-127 al 0,02% en tampón de ensayo (solución salina equilibrada de Hank (HBSS), HEPES 17 mM (pH 7,4), Probenecid 1 mM, BSA al 0,1%) y las células se incubaron durante 60 min a 25ºC. Después de lavar dos veces con tampón de ensayo las células se incubaron con un compuesto de ensayo o vehículo durante 20 min a 25ºC. La movilización del Ca^{2+} citoplásmico se midió por FDSS-3000 (\lambda_{ex} = 488 nm, \lambda_{em} = 540 nm/Hamamatsu Photonics) durante 60 s después de la estimulación con capsaicina 10 nM. La R integral se calculó y comparó con los controles.
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Medición del flujo de entrada de Ca^{2+} inducido por capsaicina en neuronas de los ganglios de la raíz dorsal de rata en cultivo primario](Ensayo 2) (1) Preparación de neuronas de ganglio de raíz dorsal de rata
Se sacrificaron ratas Wistar recién nacidas (5-11 días) y los ganglios de raíz dorsal (DRG) se retiraron. Los DRG se incubaron con tripsina al 0,1% (Gibco BRL) en PBS(-) (Gibco BRL) durante 30 min a 37ºC, después se añadió la mitad del volumen de suero de ternera fetal (FCS) y las células se sedimentaron por centrifugación. Las células neuronales de DRG se volvieron a suspender en suero de caballo Ham F12/5% FCS/5% (Gibco BRL) y se dispersaron por pipeteó repetido y haciéndolas pasar a través de una malla de 70 \mum (Falcon). La placa de cultivo se incubó durante 3 horas a 37ºC para retirar las células de Schwann contaminantes. Las células no adherentes se recuperaron y se cultivaron adicionalmente en placas de 384 pocillos (Nunc) recubiertas con laminina a 1 x 10^{4} células/50 \mul/pocillo durante 2 días en presencia de 50 ng/ml de NGF de rata recombinante (Sigma) y 5-fluorodeoxiuridina 50 \muM (Sigma).
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(2) Ensayo de movilización de Ca^{2+}
Las células neuronales de DRG se lavaron dos veces con HBSS complementado con HEPES 17 mM (pH 7,4) y BSA al 0,1%. Después de incubar con fluo-3AM 2 \muM (Molecular Probe), PF127 al 0,02% (Gibco BRL) y probenecid 1 mM (Sigma) durante 40 min a 37ºC, las células se lavaron 3 veces. Las células se incubaron con antagonistas de VR1 o vehículo (dimetilsulfóxido) y después con capsaicina 1 \muM en FDSS-6000 (\lambda_{ex} = 480 nm, \lambda_{em} = 520 nm/Hamamatsu Photonics). Los cambios de fluorescencia a 480 nm se controlaron durante 2,5 min. La R integral se calculó y comparó con los controles.
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Ensayo de baño orgánico para medir la contracción de la vejiga inducida por capsaicina (Ensayo 3)
Se anestesiaron ratas Wistar macho (de 10 semanas de edad) con éter y se sacrificaron dislocándoles el cuello. Se extirpó la vejiga urinaria completa y se puso en solución de Henseleit modificada por Krebs oxigenada (pH 7,4) de la siguiente composición (NaCl 112 mM, KCl 5,9 mM, MgCl_{2} 1,2 mM, NaH_{2}PO_{4} 1,2 mM, CaCl_{2} 2 mM, NaHCO_{3} 2,5 mM, glucosa 12 mM). Se estudiaron las respuestas contráctiles de la vejiga urinaria como se ha descrito anteriormente [Maggi CA et al: Br. J. Pharmacol. 108: 801-805, 1993]. La tensión isométrica se registró bajo una carga de 1 g usando tiras longitudinales de músculo detrusor de rata. Las tiras de vejiga se equilibraron durante 60 min antes de cada estimulación. La respuesta contráctil para KCl 80 mM se determinó a intervalos de 15 min hasta que se obtuvieron respuestas reproducibles. La respuesta para KCl se usó como patrón interno para evaluar la respuesta máxima a capsaicina. Los efectos de los compuestos se investigaron incubando las tiras con compuestos durante 30 min antes de la estimulación con capsaicina 1 \muM (vehículo: solución salina al 80%, EtOH al 10%, y Tween 80 al 10%). Una de las preparaciones hechas a partir del mismo animal sirvió como control mientras que las otras se usaron para evaluar los compuestos. Se calculó la proporción de cada contracción inducida por capsaicina al patrón interno (es decir, contracción inducida por KCl) y se evaluaron los efectos de los compuestos de ensayo sobre la contracción inducida por capsaicina.
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Medición del flujo de entrada de Ca^{2+} en la línea celular CHO transfectada con P2X1 humano (1) Preparación de la línea celular CHOIuc9aeq transfectada con P2X1 humano
La línea celular CHOIuc9aeq transfectada con P2X1 humano se estableció y se mantuvo en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM/F12) complementado con FCS al 7,5%, HEPES-KOH 20 mM (pH 7,4), piruvato sódico 1,4 mM, 100 U/ml de penicilina, 100 \mug/ml de estreptomicina, glutamina 2 mM (Gibco BRL) y 0,5 unidades/ml de apirasa (calidad I, Sigma). Las células suspendidas se sembraron en cada pocillo de placas negras de 384 pocillos de fondo óptico (Nalge Nunc Internacional) a 3 x 10^{3}/50 \mul/pocillo. Las células se cultivaron durante las siguientes 48 horas para adherirse a las placas.
