CN104254522A - 作为trpv3调节剂的甲醇衍生物 - Google Patents

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Abstract

本文公开了式(I)的TRPV3调节剂其中p为1,2,3,或4,G1,X1,X2,X3,X4,X5,G2,Z1,Ra,Rb,和u如说明书中定义。还公开了包含此类化合物的组合物和使用此类化合物和组合物治疗病况和病症的方法。

Description

作为TRPV3调节剂的甲醇衍生物
相关专利申请的交叉引用
本申请要求国际专利申请No. PCT/CN2011/001761（2011年10月24日提交）的权益。该国际专利申请的全部内容并入本申请中作为参考。
技术领域
本文公开了作为瞬时受体电位类香草素(Transient Receptor Potential Vanilloid)3 (TRPV3)调节剂的化合物，包含此类化合物的组合物和使用此类化合物和组合物治疗病况和病症的方法。
发明背景
类香草素通道的子集(TRPV1-4)被称为ThermoTRP，其反映热引发连续温度内通道开放的观察结果，其阈值范围为25℃至52℃(Caterina, M.J.; Rosen, T.A.; Tominaga, M.; Brake, A.J.; Julius, D., Nature 1999, 398, 436-441)。TRPV3 特征性地对应于>31℃的无害的高温, 在人类生理温度37℃左右展现出异常敏感性，并且在重复加热之后显著敏化(Smith, G.D.; Gunthorpe, M.J.; Kelsell, R.E.; Hayes, P.D.; Reilly, P.; Facer, P.; Wright, J.E.; Jerman, J.C.; Walhin, J.P.; Ooi, L.; Egerton, J.; Charles, K.J.; Smart, D.; Randall, A.D.; Anand, P.; Davis, J.B., Nature 2002, 418, 186-190; Xu, H.; Ramsey, I.S.; Kotecha, S.A.; Moran, M.M.; Chong, J.A.; Lawson, D.; Ge, P.; Lilly, J.; Silos-Santiago, I.; Xie, Y.; DiStefano, P.S.; Curtis, R.; Clapham, D.E., Nature 2002, 418, 181-186; Peier, A.M.; Reeve, A.J.; Andersson, D.A.; Moqrich, A.; Earley, T.J.; Hergarden, A.C.; Story, G.M.; Colley, S.; Hogenesch, J.B.; McIntyre, P.; Bevan, S.; Patapoutian, A., Science 2002, 296, 2046-2049)。
TRPV3是对于钙具有渗透性的非选择性阳离子通道，但对于其他阳离子例如钠也如此。已经显示出激活TRPV3的多种化合物包括：单萜类，莰酮(Peier, A.M.等人, 2002; Moqrich, A.; Hwang, S.W.; Earley, T.J.; Petrus, M.J.; Murray, A.N.; Spencer, K.S.; Andahazy, M.; Story, G.M.; Patapoutian, A., Science 2005, 307, 1468-1472; Xu, H.; Blair, N.T.; Clapham, D.E., J Neurosci. 2005, 25, 8924-8937), 香芹酚, 和百里酚 (Xu, H.; Delling, M.; Jun, J.C.; Clapham, D.E. Nat Neurosci. 2006, 9, 628-635; Vogt-Eisele, A.K.; Weber, K.; Sherkheli, M.A.; Vielhaber, G.; Panten, J.; Gisselmann, G.; Hatt, H., Br J Pharmacol. 2007, 151, 530-540; Story, G.M., Mol Cell Neurosci. 2006, 32, 335-343; Vogt-Eisele, A.K. 等人, 2007); 肉桂醛 (Macpherson, L.J. 等人, 2006); 因香酚乙酸酯(incensole acetate)(Moussaieff, A.; Rimmerman, N.; Bregman, T.; Straiker, A.; Felder, C.C.; Shoham, S.; Kashman, Y.; Huang, S.M.; Lee, H.; Shohami, E.; Mackie, K.; Caterina, M.J.; Walker, J.M.; Fride, E.; Mechoulam, R., FASEB J. 2008, 22, 3024-3034.); 和类香草素类似物, 丁香酚和乙基香兰素(Hu, H.Z.; Gu, Q.; Wang, C.; Colton, C.K.; Tang, J.; Kinoshita-Kawada, M.; Lee, L.Y.; Wood, J.D.; Zhu, M.X., J Biol Chem. 2004, 279, 35741-35748; Vogt-Eisele, A.K. 等人, 2007; Xu, H. 等人, 2006)。尽管通过TRP相对弱(EC50, 约40 μM)且非特异性，但2-氨基乙氧基二苯基硼酸酯(2-APB)和二苯基硼酸酐 (DPBA)已经广泛和生产上地在细胞分析和电生理学中用于表征TRPV3的关键属性(Hu, H.Z. 等人, 2004; Chung, M.K.; Lee, H.; Mizuno, A.; Suzuki, M.; Caterina, M.J. J Neurosci. 2004, 24, 5177-5182; Chung, M.K.; Güler, A.D.; Caterina, M.J., J Biol Chem. 2005, 280, 15928-15941)。尽管热和直接配体结合明显是TRPV3药理学的核心, 但通过花生四烯酸、其他不饱和脂肪酸衍生物(Hu, H.Z.; Xiao, R.; Wang, C.; Gao, N.; Colton, C.K.; Wood, J.D.; Zhu, M.X., J Cell Physiol. 2006, 208, 201-212), 和氮氧化物 (Aley, K.O.; McCarter, G.; Levine, J.D., J Neurosci. 1998, 18, 7008-7014; Yoshida, T.; Inoue, R.; Morii, T.; Takahashi, N.; Yamamoto, S.; Hara, Y.; Tominaga, M.; Shimizu, S.; Sato, Y.; Mori, Y., Nat Chem Biol. 2006, 2, 596-607)累积增强作用的证据指出真正的激活涉及介导局部炎症响应的G蛋白偶联受体和下游第二信使信号级联(例如磷脂酶 C, 蛋白激酶 C) 的刺激，和在生理病理学上与基础状态相比能够改善TRPV3功能的伤害性感受器敏化(Xu, H. 等人, 2006)。
证据表明TRPV3基因的转录调节限制其基础表达并负责神经损伤后的改善的表达。相比于未受伤的大鼠，由大鼠L4和L5 DRG神经元恢复的TRPV3 mRNA的水平在神经性疼痛的脊髓神经结扎模型中得到提高(US7396910)。已经在人类外周神经受损之后在感觉神经元中观察到类似的TRPV3上调(Facer, P.; Casula, M.A.; Smith, G.D.; Benham, C.D.; Chessell, I.P.; Bountra, C.; Sinisi, M.; Birch, R.; Anand, P., BMC Neurol. 2007, 7, 11-22; Smith G.D. 等人, 2002)。
区分TRPV3与其他thermoTRP的一个特征是其皮肤上相对突出的位置(Peier, A.M. 等人, 2002; Xu, H. 等人, 2002)。TRPV3也在背根神经节、三叉神经节、脊髓和脑中表达(Xu, H. 等人, 2002; Smith G.D. 等人, 2002)。其独特的组织特征，其中在疼痛神经元近端的角质细胞中的显著表达(Chung, M.K.; Lee, H.; Caterina, M.J., J Biol Chem. 2003, 278, 32037-32046; Chung, M.K.; Lee, H.; Mizuno, A.; Suzuki, M.; Caterina, M.J. J Biol Chem. 2004, 279, 21569-21575; Peier, A.M. 等人, 2002; Xu, H. 等人, 2002)以及在疾病状态下TRPV3的上调，与疼痛中TRPV3的可能作用一致 (Caterina MJ., Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2007, 292, R64-R76; Lee, H.; Caterina, M.J., Pflugers Arch. 2005, 451, 160-167; Güler, A.D.; Lee, H.; Iida, T.; Shimizu, I.; Tominaga, M.; Caterina, M., J Neurosci. 2002, 22, 6408-6414; Chung, M.K. 等人., 2003; Chung, M.K.; Lee, H.; Mizuno, A.; Suzuki, M.; Caterina, M.J. J Biol Chem. 2004, 279, 21569-21575)。在角质细胞系中，TRPV3的刺激导致炎症介质包括白细胞介素-1的释放。因此，TRPV3也可以在调节由炎症刺激物释放引起的炎症、发痒 (Steinhoff, M. and Biro, T. J. Invest. Dermatology, 2009, 129, 531-535)和疼痛方面起到重要作用。另外，TRPV3在非神经元组织特别是皮肤中的位置也指出通道的药理学调节可以提供治疗损害皮肤障碍的疾病的疗法(Montell, C. Cell, 2010, April 16, 218-220) 并具有尚未证实的对于超出疼痛的疾病状态的额外的益处。因此，可以调节TRPV3的一种或多种功能的化合物可以具有各种治疗用途。
概述
本文公开了式(I)化合物:
和其药学上可接受的盐、溶剂合物、溶剂合物的盐或盐的溶剂合物, 其中:
Ra和Rb在每次出现时各自独立地为氢, 烷基, 卤代烷基, 卤素, OH, O(烷基), 或任选被1, 2, 3, 4, 或5个独立地选自烷基, 卤代烷基,和卤素的取代基取代的苯基;
u为0, 1,或2;
X3为CH2, O, S, S(O)2,或N(R1x) 其中 R1x为氢, 烷基, –C(O)烷基,或-C(O)O(烷基);
X4为键或(CH2)m，且X5为(CH2)n, 条件是当X4为键且n为1时, 则X3为CH2;
m和n为可以相同或不同的整数, 且各自独立地为1, 2, 3, 4,或5;
Z1基团各自为在含有X3, X4, 和X5的环的任何可取代碳原子上的任选取代基，并且独立地为烷基, C(O)Rcz, S(O)2Rcz, N(R1d)(R2d), ORc, 氧代, =NORz1, =NNRz1Rz2, =NRz3, 卤素, 卤代烷基, -(C1-C6 亚烷基(alkylenyl))-ORc, -(C1-C6 亚烷基)-C(O)Rcz, -(C1-C6 亚烷基)-S(O)2Rcz,或-(C1-C6 亚烷基)-N(R1d)(R2d); 位于同一碳原子上的两个Z1基团与它们所连接的碳原子一起任选形成4-6元单环环烷基或单环杂环环; 其中所述环任选被1, 2, 3, 或4个独立地选自烷基, 卤代烷基,和卤素的取代基取代;
Rz1, Rz2, Rz3各自独立地为氢, 烷基, -C(O)(烷基), -C(O)-Gd,或卤代烷基;
Rcz在每次出现时独立地为烷基, 卤代烷基, NH2, N(H)(烷基),或N(烷基)2;
R1d在每次出现时独立地为氢, 烷基, 卤代烷基, C(O)烷基,或C(O)O(烷基);
R2d和Rc在每次出现时各自独立地为氢, 烷基,或卤代烷基;
p为0, 1, 2, 3,或4;
-X1为-OH和X2为氢;或–X1为=O或=NOR10且不存在X2;
R10为氢, 烷基,或–C(O)烷基;
G1为芳基, 杂芳基, 环烷基, 杂环,或环烯基; 其各自任选被1, 2, 3, 4, 或5个独立地选自以下的取代基取代：烷基, 烯基, 炔基, 卤素, 卤代烷基, ORgc, N(Rgc)2, N(Rgc)C(O)烷基, 杂芳基,和杂环; 其中杂芳基和杂环部分各自独立地为未被取代的或被1, 2, 3, 4, 或5个选自以下的取代基取代：烷基, O(烷基), 卤素,和卤代烷基;和其中Rgc各自独立地为氢, 烷基,或卤代烷基;
G2为G2d或-(CR1gR2g)r-G2d 其中:
r为1, 2,或3;
R1g和R2g相同或不同, 且各自独立地为氢, 烷基, 卤素, OR1gc, N(R1gc)2, C(O)烷基,或卤代烷基; 其中R1gc各自独立地为氢, 烷基,或卤代烷基;
G2d为芳基, 杂芳基, 环烷基, 杂环,或环烯基, 其各自任选被1, 2, 3, 4, 或5个独立地选自以下的取代基取代：Gd, 烷基, 烯基, 炔基, 卤素, 卤代烷基, -CN, -ORf, -OC(O)Rf, -OC(O)N(Rf)2, -S(O)2Re, -S(O)2N(Rf)2, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)N(Rf)2, -N(Rf)2, -N(Rf)C(O)Rf, -N(Rf)S(O)2Re, -N(Rf)C(O)O(Re), -N(Rf)C(O)N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-Gd, -(CR1aR1b)q-ORf, -(CR1aR1b)q-OC(O)Rf, -(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-S(O)2Re, -(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-C(O)Rf, -(CR1aR1b)q-C(O)ORf, -(CR1aR1b)q-C(O)N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)Rf, -(CR1aR1b)q-N(Rf)S(O)2Re, -(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)O(Re), -(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)N(Rf)2,和-(CR1aR1b)q-CN;
R1a和R1b相同或不同, 且每次出现时各自独立地为氢, 卤素, 烷基,或卤代烷基;
Rf在每次出现时独立地为氢, 烷基, 卤代烷基, Gd,或-(CR1aR1b)q-Gd;
Re在每次出现时独立地为烷基, 卤代烷基, Gd,或-(CR1aR1b)q-Gd;
q在每次出现时独立地为1, 2,或3;
Gd在每次出现时独立地为芳基, 杂芳基, 环烷基, 杂环,或环烯基; 并各自任选被1, 2, 3, 4, 或5个独立地选自以下的取代基取代：烷基, 烯基, 炔基, 卤素, 卤代烷基, -CN, -ORj, -OC(O)Rj, -OC(O)N(Rj)2, -S(O)2Rk, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rj, -N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk), -N(Rj)C(O)N(Rj)2, -(CR1aR1b)q-ORj, -(CR1aR1b)q -OC(O)Rj, -(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rj)2, -(CR1aR1b)q-S(O)2Rk, -(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rj)2, -(CR1aR1b)q-C(O)Rj, -(CR1aR1b)q-C(O)ORj, -(CR1aR1b)q-C(O)N(Rj)2, -(CR1aR1b)q-N(Rj)2, -(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)Rj, -(CR1aR1b)q-N(Rj)S(O)2Rk, -(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)O(Rk), -(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)N(Rj)2,和 -(CR1aR1b)q-CN;
Rj在每次出现时独立地为氢, 烷基, 或卤代烷基;和
Rk在每次出现时独立地为烷基或卤代烷基。
另一方面涉及药物组合物，其包含本文所描述的治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、溶剂合物的盐、或其盐的溶剂合物与药学上可接受的载体的组合。此类组合物可以根据本文中所述的方法给药，通常作为治疗或预防涉及TRPV3活性的病况和病症的治疗方案的一部分。更具体地，所述方法可用于治疗发痒和涉及疼痛的病况，所述疼痛例如但不限于慢性疼痛、急性疼痛、神经性疼痛, 伤害感受性疼痛, 骨关节炎疼痛, 炎性疼痛, 纤维肌痛, 带状疱疹后遗神经痛, 癌性疼痛 (例如骨癌性疼痛), 下背痛, 手术后疼痛, 偏头痛, 糖尿病神经病变, 和眼痛或其组合。
此外，本文提供了本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、或溶剂合物的盐单独地或与药学上可接受的载体组合在制备治疗上述疾病或病况的药物中的用途，特别用于治疗发痒或疼痛，例如但不限于慢性疼痛, 急性疼痛, 神经性疼痛, 伤害感受性疼痛, 骨关节炎疼痛, 炎性疼痛, 纤维肌痛, 带状疱疹后遗神经痛, 癌性疼痛 (例如骨癌性疼痛), 下背痛, 手术后疼痛, 偏头痛, 糖尿病神经病变, 和眼痛, 或其组合。
本文进一步描述了所述化合物，包含所述化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、溶剂合物的盐、或盐的溶剂合物的组合物，和通过给予所述化合物或其组合物治疗或预防病况和病症的方法。
这些和其他目的在以下段落中进一步描述。这些目的不应该被视为缩小本发明的范围。
本发明的详细描述
公开了式(I)化合物:
其中 G1, X1, X2, X3, X4, X5, G2, Z1, Ra, Rb, u, 和p如在上文的概述中和在下文的详细描述中定义。还公开了包含此类化合物的组合物，和使用此类化合物和组合物治疗病况和病症的方法。
在各种实施方案中，本文中描述的化合物可以含有在本文中的任何取代基中和所述化合物或任何其他式中出现多于一次的变量。变量在每次出现时的定义在另一次出现时独立于其定义。此外，变量的组合只有在此类组合导致形成稳定的化合物时是允许的。稳定的化合物是可以与反应混合物分离的化合物。
a. 定义
值得注意的是，如在本说明书和预期的权利要求中使用的，单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数指代，除非上下文另有明确规定。因此，例如，提及“一种化合物”包括单个化合物以及一种或多种相同或不同的化合物，提及“任选地药学上可接受的载体”是指单一的任选的药学上可接受的载体以及一种或多种药学上可接受的载体等。
当在说明书和所附的权利要求书中使用时，除非作相反的指定，否则以下术语具有所指出的含义：
如本文使用的术语“烯基”，是指含有2至10个碳原子并含有至少一个碳-碳双键的直链或支链的烃链。术语“C2-C4 烯基”是指包含2-4个碳原子的烯基基团。烯基的非限制性实例包括丁-1,3-二烯基、乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。
术语“亚烯基”是指由2至4个碳原子的直链或支链烃衍生的二价基团并且包含至少一个碳-碳双键。亚烯基的代表性实例包括，但不限于，-CH=CH-和-CH2CH=CH-。
本文中使用的术语“烷基”是指含有1至10碳原子的直链或支链的饱和烃链。术语 “CX-Cy 烷基” 是指含有x至y个碳原子的直链或支链的饱和烃。例如 “C1-C6 烷基” 是指含有1至6个碳原子的直链或支链的饱和烃。烷基的实例包括但不限于甲基, 乙基, 正丙基, 异丙基, 正丁基, 仲丁基, 异丁基, 叔丁基, 正戊基, 异戊基, 新戊基, 正己基, 3-甲基己基, 2,2-二甲基戊基, 2,3-二甲基戊基, 正庚基, 正辛基, 正壬基,和正癸基。
术语“亚烷基”是指衍生自1至10个碳原子例如1至6个碳原子的直链或支链的饱和烃链的二价基团。术语“C1-C6 亚烷基”是指衍生自1至6个碳原子的直链或支链的饱和烃链的二价基团。亚烷基的实例包括但不限于-CH2-, -C(H)(CH3)-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-,和-CH2CH(CH3)CH2-。
本文中所用的术语“炔基”是指含有2至10个碳原子并含有至少一个碳碳三键的直链或支链烃基。术语“C2-C4 炔基”是指含有2至4个碳原子的炔基。炔基的代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。
本文中所用的术语“芳基”是指苯基或双环芳基。双环芳基为萘基、或稠合至单环环烷基的苯基、或稠合至单环环烯基的苯基。芳基的非限定性实例包括二氢化茚基 (例如2,3-二氢-1H-茚-1-基), 茚基, 萘基, 二氢化萘基,和四氢化萘基 (例如1,2,3,4-四氢化萘-1-基)。芳基可以为未被取代的或被取代的，双环芳基通过双环环系中含有的任何可取代碳原子连接至母体分子部分。
本文中所用的术语“环烷基”或“环烷烃”是指单环或双环。单环环烷基是含有三至八个碳原子、零个杂原子和零个双键的碳环环系。单环环系的实例包括环丙基, 环丁基, 环戊基, 环己基, 环庚基, 和环辛基。双环环烷基为稠合至单环环烷基环的单环环烷基。单环或双环环烷基环可以含有一个或两个亚烷基桥，各自由一个、两个、三个或四个碳原子构成，各自连接环系的两个非相邻碳原子。此类桥连环烷基环系的非限定性实例包括二环[3.1.1]庚烷, 二环[2.2.1]庚烷, 二环[2.2.2]辛烷, 二环[3.2.2]壬烷, 二环[3.3.1]壬烷, 二环[4.2.1]壬烷, 三环[3.3.1.03,7]壬烷 (八氢-2,5-桥亚甲基戊搭烯或降金刚烷),和三环[3.3.1.13,7]癸烷 (金刚烷)。单环和双环环烷基可以为未被取代的或被取代的，并通过环系内含有的任何可取代原子连接至母体分子部分。
本文使用的术语“环烯基”或“环烯烃”是指单环或双环烃环系。单环环烯基具有四个、五个、六个、七个或八个碳原子和零个杂原子。四元环系具有一个双键，五元或六元环系具有一个或两个双键，七元或八元环系具有一个、两个或三个双键。单环环烯基的代表性实例包括但不限于环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。双环环烯基为稠合至单环环烷基的单环环烯基，或稠合至单环环烯基的单环环烯基。单环或双环环烯基环可以含有一个或两个亚烷基桥，各自由一个、两个、三个或四个碳原子构成，各自连接环系的两个非相邻碳原子。双环环烯基的代表性实例包括但不限于4,5,6,7-四氢-3aH-茚, 八氢化萘基,和1,6-二氢-戊搭烯。单环和双环环烯基可以通过环系中含有的任何可取代原子连接至母体分子部分，并可以为未被取代的或被取代的。
本文中使用的术语“卤代”或“卤素”是指Cl, Br, I,或F。
本文中使用的术语“卤代烷基”是指其中一个、两个、三个、四个、五个或六个氢原子被卤素替代的如本文中定义的烷基。术语“C1-C4 卤代烷基”是指其中一个、两个、三个、四个、五个或六个氢原子被卤素替代的如本文中定义的C1-C4 烷基。卤代烷基的代表性实例包括但不限于氯甲基, 2-氟乙基, 2,2,2-三氟乙基, 三氟甲基, 二氟甲基, 五氟乙基, 2-氯-3-氟戊基, 三氟丁基 (例如但不限于4,4,4-三氟丁基), 和三氟丙基 (例如但不限于3,3,3-三氟丙基)。
本文中所用的术语“杂环”或“杂环的”是指单环杂环或双环杂环。单环杂环为含有至少一个独立地选自O, N, 和S的杂原子的三元、四元、五元、六元、七元或八元环。三元或四元环含有零个或一个双键和一个选自O, N, 和S的杂原子。五元环含有零个或一个双键和一个、两个或三个选自O, N, 和S的杂原子。六元环含有零个、一个或两个双键和一个、两个或三个选自O, N, 和S的杂原子。七元和八元环含有零个、一个、两个或三个双键和一个、两个、或三个选自O, N, 和S的杂原子。单环杂环的非限定性实例包括氮杂环丁烷基, 氮杂环庚烷基, 氮杂环丙烷基, 二氮杂环庚烷基, 1,3-二氧杂环己烷基, 1,3-二氧杂环戊烷基, 1,3-二硫杂环戊烷基, 1,3-二硫杂环己烷基, 咪唑啉基, 咪唑烷基, 异噻唑啉基, 异噻唑烷基, 异噁唑啉基, 异噁唑烷基, 吗啉基, 噁二唑啉基, 噁二唑烷基, 噁唑啉基, 噁唑烷基, 氧杂环丁烷基, 哌嗪基, 哌啶基, 吡喃基, 吡唑啉基, 吡唑烷基, 吡咯啉基, 吡咯烷基, 四氢呋喃基, 四氢吡喃基, 四氢噻吩基, 噻二唑啉基, 噻二唑烷基, 噻唑啉基, 噻唑烷基, 硫代吗啉基, 1,1-二氧化硫代吗啉基 (硫代吗啉砜), 噻喃基,和三噻烷基。双环杂环为稠合至苯基的单环杂环、或稠合至单环环烷基的单环杂环、或稠合至单环环烯基的单环杂环、或稠合至单环杂环的单环杂环。双环杂环的非限定性实例包括例如二氢色烯基 (例如3,4-二氢-2H-色烯-4-基), 苯并吡喃基, 苯并噻喃基, 2,3-二氢苯并呋喃基, 2,3-二氢苯并噻吩基,和2,3-二氢-1H-吲哚基。单环和双环杂环可以含有两个、三个或四个碳原子的亚烯基(alkenylene)桥、或一个或两个1, 2, 3, 或4个碳原子的亚烷基桥、或其组合，其中各桥连接环系的两个不相邻原子。此类桥连杂环的非限定性实例包括八氢-2,5-环氧戊搭烯(epoxypentalene), 氮杂二环[2.2.1]庚基 (包括2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基), 六氢-2H-2,5-亚甲基桥环戊二烯并[b]呋喃, 六氢-1H-1,4-亚甲基桥环戊二烯并[c]呋喃, 氮杂金刚烷 (1-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷),和氧杂金刚烷 (2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸烷)。单环和双环杂环可以是未被取代的或被取代的，并通过环中含有的任何可取代碳原子或任何可取代氮原子连接至母体分子部分。杂环环中的氮和硫杂原子可以任选被氧化并且氮原子可以任选被季铵化。
本文中使用的术语“杂芳基”是指单环杂芳基或双环杂芳基。单环杂芳基为五元或六元环。该五元环含有两个双键。五元环可以含有一个选自O或S的杂原子；或一个、两个、三个或四个氮原子和任选地一个氧原子或一个硫原子。该六元环含有三个双键和一个、两个、三个或四个氮原子。单环杂芳基的代表性实例包括但不限于呋喃基, 咪唑基, 异噁唑基, 异噻唑基, 噁二唑基, 1,3-噁唑基, 吡啶基, 哒嗪基, 嘧啶基, 吡嗪基, 吡唑基, 吡咯基, 四唑基, 噻二唑基, 1,3-噻唑基, 噻吩基, 三唑基,和三嗪基。双环杂芳基由稠合至苯基的单环杂芳基、或稠合至单环环烷基的单环杂芳基、或稠合至单环环烯基的单环杂芳基、或稠合至单环杂芳基的单环杂芳基、或稠合至单环杂环的单环杂芳基构成。双环杂芳基的非限定性实例包括苯并呋喃基, 苯并噻吩基, 苯并噁唑基, 苯并咪唑基, 苯并噁二唑基, 6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶基 (例如6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基), 6,7-二氢-1,3-苯并噻唑基, 咪唑并[1,2-a]吡啶基, 吲唑基, 吲哚基, 异吲哚基, 异喹啉基, 萘啶基, 吡啶并咪唑基, 喹啉基, 噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基, 噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基,和5,6,7,8-四氢喹啉基 (例如5,6,7,8-四氢喹啉-5-基, 5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)。单环和双环杂芳基可以被取代或未被取代并通过环系中含有的任何可取代碳原子或任何可取代氮原子连接至母体分子部分。
本文中所用的术语“杂原子”是指氮、氧或硫原子。
本文中所用的术语“氧代”是指=O基团。
“治疗(Treatment)”、“治疗(treat)”或“治疗(treating)”疼痛包括急性或慢性疼痛 并涉及: (1) 预防疼痛，即使疼痛在可以暴露于疼痛或易受疼痛感染但尚未经历或显示疼痛的个体中不发展或更低强度地发生 (2) 抑制疼痛，即阻止疼痛发展或逆转 或(3) 减缓疼痛，即降低个体所经受的疼痛的量。
术语“个体”包括动物如哺乳动物，包括但不限于灵长类（例如人类）、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在优选的实施方案中，个体为人。
b. 化合物
式(I)化合物如上所述。
式(I)化合物中可变基团的特定值如下所示。此类值可以在适当的情况下与上文或下文中定义的任何其他值、定义、权利要求或实施方案一起使用。
Ra, Rb, 和u具有概述中所述的值。例如，在某些实施方案中，u为0或1。在某些实施方案中，u为0。在又其他实施方案中，u为1。连同此处上下文中所述的任何实施方案，Ra和Rb, 例如为氢或烷基 (例如甲基), 或例如, Ra和Rb为氢。
其中u为0的式(I)化合物的实例可以例示为式(I-a)化合物
其中 G1, G2, X1, X2, X3, X4, X5, Z1, 和p如概述和下文中实施方案中公开的。
式(I)和(I-a)的X1和X2具有概述和下文实施方案中所述的值。
例如，在某些实施方案中，-X1为–OH和X2为氢，如式(I-i)例示的
式(I-i)化合物可以立体异构体形式存在，其中存在不对称或手性中心。因此，预期的是式 (I-i-a), (I-i-b)化合物, 和其各种比率的混合物(包括外消旋混合物):
在某些实施方案中，不存在X2，且-X1为=O或=NOR10 其中 R10为氢, 烷基, 或-C(O)烷基。因此，包括但不限于式(I-ii)化合物:
式(I-a), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), 和(I-ii)的G1, G2, X3, X4, X5, Z1, R10, Ra, Rb, u和p 具有对式(I)的概述和此处实施方案中所述的值。
连同上文和下文公开的任何实施方案，R10具有概述和此处所述的值。例如在某些实施方案中，R10为氢。
式(I), (I-a), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), 和(I-ii)化合物的X3, X4, 和X5如概述中所述。X3, 例如为CH2, O,或N(R1x)。在某些实施方案中，X3, 例如为O或N(R1x)。在某些实施方案中，X3, 例如为CH2或O。在某些实施方案中，X3为O。在某些实施方案中，X3为CH2。在某些实施方案中，X3, 例如为N(R1x)。
在某些实施方案中，X3为O或N(R1x), X4为(CH2)m,和X5为(CH2)n 其中 m为1, 2,或3,和n为1或2。
在某些实施方案中，X3为N(R1x), X4为(CH2)m,和X5为(CH2)n 其中 m为1, 2,或3,和n为1或2。
在某些实施方案中，X3为N(R1x), X4为键, X5为(CH2)n,和n为2, 3,或4。
在某些实施方案中，X3为O, X4为(CH2)m,和X5为(CH2)n 其中 m为1, 2,或3,和n为1或2。
在某些实施方案中，X3为O, X4为键, X5为(CH2)n,和n为2, 3,或4。
在某些实施方案中，X3为CH2, X4为键或(CH2)m,和X5为(CH2)n; 其中 m和n各自独立地为1或2。
连同此处上下文的实施方案，R1x具有概述中所述的值。例如，R1x为氢, 烷基 (例如甲基),或-C(O)O(烷基) (例如–C(O)O(叔丁基))。
在某些实施方案中，X3, X4,和X5一起为
其中 G3为O或N(R1x), q1为1, 2, 3,或4，q2和q4,各自独立地为1, 2,或3; q3为1或2; 弯曲线代表连接点。在某些实施方案中，X3, X4,和X5一起为式(a)。在又其他实施方案中，X3, X4,和X5一起为式(a),和q1为1, 2,或4。在又其他实施方案中，X3, X4,和X5一起为式(a),和q1为2。在又其他实施方案中，X3, X4,和X5一起为式(b)或式(c), 其中 G3为O,和q2, q3,和q4各自独立地为1或2。
p为0, 1, 2, 3,或4。在某些实施方案中，p为0, 1,或2。在其他实施方案中，p为0或1。在又其他实施方案中，p为0。在又其他实施方案中，p为1。在又其他实施方案中，p为2。
连同此处上下文中的实施方案，Z1各自代表在含有X3, X4,和X5的环的任何可取代碳原子上的任选取代基，并具有概述中公开的值。例如，当存在时，Z1各自独立地为烷基 (例如甲基), ORc, 氧代, 或卤素 (例如F)。
在式(I), (I-a), (I-i), (I-i-a), (I-i-b),和(I-ii)化合物的某些实施方案中, X3为CH2, p为1或2, 且Z1各自独立地为烷基 (例如甲基)或ORc。
在其中 X3, X4,和X5一起为式(a)的实施方案中，式(I)化合物的实例包括式(I-iii)中所述的那些
其中 q1为1, 2, 3,或4。在某些实施方案中，q1为2。
在其中式(I-iii)中的q1为2的实施方案中，此类化合物可以由式(I-iv)代表
式(I-iii)和(I-iv)的变量G1, G2, X1, X2, Ra, Rb, u, Z1和p如概述和此处上下文中的实施方案中所述。
在其中式(I-iv)的变量p为2, 和两个不同的Z1基团位于环丁基部分的第三个碳原子上的实施方案中；或当p为1且Z1基团位于环丁基部分的第三个碳原子上时；考虑由在此类对称环丁基部分周围的这些取代基(Z1)的排布导致的各种几何异构体并且在本发明的范围内。例如，其中 p为1和Z1基团为ORc, 或p为2和Z1基团之一为烷基并且另一个为ORc的式(I-iv-a)和(I-iv-b)代表式(I-iv)化合物具有的几何形式：
其中式(I-iv-a)和(I-iv-b)的变量G1, G2, X1, X2, Ra, Rb, Rc, 和u如概述和此处上下文的实施方案中所述。
在式(I-iv-a)中，ORc基团与含有X1的取代基在环丁烷环的同一表面上并被指定为“顺式”构型，而式(I-iv-b)被指定为“反式”构型，其中ORc基团与含有X1的取代基在环丁基环的相反表面上。理解为几何异构体和其各种比率的混合物都在本发明的范围内。
