TW201323408A - 新穎ｔｒｐｖ３調節劑 - Google Patents

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TW201323408A
TW201323408A TW101139333A TW101139333A TW201323408A TW 201323408 A TW201323408 A TW 201323408A TW 101139333 A TW101139333 A TW 101139333A TW 101139333 A TW101139333 A TW 101139333A TW 201323408 A TW201323408 A TW 201323408A
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alkyl
pyridin
haloalkyl
group
methyl
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TW101139333A
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English (en)
Inventor
Erol K Bayburt
Bruce Clapham
Phil B Cox
Jerome F Daanen
Arthur Gomtsyan
Michael E Kort
Philip R Kym
Eric A Voight
Robert G Schmidt
Michael J Dart
Gregory Gfesser
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Abbvie Inc
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Abstract

本文揭示式(I)之TRPV3調節劑□其中p為1、2、3或4，且G1、X1、X2、X3、X4、X5、G2、Z1、Ra、Rb及u係如本說明書中所定義。亦提出包含該等化合物之組合物以及使用該等化合物及組合物治療病狀及病症之方法。

Description

新穎TRPV3調節劑
本文揭示一種化合物，其為瞬時受體電位香草精類3(Transient Receptor Potential Vanilloid 3；TRPV3)調節劑；包含該等化合物之組合物；以及使用該等化合物及組合物治療病狀及病症之方法。
相關專利申請案之交叉引用
本專利申請案主張國際專利申請案第PCT/CN2011/001761號(2011年10月24日申請)之權利。該國際專利申請案之全部文本以引用之方式併入本申請案中。
一部分香草精類通道(TRPV1-4)稱為熱TRP，以反映在閾值在25℃至52℃範圍內的連續溫度區內熱引發通道開放之觀察結果(Caterina,M.J.；Rosen,T.A.；Tominaga,M.；Brake,A.J.；Julius,D.,Nature 1999,398,436-441)。TRPV3特徵性地回應於高於31℃之無害熱，在人類生理學溫度37℃左右展現極度敏感性，且在反覆加熱之後顯著敏化(Smith,G.D.；Gunthorpe,M.J.；Kelsell,R.E.；Hayes,P.D.；Reilly,P.；Facer,P.；Wright,J.E.；Jerman,J.C.；Walhin,J.P.；Ooi,L.；Egerton,J.；Charles,K.J.；Smart,D.；Randall,A.D.；Anand,P.；Davis,J.B.,Nature 2002,418,186-190；Xu,H.；Ramsey,I.S.；Kotecha,S.A.；Moran,M.M.；Chong,J.A.；Lawson,D.；Ge,P.；Lilly,J.；Silos-Santiago,I.；Xie,Y.；DiStefano,P.S.；Curtis,R.；Clapham, D.E.,Nature 2002,418,181-186；Peier,A.M.；Reeve,A.J.；Andersson,D.A.；Moqrich,A.；Earley,T.J.；Hergarden,A.C.；Story,G.M.；Colley,S.；Hogenesch,J.B.；McIntyre,P.；Bevan,S.；Patapoutian,A.,Science 2002,296,2046-2049)。
TRPV3為非選擇性陽離子通道，其具有對鈣以及對其他陽離子(例如鈉)之滲透性。已展示可活化TRPV3之多種化合物包括：單萜類，樟腦(Peier,A.M.等人，2002；Moqrich,A.；Hwang,S.W.；Earley,T.J.；Petrus,M.J.；Murray,A.N.；Spencer,K.S.；Andahazy,M.；Story,G.M.；Patapoutian,A.,Science 2005,307,1468-1472；Xu,H.；Blair,N.T.；Clapham,D.E.,J Neurosci.2005,25,8924-8937)、香芹酚(carvacrol)及瑞香草酚(thymol)(Xu,H.；Delling,M.；Jun,J.C.；Clapham,D.E.Nat Neurosci.2006,9,628-635；Vogt-Eisele,A.K.；Weber,K.；Sherkheli,M.A.；Vielhaber,G.；Panten,J.；Gisselmann,G.；Hatt,H.,Br J Pharmacol.2007,151,530-540；Story,G.M.,Mol Cell Neurosci.2006,32,335-343；Vogt-Eisele,A.K.等人，2007)；肉桂醛(Macpherson,L.J.等人，2006)；因香酚乙酸酯(incensole acetate)(Moussaieff,A.；Rimmerman,N.；Bregman,T.；Straiker,A.；Felder,C.C.；Shoham,S.；Kashman,Y.；Huang,S.M.；Lee,H.；Shohami,E.；Mackie,K.；Caterina,M.J.；Walker,J.M.；Fride,E.；Mechoulam,R.,FASEB J.2008,22,3024-3034)；及香草精類類似物，丁香 酚(eugenol)及乙基香草精(ethyl vanillin)(Hu,H.Z.；Gu,Q.；Wang,C.；Colton,C.K.；Tang,J.；Kinoshita-Kawada,M.；Lee,L.Y.；Wood,J.D.；Zhu,M.X.,J Biol Chem.2004,279,35741-35748；Vogt-Eisele,A.K.等人，2007；Xu,H.等人，2006)。儘管2-胺基乙氧基二苯基硼酸酯(2-APB)及二苯基酸酐(DPBA)相對較弱(EC50約為40 μM)且對於TRP為非特異性的，但其已廣泛且有成效地用於在細胞分析及電生理學中表徵TRPV3之關鍵屬性(Hu,H.Z.等人，2004；Chung,M.K.；Lee，H.；Mizuno，A.；Suzuki,M.；Caterina,M.J.J Neurosci.2004,24,5177-5182；Chung,M.K.；Güler,A.D.；Caterina,M.J.,J Biol Chem.2005,280,15928-15941)。雖然熱及直接配位體結合對於TRPV3藥理學顯然很重要，但愈來愈多的關於花生四烯酸、其他不飽和脂肪酸衍生物(Hu,H.Z.；Xiao,R.；Wang,C.；Gao,N.；Colton,C.K.；Wood,J.D.；Zhu,M.X.,J Cell Physiol.2006,208,201-212)及一氧化氮(Aley,K.O.；McCarter,G.；Levine,J.D.,J Neurosci.1998,18,7008-7014；Yoshida,T.；Inoue,R.；Morii,T.；Takahashi,N.；Yamamoto,S.；Hara,Y.；Tominaga,M.；Shimizu,S.；Sato,Y.；Mori,Y.,Nat Chem Biol.2006,2,596-607)之增效作用的證據表明，真正的活化涉及對介導局部發炎反應及傷害感受器(nociceptor)敏化之G蛋白偶聯受體及下游第二信使信號級聯(例如磷脂酶C、蛋白激酶C)之刺激，該等局部發炎反應及傷害感受器敏化可使TRPV3功能在病理生理狀態中與基礎狀態相比增 強(Xu,H.等人，2006)。
證據表明TRPV3基因之轉錄調節限制其基礎表現，且在神經損傷後引起表現增強。與未受損傷之大鼠相比，在神經病變性疼痛之脊神經結紮模型中，自大鼠L4及L5 DRG神經元中回收之TRPV3 mRNA之含量升高(US7396910)。在人類周邊神經損傷後在感覺神經元中已觀測到TRPV3之類似上調(Facer,P.；Casula,M.A.；Smith,G.D.；Benham,C.D.；Chessell,I.P.；Bountra,C.；Sinisi,M.；Birch,R.；Anand,P.,BMC Neurol.2007,7,11-22；Smith G.D.等人，2002)。
區分TRPV3與其他熱TRP之一個特徵為其在皮膚中之相對顯著的定位(Peier,A.M.等人，2002；Xu,H.等人，2002)。TRPV3亦於背根神經節、三叉神經節、脊髓及腦中表現(Xu,H.等人，2002；Smith G.D.等人，2002)。其獨特的組織概況，在接近傷害感受性神經元之角質細胞中明顯表現(Chung,M.K.；Lee,H.；Caterina,M.J.,J Biol Chem.2003,278,32037-32046；Chung,M.K.；Lee,H.；Mizuno,A.；Suzuki,M.；Caterina,M.J.J Biol Chem.2004,279,21569-21575；Peier,A.M.等人，2002；Xu,H.等人，2002)以及在疾病病況中TRPV3的上調與TRPV3在疼痛中之可能作用一致(Caterina MJ.,Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol.2007,292,R64-R76；Lee,H.；Caterina,M.J.,Pflugers Arch.2005,451,160-167；Güler,A.D.；Lee,H.；Iida,T.；Shimizu,I.；Tominaga,M.；Caterina,M.,J Neurosci.2002,22,6408-6414；Chung,M.K.等人，2003；Chung,M.K.；Lee,H.；Mizuno,A.；Suzuki,M.；Caterina,M.J.J Biol Chem.2004,279,21569-21575)。在角質細胞細胞株中，對TRPV3之刺激引起發炎性介體(包括介白素-1)之釋放。因此，TRPV3亦可在調節發炎、發癢(Steinhoff,M.and Biro,T.J.Invest.Dermatology,2009,129,531-535)及由發炎性刺激物釋放所產生之疼痛方面起重要作用。此外，TRPV3在非神經元組織(尤其皮膚)中之定位亦提示對該通道之藥理學調節可提供一種治療損傷皮膚屏障(Montell,C.Cell,2010年4月16日，218-220)之疾病的療法，且對除疼痛以外之疾病病況具有另外的益處(尚未鑑別)。因此，可調節TRPV3之一或多種功能之化合物可具有多種治療效用。
本文揭示式(I)化合物： 及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、溶劑合物之鹽或鹽之溶劑合物，其中：Ra及Rb在各次出現時各自獨立地為氫、烷基、鹵烷基、鹵素、OH、O(烷基)或視情況經1、2、3、4或5個獨立地 選自由烷基、鹵烷基及鹵素組成之群的取代基取代之苯基；u為0、1或2；X3為CH2、O、S、S(O)2或N(R1x)，其中R1x為氫、烷基、-C(O)烷基或-C(O)O(烷基)；X4為一鍵或(CH2)m且X5為(CH2)n，其限制條件為當X4為一鍵且n為1時，則X3為CH2；m及n為可相同或不同之整數，且各自獨立地為1、2、3、4或5；Z1基團各自為含有X3、X4及X5之環之任何可取代碳原子上的視情況存在之取代基，且獨立地為烷基、C(O)Rcz、S(O)2Rcz、N(R1d)(R2d)、ORc、側氧基、=NORz1、=NNRz1Rz2、=NRz3、鹵素、鹵烷基、-(C1-C6伸烷基)-ORc、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Rcz、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Rcz或-(C1-C6伸烷基)-N(R1d)(R2d)；存在於同一碳原子上之兩個Z1基團連同其所連接之碳原子一起視情況形成4員至6員單環環烷基或單環雜環；其中該環視情況經1、2、3或4個獨立地選自由烷基、鹵烷基及鹵素組成之群的取代基取代；Rz1、Rz2、Rz3各自獨立地為氫、烷基、-C(O)(烷基)、-C(O)-Gd或鹵烷基；Rcz在各次出現時獨立地為烷基、鹵烷基、NH2、N(H)(烷基)或N(烷基)2；R1d在各次出現時獨立地為氫、烷基、鹵烷基、C(O)烷 基或C(O)O(烷基)；R2d及Rc在各次出現時各自獨立地為氫、烷基或鹵烷基；p為0、1、2、3或4；-X1為-OH且X2為氫；或-X1為=O或=NOR10且X2不存在；R10為氫、烷基或-C(O)烷基；G1為芳基、雜芳基、環烷基、雜環或環烯基；其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、ORgc、N(Rgc)2、N(Rgc)C(O)烷基、雜芳基及雜環；其中該雜芳基及該雜環部分各自獨立地未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、O(烷基)、鹵素及鹵烷基；且其中Rgc各自獨立地為氫、烷基或鹵烷基；G2為G2d或-(CR1gR2g)r-G2d，其中：r為1、2或3；R1g及R2g相同或不同，且各自獨立地為氫、烷基、鹵素、OR1gc、N(R1gc)2、C(O)烷基或鹵烷基；其中R1gc各自獨立地為氫、烷基或鹵烷基；G2d為芳基、雜芳基、環烷基、雜環或環烯基，其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：Gd、烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、-CN、-ORf、-OC(O)Rf、-OC(O)N(Rf)2、-S(O)2Re、-S(O)2N(Rf)2、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)N(Rf)2、-N(Rf)2、-N(Rf)C(O)Rf、 -N(Rf)S(O)2Re、-N(Rf)C(O)O(Re)、-N(Rf)C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-Gd、-(CR1aR1b)q-ORf、-(CR1aR1b)q-OC(O)Rf、-(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-C(O)ORf、-(CR1aR1b)q-C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-N(Rf)S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)O(Re)、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)N(Rf)2及-(CR1aR1b)q-CN；R1a及R1b相同或不同，且在各次出現時各自獨立地為氫、鹵素、烷基或鹵烷基；Rf在各次出現時獨立地為氫、烷基、鹵烷基、Gd或-(CR1aR1b)q-Gd；Re在各次出現時獨立地為烷基、鹵烷基、Gd或-(CR1aR1b)q-Gd；q在各次出現時獨立地為1、2或3；Gd在各次出現時獨立地為芳基、雜芳基、環烷基、雜環或環烯基；且各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、-CN、-ORj、-OC(O)Rj、-OC(O)N(Rj)2、-S(O)2Rk、-S(O)2N(Rj)2、-C(O)Rj、-C(O)ORj、-C(O)N(Rj)2、-N(Rj)2、-N(Rj)C(O)Rj、-N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)C(O)O(Rk)、-N(Rj)C(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-ORj、-(CR1aR1b)q-OC(O)Rj、-(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-S(O)2Rk、-(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-C(O)Rj、-(CR1aR1b)q-C(O)ORj、-(CR1aR1b)q-C(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)Rj、-(CR1aR1b)q-N(Rj)S(O)2Rk、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)O(Rk)、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)N(Rj)2及-(CR1aR1b)q-CN； Rj在各次出現時獨立地為氫、烷基或鹵烷基；及Rk在各次出現時獨立地為烷基或鹵烷基。
另一態樣係關於醫藥組合物，其包含治療有效量之本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、溶劑合物之鹽或鹽之溶劑合物，以及醫藥學上可接受之載劑。該等組合物可根據本文所述之方法投與，通常作為用於治療或預防與TRPV3活性有關之病狀及病症之治療方案的一部分。更特定言之，該方法適用於治療發癢及與疼痛有關之病狀，該疼痛諸如(但不限於)慢性疼痛、急性疼痛、神經病變性疼痛、傷害感受性疼痛、骨關節炎疼痛、發炎性疼痛、肌肉纖維疼痛、疱疹後神經痛、癌痛(例如骨癌痛)、下背痛、術後疼痛、偏頭痛、糖尿病神經病變及眼痛或其組合。
另外，本文提供本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽單獨或與醫藥學上可接受之載劑組合，在製造用於治療如上所述之疾病或病狀、尤其用於治療發癢或疼痛之藥物中的用途，該疼痛諸如(但不限於)慢性疼痛、急性疼痛、神經病變性疼痛、傷害感受性疼痛、骨關節炎疼痛、發炎性疼痛、肌肉纖維疼痛、疱疹後神經痛、癌痛(例如骨癌痛)、下背痛、術後疼痛、偏頭痛、糖尿病神經病變及眼痛或其組合。
本文進一步描述化合物；包含該等化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、溶劑合物之鹽或鹽之溶劑合物的組合物；以及藉由投與該等化合物或其組合物來治療或預 防病狀及病症之方法。
此等及其他目的進一步描述於以下段落中。此等目的不應被認為限制本發明之範疇。
揭示式(I)化合物： 其中G1、X1、X2、X3、X4、X5、G2、Z1、Ra、Rb、u及p係如以上[發明內容]及以下[實施方式]中所定義。亦揭示包含該等化合物之組合物以及使用該等化合物及組合物治療病狀及病症之方法。
在各種實施例中，本文所述之化合物可含有在本文中的任何取代基或所述化合物或任何其他化學式中出現一次以上之變數。變數之定義在各次出現時彼此獨立。另外，僅當變數之組合產生穩定化合物時方可允許該等組合。穩定化合物為可自反應混合物中分離之化合物。
a.定義
應注意，除非上下文中另外明確指定，否則如本說明書及所欲申請專利範圍中所使用，單數形式「一」及「該」包括複數個指示物。因此，舉例而言，提及「化合物」包括單個化合物以及相同或不同化合物中之一或多者，提及 「視情況選用之醫藥學上可接受之載劑」係指單一視情況選用之醫藥學上可接受之載劑以及一或多種醫藥學上可接受之載劑，及其類似情況。
如在本說明書及隨附申請專利範圍中所使用，除非相反指定，否則以下術語具有所指示之含義：如本文所用之術語「烯基」意謂含有2至10個碳且含有至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或分支鏈烴鏈。術語「C2-C4烯基」意謂含有2至4個碳原子之烯基。烯基之非限制性實例包括丁-2,3-二烯基、乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基及3-癸烯基。
術語「伸烯基」意謂衍生自具有2至4個碳原子且含有至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或分支鏈烴的二價基團。伸烯基之代表性實例包括(但不限於)-CH=CH-及-CH2CH=CH-。
如本文所用之術語「烷基」意謂含有1至10個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴鏈。術語「CX-Cy烷基」意謂含有x至y個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴。舉例而言，「C1-C6烷基」意謂含有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴。烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基及正癸基。
術語「伸烷基」意謂衍生自具有1至10個碳原子(例如1至6個碳原子)之直鏈或分支鏈飽和烴鏈之二價基團。術語 「C1-C6伸烷基」意謂衍生自具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴鏈之二價基團。伸烷基之實例包括(但不限於)-CH2-、-C(H)(CH3)-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-及-CH2CH(CH3)CH2-。
如本文所用之術語「炔基」意謂含有2至10個碳原子且含有至少一個碳-碳參鍵之直鏈或分支鏈烴基。術語「C2-C4炔基」意謂含有2至4個碳原子之炔基。炔基之代表性實例包括(但不限於)乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基及1-丁炔基。
如本文所用之術語「芳基」意謂苯基或雙環芳基。雙環芳基為萘基、或稠合至單環環烷基之苯基或稠合至單環環烯基之苯基。芳基之非限制性實例包括二氫茚基(例如2,3-二氫-1H-茚-1-基)、茚基、萘基、二氫萘基及四氫萘基(例如1,2,3,4-四氫萘-1-基)。芳基可未經取代或經取代，且雙環芳基係經由雙環系統內所含之任何可取代碳原子連接至母體分子部分。
如本文使用之術語「環烷基」或「環烷」意謂單環或雙環。單環環烷基為含有3至8個碳原子、0個雜原子及0個雙鍵之碳環環系統。單環環系統之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。雙環環烷基為稠合至單環環烷基環之單環環烷基。單環或雙環環烷基環可含有1或2個伸烷基橋鍵，該等伸烷基橋鍵各自由1、2、3或4個碳原子組成，各自鍵聯環系統之兩個非相鄰碳原子。該等橋接之環烷基環系統之非限制性實例包括雙環 [3.1.1]庚烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[3.2.2]壬烷、雙環[3.3.1]壬烷、雙環[4.2.1]壬烷、三環[3.3.1.03,7]壬烷(八氫-2,5-亞甲基并環戊二烯(octahydro-2,5-methanopentalene)或降金剛烷)及三環[3.3.1.13,7]癸烷(金剛烷)。單環及雙環環烷基可未經取代或經取代，且經由環系統內所含之任何可取代原子連接至母體分子部分。
如本文所用之術語「環烯基」或「環烯」意謂單環或雙環烴環系統。單環環烯基具有4、5、6、7或8個碳原子及0個雜原子。4員環系統具有1個雙鍵，5員或6員環系統具有1或2個雙鍵，且7員或8員環系統具有1、2或3個雙鍵。單環環烯基之代表性實例包括(但不限於)環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。雙環環烯基為稠合至單環環烷基之單環環烯基、或稠合至單環環烯基之單環環烯基。單環或雙環環烯基環可含有1或2個伸烷基橋鍵，該等伸烷基橋鍵各自由1、2、3或4個碳原子組成，各自鍵聯環系統之兩個非相鄰碳原子。雙環環烯基之代表性實例包括(但不限於)4,5,6,7-四氫-3aH-茚、八氫萘基及1,6-二氫-并環戊二烯。單環及雙環環烯基可經由環系統內所含之任何可取代原子連接至母體分子部分，且可未經取代或經取代。
如本文所用之術語「鹵基」或「鹵素」意謂Cl、Br、I或F。
如本文所用之術語「鹵烷基」意謂如本文所定義之烷基，其中1、2、3、4、5或6個氫原子經鹵素置換。術語 「C1-C4鹵烷基」意謂如本文所定義之C1-C4烷基，其中1、2、3、4、5或6個氫原子經鹵素置換。鹵烷基之代表性實例包括(但不限於)氯甲基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、2-氯-3-氟戊基、三氟丁基(諸如(但不限於)4,4,4-三氟丁基)及三氟丙基(諸如(但不限於)3,3,3-三氟丙基)。
如本文所用之術語「雜環(heterocycle或heterocyclic)」意謂單環雜環或雙環雜環。單環雜環為含有至少一個獨立地選自由O、N及S組成之群的雜原子之3、4、5、6、7或8員環。3員或4員環含有0或1個雙鍵以及1個選自由O、N及S組成之群的雜原子。5員環含有0或1個雙鍵以及1、2或3個選自由O、N及S組成之群的雜原子。6員環含有0、1或2個雙鍵以及1、2或3個選自由O、N及S組成之群的雜原子。7員及8員環含有0、1、2或3個雙鍵以及1、2或3個選自由O、N及S組成之群的雜原子。單環雜環之非限制性實例包括氮雜環丁烷基、氮雜環庚烷基、氮丙啶基、二氮雜環庚烷基、1,3-二噁烷基、1,3-二氧雜環戊烷基、1,3-二硫雜環戊烷基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啉基、異噻唑啶基、異噁唑啉基、異噁唑啶基、嗎啉基、噁二唑啉基、噁二唑啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、哌喃基、吡唑啉基、吡唑啶基、吡咯啉基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、硫代嗎啉基、1,1-二氧離子基硫代嗎啉基(硫代嗎啉 碸)、硫代哌喃基及三噻烷基。雙環雜環為稠合至苯基之單環雜環、或稠合至單環環烷基之單環雜環、或稠合至單環環烯基之單環雜環或稠合至單環雜環之單環雜環。雙環雜環之非限制性實例包括二氫烯基(例如3,4-二氫-2H-烯-4-基)、苯并哌喃基、苯并硫代哌喃基、2,3-二氫苯并呋喃基、2,3-二氫苯并噻吩基及2,3-二氫-1H-吲哚基。單環及雙環雜環可含有具有2、3或4個碳原子之伸烯基橋鍵、或具有1、2、3或4個碳原子之1或2個伸烷基橋鍵或其組合，其中各橋鍵鍵聯環系統之兩個非相鄰原子。該等橋接雜環之非限制性實例包括八氫-2,5-環氧基并環戊二烯、氮雜雙環[2.2.1]庚基(包括2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)、六氫-2H-2,5-亞甲基環戊并[b]呋喃、六氫-1H-1,4-亞甲基環戊并[c]呋喃、氮雜-金剛烷(1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷)及氧雜-金剛烷(2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸烷)。單環及雙環雜環可未經取代或經取代，且經由環內所含之任何可取代碳原子或任何可取代氮原子連接至母體分子部分。雜環中之氮及硫雜原子可視情況經氧化，且氮原子可視情況經四級銨化。
如本文使用之術語「雜芳基」意謂單環雜芳基或雙環雜芳基。單環雜芳基為5員或6員環。5員環含有2個雙鍵。5員環可含有1個選自O或S之雜原子；或1、2、3或4個氮原子及視情況存在之1個氧原子或1個硫原子。6員環含有3個雙鍵及1、2、3或4個氮原子。單環雜芳基之代表性實例包括(但不限於)呋喃基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、1,3-噁唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪 基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、1,3-噻唑基、噻吩基、三唑基及三嗪基。雙環雜芳基由以下組成：稠合至苯基之單環雜芳基、或稠合至單環環烷基之單環雜芳基、或稠合至單環環烯基之單環雜芳基、或稠合至單環雜芳基之單環雜芳基或稠合至單環雜環之單環雜芳基。雙環雜芳基之非限制性實例包括苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶基(例如6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基)、6,7-二氫-1,3-苯并噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基、異唑啉基、啶基、吡啶并咪唑基、喹啉基、噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基、噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基及5,6,7,8-四氫喹啉基(例如5,6,7,8-四氫喹啉-5-基、5,6,7,8-四氫喹啉-8-基)。單環及雙環雜芳基可經取代或未經取代，且經由環系統內所含之任何可取代碳原子或任何可取代氮原子連接至母體分子部分。
如本文所用之術語「雜原子」意謂氮、氧或硫原子。
如本文所用之術語「側氧基」意謂=O基團。
「治療(treatment、treat或treating)」疼痛包括急性或慢性疼痛且係指：(1)預防疼痛，亦即在可能暴露或傾向於疼痛但尚未經歷或展現疼痛之個體中，使疼痛不發生或以較小強度出現；(2)抑制疼痛，亦即使發展停滯或使疼痛逆轉；或(3)緩解疼痛，亦即使個體經歷之疼痛之量減少。
術語「個體」包括動物，諸如哺乳動物，包括(但不限於)靈長類動物(例如人類)、牛、綿羊、山羊、馬、犬、 貓、兔、大鼠、小鼠及其類似動物。在較佳實施例中，個體為人類。
b.化合物
式(I)化合物係如上所述。
式(I)化合物中可變基團之特定含義如下。該等含義在適當時可與上文或下文中所定義之其他含義、定義、申請專利範圍或實施例中之任一者一起使用。
Ra、Rb及u具有如[發明內容]中所述之含義。舉例而言，在某些實施例中，u為0或1。在某些實施例中，u為0。在其他實施例中，u為1。結合以上或以下本文所述之任何實施例，Ra及Rb例如為氫或烷基(例如甲基)，或Ra及Rb例如為氫。
u為0之式(I)化合物之實例可由式(I-a)化合物例示 其中G1、G2、X1、X2、X3、X4、X5、Z1及p係如[發明內容]及以下本文實施例所揭示。
式(I)及式(I-a)之X1及X2具有如[發明內容]及以下本文實施例中所述之含義。
舉例而言，在某些實施例中，-X1為-OH且X2為氫，如式(I-i)所例示
式(I-i)化合物可以立體異構體之形式存在，其中存在不對稱中心或對掌中心。因此，涵蓋式(I-i-a)、式(I-i-b)之化合物及其各種比率之混合物(包括外消旋混合物)：
在某些實施例中，X2不存在，且-X1為=O或=NOR10，其中R10為氫、烷基或-C(O)烷基。因此，包括(但不限於)式(I-ii)化合物：
式(I-a)、式(I-i)、式(I-i-a)、式(I-i-b)及式(I-ii)之G1、G2、X3、X4、X5、Z1、R10、Ra、Rb、u及p具有如[發明內容]中針對式(I)所述以及本文實施例中所述之含義。
結合上文及下文所揭示之任何實施例，R10具有如[發明內容]及本文所述之含義。舉例而言，在某些實施例中，R10為氫。
式(I)、式(I-a)、式(I-i)、式(I-i-a)、式(I-i-b)及式(I-ii)之化合物之X3、X4及X5係如[發明內容]中所述。X3例如為CH2、O或N(R1x)。在某些實施例中，X3例如為O或N(R1x)。在某些實施例中，X3例如為CH2或O。在某些實施例中，X3為O。在某些實施例中，X3為CH2。在某些實施例中，X3例如為N(R1x)。
在某些實施例中，X3為O或N(R1x)，X4為(CH2)m且X5為(CH2)n，其中m為1、2或3且n為1或2。
在某些實施例中，X3為N(R1x)，X4為(CH2)m且X5為(CH2)n，其中m為1、2或3且n為1或2。
在某些實施例中，X3為N(R1x)，X4為一鍵，X5為(CH2)n且n為2、3或4。
在某些實施例中，X3為O，X4為(CH2)m且X5為(CH2)n，其中m為1、2或3且n為1或2。
在某些實施例中，X3為O，X4為一鍵，X5為(CH2)n且n為2、3或4。
在某些實施例中，X3為CH2，X4為一鍵或(CH2)m且X5為(CH2)n；其中m及n各自獨立地為1或2。
結合以上及以下本文實施例，R1x具有如[發明內容]中所述之含義。舉例而言，R1x為氫、烷基(例如甲基)或-C(O)O(烷基)(例如-C(O)O(第三丁基))。
在某些實施例中，X3、X4及X5一起為 其中G3為O或N(R1x)，q1為1、2、3或4，q2及q4各自獨立地為1、2或3；q3為1或2；且曲線表示連接點。在某些實施例中，X3、X4及X5一起為式(a)。在其他實施例中，X3、X4及X5一起為式(a)，且q1為1、2或4。在其他實施例中，X3、X4及X5一起為式(a)，且q1為2。在其他實施例中，X3、X4及X5一起為式(b)或式(c)，其中G3為O，且q2、q3及q4各自獨立地為1或2。
p為0、1、2、3或4。在某些實施例中，p為0、1或2。在其他實施例中，p為0或1。在其他實施例中，p為0。在其他實施例中，p為1。在其他實施例中，p為2。
結合以上及以下本文實施例，Z1各自表示含有X3、X4及X5之環之任何可取代碳原子上之視情況存在之取代基，且具有如[發明內容]中揭示之含義。舉例而言，各Z1當存在時獨立地為烷基(例如甲基)、ORc、側氧基或鹵素(例如F)。
在式(I)、式(I-a)、式(I-i)、式(I-i-a)、式(I-i-b)及式(I-ii)之化合物之某些實施例中，X3為CH2，p為1或2，且Z1各自獨立地為烷基(例如甲基)或ORc。
在X3、X4及X5一起為式(a)之實施例中，式(I)化合物之實例包括如式(I-iii)所描繪之實例 其中q1為1、2、3或4。在某些實施例中，q1為2。
在式(I-iii)中q1為2之實施例中，該等化合物可由式(I-iv)表示
式(I-iii)及式(I-iv)之變數G1、G2、X1、X2、Ra、Rb、u、Z1及p係如[發明內容]及以上及以下本文實施例中所述。
在式(I-iv)中變數p為2且兩個不同之Z1基團位於環丁基部分之第三碳原子上，或當p為1且Z1基團位於環丁基部分之第三碳原子上時之實施例中，由此等取代基(Z1)圍繞該對稱環丁基部分之佈置所產生之各種幾何異構體均涵蓋在本發明之範疇內。舉例而言，p為1且Z1基團為ORc，或p為2且一個Z1基團為烷基且另一者為ORc之式(I-iv-a)及式(I-iv-b)表示式(I-iv)化合物所具有之一些幾何形式： Y為H或烷基，其中式(I-iv-a)及式(I-iv-b)之變數G1、G2、X1、X2、Ra、Rb、Rc及u係如[發明內容]及以上及以下本文實施例中所述。
在式(I-iv-a)中，ORc基團在環丁烷環之同一面上作為含有X1之取代基且指定為「順式」組態；而式(I-iv-b)指定為「反式」組態，其中ORc在環丁烷環之相對面上作為含有X1之取代基。應瞭解兩種幾何異構體及其各種比率之混合物均在本發明之範疇內。
舉例而言，當u為0時，具有「順式」或「反式」組態之式(I-iv-a)及式(I-iv-b)之化合物可分別如式(I-iv-c)及式(I-iv-d)所示而描繪：Y為H或烷基，其中式(I-iv-c)及式(I-iv-d)之變數G1、G2、X1、X2及Rc係 如[發明內容]及以上及以下本文實施例中所述。
式(I)、式(I-a)、式(I-i)、式(I-i-a)、式(I-i-b)、式(I-ii)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)、式(I-iv-b)、式(I-iv-c)及式(I-iv-d)之G1係如[發明內容]中所述。在某些實施例中，G1為雜芳基或環烷基。在某些實施例中，G1為雜芳基。在某些實施例中，G1為環烷基。如由G1表示之各環視情況如[發明內容]及本文實施例中所述經取代。
在G1為視情況經取代之雜芳基之實施例中，G1例如為視情況經取代之單環雜芳基(例如吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基或吡唑基，其各自視情況經取代)。在其他實施例中，G1為視情況經取代之雙環雜芳基(例如6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶基及5,6,7,8-四氫喹啉基，其各自視情況經取代)。在G1為視情況經取代之雜芳基之實施例中，雜芳基之實例包括(但不限於)吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶基及5,6,7,8-四氫喹啉基，其各自如[發明內容]及本文實施例中所述視情況經取代。在某些實施例中，G1為視情況經取代之吡啶基。在其他實施例中，G1為視情況經取代之吡啶-2-基。
在某些實施例中，G1為視情況經取代之環烷基。在某些實施例中，G1為經取代之環烷基。環烷基之實例包括(但不限於)環丁基、環戊基及環己基。
結合以上及以下本文所述之實施例，G1之取代基(若存在)之實例包括(但不限於)烷基(例如甲基、乙基)、鹵素、鹵烷基及N(Rgc)2。在G1為經取代之環烷基之實施例中，環 烷基例如可經一個N(Rgc)2基團取代，且視情況另外經一個或兩個選自烷基(例如甲基、乙基)、鹵素或鹵烷基之取代基取代。在某些實施例中，環烷基部分上之N(Rgc)2位於鄰接於連接點之碳原子上。結合以上及以下本文實施例，Rgc例如為氫或烷基(例如甲基)。
式(I)、式(I-a)、式(I-i)、式(I-i-a)、式(I-i-b)、式(I-ii)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)、式(I-iv-b)、式(I-iv-c)及式(I-iv-d)之G2係如[發明內容]中所述。在某些實施例中，G2為G2d，其中G2d為芳基、雜芳基、雜環或環烷基，其各自視情況經取代。在其他實施例中，G2為G2d，其中G2d為視情況經取代之芳基或視情況經取代之環烷基。在G2為G2d且G2d為視情況經取代之芳基之實施例中，芳基之實例包括(但不限於)苯基、2,3-二氫茚基及1,2,3,4-四氫萘基，其各自如[發明內容]及本文所述視情況經取代。在某些實施例中，G2為G2d，其中G2d為視情況經取代之苯基。在G2為G2d且G2d為視情況經取代之雜芳基之實施例中，視情況經取代之雜芳基之實例包括(但不限於)視情況經取代之吡啶基。在G2為G2d且G2d為視情況經取代之雜環之實施例中，視情況經取代之雜環之實例包括(但不限於)視情況經取代之二氫烯基。在G2為G2d且G2d為視情況經取代之環烷基之實施例中，視情況經取代之環烷基之實例包括(但不限於)視情況經取代之環戊基及視情況經取代之環己基。上述G2d基團之視情況存在之取代基(包括例示性環)係如[發明內容]及本文實施例中所述。
在其他實施例中，G2為-(CR1gR2g)r-G2d，其中R1g、R2g、r及G2d係如[發明內容]及本文實施例中所述。在某些實施例中，G2為-(CR1gR2g)r-G2d，其中G2d為芳基(例如苯基)或雜芳基(例如吡啶基)，G2d環(包括例示性環)各自如[發明內容]及本文實施例中所述視情況經取代。在其他實施例中，G2為-(CR1gR2g)r-G2d，其中G2d為視情況經取代之芳基(例如視情況經取代之苯基)。在其他實施例中，G2為-(CR1gR2g)r-G2d，其中G2d為視情況經取代之雜芳基(例如視情況經取代之單環雜芳基，諸如(但不限於)視情況經取代之吡啶基)。結合以上及以下本文所述之實施例，R1g、R2g及r以及G2d之視情況存在之取代基係如[發明內容]及本文所述。在某些實施例中，R1g及R2g例如為氫。在某些實施例中，R1g及R2g中之一者為氫，且另一者為烷基(例如甲基)或鹵烷基(例如三氟甲基)。在其他實施例中，R1g及R2g中之一者為氫，且另一者為烷基(例如甲基)。在其他實施例中，R1g及R2g中之一者為氫，且另一者為甲基。r例如為1或2。在某些實施例中，r為1。
結合以上及以下實施例，G2d之視情況存在之取代基之實例包括(但不限於)：烷基(例如甲基)、鹵素(例如F、Cl)、鹵烷基(例如三氟甲基)、CN、-ORf(Rf係如[發明內容]中所述，舉例而言，Rf為烷基，諸如(但不限於)甲基；鹵烷基，諸如(但不限於)三氟甲基；或視情況經取代之苯基)、-S(O)2Re(Re例如為C1-C4烷基，諸如(但不限於)甲基)、Gd(例如視情況經取代之苯基)、N(Rf)2(Rf各自例如獨 立地為氫、C1-C6烷基(諸如(但不限於)甲基、乙基))及-(CR1aR1b)q-Gd(例如CH2-苯基)。在某些實施例中，G2d之視情況存在之取代基包括(但不限於)烷基(例如甲基)、鹵素(例如氟、氯)、鹵烷基(例如三氟甲基)、-O(烷基)或-O(鹵烷基)。
應瞭解，本發明涵蓋式(I)、式(I-a)、式(I-i)、式(I-i-a)、式(I-i-b)、式(I-ii)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)、式(I-iv-b)、式(I-iv-c)及式(I-iv-d)之化合物與上述實施例(包括特定、更特定及較佳實施例)之組合。
因此，一個態樣係關於一群式(I)、式(I-a)、式(I-i)、式(I-i-a)、式(I-i-b)、式(I-ii)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)、式(I-iv-b)、式(I-iv-c)及式(I-iv-d)之化合物，其中G1為雜芳基或環烷基，其各自視情況經取代；且G2為G2d。在某些實施例中，G2d為芳基、雜芳基、雜環或環烷基，其各自視情況經取代。在某些實施例中，G2d為視情況經取代之芳基或視情況經取代之環烷基。在某些實施例中，G2d為視情況經取代之芳基。在某些實施例中，G2d為視情況經取代之苯基。在某些實施例中，G2d為視情況經取代之環烷基。在某些實施例中，G2d為視情況經取代之雜芳基。在其他實施例中，G2d為視情況經取代之雜環。G1及G2d之視情況存在之取代基及例示性環係如[發明內容]及以上本文實施例中所述。
另一態樣係關於一群式(I)、式(I-a)、式(I-i)、式(I-i-a)、式(I-i-b)、式(I-ii)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)、 式(I-iv-b)、式(I-iv-c)及式(I-iv-d)之化合物，其中G1為視情況經取代之雜芳基；且G2為G2d。在某些實施例中，G2d為芳基、雜芳基、雜環或環烷基，其各自視情況經取代。在某些實施例中，G2d為視情況經取代之芳基或視情況經取代之環烷基。在某些實施例中，G2d為視情況經取代之芳基。在某些實施例中，G2d為視情況經取代之苯基。在某些實施例中，G2d為視情況經取代之環烷基。在某些實施例中，G2d為視情況經取代之雜芳基。在其他實施例中，G2d為視情況經取代之雜環。G1及G2d之視情況存在之取代基及例示性環係如[發明內容]及以上本文實施例中所述。
另一態樣係關於一群式(I)、式(I-a)、式(I-i)、式(I-i-a)、式(I-i-b)、式(I-ii)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)、式(I-iv-b)、式(I-iv-c)及式(I-iv-d)之化合物，其中G1為視情況經取代之單環雜芳基；且G2為G2d。在某些實施例中，G2d為芳基、雜芳基、雜環或環烷基，其各自視情況經取代。在某些實施例中，G2d為視情況經取代之芳基或視情況經取代之環烷基。在某些實施例中，G2d為視情況經取代之芳基。在某些實施例中，G2d為視情況經取代之苯基。在某些實施例中，G2d為視情況經取代之環烷基。在某些實施例中，G2d為視情況經取代之雜芳基。在其他實施例中，G2d為視情況經取代之雜環。G1及G2d之視情況存在之取代基及例示性環係如[發明內容]及以上本文實施例中所述。
另一態樣係關於一群式(I)、式(I-a)、式(I-i)、式(I-i-a)、式(I-i-b)、式(I-ii)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)、式(I-iv-b)、式(I-iv-c)及式(I-iv-d)之化合物，其中G1為視情況經取代之吡啶基(例如吡啶-2-基)；且G2為G2d。在某些實施例中，G2d為芳基、雜芳基、雜環或環烷基，其各自視情況經取代。在某些實施例中，G2d為視情況經取代之芳基或視情況經取代之環烷基。在某些實施例中，G2d為視情況經取代之芳基。在某些實施例中，G2d為視情況經取代之苯基。在某些實施例中，G2d為視情況經取代之環烷基。在某些實施例中，G2d為視情況經取代之雜芳基。在其他實施例中，G2d為視情況經取代之雜環。G1及G2d之視情況存在之取代基及例示性環係如[發明內容]及以上本文實施例中所述。
另一態樣係關於一群式(I)、式(I-a)、式(I-i)、式(I-i-a)、式(I-i-b)、式(I-ii)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)、式(I-iv-b)、式(I-iv-c)及式(I-iv-d)之化合物，其中G1為視情況經取代之吡啶基(例如吡啶-2-基)；且G2為G2d，其中G2d為視情況經取代之芳基(例如視情況經取代之苯基、視情況經取代之二氫茚基或視情況經取代之四氫萘基)。G1及G2d之視情況存在之取代基係如[發明內容]及以上本文實施例中所述。
另一態樣係關於一群式(I)、式(I-a)、式(I-i)、式(I-i-a)、式(I-i-b)、式(I-ii)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)、式(I-iv-b)、式(I-iv-c)及式(I-iv-d)之化合物，其中G1為視 情況經取代之吡啶基(例如吡啶-2-基)；且G2為G2d，其中G2d為視情況經取代之苯基。G1及G2d之視情況存在之取代基係如[發明內容]及以上本文實施例中所述。
另一態樣係關於一群式(I)、式(I-a)、式(I-i)、式(I-i-a)、式(I-i-b)、式(I-ii)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)、式(I-iv-b)、式(I-iv-c)及式(I-iv-d)之化合物，其中G1為視情況經取代之吡啶基(例如吡啶-2-基)；且G2為G2d，其中G2d為視情況經取代之雜芳基(例如視情況經取代之吡啶基)。G1及G2d之視情況存在之取代基係如[發明內容]及以上本文實施例中所述。
另一態樣係關於一群式(I)、式(I-a)、式(I-i)、式(I-i-a)、式(I-i-b)、式(I-ii)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)、式(I-iv-b)、式(I-iv-c)及式(I-iv-d)之化合物，其中G1為視情況經取代之吡啶基(例如吡啶-2-基)；且G2為G2d，其中G2d為視情況經取代之環烷基(例如視情況經取代之環戊基、視情況經取代之環己基)。G1及G2d之視情況存在之取代基係如[發明內容]及以上本文實施例中所述。
另一態樣係關於一群式(I)、式(I-a)、式(I-i)、式(I-i-a)、式(I-i-b)、式(I-ii)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)、式(I-iv-b)、式(I-iv-c)及式(I-iv-d)之化合物，其中G1為視情況經取代之環烷基；且G2為G2d。在某些實施例中，G2d為視情況經取代之芳基。在某些實施例中，G2d為視情況經取代之苯基。G1及G2d之視情況存在之取代基及例示性環係如[發明內容]及以上本文實施例中所述。
另一態樣係關於一群式(I)、式(I-a)、式(I-i)、式(I-i-a)、式(I-i-b)、式(I-ii)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)、式(I-iv-b)、式(I-iv-c)及式(I-iv-d)之化合物，其中G1為經取代之環烷基；且G2為G2d。在某些實施例中，G2d為視情況經取代之芳基。在某些實施例中，G2d為視情況經取代之苯基。G1及G2d之視情況存在之取代基及例示性環係如[發明內容]及以上本文實施例中所述。
另一態樣係關於一群式(I)、式(I-a)、式(I-i)、式(I-i-a)、式(I-i-b)、式(I-ii)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)、式(I-iv-b)、式(I-iv-c)及式(I-iv-d)之化合物，其中G1為視情況經取代之雜芳基；且G2為-(CR1gR2g)r-G2d。在一個實施例中，G2d為芳基或雜芳基，其各自視情況經取代。在某些實施例中，G2d為視情況經取代之芳基。在其他實施例中，G2d為視情況經取代之苯基。R1g、R2g、r、G1及G2d之視情況存在之取代基以及G1及G2d之例示性環係如[發明內容]及以上本文實施例中所述。
另一態樣係關於一群式(I)、式(I-a)、式(I-i)、式(I-i-a)、式(I-i-b)、式(I-ii)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)、式(I-iv-b)、式(I-iv-c)及式(I-iv-d)之化合物，其中G1為視情況經取代之單環雜芳基；且G2為-(CR1gR2g)r-G21。在一個實施例中，G2d為芳基或雜芳基，其各自視情況經取代。在某些實施例中，G2d為視情況經取代之芳基。在其他實施例中，G2d為視情況經取代之苯基。R1g、R2g、r、G1及G2d之視情況存在之取代基以及G1及G2d之例示性環係 如[發明內容]及以上本文實施例中所述。
另一態樣係關於一群式(I)、式(I-a)、式(I-i)、式(I-i-a)、式(I-i-b)、式(I-ii)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)、式(I-iv-b)、式(I-iv-c)及式(I-iv-d)之化合物，其中G1為視情況經取代之吡啶基(例如吡啶-2-基)；且G2為-(CR1gR2g)r-G2d。在一個實施例中，G2d為芳基或雜芳基，其各自視情況經取代。在某些實施例中，G2d為視情況經取代之芳基。在其他實施例中，G2d為視情況經取代之苯基。R1g、R2g、r以及G1及G2d之視情況存在之取代基係如[發明內容]及以上本文實施例中所述。
另一態樣係關於一群式(I)、式(I-a)、式(I-i)、式(I-i-a)、式(I-i-b)、式(I-ii)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)、式(I-iv-b)、式(I-iv-c)及式(I-iv-d)之化合物，其中G1為視情況經取代之吡啶基(例如吡啶-2-基)；且G2為-(CR1gR2g)r-G2d，其中G2d為視情況經取代之芳基(例如視情況經取代之苯基)。G1及G2d之視情況存在之取代基、R1g、R2g及r係如[發明內容]及以上本文實施例中所述。
另一態樣係關於一群式(I)、式(I-a)、式(I-i)、式(I-i-a)、式(I-i-b)、式(I-ii)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)、式(I-iv-b)、式(I-iv-c)及式(I-iv-d)之化合物，其中G1為視情況經取代之吡啶基(例如吡啶-2-基)；且G2為-(CR1gR2g)r-G2d，其中G2d為視情況經取代之苯基。G1及G2d之視情況存在之取代基、R1g、R2g及r係如[發明內容]及以上本文實施例中所述。
另一態樣係關於一群式(I)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)、式(I-iv-b)、式(I-iv-c)及式(I-iv-d)之化合物，其中G1為視情況經取代之雜芳基(例如單環雜芳基，諸如(但不限於)吡啶基、嘧啶基，其各自如[發明內容]及以上本文實施例中所述視情況經取代)，-X1為-OH，X2為氫，u為0或1，G2為G2d，且G2d為視情況經取代之芳基。在某些實施例中，G1為視情況經取代之吡啶基(例如吡啶-2-基)。在其他實施例中，G1為視情況經取代之吡啶基(例如吡啶-2-基)且u為0。
另一態樣係關於一群式(I)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)、式(I-iv-b)、式(I-iv-c)及式(I-iv-d)之化合物，其中G1為視情況經取代之雜芳基(例如單環雜芳基，諸如(但不限於)吡啶基、嘧啶基，其各自如[發明內容]及以上本文實施例中所述視情況經取代)，-X1為-OH，X2為氫，u為0或1，G2為G2d，且G2d為視情況經取代之環烷基(例如環戊基、環己基，其各自視情況經取代)。在某些實施例中，G1為視情況經取代之吡啶基(例如吡啶-2-基)。在其他實施例中，G1為視情況經取代之吡啶基(例如吡啶-2-基)且u為0。
另一態樣係關於一群式(I)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)、式(I-iv-b)、式(I-iv-c)及式(I-iv-d)之化合物，其中G1為視情況經取代之雜芳基(例如單環雜芳基，諸如(但不限於)吡啶基、嘧啶基，其各自如[發明內容]及以上本文實施例中所述視情況經取代)，-X1為-OH，X2為氫，u為0或1，G2為-(CR1gR2g)r-G2d，且G2d為視情況經取代之芳基。在某 些實施例中，G1為視情況經取代之吡啶基(例如吡啶-2-基)。在其他實施例中，G1為視情況經取代之吡啶基(例如吡啶-2-基)且u為0。R1g、R2g及r係如[發明內容]及本文實施例中所述。
另一態樣係關於一群式(I)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)、式(I-iv-b)、式(I-iv-c)及式(I-iv-d)之化合物，其中G1為視情況經取代之環烷基(例如環丁基、環戊基、環己基，其各自視情況經取代)，-X1為-OH，X2為氫，u為0或1，G2為G2d，且G2d為視情況經取代之苯基。在某些實施例中，G1為視情況經取代之環烷基(例如環丁基、環戊基、環己基，其各自如[發明內容]及以上本文實施例中所述經取代)，且u為0。
另一態樣係關於一群式(I)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)、式(I-iv-b)、式(I-iv-c)及式(I-iv-d)之化合物，其中G1為視情況經取代之雜芳基(例如單環雜芳基，諸如(但不限於)吡啶基、嘧啶基，其各自如[發明內容]及以上本文實施例中所述視情況經取代)，-X1為=NOR10，X2不存在，u為0或1，G2為G2d，且G2d為視情況經取代之芳基。在某些實施例中，G1為視情況經取代之吡啶基(例如吡啶-2-基)。在其他實施例中，G1為視情況經取代之吡啶基(例如吡啶-2-基)且u為0。R10係如[發明內容]及以上本文實施例中所述。
在各群上述化合物中，X3、X4、X5、u、Ra、Rb、Z1、p、X1及X2係如[發明內容]及以上本文實施例中所述。因 此，在各群上述化合物中，一子群式(I)、式(I-a)、式(I-i)、式(I-i-a)、式(I-i-b)、式(I-ii)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)、式(I-iv-b)、式(I-iv-c)及式(I-iv-d)之化合物之實例包括(但不限於)X3為CH2、O或N(R1x)之化合物。
另一子群式(I)、式(I-a)、式(I-i)、式(I-i-a)、式(I-i-b)、式(I-ii)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)、式(I-iv-b)、式(I-iv-c)及式(I-iv-d)之化合物之實例包括(但不限於)X3為CH2或O之化合物。
另一子群式(I)、式(I-a)、式(I-i)、式(I-i-a)、式(I-i-b)、式(I-ii)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)、式(I-iv-b)、式(I-iv-c)及式(I-iv-d)之化合物之實例包括(但不限於)X3為O之化合物。
一子群式(I)、式(I-a)、式(I-i)、式(I-i-a)、式(I-i-b)、式(I-ii)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)、式(I-iv-b)、式(I-iv-c)及式(I-iv-d)之化合物之其他實例包括(但不限於)X3為CH2之化合物。
一子群式(I)、式(I-a)、式(I-i)、式(I-i-a)、式(I-i-b)、式(I-ii)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)、式(I-iv-b)、式(I-iv-c)及式(I-iv-d)之化合物之其他實例包括(但不限於)X3為N(R1x)之化合物。
一子群式(I)、式(I-a)、式(I-i)、式(I-i-a)、式(I-i-b)、式(I-ii)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)、式(I-iv-b)、式(I-iv-c)及式(I-iv-d)之化合物之其他實例包括(但不限於)X3為O或N(R1x)，X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m為1、2或3，且n 為1或2之化合物。
另一子群式(I)、式(I-a)、式(I-i)、式(I-i-a)、式(I-i-b)、式(I-ii)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)、式(I-iv-b)、式(I-iv-c)及式(I-iv-d)之化合物之其他實例包括(但不限於)X3為O，X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m為1、2或3，且n為1或2之化合物。
一子群式(I)、式(I-a)、式(I-i)、式(I-i-a)、式(I-i-b)、式(I-ii)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)、式(I-iv-b)、式(I-iv-c)及式(I-iv-d)之化合物之其他實例包括(但不限於)X3為O，X4為一鍵，X5為(CH2)n，且n為2、3或4之化合物。
一子群式(I)、式(I-a)、式(I-i)、式(I-i-a)、式(I-i-b)、式(I-ii)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)、式(I-iv-b)、式(I-iv-c)及式(I-iv-d)之化合物之其他實例包括(但不限於)X3為CH2，X4為一鍵或(CH2)m，X5為(CH2)n，且m及n各自獨立地為1或2之化合物。
一子群式(I)、式(I-a)、式(I-i)、式(I-i-a)、式(I-i-b)、式(I-ii)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)、式(I-iv-b)、式(I-iv-c)及式(I-iv-d)之化合物之其他實例包括(但不限於)X3、X4及X5一起為式(a)、式(b)或式(c)之化合物。在某些實施例中，X3、X4及X5一起為式(a)。X3、X4及X5一起為式(b)或式(c)。在某些實施例中，q1為1、2或4。在某些實施例中，q1為2。在某些實施例中，G3為O且q2、q3及q4各自獨立地為1或2。
一子群式(I)、式(I-a)、式(I-i)、式(I-i-a)、式(I-i-b)、式 (I-ii)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)、式(I-iv-b)、式(I-iv-c)及式(I-iv-d)之化合物之其他實例包括(但不限於)u為0或1之化合物。
一子群式(I)、式(I-a)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)、式(I-iv-b)、式(I-iv-c)及式(I-iv-d)之化合物之其他實例包括(但不限於)-X1為-OH且X2為氫之化合物。
一子群式(I)、式(I-a)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)、式(I-iv-b)、式(I-iv-c)及式(I-iv-d)之化合物之其他實例包括(但不限於)-X1為=NOR10且X2不存在之化合物。
在本申請案中所描述之各群及子群化合物中，Z1及p係如[發明內容]及本文實施例中所述。
以下闡述其他代表性實施例：
(i)經取代之環丁基環
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：Ra及Rb在各次出現時各自獨立地為氫、烷基、鹵烷基、鹵素、OH、O(烷基)或視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由烷基、鹵烷基及鹵素組成之群的取代基取代之苯基；u為0、1或2；X3為CH2；X4為(CH2)m；X5為(CH2)n；m及n各自為1；Z1基團各自為含有X3、X4及X5之環之任何可取代碳原子 上之取代基，且獨立地為烷基、C(O)Rcz、S(O)2Rcz、N(R1d)(R2d)、ORc、側氧基、=NORz1、=NNRz1Rz2、=NRz3、鹵素、鹵烷基、-(C1-C6伸烷基)-ORc、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Rcz、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Rcz或-(C1-C6伸烷基)-N(R1d)(R2d)；位於同一碳原子上之兩個Z1基團連同其所連接之碳原子一起視情況形成4員至6員單環環烷基或單環雜環；其中該環視情況經1、2、3或4個獨立地選自由烷基、鹵烷基及鹵素組成之群的取代基取代；Rz1、Rz2、Rz3各自獨立地為氫、烷基、-C(O)(烷基)、-C(O)-Gd或鹵烷基；Rcz在各次出現時獨立地為烷基、鹵烷基、NH2、N(H)(烷基)或N(烷基)2；R1d在各次出現時獨立地為氫、烷基、鹵烷基、C(O)烷基或C(O)O(烷基)；R2d及Rc在各次出現時各自獨立地為氫、烷基或鹵烷基；p為1、2、3或4；X1為-OH且X2為氫；G1為芳基、雜芳基、環烷基、雜環或環烯基；其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、ORgc、N(Rgc)2、N(Rgc)C(O)烷基、雜芳基及雜環；其中該雜芳基及該雜環部分各自獨立地未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、O(烷基)、鹵 素及鹵烷基；且其中Rgc各自獨立地為氫、烷基或鹵烷基；G2為G2d或-(CR1gR2g)r-G2d，其中：r為1、2或3；R1g及R2g相同或不同，且各自獨立地為氫、烷基、鹵素、OR1gc、N(R1gc)2、C(O)烷基或鹵烷基；其中R1gc各自獨立地為氫、烷基或鹵烷基；G2d為芳基、雜芳基、環烷基、雜環或環烯基，其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：Gd、烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、-CN、-ORf、-OC(O)Rf、-OC(O)N(Rf)2、-S(O)2Re、-S(O)2N(Rf)2、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)N(Rf)2、-N(Rf)2、-N(Rf)C(O)Rf、-N(Rf)S(O)2Re、-N(Rf)C(O)O(Re)、-N(Rf)C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-Gd、-(CR1aR1b)q-ORf、-(CR1aR1b)q-OC(O)Rf、-(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-C(O)ORf、-(CR1aR1b)q-C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-N(Rf)S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)O(Re)、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)N(Rf)2及-(CR1aR1b)q-CN；R1a及R1b相同或不同，且在各次出現時各自獨立地為氫、鹵素、烷基或鹵烷基；Rf在各次出現時獨立地為氫、烷基、鹵烷基、Gd或-(CR1aR1b)q-Gd；Re在各次出現時獨立地為烷基、鹵烷基、Gd或-(CR1aR1b)q-Gd； q在各次出現時獨立地為1、2或3；Gd在各次出現時獨立地為芳基、雜芳基、環烷基、雜環或環烯基；且各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、-CN、-ORj、-OC(O)Rj、-OC(O)N(Rj)2、-S(O)2Rk、-S(O)2N(Rj)2、-C(O)Rj、-C(O)ORj、-C(O)N(Rj)2、-N(Rj)2、-N(Rj)C(O)Rj、-N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)C(O)O(Rk)、-N(Rj)C(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-ORj、-(CR1aR1b)q-OC(O)Rj、-(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-S(O)2Rk、-(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-C(O)Rj、-(CR1aR1b)q-C(O)ORj、-(CR1aR1b)q-C(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)Rj、-(CR1aR1b)q-N(Rj)S(O)2Rk、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)O(Rk)、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)N(Rj)2及-(CR1aR1b)q-CN；Rj在各次出現時獨立地為氫、烷基或鹵烷基；及Rk在各次出現時獨立地為烷基或鹵烷基。