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(2) Medición de los niveles intracelulares de Ca^{2+}
Los aumentos de los niveles de Ca^{2+} citosólico mediados por el agonista del receptor de P2X1 se midieron usando un tinte quelante de Ca^{2+} fluorescente, Fluo-3 AM (Molecular Probes). Las células unidas a la placa se lavaron dos veces con tampón de lavado (HBSS, HEPES-KOH 17 mM (pH 7,4), BSA al 0,1% y 0,5 unidades/ml de apirasa), y se incubaron en 40 \mul de tampón de carga (Fluo-3 AM 1 \muM, probenecid 1 mM, ciclosporina A 1 \muM, pluronic al 0,01% (Molecular Probes) en tampón de lavado) durante 1 hora en una placa oscura. Las placas se lavaron dos veces con 40 \mul de tampón de lavado y 35 \mul de tampón de lavado se añadieron en cada pocillo con 5 \mul de compuestos de ensayo o 2',3'-o-(2,4,6-trinitrofenil)adenosina 5'-trifosfato (Molecular Probes) como referencia. Después de una incubación adicional durante 10 minutos en la oscuridad, se añadió agonista de ATP \alpha,\beta-metileno 200 nM para iniciar la movilización de Ca^{2+}. La intensidad de fluorescencia se midió por FDSS-6000 (\lambda_{ex} = 410 nm, \lambda_{em} = 510 nm/Hamamatsu Photonics) a intervalos de 250 ms. Las proporciones integrales se calcularon a partir de los data y se compararon con la de un control.
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Medición de contracción de la vejiga inducido por capsaicina en ratas anestesiadas (Ensayo 4) (1) Animales
Se usaron ratas Sprague-Dawley hembra (200-250 g/Charles River Japón).
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(2) Implante del catéter
Las ratas se anestesiaron por administración intraperitoneal de uretano (Sigma) a 1,2 g/kg. El abdomen se abrió mediante una incisión central, y se implantó un catéter de polietileno (BECTON DICKINSON, PE50) en la vejiga a través del domo. En paralelo, se realizó una incisión de la región inguinal, y se insertó un catéter de polietileno (Hibiki, tamaño 5) lleno con 2 IU/ml de heparina (Novo Heparin, Aventis Pharma) en solución salina (Otsuka) en una arteria ilíaca común.
(3) Investigación cistométrica
El catéter de la vejiga se conectó mediante un tubo en T a un transductor de presión (Viggo-Spectramed Pte Ltd, DT-XXAD) y una bomba de microinyección (TERUMO). La solución salina se infundió a temperatura ambiente hacia la vejiga a una velocidad de 2,4 ml/h. La presión intravesical se registró continuamente en un aparato registrador de pluma (Yokogawa). Se registraron al menos tres ciclos de micción reproducibles, correspondientes a un periodo de 20 minutos, antes de la administración de un compuesto de ensayo y se usaron como valores iniciales.
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(4) Administración de compuestos de ensayo y estimulación de la vejiga con capsaicina
La infusión salina se detuvo antes de administrar los compuestos. un compuesto de ensayo disuelto en una mezcla de etanol, Tween 80 (ICN Biomedicals Inc.) y solución salina (1:1:8, v/v/v) se administró por vía intraarterial a 10 mg/kg. 2 min después de la administración del compuesto se administraron por vía intraarterial 10 \mug de capsaicina (Nacalai Tesque) disueltos en etanol.
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(5) Análisis de los parámetros de cistometría
Los aumentos relativos en la presión intravesical inducidos por capsaicina se analizaron a partir de los datos de cistometría. Las presiones de la vejiga inducidas por capsaicina se compararon con la presión máxima de la vejiga durante la micción sin estimulación con capsaicina. La inhibición mediada por los compuestos de ensayo de las mayores presiones de la vejiga se evaluó usando un ensayo de t de Student. Un nivel de probabilidad menor del 5% se aceptó como una diferencia significativa.
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Medición de vejiga sobreactiva en ratas con cistitis anestesiadas (Ensayo 5) (1) Animales
Se usaron ratas Sprague-Dawley hembra (180-250 g/Charles River Japón). Se administró ciclofosfamida (CYP) disuelta en solución salina por vía intraperitoneal a 150 mg/kg 48 horas antes del experimento.
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(2) Implante del catéter
Las ratas se anestesiaron por administración intraperitoneal de uretano (Sigma) a 1,25 g/kg. El abdomen se abrió mediante una incisión central, y se implantó un catéter de polietileno (BECTON DICKINSON, PE50) en la vejiga a través del domo. En paralelo, se realizó una incisión en la región inguinal, y se insertó un catéter de polietileno (BECTON DICKINSON, PE50) lleno con solución salina (Otsuka) en una vena femoral. Después de vaciar la vejiga, las se dejó que las ratas se recuperaran de la operación durante 1 hora.
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(3) Investigación cistométrica
El catéter de la vejiga se conectó mediante un tubo en T a un transductor de presión (Viggo-Spectramed Pte Ltd, DT-XXAD) y una bomba de microinyección (TERUMO). Se infundió solución salina a temperatura ambiente hacia la vejiga a una velocidad de 3,6 ml/h durante 20 min. La presión intravesical se registró continuamente en un aparato registrador de pluma (Yokogawa). Se registraron al menos tres ciclos de micción reproducible, correspondientes a un periodo de 20 minutos, antes de administrar un compuesto de ensayo.