例如，当u为0时，具有“顺式”或“反式”构型的式(I-iv-a)和(I-iv-b)化合物可以分别示于式(I-iv-c)和式(I-iv-d)中:
其中式(I-iv-c)和(I-iv-d)的变量G1, G2, X1, X2, 和Rc如概述和此处上下文实施方案中所述。
式(I), (I-a), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-ii), (I-iii), (I-iv), (I-iv-a), (I-iv-b), (I-iv-c), 和(I-iv-d)的G1如概述中所述。在某些实施方案中，G1为杂芳基或环烷基。在某些实施方案中，G1为杂芳基。在某些实施方案中，G1为环烷基。G1代表的各环任选如概述和此处实施方案中所述被取代。
在其中 G1为任选被取代的杂芳基的实施方案中, G1例如为任选被取代的单环杂芳基 (例如吡啶基, 嘧啶基, 噻唑基, 噁唑基,或吡唑基, 其各自任选被取代)。在又其他实施方案中，G1为任选被取代的双环杂芳基 (例如6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶基,和5,6,7,8-四氢喹啉基, 其各自任选被取代)。在其中 G1为任选被取代的杂芳基的实施方案中，杂芳基的实例包括但不限于吡啶基, 嘧啶基, 噻唑基, 噁唑基, 吡唑基, 6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶基,和5,6,7,8-四氢喹啉基, 其各自任选如概述和此处实施方案中所述被取代。在某些实施方案中，G1为任选被取代的吡啶基。在又其他实施方案中，G1为任选被取代的吡啶-2-基。
在某些实施方案中，G1为任选被取代的环烷基。在某些实施方案中，G1为被取代的环烷基。环烷基的实例包括但不限于环丁基, 环戊基,和环己基。
连同此处上下文中所述的实施方案，如果存在的话，取代基G1的实例包括但不限于烷基 (例如甲基, 乙基), 卤素, 卤代烷基,和N(Rgc)2。在其中 G1为被取代的环烷基的实施方案中, 环烷基例如可以被一个N(Rgc)2基团取代, 并任选进一步被一个或两个选自烷基 (例如甲基, 乙基), 卤素或卤代烷基的取代基取代。在某些实施方案中，环烷基部分上的N(Rgc)2位于连接点相邻碳原子上。连同此处上下文中实施方案，Rgc例如为氢或烷基 (例如甲基)。
式(I), (I-a), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-ii), (I-iii), (I-iv), (I-iv-a), (I-iv-b), (I-iv-c)和(I-iv-d)的G2如概述中所述。在某些实施方案中，G2为G2d，其中 G2d为芳基, 杂芳基, 杂环,或环烷基; 其各自任选被取代。在其他实施方案中，G2为G2d，其中 G2d为任选被取代的芳基或任选被取代的环烷基。在其中 G2为G2d和G2d为任选被取代的芳基的实施方案中，芳基的实例包括但不限于苯基, 2,3-二氢茚基,和1,2,3,4-四氢化萘基, 其各自任选如概述和此处所述被取代。在某些实施方案中，G2为G2d，其中 G2d为任选被取代的苯基。在其中 G2为G2d和G2d为任选被取代的杂芳基的实施方案中，任选被取代的杂芳基的实例包括但不限于任选被取代的吡啶基。在其中G2为G2d和G2d为任选被取代的杂环的实施方案中，任选被取代的杂环的实例包括但不限于任选被取代的二氢色烯基。在其中 G2为G2d和G2d为任选被取代的环烷基的实施方案中，任选被取代的环烷基的实例包括但不限于任选被取代的环戊基和任选被取代的环己基。上述G2d 基团的任选取代基 (包括示例的环)如概述和此处实施方案中所述。
在又其他实施方案中，G2为–(CR1gR2g)r-G2d，其中 R1g, R2g, r,和G2d如概述和此处实施方案中所述。在某些实施方案中，G2为-(CR1gR2g)r-G2d，其中 G2d为芳基 (例如苯基)或杂芳基 (例如吡啶基), 各G2d环 (包括示例性环) 任选如概述和此处实施方案中所述被取代。在又其他实施方案中，G2为-(CR1gR2g)r-G2d，其中 G2d为任选被取代的芳基 (例如任选被取代的苯基)。在又其他实施方案中，G2为-(CR1gR2g)r-G2d，其中 G2d为任选被取代的杂芳基 (例如，任选被取代的单环杂芳基例如但不限于任选被取代的吡啶基)。连同此处上下文中所述的实施方案，R1g, R2g, 和r, 和G2d的任选取代基如概述和此处所述。在某些实施方案中，R1g和R2g例如为氢。在某些实施方案中，R1g和R2g之一为氢, 另一个为烷基 (例如甲基)或卤代烷基 (例如三氟甲基)。在又其他实施方案中，R1g和R2g之一为氢, 另一个为烷基 (例如甲基)。在又其他实施方案中， R1g和R2g之一为氢，另一个为甲基。r例如为1或2。在某些实施方案中，r为1。
连同上下文的实施方案，G2d的任选取代基的实例包括但不限于烷基 (例如甲基), 卤素 (例如F, Cl), 卤代烷基 (例如三氟甲基), CN, -ORf (Rf如概述中所述，例如，Rf为烷基例如但不限于甲基; 卤代烷基例如但不限于三氟甲基; 任选被取代的苯基), -S(O)2Re (Re, 例如为C1-C4 烷基例如但不限于甲基), Gd (例如任选被取代的苯基), N(Rf)2 (Rf例如各自独立地为氢, C1-C6 烷基例如但不限于甲基, 乙基), 和-(CR1aR1b)q-Gd (例如CH2-苯基)。在某些实施方案中，G2d的任选取代基包括但不限于烷基 (例如甲基), 卤素 (例如氟、氯), 卤代烷基 (例如三氟甲基), –O(烷基),或–O(卤代烷基)。
理解为本发明考虑式(I), (I-a), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-ii), (I-iii), (I-iv), (I-iv-a), (I-iv-b), (I-iv-c), 和(I-iv-d)化合物与上文实施方案包括特别优选的、更特别优选的和优选的实施方案的组合。
因此，一个方面涉及式(I), (I-a), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-ii), (I-iii), (I-iv), (I-iv-a), (I-iv-b), (I-iv-c),和(I-iv-d)化合物的组，其中 G1为杂芳基或环烷基，其各自任选被取代;和G2为G2d。在某些实施方案中，G2d为芳基, 杂芳基, 杂环,或环烷基，其各自任选被取代。在某些实施方案中，G2d为任选被取代的芳基或为任选被取代的环烷基。在某些实施方案中，G2d为任选被取代的芳基。在某些实施方案中，G2d为任选被取代的苯基。在某些实施方案中，G2d为任选被取代的环烷基。在某些实施方案中，G2d为任选被取代的杂芳基。在又其他实施方案中，G2d为任选被取代的杂环。G1和G2d的任选取代基和示例性环如概述和此处上文实施方案中所述。
另一方面涉及式 (I), (I-a), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-ii), (I-iii), (I-iv), (I-iv-a), (I-iv-b), (I-iv-c),和(I-iv-d)化合物的组，其中 G1为任选被取代的杂芳基; 和G2为G2d。在某些实施方案中，G2d为芳基, 杂芳基, 杂环,或环烷基，其各自任选被取代。在某些实施方案中，G2d为任选被取代的芳基或为任选被取代的环烷基。在某些实施方案中，G2d为任选被取代的芳基。在某些实施方案中，G2d为任选被取代的苯基。在某些实施方案中，G2d为任选被取代的环烷基。在某些实施方案中，G2d为任选被取代的杂芳基。在又其他实施方案中，G2d为任选被取代的杂环。G1和G2d的任选取代基和示例性环如概述和此处上文实施方案中所述。
另一方面涉及式(I), (I-a), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-ii), (I-iii), (I-iv), (I-iv-a), (I-iv-b), (I-iv-c),和(I-iv-d)化合物的组，其中 G1为任选被取代的单环杂芳基;和G2为G2d。在某些实施方案中，G2d为芳基, 杂芳基, 杂环,或环烷基，其各自任选被取代。在某些实施方案中，G2d为任选被取代的芳基或为任选被取代的环烷基。在某些实施方案中，G2d为任选被取代的芳基。在某些实施方案中，G2d为任选被取代的苯基。在某些实施方案中，G2d为任选被取代的环烷基。在某些实施方案中，G2d为任选被取代的杂芳基。在又其他实施方案中，G2d为任选被取代的杂环。G1和G2d的任选取代基和示例性环如概述和此处上文实施方案中所述。
另一方面涉及式(I), (I-a), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-ii), (I-iii), (I-iv), (I-iv-a), (I-iv-b), (I-iv-c),和(I-iv-d)化合物的组，其中G1为任选被取代的吡啶基 (例如吡啶-2-基);和G2为G2d。在某些实施方案中，G2d为芳基, 杂芳基, 杂环,或环烷基，其各自任选被取代。在某些实施方案中，G2d为任选被取代的芳基或为任选被取代的环烷基。在某些实施方案中，G2d为任选被取代的芳基。在某些实施方案中，G2d为任选被取代的苯基。在某些实施方案中，G2d为任选被取代的环烷基。在某些实施方案中，G2d为任选被取代的杂芳基。在又其他实施方案中，G2d为任选被取代的杂环。G1和G2d的任选取代基和示例性环如概述和此处上文实施方案中所述。
另一方面涉及式(I), (I-a), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-ii), (I-iii), (I-iv), (I-iv-a), (I-iv-b), (I-iv-c),和(I-iv-d)化合物的组，其中 G1为任选被取代的吡啶基 (例如吡啶-2-基);和G2为G2d，其中 G2d为任选被取代的芳基 (例如任选被取代的苯基, 任选被取代的二氢化茚基,或为任选被取代的四氢化萘基)。G1和G2d的任选取代基如概述和此处上文实施方案中所述。
另一方面涉及式(I), (I-a), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-ii), (I-iii), (I-iv), (I-iv-a), (I-iv-b), (I-iv-c),和(I-iv-d)化合物的组，其中 G1为任选被取代的吡啶基 (例如吡啶-2-基);和G2为G2d，其中 G2d为任选被取代的苯基。G1和G2d的任选取代基如概述和此处上文实施方案中所述。
另一方面涉及式(I), (I-a), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-ii), (I-iii), (I-iv), (I-iv-a), (I-iv-b), (I-iv-c),和(I-iv-d)化合物的组，其中 G1为任选被取代的吡啶基 (例如吡啶-2-基);和G2为G2d，其中 G2d为任选被取代的杂芳基 (例如任选被取代的吡啶基)。G1和G2d的任选取代基如概述和此处上文实施方案中所述。
另一方面涉及式(I), (I-a), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-ii), (I-iii), (I-iv), (I-iv-a), (I-iv-b), (I-iv-c),和(I-iv-d)化合物的组，其中 G1为任选被取代的吡啶基 (例如吡啶-2-基);和G2为G2d，其中 G2d为任选被取代的环烷基 (例如任选被取代的环戊基, 任选被取代的环己基)。G1和G2d的任选取代基如概述和此处上文实施方案中所述。
另一方面涉及式(I), (I-a), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-ii), (I-iii), (I-iv), (I-iv-a), (I-iv-b), (I-iv-c),和(I-iv-d)化合物的组，其中 G1为任选被取代的环烷基;和G2为G2d。在某些实施方案中，G2d为任选被取代的芳基。在某些实施方案中，G2d为任选被取代的苯基。G1和G2d的任选取代基和示例性环如概述和此处上文实施方案中所述。
另一方面涉及式(I), (I-a), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-ii), (I-iii), (I-iv), (I-iv-a), (I-iv-b), (I-iv-c),和(I-iv-d)化合物的组，其中 G1为被取代的环烷基;和G2为G2d。在某些实施方案中，G2d为任选被取代的芳基。在某些实施方案中，G2d为任选被取代的苯基。G1和G2d的任选取代基和示例性环如概述和此处上文实施方案中所述。
另一方面涉及式(I), (I-a), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-ii), (I-iii), (I-iv), (I-iv-a), (I-iv-b), (I-iv-c),和(I-iv-d)化合物的组，其中 G1为任选被取代的杂芳基;和G2为–(CR1gR2g)r-G2d。在一个实施方案中，G2d为芳基或杂芳基，其各自任选被取代。在某些实施方案中，G2d为任选被取代的芳基。在又其他实施方案中，G2d为任选被取代的苯基。R1g, R2g, r, G1和G2d的任选取代基, 和G1和G2d的示例性环如概述和此处上文实施方案中所述。
另一方面涉及式(I), (I-a), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-ii), (I-iii), (I-iv), (I-iv-a), (I-iv-b), (I-iv-c),和(I-iv-d)化合物的组，其中 G1为任选被取代的单环杂芳基;和G2为–(CR1gR2g)r-G2d。在一个实施方案中，G2d为芳基或杂芳基，其各自任选被取代。在某些实施方案中，G2d为任选被取代的芳基。在又其他实施方案中，G2d为任选被取代的苯基。R1g, R2g, r, G1和G2d的任选取代基, 和G1和G2d的示例性环如概述和此处上文中所述。
另一方面涉及(I), (I-a), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-ii), (I-iii), (I-iv), (I-iv-a), (I-iv-b), (I-iv-c),和(I-iv-d)化合物的组，其中 G1为任选被取代的吡啶基 (例如吡啶-2-基);和G2为–(CR1gR2g)r-G2d。在一个实施方案中，G2d为芳基或杂芳基，其各自任选被取代。在某些实施方案中，G2d为任选被取代的芳基。在又其他实施方案中，G2d为任选被取代的苯基。R1g, R2g, r, 和G1和G2d的任选取代基如概述和此处上文实施方案中所述。
另一方面涉及式(I), (I-a), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-ii), (I-iii), (I-iv), (I-iv-a), (I-iv-b), (I-iv-c),和(I-iv-d)化合物的组，其中 G1为任选被取代的吡啶基 (例如吡啶-2-基);和G2为–(CR1gR2g)r-G2d，其中 G2d为任选被取代的芳基 (例如任选被取代的苯基)。G1和G2d的任选取代基, R1g, R2g, 和r如概述和此处上文实施方案中所述。
另一方面涉及式(I), (I-a), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-ii), (I-iii), (I-iv), (I-iv-a), (I-iv-b), (I-iv-c),和(I-iv-d)化合物的组，其中G1为任选被取代的吡啶基 (例如吡啶-2-基);和G2为–(CR1gR2g)r-G2d，其中 G2d为任选被取代的苯基。G1和G2d的任选取代基, R1g, R2g, 和r如概述和此处上文实施方案中所述。
另一方面涉及(I), (I-iii), (I-iv), (I-iv-a), (I-iv-b), (I-iv-c),和(I-iv-d)化合物的组，其中 G1为任选被取代的杂芳基 (例如单环杂芳基例如但不限于吡啶基, 嘧啶基, 其各自任选如概述和此处上文实施方案中所述被取代), -X1为–OH, X2为氢, u为0或1, G2为G2d, 和G2d为任选被取代的芳基。在某些实施方案中，G1为任选被取代的吡啶基 (例如吡啶-2-基)。在又其他实施方案中，G1为任选被取代的吡啶基 (例如吡啶-2-基)和u为0。
另一方面涉及式(I), (I-iii), (I-iv), (I-iv-a), (I-iv-b), (I-iv-c),和(I-iv-d)化合物的组，其中 G1为任选被取代的杂芳基 (例如单环杂芳基例如但不限于吡啶基, 嘧啶基, 其各自任选如概述和此处上文实施方案中所述被取代), -X1为–OH, X2为氢, u为0或1, G2为G2d,和G2d为任选被取代的环烷基 (例如环戊基, 环己基，其各自任选被取代)。在某些实施方案中，G1为任选被取代的吡啶基 (例如吡啶-2-基)。在又其他实施方案中，G1为任选被取代的吡啶基 (例如吡啶-2-基),和u为0。
另一方面涉及式(I), (I-iii), (I-iv), (I-iv-a), (I-iv-b), (I-iv-c),和(I-iv-d)化合物的组，其中 G1为任选被取代的杂芳基 (例如单环杂芳基例如但不限于吡啶基, 嘧啶基, 其各自任选如概述和此处上文实施方案中所述被取代), -X1为–OH, X2为氢, u为0或1, G2为–(CR1gR2g)r-G2d,和G2d为任选被取代的芳基。在某些实施方案中，G1为任选被取代的吡啶基 (例如吡啶-2-基)。在又其他实施方案中，G1为任选被取代的吡啶基 (例如吡啶-2-基),和u为0。R1g, R2g, 和r如概述和此处实施方案中所述。
另一方面涉及式(I), (I-iii), (I-iv), (I-iv-a), (I-iv-b), (I-iv-c),和(I-iv-d)化合物的组，其中 G1为任选被取代的环烷基 (例如环丁基, 环戊基, 环己基，其各自任选被取代), -X1为–OH, X2为氢, u为0或1, G2为G2d,和G2d为任选被取代的苯基。在某些实施方案中，G1为被取代的环烷基 (例如环丁基, 环戊基, 环己基, 其各自如概述和此处上文实施方案中所述被取代)和u为0。
另一方面涉及式(I), (I-iii), (I-iv), (I-iv-a), (I-iv-b), (I-iv-c),和(I-iv-d)化合物的组，其中 G1为任选被取代的杂芳基 (例如单环杂芳基例如但不限于吡啶基, 嘧啶基, 其各自任选如概述和此处上文实施方案中所述被取代), -X1为=NOR10, 不存在X2, u为0或1, G2为G2d,和G2d为任选被取代的芳基。在某些实施方案中，G1为任选被取代的吡啶基 (例如吡啶-2-基)。在又其他实施方案中，G1为任选被取代的吡啶基 (例如吡啶-2-基)和u为0。R10如概述和此处上文实施方案中所述。
在上述化合物的各组 中，X3, X4, X5, u, Ra, Rb, Z1, p, X1,和X2如概述和此处上文实施方案中所述。因此，在上述化合物的各基团中，式(I), (I-a), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-ii), (I-iii), (I-iv), (I-iv-a), (I-iv-b), (I-iv-c),和(I-iv-d)化合物的子组的实例包括但不限于其中 X3为CH2, O,或N(R1x)的那些。
式(I), (I-a), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-ii), (I-iii), (I-iv), (I-iv-a), (I-iv-b), (I-iv-c),和(I-iv-d)化合物的另一子组的实例包括但不限于其中X3为CH2或O的那些。
式(I), (I-a), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-ii), (I-iii), (I-iv), (I-iv-a), (I-iv-b), (I-iv-c),和(I-iv-d)化合物的另一子组的实例包括但不限于其中X3为O的那些。
式(I), (I-a), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-ii), (I-iii), (I-iv), (I-iv-a), (I-iv-b), (I-iv-c),和(I-iv-d) 化合物的子组的其他实例包括但不限于其中 X3为CH2的那些。
式(I), (I-a), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-ii), (I-iii), (I-iv), (I-iv-a), (I-iv-b), (I-iv-c),和(I-iv-d) 化合物的子组的其他实例包括但不限于其中 X3为N(R1x)的那些。
式(I), (I-a), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-ii), (I-iii), (I-iv), (I-iv-a), (I-iv-b), (I-iv-c),和(I-iv-d) 化合物的子组的又一其他实例包括但不限于其中 X3为O或N(R1x), X4为(CH2)m, X5为(CH2)n, m为1, 2,或3,和n为1或2的那些。
式(I), (I-a), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-ii), (I-iii), (I-iv), (I-iv-a), (I-iv-b), (I-iv-c),和(I-iv-d)化合物的子组的又一其他实例包括但不限于其中 X3为O, X4为(CH2)m, X5为(CH2)n, m为1, 2,或3,和n为1或2的那些。
式(I), (I-a), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-ii), (I-iii), (I-iv), (I-iv-a), (I-iv-b), (I-iv-c),和(I-iv-d)化合物的子组的又一其他实例包括但不限于其中 X3为O, X4为键, X5为(CH2)n,和n为2, 3,或4的那些。
式(I), (I-a), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-ii), (I-iii), (I-iv), (I-iv-a), (I-iv-b), (I-iv-c),和(I-iv-d)化合物的子组的又一其他实例包括但不限于其中 X3为CH2, X4为键或(CH2)m, X5为(CH2)n,和m和n各自独立地为1或2的那些。
式(I), (I-a), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-ii), (I-iii), (I-iv), (I-iv-a), (I-iv-b), (I-iv-c),和(I-iv-d)化合物的子组的又一其他实例包括但不限于其中 X3, X4,和X5一起为式(a), (b),或(c)的那些。在某些实施方案中，X3, X4,和X5一起为式(a)。X3, X4, 和X5 一起为式(b)或式(c)。在某些实施方案中，q1为1, 2,或4。在某些实施方案中，q1为2。在某些实施方案中，G3为O和q2, q3,和q4各自独立地为1或2。
式(I), (I-i), (I-i-a), (I-i-b), (I-ii), (I-iii), (I-iv), (I-iv-a), (I-iv-b), (I-iv-c),和(I-iv-d)化合物的子组的又一其他实例包括但不限于其中 u为0或1的那些。
式(I), (I-a), (I-iii), (I-iv), (I-iv-a), (I-iv-b), (I-iv-c),和(I-iv-d)化合物的子组的又一其他实例包括但不限于其中–X1为–OH和X2为氢的那些。
式(I), (I-a), (I-iii), (I-iv), (I-iv-a), (I-iv-b), (I-iv-c),和(I-iv-d)化合物的子组的又一其他实例包括但不限于其中–X1为=NOR10且不存在X2的那些。
在本申请中所述化合物的各组和子组中，Z1和p如概述和此处实施方案中所述。
进一步的代表性实施方案如下所述：
(i) 取代的环丁基环
在一个实施方案中，本发明涉及式 (I)化合物，其中:
Ra和Rb在每次出现时各自独立地为氢, 烷基, 卤代烷基, 卤素, OH, O(烷基), 或任选被1, 2, 3, 4, 或5个独立地选自烷基, 卤代烷基,和卤素的取代基取代的苯基;
u为0, 1,或2;
X3为CH2;
X4为(CH2)m;
X5为(CH2)n;
m和n各自为1;
Z1基团各自为在含有X3, X4, 和X5的环的任何可取代碳原子上的取代基，并独立地为烷基, C(O)Rcz, S(O)2Rcz, N(R1d)(R2d), ORc, 氧代, =NORz1, =NNRz1Rz2, =NRz3, 卤素, 卤代烷基, -(C1-C6 亚烷基)-ORc, -(C1-C6 亚烷基)-C(O)Rcz, -(C1-C6 亚烷基)-S(O)2Rcz,或-(C1-C6 亚烷基)-N(R1d)(R2d); 位于同一碳原子上的两个Z1基团与它们所连接的碳原子一起任选形成4-6元单环环烷基或单环杂环环; 其中所述环任选被1, 2, 3, 或4个独立地选自烷基, 卤代烷基, 和卤素的取代基取代;
Rz1, Rz2, Rz3各自独立地为氢, 烷基, -C(O)(烷基), -C(O)-Gd,或卤代烷基;
Rcz在每次出现时独立地为烷基, 卤代烷基, NH2, N(H)(烷基),或N(烷基)2;
R1d在每次出现时独立地为氢, 烷基, 卤代烷基, C(O)烷基,或C(O)O(烷基);
R2d和Rc在每次出现时各自独立地为氢, 烷基,或卤代烷基;
p为1, 2, 3,或4;
X1为-OH和X2为氢;
G1为芳基, 杂芳基, 环烷基, 杂环,或环烯基; 其各自任选被1, 2, 3, 4, 或5个独立地选自以下的取代基取代：烷基, 烯基, 炔基, 卤素, 卤代烷基, ORgc, N(Rgc)2, N(Rgc)C(O)烷基, 杂芳基,和杂环; 其中杂芳基和杂环部分各自独立地为未被取代的或被1, 2, 3, 4, 或5个选自以下的取代基取代：烷基, O(烷基), 卤素,和卤代烷基;和其中Rgc各自独立地为氢, 烷基,或卤代烷基;
G2为G2d或-(CR1gR2g)r-G2d，其中:
r为1, 2,或3;
R1g和R2g相同或不同，且各自独立地为氢, 烷基, 卤素, OR1gc, N(R1gc)2, C(O)烷基,或卤代烷基; 其中R1gc各自独立地为氢, 烷基,或卤代烷基;
G2d为芳基, 杂芳基, 环烷基, 杂环,或环烯基, 其各自任选被1, 2, 3, 4, 或5个独立地选自以下的取代基取代：Gd, 烷基, 烯基, 炔基, 卤素, 卤代烷基, -CN, -ORf, -OC(O)Rf, -OC(O)N(Rf)2, -S(O)2Re, -S(O)2N(Rf)2, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)N(Rf)2, -N(Rf)2, -N(Rf)C(O)Rf, -N(Rf)S(O)2Re, -N(Rf)C(O)O(Re), -N(Rf)C(O)N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-Gd, -(CR1aR1b)q-ORf, -(CR1aR1b)q-OC(O)Rf, -(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-S(O)2Re, -(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-C(O)Rf, -(CR1aR1b)q-C(O)ORf, -(CR1aR1b)q-C(O)N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)Rf, -(CR1aR1b)q-N(Rf)S(O)2Re, -(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)O(Re), -(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)N(Rf)2,和-(CR1aR1b)q-CN;
R1a和R1b, 相同或不同，且每次出现时各自独立地为氢, 卤素, 烷基,或卤代烷基;
Rf在每次出现时独立地为氢, 烷基, 卤代烷基, Gd,或-(CR1aR1b)q-Gd;
Re在每次出现时独立地为烷基, 卤代烷基, Gd,或-(CR1aR1b)q-Gd;
q在每次出现时独立地为1, 2,或3;
Gd在每次出现时独立地为芳基, 杂芳基, 环烷基, 杂环,或环烯基; 并各自任选被1, 2, 3, 4, 或5个独立地选自以下的取代基取代：烷基, 烯基, 炔基, 卤素, 卤代烷基, -CN, -ORj, -OC(O)Rj, -OC(O)N(Rj)2, -S(O)2Rk, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rj, -N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk), -N(Rj)C(O)N(Rj)2, -(CR1aR1b)q-ORj, -(CR1aR1b)q -OC(O)Rj, -(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rj)2, -(CR1aR1b)q-S(O)2Rk, -(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rj)2, -(CR1aR1b)q-C(O)Rj, -(CR1aR1b)q-C(O)ORj, -(CR1aR1b)q-C(O)N(Rj)2, -(CR1aR1b)q-N(Rj)2, -(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)Rj, -(CR1aR1b)q-N(Rj)S(O)2Rk, -(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)O(Rk), -(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)N(Rj)2,和 -(CR1aR1b)q-CN;
Rj在每次出现时独立地为氢, 烷基,或卤代烷基;和
Rk在每次出现时独立地为烷基或卤代烷基。
在优选的实施方案中，u为0和p为1或2。在其中u为0和p为1或2的其他实施方案中，所述化合物具有式(I-i-a)的构型:
。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中:
u为0;
X3为CH2;
X4为(CH2)m;
X5为(CH2)n;
m和n各自为1;
Z1基团各自独立地为卤素, 氧代, C1-C6-烷基, 或-ORc; 或位于同一碳原子上的两个Z1基团和它们所连接的碳原子一起形成4至6元单环杂环环;
Rc为氢, C1-C6-烷基,或C1-C6-卤代烷基;
p为1, 2, 3,或4;
X1为-OH和X2为氢;
G1为吡啶基或嘧啶基; 其各自任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C6-烷基, C1-C6-卤代烷基,和N(Rgc)2;
Rgc为氢或C1-C6-烷基;
G2为G2d;
G2d为苯基, 吡啶基,或嘧啶基; 其各自任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, -CN, C1-C6-烷基, C1-C6-卤代烷基,和–ORf; 和
Rf为C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基。
在其他实施方案中，p为1或2, 并且所述化合物具有式(I-i-a)的构型。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中:
u为0;
X3为CH2;
X4为(CH2)m;
X5为(CH2)n;
m和n各自为1;
Z1基团各自独立地为卤素, 氧代, C1-C4-烷基,或-ORc; 或位于同一碳原子上的两个Z1基团和它们所连接的碳原子一起形成包含两个氧环原子的5元单环杂环环;
Rc为氢或C1-C4-烷基;
p为1或2;
X1为-OH和X2为氢;
G1为吡啶基; 其各自任选被1或2个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C4-烷基, C1-C4-卤代烷基,和N(Rgc)2;
Rgc为氢或C1-C4-烷基;
G2为G2d;
G2d为苯基或吡啶基; 其各自任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C4-烷基, C1-C4-卤代烷基,和–ORf; 和
Rf为C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基。
在其他实施方案中，所述化合物具有式(I-i-a)的构型。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中:
u为0;
X3为CH2;
X4为(CH2)m;
X5为(CH2)n;
m和n各自为1;
Z1基团各自独立地为卤素, 氧代, C1-C4-烷基,或-ORc; 或位于同一碳原子上的两个Z1基团和它们所连接的碳原子一起形成包含两个氧环原子的未被取代的5元单环杂环环;
Rc为氢或C1-C4-烷基;
p为1或2;
X1为-OH和X2为氢;
G1是未被取代的吡啶基;
G2为G2d;
G2d为苯基或吡啶基; 其各自任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C4-烷基, C1-C4-卤代烷基,和–ORf; 和
Rf为C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基。
在其他实施方案中，所述化合物具有式(I-i-a)的构型。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中:
u为0;
X3为CH2;
X4为(CH2)m;
X5为(CH2)n;
m和n各自为1;
Z1基团各自独立地为卤素, 氧代, C1-C3-烷基,或-ORc; 或位于同一碳原子上的两个Z1基团与它们所连接的碳原子一起形成含两个氧环原子的未被取代的5元单环杂环环;
Rc为氢或C1-C3-烷基;
p为1或2;
X1为-OH和X2为氢;
G1是未被取代的吡啶-2-基;
G2为G2d;
G2d为苯基, 吡啶基,或嘧啶基; 其各自任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C3-烷基, C1-C3-卤代烷基,和–ORf; 和
Rf为C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基。
在其他实施方案中，所述化合物具有式(I-i-a)的构型。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中:
u为0;
X3为CH2;
X4为(CH2)m;