在一較佳實施例中，u為0且p為1或2。在u為0且p為1或2之其他實施例中，化合物具有式(I-i-a)之組態：
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：u為0；X3為CH2； X4為(CH2)m；X5為(CH2)n；m及n各自為1；Z1基團各自獨立地為鹵素、側氧基、C1-C6烷基或-ORc；或位於同一碳原子上之兩個Z1基團連同其所連接之碳原子一起形成4員至6員單環雜環；Rc為氫、C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基；p為1、2、3或4；X1為-OH且X2為氫；G1為吡啶基或嘧啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基及N(Rgc)2；Rgc為氫或C1-C6烷基；G2為G2d；G2d為苯基、吡啶基或嘧啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基。
在另一實施例中，p為1或2，且化合物具有式(I-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：u為0；X3為CH2；X4為(CH2)m； X5為(CH2)n；m及n各自為1；Z1基團各自獨立地為鹵素、側氧基、C1-C4烷基或-ORc；或位於同一碳原子上之兩個Z1基團連同其所連接之碳原子一起形成包含2個氧環原子之5員單環雜環；Rc為氫或C1-C4烷基；p為1或2；X1為-OH且X2為氫；G1為吡啶基；其各自視情況經1或2個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及N(Rgc)2；Rgc為氫或C1-C4烷基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(I-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：u為0；X3為CH2；X4為(CH2)m；X5為(CH2)n；m及n各自為1； Z1基團各自獨立地為鹵素、側氧基、C1-C4烷基或-ORc；或存在於同一碳原子上之兩個Z1基團連同其所連接之碳原子一起形成包含2個氧環原子之未經取代之5員單環雜環；Rc為氫或C1-C4烷基；p為1或2；X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(I-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：u為0；X3為CH2；X4為(CH2)m；X5為(CH2)n；m及n各自為1；Z1基團各自獨立地為鹵素、側氧基、C1-C3烷基或-ORc；或位於同一碳原子上之兩個Z1基團連同其所連接之碳原子一起形成包含2個氧環原子之未經取代之5員單環雜環；Rc為氫或C1-C3烷基；p為1或2； X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；G2d為苯基、吡啶基或嘧啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(I-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：u為0；X3為CH2；X4為(CH2)m；X5為(CH2)n；m及n各自為1；Z1基團各自獨立地為鹵素、側氧基、C1-C3烷基或-ORc；或位於同一碳原子上之兩個Z1基團連同其所連接之碳原子一起形成包含2個氧環原子之未經取代之5員單環雜環；Rc為氫或C1-C3烷基；p為1或2；X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、 C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(I-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：u為0；X3為CH2；X4為(CH2)m；X5為(CH2)n；m及n各自為1；Z1基團各自獨立地為鹵素、側氧基、C1-C3烷基或-ORc；或位於同一碳原子上之兩個Z1基團連同其所連接之碳原子一起形成包含2個氧環原子之未經取代之5員單環雜環；Rc為氫或C1-C3烷基；p為1或2；X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；G2d為苯基，其視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(I-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：u為0； X3為CH2；X4為(CH2)m；X5為(CH2)n；m及n各自為1；Z1基團各自獨立地為鹵素、側氧基、C1-C3烷基或-ORc；或位於同一碳原子上之兩個Z1基團連同其所連接之碳原子一起形成包含2個氧環原子之未經取代之5員單環雜環；Rc為氫或C1-C3烷基；p為1或2；X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；G2d為吡啶基，其視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(I-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：u為0；X3為CH2；X4為(CH2)m；X5為(CH2)n；m及n各自為1；兩個Z1基團位於同一碳原子上，且連同其所連接之碳原 子一起形成包含2個氧環原子之未經取代之5員單環雜環；p為2；X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；G2d為苯基、吡啶基或嘧啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(I-i-a)之組態。在另一實施例中，Z1基團各自位於X3碳原子上。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：u為0；X3為CH2；X4為(CH2)m；X5為(CH2)n；m及n各自為1；兩個Z1基團位於同一碳原子上，且連同其所連接之碳原子一起形成包含2個氧環原子之未經取代之5員單環雜環；p為2；X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地 選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(I-i-a)之組態。在另一實施例中，Z1基團各自位於X3碳原子上。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：u為0；X3為CH2；X4為(CH2)m；X5為(CH2)n；m及n各自為1；Z1基團各自獨立地為鹵素、側氧基、C1-C3烷基或-ORc；Rc為氫或C1-C3烷基；p為1或2；X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(I-i-a)之組態。在另一實施例中，Z1基團各自位於X3碳原子上。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中： u為0；X3為CH2；X4為(CH2)m；X5為(CH2)n；m及n各自為1；Z1為側氧基；p為1；X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；G2d為苯基、吡啶基或嘧啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(I-i-a)之組態。在另一實施例中，Z1基團位於X3碳原子上。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：u為0；X3為CH2；X4為(CH2)m；X5為(CH2)n；m及n各自為1；Z1為側氧基；p為1； X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(I-i-a)之組態。在另一實施例中，Z1基團位於X3碳原子上。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：u為0；X3為CH2；X4為(CH2)m；X5為(CH2)n；m及n各自為1；Z1基團各自獨立地為鹵素、C1-C3烷基或-ORc；Rc為氫或C1-C3烷基；p為1或2；X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；G2d為苯基、吡啶基或嘧啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及 Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(I-i-a)之組態。在另一實施例中，Z1基團各自位於X3碳原子上。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：u為0；X3為CH2；X4為(CH2)m；X5為(CH2)n；m及n各自為1；Z1基團各自獨立地為鹵素、C1-C3烷基或-ORc；Rc為氫或C1-C3烷基；p為1或2；X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(I-i-a)之組態。在另一實施例中，Z1基團各自位於X3碳原子上。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：u為0；X3為CH2； X4為(CH2)m；X5為(CH2)n；m及n各自為1；Z1為鹵素、C1-C3烷基或-ORc；Rc為氫或C1-C3烷基；p為1；X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(I-i-a)之組態。在另一實施例中，Z1基團位於X3碳原子上。在另一實施例中，Z1基團位於X3碳原子上，且Z1為C1-C3烷基。在另一實施例中，Z1基團位於X3碳原子上，且Z1為甲基。在另一實施例中，Z1基團位於X3碳原子上，Z1為-ORc，且Rc為氫。在另一實施例中，Z1基團位於X3碳原子上，Z1為-ORc，且Rc為C1-C3烷基。在另一實施例中，Z1基團位於X3碳原子上，Z1為-ORc，且Rc為甲基。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：u為0；X3為CH2； X4為(CH2)m；X5為(CH2)n；m及n各自為1；Z1為鹵素、C1-C3烷基或-ORc；Rc為氫或C1-C3烷基；p為1；X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；G2d為苯基，其視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(I-i-a)之組態。在另一實施例中，Z1基團位於X3碳原子上。在另一實施例中，Z1基團位於X3碳原子上，且Z1為C1-C3烷基。在另一實施例中，Z1基團位於X3碳原子上，且Z1為甲基。在另一實施例中，Z1基團位於X3碳原子上，Z1為-ORc，且Rc為氫。在另一實施例中，Z1基團位於X3碳原子上，Z1為-ORc，且Rc為C1-C3烷基。在另一實施例中，Z1基團位於X3碳原子上，Z1為-ORc，且Rc為甲基。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：u為0；X3為CH2； X4為(CH2)m；X5為(CH2)n；m及n各自為1；Z1為鹵素、C1-C3烷基或-ORc；Rc為氫或C1-C3烷基；p為1；X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；G2d為吡啶基，其視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(I-i-a)之組態。在另一實施例中，Z1基團位於X3碳原子上。在另一實施例中，Z1基團位於X3碳原子上，且Z1為C1-C3烷基。在另一實施例中，Z1基團位於X3碳原子上，且Z1為甲基。在另一實施例中，Z1基團位於X3碳原子上，Z1為-ORc，且Rc為氫。在另一實施例中，Z1基團位於X3碳原子上，Z1為-ORc，且Rc為C1-C3烷基。在另一實施例中，Z1基團位於X3碳原子上，Z1為-ORc，且Rc為甲基。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：u為0；X3為CH2； X4為(CH2)m；X5為(CH2)n；m及n各自為1；Z1基團各自獨立地為鹵素、C1-C3烷基或-ORc；Rc為氫或C1-C3烷基；p為2；X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(I-i-a)之組態。在另一實施例中，兩個Z1基團均位於X3碳原子上。在另一實施例中，兩個Z1基團均位於X3碳原子上，且兩個Z1基團均為鹵素。在另一實施例中，兩個Z1基團均位於X3碳原子上，且兩個Z1基團均為C1-C3烷基。在另一實施例中，兩個Z1基團均位於X3碳原子上，且兩個Z1基團均為甲基。在另一實施例中，兩個Z1基團均位於X3碳原子上，且兩個Z1基團均為-ORc，其中Rc為C1-C3烷基。在另一實施例中，兩個Z1基團均位於X3碳原子上，且兩個Z1基團均為-ORc，其中Rc為甲基。在另一實施例中，兩個Z1基團均位於X3碳原子上，一個Z1基團為C1-C3烷基，且另一Z1基團為-ORc，其中 Rc為氫。在另一實施例中，兩個Z1基團均位於X3碳原子上，一個Z1基團為甲基，且另一Z1基團為-ORc，其中Rc為氫。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：u為0；X3為CH2；X4為(CH2)m；X5為(CH2)n；m及n各自為1；Z1基團各自獨立地為鹵素、C1-C3烷基或-ORc；Rc為氫或C1-C3烷基；p為2；X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；G2d為苯基，其視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(I-i-a)之組態。在另一實施例中，兩個Z1基團均位於X3碳原子上。在另一實施例中，兩個Z1基團均位於Z3碳原子上，且兩個Z1基團均為鹵素。在另一實施例中，兩個Z1基團均位於X3碳原子上，且兩個Z1基團均為C1-C3烷基。在另一實施例中，兩個Z1基團 均位於X3碳原子上，且兩個Z1基團均為甲基。在另一實施例中，兩個Z1基團均位於X3碳原子上，且兩個Z1基團均為-ORc，其中Rc為C1-C3烷基。在另一實施例中，兩個Z1基團均位於X3碳原子上，且兩個Z1基團均為-ORc，其中Rc為甲基。在另一實施例中，兩個Z1基團均位於X3碳原子上，一個Z1基團為C1-C3烷基，且另一Z1基團為-ORc，其中Rc為氫。在另一實施例中，兩個Z1基團均位於X3碳原子上，一個Z1基團為甲基，且另一Z1基團為-ORc，其中Rc為氫。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：u為0；X3為CH2；X4為(CH2)m；X5為(CH2)n；m及n各自為1；Z1基團各自獨立地為鹵素、C1-C3烷基或-ORc；p為2；X1為-OH且X2為氫；Rc為氫或C1-C3烷基；G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；G2d為吡啶基，其視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及 Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(I-i-a)之組態。在另一實施例中，兩個Z1基團均位於X3碳原子上。在另一實施例中，兩個Z1基團均位於X3碳原子上，且兩個Z1基團均為鹵素。在另一實施例中，兩個Z1基團均位於X3碳原子上，且兩個Z1基團均為C1-C3烷基。在另一實施例中，兩個Z1基團均位於X3碳原子上，且兩個Z1基團均為甲基。在另一實施例中，兩個Z1基團均位於X3碳原子上，且兩個Z1基團均為-ORc，其中Rc為C1-C3烷基。在另一實施例中，兩個Z1基團均位於X3碳原子上，且兩個Z1基團均為-ORc，其中Rc為甲基。在另一實施例中，兩個Z1基團均位於X3碳原子上，一個Z1基團為C1-C3烷基，且另一Z1基團為-ORc，其中Rc為氫。在另一實施例中，兩個Z1基團均位於X3碳原子上，一個Z1基團為甲基，且另一Z1基團為-ORc，其中Rc為氫。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：u為0；X3為CH2；X4為(CH2)m；X5為(CH2)n；m及n各自為1；Z1基團各自獨立地為鹵素、側氧基、C1-C4烷基或-ORc；或位於同一碳原子上之兩個Z1基團連同其所連接之碳原子一起形成包含2個氧環原子之5員單環雜環； Rc為氫或C1-C4烷基；p為1或2；X1為-OH且X2為氫；G1為嘧啶基；其視情況經1或2個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及N(Rgc)2；Rgc為氫或C1-C4烷基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(I-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：u為0；X3為CH2；X4為(CH2)m；X5為(CH2)n；m及n各自為1；Z1基團各自獨立地為鹵素、側氧基、C1-C4烷基或-ORc；或存在於同一碳原子上之兩個Z1基團連同其所連接之碳原子一起形成包含2個氧環原子之未經取代之5員單環雜環；Rc為氫或C1-C4烷基； p為1或2；X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之嘧啶基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(I-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：u為0；X3為CH2；X4為(CH2)m；X5為(CH2)n；m及n各自為1；Z1基團各自獨立地為鹵素、側氧基、C1-C3烷基或-ORc；或位於同一碳原子上之兩個Z1基團連同其所連接之碳原子一起形成包含2個氧環原子之未經取代之5員單環雜環；Rc為氫或C1-C3烷基；p為1或2；X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之嘧啶-2-基；G2為G2d； G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(I-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：u為0；X3為CH2；X4為(CH2)m；X5為(CH2)n；m及n各自為1；Z1基團各自獨立地為鹵素、C1-C3烷基或-ORc；Rc為氫或C1-C3烷基；p為1或2；X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之嘧啶-2-基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(I-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：u為0； X3為CH2；X4為(CH2)m；X5為(CH2)n；m及n各自為1；Z1基團各自獨立地為鹵素、C1-C3烷基或-ORc；Rc為氫或C1-C3烷基；p為1或2；X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之嘧啶-2-基；G2為G2d；G2d為苯基，其視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(I-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：u為0；X3為CH2；X4為(CH2)m；X5為(CH2)n；m及n各自為1；Z1基團各自獨立地為鹵素、C1-C3烷基或-ORc；Rc為氫或C1-C3烷基；p為1或2； X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之嘧啶-2-基；G2為G2d；G2d為吡啶基，其視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(I-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：u為0；X3為CH2；X4為(CH2)m；X5為(CH2)n；m及n各自為1；Z1基團各自獨立地為甲基或-ORc；Rc為氫；p為1或2；X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之嘧啶-2-基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、三氟甲基及-ORf；及Rf為三氟甲基。
在另一實施例中，化合物具有式(I-i-a)之組態。
在其他實施例中，一個Z1取代基為-ORc，且含有X1之取代基及-ORc取代基具有順式組態(例如式I-iv-c化合物)。
在其他實施例中，一個Z1取代基為-ORc，且含有X1之取代基及-ORc取代基具有反式組態(例如式I-iv-d化合物)。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其係選自由以下組成之群：[1-(3,4-二氯苯基)-3,3-二氟環丁基](吡啶-2-基)甲醇；(S)-[1-(3,4-二氯苯基)-3,3-二氟環丁基](吡啶-2-基)甲醇；{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)-甲醇；{3,3-二氟-1-[3-(三氟甲基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)-甲醇；{3,3-二氟-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)-甲醇；3-(3,4-二氯苯基)-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]環丁酮；(反)-3-(3,4-二氯苯基)-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-環丁醇；(順)-3-(3,4-二氯苯基)-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-環丁醇；(R)-{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁基}(吡啶-2-基)甲醇；(S)-{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁基}(吡啶- 2-基)甲醇；(S)-{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)-甲醇；{3,3-二甲氧基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)-甲醇；順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-環丁醇；(反)-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲氧基)-苯基]環丁醇；{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)-甲醇；順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)-苯基]環丁醇；{3,3-二氟-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁基}(吡啶-2-基)-甲醇；{1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3,3-二氟環丁基}(吡啶-2-基)甲醇；{3,3-二氟-1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)甲醇；(S)-[順-1-(3,4-二氯苯基)-3-甲氧基環丁基](吡啶-2-基)-甲醇；(S)-[1-(3,4-二氯苯基)-3-甲氧基環丁基](吡啶-2-基)甲醇；(S)-{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)- 甲醇；(R)-{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)-甲醇；3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-環丁酮；吡啶-2-基{2-[4-(三氟甲基)苯基]-5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基}-甲醇；3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-環丁酮；3-[(R)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-環丁酮；3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-環丁醇；3-[(R)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-環丁醇；順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-環丁醇；反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-環丁醇；吡啶-2-基{2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基}-甲醇；反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁醇；順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲 基)-苯基]環丁醇；反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲基)-苯基]環丁醇；吡啶-2-基{2-[3-(三氟甲氧基)苯基]-5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基}-甲醇；順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[3-(三氟甲基)-苯基]環丁醇；3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-環丁酮；3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-環丁酮；吡啶-2-基{2-[3-(三氟甲基)苯基]-5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基}-甲醇；3-[(R)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-環丁酮；反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[3-(三氟甲基)-苯基]環丁醇；3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-環丁酮；順-3-(3,4-二氯苯基)-3-[(R)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-環丁醇；(S)-{3-(羥亞胺基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)甲醇；(S)-{3-(甲氧亞胺基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}- (吡啶-2-基)甲醇；順-3-[(R)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)-苯基]環丁醇；3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-環丁酮；[2-(3-氯-4-氟苯基)-5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基](吡啶-2-基)-甲醇；3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-環丁酮；3-[(R)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-環丁酮；3-(3-氯-4-氟苯基)-3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-環丁酮；順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-環丁醇；順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[3-(三氟甲氧基)-苯基]環丁醇；反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-環丁醇；反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)-苯基]環丁醇；(S)-{3-(二甲基亞肼基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-環丁基}(吡啶-2-基)甲醇；3-(3-氯-4-氟苯基)-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-環丁酮； 順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲氧基)-苯基]環丁醇；反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲氧基)-苯基]環丁醇；3-(3-氯-4-氟苯基)-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-環丁醇；3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-環丁酮；3-[(R)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-環丁酮；順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁醇；反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁醇；順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲基)-吡啶-2-基]-環丁醇；反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁醇；順-3-[(R)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁醇；3-[(R)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[6-甲基-4-(三氟甲基)-吡啶-2-基]-環丁酮；3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-環丁酮； 3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-環丁醇；3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-環丁酮；3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-環丁酮；吡啶-2-基{2-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基}甲醇；3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-環丁酮；3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-環丁酮；順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[2-(三氟甲基)-吡啶-4-基]-環丁醇；順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]環丁醇；反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]環丁醇；順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-環丁醇；反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]環丁醇；反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-環丁醇； 順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[5-(三氟甲基)-吡啶-3-基]-環丁醇；反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[5-(三氟甲基)-吡啶-3-基]環丁醇；(反)-3-((S)-羥基(嘧啶-2-基)甲基)-1-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-環丁醇；(反)-3-((R)-羥基(嘧啶-2-基)甲基)-1-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-環丁醇；(反)-3-(3,4-二氯苯基)-3-((S)-羥基(嘧啶-2-基)甲基)-環丁醇；及(反)-3-(3,4-二氯苯基)-3-((R)-羥基(嘧啶-2-基)甲基)-環丁醇。
在一個實施例中，本發明係關於式(I-iv-e)化合物： 其中：G1為未經取代之吡啶-2-基或未經取代之嘧啶-2-基；G2為G2d；G2d為苯基、吡啶基或嘧啶基；其各自視情況經1或2個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、三氟甲基及三氟甲氧基；及 R31及R32獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、羥基及甲基。
在一個實施例中，本發明係關於式(I-iv-e)化合物，其中：G1為未經取代之吡啶-2-基或未經取代之嘧啶-2-基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1或2個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、三氟甲基及三氟甲氧基；及R31及R32獨立地選自由以下組成之群：氫、氟、羥基及甲基。
在一個實施例中，本發明係關於式(I-iv-c)化合物，其中：G1為未經取代之吡啶-2-基或未經取代之嘧啶-2-基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1或2個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氟、三氟甲基及三氟甲氧基；及R31及R32中之一者為氫，且R31及R32中之另一者為羥基。
在一個實施例中，本發明係關於式(I-iv-e)化合物，其中：G1為未經取代之吡啶-2-基或未經取代之嘧啶-2-基；G2為G2d； G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1或2個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氟、三氟甲基及三氟甲氧基；及R31及R32中之一者為氫，且R31及R32中之另一者為甲基。
在一個實施例中，本發明係關於式(I-iv-e)化合物，其中：G1為未經取代之吡啶-2-基或未經取代之嘧啶-2-基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1或2個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氟、三氟甲基及三氟甲氧基；及R31及R32各自為氟。
在一個實施例中，本發明係關於式(I-iv-e)化合物，其係選自由以下組成之群：3-(3,4-二氯苯基)-3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]環丁醇；{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)-甲醇；3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-環丁醇；3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)-苯基]環丁醇；3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-環丁醇； 3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲基)-苯基]環丁醇；3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[3-(三氟甲基)-苯基]環丁醇；3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-環丁醇；3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[3-(三氟甲氧基)-苯基]環丁醇；3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-環丁醇；3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁醇；3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲基)-吡啶-2-基]環丁醇；3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-環丁醇；3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-環丁醇；及3-(3,4-二氯苯基)-3-(羥基(嘧啶-2-基)甲基)-環丁醇。
在另一實施例中，本發明係關於式(I-iv-e)化合物，其中：(反)-3-(3,4-二氯苯基)-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-環丁醇；(順)-3-(3,4-二氯苯基)-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-環 丁醇；(S)-{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)-甲醇；順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-環丁醇；順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)-苯基]環丁醇；反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-環丁醇；順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲基)-苯基]環丁醇；順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[3-(三氟甲基)-苯基]環丁醇；順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-環丁醇；順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[3-(三氟甲氧基)-苯基]環丁醇；反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-環丁醇；順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-環丁醇；反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-環丁醇；順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2- 基]環丁醇；反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁醇；順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲基)-吡啶-2-基]環丁醇；反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]環丁醇；反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]環丁醇；及(反)-3-(3,4-二氯苯基)-3-((S)-羥基(嘧啶-2-基)甲基)-環丁醇。
(ii)經取代之氮雜環丁烷基環
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：Ra及Rb在各次出現時各自獨立地為氫、烷基、鹵烷基、鹵素、OH、O(烷基)或視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由烷基、鹵烷基及鹵素組成之群的取代基取代之苯基；u為0、1或2；X3為N(R1x)，其中R1x為烷基、-C(O)烷基或-C(O)O(烷基)；X4為(CH2)m；X5為(CH2)n；m及n各自為1；Z1基團各自為含有X3、X4及X5之環之任何可取代碳原子 上之取代基，且獨立地為烷基、C(O)Rcz、S(O)2Rcz、N(R1d)(R2d)、ORc、側氧基、=NORz1、=NNRz1Rz2、=NRz3、鹵素、鹵烷基、-(C1-C6伸烷基)-ORc、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Rcz、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Rcz或-(C1-C6伸烷基)-N(R1d)(R2d)；位於同一碳原子上之兩個Z1基團連同其所連接之碳原子一起視情況形成4員至6員單環環烷基或單環雜環；其中該環視情況經1、2、3或4個獨立地選自由烷基、鹵烷基及鹵素組成之群的取代基取代；Rz1、Rz2、Rz3各自獨立地為氫、烷基、-C(O)(烷基)、-C(O)-Gd或鹵烷基；Rcz在各次出現時獨立地為烷基、鹵烷基、NH2、N(H)(烷基)或N(烷基)2；R1d在各次出現時獨立地為氫、烷基、鹵烷基、C(O)烷基或C(O)O(烷基)；R2d及Rc在各次出現時各自獨立地為氫、烷基或鹵烷基；p為0；X1為-OH且X2為氫；G2d為芳基、雜芳基、環烷基、雜環或環烯基，其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：Gd、烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、-CN、-ORf、-OC(O)Rf、-OC(O)N(Rf)2、-S(O)2Re、-S(O)2N(Rf)2、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)N(Rf)2、-N(Rf)2、-N(Rf)C(O)Rf、-N(Rf)S(O)2Re、-N(Rf)C(O)O(Re)、-N(Rf)C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-Gd、 -(CR1aR1b)q-ORf、-(CR1aR1b)q-OC(O)Rf、-(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-C(O)ORf、-(CR1aR1b)q-C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-N(Rf)S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)O(Re)、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)N(Rf)2及-(CR1aR1b)q-CN；G2為G2d或-(CR1gR2g)r-G2d，其中：r為1、2或3；R1g及R2g相同或不同，且各自獨立地為氫、烷基、鹵素、OR1gc、N(R1gc)2、C(O)烷基或鹵烷基；其中R1gc各自獨立地為氫、烷基或鹵烷基；G2d為芳基、雜芳基、環烷基、雜環或環烯基，其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：Gd、烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、-CN、-ORf、-OC(O)Rf、-OC(O)N(Rf)2、-S(O)2Re、-S(O)2N(Rf)2、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)N(Rf)2、-N(Rf)2、-N(Rf)C(O)Rf、-N(Rf)S(O)2Re、-N(Rf)C(O)O(Re)、-N(Rf)C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-Gd、-(CR1aR1b)q-ORf、-(CR1aR1b)q-OC(O)Rf、-(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-C(O)ORf、-(CR1aR1b)q-C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-N(Rf)S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)O(Re)、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)N(Rf)2及-(CR1aR1b)q-CN；R1a及R1b相同或不同，且在各次出現時各自獨立地為氫、鹵素、烷基或鹵烷基；Rf在各次出現時獨立地為氫、烷基、鹵烷基、Gd或 -(CR1aR1b)q-Gd；Re在各次出現時獨立地為烷基、鹵烷基、Gd或-(CR1aR1b)q-Gd；q在各次出現時獨立地為1、2或3；Gd在各次出現時獨立地為芳基、雜芳基、環烷基、雜環或環烯基；且各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、-CN、-ORj、-OC(O)Rj、-OC(O)N(Rj)2、-S(O)2Rk、-S(O)2N(Rj)2、-C(O)Rj、-C(O)ORj、-C(O)N(Rj)2、-N(Rj)2、-N(Rj)C(O)Rj、-N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)C(O)O(Rk)、-N(Rj)C(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-ORj、-(CR1aR1b)q-OC(O)Rj、-(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-S(O)2Rk、-(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-C(O)Rj、-(CR1aR1b)q-C(O)ORj、-(CR1aR1b)q-C(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)Rj、-(CR1aR1b)q-N(Rj)S(O)2Rk、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)O(Rk)、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)N(Rj)2及-(CR1aR1b)q-CN；Rj在各次出現時獨立地為氫、烷基或鹵烷基；及Rk在各次出現時獨立地為烷基或鹵烷基。
在一較佳實施例中，u為0。在u為0之其他實施例中，化合物具有式(I-i-a)之組態：
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中： u為0；X3為N(R1x)，其中R1x為烷基、-C(O)烷基或-C(O)O(烷基)；X4為(CH2)m；X5為(CH2)n；m及n各自為1；p為0；X1為-OH且X2為氫；G1為吡啶基或嘧啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基及N(Rgc)2；Rgc為氫或C1-C6烷基；G2為G2d；G2d為苯基、吡啶基或嘧啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(I-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：u為0；X3為N(R1x)，其中R1x為C1-C4烷基、-C(O)-C1-C4烷基或-C(O)O-C1-C4烷基；X4為(CH2)m；X5為(CH2)n； m及n各自為1；p為0；X1為-OH且X2為氫；G1為吡啶基；其各自視情況經1或2個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及N(Rgc)2；Rgc為氫或C1-C4烷基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(I-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：u為0；X3為N(R1x)，其中R1x為C1-C4烷基、-C(O)-C1-C4烷基或-C(O)O-C1-C4烷基；X4為(CH2)m；X5為(CH2)n；m及n各自為1；p為0；X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶基；G2為G2d； G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(I-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：u為0；X3為N(R1x)，其中R1x為C1-C4烷基、-C(O)-C1-C4烷基或-C(O)O-C1-C4烷基；X4為(CH2)m；X5為(CH2)n；m及n各自為1；p為0；X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(I-i-a)之組態。在另一實施例中，R1x為C1-C4烷基。在另一實施例中，R1x為甲基。在另一實施例中，R1x為-C(O)-C1-C4烷基。在另一實施例中，R1x為-C(O)O-C1-C4烷基。在另一實施例中，R1x 為第三丁氧基羰基。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：u為0；X3為N(R1x)，其中R1x為C1-C4烷基、-C(O)-C1-C4烷基或-C(O)O-C1-C4烷基；X4為(CH2)m；X5為(CH2)n；m及n各自為1；p為0；X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；G2d為苯基，其視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(I-i-a)之組態。在另一實施例中，R1x為C1-C4烷基。在另一實施例中，R1x為甲基。在另一實施例中，R1x為-C(O)-C1-C4烷基。在另一實施例中，R1x為-C(O)O-C1-C4烷基。在另一實施例中，R1x為第三丁氧基羰基。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：u為0；X3為N(R1x)，其中R1x為C1-C4烷基、-C(O)-C1-C4烷基 或-C(O)O-C1-C4烷基；X4為(CH2)m；X5為(CH2)n；m及n各自為1；p為0；X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；G2d為吡啶基，其視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(I-i-a)之組態。在另一實施例中，R1x為C1-C4烷基。在另一實施例中，R1x為甲基。在另一實施例中，R1x為-C(O)-C1-C4烷基。在另一實施例中，R1x為-C(O)O-C1-C4烷基。在另一實施例中，R1x為第三丁氧基羰基。
在一個實施例中，式(I)化合物係選自由以下組成之群：3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯；及{1-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁烷-3-基}(吡啶-2-基)甲醇。
(iii)經取代之哌啶基環
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中： Ra及Rb在各次出現時各自獨立地為氫、烷基、鹵烷基、鹵素、OH、O(烷基)或視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由烷基、鹵烷基及鹵素組成之群的取代基取代之苯基；u為0、1或2；X3為N(R1x)，其中R1x為烷基、-C(O)烷基或-C(O)O(烷基)；X4為(CH2)m；X5為(CH2)n；m及n各自為2；Z1基團各自為含有X3、X4及X5之環之任何可取代碳原子上之取代基，且獨立地為烷基、C(O)Rcz、S(O)2Rcz、N(R1d)(R2d)、ORc、側氧基、=NORz1、=NNRz1Rz2、=NRz3、鹵素、鹵烷基、-(C1-C6伸烷基)-ORc、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Rcz、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Rcz或-(C1-C6伸烷基)-N(R1d)(R2d)；位於同一碳原子上之兩個Z1基團連同其所連接之碳原子一起視情況形成4員至6員單環環烷基或單環雜環；其中該環視情況經1、2、3或4個獨立地選自由烷基、鹵烷基及鹵素組成之群的取代基取代；Rz1、Rz2、Rz3各自獨立地為氫、烷基、-C(O)(烷基)、-C(O)-Gd或鹵烷基；Rcz在各次出現時獨立地為烷基、鹵烷基、NH2、N(H)(烷基)或N(烷基)2；R1d在各次出現時獨立地為氫、烷基、鹵烷基、C(O)烷 基或C(O)O(烷基)；R2d及Rc在各次出現時各自獨立地為氫、烷基或鹵烷基；p為0；X1為-OH且X2為氫；G1為芳基、雜芳基、環烷基、雜環或環烯基；其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、ORgc、N(Rgc)2、N(Rgc)C(O)烷基、雜芳基及雜環；其中該雜芳基及該雜環部分各自獨立地未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、O(烷基)、鹵素及鹵烷基；且其中Rgc各自獨立地為氫、烷基或鹵烷基；G2為G2d或-(CR1gR2g)r-G2d，其中：r為1、2或3；R1g及R2g相同或不同，且各自獨立地為氫、烷基、鹵素、OR1gc、N(R1gc)2、C(O)烷基或鹵烷基；其中R1gc各自獨立地為氫、烷基或鹵烷基；G2d為芳基、雜芳基、環烷基、雜環或環烯基，其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：Gd、烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、-CN、-ORf、-OC(O)Rf、-OC(O)N(Rf)2、-S(O)2Re、-S(O)2N(Rf)2、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)N(Rf)2、-N(Rf)2、-N(Rf)C(O)Rf、-N(Rf)S(O)2Re、-N(Rf)C(O)O(Re)、-N(Rf)C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-Gd、 -(CR1aR1b)q-ORf、-(CR1aR1b)q-OC(O)Rf、-(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-C(O)ORf、-(CR1aR1b)q-C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-N(Rf)S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)O(Re)、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)N(Rf)2及-(CR1aR1b)q-CN；R1a及R1b相同或不同，且在各次出現時各自獨立地為氫、鹵素、烷基或鹵烷基；Rf在各次出現時獨立地為氫、烷基、鹵烷基、Gd或-(CR1aR1b)q-Gd；Re在各次出現時獨立地為烷基、鹵烷基、Gd或-(CR1aR1b)q-Gd；q在各次出現時獨立地為1、2或3；Gd在各次出現時獨立地為芳基、雜芳基、環烷基、雜環或環烯基；且各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、-CN、-ORj、-OC(O)Rj、-OC(O)N(Rj)2、-S(O)2Rk、-S(O)2N(Rj)2、-C(O)Rj、-C(O)ORj、-C(O)N(Rj)2、-N(Rj)2、-N(Rj)C(O)Rj、-N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)C(O)O(Rk)、-N(Rj)C(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-ORj、-(CR1aR1b)q-OC(O)Rj、-(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-S(O)2Rk、-(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-C(O)Rj、-(CR1aR1b)q-C(O)ORj、-(CR1aR1b)q-C(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)Rj、-(CR1aR1b)q-N(Rj)S(O)2Rk、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)O(Rk)、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)N(Rj)2及-(CR1aR1b)q-CN；Rj在各次出現時獨立地為氫、烷基或鹵烷基；及 Rk在各次出現時獨立地為烷基或鹵烷基。
在一較佳實施例中，u為0。在u為0之其他實施例中，化合物具有式(I-i-a)之組態：