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(4) Administración de compuestos de ensayo
Un compuesto de ensayo disuelto en la mezcla de etanol, Tween 80 (ICN Biomedicals Inc.) y solución salina (1:1:8, v/v/v) se administró por vía intravenosa a 0,05 mg/kg, 0,5 mg/kg o 5 mg/kg. 3 min después de la administración del compuesto, se infundió solución salina (Nacalai Tesque) a temperatura ambiente hacia la vejiga a una velocidad de 3,6 ml/h.
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(5) Análisis de los parámetros de cistometría
Los parámetros de cistometría se analizaron como se ha descrito anteriormente [Lecci A et al: Eur. J. Pharmacol. 259: 129-135, 1994]. La frecuencia de micción se calculó a partir del intervalo de micción y la capacidad de la vejiga se calculó a partir de un volumen de solución salina infundida hasta que la primera micción se analizó a partir de los datos de cistometría. La inhibición de la frecuencia mediada por los compuestos de ensayo y el aumento de la capacidad de la vejiga mediado por los compuestos de ensayo se evaluaron usando un ensayo de t de Student no apareado. Se aceptaron niveles de probabilidad menores del 5% como una diferencia significativa. Los datos se analizaron como la media \pm ETM a partir de 4-7 ratas.
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Medición de Dolor Agudo
El dolor agudo se mide en una placa caliente, principalmente en ratas. Se usaron dos variantes de ensayo en placa caliente: en la variante clásica, los animales se ponen sobre una superficie caliente (52 a 56ºC) y se mide el tiempo de latencia hasta que los animales muestran comportamiento nociceptivo, tal como patear o darse lametazos en las patas. La otra variante es una placa caliente con temperatura en aumento donde los animales experimentales se ponen sobre una superficie de temperatura neutra. Posteriormente, esta superficie se calienta, lentamente pero constantemente, hasta que los animales empezaron a lamerse una pata trasera. La temperatura que se alcanza cuando comienzan a lamerse las patas traseras es una medida del umbral de dolor. Los compuestos se ensayan contra un grupo de control tratado con vehículo. La aplicación de sustancia se realiza en momentos diferentes mediante diferentes vías de aplicación (i.v., i.p., p.o., i.t, i.c.v., s.c, intradérmica, transdérmica) antes del ensayo del dolor.
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Medición de Dolor Persistente
El dolor persistente se mide con el ensayo de formalina o capsaicina, principalmente en ratas. Una solución de formalina del 1 al 5% o de 10 a 100 \mug de capsaicina se inyecta en una pata trasera del animal experimental. Después de la aplicación de formalina o capsaicina los animales muestran reacciones nociceptivas tales como estremecimiento, lametazos y mordiscos de la pata afectada. El número de reacciones nociceptivas dentro de un marco temporal de hasta 90 minutos es una medida para la intensidad del dolor.
Los compuestos se ensayan contra un grupo de control tratado con vehículo. La aplicación de sustancia se realiza en diferentes momentos por diferentes vías de aplicación (i.v., i.p., p.o., i.t, i.c.v., s.c, intradérmica, transdérmica) antes de la administración de formalina o capsaicina.
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Medición de Dolor Neuropático
El dolor neuropático se induce mediante diferente variantes de lesión unilateral del nervio ciático principalmente en ratas. La operación se realiza con anestesia. La primera variante de lesión del nervio ciático se produce poniendo ligaduras de estrangulación flojas alrededor del nervio ciático común (Bennett y Xie, Pain 33 (1988): 87-107). La segunda variante es el ligado fuerte de aproximadamente la mitad del diámetro del nervio ciático común (Seltzer et al., Pain 43 (1990): 205-218). En la siguiente variante, se usa un grupo de modelos en los que se realizan ligaduras o transecciones fuertes de los nervios espinales L5 y L6, o sólo el nervio espinal L5 (KIM SH; CHUNG JM, AN EXPERIMENTAL-MODEL FOR PERIPHERAL NEUROPATHY PRODUCED BY SEGMENTAL SPINAL NERVE LIGATION IN THE RA, PAIN 50 (3) (1992): 355-363). La cuarta variante implica una axotomía de dos de las tres ramificaciones terminales del nervio ciático (nervios tibial y peroneo común) dejando intacto el nervio sural restante mientras que la última variante comprende la axotomía de solo la ramificación tibial, dejando los nervios sural y común sin lesionar. Los animales de control se tratan con una operación simulada.
Postoperativamente, los animales que tienen el nervio dañado desarrollan una alodinia mecánica crónica, alodinia por frío, así como una hiperalgesia por calor. La alodinia mecánica se mide mediante un transductor de presión (anestesiómetro electrónico von Frey, IITC Inc.-Life Science Instruments, Woodland Hills, SA, EE.UU.; sistema electrónico von Frey, Somedic Sales AB, Horby, Suecia). La hiperalgesia por calor se mide mediante una fuente de calor radiante (Plantar Test, Ugo Basile, Comerio, Italia), o mediante una placa fría de 5 a 10ºC donde las reacciones nocifensivas de la pata trasera afectada se cuentan como una medida de la intensidad del dolor. Otro ensayo para el dolor inducido por frío es el recuento de las reacciones nocifensivas, o la duración de las respuestas nocifensivas después de la administración plantar de acetona a la pata trasera afectada. El dolor crónico en general se evalúa registrando los ritmos circadanianos en actividad (Surjo y Arndt, Universitat zu Koln, Colonia, Alemania), y marcando las diferencias en el modo de andar (patrones de impresión de las patas; programa FOOTPRINTS, Klapdor et al., 1997. A low cost method to analyse footprint patterns. J. Neurosci. Procedimientos 75, 49-54).