X5为(CH2)n;
m和n各自为1;
Z1基团各自独立地为卤素, 氧代, C1-C3-烷基,或-ORc; 或位于同一碳原子上的两个Z1基团与它们所连接的碳原子一起形成含两个氧环原子的未被取代的5元单环杂环环;
Rc为氢或C1-C3-烷基;
p为1或2;
X1为-OH和X2为氢;
G1是未被取代的吡啶-2-基;
G2为G2d;
G2d为苯基或吡啶基; 其各自任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C3-烷基, C1-C3-卤代烷基,和–ORf; 和
Rf为C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基。
在其他实施方案中，所述化合物具有式(I-i-a)的构型。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中:
u为0;
X3为CH2;
X4为(CH2)m;
X5为(CH2)n;
m和n各自为1;
Z1基团各自独立地为卤素, 氧代, C1-C3-烷基,或-ORc; 或位于同一碳原子上的两个Z1基团与它们所连接的碳原子一起形成含两个氧环原子的未被取代的5元单环杂环环;
Rc为氢或C1-C3-烷基;
p为1或2;
X1为-OH和X2为氢;
G1是未被取代的吡啶-2-基;
G2为G2d;
G2d为苯基，其任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C3-烷基, C1-C3-卤代烷基,和–ORf; 和
Rf为C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基。
在其他实施方案中，所述化合物具有式(I-i-a)的构型。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中:
u为0;
X3为CH2;
X4为(CH2)m;
X5为(CH2)n;
m和n各自为1;
Z1基团各自独立地为卤素, 氧代, C1-C3-烷基,或-ORc; 或位于同一碳原子上的两个Z1基团与它们所连接的碳原子一起形成含两个氧环原子的未被取代的5元单环杂环环;
Rc为氢或C1-C3-烷基;
p为1或2;
X1为-OH和X2为氢;
G1是未被取代的吡啶-2-基;
G2为G2d;
G2d为吡啶基，其任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C3-烷基, C1-C3-卤代烷基,和–ORf; 和
Rf为C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基。
在其他实施方案中，所述化合物具有式(I-i-a)的构型。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中:
u为0;
X3为CH2;
X4为(CH2)m;
X5为(CH2)n;
m和n各自为1;
位于同一碳原子上的两个Z1基团与它们所连接的碳原子一起形成含两个氧环原子的未被取代的5元单环杂环环;
p为2;
X1为-OH和X2为氢;
G1是未被取代的吡啶-2-基;
G2为G2d;
G2d为苯基, 吡啶基,或嘧啶基; 其各自任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C3-烷基, C1-C3-卤代烷基,和–ORf; 和
Rf为C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基。
在其他实施方案中，所述化合物具有式(I-i-a)的构型。在另一实施方案中，Z1基团各自位于X3碳原子上。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中:
u为0;
X3为CH2;
X4为(CH2)m;
X5为(CH2)n;
m和n各自为1;
位于同一碳原子上的两个Z1基团与它们所连接的碳原子一起形成含两个氧环原子的未被取代的5元单环杂环环;
p为2;
X1为-OH和X2为氢;
G1是未被取代的吡啶-2-基;
G2为G2d;
G2d为苯基或吡啶基; 其各自任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C3-烷基, C1-C3-卤代烷基,和–ORf; 和
Rf为C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基。
在其他实施方案中，所述化合物具有式(I-i-a)的构型。在另一实施方案中，Z1基团各自位于X3碳原子上。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中:
u为0;
X3为CH2;
X4为(CH2)m;
X5为(CH2)n;
m和n各自为1;
Z1基团各自独立地为卤素, 氧代, C1-C3-烷基,或-ORc;
Rc为氢或C1-C3-烷基;
p为1或2;
X1为-OH和X2为氢;
G1是未被取代的吡啶-2-基;
G2为G2d;
G2d为苯基或吡啶基; 其各自任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C3-烷基, C1-C3-卤代烷基,和–ORf; 和
Rf为C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基。
在其他实施方案中，所述化合物具有式(I-i-a)的构型。在另一实施方案中，Z1基团各自位于X3碳原子上。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中:
u为0;
X3为CH2;
X4为(CH2)m;
X5为(CH2)n;
m和n各自为1;
Z1为氧代;
p为1;
X1为-OH和X2为氢;
G1是未被取代的吡啶-2-基;
G2为G2d;
G2d为苯基, 吡啶基,或嘧啶基; 其各自任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C3-烷基, C1-C3-卤代烷基,和–ORf; 和
Rf为C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基。
在其他实施方案中，所述化合物具有式(I-i-a)的构型。在另一实施方案中，Z1基团位于X3碳原子上。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中:
u为0;
X3为CH2;
X4为(CH2)m;
X5为(CH2)n;
m和n各自为1;
Z1为氧代;
p为1;
X1为-OH和X2为氢;
G1是未被取代的吡啶-2-基;
G2为G2d;
G2d为苯基或吡啶基; 其各自任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C3-烷基, C1-C3-卤代烷基,和–ORf; 和
Rf为C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基。
在其他实施方案中，所述化合物具有式(I-i-a)的构型。在另一实施方案中，Z1基团位于X3碳原子上。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中:
u为0;
X3为CH2;
X4为(CH2)m;
X5为(CH2)n;
m和n各自为1;
Z1基团各自独立地为卤素, C1-C3-烷基,或-ORc;
Rc为氢或C1-C3-烷基;
p为1或2;
X1为-OH和X2为氢;
G1是未被取代的吡啶-2-基;
G2为G2d;
G2d为苯基, 吡啶基,或嘧啶基; 其各自任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C3-烷基, C1-C3-卤代烷基,和–ORf; 和
Rf为C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基。
在其他实施方案中，所述化合物具有式(I-i-a)的构型。在另一实施方案中，Z1基团各自位于X3碳原子上。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中:
u为0;
X3为CH2;
X4为(CH2)m;
X5为(CH2)n;
m和n各自为1;
Z1基团各自独立地为卤素, C1-C3-烷基,或-ORc;
Rc为氢或C1-C3-烷基;
p为1或2;
X1为-OH和X2为氢;
G1是未被取代的吡啶-2-基;
G2为G2d;
G2d为苯基或吡啶基; 其各自任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C3-烷基, C1-C3-卤代烷基,和–ORf; 和
Rf为C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基。
在其他实施方案中，所述化合物具有式(I-i-a)的构型。在另一实施方案中，Z1基团各自位于X3碳原子上。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中:
u为0;
X3为CH2;
X4为(CH2)m;
X5为(CH2)n;
m和n各自为1;
Z1为卤素, C1-C3-烷基,或-ORc;
Rc为氢或C1-C3-烷基;
p为1;
X1为-OH和X2为氢;
G1是未被取代的吡啶-2-基;
G2为G2d;
G2d为苯基或吡啶基; 其各自任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C3-烷基, C1-C3-卤代烷基,和–ORf; 和
Rf为C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基。
在其他实施方案中，所述化合物具有式(I-i-a)的构型。在另一实施方案中，Z1基团位于X3碳原子上。在另一实施方案中，Z1基团位于X3碳原子上和Z1为C1-C3-烷基。在另一实施方案中，Z1基团位于X3碳原子上和Z1为甲基。在另一实施方案中，Z1基团位于X3碳原子上, Z1为-ORc,和Rc为氢。在另一实施方案中，Z1基团位于X3碳原子上, Z1为-ORc,和Rc为C1-C3-烷基。在另一实施方案中，Z1基团位于X3碳原子上, Z1为-ORc,和Rc为甲基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中:
u为0;
X3为CH2;
X4为(CH2)m;
X5为(CH2)n;
m和n各自为1;
Z1为卤素, C1-C3-烷基,或-ORc;
Rc为氢或C1-C3-烷基;
p为1;
X1为-OH和X2为氢;
G1是未被取代的吡啶-2-基;
G2为G2d;
G2d为苯基，其任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C3-烷基, C1-C3-卤代烷基,和–ORf; 和
Rf为C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基。
在其他实施方案中，所述化合物具有式(I-i-a)的构型。在另一实施方案中，Z1基团位于X3碳原子上。在另一实施方案中，Z1基团位于X3碳原子上和Z1为C1-C3-烷基。在另一实施方案中，Z1基团位于X3碳原子上和Z1为甲基。在另一实施方案中，Z1基团位于X3碳原子上, Z1为-ORc,和Rc为氢。在另一实施方案中，Z1基团位于X3碳原子上, Z1为-ORc,和Rc为C1-C3-烷基。在另一实施方案中，Z1基团位于X3碳原子上, Z1为-ORc,和Rc为甲基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中:
u为0;
X3为CH2;
X4为(CH2)m;
X5为(CH2)n;
m和n各自为1;
Z1为卤素, C1-C3-烷基,或-ORc;
Rc为氢或C1-C3-烷基;
p为1;
X1为-OH和X2为氢;
G1为未被取代的吡啶-2-基;
G2为G2d;
G2d为吡啶基，其任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C3-烷基, C1-C3-卤代烷基,和–ORf; 和
Rf为C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基。
在其他实施方案中，所述化合物具有式(I-i-a)的构型。在另一实施方案中，Z1基团位于X3碳原子上。在另一实施方案中，Z1基团位于X3碳原子上和Z1为C1-C3-烷基。在另一实施方案中，Z1基团位于X3碳原子上和Z1为甲基。在另一实施方案中，Z1基团位于X3碳原子上, Z1为-ORc,和Rc为氢。在另一实施方案中，Z1基团位于X3碳原子上, Z1为-ORc,和Rc为C1-C3-烷基。在另一实施方案中，Z1基团位于X3碳原子上, Z1为-ORc,和Rc为甲基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中:
u为0;
X3为CH2;
X4为(CH2)m;
X5为(CH2)n;
m和n各自为1;
Z1基团各自独立地为卤素, C1-C3-烷基,或-ORc;
Rc为氢或C1-C3-烷基;
p为2;
X1为-OH和X2为氢;
G1是未被取代的吡啶-2-基;
G2为G2d;
G2d为苯基或吡啶基; 其各自任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C3-烷基, C1-C3-卤代烷基,和–ORf; 和
Rf为C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基。
在其他实施方案中，所述化合物具有式(I-i-a)的构型。在其他实施方案中，两个Z1 基团都位于X3碳原子上。在其他实施方案中，两个Z1基团都位于X3碳原子上且两个Z1基团都为卤素。在其他实施方案中，两个Z1基团都位于X3碳原子上且两个Z1基团都为C1-C3-烷基。在其他实施方案中，两个Z1基团都位于X3碳原子上且两个Z1基团都为甲基。在其他实施方案中，两个Z1基团都位于X3碳原子上且两个Z1基团都为-ORc，其中 Rc为C1-C3-烷基。在其他实施方案中，两个Z1基团都位于X3碳原子上且两个Z1基团都为-ORc，其中 Rc为甲基。在其他实施方案中，两个Z1基团都位于X3碳原子上，一个Z1基团为C1-C3-烷基，且另一个Z1基团为-ORc，其中 Rc为氢。在其他实施方案中，两个Z1基团都位于X3碳原子上，一个Z1基团为甲基，且另一个Z1基团为-ORc，其中 Rc为氢。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中:
u为0;
X3为CH2;
X4为(CH2)m;
X5为(CH2)n;
m和n各自为1;
Z1基团各自独立地为卤素, C1-C3-烷基,或-ORc;
Rc为氢或C1-C3-烷基;
p为2;
X1为-OH和X2为氢;
G1是未被取代的吡啶-2-基;
G2为G2d;
G2d为苯基，其任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C3-烷基, C1-C3-卤代烷基,和–ORf; 和
Rf为C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基。
在其他实施方案中，所述化合物具有式(I-i-a)的构型。在其他实施方案中，两个Z1基团都位于X3碳原子上。在其他实施方案中，两个Z1基团都位于X3碳原子上且两个Z1基团都为卤素。在其他实施方案中，两个Z1基团都位于X3碳原子上且两个Z1基团都为C1-C3-烷基。在其他实施方案中，两个Z1基团都位于X3碳原子上且两个Z1基团都为甲基。在其他实施方案中，两个Z1基团都位于X3碳原子上且两个Z1基团都为-ORc，其中 Rc为C1-C3-烷基。在其他实施方案中，两个Z1基团都位于X3碳原子上且两个Z1基团都为-ORc，其中 Rc为甲基。在其他实施方案中，两个Z1基团都位于X3碳原子上，一个Z1基团为C1-C3-烷基，且另一个Z1基团为-ORc，其中 Rc为氢。在其他实施方案中，两个Z1基团都位于X3碳原子上，一个Z1基团为甲基，且另一个Z1基团为-ORc，其中 Rc为氢。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中:
u为0;
X3为CH2;
X4为(CH2)m;
X5为(CH2)n;
m和n各自为1;
Z1基团各自独立地为卤素, C1-C3-烷基,或-ORc;
p为2;
X1为-OH和X2为氢;
Rc为氢或C1-C3-烷基;
G1是未被取代的吡啶-2-基;
G2为G2d;
G2d为吡啶基，其任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C3-烷基, C1-C3-卤代烷基,和–ORf; 和
Rf为C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基。
在其他实施方案中，所述化合物具有式(I-i-a)的构型。在其他实施方案中，两个Z1基团都位于X3碳原子上。在其他实施方案中，两个Z1基团都位于X3碳原子上且两个Z1基团都为卤素。在其他实施方案中，两个Z1基团都位于X3碳原子上且两个Z1基团都为C1-C3-烷基。在其他实施方案中，两个Z1基团都位于X3碳原子上且两个Z1基团都为甲基。在其他实施方案中，两个Z1基团都位于X3碳原子上且两个Z1基团都为-ORc，其中 Rc为C1-C3-烷基。在其他实施方案中，两个Z1基团都位于X3碳原子上且两个Z1基团都为-ORc，其中 Rc为甲基。在其他实施方案中，两个Z1基团都位于X3碳原子上，一个Z1基团为C1-C3-烷基，且另一个Z1基团为-ORc，其中 Rc为氢。在其他实施方案中，两个Z1基团都位于X3碳原子上，一个Z1基团为甲基，且另一个Z1基团为-ORc，其中 Rc为氢。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中:
u为0;
X3为CH2;
X4为(CH2)m;
X5为(CH2)n;
m和n各自为1;
Z1基团各自独立地为卤素, 氧代, C1-C4-烷基,或-ORc; 或位于同一碳原子上的两个Z1基团和它们所连接的碳原子一起形成包含两个氧环原子的5元单环杂环环;
Rc为氢或C1-C4-烷基;
p为1或2;
X1为-OH和X2为氢;
G1为嘧啶基，其任选被1或2个独立地选自卤素、C1-C4-烷基, C1-C4-卤代烷基,和N(Rgc)2的取代基取代;
Rgc为氢或C1-C4-烷基;
G2为G2d;
G2d为苯基或吡啶基; 其各自任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C4-烷基, C1-C4-卤代烷基,和–ORf; 和
Rf为C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基。
在其他实施方案中，所述化合物具有式(I-i-a)的构型。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中:
u为0;
X3为CH2;
X4为(CH2)m;
X5为(CH2)n;
m和n各自为1;
Z1基团各自独立地为卤素, 氧代, C1-C4-烷基,或-ORc; 或位于同一碳原子上的两个Z1基团和它们所连接的碳原子一起形成包含两个氧环原子的未被取代的5元单环杂环环;
Rc为氢或C1-C4-烷基;
p为1或2;
X1为-OH和X2为氢;
G1是未被取代的嘧啶基;
G2为G2d;
G2d为苯基或吡啶基; 其各自任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C4-烷基, C1-C4-卤代烷基,和–ORf; 和
Rf为C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基。
在其他实施方案中，所述化合物具有式(I-i-a)的构型。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中:
u为0;
X3为CH2;
X4为(CH2)m;
X5为(CH2)n;
m和n各自为1;
Z1基团各自独立地为卤素, 氧代, C1-C3-烷基,或-ORc; 或位于同一碳原子上的两个Z1基团与它们所连接的碳原子一起形成含两个氧环原子的未被取代的5元单环杂环环;
Rc为氢或C1-C3-烷基;
p为1或2;
X1为-OH和X2为氢;
G1是未被取代的嘧啶-2-基;
G2为G2d;
G2d为苯基或吡啶基; 其各自任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C3-烷基, C1-C3-卤代烷基,和–ORf; 和
Rf为C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基。
在其他实施方案中，所述化合物具有式(I-i-a)的构型。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中:
u为0;
X3为CH2;
X4为(CH2)m;
X5为(CH2)n;
m和n各自为1;
Z1基团各自独立地为卤素, C1-C3-烷基,或-ORc;
Rc为氢或C1-C3-烷基;
p为1或2;
X1为-OH和X2为氢;
G1是未被取代的嘧啶-2-基;
G2为G2d;
G2d为苯基或吡啶基; 其各自任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C3-烷基, C1-C3-卤代烷基,和–ORf; 和
Rf为C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基。
在其他实施方案中，所述化合物具有式(I-i-a)的构型。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中:
u为0;
X3为CH2;
X4为(CH2)m;
X5为(CH2)n;
m和n各自为1;
Z1基团各自独立地为卤素, C1-C3-烷基,或-ORc;
Rc为氢或C1-C3-烷基;
p为1或2;
X1为-OH和X2为氢;
G1是未被取代的嘧啶-2-基;
G2为G2d;
G2d为苯基，其任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C3-烷基, C1-C3-卤代烷基,和–ORf; 和
Rf为C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基。
在其他实施方案中，所述化合物具有式(I-i-a)的构型。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中:
u为0;
X3为CH2;
X4为(CH2)m;
X5为(CH2)n;
m和n各自为1;
Z1基团各自独立地为卤素, C1-C3-烷基,或-ORc;
Rc为氢或C1-C3-烷基;
p为1或2;
X1为-OH和X2为氢;
G1是未被取代的嘧啶-2-基;
G2为G2d;
G2d为吡啶基，其任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C3-烷基, C1-C3-卤代烷基,和–ORf; 和
Rf为C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基。
在其他实施方案中，所述化合物具有式(I-i-a)的构型。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中:
u为0;
X3为CH2;
X4为(CH2)m;
X5为(CH2)n;
m和n各自为1;
Z1基团各自独立地为甲基或-ORc;
Rc为氢;
p为1或2;
X1为-OH和X2为氢;
G1是未被取代的嘧啶-2-基;
G2为G2d;
G2d为苯基或吡啶基; 其各自任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, 三氟甲基,和–ORf; 和
Rf为三氟甲基。
在其他实施方案中，所述化合物具有式(I-i-a)的构型。
在其他实施方案中，一个Z1取代基为–ORc，含有X1的取代基和–ORc 取代基具有顺式构型(例如，式I-iv-c化合物)。
在其他实施方案中，一个Z1取代基为–ORc，含有X1的取代基和–ORc 取代基具有反式构型(例如，式I-iv-d化合物)。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其选自:
[1-(3,4-二氯苯基)-3,3-二氟环丁基](吡啶-2-基)甲醇;
(S)-[1-(3,4-二氯苯基)-3,3-二氟环丁基](吡啶-2-基)甲醇;
{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)-甲醇;
{3,3-二氟-1-[3-(三氟甲基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)-甲醇;
{3,3-二氟-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)-甲醇;
3-(3,4-二氯苯基)-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]环丁酮;
(反)-3-(3,4-二氯苯基)-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-环丁醇;
(顺)-3-(3,4-二氯苯基)-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-环丁醇;
(R)-{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇;
(S)-{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇;
(S)-{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)-甲醇;
{3,3-二甲氧基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)-甲醇;
顺-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-环丁醇;
(反)-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲氧基)-苯基]环丁醇;
{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)-甲醇;
顺-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)-苯基]环丁醇;
{3,3-二氟-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]环丁基}(吡啶-2-基)-甲醇;
{1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3,3-二氟环丁基}(吡啶-2-基)甲醇;
{3,3-二氟-1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇;
(S)-[顺-1-(3,4-二氯苯基)-3-甲氧基环丁基](吡啶-2-基)-甲醇;
(S)-[1-(3,4-二氯苯基)-3-甲氧基环丁基](吡啶-2-基)甲醇;
(S)-{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)-甲醇;
(R)-{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)-甲醇;
3-[羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-环丁酮;
吡啶-2-基{2-[4-(三氟甲基)苯基]-5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基}-甲醇;
3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-环丁酮;
3-[(R)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-环丁酮;
3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-环丁醇;
3-[(R)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-环丁醇;
顺-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-环丁醇;
反-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-环丁醇;
吡啶-2-基{2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基}-甲醇;
反-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丁醇;
顺-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲基)-苯基]环丁醇;
反-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲基)-苯基]环丁醇;
吡啶-2-基{2-[3-(三氟甲氧基)苯基]-5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基}-甲醇;
顺-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[3-(三氟甲基)-苯基]环丁醇;
3-[羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-环丁酮;
3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-环丁酮;
吡啶-2-基{2-[3-(三氟甲基)苯基]-5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基}-甲醇;
3-[(R)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-环丁酮;
反-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[3-(三氟甲基)-苯基]环丁醇;
3-[羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-环丁酮;
顺-3-(3,4-二氯苯基)-3-[(R)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-环丁醇;
(S)-{3-(羟基亚氨基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇;
(S)-{3-(甲氧基亚氨基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}-(吡啶-2-基)甲醇;
顺-3-[(R)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)-苯基]环丁醇;
3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-环丁酮;
[2-(3-氯-4-氟苯基)-5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基](吡啶-2-基)-甲醇;
3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-环丁酮;
3-[(R)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-环丁酮;
3-(3-氯-4-氟苯基)-3-[羟基(吡啶-2-基)甲基]-环丁酮;
顺-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-环丁醇;
顺-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[3-(三氟甲氧基)-苯基]环丁醇;
反-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-环丁醇;
反-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)-苯基]环丁醇;
(S)-{3-(二甲基肼叉基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-环丁基}(吡啶-2-基)甲醇;
3-(3-氯-4-氟苯基)-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-环丁酮;
顺-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲氧基)-苯基]环丁醇;
反-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲氧基)-苯基]环丁醇;
3-(3-氯-4-氟苯基)-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-环丁醇;
3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-环丁酮;
3-[(R)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-环丁酮;
顺-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]环丁醇;
反-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]环丁醇;
顺-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲基)-吡啶-2-基]-环丁醇;
反-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]环丁醇;
顺-3-[(R)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]环丁醇;
3-[(R)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[6-甲基-4-(三氟甲基)-吡啶-2-基]-环丁酮;
3-[羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-环丁酮;
3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-环丁醇;
3-[羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-环丁酮;
3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-环丁酮;
吡啶-2-基{2-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基}甲醇;