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：u為0；X3為N(R1x)，其中R1x為烷基、-C(O)烷基或-C(O)O(烷基)；X4為(CH2)m；X5為(CH2)n；m及n各自為2；p為0；X1為-OH且X2為氫；G1為吡啶基或嘧啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基及N(Rgc)2；Rgc為氫或C1-C6烷基；G2為G2d；G2d為苯基、吡啶基或嘧啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、 C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(I-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：u為0；X3為N(R1x)，其中R1x為C1-C4烷基、-C(O)-C1-C4烷基或-C(O)O-C1-C4烷基；X4為(CH2)m；X5為(CH2)n；m及n各自為2；p為0；X1為-OH且X2為氫；G1為吡啶基；其各自視情況經1或2個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及N(Rgc)2；Rgc為氫或C1-C4烷基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(I-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：u為0； X3為N(R1x)，其中R1x為C1-C4烷基、-C(O)-C1-C4烷基或-C(O)O-C1-C4烷基；X4為(CH2)m；X5為(CH2)n；m及n各自為2；p為0；X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(I-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：u為0；X3為N(R1x)，其中R1x為C1-C4烷基、-C(O)-C1-C4烷基或-C(O)O-C1-C4烷基；X4為(CH2)m；X5為(CH2)n；m及n各自為2；p為0；X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶-2-基； G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(I-i-a)之組態。在另一實施例中，R1x為C1-C4烷基。在另一實施例中，R1x為甲基。在另一實施例中，R1x為-C(O)-C1-C4烷基。在另一實施例中，R1x為-C(O)O-C1-C4烷基。在另一實施例中，R1x為第三丁氧基羰基。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：u為0；X3為N(R1x)，其中R1x為C1-C4烷基、-C(O)-C1-C4烷基或-C(O)O-C1-C4烷基；X4為(CH2)m；X5為(CH2)n；m及n各自為2；p為0；X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；G2d為苯基，其視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及 Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(I-i-a)之組態。在另一實施例中，R1x為C1-C4烷基。在另一實施例中，R1x為甲基。在另一實施例中，R1x為-C(O)-C1-C4烷基。在另一實施例中，R1x為-C(O)O-C1-C4烷基。在另一實施例中，R1x為第三丁氧基羰基。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：u為0；X3為N(R1x)，其中R1x為C1-C4烷基、-C(O)-C1-C4烷基或-C(O)O-C1-C4烷基；X4為(CH2)m；X5為(CH2)n；m及n各自為2；p為0；X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；G2d為吡啶基，其視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(I-i-a)之組態。在另一實施例中，R1x為C1-C4烷基。在另一實施例中，R1x為甲基。在另一實施例中，R1x為-C(O)-C1-C4烷基。在另一實 施例中，R1x為-C(O)O-C1-C4烷基。在另一實施例中，R1x為第三丁氧基羰基。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其係選自由以下組成之群：[4-(3,4-二氯苯基)-1-甲基哌啶-4-基](吡啶-2-基)甲醇；{1-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}(吡啶-2-基)-甲醇；{1-甲基-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}(吡啶-2-基)-甲醇；{1-甲基-4-[3-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}(吡啶-2-基)-甲醇；{1-甲基-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}(吡啶-2-基)-甲醇；4-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-4-[3-(三氟甲氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸第三丁酯；4-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-4-[4-(三氟甲基)苯基]-哌啶-1-甲酸第三丁酯；及4-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-哌啶-1-甲酸第三丁酯。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其選自由以下組成之群：[1-(3,4-二氯苯基)-3,3-二氟環丁基](吡啶-2-基)甲醇；(S)-[1-(3,4-二氯苯基)-3,3-二氟環丁基](吡啶-2-基)甲醇； {3,3-二氟-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)-甲醇；{3,3-二氟-1-[3-(三氟甲基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)-甲醇；{3,3-二氟-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)-甲醇；3-(3,4-二氯苯基)-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]環丁酮；(反)-3-(3,4-二氯苯基)-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-環丁醇；(順)-3-(3,4-二氯苯基)-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-環丁醇；(R)-{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁基}(吡啶-2-基)甲醇；(S)-{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁基}(吡啶-2-基)甲醇；(S)-{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)-甲醇；{3,3-二甲氧基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)-甲醇；順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-環丁醇；(反)-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲氧基)-苯基]環丁醇；{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)-甲 醇；順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)-苯基]環丁醇；{3,3-二氟-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁基}(吡啶-2-基)-甲醇；{1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3,3-二氟環丁基}(吡啶-2-基)甲醇；{3,3-二氟-1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)甲醇；[4-(3,4-二氯苯基)-1-甲基哌啶-4-基](吡啶-2-基)甲醇；{1-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}(吡啶-2-基)-甲醇；{1-甲基-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}(吡啶-2-基)-甲醇；{1-甲基-4-[3-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}(吡啶-2-基)-甲醇；{1-甲基-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}(吡啶-2-基)-甲醇；(S)-[順-1-(3,4-二氯苯基)-3-甲氧基環丁基](吡啶-2-基)-甲醇；(S)-[1-(3,4-二氯苯基)-3-甲氧基環丁基](吡啶-2-基)甲醇；3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)-苯基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯； (S)-{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)-甲醇；{1-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁烷-3-基}(吡啶-2-基)-甲醇；4-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-4-[4-(三氟甲基)-苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯；4-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-4-[4-(三氟甲氧基)-苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯；4-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-4-[3-(三氟甲氧基)-苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯；(R)-{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)甲醇；3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-環丁酮；吡啶-2-基{2-[4-(三氟甲基)苯基]-5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基}-甲醇；3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-環丁酮；3-[(R)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-環丁酮；3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-環丁醇；3-[(R)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-環丁醇； 順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-環丁醇；反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-環丁醇；吡啶-2-基{2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基}-甲醇；反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁醇；順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲基)-苯基]環丁醇；反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲基)-苯基]環丁醇；吡啶-2-基{2-[3-(三氟甲氧基)苯基]-5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基}-甲醇；順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[3-(三氟甲基)-苯基]環丁醇；3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-環丁酮；3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-環丁酮；吡啶-2-基{2-[3-(三氟甲基)苯基]-5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基}-甲醇；3-[(R)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-環丁酮； 反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[3-(三氟甲基)-苯基]環丁醇；3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-環丁酮；順-3-(3,4-二氯苯基)-3-[(R)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-環丁醇；(S)-{3-(羥亞胺基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)甲醇；(S)-{3-(甲氧亞胺基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)甲醇；順-3-[(R)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)-苯基]環丁醇；3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-環丁酮；[2-(3-氯-4-氟苯基)-5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基](吡啶-2-基)-甲醇；3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-環丁酮；3-[(R)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-環丁酮；3-(3-氯-4-氟苯基)-3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-環丁酮；順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-環丁醇；順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[3-(三氟甲氧 基)-苯基]環丁醇；反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]環丁醇；反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)-苯基]環丁醇；(S)-{3-(二甲基亞肼基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-環丁基}(吡啶-2-基)甲醇；3-(3-氯-4-氟苯基)-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-環丁酮；順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲氧基)-苯基]環丁醇；反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲氧基)-苯基]環丁醇；3-(3-氯-4-氟苯基)-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-環丁醇；3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-環丁酮；3-[(R)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-環丁酮；順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁醇；反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁醇；順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲 基)-吡啶-2-基]環丁醇；反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁醇；順-3-[(R)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁醇；3-[(R)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[6-甲基-4-(三氟甲基)-吡啶-2-基]環丁酮；3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-環丁酮；3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-環丁醇；3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-環丁酮；3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-環丁酮；吡啶-2-基{2-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基}甲醇；3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-環丁酮；3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-環丁酮；順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[2-(三氟甲基)-吡啶-4-基]環丁醇；順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[5-(三氟甲基)吡啶-3- 基]環丁醇；反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]環丁醇；順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-環丁醇；反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]環丁醇；反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[2-(三氟甲基)-吡啶-4-基]環丁醇；順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[5-(三氟甲基)-吡啶-3-基]環丁醇；反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[5-(三氟甲基)-吡啶-3-基]環丁醇；(反)-3-((S)-羥基(嘧啶-2-基)甲基)-1-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丁醇；(反)-3-((R)-羥基(嘧啶-2-基)甲基)-1-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丁醇；(反)-3-(3,4-二氯苯基)-3-((S)-羥基(嘧啶-2-基)甲基)-環丁醇；及(反)-3-(3,4-二氯苯基)-3-((R)-羥基(嘧啶-2-基)甲基)-環丁醇。
本發明化合物可呈立體異構體之形式存在，其中存在不對稱中心或對掌中心。此等立體異構體視圍繞對掌性碳原子之取代基之組態而為「R」或「S」。本文中所用之術語 「R」及「s」為如IUPAC 1974推薦的基礎立體化學，章節E(Recommendations for Section E,Fundamental Stereochemistry),Pure Appl.Chem.,1976,45：13-30中所定義之組態。
本發明化合物及其混合物之各種立體異構體包括於本申請案之範疇內。立體異構體包括對映異構體及非對映異構體以及對映異構體或非對映異構體之混合物。個別立體異構體可自含有不對稱中心或對掌中心之市售起始物質以合成方式製備；或藉由製備外消旋混合物，隨後進行一般技術者所熟知之解析法來製備。此等解析方法實例為：(1)使對映異構體之混合物連接至對掌性助劑，藉由再結晶或層析來分離所得非對映異構體之混合物，以及自助劑釋放光學純產物；或(2)在對掌性層析管柱上直接分離光學對映異構體之混合物。
幾何異構體可存在於本發明化合物中。涵蓋由取代基圍繞碳-碳雙鍵、碳-氮雙鍵、環烷基或雜環基團之配置而產生之各種幾何異構體及其混合物。圍繞碳-碳雙鍵或碳-氮鍵之取代基指定為Z或E組態，且圍繞環烷基或雜環之取代基指定為順式或反式組態。
本文所揭示之化合物可展現互變異構現象。
因此，本說明書內之化學式圖式可僅表示一種可能的互變異構或立體異構形式。應瞭解，本發明涵蓋任何互變異構或立體異構形式及其混合物，且不僅限於化合物之命名或化學式圖式中所用之任一種互變異構或立體異構形式。
本發明化合物可呈經同位素標記或經同位素富集之形式存在，其含有原子質量或質量數不同於自然界中可見之最豐富之原子質量或質量數的一或多個原子。同位素可為放射性或非放射性同位素。原子(諸如氫、碳、磷、硫、氟、氯及碘)之同位素包括(但不限於)2H、3H、13C、14C、15N、18O、32P、35S、18F、36Cl及125I。含有此等及/或其他原子之其他同位素之化合物均在本發明之範疇內。
在另一實施例中，經同位素標記之化合物含有氘(2H)、氚(3H)或14C同位素。本發明之經同位素標記之化合物可利用一般技術者所熟知之一般方法進行製備。藉由進行實例及流程部分中所揭示之程序，藉由用可易於獲得之經同位素標記之試劑取代未經標記之試劑，可方便地製備該等經同位素標記之化合物。在一些情況下，化合物可用經同位素標記之試劑處理以使正常原子與其同位素交換，舉例而言，氫與氘可藉由含氘酸(諸如D2SO4/D2O)之作用進行交換。除上述以外，相關程序及中間物揭示於例如以下各者中：Lizondo,J等人，Drugs Fut,21(11),1116(1996)；Brickner,S J等人，J Med Chem,39(3),673(1996)；Mallesham,B等人，Org Lett,5(7),963(2003)；PCT公開案WO1997010223、WO2005099353、WO1995007271、WO2006008754；美國專利第7538189號、第7534814號、第7531685號、第7528131號、第7521421號、第7514068號、第7511013號；及美國專利申請公開案第20090137457號、第20090131485號、第20090131363號、第20090118238 號、第20090111840號、第20090105338號、第20090105307號、第20090105147號、第20090093422號、第20090088416號及第20090082471號，該等方法以引用之方式併入本文中。
本發明之經同位素標記之化合物可用作標準物以在結合分析中測定TRPV3調節劑之有效性。含有同位素之化合物已用於藥學研究，以便藉由評估非同位素標記之母體化合物之作用機制及代謝途徑來研究化合物之活體內代謝歸宿(Blake等人J.Pharm.Sci.64,3,367-391(1975))。此類代謝研究在設計安全有效的治療藥物方面很重要，因為投與患者之活體內活性化合物或因為由母體化合物產生之代謝物證明為有毒的或致癌的(Foster等人，Advances in Drug Research第14卷，第2頁至第36頁，Academic press,London,1985；Kato等人，J.Labelled Comp.Radiopharmaceut.,36(10)：927-932(1995)；Kushner等人，Can.J.Physiol.Pharmacol.,77,79-88(1999))。
此外，含有非放射性同位素之藥物，諸如氘化藥物，稱為「重藥」，可用於治療與TRPV3活性有關之疾病及病狀。將化合物中存在之同位素之量提高至高於其天然豐度稱為富集。富集之量之實例包括約0.5莫耳%、1莫耳%、2莫耳%、3莫耳%、4莫耳%、5莫耳%、6莫耳%、7莫耳%、8莫耳%、9莫耳%、10莫耳%、12莫耳%、16莫耳%、21莫耳%、25莫耳%、29莫耳%、33莫耳%、37莫耳%、42莫耳%、46莫耳%、50莫耳%、54莫耳%、58莫耳%、63莫耳 %、67莫耳%、71莫耳%、75莫耳%、79莫耳%、84莫耳%、88莫耳%、92莫耳%、96莫耳%至約100莫耳%。用重同位素置換至多約15%之正常原子已在哺乳動物(包括齧齒動物及犬)中實現且維持數天至數週之時間，且所觀測到之不良反應極小(Czajka D M及Finkel A J,Ann.N.Y.Acad.Sci.1960 84：770；Thomson J F,Ann.New York Acad.Sci 1960 84：736；Czakja D M等人，Am.J.Physiol.1961201：357)。發現在人類體液中用氘快速置換高達15%至23%沒有引起毒性(Blagojevic N等人於「Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy」中，Zamenhof R,Solares G及Harling O編。1994.Advanced Medical Publishing,Madison Wis.第125頁至第134頁；Diabetes Metab.23：251(1997))。
藥物之穩定同位素標記可改變其物理化學性質，諸如pKa及脂質溶解度。若同位素取代影響配位體-受體相互作用中所涉及之區域，則此等作用及改變可影響藥物分子之藥效學反應。雖然穩定的經同位素標記之分子之一些物理性質不同於未經標記之分子的物理性質，但化學及生物學性質相同，其中一個例外為：由於重同位素之質量增加，涉及重同位素及另一原子之任何鍵將強於輕同位素與該原子之間的相同鍵。因此，相對於非同位素化合物，在代謝或酶促轉化之位點處併入同位素將減緩該等反應，從而潛在地改變藥物動力學概況或功效。
c.生物學資料 (i)重組人類TRPV3活化之活體外拮抗作用
利用FLIPR® Tetra細胞篩選來評估測試化合物拮抗重組人類TRPV3之活化作用之能力。特定言之，在實驗前一天，自組織培養燒瓶中移出穩定表現人類TRPV3之重組HEK293細胞，且利用Multidrop®分配器(ThermoScientific,Waltham,MA)於生長培養基中以20,000個細胞/孔塗於經聚-d-離胺酸塗佈之黑色/透明384孔盤(Corning，3845)中。在分析開始之前，抽吸移除培養基，且在細胞中加載30 μL免洗FLIPR®鈣-4染料(λEX=470 nm至495 nm，λEM=515 nm至575 nm；Molecular Devices,Sunnyvale,CA)。接著，將細胞在黑暗中培育90至120分鐘，隨後添加測試化合物。
使用雙添加方案。在10秒時間點添加測試化合物(亦即TRPV3拮抗劑)，隨後，在3分鐘後，添加TRPV3促效劑。所評估之測試化合物各自首先溶解於DMSO中，以製備10 mM儲備溶液。隨後，在DPBS(達爾伯克氏磷酸鹽緩衝鹽水(Dulbecco's Phosphate Buffered Saline))中製備測試化合物之溶液(5×)，且以40微升/秒之傳遞速率向細胞中添加10 μL該溶液。用於活化由HEK3細胞表現之人類TRPV3之TRPV3促效劑為80 μM硼酸2-胺基乙氧基-二苯酯(2-APB；Tocris Cookson,Ellisville,MO)。最終分析體積為50 μL。實驗運作總時間長度為10分鐘。
使用FLIPR®儀器量測螢光隨時間之變化。捕捉螢光強度且以數據化方式轉移至連接之電腦中。計算最大反應減去 最小反應的值，且以相對於不存在拮抗劑下之最大2-APB反應之百分比表示。2-APB之濃度對應於其EC80。
表1報導針對測試化合物作為人類TRPV3拮抗劑量測之IC50值。如表1中所用，「A」係指大於20 μM之IC50值；「B」係指在5.1 μM至20 μM範圍內之IC50值；「C」係指在1.1 μM至5 μM範圍內之IC50值；「D」係指在501 nM至1,000 nM範圍內之IC50值；且「E」係指在50 nM至500 nM範圍內之IC50值。實測值展示在所報導範圍之後的括弧中。在大多數情況下，所報導之值為來自至少兩次運作(亦即n2)之平均值。
ND=未測定。
(ii)活體外代謝穩定性(人類及大鼠微粒體穩定性)
在活體外大鼠微粒體穩定性分析中使用大鼠肝微粒體(史泊格-多利(Sprague-Dawley)，來自BD Biosciences)及/或在活體外人類微粒體穩定性分析中使用人類肝微粒體 (Xenotech)評估測試化合物之代謝穩定性。使用含0.5 μM受質濃度之二甲亞碸(DMSO)及含0.25 mg/mL微粒體蛋白質之50 mM磷酸鹽緩衝液(pH 7.4)進行培育。培育在37℃下進行，其中最終培育體積為135 μL。藉由將13.5 μL化合物-微粒體混合物轉移至含有45 μL淬滅溶液之淬滅盤中來製備時間-0之樣本，該淬滅溶液由含作為內標之50 nM胺磺丁脲之1：1甲醇：乙腈組成。亦向時間-0盤中添加還原型菸鹼腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)(Chem-Impex Int'L Inc.,批號12532024)之1.5 μL等分試樣。藉由向化合物-微粒體混合物中添加13.5 μL NADPH來引發反應，隨後在30分鐘之後，藉由向45 μL淬滅溶液中添加15 μL培育混合物來進行淬滅。30分鐘微粒體培育後剩餘之母體化合物百分比藉由HPLC-MS/MS確定且報導於表中。
ND=未測定。
＊未針對表2中未列出之實例測定微粒體穩定性。
(iii)針對神經病變性疼痛之活體內功效
在神經病變性疼痛之活體內慢性縮窄性損傷(CCI)模型中評估測試化合物之止痛作用。此等研究使用CD1小鼠(Charles River)。在測試之前(2至4週)，使動物經歷由圍繞坐骨神經之約3根鬆弛結紮線組成之外科程序。在滅菌程序之後，借助異氟醚麻醉劑，在骨盆背側形成1.5 cm切口。分離股二頭肌及臀淺肌(右側)，且使坐骨神經暴露，分離，且圍繞其置放間距小於1 mm之2至4根鬆弛結紮線(5-0鉻腸線)。止血後，縫合傷口(用5-0耐綸縫合線(nylon suture)閉合肌肉層，且用外科封縫釘(surgical staple)閉合傷口)且塗佈碘。使小鼠在暖盤上恢復，且在能夠獨立行走時送回其飼育籠(柔軟墊料)。
手術後2至4週，在此等小鼠中經口投與(PO)測試化合 物，且在經口投藥後1小時評估機械性異常疼痛(allodynia)，其中使用經校準之馮弗雷單絲(von Frey monofilament)評估反應閾值。以漸增之力向後爪施用馮弗雷單絲，直至動物作出提起其爪的反應為止。通常，馮弗雷單絲之力為無害的，且僅在異常狀態(異常疼痛或痛覺過敏)下，動物才對此刺激作出反應。藉由延長對熱刺激作出反應之等待時間或增加引發縮回反應所需之力的公克數來評估測試化合物，以測定其展示止痛活性之程度。在實驗結束時，在行為測試之後，採集血漿(且在一些情況下為腦組織)進行暴露分析。
在八隻不同小鼠中評估各測試化合物。報導於表3中之數據表示各化合物在接受100 mg/kg經口劑量之測試化合物之小鼠中在緩解神經病變性疼痛方面之近似作用百分比的平均值。將來自用媒劑攻擊之受傷小鼠之引發縮回反應所需之力的公克數指定為0%作用，而將來自對照之引發縮回反應所需之力的公克數指定為100%作用。
其他活體內疼痛模型
存在可用於研究疼痛之大量其他動物模型。此等疼痛模 型通常模擬一種疼痛機制(例如傷害感受性疼痛、發炎性疼痛或神經病變性疼痛)，而非與任一種疾病或損傷有關之疼痛。該等模型提供藥物或療法是否將有效治療經由特定機制產生疼痛之大量損傷、疾病或病狀中之任一種的證據。除上述慢性縮窄性損傷模型(CCI)以外，可用於評估測試化合物之疼痛之其他動物模型包括(但不限於)鐘氏模型(Chung model)、角叉菜膠誘發之痛覺過敏模型及傅氏完全佐劑(Freund's complete adjuvant；CFA)誘發之痛覺過敏模型。
針對發癢之活體內功效
在發癢之活體內小鼠模型中評估測試化合物針對發癢之功效。特定言之，在測試前約18小時，將CD1雄性小鼠(30 g)頸部之背側刮毛。經口投與含測試化合物之10% DMSO/PEG 400。經口投與測試化合物後60分鐘，用漢彌爾頓注射器(Hamilton syringe)注射氯奎(400 μg/50 μL)。自注射之刻起，觀察小鼠10分鐘，且記錄抓撓事件。
d.使用化合物之方法：
表1中之數據證明本發明化合物為TRPV3受體之調節劑，且因此適用於治療由TRPV3調節之疾病、病狀及/或病症。治療作用與對TRPV3之抑制之間的關係已展示於以下各者中：WO2007/056124；Wissenbach,U.等人，Biology of the cell(2004),96,47-54；Nilius,B.等人，Physiol Rev(2007),87,165-217；Okuhara,D.Y.等人，Expert Opinion on Therapeutic Targets(2007),11,391- 401；Hu,H.Z.等人，Journal of Cellular Physiology(2006),208,201-212。
因此，一個實施例係關於一種在有需要之個體中治療由TRPV3調節之疾病、病狀及/或病症的方法，該方法包含向個體投與治療有效量之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、溶劑合物之鹽或鹽之溶劑合物，以及視情況選用之醫藥學上可接受之載劑。
由TRPV3調節之疾病、病狀及/或病症包括(但不限於)偏頭痛、關節痛、由缺血性心肌產生之心臟疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、傷害感受性疼痛、神經病變性疼痛、術後疼痛、因神經痛所致之疼痛(例如疱疹後神經痛、創傷性神經痛、肌肉纖維疼痛、三叉神經痛)、因糖尿病神經病變所致之疼痛、牙痛及癌痛、發炎性疼痛病狀(例如關節炎及骨關節炎)。
由TRPV3調節之疾病、病狀及/或病症亦包括(但不限於)疼痛(諸如神經病變性疼痛、傷害感受性疼痛、牙痛、HIV疼痛、由缺血性心肌產生之心臟疼痛、因偏頭痛所致之疼痛、關節痛)、神經病變、神經退化、視網膜病變、神經性皮膚病症、中風、膀胱過敏性、尿失禁、外陰疼痛、腸胃障礙(諸如大腸急躁症、胃食道逆流疾病、腸炎、迴腸炎、胃-十二指腸潰瘍、發炎性腸道疾病、克羅恩氏病(Crohn's disease)、乳糜瀉)、發炎性疾病(諸如胰腺炎)、呼吸病症(諸如過敏性及非過敏性鼻炎、哮喘或慢性阻塞性肺病)、皮膚、眼睛或黏膜刺激、皮炎、發癢、發熱、 肌肉痙攣、嘔吐、運動困難、抑鬱症、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、記憶缺失、受限之腦功能、肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、癡呆、關節炎、骨關節炎、糖尿病、肥胖、蕁麻疹、光化性角化症、角化棘皮瘤、脫髮、梅尼爾氏症(Meniere's disease)、耳鳴、聽覺過敏、焦慮症及良性前列腺增生。
一個實施例提供治療需要該治療之個體(包括人類)之疼痛(例如偏頭痛、發炎性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經病變性疼痛、傷害感受性疼痛、關節炎疼痛、骨關節炎疼痛、術後疼痛、癌痛、下背痛、糖尿病神經病變、眼痛)的方法。
某些實施例提供治療需要該治療之個體(包括人類)之發癢的方法。
該等方法包含向個體投與治療有效量之如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、溶劑合物之鹽或鹽之溶劑合物以及視情況選用之醫藥學上可接受之載劑。該等方法另外包含以單劑量形式投與本發明化合物。該等方法亦包含經數天、數週、數月或數月以上之時間反覆或長期投與本發明化合物。在某些實施例中，該等方法包含向個體投與治療有效量之如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、溶劑合物之鹽或鹽之溶劑合物以及適於所治療之特定疾病、病狀或病症的一或多種其他藥劑。
當投與TRPV3抑制劑與一或多種其他化合物或藥劑之組 合時，本發明涵蓋經由相同投藥途徑或經由不同投藥途徑投藥。
另一實施例提供藉由經數天、數週或數月之時間反覆或長期投藥來增強本文所述之化合物之治療效用或效能的方法。
可改變醫藥組合物中活性成分的實際劑量水準，以便獲得對於特定患者、組合物及投藥模式有效達成所需之治療反應之量的活性化合物。所選劑量水準將視以下各者而定；特定化合物之活性、投藥途徑、治療持續時間、與所用特定化合物組合使用之其他藥物、化合物及/或物質、所治療患者之年齡、性別、體重、病狀、一般健康狀況及先前病史、所治療病狀之嚴重程度及醫學技術中熟知之類似因素。
熟悉此相關技術之醫師或獸醫可容易地確定及指定所需醫藥組合物之有效量。舉例而言，醫師或獸醫可使醫藥組合物中所用化合物之劑量從低於達成所需治療作用之所需劑量開始，且逐漸提高劑量直至達成所需作用為止。在某些醫學病狀之治療中，可能需要反覆或長期投與化合物以達成所需治療反應。「反覆或長期投藥」係指經數天、數週、數月或數月以上之時間每日(亦即每天)或間歇地(亦即並非每天)投與化合物。具體而言，預期慢性疼痛病狀之治療需要此類反覆或長期投與本文所述之化合物。化合物在反覆或長期投與後可能變得較有效，使得反覆或長期投藥時之治療有效劑量可低於單次投藥之治療有效劑量。
化合物亦可呈醫藥組合物之形式投與，該醫藥組合物包含相關化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽以及一或多種醫藥學上可接受之載劑。化合物之「治療有效量」一詞意謂在適用於任何醫學治療之合理效益/風險比下治療病症之化合物之充足量。然而，應瞭解，化合物及組合物之每日總用量將由主治醫師在合理醫學判斷範疇內來決定。針對任何特定患者之特定治療有效劑量水準將視多種因素而定，該等因素包括所治療之病症及該病症之嚴重程度；所用特定化合物之活性；所用特定組合物；患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及膳食；投藥時間、投藥途徑及所用特定化合物之排泄速率；治療持續時間；與所用特定化合物組合或同用之藥物；及醫學技術中熟知之類似因素。舉例而言，使化合物劑量從低於達成所需治療作用之所需劑量開始，且逐漸提高劑量直至達成所需作用為止係完全處於熟悉此相關技術者之技能範疇內。
視需要，可將有效日劑量分成多個劑量以達成投藥目的。因此，單劑量組合物可含有該等量或其約數以構成日劑量。應瞭解，有效日劑量可隨治療之持續時間而變化。
化合物可單獨投與，或與本文中所述之一或多種其他化合物組合投與，或與一或多種其他藥劑組合投與(亦即共同投與)。舉例而言，一或多種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、溶劑合物之鹽或鹽之溶劑合物可與以下各者組合投與：一或多種止痛劑，諸如(但不限於)乙醯 胺苯酚、水楊酸酯、糖皮質類固醇、類鴉片(opioid)(諸如(但不限於)嗎啡(morphine))；及非類固醇消炎藥(NSAID)；或其組合。在某些實施例中，止痛劑為類鴉片(例如嗎啡)或非類固醇消炎藥(NSAID)。在一個特定實施例中，本發明化合物與非類固醇消炎藥(NSAID)共同投與。
NSAID之非限制性實例包括阿司匹靈(aspirin)、雙氯芬酸、地夫西納(diflusinal)、依託度酸(etodolac)、芬布芬(fenbufen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟苯柳(flufenisal)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、酮洛酸(ketorolac)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、尼美舒利(nimesulide)、硝基氟比洛芬、奧沙拉秦(olsalazine)、奧沙普嗪(oxaprozin)、苯基丁氮酮、吡羅昔康(piroxicam)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、舒林酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)及佐美酸(zomepirac)。在某些實施例中，非類固醇消炎藥(NSAID)為布洛芬。組合療法包括投與含有一或多種化合物及一或多種其他藥劑之單醫藥劑量調配物，以及投與呈其自身單獨醫藥劑量調配物形式之化合物及各其他藥劑。舉例而言，本文所述之一或多種化合物及一或多種其他藥劑可以具有固定比率之各活性成分之單經口劑量組合物(諸如錠劑或膠囊)之形式共同投與患者；或各藥劑可以單獨經口劑量調配物之形式 投與。
當使用單獨劑量調配物時，化合物及一或多種其他藥劑可基本上同時(例如並行)投與或以個別交錯時間(例如依序)投與。
e.醫藥組合物
本文另外提供一種醫藥組合物，其包含化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、溶劑合物之鹽或鹽之溶劑合物，與醫藥學上可接受之載劑調配在一起。
另一態樣提供醫藥組合物，其包含化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、溶劑合物之鹽或鹽之溶劑合物，以及止痛劑(例如乙醯胺苯酚或類鴉片(諸如嗎啡或其他相關類鴉片))，或以及非類固醇消炎藥(NSAID)或其組合，與醫藥學上可接受之載劑調配在一起。
醫藥組合物可經口、經直腸、非經腸、腦池內、陰道內、腹膜內、局部(如藉由散劑、軟膏或滴劑)、經頰或作為經口或經鼻噴霧劑形式投與人類及其他哺乳動物。如本文所用之術語「非經腸」係指包括靜脈內、肌肉內、腹膜內、胸骨內、皮下及關節內注射及輸注之投藥模式。
如本文所用之術語「醫藥學上可接受之載劑」意謂無毒、惰性固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、囊封材料或任何類型之調配助劑。可用作醫藥學上可接受之載劑之物質的一些實例為：糖，諸如(但不限於)乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如(但不限於)玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如(但不限於)羧甲基纖維素鈉、乙基 纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如(但不限於)可可脂及栓劑蠟；油，諸如(但不限於)花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，諸如丙二醇；酯，諸如(但不限於)油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如(但不限於)氫氧化鎂及氫氧化鋁；褐藻酸；無熱原質水；等張鹽水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇；及磷酸鹽緩衝溶液；以及其他無毒相容潤滑劑，諸如(但不限於)月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂；以及著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、調味劑及芳香劑，根據調配者之判斷，防腐劑及抗氧化劑亦可存在於組合物中。
用於非經腸注射之醫藥組合物包含醫藥學上可接受之無菌水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液以及用於在臨用前復原成無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。適合之水性及非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括水、乙醇、多元醇(諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇及其類似物)、植物油(諸如橄欖油)、可注射有機酯(諸如油酸乙酯)及其適合之混合物。可例如藉由使用塗佈材料(諸如卵磷脂)、在分散液情況下藉由維持所需粒徑及藉由使用界面活性劑來維持適當流動性。
此等組合物亦可含有佐劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑及分散劑。可藉由包括各種抗細菌劑及抗真菌劑(例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸及其類似物)來確保防止微生物作用。亦可能需要包括等張劑，諸如糖、氯 化鈉及其類似物。可藉由包括延遲吸收之試劑(諸如單硬脂酸鋁及明膠)來實現可注射醫藥形式之延長吸收。
在一些情況下，為了延長藥物的作用，需要減緩自皮下或肌肉內注射之藥物吸收。此舉可藉由使用具有不良水溶性之結晶或非晶形物質之液體懸浮液來實現。藥物之吸收速率則視其溶解速率而定，而溶解速率又可視晶體大小及結晶形式而定。或者，非經腸投與之藥物形式的延遲吸收係藉由將藥物溶解或懸浮於油性媒劑中來實現。
藉由形成藥物於生物可降解聚合物(諸如聚丙交酯-聚乙交酯)中之微膠囊基質來製備可注射藥物儲槽形式。視藥物與聚合物之比率及所用特定聚合物之性質而定，可控制藥物釋放速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。儲槽式可注射調配物亦藉由將藥物包封於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備。
可注射調配物可例如藉由經由截留細菌之過濾器或藉由併有殺菌劑呈可在臨用前溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中之無菌固體組合物形式來殺菌。
用於經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及顆粒劑。在該等固體劑型中，活性化合物可與以下混合：至少一種惰性醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，諸如檸檬酸鈉或磷酸氫鈣；及/或a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸；b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c)保濕劑，諸如甘油；d)崩解劑， 諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e)溶解阻滯劑，諸如石蠟；f)吸收促進劑，諸如四級銨化合物；g)濕潤劑，諸如十六烷醇及甘油單硬脂酸酯；h)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土；及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊劑、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。
類似類型之固體組合物亦可用作使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物之載劑之經填充之軟質及硬質膠囊中的填充劑。
錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒劑之固體劑型可製備成具有衣層及外殼(諸如腸溶衣)及醫藥調配技術中所熟知之其他衣層。其可視情況含有乳濁劑，且亦可為使得其僅或優先於腸道之某一部分中視情況以延遲方式釋放活性成分的組合物。可使用之包埋性組合物之實例包括聚合物質及蠟。
活性化合物亦可呈微囊封形式，適當時用上述載劑中之一或多者微囊封。
用於經口投與之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物之外，液體劑型可含有此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油類(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽 油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯及其混合物。
除惰性稀釋劑之外，經口組合物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。
除活性化合物以外，懸浮液可含有懸浮劑，如乙氧基化異硬脂醇、聚氧化乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂、黃蓍膠及其混合物。
用於經直腸或經陰道投與之組合物較佳為栓劑，其可藉由將本發明化合物與適合之非刺激性載劑或諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟之載劑混合而製備，該等載劑在室溫下為固體，但在體溫下為液體且因此於直腸或陰道腔中融化並釋放活性化合物。
本發明化合物亦可以脂質體之形式投與。如此項技術中已知，脂質體通常來源於磷脂或其他脂質物質。脂質體係由分散於水性介質中之單層或多層水合液晶形成。能夠形成脂質體之任何無毒生理上可接受且可代謝之脂質均可使用。除本發明化合物以外，呈脂質體形式之本發明組合物可含有穩定劑、防腐劑、賦形劑及其類似物。較佳脂質為單獨或一起使用之天然及合成磷脂及磷脂醯膽鹼(卵磷脂)。
此項技術中已知形成脂質體之方法。參見，例如Prescott編，Methods in Cell Biology，第XIV卷，Academic Press,New York,N.Y.(1976)，第33頁及其以後內容。
用於局部投與之劑型包括散劑、噴霧劑、軟膏及吸入劑。活性化合物可在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及可能需要之任何所需防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。眼科調配物、眼用軟膏、散劑及溶液亦涵蓋於本發明之範疇內。
化合物可以衍生自無機酸或有機酸之醫藥學上可接受之鹽之形式使用。「醫藥學上可接受之鹽」一詞意謂在合理醫學判斷範疇內適於與人類及低等動物之組織接觸使用而無不當毒性、刺激性、過敏反應及其類似反應，且與合理效益/風險比率相稱之鹽。
醫藥學上可接受之鹽為此項技術中所熟知。舉例而言，S.M.Berge等人於(J.Pharmaceutical Sciences,1977,66：1及其以後內容)中詳細描述醫藥學上可接受之鹽。可在化合物之最終分離及純化期間就地製備鹽，或藉由使游離鹼官能基與適合之有機酸反應而單獨製備。代表性酸加成鹽包括(但不限於)乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥乙磺酸鹽(羥乙磺酸鹽)、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、菸鹼酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、過氧硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、麩胺酸鹽、碳酸氫 鹽、對甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。此外，鹼性含氮基團可經以下試劑四級銨化：諸如低碳烷基鹵化物，諸如(但不限於)甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物；硫酸二烷酯，如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊酯；長鏈鹵化物，諸如(但不限於)癸基、十二烷基、十四烷基及十八烷基氯化物、溴化物及碘化物；芳烷基鹵化物，如苯甲基及苯乙基溴化物及其他。藉此獲得水或油可溶性或可分散性產物。可用於形成醫藥學上可接受之酸加成鹽之酸之實例包括：無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸；及有機酸，諸如乙酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、4-甲基苯磺酸、丁二酸及檸檬酸。
鹼加成鹽可在化合物之最終分離及純化期間藉由使含羧酸之部分與適合之鹼(諸如(但不限於)醫藥學上可接受之金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)或與氨或有機一級、二級或三級胺反應而就地製備。醫藥學上可接受之鹽包括(但不限於)基於鹼金屬或鹼土金屬之陽離子，諸如(但不限於)鋰、鈉、鉀、鈣、鎂及鋁鹽及其類似物；及無毒四級氨及胺陽離子，包括銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺及其類似物。適用於形成鹼加成鹽之其他代表性有機胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪及其類似物。
化合物可以非溶劑化形式以及溶劑化形式(包括水合形式，諸如半水合物)存在。一般而言，出於本發明之目的，與醫藥學上可接受之溶劑(尤其諸如水及乙醇)之溶劑 化形式等效於非溶劑化形式。
f.一般合成
本文所述之化合物當利用合成法或代謝法來製備時涵蓋於本申請案之範疇內。利用代謝法製備化合物包括在人類或動物體內(活體內)發生之方法或活體外發生之方法。
化合物可利用製備此類化合物之各種熟知方法進行製備。舉例而言，本文所述之化合物可如流程1至流程9中所示進行合成，其中除非另外指出，否則基團G1、X1、X2、X3、X4、X5、G2、G2d、Rz1、Rz2、R1g、R10、u、p及Z1具有如[發明內容]部分中闡述之含義。
以下流程及實例之描述中所用之縮寫為：(Boc)2O為二碳酸二第三丁酯；DAST為三氟化(二乙胺基)硫；DIBAL-H或DIBAL為氫化二異丙基鋁；DIPEA為二異丙基乙基胺；DMAP為4-(二甲基胺基)吡啶；DMF為N,N-二甲基甲醯胺；DMSO為二甲亞碸；EtOAc為乙酸乙酯；EtOH為乙醇；HATU為六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲；HMDS為六甲基二矽烷基胺化物；HMPA為六甲基磷醯胺；IPA為異丙醇；LCMS或LC-MS為液相層析-質譜分析；LDA為二異丙基胺基鋰；MeOH為甲醇；MTBE為甲基第三丁基醚；n-BuLi為正丁基鋰；製備型HPLC為製備型高效液相層析；製備型TLC為製備型厚層層析；SFC為超臨界流體層析；TBAF為氟化四丁基胺；TFA為三氟乙酸；THF為四氫呋喃；且TsOH為對甲苯磺酸。
u為0之式(I)化合物可使用如流程1中所說明之一般程序 製備。
在約-78℃之溫度下，且在溶劑(諸如(但不限於)二氯甲烷)中，用還原劑(諸如(但不限於)氫化二異丙基鋁)還原式(1)之腈，產生式(2)之醛。在正丁基鋰存在下，且在溶劑(諸如(但不限於)四氫呋喃)中，用式(3)之三烷基錫烷基處理醛(2)，得到式(4)之醇。反應通常在低溫下，諸如在約-78℃至約-100℃下進行。(2)至(4)之轉化亦可藉由在約室溫下用G1-Li(由G1-H或G1-Br與鹼(諸如正丁基鋰或六甲基二矽烷胺化鋰)在溶劑(諸如THF或乙醚)中在約-78℃下反應而就地製備)處理(2)來達成。
或者，式(4)化合物可藉由以下方式自式(1)之腈製備：(a)在正丁基鋰存在下且在約-78℃下用式G1-Br之溴化物處理；及(b)在約40℃至約60℃下用硫酸處理來自步驟(a)之中間物，得到式(5)之酮，隨後在約室溫下，在溶劑(諸如(但不限於)甲醇)中，用還原劑(諸如(但不限於)硼氫化鈉) 還原酮。
式(1)之腈可由式(16)之腈與式G2-R101(其中R101為Br或F)之鹵化物在約室溫至約60℃下，在鹼(諸如六甲基二矽烷胺化鋰、六甲基二矽烷胺化鈉或六甲基二矽烷胺化鉀，或二異丙基胺基鋰)存在下，且在溶劑(諸如甲苯)中反應而製備。
式(4a)及式(4b)之對掌性醇可藉由以下方式獲得：使用對掌性管柱分離對映異構體；或對掌性還原式(5)之酮，例如在對掌性試劑(諸如(但不限於)(S,S)-N-(對甲苯磺醯基)-1,2-二苯基乙二胺(氯)(對異丙基甲苯)釕(II))及氫源(諸如(但不限於)甲酸、甲酸銨或氣態氫)存在下還原(5)。
式(6)之肟可藉由使用熟習此項技術者已知之反應條件，用式H2NOR10之化合物處理酮(5)來製備。
式(1)之腈可購得或使用此項技術已知之一般程序(諸如流程2中所說明之一般程序)進行製備：
式(7)之腈可用式(1a)(其中q1為1、2、3、4、5或6)或式(1b)(其中X3為O，v為1或2，且式(1a)及式(1b)中之各RA相同或不同，且為氯、溴、甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基)之化合物處理，分別得到式(8)及式(9)之腈。反應通常在鹼 (諸如(但不限於)氫化鈉)存在下，且在非質子性溶劑(諸如(但不限於)DMSO)中，且在約0℃至約50℃範圍內之溫度下(通常在約室溫下)進行。或者，轉化可利用二異丙胺基鋰作為鹼且在約-78℃之溫度下達成。
流程3進一步說明製備流程1中所用之中間物腈之合成方法。
式(10)之酮與氰基甲基膦酸二乙酯在約室溫下，在鹼(諸如(但不限於)氫化鈉)存在下反應得到式(11)之烯烴。烯烴至式(12)化合物之還原可藉由在Pd/C催化劑存在下氫化來實現。或者，還原反應可在約室溫下在甲醇中在還原劑(諸如(但不限於)硼氫化鈉)存在下進行。利用如流程2中所述之條件，用(1a)或(1b)處理式(12)化合物，分別得到式(13a)或式(13b)之中間物腈。
式(17)之腈可經由兩步反應自式(14)之醇製備。醇首先在約室溫下，用三溴膦處理，隨後使所得式(15)之溴化物與式(16)之腈在約-78℃下在二異丙胺基鋰存在下反應。
u為0、X1為OH、X2為氫、X3為O、X4及X5為CH2且G2為G2d之式(I)化合物可使用如流程5中所示之一般程序進行製備。
式(18)之醛可用多聚甲醛及氫氧化鈣處理，形成式(19)之氧雜環丁烷基醇。(19)斯文氧化(Swern oxidation)，得到式(20)之醛。在正丁基鋰存在下，用式G1-Br之溴化物處理(20)，得到式(21)化合物。
式(2)之醛及式(5)之酮可利用熟習此項技術者已知之反應條件進行製備。舉例而言，如流程6中所說明，可在約室溫下用G1-Li(由G1-H或G1-Br與正丁基鋰在約-78℃下，在溶劑(諸如THF或乙醚)中反應而就地製備)處理式(22)之酯，得到酮(5)。藉由在約室溫下，且在溶劑(諸如THF)中，用還原劑(諸如氫化鋰鋁)處理來還原酯(22)，得到一級醇(23)。(23)斯文氧化，得到醛(2)。
流程7說明以下一般程序：合成式(1)之腈，在式(1)中，G2為G2d，X3、X4及X5為CH2，p為1或2且Z1為F、OH、O(烷基)(例如OCH3)或側氧基，或兩個Z1一起形成環，諸如1,3-二氧雜環戊烷基；及製備式(22)之酯，在式(22)中，G2為G2d，X3、X4及X5為CH2，且p為1且Z1為側氧基，或p為2且兩個Z1均為F，或p為2且兩個Z1均為OCH3。
腈(7)可藉由在高溫(例如約100℃至約130℃)下且在溶劑(諸如DMSO)中與1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷及鹼(諸如第 三丁醇鈉或第三丁醇鉀)反應而轉化成化合物(24)。(24)與含濃硫酸之乙醇一起回流，得到酯(25)。(25)與三氟化(二乙胺基)硫在室溫下，在溶劑(諸如二氯甲烷)中反應，得到化合物(26)。
(24)與乙醯氯在甲醇或乙醇中反應，得到式(27)之酯。
式(7)之腈至化合物(28)之轉化可藉由以下方式達成：(a)在約-78℃下用甲基鋰處理(7)；(b)在約-78℃下，在溶劑(諸如THF)中，用表溴醇處理步驟(a)中形成之中間物；及(c)在約室溫下用溴化甲基鎂處理。用氧化劑(諸如戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane))氧化(28)，得到酮(29)。(29)可藉由與1,2-雙(三甲基矽烷氧基)乙烷或1,2-乙二醇在約室溫下，在溶劑(諸如二氯甲烷)中反應而轉化成(30)。(29)與三氟化(二乙胺基)硫在室溫下，在溶劑(諸如二氯甲烷)中反應，得到化合物(31)。
環丁烷環之羥基可使用此項技術已知之方法加以保護，例如藉由在溶劑(諸如乙腈)中，且在約室溫下，在鹼(諸如三乙胺或二異丙基乙基胺)存在下，用氯化三烷基矽烷(例如第三丁基氯二甲基矽烷)處理(28)。可藉由在約室溫下，在溶劑(諸如THF或乙醚)中，在鹼(諸如氫化鈉)存在下，用烷基鹵化物(例如碘甲烷)處理(28)，實現(28)之烷基化，得到化合物(33)。
腈(7)可購得或可使用與此項技術已知合成法類似之合成法進行製備。舉例而言，腈(7)可如流程8中所概述自相應酸或酯製備。
酸(34)可藉由與適合氯甲酸酯(例如氯甲酸乙酯)在約0℃至約10℃下，在鹼(諸如三乙胺或二異丙基乙基胺)存在下，在溶劑(諸如THF)中反應而轉化成相應混合酸酐。在不進行分離之情況下，可使所獲得之所得混合酸酐在約-78℃下在還原劑(諸如硼氫化鈉)存在下還原成醇(35)。或者，酸可(a)使用熟習此項技術者已知之方法轉化成酯，及(b)在約60℃下，在溶劑(諸如甲醇)中，用還原劑(諸如硼氫化鈉)還原所得酯，得到醇(35)。
可藉由在約室溫下，在溶劑(諸如DMF)中，用氧氯化磷處理(35)，實現(35)至氯(36)(其中R102為Cl)之轉化。
(35)亦可藉由在溶劑(諸如二氯甲烷)中，在鹼(諸如三乙胺)存在下，分別用對甲苯磺醯氯或甲磺醯氯處理醇(35)而轉化成甲苯磺酸酯或甲烷磺酸酯(36)，其中R102為甲苯磺酸酯基或甲烷磺酸酯基。在約室溫至約60℃下，在溶劑(諸如DMSO或乙醇與水之混合物)中，甲苯磺酸酯、甲烷磺酸酯及氯化物(36)分別與KCN之置換反應，得到腈(7)。
可如流程9中所示製備式(4)化合物，在式(4)中，X3、X4及X5為CH2，p為1或2，且Z1為OCH3、CH3、=NORz1或NN(Rz2)2。
式(37)化合物可使用熟習此項技術者已知之反應條件來轉化成式(38)化合物。舉例而言，(37)可在約60℃下，在溶劑(諸如甲醇)中，且在鹼(諸如甲基嗎啉)存在下，用式Rz1ONH2之化合物或其鹽酸鹽處理，得到式(38)之肟。
腙(40)可由(37)與式Rz1Rz2NNH2之肼在約60℃下，在乙酸存在下，且在溶劑(諸如THF)中反應而獲得。
三級醇(39a)及(39b)可由(37)與甲基鋰在約室溫下，在溶劑(諸如2-甲基四氫呋喃)中反應而獲得。所獲得之異構體可藉由熟習此項技術者已知之方法(例如藉由層析)進行分離。
應瞭解，如實例部分中所說明之合成流程及特定實例為說明性的，且不應解讀為限制本發明之範疇，本發明之範疇係在隨附申請專利範圍中界定。合成方法及特定實例之所有替代方案、修改以及等效物均包括於申請專利範圍之 範疇內。
各個別步驟之最佳反應條件及反應時間可視所用特定反應物及所用反應物中存在之取代基而變化。除非另有說明，否則溶劑、溫度及其他反應條件可易於由一般技術者選擇。特定程序提供於實例部分中。反應可以習知方式(例如藉由自殘餘物中消除溶劑)處理，且根據此項技術中一般已知之方法(諸如(但不限於)結晶、蒸餾、萃取、濕磨及層析)進一步純化。除非另有描述，否則起始物質及試劑可購得或可由熟習此項技術者使用化學文獻中所述之方法自市售物質製備。
常規實驗包括於本發明之範疇內，所述常規實驗包括適當操縱反應條件、試劑及合成途徑之順序，保護可能不與反應條件相容之任何化學官能基，及在方法之反應順序中在適合之點脫除保護基。適合之保護基及使用該等適合之保護基對不同取代基進行保護及脫除保護基之方法為熟習此項技術者所熟知；其實例可見於T.Greene及P.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis(第3版)，John Wiley & Sons,NY(1999)中，其以全文引用之方式併入本文中。可利用與上文所述合成流程中及特定實例中所述之方法類似之方法實現本發明化合物的合成。