Los compuestos se ensayan contra grupos operados de forma simulada y grupos de control tratados con vehículo. La aplicación de sustancias se realiza en diferente momentos por diferentes vías de aplicación (i.v., i.p., p.o., i.t, i.c.v., s.c, intradérmica, transdérmica) antes de ensayar el dolor.
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Medición de Dolor Inflamatorio
El dolor inflamatorio se induce principalmente en ratas por inyección de 0,75 mg de carragenina o adyuvante de Freund completo en una de las patas traseras. Los animales desarrollan un edema con alodinia mecánica así como hiperalgesia por calor. La alodinia mecánica se mide mediante un transductor de presión (anestesiómetro electrónico de von Frey, IITC Inc.-Life Science Instruments, Woodland Hills, SA, EE.UU.). La hiperalgesia por calor se mide mediante una fuente de calor radiante (Plantar Test, Ugo Basile, Comerio, Italia, estimulador térmico de la pata, G. Ozaki, Universidad de California, USA). Para medir el edema se han venido usando dos procedimientos. En el primer procedimiento, los animales se sacrifican y las patas traseras afectadas se seccionan y se pesan. El segundo procedimiento comprende diferencias en el volumen de la pata midiendo el desplazamiento de agua en un plestismómetro (Ugo Basile, Comerio, Italia).
Los compuestos se ensayan contra grupos inflamados así como grupos de control tratados con vehículo. La aplicación de la sustancia se realiza en diferentes momentos por diferentes vías de aplicación (i.v., i.p., p.o., i.t, i.c.v., s.c, intradérmica, transdérmica) antes de ensayar el dolor.
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Medición del Dolor Neuropático Diabético
Las ratas tratadas con una sola inyección intraperitoneal de 50 a 80 mg/kg de estreptozotocina desarrollan una hiperglucemia profunda y una alodinia mecánica en 1 a 3 semanas. La alodinia mecánica se mide mediante un transductor de presión (anestesiómetro electrónico von Frey, IITC Inc.-Life Science Instruments, Woodland Hills, SA, EE.UU.).
Los compuestos se ensayan contra grupos diabéticos grupos de control no diabéticos tratados con vehículo. La aplicación de la sustancia se realiza en diferentes momentos por diferentes vías de aplicación (i.v., i.p., p.o., i.t., Lev., s.c, intradérmica, transdérmica) antes de ensayar el dolor.
Los resultados del ensayo de flujo de entrada de Ca^{2+} inducido por capsaicina en la línea celular CHO transfectada con VR1 humano (Ensayo 1) se muestran en los siguientes Ejemplos. Por razones prácticas, los compuestos se agrupan en cuatro clases basándose en su actividad de la siguiente manera:
CI_{50} = A(< o =) 0,1 \muM < B(< o =) 0,5 \muM < C (< o =) 1 \muM < D
Los compuestos de la presente invención muestran también una excelente selectividad, y fuerte actividad en otros ensayos 2-5 y ensayos para dolor descritos anteriormente.
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Preparación de compuestos de partida
Compuesto de partida A
7-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol 
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23 
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Una mezcla de 2,7-dihidroxinaftaleno (3,24 g, 20,2 mmol), bisulfito sódico (2,38 g, 22,9 mmol), y solución de amoniaco al 28% ac. (50 ml) en un reactor sellado de acero inoxidable se calentó a 150ºC durante 4,5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, una mezcla de acetato de etilo y acetonitrilo se añadió y después se extrajo con solución acuosa 1 N de hidróxido sódico. La capa acuosa se acidificó a pH 1, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La mezcla se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/3) proporcionando 7-amino-2-naftol (0,54 g). EM (ENI) m/z 160 [M+H]^{+}.
^{1}H NM R (CDCl_{3}-d) \delta 3,80 (s a, 2 H), 4,82 (s, 1 H), 6,78 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,26 - 6,83 (m, 2 H), 6,90 (s, 1 H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 7,8 Hz, 1 H).
\newpage
Después, una mezcla de 7-amino-2-naftol (0,54 g, 3,39 mmol) y di-t-butilcarbonato (0,74 g, 3,39 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla se le añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/2) dando (7-hidroxi-2-naftil)carbamato de terc-butilo (615 mg).
EM (ENI) m/z 204 [M+H]^{+}.
^{1}H RMN (CDCl_{3}-d) \delta 1,53 (s, 9 H), 5,22 (s, 1 H), 6,59 (s a, 1 H), 6,98 (dd, J = 2,5, 8,8 Hz, 1 H), 7,05 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,14 (dd, J = 2,1,8,8 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H).