3-[羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-环丁酮;
3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-环丁酮;
顺-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[2-(三氟甲基)-吡啶-4-基]-环丁醇;
顺-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]环丁醇;
反-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]环丁醇;
顺-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-环丁醇;
反-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]环丁醇;
反-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-环丁醇;
顺-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[5-(三氟甲基)-吡啶-3-基]-环丁醇;
反-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[5-(三氟甲基)-吡啶-3-基]环丁醇;
(反)-3-((S)-羟基(嘧啶-2-基)甲基)-1-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-环丁醇;
(反)-3-((R)-羟基(嘧啶-2-基)甲基)-1-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-环丁醇;
(反)-3-(3,4-二氯苯基)-3-((S)-羟基(嘧啶-2-基)甲基)-环丁醇; 和
(反)-3-(3,4-二氯苯基)-3-((R)-羟基(嘧啶-2-基)甲基)-环丁醇。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I-iv-e)化合物:
其中:
G1是未被取代的吡啶-2-基或未被取代的嘧啶-2-基;
G2为G2d;
G2d为苯基, 吡啶基,或嘧啶基; 其各自任选被1或2个独立地选自以下的取代基取代：卤素, 三氟甲基,和三氟甲氧基; 和
R31和R32独立地选自氢, 卤素, 羟基,和甲基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I-iv-e)化合物，其中:
G1是未被取代的吡啶-2-基或未被取代的嘧啶-2-基;
G2为G2d;
G2d为苯基或吡啶基; 其各自任选被1或2个独立地选自以下的取代基取代：卤素, 三氟甲基,和三氟甲氧基; 和
R31和R32独立地选自氢, 氟, 羟基,和甲基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I-iv-c)化合物，其中:
G1是未被取代的吡啶-2-基或未被取代的嘧啶-2-基;
G2为G2d;
G2d为苯基或吡啶基; 其各自任选被1或2个独立地选自以下的取代基取代：氟, 三氟甲基,和三氟甲氧基; 和
R31和R32之一为氢且R31和R32的另一个羟基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I-iv-e)化合物，其中:
G1是未被取代的吡啶-2-基或未被取代的嘧啶-2-基;
G2为G2d;
G2d为苯基或吡啶基; 其各自任选被1或2个独立地选自以下的取代基取代：氟, 三氟甲基,和三氟甲氧基; 和
R31和R32之一为氢且R31和R32的另一个为甲基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I-iv-e)化合物，其中:
G1为未被取代的吡啶-2-基或未被取代的嘧啶-2-基;
G2为G2d;
G2d为苯基或吡啶基; 其各自任选被1或2个独立地选自以下的取代基取代：氟, 三氟甲基,和三氟甲氧基; 和
R31和R32各自为氟。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I-iv-e)化合物，其选自:
3-(3,4-二氯苯基)-3-[羟基(吡啶-2-基)甲基]环丁醇;
{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)-甲醇;
3-[羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-环丁醇;
3-[羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)-苯基]环丁醇;
3-[羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-环丁醇;
3-[羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲基)-苯基]环丁醇;
3-[羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[3-(三氟甲基)-苯基]环丁醇;
3-[羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-环丁醇;
3-[羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[3-(三氟甲氧基)-苯基]环丁醇;
3-[羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-环丁醇;
3-[羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]环丁醇;
3-[羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲基)-吡啶-2-基]环丁醇;
3-[羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-环丁醇;
3-[羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-环丁醇; 和
3-(3,4-二氯苯基)-3-(羟基(嘧啶-2-基)甲基)-环丁醇。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I-iv-e)化合物，其中:
(反)-3-(3,4-二氯苯基)-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-环丁醇;
(顺)-3-(3,4-二氯苯基)-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-环丁醇;
(S)-{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)-甲醇;
顺-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-环丁醇;
顺-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)-苯基]环丁醇;
反-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-环丁醇;
顺-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲基)-苯基]环丁醇;
顺-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[3-(三氟甲基)-苯基]环丁醇;
顺-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-环丁醇;
顺-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[3-(三氟甲氧基)-苯基]环丁醇;
反-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-环丁醇;
顺-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-环丁醇;
反-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-环丁醇;
顺-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]环丁醇;
反-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]环丁醇;
顺-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲基)-吡啶-2-基]环丁醇;
反-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]环丁醇
反-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]环丁醇; 和
(反)-3-(3,4-二氯苯基)-3-((S)-羟基(嘧啶-2-基)甲基)-环丁醇。
取代的氮杂环丁烷基环
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中:
Ra和Rb在每次出现时各自独立地为氢, 烷基, 卤代烷基, 卤素, OH, O(烷基), 或任选被1, 2, 3, 4, 或5个独立地选自烷基, 卤代烷基,和卤素的取代基取代的苯基;
u为0, 1,或2;
X3为N(R1x), 其中 R1x为烷基, –C(O)烷基,或-C(O)O(烷基);
X4为(CH2)m;
X5为(CH2)n;
m和n各自为1;
Z1基团各自为在含有X3, X4, 和X5的环的任何可取代碳原子上的取代基，并独立地为烷基, C(O)Rcz, S(O)2Rcz, N(R1d)(R2d), ORc, 氧代, =NORz1, =NNRz1Rz2, =NRz3, 卤素, 卤代烷基, -(C1-C6 亚烷基)-ORc, -(C1-C6 亚烷基)-C(O)Rcz, -(C1-C6 亚烷基)-S(O)2Rcz,或-(C1-C6 亚烷基)-N(R1d)(R2d); 位于同一碳原子上的两个Z1基团与它们所连接的碳原子一起任选形成4-6元单环环烷基或单环杂环环; 其中所述环任选被1, 2, 3, 或4个独立地选自烷基, 卤代烷基, 和卤素的取代基取代;
Rz1, Rz2, Rz3各自独立地为氢, 烷基, -C(O)(烷基), -C(O)-Gd,或卤代烷基;
Rcz在每次出现时独立地为烷基, 卤代烷基, NH2, N(H)(烷基),或N(烷基)2;
R1d在每次出现时独立地为氢, 烷基, 卤代烷基, C(O)烷基,或C(O)O(烷基);
R2d和Rc在每次出现时各自独立地为氢, 烷基,或卤代烷基;
p为0;
X1为-OH和X2为氢;
G2d为芳基, 杂芳基, 环烷基, 杂环,或环烯基, 其各自任选被1, 2, 3, 4, 或5个独立地选自以下的取代基取代：Gd, 烷基, 烯基, 炔基, 卤素, 卤代烷基, -CN, -ORf, -OC(O)Rf, -OC(O)N(Rf)2, -S(O)2Re, -S(O)2N(Rf)2, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)N(Rf)2, -N(Rf)2, -N(Rf)C(O)Rf, -N(Rf)S(O)2Re, -N(Rf)C(O)O(Re), -N(Rf)C(O)N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-Gd, -(CR1aR1b)q-ORf, -(CR1aR1b)q-OC(O)Rf, -(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-S(O)2Re, -(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-C(O)Rf, -(CR1aR1b)q-C(O)ORf, -(CR1aR1b)q-C(O)N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)Rf, -(CR1aR1b)q-N(Rf)S(O)2Re, -(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)O(Re), -(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)N(Rf)2,和-(CR1aR1b)q-CN;
G2为G2d或-(CR1gR2g)r-G2d，其中:
r为1, 2,或3;
R1g和R2g 相同或不同，且各自独立地为氢, 烷基, 卤素, OR1gc, N(R1gc)2, C(O)烷基,或卤代烷基; 其中R1gc各自独立地为氢, 烷基,或卤代烷基;
G2d为芳基, 杂芳基, 环烷基, 杂环,或环烯基, 其各自任选被1, 2, 3, 4, 或5个独立地选自以下的取代基取代：Gd, 烷基, 烯基, 炔基, 卤素, 卤代烷基, -CN, -ORf, -OC(O)Rf, -OC(O)N(Rf)2, -S(O)2Re, -S(O)2N(Rf)2, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)N(Rf)2, -N(Rf)2, -N(Rf)C(O)Rf, -N(Rf)S(O)2Re, -N(Rf)C(O)O(Re), -N(Rf)C(O)N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-Gd, -(CR1aR1b)q-ORf, -(CR1aR1b)q-OC(O)Rf, -(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-S(O)2Re, -(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-C(O)Rf, -(CR1aR1b)q-C(O)ORf, -(CR1aR1b)q-C(O)N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)Rf, -(CR1aR1b)q-N(Rf)S(O)2Re, -(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)O(Re), -(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)N(Rf)2,和-(CR1aR1b)q-CN;
R1a和R1b, 相同或不同且在每次出现时各自独立地为氢, 卤素, 烷基,或卤代烷基;
Rf在每次出现时独立地为氢, 烷基, 卤代烷基, Gd,或-(CR1aR1b)q-Gd;
Re在每次出现时独立地为烷基, 卤代烷基, Gd,或-(CR1aR1b)q-Gd;
q在每次出现时独立地为1, 2,或3;
Gd在每次出现时独立地为芳基, 杂芳基, 环烷基, 杂环,或环烯基; 并各自任选被1, 2, 3, 4, 或5个独立地选自以下的取代基取代：烷基, 烯基, 炔基, 卤素, 卤代烷基, -CN, -ORj, -OC(O)Rj, -OC(O)N(Rj)2, -S(O)2Rk, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rj, -N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk), -N(Rj)C(O)N(Rj)2, -(CR1aR1b)q-ORj, -(CR1aR1b)q -OC(O)Rj, -(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rj)2, -(CR1aR1b)q-S(O)2Rk, -(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rj)2, -(CR1aR1b)q-C(O)Rj, -(CR1aR1b)q-C(O)ORj, -(CR1aR1b)q-C(O)N(Rj)2, -(CR1aR1b)q-N(Rj)2, -(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)Rj, -(CR1aR1b)q-N(Rj)S(O)2Rk, -(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)O(Rk), -(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)N(Rj)2,和 -(CR1aR1b)q-CN;
Rj在每次出现时独立地为氢, 烷基,或卤代烷基;和
Rk在每次出现时独立地为烷基或卤代烷基。
在优选的实施方案中，u为0。在其中u为0的其他实施方案中, 所述化合物具有式(I-i-a)的构型:
。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中:
u为0;
X3为N(R1x), 其中 R1x为烷基, –C(O)烷基,或-C(O)O(烷基);
X4为(CH2)m;
X5为(CH2)n;
m和n各自为1;
p为0;
X1为-OH和X2为氢;
G1为吡啶基或嘧啶基; 其各自任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C6-烷基, C1-C6-卤代烷基,和N(Rgc)2;
Rgc为氢或C1-C6-烷基;
G2为G2d;
G2d为苯基, 吡啶基,或嘧啶基; 其各自任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, -CN, C1-C6-烷基, C1-C6-卤代烷基,和–ORf; 和
Rf为C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基。
在其他实施方案中，所述化合物具有式(I-i-a)的构型。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中:
u为0;
X3为N(R1x), 其中 R1x为C1-C4-烷基, -C(O)-C1-C4-烷基,或–C(O)O-C1-C4-烷基;
X4为(CH2)m;
X5为(CH2)n;
m和n各自为1;
p为0;
X1为-OH和X2为氢;
G1为吡啶基; 其各自任选被1或2个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C4-烷基, C1-C4-卤代烷基,和N(Rgc)2;
Rgc为氢或C1-C4-烷基;
G2为G2d;
G2d为苯基或吡啶基; 其各自任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C6-烷基, C1-C6-卤代烷基,和–ORf; 和
Rf为C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基。
在其他实施方案中，所述化合物具有式(I-i-a)的构型。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中:
u为0;
X3为N(R1x), 其中 R1x为C1-C4-烷基, -C(O)-C1-C4-烷基,或–C(O)O-C1-C4-烷基;
X4为(CH2)m;
X5为(CH2)n;
m和n各自为1;
p为0;
X1为-OH和X2为氢;
G1为未被取代的吡啶基;
G2为G2d;
G2d为苯基或吡啶基; 其各自任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C4-烷基, C1-C4-卤代烷基,和–ORf; 和
Rf为C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基。
在其他实施方案中，所述化合物具有式(I-i-a)的构型。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中:
u为0;
X3为N(R1x), 其中 R1x为C1-C4-烷基, -C(O)-C1-C4-烷基,或–C(O)O-C1-C4-烷基;
X4为(CH2)m;
X5为(CH2)n;
m和n各自为1;
p为0;
X1为-OH和X2为氢;
G1是未被取代的吡啶-2-基;
G2为G2d;
G2d为苯基或吡啶基; 其各自任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C3-烷基, C1-C3-卤代烷基,和–ORf; 和
Rf为C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基。
在其他实施方案中，所述化合物具有式(I-i-a)的构型。在其他实施方案中，R1x为C1-C4-烷基。在其他实施方案中，R1x为甲基。在其他实施方案中，R1x为-C(O)-C1-C4-烷基。在其他实施方案中，R1x为–C(O)O-C1-C4-烷基。在其他实施方案中，R1x为叔丁氧基羰基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中:
u为0;
X3为N(R1x), 其中 R1x为C1-C4-烷基, -C(O)-C1-C4-烷基,或–C(O)O-C1-C4-烷基;
X4为(CH2)m;
X5为(CH2)n;
m和n各自为1;
p为0;
X1为-OH和X2为氢;
G1为未被取代的吡啶-2-基;
G2为G2d;
G2d为苯基，其任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C3-烷基, C1-C3-卤代烷基,和–ORf; 和
Rf为C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基。
在其他实施方案中，所述化合物具有式(I-i-a)的构型。在其他实施方案中，R1x为C1-C4-烷基。在其他实施方案中，R1x为甲基。在其他实施方案中，R1x为-C(O)-C1-C4-烷基。在其他实施方案中，R1x为–C(O)O-C1-C4-烷基。在其他实施方案中，R1x为叔丁氧基羰基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中:
u为0;
X3为N(R1x), 其中 R1x为C1-C4-烷基, -C(O)-C1-C4-烷基,或–C(O)O-C1-C4-烷基;
X4为(CH2)m;
X5为(CH2)n;
m和n各自为1;
p为0;
X1为-OH和X2为氢;
G1为未被取代的吡啶-2-基;
G2为G2d;
G2d为吡啶基，其任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C3-烷基, C1-C3-卤代烷基,和–ORf; 和
Rf为C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基。
在其他实施方案中，所述化合物具有式(I-i-a)的构型。在其他实施方案中，R1x为C1-C4-烷基。在其他实施方案中，R1x为甲基。在其他实施方案中，R1x为-C(O)-C1-C4-烷基。在其他实施方案中，R1x为–C(O)O-C1-C4-烷基。在其他实施方案中，R1x为叔丁氧基羰基。
在一个实施方案中，式(I)化合物选自:
3-[羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯; 和
{1-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]氮杂环丁烷-3-基}(吡啶-2-基)甲醇
(iii) 取代的哌啶基环
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中:
Ra和Rb在每次出现时各自独立地为氢, 烷基, 卤代烷基, 卤素, OH, O(烷基), 或任选被1, 2, 3, 4, 或5个独立地选自烷基, 卤代烷基,和卤素的取代基取代的苯基;
u为0, 1,或2;
X3为N(R1x), 其中 R1x为烷基, –C(O)烷基,或-C(O)O(烷基);
X4为(CH2)m;
X5为(CH2)n;
m和n各自为2;
Z1基团各自为在含有X3, X4, 和X5的环的任何可取代碳原子上的取代基，并独立地为烷基, C(O)Rcz, S(O)2Rcz, N(R1d)(R2d), ORc, 氧代, =NORz1, =NNRz1Rz2, =NRz3, 卤素, 卤代烷基, -(C1-C6 亚烷基)-ORc, -(C1-C6 亚烷基)-C(O)Rcz, -(C1-C6 亚烷基)-S(O)2Rcz,或-(C1-C6 亚烷基)-N(R1d)(R2d); 位于同一碳原子上的两个Z1基团与它们所连接的碳原子一起任选形成4-6元单环环烷基或单环杂环环; 其中所述环任选被1, 2, 3, 或4个独立地选自烷基, 卤代烷基, 和卤素的取代基取代;
Rz1, Rz2, Rz3各自独立地为氢, 烷基, -C(O)(烷基), -C(O)-Gd,或卤代烷基;
Rcz在每次出现时独立地为烷基, 卤代烷基, NH2, N(H)(烷基),或N(烷基)2;
R1d在每次出现时独立地为氢, 烷基, 卤代烷基, C(O)烷基,或C(O)O(烷基);
R2d和Rc在每次出现时各自独立地为氢, 烷基,或卤代烷基;
p为0;
X1为-OH和X2为氢;
G1为芳基, 杂芳基, 环烷基, 杂环,或环烯基; 其各自任选被1, 2, 3, 4, 或5个独立地选自以下的取代基取代：烷基, 烯基, 炔基, 卤素, 卤代烷基, ORgc, N(Rgc)2, N(Rgc)C(O)烷基, 杂芳基,和杂环; 其中杂芳基和杂环部分各自独立地为未被取代的或被1, 2, 3, 4, 或5个选自以下的取代基取代：烷基, O(烷基), 卤素,和卤代烷基;和其中Rgc各自独立地为氢, 烷基,或卤代烷基;
G2为G2d或-(CR1gR2g)r-G2d，其中:
r为1, 2,或3;
R1g和R2g相同或不同且各自独立地为氢, 烷基, 卤素, OR1gc, N(R1gc)2, C(O)烷基,或卤代烷基; 其中R1gc各自独立地为氢, 烷基,或卤代烷基;
G2d为芳基, 杂芳基, 环烷基, 杂环,或环烯基, 其各自任选被1, 2, 3, 4, 或5个独立地选自以下的取代基取代：Gd, 烷基, 烯基, 炔基, 卤素, 卤代烷基, -CN, -ORf, -OC(O)Rf, -OC(O)N(Rf)2, -S(O)2Re, -S(O)2N(Rf)2, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)N(Rf)2, -N(Rf)2, -N(Rf)C(O)Rf, -N(Rf)S(O)2Re, -N(Rf)C(O)O(Re), -N(Rf)C(O)N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-Gd, -(CR1aR1b)q-ORf, -(CR1aR1b)q-OC(O)Rf, -(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-S(O)2Re, -(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-C(O)Rf, -(CR1aR1b)q-C(O)ORf, -(CR1aR1b)q-C(O)N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)Rf, -(CR1aR1b)q-N(Rf)S(O)2Re, -(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)O(Re), -(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)N(Rf)2,和-(CR1aR1b)q-CN;
R1a和R1b, 相同或不同且在每次出现时各自独立地为氢, 卤素, 烷基,或卤代烷基;
Rf在每次出现时独立地为氢, 烷基, 卤代烷基, Gd,或-(CR1aR1b)q-Gd;
Re在每次出现时独立地为烷基, 卤代烷基, Gd,或-(CR1aR1b)q-Gd;
q在每次出现时独立地为1, 2,或3;
Gd在每次出现时独立地为芳基, 杂芳基, 环烷基, 杂环,或环烯基; 并各自任选被1, 2, 3, 4, 或5个独立地选自以下的取代基取代：烷基, 烯基, 炔基, 卤素, 卤代烷基, -CN, -ORj, -OC(O)Rj, -OC(O)N(Rj)2, -S(O)2Rk, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rj, -N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk), -N(Rj)C(O)N(Rj)2, -(CR1aR1b)q-ORj, -(CR1aR1b)q -OC(O)Rj, -(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rj)2, -(CR1aR1b)q-S(O)2Rk, -(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rj)2, -(CR1aR1b)q-C(O)Rj, -(CR1aR1b)q-C(O)ORj, -(CR1aR1b)q-C(O)N(Rj)2, -(CR1aR1b)q-N(Rj)2, -(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)Rj, -(CR1aR1b)q-N(Rj)S(O)2Rk, -(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)O(Rk), -(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)N(Rj)2,和 -(CR1aR1b)q-CN;
Rj在每次出现时独立地为氢, 烷基,或卤代烷基;和
Rk在每次出现时独立地为烷基或卤代烷基。
在优选的实施方案中，u为0。在其中u为0的其他实施方案中, 所述化合物具有式(I-i-a)的构型:
。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中:
u为0;
X3为N(R1x), 其中 R1x为烷基, –C(O)烷基,或-C(O)O(烷基);
X4为(CH2)m;
X5为(CH2)n;
m和n各自为2;
p为0;
X1为-OH和X2为氢;
G1为吡啶基或嘧啶基; 其各自任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C6-烷基, C1-C6-卤代烷基,和N(Rgc)2;
Rgc为氢或C1-C6-烷基;
G2为G2d;
G2d为苯基, 吡啶基,或嘧啶基; 其各自任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, -CN, C1-C6-烷基, C1-C6-卤代烷基,和–ORf; 和
Rf为C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基。
在其他实施方案中，所述化合物具有式(I-i-a)的构型。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中:
u为0;
X3为N(R1x), 其中 R1x为C1-C4-烷基, -C(O)-C1-C4-烷基,或–C(O)O-C1-C4-烷基;
X4为(CH2)m;
X5为(CH2)n;
m和n各自为2;
p为0;
X1为-OH和X2为氢;
G1为吡啶基; 其各自任选被1或2个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C4-烷基, C1-C4-卤代烷基,和N(Rgc)2;
Rgc为氢或C1-C4-烷基;
G2为G2d;
G2d为苯基或吡啶基; 其各自任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C6-烷基, C1-C6-卤代烷基,和–ORf; 和
Rf为C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基。
在其他实施方案中，所述化合物具有式(I-i-a)的构型。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中:
u为0;
X3为N(R1x), 其中 R1x为C1-C4-烷基, -C(O)-C1-C4-烷基,或–C(O)O-C1-C4-烷基;
X4为(CH2)m;
X5为(CH2)n;
m和n各自为2;
p为0;
X1为-OH和X2为氢;
G1为未被取代的吡啶基;
G2为G2d;
G2d为苯基或吡啶基; 其各自任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C4-烷基, C1-C4-卤代烷基,和–ORf; 和
Rf为C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基。
在其他实施方案中，所述化合物具有式(I-i-a)的构型。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中:
u为0;
X3为N(R1x), 其中 R1x为R1x为C1-C4-烷基, -C(O)-C1-C4-烷基,或–C(O)O-C1-C4-烷基;
X4为(CH2)m;
X5为(CH2)n;
m和n各自为2;
p为0;
X1为-OH和X2为氢;
G1为未被取代的吡啶-2-基;
G2为G2d;
G2d为苯基或吡啶基; 其各自任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C3-烷基, C1-C3-卤代烷基,和–ORf; 和
Rf为C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基。
在其他实施方案中，所述化合物具有式(I-i-a)的构型。在其他实施方案中，R1x为C1-C4-烷基。在其他实施方案中，R1x为甲基。在其他实施方案中，R1x为-C(O)-C1-C4-烷基。在其他实施方案中，R1x为–C(O)O-C1-C4-烷基。在其他实施方案中，R1x为叔丁氧基羰基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中:
u为0;
X3为N(R1x), 其中 R1x为R1x为C1-C4-烷基, -C(O)-C1-C4-烷基,或–C(O)O-C1-C4-烷基;
X4为(CH2)m;
X5为(CH2)n;
m和n各自为2;
p为0;
X1为-OH和X2为氢;
G1为未被取代的吡啶-2-基;
G2为G2d;
G2d为苯基，其任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C3-烷基, C1-C3-卤代烷基,和–ORf; 和
Rf为C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基。