起始物質若非市售，則可藉由選自標準有機化學技術、與結構上相似之已知化合物之合成法類似之技術、或與上述流程類似之技術的程序或者合成實例部分中所述之程序進行製備。
當需要本發明化合物之光學活性形式時，其可藉由以下方式獲得：使用光學活性起始物質(例如藉由適合反應步驟之不對稱誘導來製備)進行本文中所述之一種程序；或使用標準程序(諸如層析分離、再結晶或酶促解析)解析化合物或中間物之立體異構體之混合物。
類似地，當需要本發明化合物之純幾何異構體時，其可藉由以下方式獲得：使用純幾何異構體作為起始物質進行上述一種程序；或使用標準程序(諸如層析分離)解析化合物或中間物之幾何異構體之混合物。
實例
LCMS量測通常係在Agilent 1200 HPLC/6100 SQ系統上，使用以下條件運作：移動相：A：水(0.05% TFA)B：乙腈(0.05% TFA)；梯度相：在1.3分鐘內5%至95%；流動速率：1.6 mL/min；管柱：XBridge，2.5分鐘；烘箱溫度：50℃。
實例1至實例77之製備報導於2010年8月10日申請之國際申請案第PCT/CN2010/001213號(2012年2月16日公開之WIPO國際公開案第WO12/19315號)中。
實例1
[1-(2-氟苯基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
實例2
[1-(3-氟苯基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
實例3
[1-(4-氟苯基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
實例4
[1-(3,4-二氟苯基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
實例5
吡啶-2-基{1-[2-(三氟甲基)苯基]環丁基}甲醇
實例6
吡啶-2-基{1-[3-(三氟甲基)苯基]環丁基}甲醇
實例7
[1-(2-甲基苯基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
實例8
[1-(3-甲基苯基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
實例9
[1-(4-甲基苯基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
實例10
吡啶-2-基{1-[2-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}甲醇
實例11
吡啶-2-基{1-[3-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}甲醇
實例12
吡啶-2-基{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}甲醇
實例13
{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)甲醇
實例14
{1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)甲醇
實例15
{1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)甲醇
實例16
{1-[4-(甲磺醯基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)甲醇
實例17
1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)甲醇
實例18
{1-[4-(二乙胺基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)甲醇
實例19
吡啶-2-基(1-吡啶-2-基環丁基)甲醇
實例20
吡啶-2-基(1-吡啶-3-基環丁基)甲醇
實例21
吡啶-2-基(1-吡啶-4-基環丁基)甲醇
實例22
[1-(1,1'-聯苯-4-基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
實例23
[1-(3-苯氧基苯基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
實例24
[1-(4-苯氧基苯基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
實例25
[1-(4-苯甲基苯基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
實例26
(S)-[1-(3,4-二氯苯基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
實例27
(S)-{1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)-甲醇
實例28
(S)-吡啶-2-基{1-[4-(三氟甲基)苯基]環丁基}甲醇
實例29
(S)-{1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)-甲醇
實例30
(S)-[1-(3,4-二氯苯基)環丁基](3-甲基吡啶-2-基)甲醇
實例31
嘧啶-2-基{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}甲醇
實例32
[1-(2-氟苯基)環丁基](嘧啶-2-基)甲醇
實例33
[1-(3-氟苯基)環丁基](嘧啶-2-基)甲醇
實例34
[1-(4-氟苯基)環丁基](嘧啶-2-基)甲醇
實例35
[1-(3,4-二氟苯基)環丁基](嘧啶-2-基)甲醇
實例36
嘧啶-2-基{1-[2-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}甲醇
實例37
嘧啶-2-基{1-[3-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}甲醇
實例38
[1-(3,4-二氯苯基)環丁基](嘧啶-2-基)甲醇
實例39
(S)-[1-(3,4-二氯苯基)環丁基](嘧啶-2-基)甲醇
實例40
(R)-[1-(3,4-二氯苯基)環丁基](嘧啶-2-基)甲醇
實例41
(S)-嘧啶-2-基{1-[4-(三氟甲基)苯基]環丁基}甲醇
實例42
(R)-嘧啶-2-基{1-[4-(三氟甲基)苯基]環丁基}甲醇
實例43
[1-(3,4-二氯苯基)環己基](吡啶-2-基)甲醇
實例44
{1-[1-(3-氯苯基)乙基]環丁基}(吡啶-2-基)甲醇
實例45
{1-[1-(2-甲基苯基)乙基]環丁基}(吡啶-2-基)甲醇
實例46
{1-[1-(4-氟苯基)乙基]環丁基}(吡啶-2-基)甲醇
實例47
{1-[1-(3-氟苯基)乙基]環丁基}(吡啶-2-基)甲醇
實例48
{1-[1-(2-氟苯基)乙基]環丁基}(吡啶-2-基)甲醇
實例49
{1-[1-(4-氯苯基)乙基]環丁基}(吡啶-2-基)甲醇
實例50
{1-[1-(2-氯苯基)乙基]環丁基}(吡啶-2-基)甲醇
實例51
[1-(1-苯基乙基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
實例52
[1-(4-甲基苯甲基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
實例53
吡啶-2-基(1-{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}環丁基)甲醇
實例54
吡啶-2-基(1-{1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}環丁基)甲醇
實例55
[1-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
實例56
吡啶-2-基[1-(1,2,3,4-四氫萘-1-基)環丁基]甲醇
實例57
[1-(3,4-二氫-2H-烯-4-基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
實例58
吡啶-2-基[1-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基)環丁基]甲醇
實例59
[4-(3,4-二氯苯基)四氫-2H-哌喃-4-基](吡啶-2-基)甲醇
實例60
(4-苯基四氫-2H-哌喃-4-基)(吡啶-2-基)甲醇
實例61
[4-(3-氟苯基)四氫-2H-哌喃-4-基](吡啶-2-基)甲醇
實例62
[4-(4-氟苯基)四氫-2H-哌喃-4-基](吡啶-2-基)甲醇
實例63
[4-(3,4-二氟苯基)四氫-2H-哌喃-4-基](吡啶-2-基)甲醇
實例64
[4-(4-氯苯基)四氫-2H-哌喃-4-基](吡啶-2-基)甲醇
實例65
吡啶-2-基{4-[4-(三氟甲基)苯基]四氫-2H-哌喃-4-基}-甲醇
實例66
吡啶-2-基{4-[3-(三氟甲氧基)苯基]四氫-2H-哌喃-4-基}-甲醇
實例67
吡啶-2-基{4-[4-(三氟甲氧基)苯基]四氫-2H-哌喃-4-基}-甲醇
實例68
2-(1-苯基環丁基)-1-(吡啶-2-基)乙醇
實例69
2-[1-(4-氯苯基)環丁基]-1-(吡啶-2-基)乙醇
實例70
2-[1-(4-氟苯基)環丁基]-1-(吡啶-2-基)乙醇
實例71
2-[1-(3-氟苯基)環丁基]-1-(吡啶-2-基)乙醇
實例72
2-[1-(3-氯苯基)環丁基]-1-(吡啶-2-基)乙醇
實例73
2-[1-(3,4-二氯苯基)環丁基]-1-(吡啶-2-基)乙醇
實例74
1-(吡啶-2-基)-2-{1-[3-(三氟甲基)苯基]環丁基}乙醇
實例75
1-(吡啶-2-基)-2-{1-[4-(三氟甲基)苯基]環丁基}乙醇
實例76
1-(吡啶-2-基)-2-{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}乙醇
實例77
1-(吡啶-2-基)-2-{1-[3-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}乙醇
實例78
吡啶-2-基{3-[4-(三氟甲基)苯基]四氫呋喃-3-基}甲醇
實例79
4-{3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]四氫呋喃-3-基}苯甲腈
實例80
吡啶-2-基{3-[3-(三氟甲氧基)苯基]四氫呋喃-3-基}甲醇
實例81
3-{3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]四氫呋喃-3-基}苯甲腈
實例82
[1-(3,4-二氯苯基)-3,3-二氟環丁基](吡啶-2-基)甲醇
實例82A
1-(3,4-二氯苯基)-3,3-二甲氧基環丁烷甲醯胺
將含3,4-二氯苯乙腈(9.30 g，50 mmol)、1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷(13.10 g，50 mmol)及第三丁醇鈉(10.57 g，110 mmol)之DMSO(100 mL)及水(5 mL)在125℃下加熱1小時，隨後在環境溫度下攪拌20小時。反應混合物用水稀釋且用乙醚萃取三次。合併有機層，用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾且濃縮。用1：1乙醚/己烷濕磨粗產物，且藉由 過濾收集之固體為實例82A(7.16 g，23.54 mmol，47.1%產率)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 7.61-7.55(m,2H),7.37(s,1H),7.29(dd,J=8.4,2.2 Hz,1H),6.95(s,1H),3.05(s,3H),2.99(s,3H),2.97-2.89(m,2H),2.46-2.37(m,2H)。
實例82B
1-(3,4-二氯苯基)-3-側氧基環丁烷甲酸乙酯
將實例82A(9.73 g，32.0 mmol)溶解於乙醇(160 mL)及濃硫酸(40 mL)中，且回流2小時。冷卻反應混合物，用水(100 mL)稀釋且攪拌30分鐘。將混合物傾於冰與10 N氫氧化鈉(75 mL)之混合物上，且用乙醚萃取兩次。合併有機層，用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到實例82B(5.25 g，18.28 mmol，57.2%產率)。MS(DCI+)：m/z 304.0(M+NH4)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 7.68-7.63(m,2H),7.37(dd,J=8.4,2.3 Hz,1H),4.10(q,J=7.1 Hz,2H),3.82-3.60(m,4H),1.12(t,J=7.1 Hz,3H)。
實例82C
1-(3,4-二氯苯基)-3,3-二氟環丁烷甲酸乙酯
將實例82B(3.96 g，13.79 mmol)溶解於二氯甲烷(50 mL)中且冷卻至0℃。逐滴添加含DAST(3.64 mL,27.6 mmol)之二氯甲烷(10 mL)。使反應混合物溫至環境溫度，且攪拌隔夜。反應物用NaHCO3飽和溶液淬滅。用二氯甲烷萃取混合物兩次，且合併之有機層用NH4Cl飽和溶液洗滌，用MgSO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在AnaLogix SF40-120 g管柱上用0%至15% EtOAc/己烷層析，得到實例82C(3.06 g，9.90 mmol，71.8%產率)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 7.70-7.60(m,2H),7.35(dd,J=8.4,2.3 Hz,1H),4.09(q,J=7.1 Hz,2H),3.47-3.34(m,2H),3.29-3.11(m,2H),1.11(t,J=7.0 Hz,3H)。
實例82D
[1-(3,4-二氯苯基)-3,3-二氟環丁基](吡啶-2-基)甲酮
將含2.5 M正丁基鋰(9.86 mL，24.65 mmol)之己烷添加至乙醚(60 mL)中，且在乾冰/丙酮浴中冷卻至-78℃。緩慢添加2-溴吡啶(2.484 mL，25.5 mmol)，且攪拌反應物30分鐘。經10分鐘逐滴添加含實例82C(5.08 g，16.43 mmol)之乙醚(15 mL)。隨後藉由移除冷卻浴，使反應物溫至環境溫度。反應物藉由添加NH4Cl飽和溶液來淬滅，且用乙醚萃取兩次。合併之有機層用MgSO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在AnaLogix SF40-120 g管柱上層析且用20%至35%二氯甲烷/己烷溶離，得到實例82D(5.00 g，14.61 mmol，89%產率)。MS(DCI+)：m/z 342.0(M+H)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.61(dt,J=4.7,1.2 Hz,1H),8.03-7.93(m,2H),7.74(d,J=2.2 Hz,1H),7.62-7.53(m,2H),7.44(dd,J=8.5,2.3 Hz,1H),3.68-3.48(m,2H),3.46-3.32(m,2H)。
實例82E
[1-(3,4-二氯苯基)-3,3-二氟環丁基](吡啶-2-基)甲醇
將實例82D(0.07 g，0.205 mmol)溶解於乙醇(5 mL)中。 添加硼氫化鈉(0.019 g，0.511 mmol)，且在環境溫度下攪拌反應物1.5小時。反應混合物用1 N鹽酸(1.5 mL)淬滅，用NaHCO3溶液製成鹼性，用水稀釋且用乙醚萃取。有機層用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈油狀之實例82E(0.039 g，0.113 mmol，55.4%產率)。MS(ESI+)：m/z 344.0(M+H)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.44(ddd,J=4.8,1.7,0.9 Hz,1H),7.57(td,J=7.7,1.8 Hz,1H),7.39(d,J=8.3 Hz,1H),7.20(ddd,J=7.5,4.8,1.1 Hz,1H),7.00(d,J=2.2 Hz,1H),6.81-6.73(m,2H),6.07(d,J=4.7 Hz,1H),4.84(d,J=4.7 Hz,1H),3.60-3.34(m,2H),2.99-2.75(m,2H)。
實例83
[3-(4-甲氧基苯基)四氫呋喃-3-基](吡啶-2-基)甲醇
實例84
[3-(3,4-二甲氧基苯基)四氫呋喃-3-基](吡啶-2-基)甲醇
實例85
吡啶-2-基{1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]環丁基}甲醇
實例86
[3-(3-氯苯基)氧雜環丁烷-3-基](吡啶-2-基)甲醇
實例87
[3-(3,4-二氯苯基)氧雜環丁烷-3-基](吡啶-2-基)甲醇
實例88
(反側)-吡啶-2-基{2-[4-(三氟甲基)苯基]四氫呋喃-2-基}甲醇
實例89
(同側)-吡啶-2-基{2-[4-(三氟甲基)苯基]四氫呋喃-2-基}甲醇
實例90
[2-(2-甲基苯基)四氫呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇
實例91
[2-(3-甲基苯基)四氫呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇
實例92
(反側)-吡啶-2-基{2-[3-(三氟甲氧基)苯基]四氫呋喃-2-基}甲醇
實例93
(同側)-吡啶-2-基{2-[3-(三氟甲氧基)苯基]四氫呋喃-2-基}甲醇
實例94
(反側)-吡啶-2-基{2-[4-(三氟甲氧基)苯基]四氫呋喃-2-基}甲醇
實例95
(同側)-吡啶-2-基{2-[4-(三氟甲氧基)苯基]四氫呋喃-2-基}甲醇
實例96
(反側)-吡啶-2-基{2-[2-(三氟甲氧基)苯基]四氫呋喃-2-基}-甲醇
實例97
(同側)-吡啶-2-基{2-[2-(三氟甲氧基)苯基]四氫呋喃-2- 基}-甲醇
實例98
(反側)-2-(3,4-二氯苯基)四氫呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇
實例99
(同側)-[2-(3,4-二氯苯基)四氫呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇
實例100
(反側)-[2-(3-氟苯基)四氫呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇
實例101
(同側)-[2-(3-氟苯基)四氫呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇
實例102
(反側)-[2-氟苯基)四氫呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇
實例103
(同側)-[2-(2-氟苯基)四氫呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇
實例104
(反側)-[2-(3-氯苯基)四氫呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇
實例105
(同側)-[2-(3-氯苯基)四氫呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇
實例106
(反側)-吡啶-2-基{2-[3-(三氟甲基)苯基]四氫呋喃-2-基}-甲醇
實例107
(同側)-吡啶-2-基{2-[3-(三氟甲基)苯基]四氫呋喃-2-基}-甲醇
實例108
(反側)-[2-(3,4-二氟苯基)四氫呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇
實例109
(同側)-[2-(3,4-二氟苯基)四氫呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇
實例110
吡啶-2-基{1-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]環丁基}甲醇
實例111
(S)-[1-(3,4-二氯苯基)-3,3-二氟環丁基](吡啶-2-基)甲醇鹽酸鹽
將實例82D(5 g，14.61 mmol)溶解於甲酸(2.410 mL，62.8 mmol)及三乙胺(5.09 mL，36.5 mmol)中。添加(S,S)-N-(對甲苯磺醯基)-1,2-二苯基乙二胺(氯)(對異丙基甲苯)釕(II)(0.093 g，0.146 mmol)，且在35℃下攪拌反應混合物隔夜。冷卻反應混合物，用二氯甲烷稀釋，且用NaHCO3飽和溶液洗滌。有機層用MgSO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在AnaLogix SF40-80 g管柱上層析，且用100%二氯甲烷溶離。濃縮所收集之溶離份，溶解於含2 N氯化氫之甲醇中且濃縮，得到實例111之鹽酸鹽(4.60 g，12.08 mmol，83%產率)。MS(DCI+)：m/z 344.1(M+H)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.54(d,J=5.2 Hz,1H),8.13-7.95(m,1H),7.65-7.51(m,1H),7.41(d,J=8.4 Hz,1H),7.22(d,J=6.7 Hz,1H),7.15(d,J=2.0 Hz,1H),6.82(dd,J=8.4,2.2 Hz,1H),5.10(s,1H),3.62-3.24(m,2H),3.04-2.78(m,2H)。[α]D=-35.6°(c 0.715，MeOH)。C16H13Cl2F2NO‧HCl計 算值：C 50.49%，H 3.71%，N 3.68%；實驗值：C 50.65%，H 3.69%，N 3.59%。
實例112
{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)-甲醇
使用與針對合成實例114所述之程序類似之程序，用2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-乙腈取代2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙腈來製備標題化合物。LC-MS：m/z(M+H)360.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.36-8.37(d,J=4.8Hz,1H),7.42-7.85(m,2H),7.13-7.17(m,1H),7.03-7.05(d,J=8Hz,2H),6.84-6.86(d,J=8.4Hz,2H),6.52-6.54(d,J=7.6Hz,1H),4.85(s,1H),4.60(br,1H),3.26-3.52(m,2H),2.70-2.88(m,2H)。
實例113
{3,3-二氟-1-[3-(三氟甲基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)-甲醇
使用與針對合成實例114所述之程序類似之程序，用2-(3-(三氟甲基)苯基)-乙腈取代2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙腈來製備標題化合物。LC-MS：m/z(M+H)344.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.35-8.36(d,J=4.4Hz,1H),7.45-7.50(m,2H),7.33-7.37(t,J=7.6Hz,1H),7.11-7.11(m,2H),6.88(s,1H),6.55-6.57(d,=8Hz,1H),4.87(s,1H),4.60(br,1H),3.31-3.52(m,2H),2.75-2.90(m,2H)。
實例114
{3,3-二氟-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)-甲醇
實例114A
3,3-二甲氧基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)環丁烷甲醯胺
在25℃下攪拌1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷(1310 mg，5.00 mmol)、第三丁醇鈉(1057 mg，11 mmol)及2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙腈(1006 mg，5 mmol)於DMSO(12 mL)中之混合物約16小時，隨後在約125℃下加熱約30分鐘。使溶液冷卻至室溫，用水稀釋，且用乙醚萃取三次。用飽和NH4Cl洗滌有機相。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(50%己烷/EtOAc至100% EtOAc)純化粗混合物，得到產物(450 mg，28.2%)。LC-MS：m/z(M+H)288。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 7.44-7.48(t,J=8Hz,1H),7.41(s,1H),7.34-7.36(d,J=7.6Hz,1H),7.30(s,1H),7.22-7.24(d,J=8Hz,1H),6.95(s,1H),3.05(s,3H),3.00(s,3H),3.00-2.95(d,J=14Hz,2H),2.43-2.40(d,J=12.8Hz,2H)。
實例114B
3-側氧基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)環丁烷甲酸乙酯
向實例114A(450 mg，1.409 mmol)於EtOH(30 mL)中之溶液中添加濃H2SO4(6 mL，113 mmol)；且在約90℃下加熱混合物約1小時。使反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，且用乙醚(3×75 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到殘餘物(400 mg，94%)，該殘餘物未經進一步純化直接用於下一步驟。LC-MS：m/z(M+H)303.1。
實例114C
3,3-二氟-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)環丁烷甲酸乙酯
在0℃下向實例114B(400 mg，1.3 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加DAST(0.350 mL，2.65 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液。使混合物溫至室溫且攪拌約16小時。混合物用碳酸氫鈉飽和水溶液淬滅，且用二氯甲烷萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾，且在真空下移除溶劑。所得混合物在矽膠上層析(己烷/EtOAc)，得到所需產物(135 mg，31.5%)。LC-MS：m/z(M+H)325.1。
實例114D
(3,3-二氟-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)環丁基)甲醇
在0℃下向實例114C(500 mg，1.5 mmol)於THF(30 mL)中之溶液中添加LiAlH4(123 mg，3.24 mmol)。使混合物溫至室溫且攪拌約16小時。反應混合物用Na2SO4飽和水溶液淬滅，過濾，且用EtOAc洗滌兩次。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之產物(400 mg，92%)。
實例114E
3,3-二氟-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)環丁烷甲醛
向來自實例114D之產物(400 mg，1.4 mmol)及碳酸氫鈉(1.2 g，14.17 mmol)於二氯甲烷(30 mL)中之混合物中逐份添加戴斯-馬丁過碘烷(782 mg，1.8 mmol)，且在室溫下攪拌反應物約16小時。混合物用NaS2O3飽和水溶液淬滅，且用二氯甲烷萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，用硫酸 鎂乾燥，過濾且在真空下移除溶劑。所得混合物未經進一步純化直接用於下一步驟(380 mg，96%)。
實例114F
{3,3-二氟-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)甲醇
在-78℃下在氮氣下向2-溴吡啶(321 mg，2.034 mmol)於THF(20 mL)中之溶液中添加正丁基鋰(1.356 mL，2.170 mmol)。在-78℃下攪拌混合物約20分鐘，隨後，添加實例114E(380 mg，1.356 mmol)於THF(5 mL)中之溶液，且在同一溫度下再攪拌所得混合物30分鐘。反應混合物用NH4Cl飽和水溶液淬滅，且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾且在真空下移除溶劑。藉由製備型HPLC(50%至80%乙腈/水)純化所得混合物，得到標題化合物(111.3 mg，22.8%)。LC-MS：m/z(M+H)360.1。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.37-8.38(d,J=4.4Hz,1H),7.44-7.48(m,1H),7.26-7.27(d,J=6.4Hz,1H),7.13-7.16(m,1H),7.05-7.07(d,J=8.4Hz,1H),6.89-6.91(d,J=7.6Hz,1H),6.55(s,1H),6.50-6.52(d,J=8Hz,1H),4.85(s,1H),4.60(br,1H),3.27-3.52(m,2H),2.68-2.88(m,2H)。
實例115
吡啶-2-基{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁基}甲醇
實例116
吡啶-2-基{1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁基}甲醇
實例117
3-(3,4-二氯苯基)-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]環丁酮
實例117A
1-(3,4-二氯苯基)-3,3-二甲氧基環丁烷甲酸甲酯
將濃硫酸(25 mL，469 mmol)溶解於MeOH(100 mL)中，且將溶液添加至實例82A(7.16 g，23.54 mmol)中。在回流下加熱反應物隔夜，隨後冷卻至環境溫度且傾於已溶解有氫氧化鈉(30 g)之冰-水上。混合物用乙醚萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在AnaLogix SF40-150 g管柱上層析且用10%至20% EtOAc/己烷溶離，得到實例117A(4.29 g，13.44 mmol，57.1%產率)。MS(DCI+)：m/z 336.1(M+NH4)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 7.61(d,J=8.4 Hz,1H),7.52(d,J=2.2 Hz,1H),7.28(dd,J=8.4,2.2 Hz,1H),3.59(s,3H),3.06(s,3H),3.01(s,3H),2.99-2.91(m,2H),2.62-2.53(m,2H)。
實例117B
3-(3,4-二氯苯基)-3-甲基吡啶醯基環丁酮
將含2.5 M正丁基鋰(8.06 mL，20.16 mmol)之己烷添加至乙醚(25 mL)中，且在乾冰/丙酮浴中冷卻至-78℃。添加2-溴吡啶(2.032 mL，20.83 mmol)，且攪拌反應物30分鐘。經10分鐘逐滴添加含實例117A(4.29 g，13.44 mmol)之乙醚(25 mL)，且使反應物溫至環境溫度。反應物用水淬滅且攪拌隔夜。添加3 N鹽酸(25 mL)，且在環境溫度下攪拌反應物1.5小時。反應混合物用3 N氫氧化鈉(25 mL)中 和，且用EtOAc萃取三次。有機層用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾且濃縮。TLC展示中間物(酮/縮酮)與產物(酮/酮)之混合物。將殘餘物溶解於丙酮(50 mL)中且添加12 N鹽酸(10 mL)。攪拌反應物45分鐘且濃縮。殘餘物用3 N氫氧化鈉製成鹼性，且用EtOAc萃取三次。有機層用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在AnaLogix SF40-150 g管柱上層析且用15% EtOAc/己烷溶離，得到實例117B(3.03 g，9.46 mmol，70.4%產率)。MS(DCI+)：m/z 320.0(M+H)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.59(ddd,J=4.7,1.6,1.0 Hz,1H),8.06-7.93(m,2H),7.74(d,J=2.2 Hz,1H),7.60-7.52(m,2H),7.42(dd,J=8.5,2.3 Hz,1H),4.13-3.98(m,2H),3.78-3.65(m,2H)。
實例117C
3-(3,4-二氯苯基)-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]環丁酮
將實例117B(0.3 g，0.937 mmol)、甲酸(0.155 mL，4.03 mmol)、三乙胺(0.326 mL，2.343 mmol)及(S,S)-N-(對甲苯磺醯基)-1,2-二苯基-乙二胺(氯)(對異丙基甲苯)釕(II)(5.97 mg，9.37 μmol)溶解於THF(10 mL)中，且在35℃下加熱隔夜。反應混合物用NaHCO3飽和溶液稀釋，且用二氯甲烷萃取兩次。有機層用MgSO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物用乙醚濕磨，且藉由過濾移除固體。濾液在AnaLogix SF10-4 g管柱上層析且用20% EtOAc/己烷溶離。將所分離之化合物溶解於含2 N氯化氫之甲醇中，隨後移除溶劑，得到呈鹽酸鹽形式之實例117C(0.126 g，0.351 mmol，37.5%產 率)。MS(DCI+)：m/z 322.2(M+H)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.53(dt,J=4.7,1.3 Hz,1H),7.97-7.91(m,2H),7.57-7.46(m,3H),7.22(dd,J=8.4,2.2 Hz,1H),3.34-3.23(m,2H),2.47-2.38(m,2H)。[α]D=-0.6°(c 0.640，MeOH)。
實例118
(反)-3-(3,4-二氯苯基)-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]環丁醇
實例118A
3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-1-(3,4-二氯苯基)環丁烷-甲腈
將實例150A(33.6 g，139 mmol)及第三丁基氯二甲基矽烷(22.9 g，152 mmol)溶解於無水乙腈(140 mL)中，用DIPEA(36 mL，207 mmol)處理，且在室溫下攪拌隔夜。濃縮反應混合物，溶解於CH2Cl2(200 mL)中，且用水洗滌兩次。用CH2Cl2反萃取各水相。合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。殘餘物在矽膠上層析(20%至50% CH2Cl2/己烷)，得到呈白色固體狀之實例118A(34.3 g，96 mmol，69.4%產率)，根據質子NMR為幾何異構體之混合物。
實例118B
將2.5 M正丁基鋰(58 mL，145 mmol)於己烷中之溶液添加至無水乙醚(90 mL)中，且在乾冰/丙酮浴中冷卻。隨後經50分鐘逐滴添加含2-溴吡啶(14.6 mL，150 mmol)之乙醚(80 mL)，且再攪拌混合物1小時。隨後，經約25分鐘逐滴 添加實例118A(34.3 g，96 mmol)於乙醚(100 mL)中之溶液，且使所得混合物緩慢溫至室溫隔夜，隨後用冰水浴冷卻，且在逐滴添加3 M HCl水溶液(100 mL)時保持在10℃或10℃以下。將雙相混合物再冷攪拌40分鐘，隨後用3 M NaOH水溶液(150 mL)緩慢鹼化。分離水相且用EtOAc萃取兩次，且合併之有機相經鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，濃縮且經由鹼性氧化鋁過濾，用1：1 CH2Cl2/己烷沖洗。濃縮濾液，且在二氧化矽上層析(20%至50% CH2Cl2/己烷)。不純之溶離份在二氧化矽上層析(15%至50% CH2Cl2/己烷)以達成進一步分離。第二管柱之不純之溶離份亦在二氧化矽上層析(15%至55% CH2Cl2/己烷)。合併所有批次之第一溶離異構體，得到呈淺色油狀之實例118B(11.41 g，26.1 mmol，27.2%產率)。MS(ESI+)：m/z 436(M+H)。1H NMR(500 MHz,CD3CN)δ 8.47(ddd,J=4.7,1.7,0.9 Hz,1H),7.94(ddd,J=7.8,1.2,0.9 Hz,1H),7.83(ddd,J=7.8,7.6,1.7 Hz,1H),7.55(d,J=2.2 Hz,1H),7.40(ddd,J=7.6,4.7,1.2 Hz,1H),7.36(d,J=8.4 Hz,1H),7.25(dd,J=8.4,2.2 Hz,1H),4.24(tt,J=7.1,7.1 Hz,1H),3.44-3.38(m,2H),2.50-2.45(m,2H),0.85(s,9H),0.02(s,6H)。
實例118C
將實例118B(11.3 g，25.9 mmol)溶解於無水CH2Cl2(100 mL)及甲醇(10 mL)中，且將燒瓶置放於水浴中，隨後一次性添加固體硼氫化鈉(1.03 g，27.2 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜，隨後濃縮且分配於EtOAc(100 mL)與水(50 mL)之間。分離水相，且用更多的EtOAc萃取，且合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮，得到呈白色粉末狀之實例118C(10.52 g，23.99 mmol，93%產率)。MS(ESI+)：m/z 438(M+H)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.43(ddd,J=4.7,1.7,0.7 Hz,1H),7.59(td,J=7.7,1.8 Hz,1H),7.36(d,J=8.3 Hz,1H),7.20(ddd,J=7.5,4.9,1.1 Hz,1H),6.93-6.86(m,2H),6.69(dd,J=8.3,2.1 Hz,1H),5.67(d,J=3.4 Hz,1H),4.71(d,J=3.1 Hz,1H),4.10(p,J=7.0 Hz,1H),3.19-3.05(m,2H),1.97(dd,J=12.3,7.1 Hz,2H),0.79(s,9H),-0.04(s,6H)。
實例118D
實例118C(2.7 g，6.158 mmol)之對映異構體藉由對掌性製備型SFC在Whelk-O(S,S)管柱(21×250 mm，5微米)上分離。收集第二溶離峰且濃縮，得到呈白色固體狀之實例118D(1.18 g，2.69 mmol)。MS(ESI+)：m/z 438(M+H)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.44(ddd,J=4.8,1.8,0.9 Hz,1H),7.59(td,J=7.7,1.8 Hz,1H),7.36(d,J=8.3 Hz,1H),7.20(ddd,J=7.5,4.8,1.1 Hz,1H),6.93-6.86(m,2H),6.69(dd,J=8.3,2.1 Hz,1H),5.68(d,J=2.2 Hz,1H),4.71(s,1H),4.17-4.04(m,1H),3.19-3.05(m,2H),1.97(dd,J=12.5,6.9 Hz,2H),0.79(s,9H),-0.04(s,6H)。[α]D=-51.9°(c 1.0,MeOH)。
實例118E
(反)-3-(3,4-二氯苯基)-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-環 丁醇
將實例118D(1.18 g，2.69 mmol)溶解於無水THF(5 mL)中，用含1 M TBAF(3.2 mL，3.2 mmol)之THF處理，且在室溫下攪拌5小時。反應混合物用EtOAc(50 mL)稀釋，與水(0.1 mL)一起攪拌，在真空下濃縮成泥狀物(sludge)，且與少量EtOAc一起在MTBE中攪拌隔夜。產物已凝固且藉由過濾來收集，用更多的MTBE沖洗，且溶解於EtOAc(110 mL)中。此溶液用己烷(20 mL)稀釋且用水洗滌。水相用3：1 EtOAc/己烷萃取一次。乾燥(Na2SO4)合併之有機相，過濾且濃縮成白色粉末。將此粉末溶解於甲醇/CH2Cl2中，用10% MeOH/CH2Cl2通過矽膠，且濃縮，得到呈白色粉末狀之實例118E(719 mg，2.218 mmol，82%產率)。MS(ESI+)：m/z 324(M+H)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.43(ddd,J=4.9,1.8,0.9 Hz,1H),7.58(td,J=7.7,1.8 Hz,1H),7.37(d,J=8.3 Hz,1H),7.20(ddd,J=7.5,4.8,1.1 Hz,1H),6.88(d,J=2.1 Hz,1H),6.83(d,J=7.9 Hz,1H),6.67(dd,J=8.4,2.1 Hz,1H),5.64(d,J=4.7 Hz,1H),4.90(d,J=6.8 Hz,1H),4.72(d,J=4.7 Hz,1H),4.10-3.94(m,1H),3.15-2.98(m,2H),2.03-1.87(m,2H)。
[α]D=-92.3°(c 1.0，MeOH)。
實例119
(順)-3-(3,4-二氯苯基)-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-環丁醇
組合實例117B(3.6 g，11.24 mmol)、三乙胺(3.92 mL， 28.1 mmol)、甲酸(1.854 mL，48.3 mmol)及(S,S)-N-(對甲苯磺醯基)-1,2-二苯基-乙二胺(氯)(對異丙基甲苯)釕(II)(0.072 g，0.112 mmol)，且在35℃下加熱隔夜。使反應混合物冷卻至環境溫度，用NaHCO3飽和溶液稀釋，用EtOAc萃取且濃縮。藉由SFC分離幾何異構體。將所收集之溶離份溶解於含2 N氯化氫之甲醇中，且濃縮，得到實例118E(0.406 g，1.126 mmol，鹽酸鹽)及呈鹽酸鹽形式之實例119(0.650 g，1.802 mmol)。MS(DCI+)：m/z 324.0(M+H)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.51(d,J=5.0 Hz,1H),8.29-8.10(m,1H),7,76-7.59(m,1H),7.49-7.36(m,2H),7.20(d,J=1.8 Hz,1H),6.86(dd,J=8.4,2.2 Hz,1H),5.10(s,1H),2.66-2.53(m,3H),2.41(dd,J=11.4,8.0 Hz,1H)。[α]D=-14.9°(c 0.465，MeOH)。
實例120
(3-胺基吡啶-2-基){1-[3-(三氟甲基)苯基]環丁基}甲醇
實例121
(3-胺基吡啶-2-基){1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}甲醇
實例122
(R)-吡啶-2-基{1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁基}甲醇
實例123
(S)-吡啶-2-基{1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁基}甲醇
實例124
(3-胺基吡啶-2-基){1-[3-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}甲醇
實例125
(R)-{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁基}(吡啶-2-基)-甲醇
實例125A
3-側氧基環丁烷甲腈
使3-亞甲基環丁烷甲腈(9.39 g，101 mmol)、二氯甲烷(200 mL)、水(300 mL)、乙腈(200 mL)及水合氯化釕(III)(0.500 g，2.218 mmol)冷卻至低於5℃，隨後在低於20℃下逐份添加過碘酸鈉(88 g，413 mmol)，且攪拌10分鐘。混合物用二氯甲烷稀釋且分配。有機相經由二氧化矽墊過濾，乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮且再次通過二氧化矽柱塞，用200 mL二氯甲烷溶離，得到呈白色固體狀之實例125A(8.21 g，86 mmol，86%產率)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 3.60-3.22(m,5H)。
實例125B
3,3-二氟環丁烷甲腈
在室溫下攪拌含實例125A(8.21 g，86 mmol)之二氯甲烷(135 mL)，冷卻至低於10℃，添加DAST(11.41 mL，86 mmol)，溫至室溫，且攪拌2小時。將混合物傾入NaHCO3飽和水溶液(200 mL)中且分配。用2×50 mL二氯甲烷萃取水相。乾燥(Na2SO4)合併之有機相，過濾且濃縮，得到呈棕色油狀之實例125B(9.14 g，78 mmol，90%產率)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 3.06-2.91(m,5H)。
實例125C
3,3-二氟-1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)環丁烷甲腈
將實例125B及2-氟-4-(三氟甲基)吡啶(0.900 mL，7.39 mmol)溶解於甲苯(2.4 mL)中，冷卻至低於5℃，且逐滴添加KHMDS(29.6 mL，14.78 mmol)，使其緩慢溫至室溫且攪拌90分鐘。混合物用MTBE稀釋且用水(2×)洗滌。乾燥(Na2SO4)有機相，過濾且濃縮。殘餘物在矽膠上層析(0%至25% EtOAc/己烷)，得到實例125C(1.22 g，4.65 mmol，63.0%產率)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.00-8.94(m,1H),8.04-7.99(m,1H),7.88(ddd,J=5.1,1.6,0.8 Hz,1H),3.68-3.48(m,5H)。
實例125D
(3,3-二氟-1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)環丁基)(吡啶-2-基)-甲酮
使2-溴吡啶(0.679 mL，6.98 mmol)於THF(10 mL)中之混合物冷卻至低於-70℃，且在低於-70℃下逐滴添加n-BuLi(2.79 mL，6.98 mmol)。5分鐘後，在低於-70℃下逐滴添加含實例125C(1.22 g，4.65 mmol)之THF(1+0.5+0.5 mL)，隨後添加2 N HCl(12 mL)，且將混合物加熱至50℃後持續15分鐘。冷卻混合物，用MTBE稀釋，且用鹽水洗滌。乾燥(Na2SO4)有機相，過濾且濃縮，得到粗製實例125D(1.69 g)。MS(DCI+)M/Z 343(M+H)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.64(dd,J=5.1,0.9 Hz,1H),8.41(ddd,J=4.7,1.7,0.9 Hz,1H),8.11-7.92(m,3H),7.60(ddd,J=5.1,1.6,0.8 Hz,1H),7.50(ddd,J=7.5,4.7,1.4 Hz,1H),3.61-3.40(m,4H)。
實例125E
(R)-{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁基}(吡啶-2-基)甲醇
使實例125D(1592 mg，4.65 mmol)、三乙胺(1620 μL，11.63 mmol)及甲酸(767 μL，20.00 mmol)在添加甲酸後放熱至50℃之後冷卻至35℃。添加(S,S)-N-(對甲苯磺醯基)-1,2-二苯基乙二胺(氯)(對異丙基甲苯)釕(II)(29.6 mg，0.047 mmol)，且反應物在35℃下攪拌24小時且在室溫下攪拌14小時。混合物用二氯甲烷稀釋，用NaHCO3飽和水溶液洗滌且分配。用二氯甲烷萃取水層。乾燥(Na2SO4)合併之有機層，過濾且濃縮。殘餘物在矽膠上層析(10%至50% EtOAc/己烷)，得到約1.5 g 70%對映異構體過量之產物，該產物在AD-H管柱上分離(3/1己烷/異丙醇)，得到實例125E(187 mg，0.543 mmol，11.68%產率)及實例126(1.08 g，3.14 mmol，67.5%產率)。MS(DCI+)M/Z 345(M+H)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.64(d,J=5.1 Hz,1H),8.32(dd,J=4.9,1.6 Hz,1H),7.62-7.53(m,2H),7.36(s,1H),7.17(ddd,J=7.5,4.8,1.1 Hz,1H),6.88(d,J=7.9 Hz,1H),6.15(d,J=4.7 Hz,1H),4.90(d,J=4.7 Hz,1H),3.20-2.96(m,2H)。
實例126
(S)-{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁基}(吡啶-2-基)甲醇
使實例125D(1592 mg，4.65 mmol)、三乙胺(1620 μL， 11.63 mmol)及甲酸(767 μL，20.00 mmol)之溶液在添加甲酸後放熱至50℃之後冷卻至35℃。添加(S,S)-N-(對甲苯磺醯基)-1,2-二苯基乙二胺(氯)(對異丙基甲苯)釕(II)(29.6 mg，0.047 mmol)，且反應物在35℃下攪拌24小時且在室溫下攪拌14小時。混合物用二氯甲烷稀釋，用NaHCO3飽和水溶液洗滌且分配。用二氯甲烷萃取水層。乾燥(Na2SO4)合併之有機層，過濾且濃縮。殘餘物在矽膠上層析(10%至50% EtOAc/己烷)，得到約1.5 g 70%對映異構體過量之產物，該產物在AD-H管柱上分離(3/1己烷/異丙醇)，得到實例125E(187 mg，0.543 mmol，11.68%產率)及實例126(1.08 g，3.14 mmol，67.5%產率)。MS(DCI+)M/Z 345(M+H)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.64(d,J=5.2 Hz,1H),8.32(ddd,J=4.8,1.8,0.9 Hz,1H),7.57(dd,J=15.3,1.8 Hz,2H),7.57(t,J=2.0 Hz,1H),7.38-7.33(m,1H),7.17(ddd,J=7.5,4.8,1.2 Hz,1H),6.88(d,J=7.9 Hz,1H),6.15(s,1H),4.90(bs,1H),3.24-2.97(m,2H)。
實例127
(3-胺基吡啶-2-基){1-[4-(三氟甲基)苯基]環丁基}甲醇
實例128
(S)-{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)-甲醇
實例128A
3-羥基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁烷甲腈
將2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙腈(5.0 g，24.86 mmol)溶解 於THF(40 mL)中，且冷卻至-75℃。逐滴添加含1.6 M甲基鋰(15.54 mL，24.86 mmol)之乙醚，且在-75℃下攪拌黃色溶液1小時。緩慢添加含表溴醇(2.057 mL，24.86 mmol)之THF(10 mL)，且在-75℃下攪拌反應物1小時。逐滴添加含3.0 M溴化甲基鎂(8.29 mL，24.86 mmol)之乙醚，且使反應物溫至環境溫度且攪拌隔夜。反應物用50 mL水淬滅，用100 mL 3 N鹽酸處理，用200 mL EtOAc萃取兩次，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在Grace Reveleris 80 g管柱上層析，用0%至100% EtOAc/庚烷(35 mL/min)溶離，得到呈黃色油狀之標題化合物(6.377 g，24.79 mmol，100%產率)。MS(DCI+)：m/z 275.0(M+NH4)。
實例128B
3-側氧基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁烷甲腈
將實例128A(6.377 g，24.79 mmol)溶解於二氯甲烷(100 mL)中，隨後添加戴斯-馬丁過碘烷(15.77 g，37.2 mmol)。在環境溫度下攪拌黃色溶液隔夜且濃縮。殘餘物在Grace Reveleris 80 g管柱上層析，用100%二氯甲烷(30 mL/min)溶離，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(5.752 g，22.54 mmol，91%產率)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 7.77-7.70(m,2H),7.54-7.46(m,2H),4.17-4.07(m,2H),3.97-3.86(m,2H)。
實例128C
3,3-二氟-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁烷甲腈
使實例128B(5.752 g，22.54 mmol)於二氯甲烷(40 mL)中 之溶液冷卻至0℃，隨後緩慢添加含DAST(7.5 mL，56.8 mmol)之二氯甲烷(20 mL)。在環境溫度下攪拌橙色溶液2天，且用200 mL NaHCO3飽和溶液淬滅。反應混合物用200 mL二氯甲烷萃取，用200 mL NaHCO3飽和溶液洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在Grace Reveleris 80 g管柱上層析，用0%至30% EtOAc/庚烷(35 mL/min)溶離，得到呈橙色液體狀之標題化合物(5.245 g，18.92 mmol，84%產率)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 7.71-7.64(m,2H),7.53-7.45(m,2H),3.66-3.50(m,2H),3.50-3.34(m,2H)。
實例128D
{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)甲酮
將2.5 M正丁基鋰(11.35 mL，28.4 mmol)於己烷及乙醚(25 mL)中之溶液冷卻至-70℃，隨後逐滴添加含2-溴吡啶(2.86 mL，29.3 mmol)之乙醚(25 mL)，且攪拌40分鐘。逐滴添加含實例128C(5.245 g，18.92 mmol)之乙醚(25 mL)，且經3小時之時間使混合物緩慢溫至0℃。用200 mL 3 N鹽酸淬滅混合物，隨後添加100 mL乙醚。在環境溫度下攪拌雙相混合物90分鐘，隨後添加250 mL 3 N氫氧化鈉，用200 mL EtOAc萃取兩次，用200 mL鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在Grace Reveleris 80 g管柱上層析，用0%至30% EtOAc/己烷(35 mL/min)溶離，得到呈深黃色油狀之標題化合物(5.667 g，15.86 mmol，84%產率)。(ESI+)：m/z 358.0(M+H)。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 8.64-8.57(m,1H),8.02-7.91(m,2H),7.66-7.59(m,2H),7.59-7.53(m,1H),7.30(dd,J=8.9,0.9 Hz,2H),3.70-3.52(m,2H),3.42-3.25(m,2H)。
實例128E
(S)-{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)甲醇
將實例128D(5.667 g，15.86 mmol)溶解於甲酸(5.23 mL，136 mmol)與三乙胺(10.99 mL，79 mmol)之混合物中，隨後添加(S,S)-N-(對甲苯磺醯基)-1,2-二苯基乙二胺(氯)(對異丙基甲苯)釕(II)(0.253 g，0.397 mmol)。在35℃下加熱黃色溶液隔夜，隨後添加300 mL二氯甲烷。混合物用300 mL NaHCO3飽和溶液洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在Grace Reveleris 120 g管柱上層析，用0%至100% EtOAc/己烷(40 mL/min)溶離，得到呈黃色油狀之標題化合物(5.537 g，15.41 mmol，97%產率)。將黃色油狀物(4.34 g，12.08 mmol)溶解於甲醇(40 mL)中，隨後添加含1.25 M氯化氫之甲醇(50 mL，62.5 mmol)。濃縮溶液，得到呈灰白色固體狀之標題化合物之鹽酸鹽(4.50 g，11.37 mmol，94%產率)。(ESI+)：m/z 360.0(M+H)。1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.48-8.38(m,2H),7.94-7.85(m,1H),7.70(d,J=8.0 Hz,1H),7.14(dd,J=8.8,0.7 Hz,2H),7.05(d,J=8.8 Hz,2H),5.33(s,1H),3.55-3.35(m,2H),3.09-2.89(m,2H)。[α]D=-24.6°(c 1.0，MeOH)。C17H14F5NO2．HCl計算值：C 51.59%，H 3.82%，N 3.54%；實驗值：C 51.55%，H 3.91%，N 3.49%。
實例129
{3,3-二甲氧基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)-甲醇
實例129A
3,3-二甲氧基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁烷甲醯胺
將2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙腈(7.86 mL，50 mmol)、1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷(13.10 g，50.0 mmol)及第三丁醇鈉(10.57 g，110 mmol)溶解於DMSO(100 mL)及水(5 mL)中，且在125℃下加熱混合物1小時。使反應物冷卻至環境溫度且攪拌隔夜。反應混合物用水稀釋且用乙醚萃取三次。合併之有機層用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物(17.02 g，53.3 mmol，107%產率)。MS(DCI+)：m/z 320.1(M+H),337.1(M+NH4)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 7.44(d,J=8.8 Hz,2H),7.34(s,1H),7.31(d,J=8.8 Hz,2H),6.90(s,1H),3.05(s,3H),3.02-2.93(m,5H),2.41(d,J=13.4 Hz,2H)。
實例129B
3,3-二甲氧基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁烷-甲酸甲酯
將實例129A(17.02 g，49.6 mmol)溶解於甲醇(200 mL)中。緩慢添加乙醯氯(20 mL，281 mmol)，且在70℃下加熱反應混合物隔夜，隨後冷卻且在環境溫度下攪拌7天。濃縮反應混合物，將殘餘物分配於乙醚與水之間，且用乙醚萃取水層。合併有機層，用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥， 過濾且濃縮。殘餘物在AnaLogix SF65-400 g管柱上層析且用3%至6% EtOAc/己烷溶離，得到標題化合物(6.55 g，19.59 mmol，39.5%產率)。MS(DCI+)：m/z 352.1(M+NH4)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 7.45-7.38(m,2H),7.38-7.30(m,2H),3.58(s,3H),3.07(s,3H),3.04-2.95(m,5H),2.58-2.52(m,2H)。
實例129C
{3,3-二甲氧基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)-甲醇
將含2.5 M正丁基鋰(11.67 mL，29.2 mmol)之己烷添加至乙醚(40 mL)中，且在乾冰/丙酮浴中冷卻至-78℃。經由注射器緩慢添加2-溴吡啶(2.94 mL，30.1 mmol)，且攪拌反應物40分鐘。經15分鐘逐滴添加含實例129B(6.50 g，19.44 mmol)之乙醚(30 mL)。使反應物溫至環境溫度，且攪拌隔夜。反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在AnaLogix SF40-240 g管柱上用10% EtOAc/己烷層析，得到實例131A(2.29 g，6.01 mmol，30.9%產率)。管柱用50% EtOAc/己烷溶離，得到實例129C(2.50 g，6.52 mmol，33.5%產率)。MS(DCI+)：m/z 384.1(M+H)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.41(ddd,J=4.8,1.7,0.9 Hz,1H),7.44(td,J=7.7,1.8 Hz,1H),7.14(ddd,J=7.5,4.8,1.2 Hz,1H),7.07(dd,J=8.7,0.9 Hz,2H),6.82(d,J=8.8 Hz,2H),6.54(d,J=7.9 Hz,1H),5.69(d,J=4.6 Hz,1H),4.90 (d,J=4.5 Hz,1H),3.16-3.07(m,4H),2.96(s,3H),2.92(dd,J=12.8,3.1 Hz,1H),2.35(d,J=12.4 Hz,1H),2.22(d,J=12.9 Hz,1H)。
實例130
(3-胺基吡啶-2-基)[1-(3,4-二氯苯基)環丁基]甲醇