Después, una mezcla de (7-hidroxi-2-naftil)carbamato de terc-butilo (610 mg, 2,35 mmol), yoduro de etilo (734 mg, 4,70 mmol), y carbonato potásico (650 mg, 4,70 mmol) en acetona (50 ml) se agitó a la temperatura de reflujo durante 16 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1 12) dando (7-etoxi-2-naftil)-carbamato de terc-butilo (440 mg).
EM (ENI) m/z 232 [M+H]^{+}.
^{1}H RMN (CDCl_{3}-d) \delta 1,46 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,55 (s, 9 H), 4,12 (c, J = 7,0 Hz, 2 H), 6,58 (s, 1 H), 7,02 (dd, J =2,5, 8,9 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,12 (dd, J = 2,3,8,9 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,92 (s, 1 H).
Después, en un matraz que contenía (7-etoxi-2-naftil)carbamato de terc-butilo (530 mg, 1,84 mmol) y t-butanol (0,53 ml) en tetrahidrofurano (25 ml) se recogió amoniaco líquido (150 ml) a -78ºC. Se añadió litio (38,4 mg), y la mezcla se agitó durante 1 hora. Después de elevar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida y después se añadió agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadió una mezcla de tetrahidrofurano (38 ml) y solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (12 ml) y se agitó a 45ºC durante 45 minutos. La mezcla se concentró a temperatura reducida y después se añadió acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró a presión reducida. El material resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/4) proporcionando (7-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il) carbamato de terc-butilo (177 mg).
EM (ENI) m/z 206 [M+H]^{+}.
^{1}H RMN (CDCl_{3}-d) \delta 1,52 (s, 9 H), 2,53 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 3,00 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 3,56 (s, 2 H), 4,30 (s a, 1 H), 6,41 (s a, 1 H), 7,10-7,15 (m, 2 H).
Después, a una solución de (7-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)carbamato de terc-butilo (177 mg, 0,68 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió borohidruro sódico (25,6 mg, 0,68 m ml) a 0ºC. Después de agitar durante 1 hora, se añadió agua y la mezcla se concentró a presión reducida. Al residuo resultante se le añadió ácido clorhídrico 4 N en solución de 1,4-dioxano, y la mezcla se agitó durante 3,5 horas. Después se neutralizó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se recristalizó en éter dietílico dando 7-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol (78,1 mg).
EM (ENI) m/z 164 [M+H]^{+}.
^{1}H NM R (acetona-d6) \delta 1,69 -1,75 (m, 2 H), 2,64 - 2,95 (m, 5 H), 3,60 - 3,80 (m, 1 H), 4,02 (s a, 1 H), 6,39 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 6,41 (dd, J = 6,0, 8,0 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 8,0 Hz, 1 H).
Compuesto de partida B
7-Amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol (enantiómero)
24
Una solución agitada del dímero cloruro bencenorutenio (ll) y (1S, 2R)-(-)-cis-1-amino-2-indanol en isopropanol desgasificado se calentó a 80ºC durante 20 minutos en atmósfera de argón. La mezcla se añadió a la solución de 7-amino-3,4-dihidro-1H-naftalen-2-ona en isopropanol a temperatura ambiente. Se añadió una solución de hidróxido potásico en isopropanol, y la mezcla se agitó a 45ºC durante 1 hora. La mezcla se pasó a través de gel de sílice y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida dando el enantiómero 7-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol.
El otro enantiómero de 7-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol se obtuvo de la misma manera, sustituyendo
(1S,2R)-(-)-cis-1-amino-2-indanol con (1R,2S)-(+)-cis-1-amino-2-indanol.
25
A una solución agitada de 7-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol y piridina en THF se le añadió cloroformiato de fenilo, y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. A la mezcla de producto se le añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se trituró con acetato de etilo y hexano dando fenil éster del ácido (7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-carbámico.
Ejemplo 1-1 N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)urea
26
Una mezcla de 7-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol (70,0 mg, 0,43 mmol) y 4-cloro-3-trifluorometil-fenil isocianato (95,0 mg, 0,43 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se agitó a 50ºC durante 2 horas. Después la mezcla se concentró a presión reducida, el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 2,5/1) proporcionando N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)urea (49,9 mg).
EM (ENI) m/z 385 [M+H]^{+}.
^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta 1,59-1,63 (m, 1 H), 1,80-1,88 (m, 1 H), 2,56 (dd, J = 7,9, 16,1 Hz, 1 H), 2,65 (dc, J = 9,5, 16,7 Hz, 1 H), 2,78 (dt, J = 5,4, 16,7 Hz, 1 H), 2,89 (dd, J = 5,4, 16,1 Hz, 1 H), 3,89 (m, 1 H), 4,73 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 5,97 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,13 (dd, J = 2,3, 8,2 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 2,3, 1 H), 7,58 - 7,62 (m, 2 H), 8,10 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 9,06 (s, 1 H).
También, los siguientes compuestos (en forma de ejemplos y ejemplos comparativos) se preparan de una manera similar.