在其他实施方案中，所述化合物具有式(I-i-a)的构型。在其他实施方案中，R1x为C1-C4-烷基。在其他实施方案中，R1x为甲基。在其他实施方案中，R1x为-C(O)-C1-C4-烷基。在其他实施方案中，R1x为–C(O)O-C1-C4-烷基。在其他实施方案中，R1x为叔丁氧基羰基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中:
u为0;
X3为N(R1x), 其中 R1x为R1x为C1-C4-烷基, -C(O)-C1-C4-烷基,或–C(O)O-C1-C4-烷基;
X4为(CH2)m;
X5为(CH2)n;
m和n各自为2;
p为0;
X1为-OH和X2为氢;
G1为未被取代的吡啶-2-基;
G2为G2d;
G2d为吡啶基，其任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C3-烷基, C1-C3-卤代烷基,和–ORf; 和
Rf为C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基。
在其他实施方案中，所述化合物具有式(I-i-a)的构型。在其他实施方案中，R1x为C1-C4-烷基。在其他实施方案中，R1x为甲基。在其他实施方案中，R1x为-C(O)-C1-C4-烷基。在其他实施方案中，R1x为–C(O)O-C1-C4-烷基。在其他实施方案中，R1x为叔丁氧基羰基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其选自:
[4-(3,4-二氯苯基)-1-甲基哌啶-4-基](吡啶-2-基)甲醇;
{1-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}(吡啶-2-基)-甲醇;
{1-甲基-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}(吡啶-2-基)-甲醇;
{1-甲基-4-[3-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}(吡啶-2-基)-甲醇;
{1-甲基-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}(吡啶-2-基)-甲醇;
4-[羟基(吡啶-2-基)甲基]-4-[3-(三氟甲氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯;
4-[羟基(吡啶-2-基)甲基]-4-[4-(三氟甲基)苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯; 和
4-[羟基(吡啶-2-基)甲基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其选自:
[1-(3,4-二氯苯基)-3,3-二氟环丁基](吡啶-2-基)甲醇;
(S)-[1-(3,4-二氯苯基)-3,3-二氟环丁基](吡啶-2-基)甲醇;
{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)-甲醇;
{3,3-二氟-1-[3-(三氟甲基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)-甲醇;
{3,3-二氟-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)-甲醇;
3-(3,4-二氯苯基)-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]环丁酮;
(反)-3-(3,4-二氯苯基)-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-环丁醇;
(顺)-3-(3,4-二氯苯基)-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-环丁醇;
(R)-{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇;
(S)-{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇;
(S)-{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)-甲醇;
{3,3-二甲氧基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)-甲醇;
顺-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-环丁醇;
(反)-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲氧基)-苯基]环丁醇;
{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)-甲醇;
顺-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)-苯基]环丁醇;
{3,3-二氟-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]环丁基}(吡啶-2-基)-甲醇;
{1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3,3-二氟环丁基}(吡啶-2-基)甲醇;
{3,3-二氟-1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇;
[4-(3,4-二氯苯基)-1-甲基哌啶-4-基](吡啶-2-基)甲醇;
{1-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}(吡啶-2-基)-甲醇;
{1-甲基-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}(吡啶-2-基)-甲醇;
{1-甲基-4-[3-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}(吡啶-2-基)-甲醇;
{1-甲基-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}(吡啶-2-基)-甲醇;
(S)-[顺-1-(3,4-二氯苯基)-3-甲氧基环丁基](吡啶-2-基)-甲醇;
(S)-[1-(3,4-二氯苯基)-3-甲氧基环丁基](吡啶-2-基)甲醇;
3-[羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)-苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯;
(S)-{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)-甲醇;
{1-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]氮杂环丁烷-3-基}(吡啶-2-基)-甲醇 ;
4-[羟基(吡啶-2-基)甲基]-4-[4-(三氟甲基)-苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯;
4-[羟基(吡啶-2-基)甲基]-4-[4-(三氟甲氧基)-苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯;
4-[羟基(吡啶-2-基)甲基]-4-[3-(三氟甲氧基)-苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯;
(R)-{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇;
3-[羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-环丁酮;
吡啶-2-基{2-[4-(三氟甲基)苯基]-5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基}-甲醇;
3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-环丁酮;
3-[(R)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-环丁酮;
3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-环丁醇;
3-[(R)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-环丁醇;
顺-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-环丁醇;
反-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-环丁醇;
吡啶-2-基{2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基}-甲醇;
反-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丁醇;
顺-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲基)-苯基]环丁醇;
反-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲基)-苯基]环丁醇;
吡啶-2-基{2-[3-(三氟甲氧基)苯基]-5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基}-甲醇;
顺-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[3-(三氟甲基)-苯基]环丁醇;
3-[羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-环丁酮;
3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-环丁酮;
吡啶-2-基{2-[3-(三氟甲基)苯基]-5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基}-甲醇;
3-[(R)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-环丁酮;
反-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[3-(三氟甲基)-苯基]环丁醇;
3-[羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-环丁酮;
顺-3-(3,4-二氯苯基)-3-[(R)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-环丁醇;
(S)-{3-(羟基亚氨基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇;
(S)-{3-(甲氧基亚氨基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇;
顺-3-[(R)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)-苯基]环丁醇;
3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-环丁酮;
[2-(3-氯-4-氟苯基)-5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基](吡啶-2-基)-甲醇;
3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-环丁酮;
3-[(R)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-环丁酮;
3-(3-氯-4-氟苯基)-3-[羟基(吡啶-2-基)甲基]-环丁酮;
顺-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-环丁醇;
顺-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[3-(三氟甲氧基)-苯基]环丁醇;
反-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]环丁醇;
反-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)-苯基]环丁醇;
(S)-{3-(二甲基肼叉基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-环丁基}(吡啶-2-基)甲醇;
3-(3-氯-4-氟苯基)-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-环丁酮;
顺-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲氧基)-苯基]环丁醇;
反-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲氧基)-苯基]环丁醇;
3-(3-氯-4-氟苯基)-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-环丁醇;
3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-环丁酮;
3-[(R)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-环丁酮;
顺-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]环丁醇;
反-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]环丁醇;
顺-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲基)-吡啶-2-基]环丁醇;
反-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]环丁醇;
顺-3-[(R)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]环丁醇;
3-[(R)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[6-甲基-4-(三氟甲基)-吡啶-2-基]环丁酮;
3-[羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-环丁酮;
3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-环丁醇;
3-[羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-环丁酮 ;
3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-环丁酮;
吡啶-2-基{2-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基}甲醇;
3-[羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-环丁酮;
3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-环丁酮;
顺-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[2-(三氟甲基)-吡啶-4-基]环丁醇;
顺-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]环丁醇;
反-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]环丁醇;
顺-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-环丁醇;
反-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]环丁醇;
反-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[2-(三氟甲基)-吡啶-4-基]环丁醇;
顺-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[5-(三氟甲基)-吡啶-3-基]环丁醇;
反-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[5-(三氟甲基)-吡啶-3-基]环丁醇;
(反)-3-((S)-羟基(嘧啶-2-基)甲基)-1-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丁醇;
(反)-3-((R)-羟基(嘧啶-2-基)甲基)-1-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丁醇;
(反)-3-(3,4-二氯苯基)-3-((S)-羟基(嘧啶-2-基)甲基)-环丁醇; 和
(反)-3-(3,4-二氯苯基)-3-((R)-羟基(嘧啶-2-基)甲基)-环丁醇。
本发明化合物可以其中存在不对称或手性中心的立体异构体形式存在。这些立体异构体为“R”或“S”，取决于手性碳原子周围取代基的构型。本文中使用的术语“R”和“S”为如IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30中所定义的构型。
本发明化合物的各种立体异构体和其混合物包括在本申请的范围内。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体，以及对映异构体或非对映异构体的混合物。各个立体异构体可以从可商购起始原料合成制备，该起始原料含有不对称或手性中心或通过制备外消旋混合物然后通过本领域普通技术人员熟知的拆分获得。这些拆分方法通过如下例示(1)连接对映异构体的混合物至手性助剂，通过重结晶或层析法分离非对映异构体的所得混合物并从所述助剂释放光学纯产物或(2)直接在手性层析柱上分离光学对映异构体混合物。
立体异构体可以存在于本发明化合物中。考虑由碳碳双键、碳氮双键、环烷基、或杂环基周围的取代基布置导致的各种几何异构体和其混合物。碳碳双键或碳氮键周围的取代基称为Z或E构型，环烷基或杂环周围的取代基称为顺式或反式构型。
本文中公开的化合物可以展现出互变异构现象。
因此，本说明书中的式图可以只代表一种可能的互变异构或立体异构形式。理解为本发明包括任何互变异构或立体异构形式和其混合物，并且不只限定于化合物或式图的命名中所使用的任何一种互变异构或立体异构形式。
本发明的化合物可以存在于含有一种或多种具有不同于大自然中最富含的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子的同位素标记的或富集的形式中。同位素可以为放射性的或非放射性的同位素。原子如氢、碳、磷、硫、氟、氯和碘的同位素包括但不限于2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 和125I。含有这些和/或其他原子的其他同位素的化合物在本发明的范围内。
在另一个实施方案中，同位素标记的化合物含有氘(2H), 氚 (3H)或14C 同位素。同位素标记的本发明化合物可以通过具有本领域普通技术的人员熟知的通常方法制备。此类同位素标记的化合物可以方便地通过进行实施例和合成方案部分中所公开程序通过用容易获得的同位素标记试剂代替未标记试剂制备。在一些情况下，化合物可以用同位素标记的试剂处理以用其同位素交换普通原子，例如氘的氢可以通过氘代酸如D2SO4/D2O 的作用交换。除了上述内容之外，公开了相关步骤和中间体，例如在Lizondo, J等人, Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J等人, J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B等人, Org Lett, 5(7), 963 (2003); PCT公开WO1997010223, WO2005099353, WO1995007271, WO2006008754; US专利号7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; 和US专利申请公开号20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; 和20090082471中，所述方法被引入本文作为参考。
本发明的同位素标记化合物可以用作确定TRPV3调节剂在结合分析中的作用的标准。含同位素的化合物已经用于药物研究中以通过评价非同位素标记的母体化合物的作用机制和代谢途径的评价而研究化合物的体内代谢归宿 (Blake等人. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975))。此类代谢研究在设计安全有效的治疗药物中是重要的，或因为给予患者的体内活性化合物或因为由母体化合物产生的代谢物证明为有毒或致癌的(Foster等人, Advances in Drug Research 第14卷, 第2-36页, Academic press, London, 1985; Kato等人, J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner等人, Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999)。
另外，含有非放射活性同位素的药物，如称为“重药”的氘代药物可以用于治疗TRPV3活性相关的疾病和病况。将化合物中存在的同位素的量提高至高于其自然丰度称为富集。富集的量的实例包括大约0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96, 至大约100 mol %。采用重同位素代替至多大约15%常规原子已经进行并在哺乳动物包括啮齿类和狗中保持几天至几周的时间，具有极小的观察副作用(Czajka D M and Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M 等人., Am. J. Physiol. 1961 201: 357)。在人类体液中用氘急性代替高至15%-23%被发现没有导致毒性 (Blagojevic N等人. 在 “Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy”, Zamenhof R, Solares G and Harling O编. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. 第125-134页; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)中)。
药物的稳定同位素标记可以改变其理化性质如pKa和类脂溶解性。如果同位素代替影响配体受体相互作用中涉及的区域，则这些效果和改变可以影响药物分子的药代动力学响应。尽管稳定的同位素标记分子的一些物理性质不同于未标记的那些，但化学和生物性质相同，带有一个例外：因为重同位素的质量增加、任何涉及重同位素和另一原子的键将比在轻同位素和该原子之间的同一键更强。因此，在代谢或酶促转化位点处的同位素参与将显示所述反应能够改变涉及非同位素化合物的药代动力学特征或效果。
c. 生物数据
（i）重组人TRPV3活化的体外拮抗作用
使用FLIPR® Tetra细胞筛选评价测试化合物抑制重组人TRPV3的活化的能力。具体地，在实验之前的当天，将稳定地表达人TRPV3的重组HEK293细胞从组织培养瓶中移出并使用Multidrop®分配器(ThermoScientific, Waltham, MA)以20,000个细胞/孔在生长培养基中铺板于聚合-d-赖氨酸涂布的黑色/透明384孔板(Corning, 3845)中。在开始分析之前，通过进气除去介质，并用30 μL免洗FLIPR® 钙-4染料(λEX = 470-495 nm, λEM = 515-575 nm; Molecular Devices, Sunnyvale, CA)装载细胞。然后在加入测试化合物之前将细胞在黑暗中孵育90-120分钟。
使用双重加入方法。在10秒时间点加入测试化合物(即, TRPV3拮抗剂)，然后在三分钟之后加入TRPV3激动剂。首先将评估的各测试化合物溶解于DMSO 中以制备10 mM储备溶液中。然后，将测试化合物的溶液(5x)制备到DPBS (Dulbecco氏磷酸盐缓冲盐水)中并将10 μL该溶液以40 μL/s的递送速率加入细胞中。用于活化由HEK3细胞表达的人TRPV3的TRPV3激动剂为80 μM硼酸2-氨基乙氧基-二苯基酯 (2-APB; Tocris Cookson, Ellisville, MO)。最终的分析体积为50 μL。实验运行总长度为10分钟。
使用FLIPR®仪器测量荧光随时间的变化。捕获荧光强度并数字化转移至界面计算机上。计算最大响应减去最小响应并表达为不存在拮抗剂下最大2-APB响应的百分比。2-APB的浓度对应于其EC80。
表1报道对作为人TRPV3拮抗剂的测试化合物测量的IC50值。如表1中所使用的，“A”是指IC50值大于20 μM, “B”是指IC50值在5.1 μM至20 μM的范围内, “C”是指IC50 值在1.1 μM至5 μM范围内, “D”是指IC50值在501 nM至1,000 nM范围内, 和“E”是指IC50值在50 nM至500 nM范围内。在报道的范围之后，附带示出实际测量值。在大多数情况下，报道的值为至少两次运行的平均值 (即, n ≥ 2)。
表1
ND = 未测定。
（ii）体外代谢稳定性 (人和大鼠微粒体稳定性)
使用大鼠肝微粒体(Sprague-Dawley, 来自BD Biosciences)在体外大鼠微粒体稳定性分析中和/或使用人肝微粒体(Xenotech)在体外人微粒体稳定性分析中评价测试化合物的代谢稳定性。使用二甲基亚砜 (DMSO)中0.5 µM基质浓度和在pH 7.4下在50 mM磷酸盐缓冲液中0.25 mg/mL微粒体蛋白质进行孵育。在37℃下使用135 µL的最终孵育体积进行孵育。通过将13.5 µL化合物-微粒体混合物转移至含45 µL由50 nM氨磺丁脲构成的在1:1 甲醇:乙腈中的淬灭溶液作为内标的淬灭板来制备时间零样品。将1.5 µL等份的还原烟碱腺嘌呤二核苷酸(NADPH) (Chem-Impex Int’L Inc., 批次12532024)加入时间零板中。通过将13.5 µL NADPH加入化合物-微粒体混合物中起始该反应然后在30分钟后通过将15 µL孵育混合物加入45 µL淬灭溶液中淬灭。30分钟微粒体孵育之后，通过HPLC-MS/MS确定残留的母体化合物百分比并报道在表中。
表2
ND = 未测定
* 对于表2中未列出的那些实施例没有测定微粒体稳定性。
（iii）对抗神经性疼痛的体内效果
在神经性疼痛的体内坐骨神经慢性压迫损伤(CCI)模型中对测试化合物评估镇痛效果。将CD1小鼠 (Charles River)用于这些研究。在测试之前(2-4周)，使动物在坐骨神经周围经历由大约3个松绷带构成的外科手术过程。消毒过程之后，在异氟烷(isofluorane)麻醉剂下，在骨盆背侧进行1.5 cm切口。将股二头肌和臀肌表面（右侧）分开并将坐骨神经暴露、分离并在其周围放置具有小于1 mm间隔的2-4个松绷带(5-0铬肠线)。止血之后，缝合伤口（用5-0尼龙缝合线闭合肌肉层，并用外科手术缝钉闭合伤口）并用碘涂布。使小鼠在温板上恢复并当能够独自走路时使其返回其居住笼（软草垫）。
在外科手术之后2至4周，对这些小鼠口服(PO)给予测试化合物，并在使用校准的von Frey单纤维丝评价响应阈值的情况下在口服给药后1小时评估机械触摸痛。以增大的力度将von Frey单丝纤维施加于后爪直到该动物通过抬起其爪子的方式反应。通常，von Frey 单丝纤维的力是无害的并且只有在改变状态（触摸痛或痛觉过敏）下动物对该刺激响应。通过延长响应热刺激的潜在因素或增大引起收回响应所需要的力的克数来评价测试化合物以确定它们显示止痛活性的程度。在实验结尾，在行为测试之后，将血浆(和在一些情况下脑组织)进行暴露分析。
在八只不同的小鼠中评价各测试化合物。在表3中报道的数据代表各化合物在接受100 mg/kg口服剂量的测试化合物的小鼠中缓解神经性疼痛中的大致百分比效果的平均值。从用媒介物挑战的受伤小鼠引起收回响应所需要的力的克数指定为0 %效果，而从对照物引起收回响应所需要的力的克数为100 %效果。
表3
附加的体内疼痛模型
存在可以用于研究疼痛的大量附加动物模型。通常，这些疼痛模型模拟一种疼痛机制(例如, 感受伤害, 炎性, 或神经性疼痛), 而非与任何一种疾病或伤害相关的疼痛。此类模型提供药物或疗法将在治疗通过特定机制产生疼痛的任何大量伤害、疾病或病况中是否有效的证据。除了上述坐骨神经慢性压迫损伤模型(CCI)之外，可以用于评价测试化合物的疼痛的其他动物模型包括但不限于Chung模型、鹿角菜胶诱发的痛觉过敏和Freund氏完全佐剂(CFA)诱发的痛觉过敏模型。
对抗发痒的体内效果
在发痒的体内小鼠模型中评价测试化合物对抗发痒的效果。具体地，在测试之前大约18小时在其颈背上对CD1雄性小鼠(大约30 g)剃毛。将测试化合物以10 % DMSO/PEG 400口服给药。口服给药测试化合物之后60分钟，用Hamilton注射器注射氯喹(400 µg/50 µL)。在注射的一分钟内，观察小鼠10分钟并记录抓伤发作。
d. 使用所述化合物的方法：
表1中的数据证明本发明化合物为TRPV3受体的调节剂，并因此可用于治疗由TRPV3调节的疾病、病况和/或病症。TRPV3的治疗效果和抑制之间的关系已经在WO2007/056124中示出; Wissenbach, U. 等人, Biology of the cell (2004), 96, 47-54; Nilius, B. 等人, Physiol Rev (2007), 87, 165-217; Okuhara, D. Y. 等人, Expert Opinion on Therapeutic Targets (2007), 11, 391-401; Hu, H. Z. 等人, Journal of Cellular Physiology (2006), 208, 201-212。
一个实施方案因此涉及治疗需要其的个体的由TRPV3调节的疾病、病况和/或病症的方法，所述方法包括对该个体给予治疗有效量的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、溶剂合物的盐或盐的溶剂合物，任选与药学上可接受的载体一起。
由TRPV3调节的疾病、病况和/或病症包括但不限于偏头痛、关节痛、由心肌缺血引发的心痛、急性疼痛、慢性疼痛、伤害感受性疼痛、神经性疼痛、手术后疼痛、由于神经痛导致的疼痛(例如疱疹后神经痛、创伤性神经痛、纤维肌痛、三叉神经痛)、由于糖尿病神经病变导致的疼痛、牙痛和癌性疼痛、炎性疼痛病症(例如关节炎和骨关节炎)。
由TRPV3调节的疾病、病况和/或病症还包括但不限于疼痛例如神经性疼痛、伤害感受性疼痛、牙痛、HIV疼痛、由心肌缺血引起的心痛、由于偏头痛引起的疼痛、关节痛、神经病、神经退行性疾病、视网膜病、神经过敏性皮肤病、中风、膀胱过敏、尿失禁、外阴痛、肠胃疾病例如肠道易激综合症、胃-食管返流病、肠炎、回肠炎、胃-十二指肠溃疡、炎症性肠病、Crohn氏疾病、乳糜泻、炎性疾病例如胰腺炎、呼吸障碍例如过敏性和非过敏性鼻炎、哮喘或慢性阻塞性肺病、皮肤刺激、眼或粘液膜、皮炎、发痒、发热、肌肉痉挛、呕吐、运动困难、忧郁、亨丁顿舞蹈症、记忆缺失、受限脑功能、肌萎缩型脊髓侧索硬化症(ALS)、痴呆、关节炎、骨关节炎、糖尿病、肥胖、荨麻疹、光化性角化病、角化棘皮瘤(keratocanthoma)、秃头症、梅尼埃病、耳鸣、听觉过敏、焦虑症和良性前列腺增生。
一种实施方案提供了治疗需要此类治疗的个体（包括人类）的疼痛 (例如偏头痛, 炎性疼痛, 急性疼痛, 慢性疼痛, 神经性疼痛, 伤害感受性疼痛, 关节炎疼痛, 骨关节炎疼痛, 手术后疼痛, 癌性疼痛, 下背痛, 糖尿病神经病变, 眼痛)的方法。
某些实施方案提供了治疗需要此类治疗的个体（包括人类）的发痒的方法。
所述方法包括向个体给予治疗有效量的本文中所述化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、溶剂合物的盐、或盐的溶剂合物，任选与药学上可接受的载体一起。该方法进一步包括给予单次剂量的本发明化合物。所述方法还包括经几天、几周、几个月或更长时间反复或慢性给予本发明化合物。在某些实施方案中，所述方法包括向个体给予治疗有效量的本文中所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、溶剂合物的盐、盐的溶剂合物，与适合特定的待治疗的疾病、病况或病症的一种或多种附加药剂的组合。
当给予TRPV3抑制剂和一种或多种其他化合物或药剂的组合时，本发明预计通过同样的给药路径或通过不同的给药路径进行给药。
另一个实施方案提供了通过在几天、几周或几个月的时间内反复或慢性给药来提高本文描述的化合物的治疗效果或功效的方法。
药物组合物中活性成分的实际给药水平可以变化从而获得对于特定的给药患者、组合物和模式有效实现所需治疗应答的一定量的一种或多种化合物。所选择的给药水平将取决于特定化合物的活性、给药路径、治疗持续时间、与所使用的特定化合物组合使用的其他药物、化合物和/或物质、待治疗的患者的年龄、性别、体重、病况、总体健康状况和先前的病史、待治疗的病况的严重性和医学领域中熟知的类似因素。
具有本领域普通技能的医师或兽医可以容易地确定和规定所需药物组合物的有效量。例如，医师或兽医可以开始以低于实现期望的治疗效果所需的水平开始将药物组合物中所使用的化合物进行给药并逐渐提高剂量直到实现期望效果。在治疗某些医疗病况中，反复或慢性给予所述化合物可能是实现所需治疗应答所需要的。“反复或慢性给药”是指在几天、几周、几个月或更长的时间内每日（即每天）或间歇地（即非每天）给予所述化合物。特别地，预期治疗慢性疼痛的病况需要本文中所述的化合物的此类反复或慢性给药。所述化合物可能在反复或慢性给药之后变得更加有效，从而反复或慢性给药的治疗有效剂量可能低于单次给药的治疗有效剂量。
化合物也可以作为包含有益化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐与一种或多种药学上可接受的载体的组合的药物组合物给药。术语“治疗有效量”的化合物是指以可施加给任何医学治疗的合理的有益/风险比率治疗病症的化合物的足够的量。然而，将理解为所述化合物和组合物的每日总用量将由在有效医疗判断的范围内的主治医师确定。对于任何特定患者的特定治疗有效剂量水平将取决于各种因素，包括待治疗的病症和病症的严重性；所使用的特定化合物的活性；所使用的特定组合物、患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径和所使用的特定化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所使用的特定化合物组合或一致使用的药物；医学领域中熟知的类似因素。例如，在本领域技术中开始以低于实现期望的治疗效果所需的水平开始给药所述化合物并逐渐地增大剂量直到实现所需效果是良好的。