實例131
順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-環丁醇
實例131A
{3,3-二甲氧基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)-甲酮
將含2.5 M正丁基鋰(11.67 mL，29.2 mmol)之己烷添加至乙醚(40 mL)中，且在乾冰/丙酮浴中冷卻至-78℃。經由注射器緩慢添加2-溴吡啶(2.94 mL，30.1 mmol)，且攪拌反應物40分鐘。經15分鐘逐滴添加含實例129B(6.50 g，19.44 mmol)之乙醚(30 mL)。使反應物溫至環境溫度，且攪拌隔夜。反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在AnaLogix SF40-240 g管柱上用10% EtOAc/己烷層析，得到所需實例131A(2.29 g，6.01 mmol，30.9%產率)。MS(DCI+)：m/z 382.1(M+H)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.59(dt,J=4.7,1.2 Hz,1H),7.97-7.92(m,2H),7.58-7.49(m,3H),7.26(d,J=8.7 Hz,2H),3.18(d,J=13.5 Hz,2H),3.04(s,3H),3.00(s,3H),2.78(d,J=13.6 Hz,2H)。
實例131B
(S)-3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-環丁醇
將實例131A(2.29 g，6.01 mmol)溶解於三乙胺(2.09 mL，15.01 mmol)及甲酸(0.99 mL，25.8 mmol)中。添加(S,S)-N-(對甲苯磺醯基)-1,2-二苯基乙二胺(氯)(對異丙基甲苯)釕(II)(0.038 g，0.060 mmol)，且在55℃下加熱反應物5天。在該加熱期間添加另外催化劑，但反應保持緩慢。再添加三乙胺(2 mL)及甲酸(1 mL)，且反應持續3天。使反應混合物冷卻至環境溫度，用NaHCO3溶液稀釋且用二氯甲烷萃取兩次。合併有機層，用MgSO4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於丙酮中，且與12 N鹽酸(10 mL)一起攪拌隔夜以移除縮酮。混合物用3 N氫氧化鈉鹼化，且用乙醚萃取兩次。有機層用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在AnaLogix SF40-120 g管柱上用20%至80% EtOAc/己烷層析，得到實例134B(0.22 g，0.652 mmol，10.9%產率)及根據質子NMR呈幾何異構體混合物形式之所需實例131B(0.92 g，2.711 mmol，45.1%產率)。MS(DCI+)：m/z 340.1(M+H)。
實例131C
(順)-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-環丁醇
實例131B之幾何異構體(0.92 g，2.711 mmol)藉由在AnaLogix SF40-120 g管柱上層析(EtOAc-己烷，20%至 80%)而分離，且合併所收集之溶離份並濃縮。將殘餘物溶解於含2 N氯化氫之甲醇中，隨後移除溶劑，得到呈鹽酸鹽形式之實例131C(0.43 g，1.144 mmol)。MS(DCI+)：m/z 340.0(M+H)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 8.52(dd,J=5.7,0.8 Hz,1H),8.34(t,J=7.3 Hz,1H),7.81(t,J=6.4 Hz,1H),7.50(d,J=7.8 Hz,1H),7.18-7.09(m,4H),5.20(s,1H),2.66-2.53(m,3H),2.45(dd,J=11.2,8.1 Hz,1H)。[α]D=-2.3°(c 0.535，MeOH)。
實例132
(反)-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲氧基)-苯基]環丁醇
實例131B之幾何異構體(0.92 g，2.711 mmol)藉由在AnaLogix SF40-120 g管柱上層析(EtOAc-己烷，20%至80%)而分離，且合併所收集之溶離份並濃縮。將殘餘物溶解於含2 N氯化氫之甲醇中，隨後移除溶劑，得到實例132之鹽酸鹽(0.31 g，0.825 mmol)。MS(DCI+)：m/z 340.1(M+H)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.53(d,J=5.1 Hz,1H),8.22-7.99(m,1H),7.76-7.56(m,1H),7.39-7.22(m,1H),7.15(d,J=8.2 Hz,2H),6.87(d,J=8.6 Hz,2H),5.03(s,1H),3.10-2.96(m,2H),2.05(dd,J=10.8,7.6 Hz,2H)。[α]D=-4.0°(c 0.515，MeOH)。
實例133
{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)-甲醇
實例133A
3-側氧基環丁烷甲腈
在0℃下在30分鐘內向3-亞甲基環丁烷甲腈(5.2 g，55.8 mmol)及氯化釕(III)(0.255 g，1.228 mmol)於二氯甲烷(150 mL)、乙腈(150 mL)及水(225 mL)中之溶液中添加過碘酸鈉(49.0 g，229 mmol)。使反應溫度緩慢升高至室溫。再攪拌反應混合物18小時。藉由過濾移除固體，且分離有機層，且用EtOAc萃取水層。合併之有機層用水洗滌，經MgSO4乾燥且過濾。在減壓下移除溶劑，得到淡黃色晶體。產物直接用於下一步驟(4.5 g，85%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ3.50(d,J=8.0 Hz,4H),3.18-3.26(m,1H)。
實例133B
5,8-二氧雜螺[3.4]辛烷-2-甲腈
依序向50 mL燒瓶中添加實例133A(6.0 g，63.1 mmol)及4-甲基苯磺酸(0.543 g，3.15 mmol)，隨後添加甲苯(200 mL)。使混合物回流隔夜，且利用迪恩-斯達克裝置(Dean-Stark apparatus)移除反應期間產生之水。冷卻至室溫後，用NaHCO3水溶液(3×50 mL)洗滌混合物。有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(二氯甲烷)純化，得到標題化合物(8.6 g，98%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.91(s,4H),2.87-2.91(m,1H),2.72-2.74(m,2H)。
實例133C
2-(4-(三氟甲基)苯基)-5,8-二氧雜螺[3.4]辛烷-2-甲腈
在50 mL氮氣入口配接器中，將實例133B(1.390 g，10 mmol)、1-氟-4-(三氟甲基)苯(1.640 g，10 mmol)及KHMDS(1.64 g，10 mmol)在甲苯(20 mL)中混合在一起。在約60℃下攪拌所得混合物約24小時。溶液用乙酸乙酯稀釋，且用飽和NH4Cl及水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在矽膠管柱上層析(15% EtOAc/庚烷)，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.2 g，42%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.68(s,4H),4.01-4.04(m,2H),3.91-3.97(m,2H),3.29-3.32(m,2H),2.98-3.02(m,2H)。
實例133D
3-側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)環丁烷甲腈
向實例133C(1.0 g，3.5 mmol)中添加2,2,2-三氟乙酸(10.06 g，88 mmol)，且在約25℃下攪拌混合物約24小時。溶液用乙酸乙酯稀釋，且用飽和NaHCO3及水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗產物未經進一步純化即用於下一反應(0.65 g，77%)。LC-MS：MS(M+H)：240.0。
實例133E
在0℃下在10分鐘內向實例133D(0.45 g，1.881 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中逐滴添加DAST(0.497 mL，3.76 mmol)。將反應溫度緩慢升高至室溫，且在同一溫度下再攪拌18小時。將反應溶液傾入NaHCO3飽和水溶液(200 mL)中且攪拌10分鐘。分離有機層，且用二氯甲烷(3×10 mL)萃取水層。合併之有機層用水(2×25 mL)洗滌， 經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在矽膠管柱上純化(5% EtOAc/庚烷)，得到呈油狀之實例133E(0.33 g，67%)。LC-MS：MS(M+H)：262.3。
實例133F
(3,3-二氟-1-(4-(三氟甲基)苯基)環丁基)(吡啶-2-基)甲酮
在-78℃下向2-溴吡啶(0.181 g，1.149 mmol)於5 mL無水THF中之溶液中添加正丁基鋰(2.5 M於己烷中，0.6 mL，1.149 mmol)。攪拌30分鐘後，添加實例133E(0.200 g，0.766 mmol)於THF(1 mL)中之溶液。在-78℃下攪拌混合物45分鐘且添加NH4Cl水溶液。分離水相且用EtOAc萃取。合併之有機相用水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在矽膠管柱上純化(10% EtOAc/庚烷)，得到呈白色固體狀之實例133F(0.12 g，46%)。LC-MS：MS(M+H)：342.1。
實例133G
{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)-甲醇
在0℃下向實例133F(120 mg，0.352 mmol)於10 mL無水MeOH中之溶液中添加NaBH4(13.30 mg，0.352 mmol)。攪拌5分鐘後，使溫度升高至20℃後持續10分鐘，且緩慢添加10 mL水。分離水相且用EtOAc萃取。合併之有機相用水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(67 mg，56%)。LC-MS：MS(M+H)：344.1；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.30(d,J=4.8 Hz,1H),7.38-7.44(m,3H),7.07-7.19(m,1H),6.89(d,J=8.0 Hz,2H),6.49(d,J=8.0 Hz,1H),4.82(d,J=5.6 Hz,1H),4.49(d,J=7.2 Hz,1H),3.37-3.46(m,1H),3.23-3.30(m,1H),2.67-2.83(m,2H)。
實例134
順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)-苯基]環丁醇
實例134A
3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-環丁酮
將實例202C(17.0 g，44.6 mmol)溶解於丙酮(250 mL)中，用6 M HCl水溶液(25 mL)處理，且在室溫下攪拌隔夜。濃縮溶液，且所得油狀物用3 M NaOH水溶液(60 mL)製成鹼性，且用EtOAc萃取兩次。合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且濃縮，得到呈白色粉末狀之實例134A(15.06 g，44.6 mmol，100%產率)。MS(ESI+)：m/z 338(M+H)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.41-8.37(m,1H),7.55(ddd,J=7.7,7.7,1.8 Hz,1H),7.22-7.12(m,3H),7.05-6.98(m,2H),6.84(d,J=7.9 Hz,1H),5.99(d,J=4.5 Hz,1H),4.87(d,J=4.5 Hz,1H),3.82-3.67(m,2H),3.33-3.24(m,2H)。
實例134B
(S)-3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-環丁酮
實例134A之對映異構體(15.06 g，44.6 mmol)在Chiralpak AD DAC管柱(5 cm ID×30 cm，20微米)上分離， 且用80/4/16己烷/EtOH/MeOH以100 mL/min溶離。收集第一溶離峰且濃縮，得到呈白色粉末狀之實例134B(7.52 g，22.3 mmol)。MS(ESI+)：m/z 338(M+H)。1H NMR(400 MHz,CD3CN)δ 8.43(ddd,J=4.8,1.4,0.9 Hz,1H),7.49(td,J=7.7,1.8 Hz,1H),7.20(ddd,J=7.5,4.9,1.0 Hz,1H),7.13(d,J=8.7 Hz,2H),7.04(d,J=8.8 Hz,2H),6.62(d,J=7.9 Hz,1H),4.97(d,J=5.7 Hz,1H),4.47(d,J=6.0 Hz,1H),3.78(ddd,J=17.0,6.0,2.5 Hz,1H),3.63(ddd,J=17.3,6.0,2.4 Hz,1H),3.28(ddd,J=17.0,3.6,2.4 Hz,1H),3.20(ddd,J=17.3,3.5,2.5 Hz,1H)。[α]D=-18.8°(c 1，MeOH)。
實例134C
順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)-苯基]環丁醇
將實例134B(6.94 g，20.5 mmol)溶解於無水THF(100 mL)中，且用乾冰/丙酮浴冷卻。緩慢添加含1.6 M甲基鋰之乙醚(28.3 mL，45 mmol)，且使溫度上升至0℃隔夜。移除冷浴，且再攪拌溶液30分鐘，隨後將燒瓶置放於水浴中，且用1 M KH2PO4水溶液(50 mL)逐滴淬滅反應物。濾出固體，且用EtOAc洗滌，且分離濾液之水相且用EtOAc萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。殘餘物在二氧化矽上層析(30%至100% EtOAc/己烷，隨後1%至5% MeOH/EtOAc)，得到兩種幾何異構體：呈膠狀之實例203(0.77 g，1.96 mmol，9.5%產率)(第一峰)及呈糖漿狀之實例134C(3.8 g，9.68 mmol，47%產率)(第 二峰)。將實例134C(3.8 g，9.68 mmol)溶解於含過量氯化氫之甲醇中，隨後移除溶劑，得到呈白色粉末狀之實例134C之鹽酸鹽(3.62 g，9.29 mmol，96%產率)。MS(ESI+)：m/z 354(M+H)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.44(d,J=5.0 Hz,1H),8.27-8.00(m,1H),7.78-7.54(m,1H),7.50-7.24(m,1H),7.12(d,J=8.2 Hz,2H),6.94(d,J=8.7 Hz,2H),5.21(s,1H),2.82(dd,J=37.5,11.9 Hz,2H),2.35(ddd,J=24.5,12.2,3.5 Hz,2H),0.90(s,3H)。[α]D=-15.2°(c 1.0，MeOH)。
實例135
(R)-[(2S)-2-(3,4-二氯苯基)氧雜環丁烷-2-基](吡啶-2-基)甲醇
實例136
(R)-[(2R)-2-(3,4-二氯苯基)氧雜環丁烷-2-基](吡啶-2-基)甲醇
實例137
{3,3-二氟-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁基}(吡啶-2-基)-甲醇
使用與針對合成實例133所述之程序類似之程序，用2-氟-5-(三氟甲基)-吡啶取代實例133C中之1-氟-4-(三氟甲基)苯來製備標題化合物。LC-MS：MS(M+H)：345.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.62(t,J=1.2 Hz,1H),8.30(d,J=4.4 Hz,1H),7.73-7.75(m,1H),7.42-7.46(m,1H),7.15-7.19(m,1H),7.06-7.09(m,1H),6.68(d,J=8.0 Hz,1H), 5.01(s,1H),4.76(s,1H),3.21-3.37(m,2H),3.02-3.08(m,1H),2.81-2.87(m,1H)。
實例138
{1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3,3-二氟環丁基}(吡啶-2-基)甲醇
實例138A
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-羥基環丁烷甲腈
在-78℃下向2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)乙腈(440 mg，2.0 mmol)於THF(8 mL)中之溶液中逐滴添加含3 M甲基鋰之乙醚(0.67 mL，2.0 mmol)。攪拌混合物約1小時，隨後添加2-(溴甲基)氧(274 mg，2.0 mmol)於THF(2 mL)中之溶液；且在-78℃下再攪拌最終混合物1.5小時。向混合物中添加含3 M碘化甲基鎂之乙醚(0.67 mL，2.0 mmol)，且使混合物緩慢溫至室溫且攪拌隔夜。混合物用2 N HCl水溶液(5 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(20 mL×2)萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在矽膠上純化(EtOAc-己烷，0%至100%)，獲得呈紅色油狀之實例138A(0.41 g，74.2%)。LC-MS：276.0(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.73(d,J=4.8Hz,1H),7.57-7.55(m,2H),4.83-4.74(m,0.34H),4.54-4.47(m,0.68H),3.26-3.20(m,0.66H),3.02-2.92(m,3H),2.55-2.49(m,0.69H),2.25(br,1H)。
實例138B
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-側氧基環丁烷甲腈
向實例138A(0.41 g，1.49 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(0.82 g，1.93 mmol)、NaHCO3(1.25 g，14.9 mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。反應混合物用飽和Na2S2O3(10 mL)淬滅，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，獲得呈黃色固體狀之實例138B(0.32 g，87%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.80(s,1H),7.63(m,2H),4.15-4.09(m,2H),3.80-3.69(m,2H)。
實例138C
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3,3-二氟環丁烷甲腈
向實例138B(0.32 g，1.17 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加DAST(0.42 g，2.57 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液，且在室溫下攪拌溶液隔夜。反應混合物用飽和碳酸氫鈉洗滌，經鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，獲得實例138C(0.27 g，78%)。
實例138D
(1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3,3-二氟環丁基)(吡啶-2-基)甲酮
在-78℃下向2-溴吡啶(0.26 g，1.63 mmol)於THF(10 mL)中之溶液中逐滴添加含2.5 M n-BuLi之己烷(0.76 mL，1.89 mmol)。攪拌溶液約半小時；隨後一次性添加實例138C(0.4 g，1.35 mmol)於THF(2 mL)中之溶液，且持續攪拌約45分鐘。藉由添加2 N H2SO4(2 mL)來淬滅混合物。使混合物回流約1小時，用飽和碳酸氫鈉淬滅且用乙酸乙酯 (30 mL×2)萃取。有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到實例138D(0.27 g，53.5%)。LC-MS：MS(M+H)：376。
實例138E
{1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3,3-二氟環丁基}(吡啶-2-基)甲醇
向實例138D(272 mg，0.72 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加NaBH4(82 mg，2.17 mmol)，且在室溫下攪拌混合物約1小時。反應混合物用NH4Cl淬滅且用乙酸乙酯(30 mL)萃取。有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由HPLC(管柱：BOSTON-C18 20×250 mm 10 μm，溶離劑：水(0.05% NH4HCO3)：乙腈，1：1至1：4)純化，獲得實例138E(162 mg，59.2%)。LC-MS：MS(M+H)：378。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.37(d,J=5.2Hz,1H),7.58-7.54(m,1H),7.35(d,J=8.4Hz,1H),7.20-7.17(m,1H),7.00(d,J=8.0Hz,1H),6.93(d,J=2.0Hz,1H),6.74(d,J=8.0Hz,1H),4.89(s,1H),4.46(br,1H),3.48-3.32(m,2H),2.87-2.74(m,2H)。
實例139
{3,3-二氟-1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)甲醇
使用與針對合成實例138所述之程序類似之程序，用2-(4-氟-3-(三氟甲基)-苯基)乙腈取代實例138A中之2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)乙腈來製備標題化合物。LC-MS：MS (M+H)：362。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.37(d,J=5.2Hz,1H),7.56-7.52(m,1H),7.19-7.16(m,1H),7.06-7.03(m,2H),6.85(d,J=6.8Hz,1H),6.73(d,J=7.6Hz,1H),4.88(s,1H),4.48(br,1H),3.46-3.32(m,2H),2.87-2.74(m,2H)。
實例140
[4-(3,4-二氯苯基)哌啶-4-基](吡啶-2-基)甲醇
實例141
[4-(3,4-二氯苯基)-1-甲基哌啶-4-基](吡啶-2-基)甲醇
實例141A
4-氰基-4-(3,4-二氯苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
向1,2-二氯-4-氟苯(1.64 g，10 mmol)於甲苯(25 mL)中之溶液中添加4-氰基哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.10 g，10 mmol)及KHMDS(0.5 M於甲苯中)(2.99 g，15.00 mmol)。在60℃下攪拌反應混合物16小時且冷卻至室溫。添加1 N HCl(25 mL)後，用EtOAc(3×20 mL)萃取反應混合物。合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型TLC(用乙酸乙酯：石油醚=1：5溶離)純化，得到實例141A。LCMS：255[M-100]+。
實例141B
4-(3,4-二氯苯基)-4-甲基吡啶醯基哌啶-1-甲酸第三丁酯
在-78℃下向2-溴吡啶(0.768 g，4.86 mmol)於無水THF(20 mL)中之溶液中添加正丁基鋰(2.5 M於己烷中，0.6 mL，4.86 mmol)。攪拌30分鐘後，添加實例141A(1.2 g， 3.24 mmol)於THF(5 mL)中之溶液。在-78℃下攪拌混合物30分鐘，用飽和NH4Cl(2×20 mL)稀釋且用EtOAc(2×20 mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=10/1)純化，得到實例141B。
實例141C
4-(3,4-二氯苯基)-4-(羥基(吡啶-2-基)甲基)-哌啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃下向實例141B(500 mg，1.11 mmol)於無水MeOH(5 mL)中之溶液中添加NaBH4(84 mg，2.22 mmol)。在25℃下攪拌混合物1小時，且緩慢添加水(10 mL)。分離水相，且用二氯甲烷(2×20 mL)萃取。合併之有機相用水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=1/1)純化，得到實例141C。
實例141D
[4-(3,4-二氯苯基)哌啶-4-基](吡啶-2-基)甲醇
在室溫下向實例141C(390 mg，0.866 mmol)於MeOH(2 mL)中之溶液中添加HCl/MeOH(2 M，2 mL，4 mmol)。在環境溫度下攪拌反應混合物隔夜。在真空中移除溶劑。將所得殘餘物分配於EtOAc(20 mL)與飽和NaHCO3(20 mL)之間。分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC(管柱：Waters X-bridge ODS C 18 21.2×250 mm，水(0.05% TFA)：乙腈45%至85%)純化粗產物，得到實例 141D。LCMS：450[M+1]。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 12.81(s,1H),7.76(s,1H),7.63(d,J=7.6 Hz,1H),7.37-7.46(m,3H),7.20(d,J=16.0 Hz,1H),2.61(s,3H),2.37(s,3H)。
實例141E
[4-(3,4-二氯苯基)-1-甲基哌啶-4-基](吡啶-2-基)甲醇
在90℃下加熱實例141D(155 mg，0.440 mmol)、甲醛(13.33 μL，0.484 mmol)及甲酸(42.2 μL，1.100 mmol)之混合物18小時。添加濃HCl(1 mL)後，在減壓下移除揮發物且將所得殘餘物溶解於H2O(5 mL)中。用30% NaOH將水溶液調整到pH=8，且用乙醚(3×10 mL)萃取。乾燥(Na2SO4)合併之有機相，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC(管柱：Waters X-bridge ODS C 18 21.2×250 mm，水(0.05% TFA)：乙腈45%至85%)純化粗產物，得到實例141E。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 12.81(s,1H),7.76(s,1H),7.63(d,J=7.6 Hz,1H),7.37-7.46(m,3H),7.20(d,J=16.0 Hz,1H),2.61(s,3H),2.37(s,3H)。
實例142
吡啶-2-基{4-[2-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}甲醇
實例143
{1-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}(吡啶-2-基)-甲醇
實例143A
吡啶-2-基{4-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}甲醇
使用與針對合成實例141D所述之程序類似之程序，用1- 氟-4-(三氟甲基)-苯取代實例141A中之1,2-二氯-4-氟苯來製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 12.81(s,1H),7.76(s,1H),7.63(d,J=7.6 Hz,1H),7.37-7.46(m,3H),7.20(d,J=16.0 Hz,1H),2.61(s,3H),2.37(s,3H)。
實例143B
{1-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}(吡啶-2-基)-甲醇
使用與針對合成實例141E所述之程序類似之程序，用實例143A取代實例141D來製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 12.81(s,1H),7.76(s,1H),7.63(d,J=7.6 Hz,1H),7.37-7.46(m,3H),7.20(d,J=16.0 Hz,1H),2.61(s,3H),2.37(s,3H)。
實例144
吡啶-2-基{4-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}甲醇
實例145
{1-甲基-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}(吡啶-2-基)-甲醇
實例145A
吡啶-2-基{4-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}甲醇
使用與針對合成實例141D所述之程序類似之程序，用1-氟-4-(三氟甲氧基)-苯取代實例141A中之1,2-二氯-4-氟苯來製備標題化合物。LCMS：353[M+1]。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 8.37(d,J=5.2 Hz,1H),7.51-7.55(m,1H),7.13-7.24(m,5H),6.67(d,J=8.4 Hz,1H),4.68(s,1H),2.94-2.97(m,2H),2.50-2.61(m,3H),2.17-2.21(m, 1H),1.99-2.10(m,2H)。
實例145B
{1-甲基-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}(吡啶-2-基)-甲醇
使用與針對合成實例141E所述之程序類似之程序，用實例145A取代實例141D來製備標題化合物。LCMS：367[M+1]。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 8.34(d,J=4.8 Hz,1H),7.49-7.53(m,1H),7.10-7.21(m,5H),6.68(d,J=8.0 Hz,1H),4.68(s,1H),2.71-2.76(m,2H),2.54-2.67(m,1H),2.14(s,3H),2.07-2.20(m,5H)。
實例146
{1-甲基-4-[3-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}(吡啶-2-基)-甲醇
實例146A
吡啶-2-基{4-[3-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}甲醇
使用與針對合成實例141D所述之程序類似之程序，用1-氟-3-(三氟甲氧基)-苯取代實例141A中之1,2-二氯-4-氟苯來製備標題化合物。LCMS：353[M+1]。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 12.81(s,1H),7.76(s,1H),7.63(d,J=7.6 Hz,1H),7.37-7.46(m,3H),7.20(d,J=16.0 Hz,1H),2.61(s,3H),2.37(s,3H)。
實例146B
{1-甲基-4-[3-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}(吡啶-2-基)-甲醇
使用與針對合成實例141E所述之程序類似之程序，用實例146A取代實例141D來製備標題化合物。LCMS：367[M+1]。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 8.36(d,J=4.0 Hz,1H),7.53(s,1H),7.29-7.34(m,1H),7.13-7.21(m,4H),6.75(s,1H),5.49(s,1H),2.78-2.81(m,2H),2.64-2.67(m,4H),2.14(s,3H),1.97-2.21(m,5H)。
實例147
吡啶-2-基{4-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}甲醇
實例148
吡啶-2-基{4-[3-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}甲醇
實例149
{1-甲基-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}(吡啶-2-基)-甲醇
實例149A
吡啶-2-基{4-[2-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}甲醇
使用與針對合成實例141D所述之程序類似之程序，用1-氟-2-(三氟甲氧基)-苯取代實例141A中之1,2-二氯-4-氟苯來製備標題化合物。LCMS：353[M+1]；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 8.38(d,J=4.8 Hz,1H),7.53-7.57(m,1H),7.32-7.36(m,1H),7.16-7.25(m,4H),6.80(s,1H),4.68(s,1H),2.95-2.99(m,2H),2.50-2.66(m,4H),1.99-2.15(m,2H)。
實例149B
{1-甲基-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}(吡啶-2-基)- 甲醇
使用與針對合成實例141E所述之程序類似之程序，用實例149A取代實例141D來製備標題化合物。LCMS：367[M+1]。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 8.36(d,J=4.0 Hz,1H),7.53(s,1H),7.29-7.34(m,1H),7.13-7.21(m,4H),6.75(s,1H),5.49(s,1H),2.78-2.81(m,2H),2.64-2.67(m,4H),2.14(s,3H),1.97-2.21(m,5H)。
實例150
(S)-[順-1-(3,4-二氯苯基)-3-甲氧基環丁基](吡啶-2-基)-甲醇
實例150A
1-(3,4-二氯苯基)-3-羥基環丁烷甲腈
將3,4-二氯苯乙腈(18.60 g，100 mmol)溶解於THF(30 mL)中，且在乾冰/丙酮浴中冷卻至-78℃。經20分鐘逐滴添加含1.6 M甲基鋰(62.5 mL，100 mmol)之乙醚，且在-78℃下攪拌反應物1小時。添加表溴醇(8.28 mL，100 mmol)且在-78℃下攪拌反應物1小時。隨後經5分鐘逐滴添加含3 M溴化甲基鎂(33.3 mL，100 mmol)之乙醚，且使反應物溫至環境溫度且攪拌隔夜。反應物用水淬滅，用3 N鹽酸(50 mL)製成酸性，且用乙醚萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到實例150A(17.43 g，72 mmol，72%產率)，根據質子NMR為幾何異構體之混合物。MS(DCI+)：m/z 259.0(M+NH4)。
實例150B
1-(3,4-二氯苯基)-3-甲氧基環丁烷甲腈
在含實例150A(4.84 g，20 mmol)之THF(70 mL)中添加含60%氫化鈉(0.880 g，22.00 mmol)之礦物油。觀察到氫氣析出。1小時後，添加碘甲烷(1.376 mL，22.00 mmol)，且使反應物在環境溫度下攪拌4天。反應混合物用水淬滅且用乙醚萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥且濃縮。殘餘物在AnaLogix SF40-150 g管柱上層析，且用20% EtOAc/己烷溶離，得到實例150B(3.93 g，15.34 mmol，77%產率)(幾何異構體之混合物)。MS(DCI+)：m/z 273.1(M+NH4)。
實例150C
將含2.5 M正丁基鋰(7.37 mL，18.41 mmol)之己烷添加至乙醚(30 mL)中，且在乾冰/丙酮浴中冷卻至-78℃。添加2-溴吡啶(1.945 mL，19.95 mmol)，且在-78℃下攪拌反應物40分鐘。逐滴添加實例150B(3.93 g，15.34 mmol)，且使反應物溫至環境溫度。反應物用3 N鹽酸(25 mL)淬滅，且攪拌經週末。反應混合物用3 N氫氧化鈉製成鹼性，且用乙醚萃取兩次。合併有機層，用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，且濃縮。殘餘物在AnaLogix SF40-120 g管柱上用15% EtOAc/己烷層析，得到粗產物(4.44 g，13.2 mmol，86%產率)。此物質在AnaLogix SF40-150 g管柱上層析，且用0%至1% EtOAc/二氯甲烷溶離，得到實例150C(1.38 g，4.70 mmol)(根據質子NMR為單一幾何異構體)及實例151A(2.50 g，7.44 mmol)(幾何異構體之混合物)。MS(DCI+)：m/z 336.0(M+H)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 8.58(dt,J=4.5,1.1 Hz,1H),7.99-7.91(m,2H),7.69(d,J=2.2 Hz,1H),7.58-7.50(m,2H),7.41(dd,J=8.5,2.2 Hz,1H),3.90(p,J=7.0 Hz,1H),3.12(s,3H),3.04-2.95(m,2H),2.72-2.62(m,2H)。
實例150D
(S)-[順-1-(3,4-二氯苯基)-3-甲氧基環丁基](吡啶-2-基)-甲醇
將實例150C(1.357 g，4.04 mmol)、三乙胺(1.406 mL，10.09 mmol)、甲酸(0.666 mL，17.36 mmol)及(S,S)-N-(對甲苯磺醯基)-1,2-二苯基乙二胺(氯)(對異丙基甲苯)釕(II)(0.026 g，0.040 mmol)於THF(5 mL)中之溶液在35℃下加熱隔夜。反應不完全，大部分為起始物質酮，且在55℃下再加熱24小時。反應仍不完全。添加另外對掌性釕催化劑(0.026 g，0.040 mmol)，且在75℃下加熱反應物4小時，隨後冷卻至環境溫度且攪拌1週。隨後在75℃下加熱反應物隔夜。使反應物冷卻至環境溫度，用二氯甲烷稀釋，用NaHCO3飽和溶液洗滌，用MgSO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在AnaLogix SF25-40 g管柱上層析且用50% EtOAc/己烷溶離，得到實例150D(0.33 g，0.976 mmol，24.2%產率)。MS(DCI+)：m/z 338.0(M+H)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.38(ddd,J=4.8,1.7,0.9 Hz,1H),7.56(td,J=7.7,1.8 Hz,1H),7.36(d,J=8.4 Hz,1H),7.16(ddd,J=7.5,4.8,1.1 Hz,1H),7.05(d,J=2.2 Hz,1H),6.85(dd, J=8.4,2.2 Hz,1H),6.79(d,J=7.9 Hz,1H),5.72(d,J=4.3 Hz,1H),4.78(d,J=4.0 Hz,1H),3.61-3.48(m,1H),3.11(s,3H),2.69-2.52(m,2H),2.48-2.39(m,1H)。[α]D=+10.1°(c 0.555，MeOH)。
實例151
(S)-[1-(3,4-二氯苯基)-3-甲氧基環丁基](吡啶-2-基)甲醇
實例151A
[1-(3,4-二氯苯基)-3-甲氧基環丁基](吡啶-2-基)甲酮
將含2.5 M正丁基鋰(7.37 mL，18.41 mmol)之己烷添加至乙醚(30 mL)中，且在乾冰/丙酮浴中冷卻至-78℃。添加2-溴吡啶(1.945 mL，19.95 mmol)，且在-78℃下攪拌反應物40分鐘。逐滴添加實例150B(3.93 g，15.34 mmol)，且使反應物溫至環境溫度。反應物用3 N鹽酸(25 mL)淬滅且攪拌隔夜。反應混合物用3 N氫氧化鈉鹼化，且用乙醚萃取兩次。合併有機層，用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾且濃縮。在AnaLogix SF40-120 g管柱上用15% EtOAc/己烷層析殘餘物，得到粗產物(4.44 g，13.2 mmol，86%產率)。此物質在AnaLogix SF40-150 g管柱上層析，且用0%至1% EtOAc/二氯甲烷溶離，得到實例150C(1.38 g，4.70 mmol)(單一幾何異構體)及實例151A(2.50 g，7.44 mmol)(根據質子NMR為幾何異構體之混合物)。MS(DCI+)：m/z 336.0(M+H)。
實例151B
(S)-[1-(3,4-二氯苯基)-3-甲氧基環丁基](吡啶-2-基)甲醇
將實例151A(2.50 g，7.44 mmol)溶解於三乙胺(12.95 mL，93 mmol)及甲酸(6.13 mL，160 mmol)中。添加(S,S)-N-(對甲苯磺醯基)-1,2-二苯基乙二胺(氯)(對異丙基甲苯)釕(II)(0.237 g，0.372 mmol)，且在55℃下加熱反應物隔夜。使反應物冷卻，用二氯甲烷稀釋，用NaHCO3飽和溶液洗滌，用MgSO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在AnaLogix SF40-80 g管柱上層析且用50% EtOAc/己烷溶離，得到實例151B(1.38 g，4.08 mmol，54.9%產率)(幾何異構體之2：1混合物)。MS(DCI+)：m/z 338.0(M+H)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.45-8.41(m,½H),8.40-8.36(m,1H),7.61-7.53(m,1½H),7.39-7.34(m,1½H),7.23-7.14(m,1½H),7.05(d,J=2.1 Hz,1H),6.87(dd,J=2.0,1.6 Hz,1H),6.85-6.77(m,2H),6.66(dd,J=8.3,2.1 Hz,½H),5.75(d,J=4.7 Hz,½H),5.72(d,J=4.7 Hz,1H),4.78(d,J=4.7 Hz,1H),4.74(d,J=4.7 Hz,½H),3.87(p,J=6.9 Hz,½H),3.55(p,J=7.1 Hz,1H),3.11(s,3H),3.19-3.03(m,1½H),3.08(s,1½H),2.69-2.53(m,2H),2.5-2.41(m,1½H),2.03-1.92(m,1H)。
實例152
吡啶-2-基{3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁烷-3-基}甲醇
實例153
3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
使用與針對合成實例141C所述之程序類似之程序，用1- 氟-4-(三氟甲基)-苯取代1,2-二氯-4-氟苯，且用3-氰基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯取代實例141A中之4-氰基哌啶-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。LCMS：409[M+1]。1H NMR：(400 MHz,CD3OD)：δ 8.31(s,1H),7.41-7.37(m,3H),7.10-7.07(m,1H),6.81(d,J=8.0 Hz,2H),6.60(s,1H),4.94(s,1H),4.55-4.45(m,3H),4.06-4.02(m,2H),1.36(s,9H)。
實例154
(S)-{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)-甲醇
將實例133F(2.609 g，7.64 mmol)溶解於甲酸(2.52 mL，65.7 mmol)及三乙胺(5.30 mL，38.2 mmol)中，隨後添加(S,S)-N-(對甲苯磺醯基)-1,2-二苯基乙二胺(氯)(對異丙基甲苯)釕(II)(0.122 g，0.191 mmol)。在35℃下加熱橙色溶液隔夜，隨後添加300 mL二氯甲烷，用300 mL NaHCO3飽和溶液洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在Grace Reveleris 80 g管柱上層析，用0%至100% EtOAc/己烷(35 mL/min)溶離，得到呈白色固體狀之實例154(2.423 g，7.06 mmol，92%產率)。MS(ESI+)：m/z：344.0(M+H)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.42(ddd,J=4.8,1.7,0.9,1H),7.56-7.43(m,3H),7.18(ddd,J=7.5,4.8,1.2,1H),7.04(d,J=8.1,2H),6.71(d,J=7.9,1H),6.05(s,1H),4.87(s,1H),3.65-3.48(m,1H),3.48-3.32(m,1H),3.00-2.75(m,2H)。[α]D=-76.0°(c 1.0，MeOH)。C17H14F5NO計 算值：C 59.48%，H 4.11%，N 4.08%；實驗值：C 59.58%，H 3.96%，N 3.97%。
實例155
{1-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁烷-3-基}(吡啶-2-基)-甲醇
實例155A
吡啶-2-基{3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁烷-3-基}甲醇
使用與針對合成實例141D所述之程序類似之程序，用1-氟-4-(三氟甲基)-苯取代1,2-二氯-4-氟苯，且用3-氰基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯取代實例141A中之4-氰基哌啶-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。LCMS：309[M+1]。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 12.81(s,1H),7.76(s,1H),7.63(d,J=7.6 Hz,1H),7.37-7.46(m,3H),7.20(d,J=16.0 Hz,1H),2.61(s,3H),2.37(s,3H)。
實例155B
{1-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁烷-3-基}(吡啶-2-基)-甲醇
使用與針對合成實例141E所述之程序類似之程序，用實例155A取代實例141D來製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 12.81(s,1H),7.76(s,1H),7.63(d,J=7.6 Hz,1H),7.37-7.46(m,3H),7.20(d,J=16.0 Hz,1H),2.61(s,3H),2.37(s,3H)。
實例156
4-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-4-[4-(三氟甲基)苯基]-哌啶-1- 甲酸第三丁酯
使用與針對合成實例141C所述之程序類似之程序，用1-氟-4-(三氟甲基)-苯取代實例141A中之1,2-二氯-4-氟苯來製備標題化合物。LCMS：437[M+1]。1H NMR：(400 MHz,CD3OD)：δ 8.36(d,J=4.0 Hz,1H),7.54-7.52(m,3H),7.30(d,J=8.4 Hz,2H),7.23-7.20(t,J=6.0 Hz,1H),6.67(d,J=7.6 Hz,1H),3.92(d,J=9.4 Hz,1H),3.90(s,1H),2.73(m,2H),2.72(m,2H),2.56(d,J=14.0 Hz,2H),2.22(d,J=13.6 Hz 1H),2.02-1.90(m,2H),1.43(s,9H)。
實例157
4-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用與針對合成實例141C所述之程序類似之程序，用1-氟-4-(三氟甲氧基)-苯取代實例141A中之1,2-二氯-4-氟苯來製備標題化合物。LCMS：453[M+1]。1H NMR：(400 MHz,CD3OD)：δ 8.35(d,J=4.4 Hz,1H),7.53-7.49(m,1H),7.21-7.11(m,5H),6.64(d,J=8.0 Hz,1H),4.65(s,1H),3.90(d,J=14.0 Hz,2H),2.73(s,2H),2.50(d,J=12.8 Hz,1H),2.16(d,J=13.6 Hz 1H),2.01-1.90(m,2H),1.41(s,9H)。
實例158
4-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-4-[3-(三氟甲氧基)苯基]-哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用與針對合成實例141C所述之程序類似之程序，用1- 氟-3-(三氟甲氧基)-苯取代實例141A中之1,2-二氯-4-氟苯來製備標題化合物。LCMS：453[M+1]。1H NMR：(400 MHz,CD3OD)：δ 8.36(d,J=4.0 Hz,1H),7.49(t,J=8.0 Hz,1H),7.34(t,J=8.0 Hz,1H),7.21-7.11(m,3Hz),6.90(s,1H),6.62(d,J=8.4 Hz,1H),4.66(s,1H),3.89-3.92(m,J=14.0 Hz,2H),2.73(s,2H),2.47(d,J=14.0 Hz,1H),2.11(m,1H),2.00-1.92(m,2H),1.43(s,9H)。
實例159
(R)-{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)-甲醇
將實例128D(1.206 g，3.38 mmol)溶解於甲酸(1.113 mL，29.0 mmol)及三乙胺(2.340 mL，16.88 mmol)中，隨後添加(R,R)-N-(對甲苯磺醯基)-1,2-二苯基乙二胺(氯)(對異丙基甲苯)釕(II)(0.054 g，0.084 mmol)。在35℃下加熱黃色溶液隔夜，隨後添加200 mL二氯甲烷，用200 mL NaHCO3飽和溶液洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在Grace Reveleris 80 g管柱上層析，用0%至100% EtOAc/己烷(35 mL/min)溶離，得到呈淺黃色油狀之實例159(1.157 g，3.22 mmol，95%產率)，該實例159隔夜部分結晶。
將實例159(1.157 g，3.22 mmol)溶解於甲醇(20 mL)中，隨後添加含1.25 M氯化氫之甲醇(35 mL，43.8 mmol)。濃縮溶液，得到呈白色固體狀之實例159之鹽酸鹽(1.225 g，3.10 mmol，96%產率)。(ESI+)：m/z 360.0(M+H)。1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.48-8.38(m,2H),7.94-7.85(m,1H),7.70(d,J=8.0 Hz,1H),7.14(dd,J=8.9,0.9 Hz,2H),7.05(d,J=9.0 Hz,2H),5.33(s,1H),3.55-3.35(m,2H),3.08-2.89(m,2H)。[α]D=+27.2°(c 1.0，MeOH)。C17H14F5NO2．HCl計算值：C 51.59%，H 3.82%，N 3.54%；實驗值：C 51.69%，H 3.43%，N 3.49%。
實例160
3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-環丁酮
將實例161B(7.562 g，20.70 mmol)、丙酮(150 mL)、水(15 mL)及12 M鹽酸(15 mL)之混合物在環境溫度下攪拌隔夜，隨後添加200 mL 3 N氫氧化鈉，用300 mL EtOAc萃取兩次，用200 mL鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在Grace Reveleris 120 g管柱上層析，用0%至100% EtOAc/庚烷(40 mL/min)溶離，得到呈無色油狀之實例160(6.94 g，21.60 mmol，104%產率)，該實例160在冷卻後凝固。(ESI+)：m/z 322.0(M+H)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.40(ddd,J=4.8,1.8,0.8 Hz,1H),7.61-7.49(m,3H),7.19(ddd,J=7.5,4.8,1.1 Hz,1H),7.13(d,J=8.0 Hz,2H),6.88(d,J=7.9 Hz,1H),6.03(s,1H),4.90(s,1H),3.87-3.69(m,2H),3.39-3.25(m,2H)。
實例161
吡啶-2-基{2-[4-(三氟甲基)苯基]-5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基}-甲醇
實例161A
吡啶-2-基{2-[4-(三氟甲基)苯基]-5,8-二氧雜螺[3.4]辛烷-2-基}-甲酮
使2.5 M正丁基鋰(14.05 mL，35.1 mmol)於己烷及乙醚(40 mL)中之溶液冷卻至-70℃，隨後逐滴添加含2-溴-吡啶(5.73 g，36.3 mmol)之乙醚(25 mL)且攪拌45分鐘。向反應混合物中逐滴添加含實例133C(6.633 g，23.42 mmol)之乙醚(25 mL)，使溫度經2.5小時之時間緩慢溫至0℃。混合物用100 mL 1 N鹽酸淬滅，且在環境溫度下攪拌雙相混合物40分鐘，隨後添加100 mL 3 N氫氧化鈉，且用200 mL EtOAc萃取兩次。有機相用鹽水(200 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在Grace Reveleris 120 g管柱上層析，用0%至30% EtOAc/己烷(40 mL/min)溶離，得到呈黃色油狀之實例161A(7.722 g，21.25 mmol，91%產率)，該實例161A隔夜凝固。(ESI+)：m/z 364.0(M+H)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.58-8.53(m,1H),8.01-7.90(m,2H),7.64(s,4H),7.52(ddd,J=6.8,4.7,2.0 Hz,1H),3.86-3.74(m,4H),3.34-3.24(m,2H),3.02-2.93(m,2H)。
實例161B
吡啶-2-基{2-[4-(三氟甲基)苯基]-5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基}-甲醇
向實例161A(7.494 g，20.63 mmol)於二氯甲烷(80 mL)及甲醇(8 mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(0.858 g，22.69 mmol)。在環境溫度下攪拌混合物2.5小時，隨後添加200 mL 3 N氫氧化鈉，且用300 mL EtOAc萃取兩次。有機相用 鹽水(200 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在Grace Reveleris 120 g管柱上層析，用0%至100% EtOAc/己烷(40 mL/min)溶離，得到呈無色油狀之實例161B(7.595 g，20.79 mmol，101%產率)。(ESI+)：m/z 366.1(M+H)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.41(ddd,J=4.7,1.7,0.8 Hz,1H),7.51-7.42(m,3H),7.15(ddd,J=7.4,4.8,1.1 Hz,1H),6.95(d,J=8.0 Hz,2H),6.59(d,J=7.9 Hz,1H),5.78(d,J=4.6 Hz,1H),5.00(d,J=4.5 Hz,1H),3.91-3.83(m,2H),3.80-3.70(m,2H),3.26(dd,J=9.9,2.7 Hz,1H),3.07(dd,J=13.0,3.4 Hz,1H),2.56(dd,J=13.1,2.1 Hz,1H),2.44(dd,J=12.9,2.2 Hz,1H)。
實例162
(1-環己基環丁基)(吡啶-2-基)甲醇
實例163
(1-環戊基環丁基)(吡啶-2-基)甲醇
實例164
3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-環丁酮
實例160之對映異構體(3.198 g，9.95 mmol)在Chiralpak AD管柱(5 cm ID×30 cm，20微米)上分離，且用25%至40%異丙醇/己烷以40 mL/min(2/30/10分鐘運作時間)溶離，且每次運作注入100 mg於5 mL乙醇中之樣品溶液。收集第一溶離峰且濃縮，得到呈無色油狀之實例164(1.320 g，4.11 mmol)，該實例164隔夜凝固。(ESI+)：m/z 322.1(M+H)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.40(ddd,J=4.8,1.7,0.8 Hz,1H),7.62-7.49(m,3H),7.19(ddd,J=7.5,4.9,1.0 Hz,1H),7.13(d,J=8.0 Hz,2H),6.88(d,J=7.9 Hz,1H),6.03(d,J=4.8 Hz,1H),4.90(d,J=4.8 Hz,1H),3.87-3.69(m,2H),3.38-3.25(m,2H)。[α]D=-25.3°(c 1.0，MeOH)。
實例165
3-[(R)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-環丁酮
實例160之對映異構體(3.198 g，9.95 mmol)在Chiralpak AD管柱(5 cm ID×30 cm，20微米)上分離，用25%至40%異丙醇/己烷以40 mL/min(2/30/10分鐘運作時間)溶離，且每次運作注入100 mg於5 mL乙醇中之樣品溶液。收集第二溶離峰且濃縮，得到呈黃色油狀之實例165(1.426 g，4.44 mmol)。(ESI+)：m/z 322.0(M+H)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.40(ddd,J=4.8,1.6,0.8 Hz,1H),7.61-7.49(m,3H),7.19(ddd,J=7.5,4.9,1.0 Hz,1H),7.13(d,J=8.0 Hz,2H),6.88(d,J=7.9 Hz,1H),6.03(d,J=4.8 Hz,1H),4.90(d,J=4.8 Hz,1H),3.86-3.69(m,2H),3.38-3.25(m,2H)。[α]D=+20.0°(c 1.0，MeOH)。
實例166
3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-環丁醇
將實例164(718 mg，2.235 mmol)溶解於二氯甲烷(20 mL)及甲醇(2 mL)中，隨後向無色溶液中添加硼氫化鈉(178 mg，4.69 mmol)。在環境溫度下攪拌90分鐘後，反應完成。向反應混合物中添加200 mL 1 N氫氧化鈉，且用200 mL EtOAc萃取混合物兩次。合併之有機相用200 mL鹽 水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在Grace Reveleris 40 g管柱上層析，且用1%至10%甲醇/EtOAc(30 mL/min)溶離，得到呈白色固體狀之實例166(655 mg，2.026 mmol，91%產率)，根據質子NMR為幾何異構體之約1：1混合物。(ESI+)：m/z 324.1(M+H)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.42(ddd,J=4.8,1.7,0.9 Hz,0.5H),8.35(ddd,J=4.9,1.8,0.9 Hz,0.5H),7.59-7.42(m,3H),7.23-7.08(m,2H),6.95(d,J=8.0 Hz,1H),6.81(d,J=7.9 Hz,0.5H),6.74(d,J=7.9 Hz,0.5H),5.62(dd,J=6.9,4.9 Hz,1H),5.01(d,J=6.1 Hz,0.5H),4.87(d,J=6.9 Hz,0.5H),4.82(d,J=3.8 Hz,0.5H),4.74(d,J=4.1 Hz,0.5H),3.99(dd,J=14.3,7.2 Hz,0.5H),3.73(dd,J=13.5,7.2 Hz,0.5H),3.19-3.05(m,1H),2.70-2.55(m,1H),2.55-2.41(m,1H),2.05-1.93(m,1H)。
實例167
(反側)-[1-(3,4-二氯苯基)環丁基][6,7-二氫-5H-環戊并[b]-吡啶-7-基]甲醇
實例168
(同側)-[1-(3,4-二氯苯基)環丁基][6,7-二氫-5H-環戊并[b]-吡啶-7-基]甲醇
實例169
(反側)-[1-(3,4-二氟苯基)環丁基][5,6,7,8-四氫喹啉-8-基]-甲醇
實例170
、(同側)-[1-(3,4-二氟苯基)環丁基][5,6,7,8-四氫喹啉-8-基]-甲醇
實例171
(反側)-[1-(3,4-二氟苯基)環丁基][6,7-二氫-5H-環戊并[b]-吡啶-7-基]甲醇
實例172
(同側)-[1-(3,4-二氟苯基)環丁基][6,7-二氫-5H-環戊并[b]-吡啶-7-基]甲醇
實例173