27
28
29
30

Claims (22)

1. Un derivado de amida, carbamato o urea bicíclica de fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal del mismo:
31
en la que
A representa
32
en la que
Q_{1} y Q_{4} representan independientemente un enlace directo o metileno;
Q_{2} representa CHR^{2}, o CO, Q_{3} representa CHR^{3}, o CO, en la que
R^{2} representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alcanoil C_{1-6}oxi, o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alcanoil C_{1-6}oxi o mono-, di-, o tri- halógeno;
R^{3} representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alcanoil C_{1-6}oxi, o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alcanoil C_{1-6}oxi o mono-, di-, o tri- halógeno;
con la condición de que
Q_{1} y Q_{4} no pueden ser un enlace directo al mismo tiempo;
R^{2} y R^{3} no pueden ser hidrógeno al mismo tiempo;
cuando Q_{1} representa un enlace directo,
R^{3} representa hidroxi, alcoxi C_{1-6} o alcanoil C_{1-6}oxi;
Q_{5} representa CH o CR^{5}, en la que
R^{5} representa hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alcanoil C_{1-6}oxi, o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alcanoil C_{1-6}oxi o mono-, di-, o tri-halógeno;
Q_{6} representa CH o CR^{6}, en la que
R^{6} representa hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alcanoil C_{1-6}oxi, o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alcanoil C_{1-6} oxi o mono-, di-, o tri-halógeno;
con la condición de que Q_{5} y Q_{6} no pueden ser CH al mismo tiempo;
m representa un número entero de 0 a 3;
p representa un número entero 0 ó 1;
-X- representa un enlace, -O- o N(R^{4})-,
en la que
R^{4} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6},
con la condición de que cuando m es 0, -X- representa un enlace; y
-Y- representa CH_{2}, O o NH;
y R^{1} representa arilo o heteroarilo, en la que
dicho arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, nitro, hidroxi, carboxi, ciano, amino, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-di(alquil C_{1-6}) amino, N-(cicloalquil C_{3-8})amino, alcoxi C_{1-6}carbonilo, sulfonamida, alcanoílo C_{1-6}, N-(alcanoil C_{1-6})amino, carbamoílo, alquil C_{1-6}-carbamoílo, cicloalquilo C_{3-8}, heterociclo,
alquilo C_{1-6} [en la que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con ciano, nitro, hidroxi, carboxi, amino, alcoxi C_{1-6} carbonilo o mono-, di-, o tri-halógeno],
alcoxi C_{1-6} [en la que dicho alcoxi está opcionalmente sustituido con mono-, di-, o tri- halógeno],
alquil C_{1-6}tio [en la que dicho alquiltio está opcionalmente sustituido con mono-, di-, o tri- halógeno],
fenilo, bencilo y fenoxi,
[en la que dicho fenilo, resto fenilo de dicho bencilo o resto fenilo de dicho fenoxi están opcionalmente sustituidos con halógeno, nitro, hidroxi, carboxi, amino, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-di(alquil C_{1-6})amino, N-(cicloalquil C_{3-8})amino, alcoxi C_{1-6}carbonilo, alcoxi C_{1-6}carbonilo o alquilo C_{1-6}].
2. El derivado de amida, carbamato o urea bicíclica de fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en la que
A representa
33
Q_{1} y Q_{4} representan metileno;
Q_{2} representa CHR^{2} o CO, en la que
R^{2} representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alcanoil C_{1-6}oxi o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con mono-, di-, o tri- halógeno;
Q_{3} representa CHR^{3} o CO, en la que
R^{3} representa hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alcanoil C_{1-6}oxi, o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con mono-, di-, o tri- halógeno;
Q_{5} representa CH;
Q_{6} representa CR^{6}, en la que
R^{6} representa hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alcanoil C_{1-6}oxi, o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con mono-, di-, o tri- halógeno;
m representa un número entero de 0 a 3;
p representa un número entero 0 ó 1;
-X- representa un enlace,
-O- o -N(R^{4})-, en la que
R^{4} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6},
con la condición de que cuando m es 0, -X- representa un enlace;
-Y- representa CH_{2}, O o NH; y
R^{1} representa fenilo, naftilo, piridilo, o pirimidilo,
en la que
dicho fenilo, naftilo, piridilo o pirimidilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, nitro, hidroxi, carboxi, ciano, amino, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-di(alquil C_{1-6})amino, N-(cicloalquil C_{3-8}) amino, alcoxi C_{1-6}carbonilo, sulfonamida, alcanoílo C_{1-6}, N-(alcanoil C_{1-6})amino, carbamoílo, alquil C_{1-6}carbamoílo, cicloalquilo C_{3-8}, heterociclo,
alquilo C_{1-6} [en la que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con ciano, nitro, hidroxi, carboxi, amino, alcoxi C_{1-6} carbonilo o mono-, di-, o tri-halógeno],
alcoxi C_{1-6} [en la que dicho alcoxi está opcionalmente sustituido con mono-, di-, o tri- halógeno],
alquil C_{1-6}tio [en la que dicho alquiltio está opcionalmente sustituido con mono-, di-, o tri- halógeno],
fenilo, bencilo y fenoxi,
[en la que dicho fenilo, resto fenilo de dicho bencilo o resto fenilo de dicho fenoxi están opcionalmente sustituidos con halógeno, nitro, hidroxi, carboxi, amino, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-di(alquil C_{1-6})amino, N-(cicloalquil C_{3-8})amino, alcoxi C_{1-6}carbonilo, alcoxi C_{1-6}carbonilo o alquilo C_{1-6}].