如果需要的话，有效每日剂量可以分成多次剂量用于给药。因此，单次剂量组合物可以含有这样的量或其约数以构成每日剂量。理解为有效每日剂量可能随着治疗持续时间而改变。
所述化合物可以单独给药、或与一种或多种其他本文中所述化合物组合给药，或与一种或多种附加药剂组合给药（即联合给药）。例如，一种或多种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、溶剂合物的盐、或盐的溶剂合物可以与一种或多种止痛剂例如但不限于对乙酰氨基酚、水杨酸类、糖皮质激素、阿片类例如但不限于吗啡；和非甾族抗炎药物(NSAID)或其组合进行组合给药。在某些实施方案中，止痛剂为阿片类(例如吗啡)或非甾族抗炎药(NSAID)。在某一种实施方案中，本发明的化合物与非甾族抗炎药(NSAID)联合给药。
NSAID的非限定性实例包括阿司匹林、双氯芬酸、diflusinal、依托度酸、苯布芬、非诺洛芬、氟苯柳氟比洛芬酯、布洛芬、消炎痛、酪洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲灭酸、美洛昔康、纳布美通、萘普生、尼美舒利、nitroflurbiprofen、奥沙拉秦、奥沙普秦、苯基丁氮酮、吡罗昔康、柳氮磺胺吡啶、苏灵大、甲苯酰吡啶乙酸和佐美酸。在某些实施方案中，非甾族抗炎药(NSAID)为布洛芬。组合治疗包括含有一种或多种所述化合物和一种或多种附加药剂的单次药物剂量制剂的给药，以及所述化合物和各附加药剂以其各自的分开药物剂量制剂的给药。例如，本文中描述的一种或多种化合物和一种或多种附加药剂可以具有各活性成分固定比率的单次口服剂量组合物一起给药于患者；或各药剂可以分开的口服剂量制剂给药。
当使用分开的剂量制剂时，所述化合物和一种或多种另外的药剂可以基本上相同时间（例如同时）或以分开的交错时间（例如相继）给药。
e. 药物组合物
本文中进一步提供了包含与药学上可接受的载体一起配制的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、溶剂合物的盐或盐的溶剂合物的药物组合物。
另一方面提供药物组合物，其包含与药学上可接受的载体一起配制的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、溶剂合物的盐、或盐的溶剂合物与止痛剂（例如对乙酰氨基酚或阿片类物质例如吗啡或其他相关阿片类物质）的组合、或与非甾类抗炎药(NSAID)的组合、或其组合。
可以将所述药物组合物通过口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹腔内、局部（通过粉剂、软膏剂或滴剂）、舌下或以口服或鼻喷雾形式给药于人类和其他哺乳动物。本文所使用的术语“肠胃外”是指包括静脉内、肌肉内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输注的给药模式。
本文中使用的术语“药学上可接受的载体”是指任何类型的无毒、惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包囊物质或配制辅助剂。可以充当药物上可接受的载体的物质的一些实例为糖例如但不限于乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉例如但不限于玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和其衍生物例如但不限于羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素; 粉状胶黄芪；麦芽；明胶；滑石；赋形剂例如但不限于可可油和栓剂蜡；油例如但不限于花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类；如丙二醇；酯例如但不限于油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂例如但不限于氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热源水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇和磷酸盐缓冲溶液，以及其他无毒相容性润滑剂例如但不限于月桂基硫酸钠和硬脂酸镁以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以根据配制者的判断存在于所述组合物中。
肠胃外注射的药物组合物包含药学上可接受的无菌水溶液或非水溶液、分散体、悬浮液或乳液以及恰在使用前重构进入无菌可注射溶液或分散体中的无菌粉末。合适的水性和非水载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、二醇类（例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等）、植物油（例如橄榄油）、可注射有机酯（例如油酸乙酯）和其合适的混合物。例如通过使用包衣材料如卵磷脂，在分散体的情况下通过保持所需粒度和通过使用表面活性剂可以保持合适的流动性。
这些组合物还可以包含辅助剂例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。通过包括各种抗细菌剂和抗真菌剂例如尼泊金、氯丁醇、苯酚山梨酸(phenol sorbic acid)等可以确保防止微生物作用。还可能需要包括等渗剂例如糖、氯化钠等。可注射的药物形式的延长吸收可以通过包含延迟吸收剂例如单硬脂酸铝和明胶实现。
在一些情况下，为了延长药物作用，需要减缓来自皮下或肌肉注射的药物吸收。这可以通过使用具有差水溶性的晶体或非晶物质的液体悬浮液实现。然后药物的吸收速率取决于其溶解速率，该溶解速率转而可能取决于晶体尺寸和结晶形式。或者，通过将药物溶解或悬浮于油媒介物中实现肠胃外给药的药物形式的延迟吸收。
可注射药物持久形式通过在可生物降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成药物的微胶囊矩阵获得。取决于药物对聚合物的比率和所使用的特定聚合物的性质，可以控制药物释放速率。其他可生物降解的聚合物的实例包括聚（原酸酯）和聚（酸酐）。药性持久的可注射制剂还可以通过将药物捕捉到与体组织相容的脂质体或微乳液中制备。
可以例如通过细菌保留过滤器过滤或通过并入无菌固体组合物形式的灭菌剂（其可以恰在使用前溶解于或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中）将可注射制剂灭菌。
口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或 a) 填充剂或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸; b) 粘合剂如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶; c) 湿润剂如甘油; d) 崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠; e) 溶液阻滞剂如石蜡; f) 吸收加速剂如季铵化合物; g) 润湿剂如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯; h) 吸收剂如高岭土和膨润土粘土 和 i) 润滑剂如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇类、月桂基硫酸钠和其混合物混合。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型也可以包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物也可以用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂，其中使用此类载体如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇类等。
可以使用包衣和外壳例如肠溶衣和其他药物制剂领域中熟知的其他包衣制备片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和粒剂的固体剂型。它们可以任选含有乳浊剂并也可以为组合物从而它们仅释放一种或多种活性成分，或优选在肠道的某一部分中，任选以延迟方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
如果合适的话，活性化合物也可以与一种或多种上述载体一起为微囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型可以含有通常在本领域中使用的惰性稀释剂，例如水和其他溶剂、增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇, 碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油 (特别是棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇类和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯和其混合物。
除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包含辅助剂例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
除了活性化合物之外，悬浮剂可以含有悬浮剂例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏铝酸、膨润土、琼脂、胶黄芪和其混合物。
用于直肠或阴道给药的组合物优选为栓剂，其可以通过将本发明化合物与合适的无刺激性载体或载体如可可油、聚乙二醇或栓剂蜡（其在室温下为固体但在体温下为液体并否则熔化在直肠或阴道腔中并释放活性化合物）混合制备。
本发明化合物也可以脂质体形式给药。如本领域中已知的，脂质体通常衍生自磷脂质或其他脂质物质。脂质体通过分散于含水介质中的单或多层含水液晶形成。可以使用能够形成脂质体的任何无毒、生理学上可接受的和可代谢的脂质。脂质体形式的的本发明组合物除了本发明化合物之外可以含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂质为单独或一起使用的天然的和合成的磷脂质和胆碱磷脂（卵磷脂）。
形成脂质体的方法是本领域中已知的。参见例如Prescott编, Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (l976), 从第33页起。
用于局部给药的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏和吸入剂。活性化合物可以在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂、缓冲剂或推进剂（其可能需要）混合。眼部制剂、眼膏、粉末和溶液也被认为在本发明的范围内。
所述化合物可以衍生自无机或有机酸的药学上可接受的盐的形式使用。术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断的范围内适合与人和低级动物组织接触中使用的那些盐，其无异常毒性、刺激、过敏反应等并且与合理的收益/风险比率相称。
药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，S. M. Berge等人详细描述了药学上可接受的盐(J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1以及后文等等)。该盐可以在化合物的最终分离和纯化期间原位制备或通过游离碱官能团与合适的有机酸单独反应制备。代表性酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻朊酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐(camphorate)、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐 (羟乙基磺酸盐)、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果冻酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。此外，碱性含氮基团可以采用此类试剂例如低级烷基卤化物例如但不限于甲基, 乙基, 丙基, 和丁基氯化物、溴化物和碘化物; 二烷基硫酸盐如二甲基, 二乙基, 二丁基和二戊基硫酸盐；长链卤化物例如但不限于癸基、十二烷基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物、芳基烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等季铵化。从而获得水或油溶性或可分散产物。可以使用形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括这样的无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸和这样的有机酸如乙酸、富马酸、马来酸、4-甲基苯磺酸、琥珀酸和柠檬酸。
碱加成盐可以通过使含羧酸部分与合适的碱例如但不限于药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或与氨、或有机伯胺、仲胺或叔胺反应在化合物最后的分离和纯化期间原位制备。药学上可接受的盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属例如但不限于锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等的阳离子和无毒季铵和胺阳离子包括铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
所述化合物可以不溶的和溶解的形式存在，包括水合物形式，例如半水合物。通常，与药学上可接受的溶剂例如水和乙醇等的溶解形式等同于出于本发明目的的不溶形式。
f. 通用合成
当通过合成方法或通过代谢过程制备时本文中所述化合物包括在本申请范围内。通过代谢过程制备所述化合物包括在人类或动物体（体内）发生的那些或体外发生的过程。
所述化合物可以通过对于此类化合物制备为熟知的各种方法制备。例如，本文中所述的化合物（其中除非另外说明否则基团G1, X1, X2, X3, X4, X5, G2, G2d, Rz1, Rz2, R1g, R10, u, p, 和Z1具有概述部分中所述的含义）可以如方案1-9中所示合成。
已经在后文方案和实施例的描述中所使用的缩写为：(Boc)2O 二碳酸二叔丁酯, DAST (二乙基氨基)三氟化硫; DIBAL-H的DIBAL 二异丁基氢化铝, DIPEA 二异丙基乙基胺, DMAP 4-(二甲基氨基)吡啶, DMF N,N-二甲基甲酰胺, DMSO 二甲基亚砜, EtOAc 乙酸乙酯, EtOH 乙醇, HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓 六氟磷酸盐, HMDS 六甲基二甲硅烷基叠氮化物, HMPA 六甲基磷酰胺, IPA 异丙醇, LCMS或LC-MS 液相色谱-质谱联用, LDA 二异丙基氨基锂; MeOH 甲醇; MTBE 甲基叔丁基醚, n-BuLi 正丁基锂, 制备型HPLC 制备型高效液相色谱, 制备型TLC 制备型厚层色谱, SFC 超临界流体色谱, TBAF 四丁基氟化铵, TFA 三氟乙酸, THF 四氢呋喃, 和TsOH 对甲苯磺酸。
其中u为0的式(I)化合物可以使用方案1中示例的通用步骤制备。
方案1
在大约-78℃的温度下在溶剂例如但不限于二氯甲烷中采用还原剂例如但不限于二异丁基氢化铝还原式(1)腈产生式(2)的醛。在正丁基锂存在下和在溶剂例如但不限于四氢呋喃中，采用式(3)的三烷基甲锡烷基处理醛(2)提供了式(4)的醇。该反应通常在低温下如在大约-78℃至大约-100℃下进行。在大约室温下，(2)转化成(4)也可以通过用G1-Li处理(2)实现(在溶剂如THF或乙醚中在大约-78℃下从G1-H或G1-Br与碱例如正丁基锂或六甲基二硅基叠氮化锂的反应原位制备)。
或者，式(4)化合物可以通过(a)在正丁基锂存在下和在大约-78℃下采用式G1-Br的溴化物处理；和(b) 在大约40至大约60℃下用硫酸处理来自步骤(a)的中间体；以提供式(5)的酮；并随后在大约室温下在溶剂例如但不限于甲醇中用还原剂例如但不限于硼氢化钠还原酮从式(1)的腈制备。
可以在碱如六甲基二硅基叠氮化锂、六甲基二硅基叠氮化钠或六甲基二硅基叠氮化钾或二异丙基氨基锂存在下和在溶剂例如甲苯中在大约室温至大约60℃下从式(16)的腈与式G2-R101的卤化物（其中 R101为Br或F）的反应制备式(1)的腈。
式(4a)和(4b)的手性醇可以通过使用手性柱的对映异构体分离或通过式(5)的酮的手性还原例如通过在手性试剂例如但不限于(S,S)- N-(对甲苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺(氯)(对伞花烃)钌 (II), 和氢源例如但不限于甲酸、甲酸铵或氢气存在下还原(5)获得。
可以通过使用本领域技术人员已知的反应条件采用式H2NOR10化合物处理酮(5)制备式(6)的肟。
通过使用本领域中已知的通用步骤如方案2中示例的那些可以购买或制备式(1)的腈：
方案2
可以用式(1a)化合物（其中 q1为1, 2, 3, 4, 5,或6）或式(1b)的化合物（其中 X3为O, v为1或2）处理式(7)的腈，并且在式(1a)和(1b)中RA各自相同或不同，并且为氯, 溴, 甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，以分别提供式(8)和(9)的腈。该反应通常在碱例如但不限于氢化钠存在下在非质子溶剂例如但不限于DMSO中并在大约0℃至大约50℃的温度下通常在大约室温下进行。或者，可以使用二异丙基氨基锂作为碱并在大约-78℃的温度下实现该转化。
方案3还示例在方案1中使用的中间体腈的合成制备方法。
方案3
在碱例如但不限于氢化钠存在下在大约室温下式(10)的酮与氰基甲基膦酸二乙酯的反应提供了式(11)的烯烃。在Pd/C催化剂存在下可以通过氢化实现烯烃还原成式(12)化合物。或者，可以在还原剂例如但不限于硼氢化钠存在下，在甲醇中在大约室温下进行还原反应。使用方案2中所述的条件用(1a)或(1b)处理式(12)化合物分别提供式(13a)或(13b)的中间体腈。
方案4
通过两步反应从式(14)醇制备式(17)的腈。醇首先用三溴化膦在大约室温下处理，然后在大约-78℃下在二异丙基氨基锂存在下进行所得的式(15)的溴化物与式(16)的腈的反应。
使用在方案5中所示的通用步骤可以制备其中 u为0, X1为OH, X2为氢, X3为O, X4和X5为CH2, 并且G2为G2d的式(I)化合物。
方案5
可以采用多聚甲醛和氢氧化钙处理式(18)的醛以形成式(19)的氧杂环丁烷基醇(oxenatyl alcohols)。(19)的斯文氧化提供式(20)的醛。在正丁基锂存在下采用式G1-Br的溴化物处理(20)提供式(21)化合物。
可以使用本领域技术人员已知的反应条件制备式(2)的醛和式(5)的酮。例如，如方案6中示例的，式(22)的酯可以在大约室温下用G1-Li处理 (在溶剂例如THF或乙醚中在大约-78℃下从G1-H或G1-Br与正丁基锂的反应原位制备)以提供酮(5)。通过采用还原剂例如氢化铝锂并在溶剂例如THF 中在大约室温下处理的酯(22)的还原提供伯醇(23)。(23)的斯文氧化提供醛(2)。
方案6
方案7示例合成式(1)的腈的通用步骤，其中 G2为G2d, X3, X4, 和X5为CH2, p为1或2且Z1为F, OH, O(烷基) (例如OCH3), 或氧代, 或两个Z1一起形成环例如1,3-二氧杂环戊烷基; 和式(22)的酯的制备，其中 G2为G2d, X3, X4, 和X5为CH2, 且p为1和Z1为氧代, 或p为2, 且两个Z1都为F, 或p为2且两个Z1都为OCH3。
方案7
通过与1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷和碱，例如叔丁醇钠或叔丁醇钾并在溶剂例如DMSO中在升高的温度(例如大约100至大约130℃)下反应，腈(7)可以转化成化合物(24)。在乙醇中回流(24)和浓硫酸提供酯(25)。在溶剂例如二氯甲烷中在室温下(25)与(二乙基氨基)三氟化硫的反应提供化合物(26)。
在甲醇或乙醇中(24)与乙酰氯的反应提供式(27)的酯。
通过(a)在大约-78℃下用甲基锂处理(7)，(b)在溶剂例如THF 中在大约-78℃下用环氧溴丙烷处理在步骤(a)中形成的中间体；和(c)在大约室温下用甲基溴化镁处理可以实现式(7)的腈到化合物(28)的转化。(28)与氧化剂例如戴斯-马丁氧化剂的氧化提供酮(29)。通过在溶剂例如二氯己烷中在大约室温下与1,2-双(三甲基甲硅烷基氧基)乙烷或1,2-乙二醇的反应(29)可以转化成(30)。(29)与(二乙基氨基)三氟化硫在溶剂例如二氯甲烷中在室温下的反应提供化合物(31)。
使用本领域已知的方法例如通过用三烷基甲硅烷基氯(例如叔丁基氯二甲基硅烷)在碱例如三乙胺或二异丙基乙基胺的存在下在溶剂例如乙腈中和在大约室温下的处理(28)可以保护环丁烷环的羟基。(28)的烷基化提供化合物(33)可以通过用烷基卤化物(例如碘甲烷)在碱例如氢化钠存在下在溶剂例如THF或乙醚中在大约室温下处理(28)实现。
腈(7)可以商购或可以使用类似于本领域中已知的那些合成制备。例如，腈(7)可以如方案8中概述的从相应酸或酯制备。
方案8
通过与合适的氯甲酸酯(例如氯甲酸乙酯类)在溶剂例如THF中在碱例如三乙胺或二异丙基乙基胺存在下在大约0℃至大约10℃下反应，酸(34)可以转化成相应的混合酸酐。不需分离，所得混合酸酐可以在还原剂例如硼氢化钠存在下在大约-78℃下还原成醇(35)。或者，酸可以(a)使用本领域技术人员已知的方法转化成酯，和(b)用还原剂例如硼氢化钠在溶剂例如甲醇中在大约60℃下还原所得酯以提供醇(35)。
(35)转化成氯化物(36)（其中 R102为Cl）可以通过在溶剂例如DMF中在大约室温下采用三氯氧磷处理(35)实现。
(35)也可以通过在碱例如三乙胺存在下在溶剂例如二氯甲烷中通过分别用对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯处理醇(35)转化成甲苯磺酸酯或甲磺酸酯(36)（其中 R102为甲苯磺酸酯或甲磺酸酯）。在溶剂例如DMSO或乙醇和水混合物中在大约室温至大约60℃下分别采用KCN的甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和氯化物(36)的置换反应提供了腈(7)。
式(4)化合物（其中 X3, X4, 和X5为CH2, p为1或2, 和Z1为OCH3, CH3, =NORz1, 或NN(Rz2)2）可以如方案9中所示制备。
方案9
式(37)化合物可以使用本领域技术人员已知的反应条件转化成式(38)化合物。例如，可以用式Rz1ONH2化合物或其盐酸盐在溶剂例如甲醇中在碱例如甲基吗啉存在下在大约60℃下处理(37)以提供式(38)的肟。
腙(40)可以在乙酸存在下在溶剂例如THF中在大约60℃下从(37)与式Rz1Rz2NNH2的肼的反应获得。
叔醇(39a)和(39b)可以在大约室温下在溶剂例如2-甲基四氢呋喃中从(37)与甲基锂的反应获得。获得的异构体可以通过本领域技术人员已知的方法分离，例如通过层析法。
将理解为实施例部分中示例的合成方案和具体实施例是示例性的并且不作为如其在所附权利要求书中定义的限定本发明范围阅读。合成方法和具体实施例的全部变体、修饰和等价物都包括在权利要求书的范围内。
各单独步骤的最佳反应条件和反应时间可以根据所使用的特定反应物和所用的反应物中存在的取代基而变化。除非另外具体说明，否则溶剂、温度和其他反应条件可以被本领域普通技术人员容易地选择。具体步骤在实施例部分中提供。反应可以常规方式, 例如通过从残余物除去溶剂并根据本领域通常已知的方法例如但不限于结晶、蒸馏、萃取、研磨和层析进一步纯化而实现。除非另外描述，起始材料和试剂或者可商购或可以通过本领域技术人员使用化学文献中描述的方法从可商购材料制备。
路线实验包括反应条件的适当操控、试剂和合成路线顺序、可能不与反应条件相容的任何化学官能团的保护和在所述方法的反应顺序中在合适的点去保护都包括在本发明范围内。合适的保护基和使用此类合适的保护基用于将不同取代基保护和去保护的方法是本领域那些技术人员所熟知的；其实施例可以在T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis (第3版), John Wiley & Sons, NY (1999)（其被整体并入本文中作为参考）中找到。本发明化合物的合成可以通过类似于上文合成方案中和具体实施例中记载的描述的那些方法实现。
如果不商购，起始原料可以通过选自标准有机化学技术、类似于合成已知的结构上类似的化合物的技术、或类似于上述方案的技术的步骤或合成实施例部分中描述步骤制备。
当需要本发明的化合物的光学活性形式时，可以通过使用光学活性起始原料（例如通过合适的反应步骤的不对称诱导制备）进行本文中描述的一个步骤，或通过使用标准步骤（例如层析分离、重结晶或酶促拆分）拆分化合物或中间体的立体异构体的混合物获得。
类似地，当需要本发明化合物的纯几何异构体时，可以通过使用纯几何异构体作为起始原料进行一个上述步骤获得，或通过使用标准步骤例如层析分离拆分化合物或中间体的几何异构体混合物获得。
实施例
通常，LCMS测试使用如下条件在Agilent 1200 HPLC/6100 SQ系统上运行：流动相：A: 水(0.05 % TFA) B: 乙腈 (0.05 % TFA); 梯度相: 1.3 min内5 % -95 %; 流速: 1.6 mL/min; 柱: XBridge, 2.5 min; 炉温: 50℃。
实施例1-77的制备报道于2010年8月10日提交的国际申请No. PCT/CN2010/001213 (2012年2月16日公开的WIPO 国际公开No. WO12/19315) 中。
实施例1
[1-(2-氟苯基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇
实施例2
[1-(3-氟苯基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇
实施例3
[1-(4-氟苯基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇
实施例4
[1-(3,4-二氟苯基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇
实施例5
吡啶-2-基{1-[2-(三氟甲基)苯基]环丁基}甲醇
实施例6
吡啶-2-基{1-[3-(三氟甲基)苯基]环丁基}甲醇
实施例7
[1-(2-甲基苯基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇
实施例8
[1-(3-甲基苯基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇
实施例9
[1-(4-甲基苯基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇
实施例10
吡啶-2-基{1-[2-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}甲醇
实施例11
吡啶-2-基{1-[3-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}甲醇
实施例12
吡啶-2-基{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}甲醇
实施例13
{1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇
实施例14
{1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇
实施例15
{1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇
实施例16
{1-[4-(甲基磺酰基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇
实施例17
1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇
实施例18
{1-[4-(二乙基氨基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇
实施例19
吡啶-2-基(1-吡啶-2-基环丁基)甲醇
实施例20
吡啶-2-基(1-吡啶-3-基环丁基)甲醇
实施例21
吡啶-2-基(1-吡啶-4-基环丁基)甲醇
实施例22
[1-(1,1’-联苯-4-基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇
实施例23
[1-(3-苯氧基苯基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇
实施例24
[1-(4-苯氧基苯基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇
实施例25
[1-(4-苄基苯基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇
实施例26
(S)-[1-(3,4-二氯苯基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇
实施例27
(S)-{1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)-甲醇
实施例28
(S)-吡啶-2-基{1-[4-(三氟甲基)苯基]环丁基}甲醇
实施例29
(S)-{1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)-甲醇
实施例30
(S)-[1-(3,4-二氯苯基)环丁基](3-甲基吡啶-2-基)甲醇
实施例31
嘧啶-2-基{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}甲醇
实施例32
[1-(2-氟苯基)环丁基](嘧啶-2-基)甲醇
实施例33
[1-(3-氟苯基)环丁基](嘧啶-2-基)甲醇
实施例34
[1-(4-氟苯基)环丁基](嘧啶-2-基)甲醇
实施例35
[1-(3,4-二氟苯基)环丁基](嘧啶-2-基)甲醇
实施例36
嘧啶-2-基{1-[2-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}甲醇
实施例37
嘧啶-2-基{1-[3-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}甲醇
实施例38
[1-(3,4-二氯苯基)环丁基](嘧啶-2-基)甲醇
实施例39
(S)-[1-(3,4-二氯苯基)环丁基](嘧啶-2-基)甲醇
实施例40
(R)-[1-(3,4-二氯苯基)环丁基](嘧啶-2-基)甲醇
实施例41
(S)-嘧啶-2-基{1-[4-(三氟甲基)苯基]环丁基}甲醇
实施例42
(R)-嘧啶-2-基{1-[4-(三氟甲基)苯基]环丁基}甲醇
实施例43
[1-(3,4-二氯苯基)环己基](吡啶-2-基)甲醇
实施例44
{1-[1-(3-氯苯基)乙基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇
实施例45
{1-[1-(2-甲基苯基)乙基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇
实施例46
{1-[1-(4-氟苯基)乙基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇
实施例47
{1-[1-(3-氟苯基)乙基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇
实施例48
{1-[1-(2-氟苯基)乙基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇
实施例49
{1-[1-(4-氯苯基)乙基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇
实施例50
{1-[1-(2-氯苯基)乙基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇
实施例51
[1-(1-苯基乙基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇
实施例52
[1-(4-甲基苄基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇
实施例53
吡啶-2-基(1-{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}环丁基)甲醇
实施例54
吡啶-2-基(1-{1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环丁基)甲醇
实施例55
[1-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇
实施例56
吡啶-2-基[1-(1,2,3,4-四氢化萘-1-基)环丁基]甲醇
实施例57
[1-(3,4-二氢-2H-色烯-4-基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇
实施例58
吡啶-2-基[1-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基)环丁基]甲醇
实施例59
[4-(3,4-二氯苯基)四氢-2H-吡喃-4-基](吡啶-2-基)甲醇
实施例60
(4-苯基四氢-2H-吡喃-4-基)(吡啶-2-基)甲醇
实施例61
[4-(3-氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-基](吡啶-2-基)甲醇
实施例62
[4-(4-氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-基](吡啶-2-基)甲醇
实施例63
[4-(3,4-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-基](吡啶-2-基)甲醇