(反側)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基{1-[4-(三氟甲基)-苯基]環丁基}甲醇
實例174
(同側)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基{1-[4-(三氟甲基)-苯基]環丁基}甲醇
實例175
(反側)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基{1-[4-(三氟甲氧基)-苯基]環丁基}甲醇
實例176
(同側)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基{1-[4-(三氟甲氧基)-苯基]環丁基}甲醇
實例177
(反側)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-環丁基}甲醇
實例178
(同側)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-環丁基}甲醇
實例179
(反側)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基{1-[3-(三氟甲基)苯基]-環丁基}甲醇
實例180
(同側)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基{1-[3-(三氟甲基)苯基]-環丁基}甲醇
實例181
(反側)-[1-(3,4-二氯苯基)環丁基][5,6,7,8-四氫喹啉-8-基]-甲醇
實例182
(同側)-[1-(3,4-二氯苯基)環丁基][5,6,7,8-四氫喹啉-8-基]-甲醇
實例183
(反側)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基{1-[4-(三氟甲基)苯基]-環丁基}甲醇
實例184
(同側)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基{1-[4-(三氟甲基)苯基]-環丁基}甲醇
實例185
(反側)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基{1-[3-(三氟甲基)-苯基]環丁基}甲醇
實例186
(同側)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基{1-[3-(三氟甲基)-苯基]環丁基}甲醇
實例187
(反側)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基{1-[3-(三氟甲氧基)苯基]-環丁基}甲醇
實例188
(同側)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基{1-[3-(三氟甲氧基)苯基]-環丁基}甲醇
實例180
(反側)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基{1-[3-(三氟甲氧基)-苯基]環丁基}甲醇
實例190
(同側)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基{1-[3-(三氟甲氧基)-苯基]環丁基}甲醇
實例191
(反側)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基{1-[2-(三氟甲氧基)苯基]-環丁基}甲醇
實例192
(同側)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基{1-[2-(三氟甲氧基)苯基]-環丁基}甲醇
實例193
(反側)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基{1-[2-(三氟甲氧基)-苯基]環丁基}甲醇
實例194
(同側)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基{1-[2-(三氟甲氧基)-苯基]環丁基}甲醇
實例195
(反側)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基{1-[2-(三氟甲基)苯基]-環丁基}甲醇
實例196
(同側)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基{1-[2-(三氟甲基)苯基]-環丁基}甲醇
實例197
(反側)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基{1-[2-(三氟甲基)-苯基]環丁基}甲醇
實例198
(同側)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基{1-[2-(三氟甲基)-苯基]環丁基}甲醇
實例199
3-[(R)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-環丁醇
將實例165(1.379 g，4.29 mmol)溶解於二氯甲烷(30 mL)及甲醇(3 mL)中，隨後向無色溶液中添加硼氫化鈉(0.341 g，9.01 mmol)。在環境溫度下攪拌反應物隔夜。添加200 mL 1 N氫氧化鈉，且用200 mL EtOAc萃取兩次。合併之有機相用200 mL鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物支載於矽膠上，在Grace Reveleris 40 g管柱上層析，用1%至10%甲醇/EtOAc(30 mL/min)溶離，得到呈白色固體狀之實例199(1.164 g，3.60 mmol，84%產率)，根 據質子NMR為幾何異構體之約1：1混合物。(ESI+)：m/z 324.1(M+H)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.42(ddd,J=4.8,1.7,0.9 Hz,0.5H),8.35(ddd,J=4.9,1.8,0.8 Hz,0.5H),7.59-7.42(m,3H),7.22-7.09(m,2H),6.96(d,J=7.9 Hz,1H),6.81(d,J=7.9 Hz,0.5H),6.74(d,J=7.9 Hz,0.5H),5.62(dd,J=7.3,4.8 Hz,1H),5.01(d,J=6.1 Hz,0.5H),4.87(d,J=6.8 Hz,0.5H),4.82(d,J=4.5 Hz,0.5H),4.74(d,J=4.7 Hz,0.5H),3.99(dd,J=14.2,7.2 Hz,0.5H),3.73(dd,J=13.9,7.3 Hz,0.5H),3.19-3.05(m,1H),2.69-2.55(m,1H),2.55-2.41(m,1H),2.06-1.94(m,1H)。
實例200
順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-環丁醇
實例166之幾何異構體(660 mg，2.041 mmol)藉由對掌性製備型SFC在Chiralpak Whelk-O(S,S)管柱(21×250 mm，5微米)上分離。收集第二溶離峰且濃縮，得到呈白色固體狀之實例200(231 mg，0.714 mmol)。(ESI+)：m/z 324.0(M+H)。1H NMR(501 MHz,DMSO-d6)δ 8.41(d,J=4.1 Hz,1H),7.53(td,J=7.7,1.6 Hz,1H),7.47(d,J=8.2 Hz,2H),7.17(dd,J=6.9,5.3 Hz,1H),6.95(d,J=8.0 Hz,2H),6.81(d,J=7.9 Hz,1H),5.60(s,1H),4.87(d,J=6.5 Hz,1H),4.74(s,1H),4.04-3.93(m,1H),3.15-3.05(m,2H),2.05-1.93(m,2H)。[α]D=-68.0°(c 1.0，MeOH)。C17H16F3NO2．0.27 CH3OH計算值：C 62.49%，H 5.19%，N 4.22%；實驗值：C 62.39%，H 4.82%，N 4.17%。
實例201
反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-環丁醇
實例166之幾何異構體(660 mg，2.041 mmol)藉由對掌性製備型SFC在Chiralpak Whelk-O(S,S)管柱(21×250 mm，5微米)上分離。收集第一溶離峰且濃縮，得到呈白色固體狀之實例201(190 mg，0.588 mmol)。(ESI+)：m/z 324.1(M+H)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.35(ddd,J=4.8,1.7,0.8 Hz,1H),7.52(td,J=7.7,1.8 Hz,1H),7.46(d,J=8.1 Hz,2H),7.18-7.10(m,3H),6.74(d,J=7.9 Hz,1H),5.64(s,1H),5.01(d,J=5.9 Hz,1H),4.82(s,1H),3.81-3.65(m,1H),2.70-2.56(m,2H),2.55-2.41(m,2H)。[α]D=-41.6°(c 1.0，MeOH)。C17H16F3NO2．0.18 CH3OH計算值：C 62.70%，H 5.12%，N 4.26%；實驗值：C 62.61%，H 4.76%，N 4.23%。
實例202
吡啶-2-基{2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基}-甲醇
實例202A
2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5,8-二氧雜螺[3.4]辛烷-2-甲腈
將實例128B(30 g，0.12 mol)、乙二醇(8.4 mL，0.15 mol)及4-甲苯磺酸水合物(685 mg，3.6 mmol)在蒸餾至迪恩-斯達克分水器之情況下在無水甲苯(240 mL)中回流90分 鐘。添加原甲酸三甲酯(5.0 mL，46 mmol)，且在室溫下攪拌溶液3小時，隨後溫至100℃，在100℃下保持約100分鐘，隨後再添加乙二醇(1.7 mL，0.03 mol)。在100℃下加熱溶液隔夜，自熱浴中移出燒瓶且使其冷卻，且反應混合物用0.5 M K2HPO4水溶液洗滌三次，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。殘餘物在二氧化矽上層析(10%至25% EtOAc/己烷)，得到呈淺色油狀之實例202A(28.55 g，95 mmol，81%產率)(縮酮與殘留起始物質之不可分離之混合物)，且未經進一步純化即使用。
實例202B
吡啶-2-基{2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5,8-二氧雜螺[3.4]辛烷-2-基}甲酮
向無水乙醚(90 mL)中添加2.5 M正丁基鋰(59 mL，148 mmol)於己烷中之溶液，且在乾冰/丙酮浴中冷卻。隨後經接近30分鐘逐滴添加含2-溴吡啶(14.8 mL，152 mmol)之乙醚(80 mL且為沖洗液)，且再攪拌混合物約45分鐘。隨後經至少20分鐘逐滴添加實例202A(28.5 g，95 mmol)於乙醚(100 mL)中之溶液，且使冷溶液緩慢溫至室溫隔夜。冷卻反應混合物，且當逐滴添加3 M HCl水溶液(100 mL)時保持在5℃或低於5℃下。在攪拌雙相混合物3小時之時使其溫至室溫，隨後用3 M NaOH水溶液(150 mL)鹼化。分離水相且用EtOAc萃取兩次。用鹽水洗滌合併之有機相。分離水相且用EtOAc萃取，且乾燥(Na2SO4)合併之有機相，過濾，濃縮且在二氧化矽上層析(0%至5% EtOAc/2：3(CH2Cl2/ 己烷))，得到實例202B(22 g，58 mmol，60.8%產率)。MS(ESI+)：m/z 380(M+H)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.59-8.55(m,1H),7.98-7.91(m,2H),7.58-7.50(m,3H),7.29-7.23(m,2H),3.82(dd,J=9.9,3.8 Hz,2H),3.77(dd,J=9.9,3.8 Hz,2H),3.3-3.23(m,2H),2.99-2.91(m,2H)。
實例202C
吡啶-2-基{2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5,8-二氧雜螺[3.4]辛烷-2-基}甲醇
將實例202B(21.8 g，57 mmol)溶解於無水CH2Cl2(200 mL)及甲醇(20 mL)中，且將燒瓶置放於水浴中，隨後一次性添加固體硼氫化鈉(2.3 g，61 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜，濃縮且分配於EtOAc(200 mL)與水(50 mL)之間。分離水相且用更多的EtOAc萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。殘餘物在二氧化矽上層析(20%至40% EtOAc/CH2Cl2)，得到呈白色粉末狀之實例202C(17.05 g，44.7 mmol，78%產率)。MS(ESI+)：m/z 382(M+H)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.40(ddq,J=4.8,1.7,0.8 Hz,1H),7.44(ddd,J=7.7,7.7,1.8 Hz,1H),7.14(ddd,J=7.5,4.8,1.1 Hz,1H),7.10-7.04(m,2H),6.85-6.79(m,2H),6.55(d,J=7.9 Hz,1H),5.74(d,J=4.2 Hz,1H),4.96(d,J=4.2 Hz,1H),3.90-3.83(m,2H),3.78-3.71(m,2H),3.22(dd,J=12.9,3.4 Hz,1H),3.04(dd,J=12.9,3.4 Hz,1H),2.57-2.5(m,1H),2.41(dd,J=13.0,2.3 Hz,1H)。
實例203
反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁醇
將實例134B(6.94 g，20.5 mmol)溶解於無水THF(100 mL)中，且用乾冰/丙酮浴冷卻。緩慢添加含1.6 M甲基鋰之乙醚(28.3 mL，45 mmol)，且使溫度上升至0℃隔夜。移除冷浴，且再攪拌溶液30分鐘，隨後將燒瓶置放於水浴中，且用1 M KH2PO4水溶液(50 mL)逐滴淬滅反應物。濾出固體，且用EtOAc洗滌，且分離濾液之水相且用EtOAc萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，濃縮且在二氧化矽上層析(30%至100% EtOAc/己烷，隨後1%至5% MeOH/EtOAc)，得到兩種幾何異構體：呈膠狀之實例203(0.77 g，1.96 mmol，9.5%產率)(第一峰)及呈糖漿狀之實例134C(3.8 g，9.68 mmol，47%產率)(第二峰)。將實例203(0.77 g，1.96 mmol)溶解於含過量氯化氫之甲醇中，隨後移除溶劑，得到呈淡色泡沫狀之實例203之鹽酸鹽(0.71 g，1.82 mmol，92.9%產率)。MS(ESI+)：m/z 354(M+H)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.46(d,J=4.9 Hz,1H),8.21-7.95(m,1H),7.74-7.50(m,1H),7.37-7.15(m,1H),7.11(d,J=8.1 Hz,2H),6.87(d,J=8.7 Hz,2H),5.10(s,1H),2.89(dd,J=19.8,12.6 Hz,2H),2.31(dd,J=19.1,12.3 Hz,2H),1.38(s,3H)。[α]D=-19.2°(c 1.0，MeOH)。
實例204
(2-胺基環戊基){1-[3-(三氟甲基)苯基]環丁基}甲醇
實例205
(2-胺基環戊基){1-[4-(三氟甲基)苯基]環丁基}甲醇
實例206
(2-胺基環戊基){1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}甲醇
實例207
(2-胺基環己基){1-[4-(三氟甲基)苯基]環丁基}甲醇
實例208
(2-胺基環戊基){1-[3-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}甲醇
實例209
(2-胺基環己基){1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}甲醇
實例210
(2-胺基環己基){1-[3-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}甲醇
實例211
(2-胺基環己基)[1-(3,4-二氯苯基)環丁基]甲醇
實例212
(2-胺基環己基){1-[3-(三氟甲基)苯基]環丁基}甲醇
實例213
(2-胺基環丁基){1-[3-(三氟甲基)苯基]環丁基}甲醇
實例214
(2-胺基環戊基){1-[2-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}甲醇
實例215
(2-胺基環戊基)[1-(3,4-二氯苯基)環丁基]甲醇
實例216
(R)-[(1S,2R)-2-胺基環戊基][1-(3,4-二氯苯基)環丁基]- 甲醇
實例217
(S)-[(1R,2S)-2-胺基環戊基][1-(3,4-二氯苯基)環丁基]-甲醇
實例218
(R)-[(1R,2S)-2-胺基環戊基][1-(3,4-二氯苯基)環丁基]-甲醇
實例219
(S)-[(1S,2S)-2-胺基環戊基][1-(3,4-二氯苯基)環丁基]-甲醇
實例220
(R)-[(1R,2R)-2-胺基環戊基][1-(3,4-二氯苯基)環丁基]-甲醇
實例221
(R)-[(1S,2R)-2-胺基環戊基]{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-環丁基}甲醇
實例222
(S)-[(1S,2S)-2-胺基環戊基]{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-環丁基}甲醇
實例223
(R)-[(1R,2R)-2-胺基環戊基]{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-環丁基}甲醇
實例224
(R)-[(1R,2R)-2-胺基環戊基][1-(4-氯苯基)環丁基]甲醇
實例225
(S)-[(1S,2S)-2-胺基環戊基][1-(4-氯苯基)環丁基]甲醇
實例226
(R)-[(1R,2S)-2-胺基環戊基][1-(2-氟苯基)環丁基]甲醇
實例227
(R)-[(1R,2R)-2-胺基環戊基]{1-[3-(三氟甲基)苯基]-環丁基}甲醇
實例228
(R)-[1-(3,4-二氯苯基)環丁基][(1R,2R)-2-(甲基胺基)-環戊基]甲醇
實例229
(R)-[(1R,2S)-2-胺基環戊基]{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-環丁基}甲醇
實例230
(Z)-[1-(3,4-二氯苯基)環丁基](吡啶-2-基)甲酮肟
實例231
(S)-[1-(3,4-二氯苯基)環丙基](吡啶-2-基)甲醇
實例232
順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲基)-苯基]環丁醇
將實例164(2.21 g，6.88 mmol)溶解於無水THF(35 mL)中，且用乾冰/丙酮浴冷卻。緩慢添加含1.6 M甲基鋰(10 mL，16 mmol)之乙醚，且使反應物溫至環境溫度隔夜。反應物用1 M KH2PO4水溶液(40 mL)淬滅，添加水(200 mL)，且用EtOAc(200 mL)萃取。有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在二氧化矽上層析(0% 至10% MeOH/EtOAc)，得到兩種幾何異構體：呈黃色油狀之實例233(0.229 g，0.679 mmol，9.87%產率)(第一峰)及呈黃色固體狀之實例232(1.141 g，3.38 mmol，49.2%產率)(第二峰)。MS(ESI+)：m/z 338(M+H)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.37(ddd,J=4.8,1.8,0.9 Hz,1H),7.51-7.40(m,3H),7.13(ddd,J=7.5,4.8,1.2 Hz,1H),6.99(d,J=8.1 Hz,2H),6.59(d,J=7.9 Hz,1H),5.64(d,J=4.5 Hz,1H),4.98(d,J=4.5 Hz,1H),4.95(s,1H),2.97(d,J=12.2 Hz,1H),2.77(d,J=12.0 Hz,1H),2.39(dd,J=12.1,3.6 Hz,1H),2.24(dd,J=12.1,3.5 Hz,1H),0.87(s,3H)。[α]D=-45.0°(c 1.0，MeOH)。
實例233
反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲基)-苯基]環丁醇
將實例164(2.21 g，6.88 mmol)溶解於無水THF(35 mL)中，且用乾冰/丙酮浴冷卻。緩慢添加含1.6 M甲基鋰(10 mL，16 mmol)之乙醚，且使反應物溫至環境溫度隔夜。反應物用1 M KH2PO4水溶液(40 mL)淬滅，添加水(200 mL)，且用EtOAc(200 mL)萃取。有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在二氧化矽上層析(0%至10% MeOH/EtOAc)，得到兩種幾何異構體：呈黃色油狀之實例233(0.229 g，0.679 mmol，9.87%產率)(第一峰)及呈黃色固體狀之實例232(1.141 g，3.38 mmol，49.2%產率)(第二峰)。MS(ESI+)：m/z 338(M+H)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.41(ddd,J=4.8,1.8,0.9 Hz,1H),7.51-7.39(m,3H),7.15(ddd,J=7.4,4.9,1.0 Hz,1H),6.93(d,J=8.0 Hz,2H),6.57(d,J=7.9 Hz,1H),5.64(d,J=4.6 Hz,1H),4.88(d,J=4.6 Hz,1H),4.69(s,1H),3.02(d,J=12.2 Hz,1H),2.88(dd,J=12.5,1.4 Hz,1H),2.34(d,J=12.4 Hz,1H),2.22(d,J=12.4 Hz,1H),1.35(s,3H)。[α]D=-61.1°(c 1.0，MeOH)。
實例234
吡啶-2-基{1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁基}甲醇
實例235
吡啶-2-基{2-[3-(三氟甲氧基)苯基]-5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基}-甲醇
實例235A
3-羥基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]環丁烷甲腈
將2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙腈(10.280 g，51.1 mmol)溶解於無水THF(80 mL)中，且冷卻至-75℃。逐滴添加含1.6 M甲基鋰(31.9 mL，51.1 mmol)之乙醚，且在-75℃下攪拌黃色溶液1小時。緩慢添加含表溴醇(4.23 mL，51.1 mmol)之THF(15 mL)，且在-75℃下攪拌反應物1小時。逐滴添加含3.0 M溴化甲基鎂(17.04 mL，51.1 mmol)之乙醚，且使反應物溫至環境溫度隔夜。反應物用水(50 mL)淬滅，隨後添加3 N鹽酸(100 mL)，且用EtOAc(2×100 mL)萃取。有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在二氧化矽上層析(0%至100% EtOAc/庚烷)，得到呈黃色油 狀之實例235A(11.970 g，46.5 mmol，91%產率)。MS(DCI+)：m/z 275(M+NH4)。
實例235B
3-側氧基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]環丁烷甲腈
將實例235A(11.970 g，46.5 mmol)溶解於二氯甲烷(200 mL)中，隨後添加戴斯-馬丁過碘烷(29.6 g，69.8 mmol)。在環境溫度下攪拌黃色溶液隔夜。反應物經由二氧化矽墊過濾，用二氯甲烷沖洗，且濃縮濾液。所得殘餘物在二氧化矽上層析(100%二氯甲烷)，得到呈黃色油狀之實例235B(11.318 g，44.4 mmol，95%產率)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 7.68-7.59(m,3H),7.49-7.40(m,1H),4.17-4.05(m,2H),3.99-3.87(m,2H)。
實例235C
2-[3-(三氟甲氧基)苯基]-5,8-二氧雜螺[3.4]辛烷-2-甲腈
向實例235B(11.318 g，44.4 mmol)及1,2-雙-(三甲基矽烷氧基)乙烷(17 mL，69.2 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸三甲基矽烷酯(1.0 mL，5.53 mmol)。在環境溫度下攪拌黃色溶液隔夜。反應物用三乙胺(1.2 mL，8.66 mmol)淬滅，用NaHCO3飽和溶液洗滌兩次，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在二氧化矽上層析(0%至100% EtOAc/庚烷)，得到呈黃色液體狀之實例235C(12.851 g，42.9 mmol，97%產率)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 7.65-7.52(m,2H),7.48(s,1H),7.44-7.36(m,1H),4.00-3.92(m,2H),3.90-3.81(m,2H),3.23- 3.13(m,2H),3.03-2.92(m,2H)。
實例235D
吡啶-2-基{2-[3-(三氟甲氧基)苯基]-5,8-二氧雜螺[3.4]辛烷-2-基}甲酮
將2.5 M正丁基鋰(25.8 mL，64.4 mmol)於己烷及無水乙醚(90 mL)中之溶液冷卻至-75℃，隨後逐滴添加含2-溴吡啶(6.35 mL，66.6 mmol)之乙醚(40 mL)。攪拌所得橙紅色溶液1.5小時，隨後逐滴添加含實例235C(12.851 g，42.9 mmol)之乙醚(40 mL)。使反應混合物緩慢溫至0℃，同時攪拌3.5小時。反應物用1 N鹽酸(150 mL)淬滅，且在環境溫度下攪拌雙相混合物45分鐘，隨後添加3 N氫氧化鈉(150 mL)，且用EtOAc(2×300 mL)萃取。有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在二氧化矽上層析(0%至50% EtOAc/庚烷)，得到呈黃色油狀之實例235D(12.470 g，32.9 mmol，77%產率)。MS(ESI+)：m/z 380(M+H)。1H NMR(500 MHz,CD3CN)δ 8.50(dd,J=4.5,0.4 Hz,1H),7.95(d,J=7.9 Hz,1H),7.84(td,J=7.8,1.7 Hz,1H),7.52(s,1H),7.44-7.38(m,2H),7.33(t,J=8.0 Hz,1H),7.10-7.05(m,1H),3.87-3.78(m,4H),3.37-3.30(m,2H),3.01-2.94(m,2H)。
實例235E
吡啶-2-基{2-[3-(三氟甲氧基)苯基]-5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基}-甲醇
將實例235D(12.470 g，32.9 mmol)溶解於二氯甲烷(100 mL)及MeOH(10 mL)中，隨後向黃色溶液中添加硼氫化鈉(1.368 g，36.2 mmol)。在環境溫度下攪拌反應物隔夜，隨後添加3 N氫氧化鈉(200 mL)，且用EtOAc(2×300 mL)萃取。有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物在二氧化矽上層析(0%至100% EtOAc/己烷)，得到呈黃色油狀之實例235E(12.364 g，32.4 mmol，99%產率)。MS(ESI+)：m/z 382(M+H)。1H NMR(501 MHz,CD3CN)δ 8.32(d,J=4.8 Hz,1H),7.50(td,J=7.7,1.7 Hz,1H),7.22(t,J=8.0 Hz,1H),7.14(dd,J=7.5,4.9 Hz,1H),7.06-7.02(m,1H),6.91(d,J=7.8 Hz,1H),6.79(d,J=7.9 Hz,1H),6.64(s,1H),5.00(d,J=6.1 Hz,1H),4.18(d,J=6.1 Hz,1H),3.93-3.86(m,2H),3.81-3.75(m,2H),3.18(dd,J=12.9,3.2 Hz,1H),3.03(dd,J=13.0,3.2 Hz,1H),2.58(dd,J=13.0,3.1 Hz,1H),2.53(dd,J=12.9,3.1 Hz,1H)。
實例236
順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[3-(三氟甲基)-苯基]環丁醇
將實例241(2.011 g，6.26 mmol)溶解於無水THF(35 mL)中，且用乾冰/丙酮浴冷卻。緩慢添加含1.6 M甲基鋰(9 mL，14.4 mmol)之乙醚，且使反應物溫至環境溫度隔夜。反應物用1 M KH2PO4水溶液(50 mL)淬滅，添加水(200 mL)，用EtOAc(200 mL)萃取，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在二氧化矽上層析(0%至10% MeOH/EtOAc)，得到兩種幾何異構體：呈黃色油狀之實例244(0.312 g，0.925 mmol，14.78%產率)(第一峰)及呈黃色固體狀之實例236(1.176 g，3.49 mmol，55.7%產率)(第二峰)。MS(ESI+)：m/z 338(M+H)。1H NMR(500 MHz,CD3CN)δ 8.29(d,J=4.8 Hz,1H),7.50(td,J=7.7,1.7 Hz,1H),7.42(d,J=7.7 Hz,1H),7.33(t,J=7.8 Hz,1H),7.19-7.10(m,2H),6.99(s,1H),6.73(d,J=7.9 Hz,1H),4.94(d,J=3.9 Hz,1H),4.43(d,J=5.3 Hz,1H),3.41(s,1H),2.93(d,J=12.0 Hz,1H),2.78(d,J=12.2 Hz,1H),2.50-2.40(m,2H),0.99(s,3H)。[α]D=-48.6°(c 1.0，MeOH)。
實例237
3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-環丁酮
將實例235E(12.364 g，32.4 mmol)於丙酮(200 mL)、水(20 mL)及12 N鹽酸(25 mL)中之溶液在環境溫度下攪拌隔夜。將混合物濃縮至約原始體積之一半，隨後添加3 N氫氧化鈉(150 mL)，且用EtOAc(2×300 mL)萃取。有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在二氧化矽上層析(0%至100% EtOAc/庚烷)，得到呈無色油狀之實例237(10.815 g，32.1 mmol，99%產率)，該實例237在冷卻後凝固。MS(ESI+)：m/z 338(M+H)。1H NMR(400 MHz,CD3CN)δ 8.43(d,J=4.7 Hz,1H),7.49(td,J=7.7,1.7 Hz,1H),7.34(t,J=8.0 Hz,1H),7.19(ddd,J=7.4,4.9,0.9 Hz,1H),7.17-7.11(m,1H),7.05(dd,J=7.8,0.6 Hz,1H),6.79(s,1H),6.60(d,J=7.9 Hz,1H),4.97(d,J=6.2 Hz, 1H),4.49(d,J=6.2 Hz,1H),3.79(ddd,J=17.1,6.0,2.4 Hz,1H),3.64(ddd,J=17.4,6.0,2.4 Hz,1H),3.29(ddd,J=17.1,3.5,2.5 Hz,1H),3.20(ddd,J=17.4,3.4,2.6 Hz,1H)。
實例238
(S)-吡啶-2-基{1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁基}甲醇
實例239
吡啶-2-基[1-(四氫-2H-哌喃-4-基)環丁基]甲醇
實例240
(S)-吡啶-2-基{1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]環丁基}甲醇
實例241
3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-環丁酮
實例245之對映異構體之混合物(9.93 g，30.9 mmol)在Chiralpak AD-H管柱(3 cm ID×25 cm，5微米)上分離，且用10% EtOH/己烷以45 mL/min溶離。每次運作以含190 mg之1.9 mL 1：1 EtOH-己烷注射混合物。依第一溶離峰收集呈白色固體狀之標題化合物(4.52 g，14.07 mmol)。MS(ESI+)：m/z 322(M+H)。1H NMR(500 MHz,CD3CN)δ 8.45-8.40(m,1H),7.53(dd,J=7.7,0.5 Hz,1H),7.49(td,J=7.7,1.7 Hz,1H),7.42(t,J=7.8 Hz,1H),7.27(d,J=7.7 Hz,1H),7.20(ddd,J=7.5,4.8,1.0 Hz,1H),7.14(s,1H),6.61(d,J=7.8 Hz,1H),4.98(s,1H),4.47(brs,1H),3.81(ddd,J=17.1,6.0,2.5 Hz,1H),3.67(ddd,J=17.4,6.1,2.4 Hz,1H),3.32(ddd,J=17.1,3.6,2.5 Hz,1H),3.25(ddd,J=17.4,3.5,2.6 Hz,1H)。[α]D=-34.3°(c 1.0，MeOH)。
實例242
吡啶-2-基{2-[3-(三氟甲基)苯基]-5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基}-甲醇
實例242A
3-羥基-1-[3-(三氟甲基)苯基]環丁烷甲腈
將2-[3-(三氟甲基)苯基]乙腈(10.249 g，55.4 mmol)溶解於無水THF(80 mL)中，且冷卻至-75℃。逐滴添加含1.6 M甲基鋰(34.6 mL，55.4 mmol)之乙醚，且在-75℃下攪拌黃色溶液1小時。緩慢添加含表溴醇(4.58 mL，55.4 mmol)之THF(15 mL)，且在-75℃下攪拌反應物1小時。逐滴添加含3.0 M溴化甲基鎂(18.45 mL，55.4 mmol)之乙醚，且使反應物溫至環境溫度隔夜。反應物用水(50 mL)淬滅，添加3 N鹽酸(100 mL)，且用EtOAc(200 mL)萃取兩次。有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在二氧化矽上層析(0%至100% EtOAc/庚烷)，得到呈黃色油狀之實例242A(12.207 g，50.6 mmol，91%產率)。MS(DCI+)：m/z 259(M+NH4)。
實例242B
3-側氧基-1-[3-(三氟甲基)苯基]環丁烷甲腈
將實例242A(12.207 g，50.6 mmol)溶解於二氯甲烷(200 mL)中，且添加戴斯-馬丁過碘烷(32.2 g，76 mmol)。在環境溫度下攪拌黃色溶液隔夜，經由二氧化矽墊過濾，用二氯甲烷沖洗，且濃縮濾液。殘餘物在二氧化矽上層析(100%二氯甲烷)，得到呈黃色油狀之實例242B(11.364 g， 47.5 mmol，94%產率)。
MS(DCI+)：m/z 257(M+NH4)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 7.98-7.89(m,2H),7.85-7.70(m,2H),4.18-4.06(m,2H),4.05-3.93(m,2H)。
實例242C
2-[3-(三氟甲基)苯基]-5,8-二氧雜螺[3.4]辛烷-2-甲腈
將實例242B(11.364 g，47.5 mmol)及1,2-雙(三甲基矽烷氧基)乙烷(18 mL，73.2 mmol)溶解於二氯甲烷(100 mL)中，隨後添加三氟甲磺酸三甲基矽烷酯(1.0 mL，5.53 mmol)。在環境溫度下攪拌黃色溶液隔夜，用三乙胺(1.2 mL，8.66 mmol)淬滅，且用NaHCO3飽和溶液洗滌兩次。有機相經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。混合物在二氧化矽上層析(0%至100% EtOAc/庚烷)，得到呈黃色液體狀之實例242C(13.323 g，47.0 mmol，99%產率)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 7.87-7.79(m,2H),7.79-7.66(m,2H),4.04-3.92(m,2H),3.91-3.82(m,2H),3.25-3.15(m,2H),3.06-2.96(m,2H)。
實例242D
吡啶-2-基{2-[3-(三氟甲基)苯基]-5,8-二氧雜螺[3.4]辛烷-2-基}-甲酮
將2.5 M正丁基鋰(28.2 mL，70.6 mmol)於己烷加無水乙醚(100 mL)中之溶液冷卻至-75℃，隨後逐滴添加含2-溴吡啶(6.95 mL，72.9 mmol)之乙醚(40 mL)。攪拌橙紅色溶液1.5小時，隨後逐滴添加含實例242C(13.323 g，47.0 mmol) 之乙醚(40 mL)。使混合物緩慢溫至0℃，同時攪拌3小時。反應物用1 N鹽酸(150 mL)淬滅，且在環境溫度下攪拌雙相混合物50分鐘，隨後添加3 N氫氧化鈉(150 mL)，且用EtOAc(2×300 mL)萃取。有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在二氧化矽上層析(0%至50% EtOAc/庚烷)，得到呈黃色油狀之實例242D(13.020 g，35.8 mmol，76%產率)。MS(ESI+)：m/z 364(M+H)。1H NMR(500 MHz,CD3CN)δ 8.51(d,J=4.6 Hz,1H),7.96(d,J=7.8 Hz,1H),7.88-7.81(m,2H),7.73(d,J=7.3 Hz,1H),7.50-7.39(m,3H),3.87-3.79(m,4H),3.36(d,J=13.7 Hz,2H),3.02(d,J=13.6 Hz,2H)。
實例242E
吡啶-2-基{2-[3-(三氟甲基)苯基]-5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基}-甲醇
將實例242D(13.020 g，35.8 mmol)溶解於二氯甲烷(110 mL)及MeOH(11 mL)中，隨後向黃色溶液中添加硼氫化鈉(1.491 g，39.4 mmol)。在環境溫度下攪拌反應物隔夜，隨後添加3 N氫氧化鈉(200 mL)，且用EtOAc(2×300 mL)萃取。有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在二氧化矽上層析(0%至100% EtOAc/己烷)，得到呈黃色油狀之實例242E(12.386 g，33.9 mmol，95%產率)。MS(ESI+)：m/z 366(M+H)。1H NMR(400 MHz,CD3CN)δ 8.34-8.29(m,1H),7.50(td,J=7.7,1.7 Hz,1H),7.43(d,J=7.7 Hz,1H),7.32(t,J=7.8 Hz,1H),7.18-7.10(m,2H), 6.97(s,1H),6.79(d,J=7.9 Hz,1H),5.02(d,J=6.0 Hz,1H),4.15(d,J=6.0 Hz,1H),3.94-3.87(m,2H),3.82-3.75(m,2H),3.20(dd,J=12.9,3.2 Hz,1H),3.05(dd,J=13.0,3.3 Hz,1H),2.64(ddd,J=13.1,3.2,0.7 Hz,1H),2.55(dd,J=12.9,3.1 Hz,1H)。
實例243
3-[(R)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-環丁酮
實例245之對映異構體之混合物(9.93 g，30.9 mmol)在Chiralpak AD-H管柱(3 cm ID×25 cm，5微米)上分離，且用10% EtOH/己烷以45 mL/min溶離。針對各次運作，以190 mg物質於1.9 mL 1：1 EtOH-己烷中之溶液的形式注射混合物。依第二溶離峰收集呈灰白色固體狀之標題化合物(4.48 g，13.94 mmol)。MS(ESI+)：m/z 322(M+H)。1H NMR(500 MHz,CD3CN)δ 8.42(d,J=4.6 Hz,1H),7.53(d,J=7.8 Hz,1H),7.49(td,J=7.7,1.6 Hz,1H),7.42(t,J=7.8 Hz,1H),7.27(d,J=7.8 Hz,1H),7.20(dd,J=7.3,5.0 Hz,1H),7.14(s,1H),6.61(d,J=7.8 Hz,1H),4.98(s,1H),4.46(br s,1H),3.81(ddd,J=17.1,6.0,2.4 Hz,1H),3.67(ddd,J=17.4,6.0,2.3 Hz,1H),3.36-3.29(m,1H),3.29-3.21(m,1H)。[α]D=+34.8°(c 1.0，MeOH)。
實例244
反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[3-(三氟甲基)-苯基]環丁醇
將實例241(2.011 g，6.26 mmol)溶解於無水THF(35 mL) 中，且用乾冰/丙酮浴冷卻。緩慢添加含1.6 M甲基鋰(9 mL，14.4 mmol)之乙醚，且使反應物溫至環境溫度隔夜。反應物用1 M KH2PO4水溶液(50 mL)淬滅，隨後添加水(200 mL)，且用EtOAc(200 mL)萃取。有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在二氧化矽上層析(0%至10% MeOH/EtOAc)，得到兩種幾何異構體：呈黃色油狀之實例244(0.312 g，0.925 mmol，14.78%產率)(第一峰)及呈黃色固體狀之實例236(1.176 g，3.49 mmol，55.7%產率)(第二峰)。MS(ESI+)：m/z 338(M+H)。1H NMR(500 MHz,CD3CN)δ 8.31(dd,J=4.8,0.4 Hz,1H),7.49(td,J=7.7,1.7 Hz,1H),7.41(d,J=7.8 Hz,1H),7.32(t,J=7.8 Hz,1H),7.17-7.11(m,2H),6.98(s,1H),6.74(d,J=7.9 Hz,1H),4.90(s,1H),4.16(br s,1H),3.06-3.00(m,1H),2.92-2.86(m,1H),2.83(t,J=6.9 Hz,1H),2.40(d,J=12.9 Hz,1H),2.34(d,J=12.7 Hz,1H),1.41(s,3H)。[α]D=-64.2°(c 1.0，MeOH)。
實例245
3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-環丁酮
將實例242E(12.386 g，33.9 mmol)於丙酮(200 mL)、水(20 mL)及12 N鹽酸(25 mL)中之溶液在環境溫度下攪拌隔夜。濃縮至原始體積之一半，添加3 N氫氧化鈉(150 mL)，用EtOAc(300 mL)萃取兩次，用鹽水洗滌，且經Na2SO4乾燥。在二氧化矽上層析(0%至100% EtOAc/1：1庚烷：二氯甲烷)，得到呈白色固體狀之實例245(10.037 g， 31.2 mmol，92%產率)。MS(ESI+)：m/z 322(M+H)。1H NMR(500 MHz,CD3CN)δ 8.42(d,J=4.8 Hz,1H),7.53(d,J=7.7 Hz,1H),7.49(td,J=7.7,1.7 Hz,1H),7.42(t,J=7.8 Hz,1H),7.27(d,J=7.8 Hz,1H),7.22-7.17(m,1H),7.14(s,1H),6.61(d,J=7.9 Hz,1H),4.98(d,J=6.1 Hz,1H),4.46(d,J=6.1 Hz,1H),3.81(ddd,J=17.1,6.0,2.5 Hz,1H),3.67(ddd,J=17.4,6.1,2.4 Hz,1H),3.36-3.29(m,1H),3.29-3.22(m,1H)。
實例246
3-{1-[羥基(吡啶-2-基)甲基]環丁基}四氫呋喃-3-醇
實例247
順-3-(3,4-二氯苯基)-3-[(R)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-環丁醇
實例247A
1-(3,4-二氯苯基)-3-羥基環丁烷甲腈
將2-(3,4-二氯苯基)乙腈(26.42 g，142.0 mmol)於無水THF(220 mL)中之溶液在乾冰/丙酮浴中冷卻，隨後逐滴添加含1.6 M甲基鋰之乙醚(約90 mL，約144 mmol)。冷攪拌混合物1小時。逐滴添加表溴醇(12.3 mL，144 mmol)於無水THF(50 mL)中之溶液，且冷攪拌反應混合物70分鐘，隨後添加含3 M氯化甲基鎂之乙醚(47 mL，142 mmol)。攪拌反應混合物且使其溫至室溫隔夜。溶液用水/冰浴冷卻且用水(150 mL)緩慢淬滅，隨後逐滴添加3 M HCl水溶液(80 mL)。分離水相且用EtOAc萃取兩次。合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。殘餘物在二氧化矽 上層析(1%至3% CH3CN/CH2Cl2)，得到呈粗糖漿狀之標題化合物(33.6g)。MS(ESI)m/z=240(M-H)-。
實例247B
3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-1-(3,4-二氯苯基)環丁烷-甲腈
將粗製實例248A(33.6 g，138 mmol)及氯化第三丁基二甲基矽烷(22.9 g，152 mmol)溶解於無水CH3CN(140 mL)中，用N,N-二異丙基乙胺(36 mL，207 mmol)處理，且在室溫下攪拌隔夜。濃縮反應混合物，且使殘餘物溶解於CH2Cl2(200 mL)中，且用水洗滌兩次。用CH2Cl2反萃取各水相。合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。殘餘物在二氧化矽上層析(20%至50% CH2Cl2/己烷)，得到呈糖漿狀之標題化合物(34.3 g)，該標題化合物隔夜凝固成白色固體。
實例247C
反-3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-1-(3,4-二氯苯基)環丁基)-(吡啶-2-基)甲酮
向無水乙醚(90 mL)中添加2.5 M正丁基鋰之己烷溶液(58 mL，145 mmol)，且在乾冰/丙酮浴中冷卻。隨後經50分鐘逐滴添加含2-溴吡啶(14.6 mL，150 mmol)之乙醚(80 mL)，隨後經約25分鐘添加實例247B(34.3 g，96 mmol)於乙醚(100 mL)中之溶液，且使冷溶液極緩慢溫至室溫隔夜。用冰水浴冷卻反應混合物，且在逐滴添加3 M HCl水溶液(100 mL)時使內部溫度保持在不高於10℃下。再冷攪 拌雙相混合物40分鐘，隨後用3 M NaOH水溶液(150 mL)緩慢鹼化。分離水相且用EtOAc萃取兩次，且合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮且經由鹼性氧化鋁過濾，用1：1 CH2Cl2/己烷沖洗。濃縮濾液，且在二氧化矽上層析(20至50% CH2Cl2/己烷)，得到標題化合物(11.4 g)及實例247D(20.2 g)。MS(ESI)m/z=436(M+H)+。1H NMR(500 MHz,CD3CN)δ 8.47(ddd,J=4.7,1.7,0.9 Hz,1H),7.94(ddd,J=7.8,1.2,0.9 Hz,1H),7.83(ddd,J=7.8,7.6,1.7 Hz,1H),7.55(d,J=2.2 Hz,1H),7.40(ddd,J=7.6,4.7,1.2 Hz,1H),7.36(d,J=8.4 Hz,1H),7.25(dd,J=8.4,2.2 Hz,1H),4.24(tt,J=7.1,7.1 Hz,1H),3.44-3.38(m,2H),2.50-2.45(m,2H),0.85(s,9H),0.02(s,6H)。
實例247D
順-3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-1-(3,4-二氯苯基)環丁基)-(吡啶-2-基)甲酮
收集來自實例247C之層析分離之第二溶離峰，且濃縮，得到標題化合物(20.2 g)。MS(ESI)m/z=436(M+H)+。1H NMR(400 MHz,CD3CN)δ 8.51(ddd,J=4.7,1.7,0.9 Hz,1H),7.92(ddd,J=7.9,1.2,0.9 Hz,1H),7.83(ddd,J=7.8,7.7,1.7 Hz,1H),7.69(dd,J=1.6,0.7 Hz,1H),7.44-7.38(m,3H),4.33(tt,J=7.3,7.2 Hz,1H),3.08-3.01(m,2H),2.74-2.66(m,2H),0.85(s,9H),0.02(s,6H)。
實例247E
順-(R)-3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-1-(3,4-二氯苯基) 環丁基)-(吡啶-2-基)甲醇
將實例247D(20.0 g，45.8 mmol)溶解於無水CH2Cl2(160 mL)及甲醇(16 mL)中，且將燒瓶置放於水浴中，隨後一次性添加固體硼氫化鈉(1.82 g，48.1 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。濃縮混合物且分配於EtOAc(240 mL)與水(60 mL)之間，且分離水相且用更多的EtOAc萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮成19.82 g白色粉末。對映異構體藉由Chiralpak AD-H(5微米，3.0 cm ID×25 cm，使用超臨界CO2及15%異丙醇、100公克/毫升之流動速率及100巴之反壓力)分離，得到實例247E(>99%對映異構體過量)。[α]D=+40.1(c=1，MeOH)；MS(ESI)m/z=438(M+H)+。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.37(ddd,J=4.8,1.8,0.8 Hz,1H),7.56(ddd,J=7.8,7.5,1.8 Hz,1H),7.36(d,J=8.4 Hz,1H),7.16(ddd,J=7.5,4.8,1.1 Hz,1H),7.07(d,J=2.1 Hz,1H),6.87(dd,J=8.4,2.1 Hz,1H),6.84-6.79(m,1H),5.69(d,J=3.6 Hz,1H),4.75(d,J=3.2 Hz,1H),3.93(tt,J=7.5 Hz,1H),2.69-2.52(m,4H),0.84(s,9H),-0.01(s,6H)。
實例247F
順-3-(3,4-二氯苯基)-3-[(R)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-環丁醇
將實例247E(154 mg，0.35 mmol)溶解於無水THF(700 μL)中，用含1 M氟化四正丁銨之THF(420 μL，0.42 mmol)處理，且在室溫下攪拌隔夜。向溶液中添加水(200 μL)，且粉末開始沈澱。攪拌懸浮液約90分鐘，且藉由過濾收集 固體，用乙醚澈底沖洗且在真空下乾燥，得到94 mg標題化合物。MS(ESI)m/z=324(M+H)+。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.37(ddd,J=4.9,1.7,0.8 Hz,1H),7.55(ddd,J=7.7,7.7,1.7 Hz,1H),7.35(d,J=8.4 Hz,1H),7.16(ddd,J=7.5,4.9,1.1 Hz,1H),7.04(d,J=2.1 Hz,1H),6.85(dd,J=8.4,2.1 Hz,1H),6.80-6.75(m,1H),5.65(bs,1H),5.03(bs,1H),4.79(s,1H),3.74(tt,J=7.5,7.5 Hz,1H),2.65-2.52(m,2H),2.48-2.36(m,2H)。
實例248
(S)-{3-(羥亞胺基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)甲醇
在55℃下將實例134B(34 mg，0.10 mmol)、羥胺鹽酸鹽(約8.3 mg，0.12 mmol)及甲基嗎啉(13.5 μL，0.12 mmol)之混合物於甲醇(400 μL)中加熱2小時。使溶液達至室溫且分配於1：1 EtOAc/己烷(2 mL)與0.5 M KH2PO4水溶液(1 mL)之間。分離水相，且用更多的1：1 EtOAc/己烷溶液萃取兩次。用水洗滌合併之有機相。亦用1：1 EtOAc/己烷溶液反萃取此洗滌液。合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，且通過氧化鋁柱塞(EtOAc)。濃縮濾液，得到呈灰白色粉末狀之標題化合物(14 mg)。MS(ESI)m/z=353(M+H)+。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 10.26-10.24(m,1H),8.43-8.40(m,1H),7.54-7.47(m,1H),7.21-7.15(m,1H),7.15-7.10(m,2H),6.94(d,J=8.7 Hz,2H),6.74-6.68(m,1H),5.89-5.85(m,1H),4.80-4.76(m,1H),3.74-3.47 (m,2H),3.09-2.85(m,2H)。
實例249
(S)-{3-(甲氧亞胺基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)甲醇
在55℃下將實例134B(34 mg，0.10 mmol)、甲氧胺鹽酸鹽(10 mg，0.12 mmol)及甲基嗎啉(13.5 μL，0.12 mmol)於甲醇(400 μL)中加熱2小時。使溶液達至室溫且分配於1：1 EtOAc/己烷(2 mL)與0.5 M KH2PO4水溶液(1 mL)之間。分離水相，且用更多的1：1溶液萃取，且用水洗滌合併之有機相。亦用1：1溶液反萃取此洗滌液，且合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，且通過氧化鋁柱塞(1：1至2：1 EtOAc/己烷)。濃縮濾液，得到呈白色粉末狀之標題化合物(33 mg)。MS(ESI)m/z=367(M+H)+。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.43-8.39(m,1H),7.55-7.48(m,1H),7.21-7.16(m,1H),7.16-7.10(m,2H),6.94(d,J=8.5 Hz,2H),6.77-6.70(m,1H),5.93-5.89(m,1H),4.80-4.75(m,1H),3.77-3.50(m,2H),3.70-3.69(m,3H),3.12-2.90(m,2H)。
實例250
順-3-[(R)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)-苯基]環丁醇
實例250A
(R)-3-(羥基(吡啶-2-基)甲基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-環丁酮
實例134A之對映異構體(15.06 g，44.6 mmol)在Chiralpak AD DAC管柱(5 cm ID×30 cm，20微米)上分離，且用80/4/16己烷/EtOH/MeOH以100 mL/min溶離。收集第二溶離峰且濃縮，得到呈白色粉末狀之標題化合物。[α]D=+26.0(c=1，MeOH)。MS(ESI+)：m/z 338(M+H)。1H NMR(400 MHz,CD3CN)δ 8.43(ddd,J=4.8,1.4,0.9 Hz,1H),7.49(td,J=7.7,1.8 Hz,1H),7.20(ddd,J=7.5,4.9,1.0 Hz,1H),7.13(d,J=8.7 Hz,2H),7.04(d,J=8.8 Hz,2H),6.62(d,J=7.9 Hz,1H),4.97(d,J=5.7 Hz,1H),4.47(d,J=6.0 Hz,1H),3.78(ddd,J=17.0,6.0,2.5 Hz,1H),3.63(ddd,J=17.3,6.0,2.4 Hz,1H),3.28(ddd,J=17.0,3.6,2.4 Hz,1H),3.20(ddd,J=17.3,3.5,2.5 Hz,1H)。
實例250B
順-3-[(R)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)-苯基]環丁醇
將實例250A(1.01 g，3.0 mmol)溶解於無水THF(15 mL)中，且用乾冰/丙酮浴冷卻。隨後，用含1.6 M MeLi之THF(4.1 mL，6.6 mmol)緩慢處理溶液，且經70分鐘使該浴溫至0℃。隨後，將其移出，且在室溫下再攪拌反應物5小時，隨後將燒瓶置放於水浴中，且用1 M KH2PO4水溶液(4.5 mL)逐滴淬滅反應物。濾出固體，且用EtOAc洗滌。分離濾液之水相且用EtOAc萃取，且合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，濃縮且在二氧化矽上層析(5%至35% CH3CN/CH2Cl2，隨後5% MeOH/30% CH3CN/65% CH2Cl2)， 得到標題化合物(632 mg)。MS(ESI)m/z=354(M+H)+。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.36(dq,J=4.9,0.8 Hz,1H),7.45(ddd,J=7.7,7.7,1.8 Hz,1H),7.12(ddd,J=7.5,4.8,1.1 Hz,1H),7.09-7.03(m,2H),6.87(d,J=8.8 Hz,2H),6.56(d,J=7.9 Hz,1H),5.58(d,J=4.6 Hz,1H),4.94(d,J=4.6 Hz,1H),4.92(s,1H),2.92(d,J=12.1 Hz,1H),2.74(d,J=12.1 Hz,1H),2.35(dd,J=12.1,3.5 Hz,1H),2.20(dd,J=12.1,3.5 Hz,1H),0.89(s,3H)。
藉由與過量HCl在MeOH中反應來製備標題化合物之鹽酸鹽。[α]D=+12.7(c=1，MeOH)。
實例251
3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-環丁酮
實例134A之對映異構體(15.06 g，44.6 mmol)在Chiralpak AD DAC管柱(5 cm ID×30 cm，20微米)上分離，且用80/4/16己烷/EtOH/MeOH以100 mL/min溶離。收集第一溶離峰且濃縮，得到呈白色粉末狀之標題化合物(7.52 g，22.3 mmol)。MS(ESI+)：m/z 338(M+H)。1H NMR(400 MHz,CD3CN)δ 8.43(ddd,J=4.8,1.4,0.9 Hz,1H),7.49(td,J=7.7,1.8 Hz,1H),7.20(ddd,J=7.5,4.9,1.0 Hz,1H),7.13(d,J=8.7 Hz,2H),7.04(d,J=8.8 Hz,2H),6.62(d,J=7.9 Hz,1H),4.97(d,J=5.7 Hz,1H),4.47(d,J=6.0 Hz,1H),3.78(ddd,J=17.0,6.0,2.5 Hz,1H),3.63(ddd,J=17.3,6.0,2.4 Hz,1H),3.28(ddd,J=17.0,3.6,2.4 Hz,1H),3.20 (ddd,J=17.3,3.5,2.5 Hz,1H)。[α]D=-18.8°(c=1，MeOH)。
實例252
[1-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
實例253
[1-(2-甲基苯甲基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
實例254
[1-(3-氟苯甲基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
實例255
[2-(3-氯-4-氟苯基)-5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基](吡啶-2-基)-甲醇
實例255A
1-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基環丁烷甲腈
將2-(3-氯-4-氟苯基)乙腈(10.265 g，60.5 mmol)溶解於無水THF(90 mL)中，且冷卻至-75℃。逐滴添加含1.6 M甲基鋰(37.8 mL，60.5 mmol)之乙醚，且在-75℃下攪拌黃色溶液1小時。緩慢添加含表溴醇(5.01 mL，60.5 mmol)之THF(20 mL)，且在-75℃下攪拌反應物1小時。逐滴添加含3.0 M溴化甲基鎂(20.18 mL，60.5 mmol)之乙醚，且使反應物溫至環境溫度隔夜。反應物用水(50 mL)淬滅，隨後添加3 N鹽酸(100 mL)，且用EtOAc(200 mL)萃取兩次。合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在二氧化矽上層析(0%至100% EtOAc/庚烷)，得到呈黃色油狀之實例255A(13.508 g，59.9 mmol，99%產率)。 MS(DCI+)：m/z 243(M+NH4)。
實例255B
1-(3-氯-4-氟苯基)-3-側氧基環丁烷甲腈
將實例255A(13.508 g，59.9 mmol)溶解於二氯甲烷(230 mL)中，隨後添加戴斯-馬丁過碘烷(38.1 g，90 mmol)。在環境溫度下攪拌黃色溶液隔夜。反應混合物經由二氧化矽墊過濾，用二氯甲烷沖洗，且濃縮濾液。殘餘物在二氧化矽上層析(100%二氯甲烷)，得到呈黃色油狀之實例255B(12.457 g，55.7 mmol，93%產率)。MS(DCI+)：m/z 241(M+NH4)。1H NMR(500 MHz,CD3CN)δ 7.69(dd,J=6.7,2.5 Hz,1H),7.52(ddd,J=8.6,4.3,2.6 Hz,1H),7.34(t,J=8.9 Hz,1H),4.04-3.96(m,2H),3.81-3.73(m,2H)。
實例255C
2-(3-氯-4-氟苯基)-5,8-二氧雜螺[3.4]辛烷-2-甲腈