3. El derivado de amida, carbamato o urea bicíclica de fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en la que
A representa
34
Q_{1} representa metileno;
Q_{4} representa un enlace directo;
Q_{2} representa CHR^{2} o CO, en la que
R^{2} representa hidroxi, alcoxi C_{1-6} o alcanoil C_{1-6}oxi;
Q_{3} representa CHR^{3}, en la que
R^{3} representa hidrógeno;
m representa un número entero de 0 a 3;
p representa un número entero 0 ó 1;
-X- representa un enlace, -O- o -N(R^{4})-, en la que
R^{4} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6},
con la condición de que cuando m es 0, -X- representa un enlace;
-Y- representa CH_{2}, O o NH; y
R^{1} representa fenilo, naftilo, piridilo, o pirimidilo,
en la que
dicho fenilo, naftilo, piridilo o pirimidilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, nitro, hidroxi, carboxi, ciano, amino, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-di(alquil C_{1-6})amino, N-(cicloalquil C_{3-8})amino, alcoxi C_{1-6}carbonilo, sulfonamida, alcanoílo C_{1-6}, N-(alcanoil C_{1-6})amino, carbamoílo, alquil C_{1-6}carbamoílo, cicloalquilo C_{3-8}, heterociclo,
alquilo C_{1-6} [en la que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con ciano, nitro, hidroxi, carboxi, amino, alcoxi C_{1-6}carbonilo o mono-, di-, o tri-halógeno],
alcoxi C_{1-6} [en la que dicho alcoxi está opcionalmente sustituido con mono-, di-, o tri- halógeno],
alquil C_{1-6}tio [en la que dicho alquiltio está opcionalmente sustituido con mono-, di-, o tri- halógeno],
fenilo, bencilo y fenoxi,
[en la que dicho fenilo, resto fenilo de dicho bencilo o resto fenilo de dicho fenoxi están opcionalmente sustituidos con halógeno, nitro, hidroxi, carboxi, amino, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-di(alquil C_{1-6})amino, N-(cicloalquil C_{3-8})amino, alcoxi C_{1-6}carbonilo, alcoxi C_{1-6}carbonilo o alquilo C_{1-6}].
4. El derivado de amida, carbamato o urea bicíclica de fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en la que
A representa
\vskip1.000000\baselineskip
35 
\vskip1.000000\baselineskip
Q_{1} y Q_{4} representan metileno;
Q_{2} representa CHR^{2}, en la que
R^{2} representa hidrógeno;
Q_{3} representa CHR^{3}, en la que
R^{3} representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-6} o alcanoil C_{1-6}oxi;
m representa un número entero de 0 a 3;
p representa un número entero 0 ó 1;
-X- representa un enlace, -O- o -N(R^{4})-,
en la que
R^{4} es hidrógeno o alquilo C_{1-6},
con la condición de que cuando m es 0, -X- representa un enlace;
-Y- representa CH_{2}, O o NH; y
R^{1} representa fenilo, naftilo, piridilo, o pirimidilo,
en la que
dicho fenilo, naftilo, piridilo o pirimidilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, nitro, hidroxi, carboxi, ciano, amino, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-di(alquil C_{1-6})amino, N-(cicloalquil C_{3-8})amino, alcoxi C_{1-6}carbonilo, sulfonamida, alcanoílo C_{1-6}, N-(alcanoil C_{1-6})amino, carbamoílo, alquil C_{1-6}carbamoílo, cicloalquilo C_{3-8}, heterociclo,
alquilo C_{1-6} [en la que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con ciano, nitro, hidroxi, carboxi, amino, alcoxi C_{1-6}carbonilo o mono-, di-, o tri-halógeno],
alcoxi C_{1-6} [en la que dicho alcoxi está opcionalmente sustituido con mono-, di-, o tri- halógeno],
alquil C_{1-6}tio [en la que dicho alquiltio está opcionalmente sustituido con mono-, di-, o tri- halógeno],
fenilo, bencilo y fenoxi,
[en la que dicho fenilo, resto fenilo de dicho bencilo o resto fenilo de dicho fenoxi están opcionalmente sustituidos con halógeno, nitro, hidroxi, carboxi, amino, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-di(alquil C_{1-6})amino, N-(cicloalquil C_{3-8})amino, alcoxi C_{1-6}carbonilo, alcoxi C_{1-6}carbonilo o alquilo C_{1-6}].
5. El derivado de amida, carbamato o urea bicíclica de fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en la que
A representa
\vskip1.000000\baselineskip
36 
\vskip1.000000\baselineskip
Q_{1} y Q_{4} representan metileno;
Q_{2} representa CHR^{2}, en la que
R^{2} representa hidroxi, alcoxi C_{1-6} o alcanoil C_{1-6} oxi;
Q_{3} representa CHR^{3}, en la que
R^{3} representa hidrógeno;
m representa un número entero de 1 a 3;
p representa 0 ó 1;
-X- representa un enlace, -O- o -N(R^{4})-,
en la que
R^{4} es hidrógeno o alquilo C_{1-6},
con la condición de que cuando m es 0, -X- representa un enlace;
-Y- representa CH_{2}, O o NH; y
R^{1} representa fenilo, naftilo, piridilo, o pirimidilo, en la que
dicho fenilo, naftilo, piridilo o pirimidilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, nitro, hidroxi, carboxi, ciano, amino, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-di(alquil C_{1-6})amino, N-(cicloalquil C_{3-8})amino, alcoxi C_{1-6}carbonilo, sulfonamida, alcanoílo C_{1-6}, N-(alcanoil C_{1-6})amino, carbamoílo, alquil C_{1-6}carbamoílo, cicloalquilo C_{3-8}, heterociclo,
alquilo C_{1-6} [en la que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con ciano, nitro, hidroxi, carboxi, amino, alcoxi C_{1-6}carbonilo o mono-, di-, o tri-halógeno].