实施例64
[4-(4-氯苯基)四氢-2H-吡喃-4-基](吡啶-2-基)甲醇
实施例65
吡啶-2-基{4-[4-(三氟甲基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}-甲醇
实施例66
吡啶-2-基{4-[3-(三氟甲氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}-甲醇
实施例67
吡啶-2-基{4-[4-(三氟甲氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}-甲醇
实施例68
2-(1-苯基环丁基)-1-(吡啶-2-基)乙醇
实施例69
2-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1-(吡啶-2-基)乙醇
实施例70
2-[1-(4-氟苯基)环丁基]-1-(吡啶-2-基)乙醇
实施例71
2-[1-(3-氟苯基)环丁基]-1-(吡啶-2-基)乙醇
实施例72
2-[1-(3-氯苯基)环丁基]-1-(吡啶-2-基)乙醇
实施例73
2-[1-(3,4-二氯苯基)环丁基]-1-(吡啶-2-基)乙醇
实施例74
1-(吡啶-2-基)-2-{1-[3-(三氟甲基)苯基]环丁基}乙醇
实施例75
1-(吡啶-2-基)-2-{1-[4-(三氟甲基)苯基]环丁基}乙醇
实施例76
1-(吡啶-2-基)-2-{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}乙醇
实施例77
1-(吡啶-2-基)-2-{1-[3-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}乙醇
实施例78
吡啶-2-基{3-[4-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-3-基}甲醇
实施例79
4-{3-[羟基(吡啶-2-基)甲基]四氢呋喃-3-基}苯甲腈
实施例80
吡啶-2-基{3-[3-(三氟甲氧基)苯基]四氢呋喃-3-基}甲醇
实施例81
3-{3-[羟基(吡啶-2-基)甲基]四氢呋喃-3-基}苯甲腈
实施例82
[1-(3,4-二氯苯基)-3,3-二氟环丁基](吡啶-2-基)甲醇
实施例82A
1-(3,4-二氯苯基)-3,3-二甲氧基环丁烷甲酰胺
在125℃下将DMSO (100 mL)和水(5 mL)中的3,4-二氯苯基乙腈 (9.30 g, 50 mmol), 1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷 (13.10 g, 50 mmol), 和叔丁醇钠 (10.57 g, 110 mmol)加热1小时，然后在环境温度下搅拌20小时。用水稀释反应混合物并用乙醚萃取三次。将有机层合并，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。用1:1 乙醚 / 己烷研磨粗产物，通过过滤收集的固体为实施例82A (7.16 g, 23.54 mmol, 47.1%收率)。
实施例82B
1-(3,4-二氯苯基)-3-氧代环丁烷甲酸乙酯
将实施例82A (9.73 g, 32.0 mmol)溶解于乙醇 (160 mL)和浓硫酸(40 mL)中, 并回流2小时。冷却反应混合物，用水(100 mL)稀释并搅拌30分钟。将该混合物倒在冰和10N氢氧化钠(75 mL)的混合物上，用乙醚萃取两次。合并有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩以提供实施例82B (5.25 g, 18.28 mmol, 57.2%收率)。
实施例82C
1-(3,4-二氯苯基)-3,3-二氟环丁烷甲酸乙酯
将实施例82B (3.96 g, 13.79 mmol)溶解于二氯甲烷 (50 mL)中并冷却至0℃。逐滴加入二氯甲烷 (10 mL)中的DAST (3.64 mL, 27.6 mmol)。使反应混合物温热至环境温度并搅拌过夜。用饱和NaHCO3溶液淬灭该反应。用二氯甲烷萃取该混合物两次，用饱和NH4Cl溶液洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在采用0-15% EtOAc/己烷的AnaLogix SF40-120g柱上进行层析以提供实施例82C (3.06 g, 9.90 mmol, 71.8%收率)。
实施例82D
[1-(3,4-二氯苯基)-3,3-二氟环丁基](吡啶-2-基)甲酮
将2.5M 正丁基锂 (9.86 mL, 24.65 mmol)/己烷加入乙醚 (60 mL)中并在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃。缓慢加入2-溴吡啶 (2.484 mL, 25.5 mmol)，并将该反应搅拌30分钟。经10分钟逐滴加入实施例82C (5.08 g, 16.43 mmol)/乙醚 (15 mL)。然后通过除去冷却浴将该反应温热至环境温度。通过加入饱和NH4Cl溶液淬灭该反应，并用乙醚萃取两次。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。将残余物在AnaLogix SF40-120g柱上进行层析并采用20-35% 二氯甲烷/己烷洗脱以提供实施例82D (5.00 g, 14.61 mmol, 89%收率)。
实施例82E
[1-(3,4-二氯苯基)-3,3-二氟环丁基](吡啶-2-基)甲醇
将实施例82D (0.07 g, 0.205 mmol)溶解于乙醇 (5 mL)中。加入硼氢化钠 (0.019 g, 0.511 mmol)并在环境温度下搅拌该反应1.5小时。用1N盐酸(1.5 mL)淬灭该反应混合物，用NaHCO3溶液使呈碱性，用水稀释并用乙醚萃取。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤并浓缩以提供油状的实施例82E (0.039 g, 0.113 mmol, 55.4%收率)。
实施例83
[3-(4-甲氧基苯基)四氢呋喃-3-基](吡啶-2-基)甲醇
实施例84
[3-(3,4-二甲氧基苯基)四氢呋喃-3-基](吡啶-2-基)甲醇
实施例85
吡啶-2-基{1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]环丁基}甲醇
实施例86
[3-(3-氯苯基)氧杂环丁烷-3-基](吡啶-2-基)甲醇
实施例87
[3-(3,4-二氯苯基)氧杂环丁烷-3-基](吡啶-2-基)甲醇
实施例88
(反)-吡啶-2-基{2-[4-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-2-基}甲醇
实施例89
(顺)-吡啶-2-基{2-[4-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-2-基}甲醇
实施例90
[2-(2-甲基苯基)四氢呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇
实施例91
[2-(3-甲基苯基)四氢呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇
实施例92
(反)-吡啶-2-基{2-[3-(三氟甲氧基)苯基]四氢呋喃-2-基}甲醇
实施例93
(顺)-吡啶-2-基{2-[3-(三氟甲氧基)苯基]四氢呋喃-2-基}甲醇
实施例94
(反)-吡啶-2-基{2-[4-(三氟甲氧基)苯基]四氢呋喃-2-基}甲醇
实施例95
(顺)-吡啶-2-基{2-[4-(三氟甲氧基)苯基]四氢呋喃-2-基}甲醇
实施例96
(反)-吡啶-2-基{2-[2-(三氟甲氧基)苯基]四氢呋喃-2-基}-甲醇
实施例97
(顺)-吡啶-2-基{2-[2-(三氟甲氧基)苯基]四氢呋喃-2-基}-甲醇
实施例98
(反)-2-(3,4-二氯苯基)四氢呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇
实施例99
(顺)-[2-(3,4-二氯苯基)四氢呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇
实施例100
(反)-[2-(3-氟苯基)四氢呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇
实施例101
(顺)-[2-(3-氟苯基)四氢呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇
实施例102
(反)-[2-氟苯基)四氢呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇
实施例103
(顺)-[2-(2-氟苯基)四氢呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇
实施例104
(反)-[2-(3-氯苯基)四氢呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇
实施例105
(顺)-[2-(3-氯苯基)四氢呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇
实施例106
(反)-吡啶-2-基{2-[3-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-2-基}-甲醇
实施例107
(顺)-吡啶-2-基{2-[3-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-2-基}-甲醇
实施例108
(反)-[2-(3,4-二氟苯基)四氢呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇
实施例109
(顺)-[2-(3,4-二氟苯基)四氢呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇
实施例110
吡啶-2-基{1-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]环丁基}甲醇
实施例111
(S)-[1-(3,4-二氯苯基)-3,3-二氟环丁基](吡啶-2-基)甲醇盐酸盐
将实施例82D (5 g, 14.61 mmol)溶解于甲酸 (2.410 mL, 62.8 mmol)和三乙胺 (5.09 mL, 36.5 mmol)中。加入(S,S)-N-(对甲苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺(氯)(对伞花烃)钌(II) (0.093 g, 0.146 mmol)并在35℃下搅拌反应混合物过夜。冷却该反应混合物，用二氯甲烷稀释，并用饱和NaHCO3溶液洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩。将残余物在AnaLogix SF40-80g柱上进行层析并用100% 二氯甲烷洗脱。浓缩所收集的级份，溶解于2N 氯化氢/甲醇中并浓缩以提供实施例111的HCl盐(4.60 g, 12.08 mmol, 83%收率)。
实施例112
{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)-甲醇
使用类似于描述实施例114合成的程序制备标题化合物，用2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-乙腈代替2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙腈。
实施例113
{3,3-二氟-1-[3-(三氟甲基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)-甲醇
使用类似于描述实施例114合成的程序制备标题化合物，用2-(3-(三氟甲基)苯基)-乙腈代替2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙腈。
实施例114
{3,3-二氟-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)-甲醇
实施例114A
3,3-二甲氧基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)环丁烷甲酰胺
在25℃下将1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷 (1310 mg, 5.00 mmol) , 叔丁醇钠 (1057 mg, 11 mmol)和2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙腈 (1006 mg, 5 mmol)在DMSO (12 mL)中的混合物搅拌大约16小时，然后在大约125℃下加热大约30分钟。将溶液冷却至室温，用水稀释，并用乙醚萃取三次。用饱和NH4Cl洗涤有机相。经MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过硅胶层析法(50% 己烷/EtOAc至100% EtOAc) 纯化粗混合物以提供产物(450 mg, 28.2%)。
实施例114B
3-氧代-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)环丁烷甲酸乙酯
向实施例114A (450 mg, 1.409 mmol)在EtOH (30 mL)中的溶液中加入 浓H2SO4 (6 mL, 113 mmol); 并在大约90℃下加热混合物大约1小时。将该反应混合物冷却至室温，用水稀释并用乙醚 (3×75 mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以提供残余物，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。(400 mg, 94%)。
实施例114C
3,3-二氟-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)环丁烷甲酸乙酯
在0℃下向实施例114B (400 mg, 1.3 mmol)在二氯甲烷 (10 mL)中的溶液中加入DAST (0.350 mL, 2.65 mmol)在二氯甲烷 (5mL)中的溶液。将该反应物温热至室温并搅拌大约16小时。通过饱和碳酸氢钠水溶液淬灭混合物并用二氯甲烷萃取两次。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤并真空去除溶剂。将所得混合物在硅胶上进行层析 (己烷/EtOAc)以提供所需产物(135 mg, 31.5%)。
实施例114D
(3,3-二氟-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)环丁基)甲醇
在0℃下向实施例114C (500 mg, 1.5 mmol)在THF (30 mL)中的溶液加入LiAlH4 (123 mg, 3.24 mmol)。将混合物温热至室温并搅拌大约16小时。通过饱和Na2SO4水溶液淬灭反应混合物，过滤并用EtOAc洗涤两次。经MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩以提供黄色油形式的产物(400 mg, 92%)。
实施例114E
3,3-二氟-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)环丁烷甲醛
向来自实施例114D (400 mg, 1.4 mmol)的产物和碳酸氢钠 (1.2 g, 14.17 mmol)在二氯甲烷 (30 mL)中的混合物逐份加入戴斯-马丁氧化剂 (782 mg, 1.8 mmol)并将该反应在室温下搅拌大约16小时。通过饱和NaS2O3水溶液淬灭混合物，并用二氯甲烷萃取两次。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤并真空去除溶剂。所得混合物不经进一步纯化直接用于下一步骤中(380 mg, 96%)。
实施例114F
{3,3-二氟-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇
在-78℃下在氮气中向2-溴吡啶 (321 mg, 2.034 mmol)在THF (20 mL)中的溶液中加入正丁基锂 (1.356 mL, 2.170 mmol)。在-78℃下将混合物搅拌大约20分钟，然后加入实施例114E (380 mg, 1.356 mmol)在THF (5mL)中的溶液并在相同温度下将所得混合物再搅拌30分钟。通过饱和NH4Cl水溶液淬灭反应混合物，并用EtOAc萃取两次。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤并真空去除溶剂。通过制备型HPLC (50-80% 乙腈/水)纯化所得混合物以提供标题化合物(111.3 mg, 22.8%)。
实施例115
吡啶-2-基{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]环丁基}甲醇
实施例116
吡啶-2-基{1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]环丁基}甲醇
实施例117
3-(3,4-二氯苯基)-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]环丁酮
实施例117A
1-(3,4-二氯苯基)-3,3-二甲氧基环丁烷甲酸甲酯
将浓硫酸(25 mL, 469 mmol)溶解于MeOH (100 mL)中，并将溶液加入实施例82A (7.16 g, 23.54 mmol)中。在回流下加热该反应过夜，然后冷却至环境温度并倒在其中已经溶解了氢氧化钠 (30 g)的冰水上。用乙醚萃取混合物两次。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在AnaLogix SF40-150g柱上进行层析并用10-20% EtOAc/己烷洗脱以提供实施例117A (4.29 g, 13.44 mmol, 57.1%收率)。
实施例117B
3-(3,4-二氯苯基)-3-吡啶-2-甲酰基环丁酮
将2.5M 正丁基锂 (8.06 mL, 20.16 mmol)/己烷加入乙醚 (25 mL)中，并在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃。加入2-溴吡啶 (2.032 mL, 20.83 mmol)，并将该反应搅拌30分钟。经10分钟逐滴加入实施例117A (4.29 g, 13.44 mmol)/乙醚 (25 mL)，并将该反应温热至环境温度。用水淬灭该反应并搅拌过夜。加入3N盐酸(25 mL)，并在环境温度下搅拌该反应1.5小时。用3N 氢氧化钠 (25 mL)中和反应混合物，并用EtOAc萃取三次。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。TLC示出中间体(酮/缩酮)和产物(酮/酮)的混合物。将残余物溶解于丙酮 (50 mL)中，并加入12N盐酸(10 mL)。将该反应搅拌45分钟，并浓缩。用3N 氢氧化钠使残余物呈碱性，并用EtOAc萃取三次。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在AnaLogix SF40-150g柱上进行层析并用15 % EtOAc/己烷洗脱以提供实施例117B (3.03 g, 9.46 mmol, 70.4%收率)。
实施例117C
3-(3,4-二氯苯基)-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]环丁酮
将实施例117B (0.3 g, 0.937 mmol), 甲酸 (0.155 mL, 4.03 mmol), 三乙胺 (0.326 mL, 2.343 mmol)和(S,S)-N-(对甲苯磺酰基)-1,2-二苯基-乙二胺(氯)(对伞花烃)钌(II) (5.97 mg, 9.37 µmol)溶解于THF (10 mL)中并在35℃下加热过夜。用饱和NaHCO3溶液稀释反应混合物并用二氯甲烷萃取两次。用MgSO4干燥有机层，干燥并浓缩。用乙醚研磨残余物并通过过滤除去固体。将滤液在AnaLogix SF10-4g柱上进行层析并用20% EtOAc/己烷洗脱。将分离的化合物溶解于2N 氯化氢/甲醇中，然后除去溶剂以提供HCl盐形式的实施例117C (0.126 g, 0.351 mmol, 37.5%收率)。
实施例118
(反)-3-(3,4-二氯苯基)-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]环丁醇
实施例118A
3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3,4-二氯苯基)环丁烷-甲腈
将实施例150A (33.6 g, 139 mmol)和叔丁基氯二甲基硅烷 (22.9 g, 152 mmol)溶解于无水乙腈 (140 mL)中，用DIPEA (36 mL, 207 mmol)处理，并在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，并溶解于CH2Cl2 (200 mL)中，用水洗涤两次。用CH2Cl2反萃取各水相。用盐水洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物在硅胶(20-50% CH2Cl2/己烷)上进行层析以提供白色固体形式的实施例118A (34.3 g, 96 mmol, 69.4%收率)，通过质子NMR测得的几何异构体混合物。
实施例118B
将2.5M 正丁基锂 (58 mL, 145 mmol)在己烷中的溶液加入无水乙醚 (90 mL)中并在干冰/丙酮浴中冷却。然后经50分钟逐滴加入2-溴吡啶 (14.6 mL, 150 mmol)/乙醚 (80 mL)，并将混合物再搅拌1小时。然后经大约25分钟逐滴加入实施例118A (34.3 g, 96 mmol)在乙醚 (100 mL)中的溶液，并将所得混合物缓慢温热至室温过夜，然后用冰水浴冷却并伴随着逐滴加入3M HCl水溶液 (100 mL)保持在10℃ 或更低的温度下。再冰冷搅拌该双相混合物40分钟，然后用3M NaOH水溶液 (150 mL)缓慢碱化。分离水相并用EtOAc萃取两次，用盐水洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)，浓缩并通过碱性氧化铝过滤，用1:1 CH2Cl2 /己烷冲洗。浓缩滤液并在硅胶(20-50% CH2Cl2/己烷)上进行层析。在硅胶(15-50% CH2Cl2/己烷)上层析不纯的级份用于进一步分离。第二个柱的不纯级份也在硅胶 (15-55% CH2Cl2/己烷)上进行层析。合并所有批次的第一洗脱异构体以提供灰色油形式的实施例118B (11.41 g, 26.1 mmol, 27.2%收率)。
实施例118C
将实施例118B (11.3 g, 25.9 mmol)溶解于无水CH2Cl2 (100 mL)和甲醇 (10 mL)中，并将烧瓶放置在水浴中，然后一次性加入固体硼氢化钠 (1.03 g, 27.2 mmol)。在室温下搅拌该混合物过夜，然后浓缩并在EtOAc (100 mL)和水(50 mL)之间分配。分离水相并用更多的EtOAc萃取，并用盐水洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩以提供白色粉末形式的实施例118C (10.52 g, 23.99 mmol, 93%收率)。
实施例118D
通过Whelk-O (S,S)柱(21 x 250 mm, 5微米)上的手性制备型SFC分离实施例118C (2.7 g, 6.158 mmol)的对映异构体。收集第二洗脱峰并浓缩以提供白色固体形式的实施例118D (1.18 g, 2.69 mmol)。
实施例118E
(反)-3-(3,4-二氯苯基)-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-环丁醇
将实施例118D (1.18 g, 2.69 mmol)溶解于无水THF (5 mL)中，并用1M TBAF (3.2 mL, 3.2 mmol)/THF处理，并在室温下搅拌5小时。将反应混合物用EtOAc (50 mL)稀释，用水(0.1 mL)搅拌，在真空下浓缩成泥状，并在含少量EtOAc的MTBE中搅拌过夜。固化产物并通过过滤收集，用更多的MTBE 冲洗，并溶解于EtOAc (110 mL)中。用己烷 (20 mL)稀释该溶液并用水洗涤。用3:1 EtOAc / 己烷萃取水相一次。干燥合并的有机相 (Na2SO4)，过滤并浓缩成白色粉末。将其溶解于甲醇 / CH2Cl2中，通过采用10% MeOH/CH2Cl2的硅胶，并浓缩以提供白色粉末形式的实施例118E (719 mg, 2.218 mmol, 82%收率)。
实施例119
(顺)-3-(3,4-二氯苯基)-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-环丁醇
合并实施例117B (3.6 g, 11.24 mmol), 三乙胺 (3.92 mL, 28.1 mmol), 甲酸 (1.854 mL, 48.3 mmol), 和(S,S)-N-(对甲苯磺酰基)-1,2-二苯基-乙二胺(氯)(对伞花烃)钌(II) (0.072 g, 0.112 mmol)并在35℃下加热过夜。将反应混合物冷却至环境温度，用饱和NaHCO3溶液稀释，用EtOAc萃取并浓缩。通过SFC分离几何异构体。将收集的级份溶解于2N 氯化氢/甲醇中，并浓缩以提供实施例118E (0.406 g, 1.126 mmol, HCl盐) 和HCl盐形式的实施例119 (0.650 g, 1.802 mmol)。
实施例120
(3-氨基吡啶-2-基){1-[3-(三氟甲基)苯基]环丁基}甲醇
实施例121
(3-氨基吡啶-2-基){1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}甲醇
实施例122
(R)-吡啶-2-基{1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]环丁基}甲醇
实施例123
(S)-吡啶-2-基{1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]环丁基}甲醇
实施例124
(3-氨基吡啶-2-基){1-[3-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}甲醇
实施例125
(R)-{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]环丁基}(吡啶-2-基)-甲醇
实施例125A
3-氧代环丁烷甲腈
将3-亚甲基环丁烷甲腈 (9.39 g, 101 mmol), 二氯甲烷 (200 mL), 水(300 mL), 乙腈 (200 mL), 和氯化钌(III)水合物 (0.500 g, 2.218 mmol)的混合物冷却至 <5℃，然后在<20℃下逐份加入高碘酸钠(88 g, 413 mmol) ，并搅拌10分钟。用二氯甲烷稀释该混合物并分层。通过硅胶垫过滤有机相，干燥 (Na2SO4)，过滤，浓缩，并再次通过硅胶塞，用200 mL 二氯甲烷洗脱以提供白色固体形式的实施例125A (8.21 g, 86 mmol, 86 %收率)。
实施例125B
3,3-二氟环丁烷甲腈
在室温下搅拌实施例125A (8.21 g, 86 mmol)/二氯甲烷 (135 mL)，冷却至<10℃，加入DAST (11.41 mL, 86 mmol)，温热至室温并搅拌2小时。将混合物倒入饱和NaHCO3水溶液 (200 mL)中并分层。用2 x 50 mL 二氯甲烷萃取水相。干燥 (Na2SO4)合并的有机相，过滤并浓缩以提供棕色油形式的实施例125B (9.14 g, 78 mmol, 90 %收率)。
实施例125C
3,3-二氟-1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)环丁烷甲腈
将实施例125B和2-氟-4-(三氟甲基)吡啶 (0.900 mL, 7.39 mmol)溶解于甲苯(2.4 mL)中，并冷却至<5℃，并逐滴加入KHMDS (29.6 mL, 14.78 mmol)，使其缓慢温热至室温并搅拌90分钟。用MTBE稀释混合物并用水(2x)洗涤。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并浓缩。在硅胶上层析残余物 (0-25% EtOAc/己烷)以提供实施例125C (1.22 g, 4.65 mmol, 63.0 %收率)。
实施例125D
(3,3-二氟-1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)环丁基)(吡啶-2-基)-甲酮
将2-溴吡啶 (0.679 mL, 6.98 mmol)在THF (10 mL)中的混合物冷却至< -70℃并在-70℃下逐滴加入n-BuLi (2.79 mL, 6.98 mmol)。5分钟之后，在< -70℃下逐滴加入实施例125C (1.22 g, 4.65 mmol)/THF (1 + 0.5 + 0.5 mL)，然后加入2N HCl (12 mL) 并将混合物加热至50℃持续15分钟。冷却混合物，用MTBE稀释，并用盐水洗涤。干燥有机相(Na2SO4)，过滤并浓缩以提供粗实施例125D (1.69 g,)。
实施例125E
(R)-{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇
在加入甲酸升温至50℃之后，将实施例125D (1592 mg, 4.65 mmol), 三乙胺 (1620 µL, 11.63 mmol), 和甲酸 (767 µL, 20.00 mmol)的溶液冷却至35℃。加入(S,S)-N-(对甲苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺(氯)(对伞花烃)钌(II) (29.6 mg, 0.047 mmol)并在35℃下搅拌该反应24小时并在室温下搅拌14小时。用二氯甲烷稀释该混合物，用饱和NaHCO3水溶液洗涤并分层。用二氯甲烷萃取水层。干燥 (Na2SO4)合并的有机层，过滤并浓缩。在硅胶(10-50% EtOAc/己烷)上层析残余物以提供大约1.5 g的70 % ee 产物，其在AD-H柱(3/1 己烷/异丙醇)上被分离以提供实施例125E (187 mg, 0.543 mmol, 11.68 %收率)和实施例126 (1.08 g, 3.14 mmol, 67.5 %收率)。
实施例126
(S)-{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇
在加入甲酸升温至50℃之后，将实施例125D (1592 mg, 4.65 mmol), 三乙胺 (1620 µL, 11.63 mmol), 和甲酸 (767 µL, 20.00 mmol)的溶液冷却至35℃。加入(S,S)-N-(对甲苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺(氯)(对伞花烃)钌(II) (29.6 mg, 0.047 mmol)并在35℃下搅拌该反应24小时和在室温下搅拌14小时。用二氯甲烷稀释该混合物，用饱和NaHCO3水溶液洗涤并分层。用二氯甲烷萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并浓缩。将残余物在硅胶上进行层析 (10-50% EtOAc/己烷)以提供大约1.5 g 的70 % ee产物，其在AD-H柱上分离 (3/1 己烷/异丙醇)以提供实施例125E (187 mg, 0.543 mmol, 11.68 %收率)和实施例126 (1.08 g, 3.14 mmol, 67.5 %收率)。
实施例127
(3-氨基吡啶-2-基){1-[4-(三氟甲基)苯基]环丁基}甲醇
实施例128
(S)-{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)-甲醇
实施例128A
3-羟基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丁烷甲腈
将2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙腈 (5.0 g, 24.86 mmol)溶解于THF (40 mL)中并冷却至-75℃。逐滴加入1.6M 甲基锂 (15.54 mL, 24.86 mmol)/乙醚，并在-75 ℃下搅拌黄色溶液1小时。缓慢加入环氧溴丙烷 (2.057 mL, 24.86 mmol)/THF (10 mL)，并在-75℃下搅拌该反应1小时。逐滴加入3.0M 甲基溴化镁 (8.29 mL, 24.86 mmol)/乙醚，将该反应温热至环境温度并搅拌过夜。用50 mL水淬灭该反应，用100 mL 3N 盐酸处理，用200 mL EtOAc萃取两次，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在Grace Reveleris 80 g柱上进行层析，用0-100% EtOAc/庚烷 (35 mL/min)洗脱以提供黄色油形式的标题化合物 (6.377 g, 24.79 mmol, 100%收率)。
实施例128B
3-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丁烷甲腈
将实施例128A (6.377 g, 24.79 mmol)溶解于二氯甲烷 (100 mL)中，然后加入戴斯-马丁氧化剂 (15.77 g, 37.2 mmol)。在环境温度下搅拌该黄色溶液过夜并浓缩。将残余物在Grace Reveleris 80g柱上进行层析，用100% 二氯甲烷 (30 mL/min)洗脱以提供淡黄色固体形式的标题化合物 (5.752 g, 22.54 mmol, 91%收率)。
实施例128C
3,3-二氟-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丁烷甲腈
将实施例128B (5.752 g, 22.54 mmol)在 二氯甲烷 (40 mL)中的溶液冷却至0℃，然后缓慢加入DAST (7.5 mL, 56.8 mmol)/二氯甲烷 (20 mL)。在环境温度下将橙色溶液搅拌2天并用200 mL饱和NaHCO3溶液淬灭。用200 mL 二氯甲烷萃取反应混合物，用200 mL饱和NaHCO3溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在Grace Reveleris 80g柱上进行层析，用0-30% EtOAc/庚烷 (35 mL/min)洗脱以提供橙色液体形式的标题化合物 (5.245 g, 18.92 mmol, 84%收率)。
实施例128D