將實例255B(12.457 g，55.7 mmol)及1,2-雙(三甲基矽烷氧基)乙烷(21 mL，85 mmol)溶解於二氯甲烷(120 mL)中，隨後添加三氟甲磺酸三甲基矽烷酯(1.2 mL，6.64 mmol)。在環境溫度下攪拌黃色溶液隔夜。反應物用三乙胺(1.5 mL，10.82 mmol)淬滅，添加二氯甲烷(100 mL)，且用NaHCO3飽和溶液(200 mL)洗滌兩次。有機相經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在二氧化矽上層析(0%至100% EtOAc/庚烷)，得到呈黃色油狀之實例255C(13.041 g，48.7 mmol，87%產率)。MS(DCI+)：m/z 285(M+NH4)。1H NMR(500 MHz,CD3CN)δ 7.60(dd,J=6.9,2.4 Hz,1H), 7.44(ddd,J=8.5,4.4,2.5 Hz,1H),7.30(t,J=8.9 Hz,1H),3.98(t,J=6.5 Hz,2H),3.88(t,J=6.3 Hz,2H),3.19-3.13(m,2H),2.98-2.91(m,2H)。
實例255D
[2-(3-氯-4-氟苯基)-5,8-二氧雜螺[3.4]辛烷-2-基](吡啶-2-基)-甲酮
將2.5 M正丁基鋰(29.2 mL，73.1 mmol)於己烷加無水乙醚(120 mL)中之溶液冷卻至-75℃，隨後逐滴添加含2-溴吡啶(7.20 mL，76 mmol)之乙醚(40 mL)。攪拌橙紅色溶液1小時，隨後逐滴添加含實例255C(13.041 g，48.7 mmol)之乙醚(40 mL)。使混合物緩慢溫至0℃，同時攪拌2小時。反應物用1 N鹽酸(160 mL)淬滅，且在環境溫度下攪拌雙相混合物1小時。添加3 N氫氧化鈉(160 mL)，且用EtOAc(300 mL)萃取兩次。合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在二氧化矽上層析(0%至50% EtOAc/庚烷)，得到呈黃色油狀之實例255D(13.080 g，37.6 mmol，77%產率)。MS(ESI+)：m/z 348(M+H)。1H NMR(500 MHz,CD3CN)δ 8.53(d,J=4.6 Hz,1H),7.96(d,J=7.9 Hz,1H),7.85(td,J=7.8,1.6 Hz,1H),7.64(dd,J=7.1,2.4 Hz,1H),7.46-7.38(m,2H),7.12(t,J=9.0 Hz,1H),3.87-3.78(m,4H),3.35-3.28(m,2H),2.99-2.92(m,2H)。
實例255E
[2-(3-氯-4-氟苯基)-5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基](吡啶-2- 基)-甲醇
將實例255D(13.020 g，37.4 mmol)溶解於二氯甲烷(110 mL)及MeOH(11 mL)中，隨後向黃色溶液中添加硼氫化鈉(1.558 g，41.2 mmol)。在環境溫度下攪拌反應物隔夜。添加3 N氫氧化鈉(200 mL)，用EtOAc(300 mL)萃取兩次，用鹽水洗滌，且經Na2SO4乾燥。在二氧化矽上層析(0%至100% EtOAc/庚烷)，得到呈黃色油狀之實例255E(13.154 g，37.6 mmol，100%產率)。MS(ESI+)：m/z 350(M+H)。1H NMR(500 MHz,CD3CN)δ 8.35(d,J=4.8 Hz,1H),7.53(td,J=7.7,1.7 Hz,1H),7.16(dd,J=7.3,4.9 Hz,1H),6.97(t,J=9.0 Hz,1H),6.86(dd,J=7.2,2.3 Hz,1H),6.82(d,J=7.9 Hz,1H),6.74(ddd,J=8.5,4.7,2.3 Hz,1H),4.98(d,J=6.0 Hz,1H),4.18(d,J=6.0 Hz,1H),3.92-3.86(m,2H),3.81-3.74(m,2H),3.15(dd,J=12.9,3.2 Hz,1H),3.00(dd,J=13.0,3.2 Hz,1H),2.57(dd,J=13.0,3.1 Hz,1H),2.49(dd,J=12.9,3.2 Hz,1H)。
實例256
3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-環丁酮
實例237之對映異構體之混合物(10.2 g，30.2 mmol)在Chiralpak AD-H管柱(3 cm ID×25 cm，5微米)上分離，且用10% EtOH/己烷以45 mL/min溶離。每次運作以含100 mg之0.5 mL 1：1 EtOH-己烷注射樣品。收集第一溶離峰且濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(4.0 g，11.86 mmol)。 MS(ESI+)：m/z 338(M+H)。1H NMR(500 MHz,CD3CN)δ 8.43(d,J=4.8 Hz,1H),7.49(td,J=7.7,1.7 Hz,1H),7.34(t,J=8.0 Hz,1H),7.22-7.17(m,1H),7.14(dd,J=8.2,0.9 Hz,1H),7.05(d,J=7.8 Hz,1H),6.79(s,1H),6.60(d,J=7.8 Hz,1H),4.97(s,1H),4.51(br s,1H),3.79(ddd,J=17.1,6.0,2.4 Hz,1H),3.64(ddd,J=17.4,6.0,2.3 Hz,1H),3.33-3.25(m,1H),3.24-3.16(m,1H)。[α]D=-22.9°(c 1.0，MeOH)。
實例257
3-[(R)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-環丁酮
實例237之對映異構體之混合物(10.2 g，30.2 mmol)在Chiralpak AD-H管柱(3 cm ID×25 cm，5微米)上分離，且用10% EtOH/己烷以45 mL/min溶離。每次運作以含100 mg之0.5 mL 1：1 EtOH-己烷注射樣品。收集第二溶離峰且濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(4.1 g，12.16 mmol)。MS(ESI+)：m/z 338(M+H)。1H NMR(400 MHz,CD3CN)δ 8.43(ddd,J=4.8,1.8,0.9 Hz,1H),7.49(td,J=7.7,1.7 Hz,1H),7.34(t,J=8.0 Hz,1H),7.19(ddd,J=7.5,4.9,1.0 Hz,1H),7.16-7.10(m,1H),7.05(ddd,J=7.7,1.8,0.9 Hz,1H),6.79(s,1H),6.60(d,J=7.9 Hz,1H),4.97(s,1H),4.49(br s,1H),3.79(ddd,J=17.1,6.0,2.4 Hz,1H),3.64(ddd,J=17.4,6.0,2.4 Hz,1H),3.29(ddd,J=17.1,3.6,2.5 Hz,1H),3.20(ddd,J=17.4,3.5,2.5 Hz, 1H)。[α]D=+19.9°(c 1.0，MeOH)。
實例258
3-(3-氯-4-氟苯基)-3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]環丁酮
將實例255E(13.105 g，37.5 mmol)於丙酮(200 mL)、水(20 mL)及12 N鹽酸(25 mL)中之溶液在環境溫度下攪拌隔夜且濃縮至原始體積之一半。向混合物中添加3 N氫氧化鈉(150 mL)，且用EtOAc(300 mL)萃取兩次。有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在二氧化矽上層析(0%至100% EtOAc/庚烷)，得到呈黃色油狀之實例258(10.73 g，35.1 mmol，94%產率)。MS(ESI+)：m/z 306(M+H)。1H NMR(400 MHz,CD3CN)δ 8.47-8.41(m,1H),7.53(td,J=7.7,1.8 Hz,1H),7.21(ddd,J=7.5,4.9,1.0 Hz,1H),7.11-7.05(m,1H),7.04(dd,J=7.1,2.4 Hz,1H),6.89(ddd,J=8.6,4.6,2.4 Hz,1H),6.68(d,J=7.9 Hz,1H),4.95(s,1H),4.47(br s,1H),3.76(ddd,J=17.1,6.0,2.5 Hz,1H),3.61(ddd,J=17.4,6.0,2.4 Hz,1H),3.26(ddd,J=17.1,3.6,2.5 Hz,1H),3.18(ddd,J=17.4,3.6,2.6 Hz,1H)。
實例259
順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-環丁醇
將實例241(1.525 g，4.75 mmol)溶解於二氯甲烷(30 mL)及MeOH(3 mL)中，隨後向無色溶液中添加硼氫化鈉(0.377 g，9.97 mmol)。在環境溫度下攪拌反應物隔夜。添加1 N氫氧化鈉(200 mL)，且用EtOAc(200 mL)萃取混合物兩 次。合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在二氧化矽上層析(0%至10% MeOH/EtOAc)，得到呈白色固體狀之幾何異構體之混合物(1.42 g，4.39 mmol，93%產率)。MS(ESI+)：m/z 324(M+H)。此混合物(1.35 g，4.18 mmol)在Chiralpak AD-H管柱上層析(3 cm ID×25 cm，5微米)，且用5%(8：2 MeOH-EtOH)/己烷(0.1%正丙胺)以45 mL/min溶離。每次運作以含25 mg之0.5 mL 1：1 EtOH-己烷注射樣品。收集第一溶離峰且濃縮，得到呈白色固體狀之實例259(0.458 g，1.417 mmol)。MS(ESI+)：m/z 324(M+H)。1H NMR(500 MHz,CD3CN)δ 8.30(d,J=4.8 Hz,1H),7.52(td,J=7.7,1.5 Hz,1H),7.44(d,J=7.7 Hz,1H),7.34(t,J=7.8 Hz,1H),7.27(d,J=7.9 Hz,1H),7.14(dd,J=7.4,4.9 Hz,1H),7.11(s,1H),6.79(d,J=7.9 Hz,1H),4.86(d,J=5.5 Hz,1H),4.33(d,J=6.0 Hz,1H),3.92-3.82(m,1H),3.26(d,J=5.8 Hz,1H),2.74-2.61(m,3H),2.48(dd,J=11.3,7.6 Hz,1H)。[α]D=-45.6°(c 1.0，MeOH)。
實例260
[1-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
實例261
吡啶-2-基{1-[5-(三氟甲基)環己-1-烯-1-基]環丁基}甲醇
實例262
順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[3-(三氟甲氧基)-苯基]環丁醇
將實例256(2.0 g，5.93 mmol)溶解於無水2-甲基四氫呋喃(30 mL)中，且用乾冰/丙酮浴冷卻。緩慢添加含1.6 M甲基鋰(9.0 mL，14.4 mmol)之乙醚，且使反應物溫至環境溫度隔夜。反應物用1 M KH2PO4水溶液(50 mL)淬滅，添加水(200 mL)，且用EtOAc(200 mL)萃取兩次。合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在二氧化矽上層析(0%至10% MeOH/EtOAc)，得到兩種幾何異構體：呈黃色油狀之實例263(0.174 g，0.492 mmol，8.3%產率)(第一峰)及呈黃色油狀之實例262(0.943 g，2.67 mmol，45.0%產率)(第二峰)。MS(ESI+)：m/z 354(M+H)。1H NMR(400 MHz,CD3CN)δ 8.31(ddd,J=4.9,1.6,1.0 Hz,1H),7.49(td,J=7.7,1.8 Hz,1H),7.24(t,J=8.0 Hz,1H),7.14(ddd,J=7.5,4.9,1.1 Hz,1H),7.07-7.01(m,1H),6.95(ddd,J=7.8,1.5,1.0 Hz,1H),6.71(d,J=7.9 Hz,1H),6.66(s,1H),4.91(d,J=5.7 Hz,1H),4.48(d,J=6.0 Hz,1H),3.40(s,1H),2.94-2.86(m,1H),2.78-2.71(m,1H),2.44-2.36(m,2H),0.99(s,3H)。[α]D=-43.7°(c 1.0，MeOH)。
實例263
反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]環丁醇
將實例256(2.0 g，5.93 mmol)溶解於無水2-甲基四氫呋喃(30 mL)中，且用乾冰/丙酮浴冷卻。緩慢添加含1.6 M甲基鋰(9.0 mL，14.4 mmol)之乙醚，且使反應物溫至環境溫 度隔夜。反應物用1 M KH2PO4水溶液(50 mL)淬滅，添加水(200 mL)，且用EtOAc(200 mL)萃取兩次。合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在二氧化矽上層析(0%至10% MeOH/EtOAc)，得到兩種幾何異構體：呈黃色油狀之實例263(0.174 g，0.492 mmol，8.3%產率)(第一峰)及呈黃色油狀之實例262(0.943 g，2.67 mmol，45.0%產率)(第二峰)。MS(ESI+)：m/z 354(M+H)。1H NMR(400 MHz,CD3CN)δ 8.32(ddd,J=4.9,1.6,1.0 Hz,1H),7.49(td,J=7.7,1.8 Hz,1H),7.23(t,J=8.0 Hz,1H),7.14(ddd,J=7.6,4.9,1.1 Hz,1H),7.05-6.99(m,1H),6.95-6.89(m,1H),6.74(d,J=7.9 Hz,1H),6.64(s,1H),4.87(d,J=5.1 Hz,1H),4.20(d,J=5.7 Hz,1H),3.04-2.97(m,1H),2.90-2.84(m,1H),2.82(s,1H),2.38-2.28(m,2H),1.40(s,3H)。[α]D=-60.8°(c 1.0，MeOH)。
實例264
反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-環丁醇
依來自實例259中獲得之粗製混合物之對掌性分離之第二溶離峰收集標題化合物(0.316 g，0.977 mmol，米色固體)。MS(ESI+)：m/z 324(M+H)。1H NMR(500 MHz,CD3CN)δ 8.16(d,J=4.8 Hz,1H),7.31(td,J=7.7,1.7 Hz,1H),7.23(d,J=7.8 Hz,1H),7.14(t,J=7.8 Hz,1H),6.97(ddd,J=7.4,4.9,0.8 Hz,1H),6.89(d,J=7.8 Hz,1H),6.75 (s,1H),6.57(d,J=7.9 Hz,1H),4.61(d,J=3.4 Hz,1H),4.05(p,J=7.1 Hz,1H),3.97(d,J=5.5 Hz,1H),3.02-2.89(m,2H),2.84(br s,1H),1.90(ddd,J=11.6,7.1,4.2 Hz,2H)。[α]D=-71.8°(c 1.0，MeOH)。
實例265
3-{1-[羥基(吡啶-2-基)甲基]環丁基}吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
實例266
[1-(1,3-苯并噻唑-2-基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
實例267
(S)-{3-(二甲基亞肼基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-環丁基}(吡啶-2-基)甲醇
在60℃下將實例251(51 mg，0.15 mmol)、1,1-二甲基阱(15.5 μL，0.20 mmol)及乙酸(10 μL，0.17 mmol)在無水四氫呋喃(300 μL)中加熱3小時，隨後冷卻至室溫。將混合物分配於CH2Cl2與1 M K2HPO4水溶液之間。分離水相且用CH2Cl2萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。殘餘物在二氧化矽上層析(10至100% CH3CN/CH2Cl2，隨後5% 2 M NH3/MeOH/CH3CN)，得到標題化合物(39 mg)。MS(ESI)m/z=380(M+H)+。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.44-8.40(m,1H),7.55-7.47(m,1H),7.20-7.15(m,1H),7.15-7.10(m,2H),6.99-6.92(m,2H),6.76-6.70(m,1H),5.86-5.82(m,1H),4.78(d,J=4.7 Hz,1H),3.82-3.43(m,2H),3.18-2.91(m,2H),2.48-2.45(m,6H)。
實例268
3-(3-氯-4-氟苯基)-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-環丁酮
實例258之對映異構體之混合物(10.7 g，35.0 mmol)藉由對掌性製備型SFC在Chiralpak AD-H管柱(3 cm ID×25 cm，5微米)上分離，用15%異丙醇/超臨界CO2(100巴)以100 mL/min溶離。每次運作以含100 mg之1.0 mL異丙醇注射樣品。收集第一溶離峰且濃縮，得到呈棕褐色固體狀之實例268(4.02 g，13.15 mmol)。MS(ESI+)：m/z 306(M+H)。1H NMR(500 MHz,CD3CN)δ 8.24(d,J=4.8 Hz,1H),7.33(td,J=7.7,1.7 Hz,1H),7.04-6.98(m,1H),6.88(t,J=9.0 Hz,1H),6.84(dd,J=7.1,2.3 Hz,1H),6.69(ddd,J=8.5,4.6,2.4 Hz,1H),6.48(d,J=7.9 Hz,1H),4.75(d,J=5.5 Hz,1H),4.28(d,J=5.9 Hz,1H),3.56(ddd,J=17.1,6.0,2.4 Hz,1H),3.41(ddd,J=17.4,6.0,2.4 Hz,1H),3.06(ddd,J=17.1,3.5,2.5 Hz,1H),3.02-2.95(m,1H)。[α]D=-35.8°(c 1.0，MeOH)。
實例269
[1-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
實例270
[1-(3,4-二氫-2H-哌喃-5-基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
實例271
[1-(1,3-苯并噁唑-2-基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
實例272
順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯 基]-環丁醇
將實例256(1.32 g，3.91 mmol)溶解於二氯甲烷(30 mL)及MeOH(3 mL)中，隨後向無色溶液中添加硼氫化鈉(0.311 g，8.22 mmol)。在環境溫度下攪拌反應物隔夜，隨後添加1 N氫氧化鈉(200 mL)，且用EtOAc(2×100 mL)萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在二氧化矽上層析(0%至10% MeOH/EtOAc)，得到呈白色固體狀之二醇之幾何異構體之混合物(1.080 g，3.18 mmol，81%產率)。MS(ESI+)：m/z 340(M+H)。混合物(0.992 g，2.92 mmol)藉由對掌性製備型SFC在Chiralpak AD-H管柱(3 cm ID×25 cm，5微米)上分離，且用10%異丙醇(0.5%異丙胺)/超臨界CO2(100巴)以100 mL/min溶離。每次運作以含50 mg之1.0 mL 1：1 EtOH-異丙醇注射樣品。收集第一溶離峰且濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.242 g，0.713 mmol)。MS(ESI+)：m/z 340(M+H)。1H NMR(500 MHz,CD3CN)δ 8.31(d,J=4.8 Hz,1H),7.51(td,J=7.7,1.7 Hz,1H),7.25(t,J=8.0 Hz,1H),7.16-7.12(m,1H),7.05(dd,J=7.8,1.4 Hz,2H),6.80-6.74(m,2H),4.83(d,J=6.2 Hz,1H),4.37(d,J=6.2 Hz,1H),3.92-3.83(m,1H),3.24(d,J=6.7 Hz,1H),2.67-2.59(m,3H),2.46(dd,J=12.3,7.5 Hz,1H)。[α]D=-39.4°(c 1.0，MeOH)。
實例273
反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-環丁醇
在合成實例272期間獲得之幾何異構體(0.992 g，2.92 mmol)藉由對掌性製備型SFC在Chiralpak AD-H管柱(3 cm ID×25 cm，5微米)上分離，且用10%異丙醇(0.5%異丙胺)/超臨界CO2(100巴)以100 mL/min溶離。每次運作以含50 mg之1.0 mL 1：1 EtOH-異丙醇之形式注射樣品。收集第二溶離峰且濃縮，得到呈米色固體狀之標題化合物(0.419 g，1.235 mmol)。MS(ESI+)：m/z 340(M+H)。1H NMR(500 MHz,CD3CN)δ 8.37(d,J=4.7 Hz,1H),7.51(td,J=7.7,1.6 Hz,1H),7.25(t,J=8.0 Hz,1H),7.17(dd,J=7.4,4.9 Hz,1H),7.04(d,J=8.2 Hz,1H),6.87(d,J=7.8 Hz,1H),6.76(d,J=7.9 Hz,1H),6.60(s,1H),4.79(d,J=6.4 Hz,1H),4.30-4.22(m,1H),4.20(d,J=6.4 Hz,1H),3.15(ddd,J=11.8,7.3,4.7 Hz,1H),3.09(ddd,J=11.9,7.3,4.7 Hz,1H),3.02(d,J=6.9 Hz,1H),2.07(ddd,J=14.8,11.8,7.1 Hz,2H)。[α]D=-67.6°(c 1.0，MeOH)。
實例274
[1-(4,4-二氟環己基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
實例275
[1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
實例276
3-(3-氯-4-氟苯基)-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-環丁醇
將實例268(1.40 g，4.58 mmol)溶解於二氯甲烷(35 mL)及MeOH(3.5 mL)中，隨後向無色溶液中添加硼氫化鈉(0.364 g，9.62 mmol)。在環境溫度下攪拌反應物隔夜，隨 後添加1 N氫氧化鈉(200 mL)，且用EtOAc(400 mL)萃取。用鹽水洗滌有機相，且用1 N鹽酸(100 mL)萃取有機層。向水層中添加1 N氫氧化鈉(200 mL)，且用EtOAc(400 mL)萃取所得溶液。合併有機萃取液且濃縮，得到呈白色固體狀之實例276(1.393 g，4.53 mmol，99%產率)。MS(ESI+)：m/z 308(M+H)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 8.43(ddd,J=4.8,1.8,0.9 Hz,0.5H),8.37(d,J=4.7 Hz,0.5H),7.56(td,J=7.7,1.8 Hz,0.5H),7.54(td,J=7.7,1.7 Hz,0.5H),7.23-7.08(m,2H),6.98(dd,J=7.3,2.2 Hz,0.5H),6.85(ddd,J=8.5,4.7,2.2 Hz,0.5H),6.84-6.76(m,1H),6.74(d,J=7.9 Hz,0.5H),6.66(ddd,J=8.5,4.8,2.2 Hz,0.5H),5.64(d,J=2.7 Hz,0.5H),5.61(d,J=4.3 Hz,0.5H),5.04(d,J=6.1 Hz,0.5H),4.89(d,J=6.7 Hz,0.5H),4.78(s,0.5H),4.71(d,J=4.2 Hz,0.5H),4.11-3.96(m,0.5H),3.80-3.69(m,0.5H),3.15-2.98(m,1H),2.62-2.53(m,1H),2.48-2.37(m,1H),2.03-1.88(m,1H)。
實例277
3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-環丁酮
實例277A
3-側氧基環丁烷甲腈
在0℃下向3-亞甲基環丁烷甲腈(9.2 g，99 mmol)於二氯甲烷(175 mL)、CH3CN(175 mL)及水(263 mL)之混合物中之溶液中一次性添加氯化釕(III)三水合物(0.614 g，2.348 mmol)，隨後經90分鐘逐份添加過碘酸鈉(86 g，400 mmol)，使溫度保持低於10℃。添加完成後，反應物用二氯甲烷(300 mL)稀釋且過濾以移除不溶性物質。分離有機相，且用二氯甲烷(200 mL×2)萃取水相。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(8.4 g，88 mmol，89%產率)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 3.49(d,J=8.0 Hz,4H),3.17-3.22(m,1H)。
實例277B
5,8-二氧雜螺[3.4]辛烷-2-甲腈
在室溫下向實例277A(5.00 g，52.6 mmol)於甲苯(100 mL)中之溶液中添加乙-1,2-二醇(2.94 ml，52.6 mmol)及對甲苯磺酸(0.500 g，2.63 mmol)。使反應物在迪恩-斯達克分水器下回流2小時。反應混合物用NaHCO3飽和溶液(2×100 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(5.6 g，38.2 mmol，72.7%產率)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 3.84(s,4H),2.70-2.84(m,1H),2.64-2.68(m,4H)。
實例277C
2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,8-二氧雜螺[3.4]辛烷-2-甲腈
向實例277B(15.13 g，109 mmol)及2-氟-4-(三氟甲基)-吡啶(17.95 g，109 mmol)於甲苯(100 mL)中之溶液中添加六甲基二矽烷胺化鉀(239 mL，120 mmol)，隨後在60℃下攪拌反應物4小時。反應物用水(100 mL)淬滅且用EtOAc(100 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗 滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=10/1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(20.8 g，73.2 mmol，67.3%產率)。MS：285.04[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.78-8.79(d,J=4.8 Hz,1H),7.78(s,1H),7.43(t,J=0.8 Hz,1H),3.96-4.00(m,2H),3.84-3.90(m,2H),3.24-3.27(m,2H),3.06-3.11(m,2H)。
實例277D
吡啶-2-基(2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,8-二氧雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮
在-78℃下向2-溴吡啶(11.00 ml，112.8 mmol)於乙醚(50 mL)中之溶液中逐滴添加1.6 M n-BuLi溶液(68.3 ml，109 mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物1小時。在-78℃下添加實例277C(20.7 g，72.8 mmol)於乙醚(120 mL)中之溶液，且在同一溫度下攪拌反應物2小時。藉由LCMS監測反應之進展。在-78℃下緩慢逐滴添加3 M HCl水溶液(100 mL)。使雙相混合物溫至室溫且攪拌0.5小時，隨後用3 M NaOH水溶液(150 mL)鹼化混合物。分離水相且用EtOAc(150 mL×2)萃取，且合併之有機相用鹽水洗滌(50 mL)，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=5/1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(28.0 g，46.1 mmol，63.3%產率)。MS：365.1[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.49(d,J=5.2 Hz,1H),8.31(t,J=2.2 Hz,1H),8.06(d,J=8.0 Hz,1H),7.86(s,1H),7.70 (d,J=1.6 Hz,1H)；7.18-7.22(m,2H),3.82-3.88(m,4H),3.31-3.33(m,2H),3.02-3.06(m,2H)。
實例277E
吡啶-2-基(2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,8-二氧雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲醇
向實例277D(28.5 g，78.0 mmol)於二氯甲烷(100 mL)及MeOH(10 mL)中之溶液中一次性添加NaBH4(3.55 g，94 mmol)，隨後在室溫下攪拌反應物1小時。向反應混合物中添加水(50 mL)，且用二氯甲烷(80 mL×2)萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾。殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=2/1至1/1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(28.6 g，77 mmol，98%產率)。MS：366.1[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.51(d,J=5.2 Hz,1H),8.24(d,J=4.4 Hz,1H),7.38-7.44(m,1H),7.21-7.22(m,1H),7.07(s,1H),7.00-7.04(m,1H),6.77(d,J=8.0 Hz,1H),5.10(d,J=6.8 Hz,1H),4.68(d,J=7.6 Hz,1H),3.86-3.92(m,2H),3.75-3.82(m,2H),3.06-3.12(m,2H),2.80-2.84(m,1H),2.65-2.70(m,1H)。
實例277F
(S)-3-(羥基(吡啶-2-基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-環丁酮
在室溫下向實例277E(28.6 g，78 mmol)於丙酮(112 mL)中之溶液中添加6 N HCl(56 mL)，且攪拌反應物隔夜。反應混合物用3 N NaOH(120 mL)鹼化，用EtOAc(200 mL×2) 萃取，且合併之有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之實例278及實例277F之對映異構體混合物(25 g，76 mmol，97%產率)。此混合物在對掌性管柱上分離(管柱：AD-H，50×250 mm，5 μm；CO2/異丙醇/二乙胺=85/25/0.1；流動速率160 g/min；樣品溶液：37.7 g於400 mL MeOH中)，得到呈白色固體狀之實例278(10.2 g，40%產率)及實例277F(10.7 g，43%產率)。MS：322.9[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.65(d,J=5.2 Hz,1H),8.40(d,J=4.8 Hz,1H),7.36-7.40(d,J=1.6 Hz,1H),7.33(d,J=0.8 Hz,1H),7.15(s,1H),7.08-7.12(m,1H),6.38(d,J=8.0 Hz,1H),5.10(d,J=5.6 Hz,1H),4.86(d,J=6.4 Hz,1H),3.78-3.86(m,1H),3.58-3.64(m,1H),3.40-3.46(m,1H),3.22-3.29(m,1H)。[α]D 20=-21.8°(c=1.0，MeOH)。
實例278
3-[(R)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-環丁酮
如實例277F中所述進行對掌性分離，得到實例278。MS：322.9[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.65(d,J=5.2 Hz,1H),8.40(d,J=4.8 Hz,1H),7.36-7.40(d,J=1.6 Hz,1H),7.33(d,J=0.8 Hz,1H),7.15(s,1H),7.08-7.12(m,1H),6.38(d,J=8.0 Hz,1H),5.10(d,J=5.6 Hz,1H),4.86(d,J=6.4 Hz,1H),3.78-3.86(m,1H),3.58-3.64(m,1H),3.40-3.46(m,1H),3.22-3.29(m,1H)。[α]D 20=+21.5°(c=1.0， MeOH)。
實例279
4-{1-[羥基(吡啶-2-基)甲基]環丁基}哌啶-1-甲酸第三丁酯
實例280
吡啶-2-基{1-[4-(三氟甲基)環己基]環丁基}甲醇
實例281
吡啶-2-基[1-(四氫-2H-哌喃-3-基)環丁基]甲醇
實例282
順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁醇
在0℃下向實例277F(4.5 g，13.96 mmol)於二氯甲烷(30 mL)及MeOH(3.00 mL)中之溶液中添加NaBH4(0.634 g，16.76 mmol)，且在室溫下攪拌反應物3小時。向反應混合物中添加水(10 mL)，且用二氯甲烷(40 mL×2)萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。對粗製混合物進行對掌性分離(管柱：AD-H，50×250 mm，5 μm；CO2/異丙醇/二乙胺=85/25/0.1；流動速率120 g/min；樣品溶液：4.3 g於62 mL MeOH中)，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.7 g，39%產率)及實例283(1.05 g，24%產率)。MS：m/z 325.1[M+H]+；1H NMR：(400 MHz,CDCl3)：δ 8.68(d,J=5.2 Hz,1H),8.41(d,J=4.8 Hz,1H),7.30-7.40(m,2H),7.11(d,J=6.4 Hz,2H),6.35(d,J=8.0 Hz,1H),5.23(d,J=6.0 Hz,1H),5.03(d,J=6.0 Hz,1H),4.15(d,J=6.0 Hz,1H),2.95-2.98(m,1H),2.75-2.80(m,2H),2.56-2.60(m, 1H)。[α]D 20=-32.6°(c=1.0，MeOH)；>99.9%對映異構體過量。
實例283
反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁醇
自實例282中所述之對掌性分離獲得標題化合物。MS：m/z 325.1[M+H]+；1H NMR：(400 MHz,CDCl3)：δ 8.66(d,J=5.2 Hz,1H),8.44(d,J=4.0 Hz,1H),7.42-7.47(td,J=2.0 Hz,1H),7.30-7.33(dd,J 1=0.8 Hz,J 2=4.8 Hz,1H),7.10-7.16(m,1H),7.06(s,1H),6.59(d,J=8.0 Hz,1H),4.98(d,J=4.8 Hz,1H),4.82(d,J=6.4 Hz,1H),4.36(t,J=6.8 Hz,1H),3.12-3.25(m,2H),2.23-2.41(m,2H)。[α]D 20=-53.9°(c=1.0，MeOH)；>99.9%對映異構體過量。
實例284
吡啶-2-基[1-(四氫呋喃-3-基)環丁基]甲醇
實例285
順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲基)-吡啶-2-基]環丁醇
在-78℃下向實例277F(2.0 g，6.21 mmol)於THF(60 mL)中之溶液中添加甲基鋰(4.76 mL，14.27 mmol)，且攪拌反應物隔夜。反應混合物用KH2PO4飽和溶液(30 mL)淬滅，用EtOAc(50 mL×2)萃取。合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌，羥MgSO4乾燥，過濾且濃縮。粗製混合物在對掌性管柱上分離(管柱：AD-H，50×250 mm，5 μm；CO2/MeOH=80/20； 流動速率：120 g/min；樣品溶液：10.2 g於100 mL MeOH中)，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.06 g，4.75 mmol，77%產率)及實例286(2.08 g，1.045 mmol，16.84%產率)。MS：339.0[M+H]+；1H NMR：(400 MHz,CDCl3)：δ 8.70(d,J=4.8 Hz,1H),8.40(d,J=4.4 Hz,1H),7.30-7.37(m,2H),7.10-7.15(m,1H),6.97(s,1H),6.19(d,J=7.6 Hz,1H),5.50(brs,1H),5.05(s,1H),3.90(brs,1H),2.99(d,J=2.0 Hz,1H),2.79(d,J=2.0 Hz,1H),2.70(d,J=1.2 Hz,1H),2.48(d,J=1.2 Hz,1H),1.20(s,3H)。[α]D 20=-41.6°(c=1.0，MeOH)；>99.9%對映異構體過量。
實例286
反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁醇
自如實例285中所述之對掌性分離獲得標題化合物。MS：339.0[M+H]+；1H NMR：(400 MHz,CDCl3)：δ 8.60(d,J=4.8 Hz,1H),8.43(d,J=4.8 Hz,1H),7.49-7.50(m,1H),7.25-7.30(m,2H),7.14(dd,J 1=4.8 Hz,J 2=7.2 Hz,1H),6.72(d,J=8.0 Hz,1H),5.06(s,1H),4,85(br,1H),3.47(s,1H),2.99(d,J=13.2 Hz,1H),2.89(d,J=13.2 Hz,1H),2.64(dd,J 1=2.8 Hz,J 2=9.2 Hz,1H),2.48(dd,J 1=2.8 Hz,J 2=9.2 Hz,1H),1.39(s,3H)。[α]D 20=-59.8°(c=1.0，MeOH)；>99.9%對映異構體過量。
實例287
[1-(3,4-二氯苯基)環丁基](5-甲氧基吡啶-2-基)甲醇
實例288
乙酸(S)-吡啶-2-基{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}甲酯
實例289
[1-(3,4-二氯苯基)環丁基](4-甲氧基吡啶-2-基)甲醇
實例290
順-3-[(R)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁醇
將實例278(5.80 g，18.0 mmol)溶解於無水THF(90 mL)中，且用乾冰/丙酮浴冷卻。用含1.6 M甲基鋰之乙醚(20 mL，32 mmol)緩慢處理溶液。此時，溶液變為凝膠狀物質，且再添加THF(50 mL)以恢復有效攪拌。緩慢添加更多的含1.6 M甲基鋰之乙醚(20 mL，32 mmol)。使該浴緩慢溫至0℃，且使其在該溫度下再保持30分鐘，隨後再冷卻至-20℃。用2 M HCl水溶液(30 mL)緩慢淬滅反應混合物，且移除浴。添加己烷(50 mL)，且分離水相且用EtOAc萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。殘餘物在二氧化矽上層析(0%至6% MeOH/1：2(CH3CN/CH2Cl2))，得到1.26 g標題化合物。MS(ESI)m/z=339(M+H)+。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.60(d,J=5.1 Hz,1H),8.28(ddd,J=4.8,1.7,1.0 Hz,1H),7.54-7.45(m,2H),7.22-7.20(m,1H),7.12(ddd,J=7.5,4.8,1.1 Hz,1H),6.72-6.67(m,1H),5.76(d,J=4.7 Hz,1H),4.95-4.91(m,2H),2.84(d,J=12.0 Hz,1H),2.76(d,J=12.0 Hz,1H),2.57-2.49(m,1H),2.45(dd,J=12.0,3.7 Hz,1H),0.84(s,3H)。
實例291
3-[(R)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[6-甲基-4-(三氟甲基)-吡啶-2-基]環丁酮
自實例290中所述之層析分離標題化合物。MS(ESI)m/z=337(M+H)+。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.31(ddd,J=4.8,1.8,0.9 Hz,1H),7.63(ddd,J=7.9,7.5,1.8 Hz,1H),7.43(s,1H),7.18(ddd,J=7.5,4.8,1.1 Hz,1H),7.14(s,1H),7.13-7.08(m,1H),6.07(d,J=5.0 Hz,1H),5.05(d,J=5.0 Hz,1H),3.73-3.59(m,2H),3.52-3.33(m,2H),2.46(s,3H)。
實例292
[1-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
實例293
3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-環丁酮
在室溫下向實例277E(28.6 g，78 mmol)於丙酮(112 mL)中之溶液中添加6 N HCl(56 mL)，且攪拌反應物隔夜。反應混合物用3 N NaOH(120 mL)鹼化，且用EtOAc(200 mL×2)萃取。合併之有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(25 g，76 mmol，97%產率)。1H NMR：(400 MHz,CDCl3)：δ 8.65(d,J=5.2 Hz,1H),8.40(d,J=4.8 Hz,1H),7.36-7.40(d,J=1.6 Hz,1H),7.33(d,J=0.8 Hz,1H),7.15(s,1H),7.08-7.12(m,1H),6.38(d,J=8.0 Hz,1H),5.10(d, J=5.6 Hz,1H),4.86(d,J=6.4 Hz,1H),3.783.86(m,1H),3.58-3.64(m,1H),3.40-3.46(m,1H),3.22-3.29(m,1H)。
實例294
3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-環丁醇
在0℃下向實例277F(4.5 g，13.96 mmol)於二氯甲烷(30 mL)及MeOH(3.00 mL)中之溶液中添加NaBH4(0.634 g，16.76 mmol)，且在室溫下攪拌反應物3小時。向反應混合物中添加水(10 mL)，且用二氯甲烷(40 mL×2)萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。MS：325.1[M+H]+。1H NMR：(400 MHz,CDCl3)：δ 8.65(d,J=5.2 Hz,1H),8.40(d,J=4.8 Hz,1H),7.36-7.40(d,J=1.6 Hz,1H),7.33(d,J=0.8 Hz,1H),7.15(s,1H),7.08-7.12(m,1H),6.38(d,J=8.0 Hz,1H),5.10(d,J=5.6 Hz,1H),4.86(d,J=6.4 Hz,1H),3.783.86(m,1H),3.58-3.64(m,1H),3.40-3.46(m,1H),3.22-3.29(m,1H)。[α]D 20=-21.8℃(c=1.0，MeOH)。
實例295
3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-環丁酮
實例295A
(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇
在室溫下向5-(三氟甲基)菸鹼酸(10.0 g,，52.3 mmol)於THF(250 mL)中之溶液中添加三乙胺(7.18 mL，52.3 mmol)，隨後在5℃下緩慢逐滴添加氯甲酸乙酯(4.98 mL，52.3 mmol)。攪拌反應物1小時，得到碳酸乙酯[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰酯。在-78℃下向混合物中逐份添加NaBH4(1.702 g，45.0 mmol)，隨後經30分鐘添加MeOH(100 mL)。使反應物溫至0℃，且攪拌隔夜。移除溶劑後，殘餘物藉由矽膠管柱層析以石油醚/乙酸乙酯=2/1溶離來純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(5.7 g，62%產率)。MS：178.0[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.73(s,1H),8.70(d,J=1.2 Hz,1H),7.92(d,J=0.4 Hz,1H),4.77(s,2H),2.34(brs,1H)。
實例295B
甲烷磺酸(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酯
在-20℃下在N2下向實例295A(1.0 g，4.91 mmol)及三乙胺(0.685 mL，4.91 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中之溶液中逐滴添加甲磺醯氯(0.383 mL，4.91 mmol)。45分鐘後，使反應物溫至室溫且用二氯甲烷(75 mL)稀釋。用水(75 mL)、飽和NaHCO3(75 mL)及鹽水(75 mL)洗滌反應混合物。在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(0.825 g，2.263 mmol，46.1%產率)。MS：256.1[M+H]+。
實例295C
2-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙腈
在室溫下向實例295B(1.0 g，3.92 mmol)於DMSO(10 mL)中之溶液中一次性添加KCN(0.255 g，3.92 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。反應混合物用EtOAc(50 mL) 稀釋，且有機層用H2O(50 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析用石油醚：EtOAc=3：1溶離來純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(460 mg，61.2%產率)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.89(s,1H),8.81(d,J=1.6 Hz,1H),7.96(s,1H),3.88(s,2H)。
實例295D
3-羥基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)環丁烷甲腈
在-78℃下在0.5小時內向實例295C(9.60 g，51.6 mmol)於THF(200 mL)中之溶液中緩慢逐滴添加甲基鋰(20.63 mL，61.9 mmol)，隨後在-78℃下攪拌反應物1小時。向反應混合物中逐滴添加2-(溴甲基)氧(8.48 g，61.9 mmol)於THF(20 mL)中之溶液，隨後再攪拌反應物1小時，且在-70℃下緩慢添加溴化甲基鎂(20.63 mL，61.9 mmol)。添加完成後，使反應物溫至室溫且攪拌隔夜。添加NH4Cl飽和溶液(50 mL)，且用EtOAc(300 mL×2)萃取混合物。合併之有機相用鹽水(200 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈深色油狀之粗製標題化合物(13.2 g)，該標題化合物未經進一步純化即用於下一步驟。MS：243.1[M+H]+。
實例295E
3-側氧基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)環丁烷甲腈
在0℃下向實例295D(12.4 g，51.2 mmol)於二氯甲烷(150 mL)中之溶液中逐份添加戴斯-馬丁過碘烷(23.89 g，56.3 mmol)，且在室溫下攪拌反應物3小時。藉由LCMS及TLC 監測反應完成。添加Na2S2O3飽和溶液(115 g)，且用二氯甲烷(100 mL×2)萃取水層。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=15/1至10/1)純化，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(3.3 g，13.74 mmol，26.8%產率)。MS：241.1[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.95(d,J=2.4 Hz,1H),8.89(d,J=1.2 Hz,1H),7.96(s,1H),4.14-4.23(m,2H),3.70-3.75(m,2H)。
實例295F
2-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,8-二氧雜螺[3.4]辛烷-2-甲腈
向實例295E(1.28 g，5.33 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加乙-1,2-二醇(2.71 mL，5.33 mmol)及氯三甲基矽烷(2.32 g，21.32 mmol)，隨後在室溫下攪拌反應物隔夜。添加NaHCO3飽和溶液(20 mL)後，用二氯甲烷(30 mL×2)萃取水層。合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=5/1)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(970 mg，3.34 mmol，62.8%產率)。MS：285.0[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.98(d,J=2.0 Hz,1H),8.81(d,J=0.8 Hz,1H),8.03(s,1H),3.88-9.99(m,4H),3.25-3.33(dd,J 1=4.8,J 2=10.8,2H),2.92-2.96(dd,J 1=4.8,J 2=10.8,2H)。
實例295G
吡啶-2-基(2-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,8-二氧雜螺[3.4] 辛烷-2-基)甲酮
在-78℃下向2-溴吡啶(1.896 g，12.00 mmol)於乙醚(3 mL)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰(7.26 ml，11.61 mmol)，隨後攪拌反應物1小時。向反應物中逐滴添加實例295F(2.2 g，7.74 mmol)於乙醚(4 mL)中之溶液。添加完成後，使混合物溫至-30℃且再攪拌3小時。混合物用3 N HCl溶液酸化至pH=4，攪拌0.5小時，用5% NaOH溶液鹼化，且用EtOAc(30 mL×2)萃取。合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌，經MgSO4乾燥且過濾。移除溶劑後，殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=5/1)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(1.34 g)。MS：365.1[M+H]+。
實例295H
吡啶-2-基(2-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,8-二氧雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲醇
向粗製實例295G(1.94 g，5.33 mmol)於二氯甲烷(40 mL)及MeOH(4.00 mL)中之混合物中一次性添加NaBH4(0.302 g，7.99 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜。添加H2O(15 mL)後，用二氯甲烷(30 mL×2)萃取水層。合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=4：1)純化，得到標題化合物(780 mg，2.129 mmol，40.0%產率)。MS：367.1[M+H]+。
實例295I
3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-環 丁酮
向實例295H(960 mg，2.62 mmol)於丙酮(5 mL)中之溶液中添加6 N HCl(2.5 mL)，隨後在30℃下攪拌反應物隔夜。反應物用3 N NaOH溶液鹼化至pH=9且用EtOAc(20 mL×2)萃取。合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，獲得標題化合物(850 mg，2.453 mmol，94%產率)。MS：323.0[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.77(s,1H),8.46(d,J=4.8 Hz,1H),8.41(d,J=2.0 Hz,1H),7.51-7.55(m,1H),7.37(s,1H),7.21-7.26(m,1H),6.54(d,J=8.0 Hz,1H),4.96(d,J=6.0 Hz,1H),4.67(d,J=6.4 Hz,1H),3.78-3.95(m,2H),3.20-3.40(m,2H)。
實例296
3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-環丁酮
對掌性解析實例295I(管柱：AD-H，30×250 mm，5微米；移動相CO2/EtOH=80/20，在80公克/分鐘之流動速率下；樣品溶液：850 mg於50 mL MeOH中)，得到標題化合物。MS：322.9[M+H]+。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.76(m,1H),8.46(d,J=7.2 Hz,1H),8.41(d,J=2.0 Hz,1H),7.50-7.55(m,1H),7.37(s,1H),7.21-7.26(m,1H),6.55(d,J=8.0 Hz,1H),4.96(s,1H),4.69(brs,1H),3.78-3.95(m,2H),3.22-3.41(m,2H)。[α]D 20=-63.52°(c=1.0，MeOH)；>95.0%對映異構體過量。
實例297
吡啶-2-基{2-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基}甲醇
實例297A
2-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-5,8-二氧雜螺[3.4]辛烷-2-甲腈
在-78℃下向4-氯-2-(三氟甲基)吡啶(10.0 g，55.1 mmol)及實例277B(11.57 g，83 mmol)於THF(100 mL)中之溶液中逐滴添加六甲基二矽烷胺化鋰(83 mL，82.6 mmol)，且攪拌反應物隔夜。反應溶液用NH4Cl飽和溶液(30 mL)淬滅，且用EtOAc(100 mL)萃取水層。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(石油醚/EtOAc=3：1)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(12.4 g，43.2 mmol，78%產率)。MS：285.0[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.79(d,J=5.2 Hz,1H),7.91(d,J=0.8 Hz,1H),7.74(dd,J 1=1.6 Hz,J 2=5.2 Hz,1H),3.91-4.06(m,4H),3.36(dd,J 1=3.2 Hz,J 2=10.8 Hz,2H),2.99(dd,J 1=3.2 Hz,J 2=11.2 Hz,2H)。
實例297B
吡啶-2-基(2-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-5,8-二氧雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮
在-78℃下向2-溴吡啶(25.5 g，161 mmol)於THF(50 mL)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰(95 mL，152 mmol)且攪拌反應物30分鐘。添加含實例297A(27.8 g，98 mmol)之乙醚(120 mL)，且在-78℃下攪拌反應物4小時。藉由向反應物 中添加2 N HCl直至pH=4為止來進行酸化後，攪拌反應物15分鐘且用EtOAc(100 mL×2)萃取兩次。合併之有機相用鹽水(200 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(石油醚/EtOAc=4：1)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(34.0 g，84 mmol，86%產率)。MS：364.9[M+H]+。
實例297C
吡啶-2-基{2-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基}甲醇
向實例297B(34.0 g，93 mmol)於二氯甲烷(50 mL)及MeOH(5 mL)中之溶液中添加NaBH4(5.30 g，140 mmol)，且在室溫下攪拌反應物3小時。添加水(35 mL)後，用二氯甲烷(60 mL×2)萃取反應混合物。分離有機相，用鹽水(200 mL)洗滌，經MgSO4乾燥且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(石油醚/EtOAc=2：1至1：1)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(20.6 g，56.2 mmol，60.3%產率)。MS：367.1[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.49(d,J=5.2 Hz,1H),8.26(d,J=4.8 Hz,1H),7.55-7.61(m,1H),7.13-7.17(m,1H),6.99-7.04(m,2H),6.94(s,1H),5.13(d,J=6.4 Hz,1H),4.43(d,J=7.2 Hz,1H),3.97-4.01(m,2H),3.84-3.89(m,2H),3.09-3.23(m,2H),2.64-2.71(m,2H)。
實例298
3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-環丁酮
向實例297C(20.1 g，54.9 mmol)於丙酮(100 mL)中之溶液中添加6 N HCl(50.0 mL)，且攪拌反應物隔夜。反應物用3 N NaOH鹼化至pH=8且用EtOAc萃取(60 mL×2)。合併之有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(17.0 g，50.6 mmol，92.0%產率)。MS：323.0[M+H]+；1H NMR：(400 MHz,CDCl3)：δ 8.62(t,J=3.6 Hz,1H),8.47(d,J=4.8 Hz,1H),7.48-7.53(m,1H),7.14-7.25(m,1H),7.14(t,J=1.6 Hz,2H),6.51(d,J=8.0 Hz,1H),4.97(s,1H),4.75(brs,1H),3.88-3.94(m,1H),3.74-3.81(m,1H),3.30-3.60(m,1H),3.17-3.23(m,1H)。
實例299
3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-環丁酮
實例298之對掌性HPLC分離(管柱：AD-H，30×250 mm，5微米；移動相：CO2/EtOH/二乙胺=90/10/0.1；流動速率：70 g/min；樣品溶液：26 g於230 mL MeOH中)，得到呈白色固體狀之標題化合物(5.0 g，29%產率)。MS：323.0[M+H]+；1H NMR：(400 MHz,CDCl3)：δ 8.62(t,J=3.6 Hz,1H),8.47(d,J=4.8 Hz,1H),7.48-7.53(m,1H),7.14-7.25(m,1H),7.14(t,J=1.6 Hz,2H),6.51(d,J=8.0 Hz,1H),4.97(s,1H),4.75(brs,1H),3.88-3.94(m,1H),3.74-3.81(m,1H),3.30-3.60(m,1H),3.17-3.23(m,1H)。[α]D 20=-42.4°(c=1.0.MeOH)。
實例300
[1-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
實例301
[1-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
實例302
順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[2-(三氟甲基)-吡啶-4-基]環丁醇