alcoxi C_{1-6} [en la que dicho alcoxi está opcionalmente sustituido con mono-, di-, o tri- halógeno],
alquil C_{1-6}tio [en la que dicho alquiltio está opcionalmente sustituido con mono-, di-, o tri- halógeno],
fenilo, bencilo y fenoxi,
[en la que dicho fenilo, resto fenilo de dicho bencilo o resto fenilo de dicho fenoxi están opcionalmente sustituidos con halógeno, nitro, hidroxi, carboxi, amino, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-di(alquil C_{1-6})amino, N-(cicloalquil C_{3-8})amino, alcoxi C_{1-6}carbonilo, alcoxi C_{1-6} carbonilo o alquilo C_{1-6}].
\newpage
6. El derivado de amida, carbamato o urea bicíclica de fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en la que
A representa
37
Q_{5} representa CH;
Q_{6} representa CR^{6}, en la que
R^{6} representa hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alcanoil C_{1-6}oxi, o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C_{1-6} o alcanoil C_{1-6}oxi,
m representa un número entero de 0 a 3;
p representa un número entero 0 ó 1;
-X- representa un enlace, -O- o -N(R^{4})-, en la que
R^{4} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6},
con la condición de que cuando m es 0, -X- representa un enlace;
-Y- representa NH, O o CH_{2}; y
R^{1} representa fenilo, naftilo, piridilo, o pirimidilo,
en la que
dicho fenilo, naftilo, piridilo, o pirimidilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos de sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, nitro, alquilo C_{1-6}, trifluoroalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, trifluoroalcoxi C_{1-6} y alcanoil C_{1-6}amino.
7. El derivado de amida, carbamato o urea bicíclica de fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en la que
A representa
38
Q_{1} y Q_{4} representan metileno;
Q_{2} representa CHR^{2},
en la que
R^{2} representa hidrógeno;
Q_{3} representa CHR^{3}, en la que
R^{3} representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-6} o alcanoil C_{1-6}oxi;
Q_{5} representa CH;
Q_{6} representa CR^{6}, en la que
R^{6} representa hidroxi;
m representa un número entero 2;
p representa un número entero 0;
-X- representa un enlace, -O- o -N(R^{4})-,
en la que
R^{4} es hidrógeno o alquilo C_{1-6},
con la condición de que cuando m es 0, -X- representa un enlace;
-Y- representa NH o 0; y
R^{1} representa fenilo, naftilo, piridilo, o pirimidilo,
en la que
dicho fenilo, naftilo, piridilo, o pirimidilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos de sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por cloro, bromo, fluoro, nitro, metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluoroetilo, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, acetamido y propionilamino.
8. El derivado de amida, carbamato o urea bicíclica de fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho derivado de amida bicíclica, carbamato o urea de fórmula (I) se selecciona entre el grupo constituido por:
N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N'-[4-(trifluorometil)bencil]urea;
(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)carbamato de 4-(trifluorometil)bencilo;
N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-[4-(trifluorometil)fenil]propanamida;
N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N'-(2-{[4-(trifluorometil)fenil]-amino}etil)urea;
N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N'-{2-[4-(trifluorometil)fenoxi]-etil}urea;
(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)carbamato 2-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}etilo;
(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)carbamato de 2-[4-(trifluorometil)fenoxi]etilo; y
N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)urea;
N-(2-{[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}etil)-N'-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)urea;
N-{2-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi]etil}-N'-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)urea;
N-(2-{[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}etil)-N'-(6-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)urea; y
N-{2-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi]etil}-N'-(6-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)urea
9. Un medicamento que comprende el derivado de amida, carbamato o urea bicíclica de fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 como ingrediente activo.
10. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 9, que comprende adicionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
11. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 9, en el que dicho derivado de amida, carbamato o urea bicíclica de fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo es un antagonista de VR1.
12. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 9 para el tratamiento y/o prevención de un trastorno o enfermedad urológica.
13. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 12, en la que dicho trastorno o enfermedad urológica es urge-incontinencia urinaria o vejiga sobreactiva.
14. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 9 para el tratamiento y/o prevención de dolor.
15. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 14, en la que dicho dolor es dolor crónico, dolor neuropático, dolor postoperatorio, o dolor artrítico reumatoide.
16. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 9 para el tratamiento y/o prevención de un trastorno o enfermedad relacionada con dolor.
17. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 16, en la que dicho trastorno o enfermedad relacionada con dolor es neuralgia, neuropatías, algesia, lesión nerviosa, isquemia, neurodegeneración, o apoplejía.
18. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 9 para el tratamiento y/o prevención de un trastorno o enfermedad inflamatoria.
19. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 18, en la que dicho trastorno o enfermedad inflamatoria es asma o COPD.
20. Uso de compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 para fabricar un medicamento para el tratamiento y/o prevención de un trastorno o enfermedad urológica.
21. Uso de compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 para fabricar un medicamento para el tratamiento y/o prevención de dolor.
22. Uso de compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 para fabricar un medicamento para el tratamiento y/o prevención de un trastorno o enfermedad inflamatoria.
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