在-78℃下向實例299(2.8 g，8.69 mmol)於THF(50 mL)中之溶液中逐滴添加甲基鋰(6.37 ml，19.11 mmol)，隨後攪拌反應物隔夜，使溫度變為環境溫度。反應混合物用KH2PO4飽和溶液(30 mL)淬滅，用EtOAc(50 mL×2)萃取。合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。粗製混合物藉由對掌性HPLC(AD-H，30×250 mm，5 μm；移動相：CO2/EtOH/己烷/二乙胺=85/7.5/7.5/0.1；流動速率80 g/min；樣品溶液：2 g於40 mL MeOH中)解析，得到呈白色固體狀之標題化合物(600 mg，1.77 mmol，21%產率)及實例307(100 mg，0.30 mmol，3.4%產率)。MS：339[M+H]+；1H NMR：(400 MHz,CDCl3)：δ 8.49(d,J=4.8 Hz,1H),8.32(d,J=4.4 Hz,1H),7.35-7.40(m,1H),7.09-7.12(m,1H),6.93-6.97(m,2H),6.31(d,J=8.0 Hz,1H),4.83(s,1H),2.79-2.97(dd,J 1=12.8 Hz,J2=59.2Hz,2H),2.30-2.48(dd,J 1=12.8 Hz,J 2=58.4 Hz,2H),1.14(s,3H)。
實例303
順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]環丁醇
向實例296(80 mg，0.248 mmol)於二氯甲烷(5 mL)及MeOH(0.5 mL)中之溶液中添加NaBH4(9.39 mg，0.248 mmol)。在室溫下攪拌反應物3小時。添加H2O(5 mL)後，用二氯甲烷(15 mL×2)萃取混合物。合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經MgSO4乾燥且過濾。移除溶劑後，殘餘物(80 mg，99%產率)藉由對掌性HPLC(AD-H，30×250 mm，5 μm；移動相：CO2/EtOH/二乙胺=85/15/0.1；流動速率：80 g/min；樣品溶液：80 mg於10 mL MeOH中)解析，得到呈白色固體狀之標題化合物(40 mg，50%產率)及實例304(10 mg，12.5%產率)。MS：325[M+H]+；1H NMR：(400 MHz,CDCl3)：δ 8.57(s,1H),8.27(d,J=1.6 Hz,1H),8.24(d,J=4.8 Hz,1H),7.42-7.47(m,1H),7.22(s,1H),7.07(dd,J 1=4.8 Hz,J 2=2.0 Hz,1H),6.61(d,J=8.0 Hz,1H),4.87(s,1H),4.03-4.09(m,1H),2.64-2.73(m,4H)。
實例304
反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]環丁醇
如針對實例303所述之對掌性分離亦得到呈白色固體狀之標題化合物(10 mg，12.5%產率)。MS：325[M+H]+；1H NMR：(400 MHz,CDCl3)：δ 8.55(s,1H),8.29(d,J=4.4 Hz,1H),8.14(d,J=1.6 Hz,1H),7.45-7.49(m,1H),7.08-7.13(m,2H),6.68(d,J=7.6 Hz,1H),4.74(s, 1H),4.48(t,J=7.2 Hz,1H),3.12-3.19(m,2H),2.12-2.21(m,2H)。
實例305
順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-環丁醇
向實例299(500 mg，1.551 mmol)於二氯甲烷(15 mL)及MeOH(1.5 mL)中之溶液中添加NaBH4(70.4 mg，1.862 mmol)，且攪拌反應物隔夜，使溫度變為環境溫度。添加水(5 mL)後，用二氯甲烷(20 mL×2)萃取反應混合物。合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。粗製混合物藉由對掌性HPLC(OZ-H，30×250 mm，5 μm；移動相：CO2/異丙醇/二乙胺=80/20/0.1；流動速率80 g/min；樣品溶液：1.5 g於220 mL MeOH中)解析，得到標題化合物(240 mg，48%產率)及實例306。MS：325[M+H]+；1H NMR：(400 MHz,CDCl3)：δ 8.48(d,J=5.2 Hz,1H),8.30(d,J=4.8 Hz,1H),7.40-7.45(m,1H),7.04-7.11(m,1H),7.00-7.02(m,2H),6.48(d,J=7.6 Hz,1H),4.94(brs,1H),4.81(s,1H),4.05-4.08(m,1H),3.41(s,1H),2.71-2.74(m,2H),2.56-2.67(m,2H)。
實例306
反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]環丁醇
如針對實例305所述之對掌性分離亦得到呈白色固體狀之標題化合物(200 mg，40%)。MS：325[M+H]+；1H NMR： (400 MHz,CDCl3)：δ 8.45(d,J=2.4 Hz,1H),8.32(d,J=4.8 Hz,1H),7.43-7.48(m,1H),7.08-7.13(m,1H),6.92(d,J=2.0 Hz,2H),6.62(d,J=7.6 Hz,1H),5.22(s,1H),4.71(s,1H),4.42-4.47(m,2H),3.11-3.16(m,2H),2.08-2.20(m,2H)。
實例307
反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[2-(三氟甲基)-吡啶-4-基]環丁醇
如實例302中所述之對掌性HPLC分離亦得到呈白色固體狀之標題化合物(100 mg，3.4%)。MS：339[M+H]+；1H NMR：(400 MHz,CDCl3)：δ 8.44(d,J=5.2 Hz,1H),8.24(d,J=4.8 Hz,1H),7.45-7.50(m,1H),7.07-7.11(m,1H),6.96-7.00(m,2H),6.69(d,J=8.0 Hz,1H),4.80(d,J=6.0 Hz,1H),4.48(d,J=6.4 Hz,1H),2.92-2.97(m,2H),2.35-2.41(m,2H),1.47(s,3H)。
實例308
順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[5-(三氟甲基)-吡啶-3-基]環丁醇
在-78℃下向實例296(200 mg，0.621 mmol)於THF(10 mL)中之溶液中逐滴添加甲基鋰(0.455 mL，1.365 mmol)。攪拌反應物1小時且溫至室溫隔夜。添加NH4Cl飽和溶液(10 mL)後，用EtOAc(15 mL×2)萃取水層。合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且過濾。移除溶劑後，殘餘物藉由對掌性HPLC分離(AD-H，20×250 mm，5 μm；移動相：CO2/MeOH/二乙胺=85/15/0.1；流動速率：80 g/min；樣品溶液：200 mg於22 mL MeOH中)來解析，得到標題化合物(50 mg，0.148 mmol，23.81%產率)及實例309(10 mg，0.030 mmol，4.76%產率)。MS：339[M+H]+；1H NMR：(400 MHz,CDCl3)：δ 8.62(s,1H),8.32(d,J=4.8 Hz,1H),8.21(d,J=1.6 Hz,1H),7.37-7.41(m,1H),7.08-7.16(m,2H),6.63(d,J=8.0 Hz,1H),5.23(s,1H),5.08(d,J=5.2 Hz,1H),4.85(d,J=3.6 Hz,1H),3.27(s,1H),2.94-2.97(m,1H),2.81-2.85(m,1H),2.49-2.52(m,1H),2.34-2.37(m,1H),1.15(s,3H)。
實例309
反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[5-(三氟甲基)-吡啶-3-基]環丁醇
如針對實例308所述之對掌性分離亦得到標題化合物(10 mg，4.76%)。MS：339[M+H]+；1H NMR：(400 MHz,CDCl3)：δ 8.49(s,1H),8.17-8.22(m,2H),7.46-7.50(m,1H),7.16(s,1H),7.05-7.09(m,1H),6.76(d,J=8.0 Hz,1H),4.83(s,1H),4.47(brs,1H),2.95(t,J=11.6 Hz,2H),2.41(t,J=10.0 Hz,2H),1.47(s,3H)。
實例310
反-3-((S)-羥基(嘧啶-2-基)甲基)-1-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丁醇
實例310A
反-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-甲基-1-(4-(三氟 甲氧基)-苯基)環丁基)(嘧啶-2-基)甲醇
在-95℃下經約8至10分鐘向2-碘嘧啶(391 mg，1.90 mmol)、反-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丁烷甲醛(492 mg，1.27 mmol)及溴化鋰(2.11 mL，3.17 mmol，1.5 M於THF中)於無水THF(15 mL)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰(1.19 mL，1.90 mmol，1.6 M於己烷中)。60分鐘後，混合物用NH4Cl飽和水溶液(3 mL)淬滅，溫至環境溫度，且用二氯甲烷(50 mL)萃取。有機萃取物用NH4Cl飽和水溶液洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由層析(SiO2，0%至25%乙酸乙酯/庚烷梯度)純化，得到標題化合物(489 mg，1.04 mmol，82%產率)。MS(DCI+)M/Z 469(M+H)+。
實例310B
(S)-((反)-3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-3-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丁基)(嘧啶-2-基)甲醇及
實例310C
(R)-((反)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丁基)(嘧啶-2-基)甲醇
藉由SFC，使用CHIRALPAK OD-H管柱、5%至50% MeOH/CO2梯度、70毫升/分鐘流動速率、150巴分離來自實例310A之混合物，得到作為第一溶離異構體之實例310B及作為第二溶離異構體之實例310C。MS(DCI+)M/Z 469(M+H)+(兩種異構體)。
實例310D
(反)-3-((S)-羥基(嘧啶-2-基)甲基)-1-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丁醇
在0℃下向甲醇(0.68 mL，1.67 mmol)之溶液中添加乙醯氯(0.026 mL，0.37 mmol)。向實例310B(87 mg，0.19 mmol)於MTBE(3 mL)中之室溫溶液中添加甲醇鹽酸溶液。攪拌混合物60分鐘，隨後用MTBE(10 mL)稀釋且用2 N(2 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟層析(SiO2，0%至50% EtOAc/庚烷梯度)純化，得到標題化合物(62 mg，0.18 mmol，94%產率)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.64-8.57(m,2H),7.31(t,J=4.9 Hz,1H),7.08-7.00(m,2H),6.89-6.82(m,2H),5.02(d,J=6.2 Hz,1H),4.83(d,J=6.2 Hz,1H),4.65(s,1H),3.20-3.03(m,1H),2.97(d,J=11.4 Hz,1H),2.37-2.26(m,2H),1.57(s,3H)。MS(DCI+)M/Z 355(M+H)+。
實例311
(反)-3-((R)-羥基(嘧啶-2-基)甲基)-1-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丁醇
如實例310D中所述，用實例310C取代實例310B來製備標題化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.63-8.57(m,2H),7.31(t,J=4.9 Hz,1H),7.05(d,J=1.1 Hz,1H),7.08-7.01(m,2H),6.89-6.82(m,1H),5.02(d,J=6.2 Hz,1H),4.83(d,J=6.2 Hz,1H),4.65(s,1H),3.20-3.03(m,1H),2.97(d,J=11.5 Hz,1H),2.37-2.26(m,2H),2.02(s, 3H)。MS(DCI+)M/Z 355(M+H)+。
實例312
(反)-3-(3,4-二氯苯基)-3-((S)-羥基(嘧啶-2-基)甲基)-環丁醇
實例312A
((反)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(3,4-二氯苯基)環丁基)-(嘧啶-2-基)甲醇
如實例310A中所述，用(反)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(3,4-二氯苯基)環丁烷-甲醛取代(反)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丁烷甲醛來製備標題化合物。MS(DCI+)M/Z 439,441(M+H)+。
實例312B
(S)-((反)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(3,4-二氯苯基)-環丁基)(嘧啶-2-基)甲醇及
實例312C
(R)-((反)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(3,4-二氯苯基)-環丁基)(嘧啶-2-基)甲醇
標題化合物與實例312B一起藉由如實例310A及實例310B中所述之對掌性SFC分離。實例312B作為第一溶離異構體分離，且實例312C作為第二溶離異構體分離。MS(DCI+)M/Z 439,441(M+H)+針對兩個異構體。
實例312D
(反)-3-(3,4-二氯苯基)-3-((S)-羥基(嘧啶-2-基)甲基)-環丁醇
如實例310D中所述，用實例312B取代實例310B來製備標題化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.68(d,J=4.9 Hz,2H),7.34(m,2H),6.93(d,J=2.1 Hz,1H),6.69(dd,J=8.3,2.1 Hz,1H),5.25(d,J=6.4 Hz,1H),4.89(d,J=6.8 Hz,1H),4.75(d,J=6.3 Hz,1H),4.12-3.97(m,1H),3.23-3.13(m,2H),2.05-1.97(m,2H)。MS(ESI+)M/Z 325(M+H)+。
實例313
(反)-3-(3,4-二氯苯基)-3-((R)-羥基(嘧啶-2-基)甲基)-環丁醇
如實例310D中所述，用實例312C取代實例310B來製備標題化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.67(s,2H),7.35(dd,J=9.2,4.5 Hz,2H),6.93(d,J=2.1 Hz,1H),6.69(dd,J=8.4,2.1 Hz,1H),5.25(s,1H),4.89(d,J=6.5 Hz,1H),4.75(s,1H),4.16-3.86(m,1H),3.24-3.02(m,2H),2.05-1.97(m,2H)。MS(ESI+)M/Z 325(M+H)+。
應瞭解上述[實施方式]及所附實例僅為說明性的，且不應視為對本發明範疇之限制，其僅由隨附申請專利範圍及其等效物定義。所揭示實施例之各種改變及修改將為熟習此項技術者顯而易知。在不背離其精神及範疇之情況下，可進行該等改變及修改，包括(但不限於)與本發明之化學結構、取代基、衍生物、中間物、合成、調配物及/或使 用方法有關之改變及修改。
以上所引用之所有參考文獻(專利及非專利)均以引用之方式併入本專利申請案中。該等參考文獻之討論僅意欲概述由其著者所作出之聲明。並不認可任何參考文獻(或任何參考文獻之一部分)為相關先前技術(或先前技術)。申請人保留對所引用之參考文獻之準確性及相關性提出異議之權利。

Claims (74)

  1. 一種式(I)化合物： 或其鹽，其中：Ra及Rb在各次出現時各自獨立地為氫、烷基、鹵烷基、鹵素、OH、O(烷基)或視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由烷基、鹵烷基及鹵素組成之群的取代基取代之苯基；u為0、1或2；X3為CH2；X4為(CH2)m；X5為(CH2)n；m及n各自為1；Z1基團各自為含有X3、X4及X5之環之任何可取代碳原子上之取代基，且獨立地為烷基、C(O)Rcz、S(O)2Rcz、N(R1d)(R2d)、ORc、側氧基、=NORz1、=NNRz1Rz2、=NRz3、鹵素、鹵烷基、-(C1-C6伸烷基)-ORc、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Rcz、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Rcz或-(C1-C6伸烷基)-N(R1d)(R2d)；位於同一碳原子上之兩個Z1基團連同其所連接之碳原子一起視情況形成4員至6員單環環烷基或單環雜環；其中該環視情況經1、2、3或4個獨立地選 自由烷基、鹵烷基及鹵素組成之群的取代基取代；Rz1、Rz2、Rz3各自獨立地為氫、烷基、-C(O)(烷基)、-C(O)-Gd或鹵烷基；Rcz在各次出現時獨立地為烷基、鹵烷基、NH2、N(H)(烷基)或N(烷基)2；R1d在各次出現時獨立地為氫、烷基、鹵烷基、C(O)烷基或C(O)O(烷基)；R2d及Rc在各次出現時各自獨立地為氫、烷基或鹵烷基；p為1、2、3或4；X1為-OH且X2為氫；G1為芳基、雜芳基、環烷基、雜環或環烯基；其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、ORgc、N(Rgc)2、N(Rgc)C(O)烷基、雜芳基及雜環；其中該雜芳基及該雜環部分各自獨立地未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、O(烷基)、鹵素及鹵烷基；且其中Rgc各自獨立地為氫、烷基或鹵烷基；G2為G2d或-(CR1gR2g)r-G2d，其中：r為1、2或3；R1g及R2g相同或不同，且各自獨立地為氫、烷基、鹵素、OR1gc、N(R1gc)2、C(O)烷基或鹵烷基；其中R1gc各自獨立地為氫、烷基或鹵烷基； G2d為芳基、雜芳基、環烷基、雜環或環烯基，其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：Gd、烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、-CN、-ORf、-OC(O)Rf、-OC(O)N(Rf)2、-S(O)2Re、-S(O)2N(Rf)2、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)N(Rf)2、-N(Rf)2、-N(Rf)C(O)Rf、-N(Rf)S(O)2Re、-N(Rf)C(O)O(Re)、-N(Rf)C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-Gd、-(CR1aR1b)q-ORf、-(CR1aR1b)q-OC(O)Rf、-(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-C(O)ORf、-(CR1aR1b)q-C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1a)q-N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-N(Rf)S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)O(Re)、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)N(Rf)2及-(CR1aR1b)q-CN；R1a及R1b相同或不同，且在各次出現時各自獨立地為氫、鹵素、烷基或鹵烷基；Rf在各次出現時獨立地為氫、烷基、鹵烷基、Gd或-(CR1aR1b)q-Gd；Re在各次出現時獨立地為烷基、鹵烷基、Gd或-(CR1aR1b)q-Gd；q在各次出現時獨立地為1、2或3；Gd在各次出現時獨立地為芳基、雜芳基、環烷基、雜環或環烯基；且各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、-CN、-ORj、-OC(O)Rj、-OC(O)N(Rj)2、-S(O)2Rk、-S(O)2N(Rj)2、-C(O)Rj、-C(O)ORj、-C(O)N(Rj)2、-N(Rj)2、 -N(Rj)C(O)Rj、-N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)C(O)O(Rk)、-N(Rj)C(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-ORj、-(CR1aR1b)q-OC(O)Rj、-(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-S(O)2Rk、-(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-C(O)Rj、-(CR1aR1b)q-C(O)ORj、-(CR1aR1b)q-C(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)Rj、-(CR1aR1b)q-N(Rj)S(O)2Rk、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)O(Rk)、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)N(Rj)2及-(CR1aR1b)q-CN；Rj在各次出現時獨立地為氫、烷基或鹵烷基；及Rk在各次出現時獨立地為烷基或鹵烷基。
  2. 如請求項1之化合物或其鹽，其中：u為0；及p為1或2。
  3. 如請求項1之化合物或其鹽，其中：u為0；p為1或2；且該化合物具有式(I-i-a)之組態：
  4. 如請求項1、2或3中任一項之化合物或其鹽，其中：Z1基團各自獨立地為鹵素、側氧基、C1-C6烷基或-ORc；或位於同一碳原子上之兩個Z1基團連同其所連接之碳原子一起形成4員至6員單環雜環；Rc為氫、C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基； G1為吡啶基或嘧啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基及N(Rgc)2；Rgc為氫或C1-C6烷基；G2為G2d；G2d為苯基、吡啶基或嘧啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基。
  5. 如請求項4之化合物或其鹽，其中：p為1或2；Z1基團各自獨立地為鹵素、側氧基、C1-C4烷基或-ORc；或位於同一碳原子上之兩個Z1基團連同其所連接之碳原子一起形成包含2個氧環原子之5員單環雜環；Rc為氫或C1-C4烷基；G1為吡啶基；其各自視情況經1或2個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及N(Rgc)2；Rgc為氫或C1-C4烷基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基。
  6. 如請求項4之化合物或其鹽，其中：p為1或2；Z1基團各自獨立地為鹵素、側氧基、C1-C4烷基或-ORc；或存在於同一碳原子上之兩個Z1基團連同其所連接之碳原子一起形成包含2個氧環原子之未經取代之5員單環雜環；Rc為氫或C1-C4烷基；G1為未經取代之吡啶基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基。
  7. 如請求項4之化合物或其鹽，其中：p為1或2；Z1基團各自獨立地為鹵素、側氧基、C1-C3烷基或-ORc；或位於同一碳原子上之兩個Z1基團連同其所連接之碳原子一起形成包含2個氧環原子之未經取代之5員單環雜環；Rc為氫或C1-C3烷基；G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷 基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
  8. 如請求項7之化合物或其鹽，其中：G2d為苯基，其視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
  9. 如請求項7之化合物或其鹽，其中：G2d為吡啶基，其視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
  10. 如請求項4之化合物或其鹽，其中：p為2；該兩個Z1基團係位於同一碳原子上，且連同其所連接之碳原子一起形成包含2個氧環原子之未經取代之5員單環雜環；G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
  11. 如請求項10之化合物或其鹽，其中該兩個Z1基團係位於 該X3碳原子上。
  12. 如請求項4之化合物或其鹽，其中：p為1或2；Z1基團各自獨立地為鹵素、側氧基、C1-C3烷基或-ORc；Rc為氫或C1-C3烷基；G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
  13. 如請求項12之化合物或其鹽，其中Z1基團各自位於該X3碳原子上。
  14. 如請求項4之化合物或其鹽，其中：p為1；Z1為側氧基；G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
  15. 如請求項14之化合物或其鹽，其中該Z1基團係位於該X3碳原子上。
  16. 如請求項4之化合物或其鹽，其中：p為1或2；Z1基團各自獨立地為鹵素、C1-C3烷基或-ORc；Rc為氫或C1-C3烷基；G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
  17. 如請求項16之化合物或其鹽，其中Z1基團各自位於該X3碳原子上。
  18. 如請求項4之化合物或其鹽，其中：p為1；Z1為鹵素、C1-C3烷基或-ORc；Rc為氫或C1-C3烷基；G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
  19. 如請求項18之化合物或其鹽，其中該Z1基團係位於該X3碳原子上。
  20. 如請求項19之化合物或其鹽，其中Z1為C1-C3烷基。
  21. 如請求項19之化合物或其鹽，其中Z1為甲基。
  22. 如請求項19之化合物或其鹽，其中：Z1為-ORc；及Rc為氫。
  23. 如請求項19之化合物或其鹽，其中：Z1為-ORc；及Rc為C1-C3烷基。
  24. 如請求項19之化合物或其鹽，其中：Z1為-ORc；及Rc為甲基。
  25. 如請求項4之化合物或其鹽，其中：p為2；Z1基團各自獨立地為鹵素、C1-C3烷基或-ORc；Rc為氫或C1-C3烷基；G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
  26. 如請求項4之化合物或其鹽，其中：p為2；Z1基團各自獨立地為鹵素、C1-C3烷基或-ORc； Rc為氫或C1-C3烷基；G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；G2d為苯基，其視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
  27. 如請求項4之化合物或其鹽，其中：p為2；Z1基團各自獨立地為鹵素、C1-C3烷基或-ORc；Rc為氫或C1-C3烷基；G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；G2d為吡啶基，其視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
  28. 如請求項25、26或27中任一項之化合物或其鹽，其中該兩個Z1基團係位於該X3碳原子。
  29. 如請求項28之化合物或其鹽，其中兩個Z1基團均為鹵素。
  30. 如請求項28之化合物或其鹽，其中兩個Z1基團均為C1-C3烷基。
  31. 如請求項28之化合物或其鹽，其中兩個Z1基團均為甲 基。
  32. 如請求項28之化合物或其鹽，其中兩個Z1基團均為-ORc，其中Rc為C1-C3烷基。
  33. 如請求項28之化合物或其鹽，其中兩個Z1基團均為-ORc，其中Rc為甲基。
  34. 如請求項28之化合物或其鹽，其中一個Z1基團為C1-C3烷基，且另一Z1基團為-ORc，其中Rc為氫。
  35. 如請求項28之化合物或其鹽，其中一個Z1基團為甲基，且另一Z1基團為-ORc，其中Rc為氫。
  36. 如請求項22、23、24、34或35中任一項之化合物或其鹽，其中該含有X1之取代基及該-ORc取代基具有順式組態。
  37. 如請求項22、23、24、34或35中任一項之化合物或其鹽，其中該含有X1之取代基及該-ORc取代基具有反式組態。
  38. 如請求項2之化合物或其鹽，其係選自由以下組成之群：[1-(3,4-二氯苯基)-3,3-二氟環丁基](吡啶-2-基)甲醇；(S)-[1-(3,4-二氯苯基)-3,3-二氟環丁基](吡啶-2-基)甲醇；{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)甲醇；{3,3-二氟-1-[3-(三氟甲基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)甲醇； {3,3-二氟-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)甲醇；3-(3,4-二氯苯基)-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]環丁酮；(反)-3-(3,4-二氯苯基)-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]環丁醇；(順)-3-(3,4-二氯苯基)-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]環丁醇；(R)-{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁基}(吡啶-2-基)-甲醇；(S)-{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁基}(吡啶-2-基)-甲醇；(S)-{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)-甲醇；{3,3-二甲氧基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)甲醇；順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-環丁醇；(反)-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-環丁醇；{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)甲醇；順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-環丁醇； {3,3-二氟-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁基}(吡啶-2-基)-甲醇；{1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3,3-二氟環丁基}(吡啶-2-基)-甲醇；{3,3-二氟-1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)-甲醇；(S)-[順-1-(3,4-二氯苯基)-3-甲氧基環丁基](吡啶-2-基)甲醇；(S)-[1-(3,4-二氯苯基)-3-甲氧基環丁基](吡啶-2-基)甲醇；(S)-{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)甲醇；(R)-{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)-甲醇；3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]環丁酮；吡啶-2-基{2-[4-(三氟甲基)苯基]-5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基}甲醇；3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]環丁酮；3-[(R)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]環丁酮；3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]環丁醇； 3-[(R)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]環丁醇；順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]環丁醇；反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-環丁醇；吡啶-2-基{2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基}甲醇；反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-環丁醇；順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-環丁醇；反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-環丁醇；吡啶-2-基{2-[3-(三氟甲氧基)苯基]-5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基}甲醇；順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]-環丁醇；3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]環丁酮；3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]環丁酮；吡啶-2-基{2-[3-(三氟甲基)苯基]-5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基}甲醇； 3-[(R)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]環丁酮；反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]-環丁醇；3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]環丁酮；順-3-(3,4-二氯苯基)-3-[(R)-羥基(吡啶-2-基)甲基]環丁醇；(S)-{3-(羥亞胺基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)-甲醇；(S)-{3-(甲氧亞胺基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)-甲醇；順-3-[(R)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-環丁醇；3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁酮；[2-(3-氯-4-氟苯基)-5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基](吡啶-2-基)甲醇；3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]環丁酮；3-[(R)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]環丁酮；3-(3-氯-4-氟苯基)-3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]環丁酮；順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基] 環丁醇；順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-環丁醇；反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[3-(三氟甲氧基)-苯基]環丁醇；反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-環丁醇；(S)-{3-(二甲基亞肼基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}-(吡啶-2-基)甲醇；3-(3-氯-4-氟苯基)-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]環丁酮；順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-環丁醇；反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-環丁醇；3-(3-氯-4-氟苯基)-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]環丁醇；3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁酮；3-[(R)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-環丁酮；順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-環丁醇；反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶- 2-基]-環丁醇；順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁醇；反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-環丁醇；順-3-[(R)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-環丁醇；3-[(R)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-環丁酮；3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁酮；3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁醇；3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]環丁酮；3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]環丁酮；吡啶-2-基{2-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基}-甲醇；3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]環丁酮；3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-環丁酮；順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[2-(三氟甲 基)吡啶-4-基]環丁醇；順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-環丁醇；反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-環丁醇；順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-環丁醇；反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-環丁醇；反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]環丁醇；順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]環丁醇；反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]環丁醇；(反)-3-((S)-羥基(嘧啶-2-基)甲基)-1-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)-苯基)-環丁醇；(反)-3-((R)-羥基(嘧啶-2-基)甲基)-1-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)-苯基)-環丁醇；(反)-3-(3,4-二氯苯基)-3-((S)-羥基(嘧啶-2-基)甲基)環丁醇；(反)-3-(3,4-二氯苯基)-3-((R)-羥基(嘧啶-2-基)甲基)環丁醇；及其鹽。
  39. 一種式(I)化合物： 或其鹽，其中：Ra及Rb在各次出現時各自獨立地為氫、烷基、鹵烷基、鹵素、OH、O(烷基)或視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由烷基、鹵烷基及鹵素組成之群的取代基取代之苯基；u為0、1或2；X3為N(R1x)，其中R1x為烷基、-C(O)烷基或-C(O)O(烷基)；X4為(CH2)m；X5為(CH2)n；m及n各自為1；Z1基團各自為含有X3、X4及X5之環之任何可取代碳原子上之取代基，且獨立地為烷基、C(O)Rcz、S(O)2Rcz、N(R1d)(R2d)、ORc、側氧基、=NORz1、=NNRz1Rz2、=NRz3、鹵素、鹵烷基、-(C1-C6伸烷基)-ORc、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Rcz、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Rcz或-(C1-C6伸烷基)-N(R1d)(R2d)；位於同一碳原子上之兩個Z1基團連同其所連接之碳原子一起視情況形成4員至6員單環環烷基或單環雜環；其中該環視情況經1、2、3或4個獨立地選 自由烷基、鹵烷基及鹵素組成之群的取代基取代；Rz1、Rz2、Rz3各自獨立地為氫、烷基、-C(O)(烷基)、-C(O)-Gd或鹵烷基；Rcz在各次出現時獨立地為烷基、鹵烷基、NH2、N(H)(烷基)或N(烷基)2；R1d在各次出現時獨立地為氫、烷基、鹵烷基、C(O)烷基或C(O)O(烷基)；R2d及Rc在各次出現時各自獨立地為氫、烷基或鹵烷基；p為0；X1為-OH且X2為氫；G2d為芳基、雜芳基、環烷基、雜環或環烯基，其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：Gd、烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、-CN、-ORf、-OC(O)Rf、-OC(O)N(Rf)2、-S(O)2Re、-S(O)2N(Rf)2、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)N(Rf)2、-N(Rf)2、-N(Rf)C(O)Rf、-N(Rf)S(O)2Re、-N(Rf)C(O)O(Re)、-N(Rf)C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-Gd、-(CR1aR1b)q-ORf、-(CR1aR1b)q-OC(O)Rf、-(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-C(O)ORf、-(CR1aR1b)q-C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-N(Rf)S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)O(Re)、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)N(Rf)2及-(CR1aR1b)q-CN；G2為G2d或-(CR1gR2g)r-G2d，其中： r為1、2或3；R1g及R2g相同或不同，且各自獨立地為氫、烷基、鹵素、OR1gc、N(R1gc)2、C(O)烷基或鹵烷基；其中R1gc各自獨立地為氫、烷基或鹵烷基；G2d為芳基、雜芳基、環烷基、雜環或環烯基，其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：Gd、烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、-CN、-ORf、-OC(O)Rf、-OC(O)N(Rf)2、-S(O)2Re、-S(O)2N(Rf)2、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)N(Rf)2、-N(Rf)2、-N(Rf)C(O)Rf、-N(Rf)S(O)2Re、-N(Rf)C(O)O(Re)、-N(Rf)C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-Gd、-(CR1aR1b)q-ORf、-(CR1aR1b)q-OC(O)Rf、-(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-C(O)ORf、-(CR1aR1b)q-C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-N(Rf)S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)O(Re)、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)N(Rf)2及-(CR1aR1b)q-CN；R1a及R1b相同或不同，且在各次出現時各自獨立地為氫、鹵素、烷基或鹵烷基；Rf在各次出現時獨立地為氫、烷基、鹵烷基、Gd或-(CR1aR1b)q-Gd；Re在各次出現時獨立地為烷基、鹵烷基、Gd或-(CR1aR1b)q-Gd；q在各次出現時獨立地為1、2或3；Gd在各次出現時獨立地為芳基、雜芳基、環烷基、雜 環或環烯基；且各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、-CN、-ORj、-OC(O)Rj、-OC(O)N(Rj)2、-S(O)2Rk、-S(O)2N(Rj)2、-C(O)Rj、-C(O)ORj、-C(O)N(Rj)2、-N(Rj)2、-N(Rj)C(O)Rj、-N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)C(O)O(Rk)、-N(Rj)C(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-ORj、-(CR1aR1b)q-OC(O)Rj、-(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-S(O)2Rk、-(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-C(O)Rj、-(CR1aR1b)q-C(O)ORj、-(CR1aR1b)q-C(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)Rj、-(CR1aR1b)q-N(Rj)S(O)2Rk、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)O(Rk)、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)N(Rj)2及-(CR1aR1b)q-CN；Rj在各次出現時獨立地為氫、烷基或鹵烷基；及Rk在各次出現時獨立地為烷基或鹵烷基。
  40. 如請求項39之化合物或其鹽，其中u為0。
  41. 如請求項39之化合物或其鹽，其中：u為0；且該化合物具有式(I-i-a)之組態：
  42. 如請求項39、40或41中任一項之化合物或其鹽，其中：G1為吡啶基或嘧啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基及N(Rgc)2； Rgc為氫或C1-C6烷基；G2為G2d；G2d為苯基、吡啶基或嘧啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基。
  43. 如請求項42之化合物或其鹽，其中：R1x為C1-C4烷基、-C(O)-C1-C4烷基或-C(O)O-C1-C4烷基；G1為吡啶基；其各自視情況經1或2個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及N(Rgc)2；Rgc為氫或C1-C4烷基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基。
  44. 如請求項42之化合物或其鹽，其中：R1x為C1-C4烷基、-C(O)-C1-C4烷基或-C(O)O-C1-C4烷基；G1為未經取代之吡啶基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立 地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基。
  45. 如請求項42之化合物或其鹽，其中：R1x為C1-C4烷基、-C(O)-C1-C4烷基或-C(O)O-C1-C4烷基；G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
  46. 如請求項45之化合物或其鹽，其中：G2d為苯基，其視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
  47. 如請求項45之化合物或其鹽，其中：G2d為吡啶基，其視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
  48. 如請求項45之化合物或其鹽，其中R1x為C1-C4烷基。
  49. 如請求項45之化合物或其鹽，其中R1x為甲基。
  50. 如請求項45之化合物或其鹽，其中R1x為-C(O)-C1-C4烷基。
  51. 如請求項45之化合物或其鹽，其中R1x為-C(O)O-C1-C4烷基。
  52. 如請求項45之化合物或其鹽，其中R1x為第三丁氧基羰基。
  53. 如請求項42之化合物或其鹽，其係選自由以下組成之群：3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯；{1-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁烷-3-基}(吡啶-2-基)甲醇；及其鹽。
  54. 一種式(I)化合物： 或其鹽，其中：Ra及Rb在各次出現時各自獨立地為氫、烷基、鹵烷基、鹵素、OH、O(烷基)或視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由烷基、鹵烷基及鹵素組成之群的取代基取代之苯基；u為0、1或2； X3為N(R1x)，其中R1x為烷基、-C(O)烷基或-C(O)O(烷基)；X4為(CH2)m；X5為(CH2)n；m及n各自為2；Z1基團各自為含有X3、X4及X5之環之任何可取代碳原子上之取代基，且獨立地為烷基、C(O)Rcz、S(O)2Rcz、N(R1d)(R2d)、ORc、側氧基、=NORz1、=NNRz1Rz2、=NRz3、鹵素、鹵烷基、-(C1-C6伸烷基)-ORc、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Rcz、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Rcz或-(C1-C6伸烷基)-N(R1d)(R2d)；位於同一碳原子上之兩個Z1基團連同其所連接之碳原子一起視情況形成4員至6員單環環烷基或單環雜環；其中該環視情況經1、2、3或4個獨立地選自由烷基、鹵烷基及鹵素組成之群的取代基取代；Rz1、Rz2、Rz3各自獨立地為氫、烷基、-C(O)(烷基)、-C(O)-Gd或鹵烷基；Rcz在各次出現時獨立地為烷基、鹵烷基、NH2、N(H)(烷基)或N(烷基)2；R1d在各次出現時獨立地為氫、烷基、鹵烷基、C(O)烷基或C(O)O(烷基)；R2d及Rc在各次出現時各自獨立地為氫、烷基或鹵烷基；p為0；X1為-OH且X2為氫； G1為芳基、雜芳基、環烷基、雜環或環烯基；其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、ORgc、N(Rgc)2、N(Rgc)C(O)烷基、雜芳基及雜環；其中該雜芳基及該雜環部分各自獨立地未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、O(烷基)、鹵素及鹵烷基；且其中Rgc各自獨立地為氫、烷基或鹵烷基；G2為G2d或-(CR1gR2g)r-G2d，其中：r為1、2或3；R1g及R2g相同或不同，且各自獨立地為氫、烷基、鹵素、OR1gc、N(R1gc)2、C(O)烷基或鹵烷基；其中R1gc各自獨立地為氫、烷基或鹵烷基；G2d為芳基、雜芳基、環烷基、雜環或環烯基，其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：Gd、烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、-CN、-ORf、-OC(O)Rf、-OC(O)N(Rf)2、-S(O)2Re、-S(O)2N(Rf)2、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)N(Rf)2、-N(Rf)2、-N(Rf)C(O)Rf、-N(Rf)S(O)2Re、-N(Rf)C(O)O(Re)、-N(Rf)C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-Gd、-(CR1aR1b)q-ORf、-(CR1aR1b)q-OC(O)Rf、-(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-C(O)ORf、-(CR1aR1b)q-C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-N(Rf)S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)O(Re)、-(CR1aR1b)q- N(Rf)C(O)N(Rf)2及-(CR1aR1b)q-CN；R1a及R1b相同或不同，且在各次出現時各自獨立地為氫、鹵素、烷基或鹵烷基；Rf在各次出現時獨立地為氫、烷基、鹵烷基、Gd或-(CR1aR1b)q-Gd；Re在各次出現時獨立地為烷基、鹵烷基、Gd或-(CR1aR1b)q-Gd；q在各次出現時獨立地為1、2或3；Gd在各次出現時獨立地為芳基、雜芳基、環烷基、雜環或環烯基；且各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、-CN、-ORj、-OC(O)Rj、-OC(O)N(Rj)2、-S(O)2Rk、-S(O)2N(Rj)2、-C(O)Rj、-C(O)ORj、-C(O)N(Rj)2、-N(Rj)2、-N(Rj)C(O)Rj、-N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)C(O)O(Rk)、-N(Rj)C(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-ORj、-(CR1aR1b)q-OC(O)Rj、-(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-S(O)2Rk、-(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-C(O)Rj、-(CR1aR1b)q-C(O)ORj、-(CR1aR1b)q-C(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)Rj、-(CR1aR1b)q-N(Rj)S(O)2Rk、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)O(Rk)、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)N(Rj)2及-(CR1aR1b)q-CN；Rj在各次出現時獨立地為氫、烷基或鹵烷基；及Rk在各次出現時獨立地為烷基或鹵烷基。
  55. 如請求項54之化合物或其鹽，其中u為0。
  56. 如請求項54之化合物或其鹽，其中：u為0；且 該化合物具有式(I-i-a)之組態：
  57. 如請求項54、55或56中任一項之化合物或其鹽，其中：G1為吡啶基或嘧啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基及N(Rgc)2；Rgc為氫或C1-C6烷基；G2為G2d；G2d為苯基、吡啶基或嘧啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基。
  58. 如請求項57之化合物或其鹽，其中：R1x為C1-C4烷基、-C(O)-C1-C4烷基或-C(O)O-C1-C4烷基；G1為吡啶基；其各自視情況經1或2個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及N(Rgc)2；Rgc為氫或C1-C4烷基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立 地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基。
  59. 如請求項57之化合物或其鹽，其中：R1x為C1-C4烷基、-C(O)-C1-C4烷基或-C(O)O-C1-C4烷基；G1為未經取代之吡啶基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基。
  60. 如請求項57之化合物或其鹽，其中：R1x為C1-C4烷基、-C(O)-C1-C4烷基或-C(O)O-C1-C4烷基；G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
  61. 如請求項60之化合物或其鹽，其中：G2d為苯基，其視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷 基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
  62. 如請求項60之化合物或其鹽，其中：G2d為吡啶基，其視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
  63. 如請求項60之化合物或其鹽，其中R1x為C1-C4烷基。
  64. 如請求項60之化合物或其鹽，其中R1x為甲基。
  65. 如請求項60之化合物或其鹽，其中R1x為-C(O)-C1-C4烷基。
  66. 如請求項60之化合物或其鹽，其中R1x為-C(O)O-C1-C4烷基。
  67. 如請求項60之化合物或其鹽，其中R1x為第三丁氧基羰基。
  68. 如請求項57之化合物或其鹽，其係選自由以下組成之群：[4-(3,4-二氯苯基)-1-甲基哌啶-4-基](吡啶-2-基)甲醇；{1-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}(吡啶-2-基)甲醇；{1-甲基-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}(吡啶-2-基)甲醇；{1-甲基-4-[3-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}(吡啶-2-基)甲醇；{1-甲基-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}(吡啶-2- 基)甲醇；4-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-4-[3-(三氟甲氧基)苯基]-哌啶-1-甲酸第三丁酯；4-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-4-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯；4-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-哌啶-1-甲酸第三丁酯；及其鹽。
  69. 如請求項1至68中任一項之化合物或其鹽，其中該鹽為醫藥學上可接受之鹽。
  70. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1至68中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之載劑。
  71. 如請求項1至68中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用作藥物。
  72. 一種為需要該治療之個體治療疼痛的方法，其包括向該個體投與治療有效量之如請求項1至68中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  73. 如請求項72之方法，其進一步包括共同投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二治療劑之步驟，該第二治療劑係選自由以下組成之群：止痛劑、非類固醇消炎藥及其組合。
  74. 如請求項73之方法，其中該非類固醇消炎藥為布洛芬(ibuprofen)。
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