{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)甲酮
将2.5M 正丁基锂 (11.35 mL, 28.4 mmol)在己烷和乙醚 (25 mL)中的溶液冷却至-70℃，然后逐滴加入2-溴吡啶 (2.86 mL, 29.3 mmol)/乙醚 (25 mL)，并搅拌40分钟。逐滴加入实施例128C (5.245 g, 18.92 mmol)/乙醚 (25 mL)，经3小时的时间将该混合物缓慢温热至0℃。用200 mL 3N盐酸淬灭该混合物，然后加入100 mL 乙醚。在环境温度下搅拌该双相混合物90分钟，然后加入250 mL 3N 氢氧化钠，用200 mL EtOAc萃取两次，用200 mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在Grace Reveleris 80g柱上进行层析，用0-30% EtOAc/己烷 (35 mL/min)洗脱以提供深黄色油形式的标题化合物 (5.667 g, 15.86 mmol, 84%收率)。
实施例128E
(S)-{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇
将实施例128D (5.667 g, 15.86 mmol)溶解于甲酸 (5.23 mL, 136 mmol) 和三乙胺 (10.99 mL, 79 mmol)的混合物中，然后加入(S,S)-N-(对甲苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺(氯)(对伞花烃)钌(II) (0.253 g, 0.397 mmol)。在35℃下将该黄色溶液加热过夜，然后加入300 mL 二氯甲烷。用300 mL饱和NaHCO3溶液洗涤该混合物，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该残余物在Grace Reveleris 120 g柱上进行层析，用0-100% EtOAc/己烷 (40 mL/min)洗脱以提供黄色油形式的标题化合物 (5.537 g, 15.41 mmol, 97 %收率)。将该黄色油(4.34 g, 12.08 mmol)溶解于甲醇 (40 mL)中，然后加入1.25 M 氯化氢 /甲醇 (50 mL, 62.5 mmol)。将该溶液浓缩以获得灰白色固体形式的标题化合物的HCl盐 (4.50 g, 11.37 mmol, 94 %收率)。
实施例129
{3,3-二甲氧基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)-甲醇
实施例129A
3,3-二甲氧基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丁烷甲酰胺
将2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙腈 (7.86 mL, 50 mmol), 1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷 (13.10 g, 50.0 mmol), 和叔丁醇钠 (10.57 g, 110 mmol)溶解于DMSO (100 mL) 和水(5 mL)中，并在125 ℃下将该混合物加热1小时。将该反应冷却至环境温度并搅拌过夜。用水稀释该反应混合物并用乙醚萃取三次。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤并浓缩以提供标题化合物 (17.02 g, 53.3 mmol, 107%收率)。
实施例129B
3,3-二甲氧基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丁烷-甲酸甲酯
将实施例129A (17.02 g, 49.6 mmol)溶解于甲醇 (200 mL)中。缓慢加入乙酰氯 (20 mL, 281 mmol)，在70 ℃下将反应混合物加热过夜，然后冷却并在环境温度下搅拌7天。浓缩该反应混合物，残余物在乙醚和水之间分配，用乙醚萃取水层。合并有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在AnaLogix SF65-400g柱上进行层析并用3-6% EtOAc/己烷洗脱以提供标题化合物 (6.55 g, 19.59 mmol, 39.5%收率)。
实施例129C
{3,3-二甲氧基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)-甲醇
将2.5M 正丁基锂 (11.67 mL, 29.2 mmol)/己烷加入乙醚 (40 mL)中并在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃。经注射器缓慢加入2-溴吡啶 (2.94 mL, 30.1 mmol)，搅拌该反应40分钟。经15分钟逐滴加入实施例129B (6.50 g, 19.44 mmol)/乙醚 (30 mL)。将该反应温热至环境温度并搅拌过夜。用水淬灭该反应混合物并用EtOAc萃取两次。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在采用10% EtOAc/己烷的AnaLogix SF40-240g柱上进行层析以提供实施例131A (2.29 g, 6.01 mmol, 30.9%收率)。用50 % EtOAc/己烷稀释该柱以提供实施例129C (2.50 g, 6.52 mmol, 33.5%收率)。
实施例130
(3-氨基吡啶-2-基)[1-(3,4-二氯苯基)环丁基]甲醇
实施例131
顺-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-环丁醇
实施例131A
{3,3-二甲氧基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)-甲酮
将2.5M 正丁基锂 (11.67 mL, 29.2 mmol)/己烷加入乙醚 (40 mL)中并在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃。经注射器缓慢加入2-溴吡啶 (2.94 mL, 30.1 mmol)，并将该反应搅拌40分钟。经15分钟逐滴加入实施例129B (6.50 g, 19.44 mmol)/乙醚 (30 mL) 。将该反应温热至环境温度并搅拌过夜。用水淬灭该反应混合物并用EtOAc萃取两次。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在采用10% EtOAc/己烷的AnaLogix SF40-240g柱上进行层析以提供所需实施例131A (2.29 g, 6.01 mmol, 30.9%收率)。
实施例131B
(S)-3-[羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-环丁醇
将实施例131A (2.29 g, 6.01 mmol)溶解于三乙胺 (2.09 mL, 15.01 mmol) 和甲酸 (0.99 mL, 25.8 mmol)中。加入(S,S)-N-(对甲苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺(氯)(对伞花烃)钌(II) (0.038 g, 0.060 mmol)，并在55℃下加热该反应5天。在这段时间内加入额外的催化剂，但该反应保持缓慢。加入额外的三乙胺 (2 mL)和甲酸 (1 mL)，该反应继续进行3天。将该反应混合物冷却至环境温度，用NaHCO3溶液稀释，并用二氯甲烷萃取两次。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解于丙酮中并与12N盐酸(10 mL)一起搅拌过夜以除去缩酮。用3N 氢氧化钠碱化该混合物并用乙醚萃取两次。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在采用20-80% EtOAc/己烷的AnaLogix SF40-120g柱上进行层析以提供实施例134B (0.22 g, 0.652 mmol, 10.9%收率)和所需的实施例131B (0.92 g, 2.711, mmol, 45.1%收率)，其作为通过质子NMR测得的几何异构体的混合物。
实施例131C
(顺)-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-环丁醇
将实施例131B (0.92 g, 2.711, mmol)的几何异构体通过在Analogix SF40-120g柱 (EtOAc-己烷, 20%至80%)上进行层析而分离，合并收集的级份并浓缩。将残余物溶解于2N 氯化氢/甲醇中，然后除去溶剂以提供HCl盐形式的实施例131C (0.43 g, 1.144 mmol)。
实施例132
(反)-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲氧基)-苯基]环丁醇
通过在Analogix SF40-120g柱 (EtOAc-己烷, 20%至80%)上的层析而分离实施例131B (0.92 g, 2.711, mmol)的几何异构体，合并并浓缩收集的级份。将残余物溶解于2N 氯化氢/甲醇中，然后除去溶剂以提供HCl盐形式的实施例132 (0.31 g, 0.825 mmol)。
实施例133
{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)-甲醇
实施例133A
3-氧代环丁烷甲腈
在0℃下在30分钟内向3-亚甲基环丁烷甲腈 (5.2 g, 55.8 mmol)和氯化钌(III) (0.255 g, 1.228 mmol)在二氯甲烷 (150 mL), 乙腈 (150 mL)和水(225 mL)中的溶液中加入高碘酸钠 (49.0 g, 229 mmol)。将反应温度缓慢升高至室温。将反应混合物再搅拌18小时。通过过滤除去固体并分离有机层，并用EtOAc萃取水层。用水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂以获得浅黄色晶体。将该产物直接用于下一步骤 (4.5 g, 85%)。
实施例133B
5,8-二氧杂螺[3.4]辛烷-2-甲腈
将实施例133A (6.0 g, 63.1 mmol)和4-甲基苯磺酸 (0.543 g, 3.15 mmol)相继加入50 mL烧瓶中，然后加入甲苯 (200 mL)。将该混合物回流过夜并通过Dean-Stark装置除去在反应过程中生成的水。在冷却至室温之后，用NaHCO3 (3x50 mL)水溶液洗涤该混合物。经Na2SO4干燥有机相，过滤并真空浓缩。通过硅胶层析 (二氯甲烷)纯化残余物以提供标题化合物 (8.6g, 98 %)。
实施例133C
2-(4-(三氟甲基)苯基)-5,8-二氧杂螺[3.4]辛烷-2-甲腈
在50 mL氮气入口转接器中, 将实施例133B (1.390 g, 10 mmol), 1-氟-4-(三氟甲基)苯 (1.640 g, 10 mmol)和KHMDS (1.64 g, 10 mmol)一起混合在甲苯 (20 mL)中。在大约60℃下将所得混合物搅拌大约24小时。用乙酸乙酯稀释该溶液，并用饱和NH4Cl和水洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。将残余物在硅胶柱 (15 % EtOAc/庚烷)上层析以提供白色固体形式的标题化合物 (1.2g, 42%)。
实施例133D
3-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)环丁烷甲腈
向实施例133C (1.0 g, 3.5 mmol)中加入2,2,2-三氟乙酸 (10.06 g, 88 mmol)并在大约25℃下将该混合物搅拌大约24小时。用乙酸乙酯稀释该溶液，并用饱和NaHCO3和水洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。将粗产物不经进一步纯化即用于下一步反应(0.65 g, 77%)。
实施例133E
在0℃下经10分钟向实施例133D (0.45g, 1.881 mmol)在二氯甲烷 (20 mL)的溶液中逐滴加入 DAST (0.497 mL, 3.76 mmol)。将反应温度缓慢升高至室温并在相同温度下再搅拌18小时。将反应溶液倒入饱和NaHCO3水溶液 (200 mL)并搅拌10分钟。分离有机层，用二氯甲烷 (3×10mL)萃取水层。用水 (2×25mL)洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶柱 (5% EtOAc/庚烷)上纯化残余物以提供油形式的实施例133E (0.33 g, 67%)。
实施例133F
(3,3-二氟-1-(4-(三氟甲基)苯基)环丁基)(吡啶-2-基)甲酮
在-78℃下向2-溴吡啶 (0.181 g, 1.149 mmol)在5 mL干燥THF溶液中加入正丁基锂, (2.5 M/己烷, 0.6 mL, 1.149 mmol)。在搅拌30分钟后，加入实施例133E (0.200 g, 0.766 mmol)在THF (1 mL)中的溶液。在-78℃下搅拌该混合物45分钟并加入NH4Cl 水溶液。分离水相并用EtOAc萃取。用水、盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶柱上纯化残余物 (10% EtOAc/庚烷)以提供白色固体形式的实施例133F (0.12 g, 46%)。
实施例133G
{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)-甲醇
在0℃下向实施例133F (120 mg, 0.352 mmol)在10 mL干燥MeOH中的溶液中加入 NaBH4 (13.30 mg, 0.352 mmol)。在搅拌5分钟后，将温度升高至20℃，持续10分钟并缓慢加入10 mL水。分离水相并用EtOAc萃取。用水、盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供白色固体形式的标题化合物 (67 mg, 56%)。
实施例134
顺-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)-苯基]环丁醇
实施例134A
3-[羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-环丁酮
将实施例202C (17.0 g, 44.6 mmol)溶解于丙酮 (250 mL)中，用6M HCl水溶液 (25 mL)处理，在室温下搅拌过夜。浓缩该溶液并用3M NaOH水溶液 (60 mL)使所得油呈碱性并用EtOAc萃取两次。用盐水洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)，并浓缩以提供白色粉末形式的实施例134A (15.06 g, 44.6 mmol, 100%收率)。
实施例134B
(S)-3-[羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-环丁酮
在Chiralpak AD DAC柱 (5 cm ID x 30 cm, 20微米)上分离实施例134A (15.06 g, 44.6 mmol)的对映异构体并在100 mL/min用80/4/16 己烷/EtOH/MeOH洗脱。收集第一洗脱峰并浓缩以提供白色粉末形式的实施例134B (7.52 g, 22.3 mmol)。
实施例134C
顺-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)-苯基]环丁醇
将实施例134B (6.94 g, 20.5 mmol)溶解于无水THF (100 mL)并用干冰/丙酮浴冷却。缓慢加入1.6M 甲基锂/乙醚 (28.3 mL, 45 mmol)，并将温度升高至0 ℃过夜。除去冰浴并再搅拌该溶液30分钟，然后将烧瓶放入水浴中并用1M KH2PO4 (50 mL)水溶液逐滴淬灭反应。滤除固体并用EtOAc洗涤，分离滤液的水相并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。在硅胶 (30至100% EtOAc / 己烷, 然后1至5% MeOH / EtOAc)上层析残余物以提供两种几何异构体: 胶状实施例203 (0.77 g, 1.96 mmol, 9.5%收率) (第一个峰)和浆状实施例134C (3.8 g, 9.68 mmol, 47%收率) (第二个峰)。将实施例134C (3.8 g, 9.68 mmol)溶解于过量氯化氢/甲醇中，然后除去溶剂以提供白色粉末形式的实施例134C的HCl盐 (3.62 g, 9.29 mmol, 96%收率)。
实施例135
(R)-[(2S)-2-(3,4-二氯苯基)氧杂环丁烷-2-基](吡啶-2-基)甲醇
实施例136
(R)-[(2R)-2-(3,4-二氯苯基)氧杂环丁烷-2-基](吡啶-2-基)甲醇
实施例137
{3,3-二氟-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]环丁基}(吡啶-2-基)-甲醇
使用类似于合成实施例133所述的程序制备标题化合物，用2-氟-5-(三氟甲基)-吡啶代替实施例133C中的1-氟-4-(三氟甲基)苯。
实施例138
{1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3,3-二氟环丁基}(吡啶-2-基)甲醇
实施例138A
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-羟基环丁烷甲腈
在-78℃下向2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)乙腈 (440 mg, 2.0 mmol)在THF (8 mL)的溶液中逐滴加入3 M 甲基锂/乙醚 (0.67 mL, 2.0 mmol)。将该混合物搅拌大约1小时，然后加入2-(溴甲基)环氧乙烷 (274 mg, 2.0mmol)在THF (2 mL)中的溶液; 在-78℃下再搅拌最终混合物1.5小时。将3M 甲基碘化镁/乙醚 (0.67mL, 2.0mmol) 加入混合物中并将该混合物缓慢温热至室温并搅拌过夜。用2N HCl水溶液 (5 mL)淬灭该混合物并用乙酸乙酯 (20 mL×2)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶上纯化残余物 (EtOAc-己烷, 0-100%)以获得泛红色油形式的实施例138A (0.41 g, 74.2%)。
实施例138B
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-氧代环丁烷甲腈
向实施例138A (0.41 g, 1.49 mmol)在二氯甲烷 (10 mL)中的溶液中加入戴斯-马丁氧化剂 (0.82 g, 1.93 mmol), NaHCO3 (1.25 g, 14.9 mmol)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。通过饱和Na2S2O3 (10 mL)淬灭反应混合物，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以获得黄色固体形式的实施例138B (0.32 g, 87 %)。
实施例138C
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3,3-二氟环丁烷甲腈
将DAST (0.42 g, 2.57 mmol)在二氯甲烷 (2 mL)中的溶液加入实施例138B (0.32 g, 1.17 mmol)在二氯甲烷 (10 mL)中的溶液中，将该溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物用饱和碳酸氢钠洗涤，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以获得实施例138C (0.27 g, 78%)。
实施例138D
(1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3,3-二氟环丁基)(吡啶-2-基)甲酮
在-78℃下向2-溴吡啶 (0.26 g, 1.63 mmol)在THF (10 mL)中的溶液中逐滴加入2.5M n-BuLi/己烷 (0.76 mL, 1.89 mmol)。将溶液搅拌大约半小时；然后一次性加入实施例138C (0.4 g, 1.35 mmol)在THF (2 mL)中的溶液并继续搅拌大约45min。通过加入2N H2SO4 (2 mL)淬灭该混合物。将该混合物回流大约1小时，通过饱和碳酸氢钠淬灭并用乙酸乙酯 (30 mL×2)萃取。用盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供实施例138D (0.27g, 53.5%)。
实施例138E
{1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3,3-二氟环丁基}(吡啶-2-基)甲醇
向实施例138D (272 mg, 0.72 mmol)在甲醇 (10 mL)中的溶液中加入NaBH4 (82 mg, 2.17 mmol)并将该混合物在室温下搅拌大约1小时。通过NH4Cl淬灭该反应混合物并用乙酸乙酯 (30 mL)萃取。用盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过HPLC (柱: BOSTON -C18 20×250 mm 10 μm, 洗脱液: 水(0.05%NH4HCO3) : 乙腈, 1:1至1:4)纯化残余物以获得实施例138E (162 mg, 59.2%)。
实施例139
{3,3-二氟-1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇
使用类似于合成实施例138所述的程序制备标题化合物，用2-(4-氟-3-(三氟甲基)-苯基)乙腈代替实施例138A中的2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)乙腈。
实施例140
[4-(3,4-二氯苯基)哌啶-4-基](吡啶-2-基)甲醇
实施例141
[4-(3,4-二氯苯基)-1-甲基哌啶-4-基](吡啶-2-基)甲醇
实施例141A
4-氰基-4-(3,4-二氯苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向1,2-二氯-4-氟苯 (1.64 g, 10 mmol)在甲苯(25 mL)中的溶液中加入4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁酯 (2.10 g, 10 mmol)和KHMDS (0.5 M在甲苯中) (2.99 g, 15.00 mmol)。在60℃下搅拌反应混合物16小时并冷却至室温。在加入1N HCl (25 mL)之后，用EtOAc (3 × 20mL)萃取反应混合物。用盐水(100 mL)洗涤合并的有机萃取液，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型TLC (用乙酸乙酯: 石油醚 = 1 : 5洗脱)纯化残余物以提供实施例141A。
实施例141B
4-(3,4-二氯苯基)-4-吡啶-2-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯
在-78℃下向2-溴吡啶 (0.768 g, 4.86 mmol)在干燥THF (20 mL)中的溶液中加入正丁基锂 (2.5 M在己烷中, 0.6 mL, 4.86 mmol)。在搅拌30分钟后，加入实施例141A (1.2 g, 3.24 mmol)在THF (5 mL)中的溶液。在-78℃下搅拌该混合物30分钟，用饱和NH4Cl (2 × 20 mL)稀释并用EtOAc (2 × 20mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过在硅胶上的柱层析法纯化所得残余物 (石油醚/EtOAc =10/1)以提供实施例141B。
实施例141C
4-(3,4-二氯苯基)-4-(羟基(吡啶-2-基)甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向实施例141B (500 mg, 1.11 mmol)在干燥MeOH (5 mL)中的溶液中加入NaBH4 (84 mg, 2.22 mmol)。在25℃下搅拌该混合物1小时并缓慢加入水 (10 mL)。分离水相并用二氯甲烷 (2 × 20mL)萃取。用水、盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过在硅胶上的柱层析法纯化所得残余物 (石油醚/EtOAc =1/1)以提供实施例141C。
实施例141D
[4-(3,4-二氯苯基)哌啶-4-基](吡啶-2-基)甲醇
在室温下向实施例141C (390 mg, 0.866 mmol)在MeOH (2 mL)中的溶液中加入 HCl/MeOH (2 M, 2 mL, 4 mmol)。在环境温度下将反应混合物搅拌过夜。真空除去溶剂。所得残余物在EtOAc (20 mL)和饱和NaHCO3 (20 mL)之间分配。分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型-HPLC (柱: Waters X-bridge ODS C 18 21.2x250 mm, 水 (0.05% TFA) : 乙腈 45-85%)纯化粗产物以提供实施例141D。
实施例141E
[4-(3,4-二氯苯基)-1-甲基哌啶-4-基](吡啶-2-基)甲醇
在90℃下将实施例141D (155 mg, 0.440 mmol), 甲醛 (13.33 µL, 0.484 mmol) 和甲酸 (42.2 µL, 1.100 mmol)的混合物加热18小时。在加入浓HCl (1 mL)之后，在减压下除去挥发物并将所得残余物溶解于H2O (5 mL)中。用30% NaOH将水溶液调节至pH = 8并用乙醚 (3 × 10 mL)萃取。干燥合并的有机相 (Na2SO4)，过滤，浓缩。通过制备型-HPLC (柱: Waters X-bridge ODS C 18 21.2x250 mm, 水 (0.05% TFA) : 乙腈 45-85%)纯化粗产物以提供实施例141E。
实施例142
吡啶-2-基{4-[2-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}甲醇
实施例143
{1-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}(吡啶-2-基)-甲醇
实施例143A
吡啶-2-基{4-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}甲醇
使用类似于合成实施例141D所述的程序制备标题化合物，用1-氟-4-(三氟甲基)-苯代替实施例141A中的1,2-二氯-4-氟苯。
实施例143B
{1-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}(吡啶-2-基)-甲醇
使用类似于合成实施例141E所述的程序制备标题化合物，用实施例143A代替实施例141D。
实施例144
吡啶-2-基{4-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}甲醇
实施例145
{1-甲基-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}(吡啶-2-基)-甲醇
实施例145A
吡啶-2-基{4-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}甲醇
使用类似于合成实施例141D所述的程序制备标题化合物，用1-氟-4-(三氟甲氧基)-苯代替实施例141A中的1,2-二氯-4-氟苯。
实施例145B
{1-甲基-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}(吡啶-2-基)-甲醇
使用类似于合成实施例141E所述的程序制备标题化合物，用实施例145A代替实施例141D。
实施例146
{1-甲基-4-[3-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}(吡啶-2-基)-甲醇
实施例146A
吡啶-2-基{4-[3-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}甲醇
使用类似于合成实施例141D所述的程序制备标题化合物，用1-氟-3-(三氟甲氧基)-苯代替实施例141A中的1,2-二氯-4-氟苯。
实施例146B
{1-甲基-4-[3-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}(吡啶-2-基)-甲醇
使用类似于合成实施例141E所述的程序制备标题化合物，用实施例146A代替实施例141D。
实施例147
吡啶-2-基{4-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}甲醇
实施例148
吡啶-2-基{4-[3-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}甲醇
实施例149
{1-甲基-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}(吡啶-2-基)-甲醇
实施例149A
吡啶-2-基{4-[2-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}甲醇
使用类似于合成实施例141D所述的程序制备标题化合物，用1-氟-2-(三氟甲氧基)-苯代替实施例141A中的1,2-二氯-4-氟苯。
实施例149B
{1-甲基-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}(吡啶-2-基)-甲醇
使用类似于合成实施例141E所述的程序制备标题化合物，用实施例149A代替实施例141D。
实施例150
(S)-[顺-1-(3,4-二氯苯基)-3-甲氧基环丁基](吡啶-2-基)-甲醇
实施例150A
1-(3,4-二氯苯基)-3-羟基环丁烷甲腈
将3,4-二氯苯基乙腈 (18.60 g, 100 mmol)溶解于THF (30 mL)中并在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃。经20分钟逐滴加入1.6M 甲基锂 (62.5 mL, 100 mmol)/乙醚，并在-78℃下搅拌该反应1小时。加入环氧溴丙烷 (8.28 mL, 100 mmol)并在-78℃下搅拌该反应1小时。然后经5分钟逐滴加入3M 甲基溴化镁 (33.3 mL, 100 mmol)/乙醚，并将该反应温热至环境温度并搅拌过夜。用水淬灭该反应，用3N盐酸(50 mL)使呈酸化，并用乙醚萃取两次。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩以提供实施例150A (17.43 g, 72 mmol, 72%收率)，通过质子NMR测得的几何异构体混合物。
实施例150B
1-(3,4-二氯苯基)-3-甲氧基环丁烷甲腈
将实施例150A (4.84 g, 20 mmol)/THF (70 mL) 加入60% 氢化钠 (0.880 g, 22.00 mmol)/矿物油。观察氢气逸出。1小时之后，加入碘甲烷 (1.376 mL, 22.00 mmol)，在环境温度下使该反应搅拌4天。用水淬灭反应混合物并用乙醚萃取两次。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，并浓缩。将残余物在AnaLogix SF40-150g柱上进行层析并用20% EtOAc/己烷洗脱以提供实施例150B (3.93 g, 15.34 mmol, 77%收率)，其为几何异构体混合物。
实施例150C
将2.5M 正丁基锂 (7.37 mL, 18.41 mmol)/己烷加入乙醚 (30 mL)中，并在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃。加入2-溴吡啶 (1.945 mL, 19.95 mmol)，并在-78℃下搅拌该反应40分钟。逐滴加入实施例150B (3.93 g, 15.34 mmol)，并使该反应温热至环境温度。用3N盐酸(25 mL)淬灭该反应并搅拌过周末。用3N 氢氧化钠使反应混合物呈碱性，并用乙醚萃取两次。合并有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。将残余物在采用15% EtOAc/己烷的AnaLogix SF40-120g柱上进行层析以提供粗产物 (4.44 g, 13.2 mmol, 86%收率)。将该物质在AnaLogix SF40-150g柱上层析并用0-1% EtOAc/二氯甲烷洗脱以提供通过质子NMR测得的单几何异构体的实施例150C (1.38 g, 4.70 mmol)，和几何异构体混合物的实施例151A (2.50 g, 7.44 mmol)。
实施例150D
(S)-[顺-1-(3,4-二氯苯基)-3-甲氧基环丁基](吡啶-2-基)-甲醇
在35 ℃下将实施例150C (1.357 g, 4.04 mmol), 三乙胺 (1.406 mL, 10.09 mmol), 甲酸 (0.666 mL, 17.36 mmol), 和(S,S)-N-(对甲苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺(氯)(对伞花烃)钌(II) (0.026 g, 0.040 mmol)在THF (5 mL)中的溶液加热过夜。反应未完全，大部分为起始的酮，并在55 ℃下再加热24小时。该反应仍然未完成。加入另外的手性钌催化剂 (0.026 g, 0.040 mmol)，并在75 ℃下加热该反应4小时，然后冷却至环境温度并搅拌1周。然后在75 ℃下加热该反应过夜。将该反应冷却至环境温度，用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在AnaLogix SF25-40g柱上层析并用50% EtOAc/己烷洗脱以提供实施例150D (0.33 g, 0.976 mmol, 24.2%收率)。
实施例151
(S)-[1-(3,4-二氯苯基)-3-甲氧基环丁基](吡啶-2-基)甲醇
实施例151A
[1-(3,4-二氯苯基)-3-甲氧基环丁基](吡啶-2-基)甲酮
将2.5M 正丁基锂 (7.37 mL, 18.41 mmol)/己烷加入乙醚 (30 mL)中，并在干冰/丙酮浴中冷却至-78 ℃。加入2-溴吡啶 (1.945 mL, 19.95 mmol)，并在-78 ℃下搅拌该反应40分钟。逐滴加入实施例150B (3.93 g, 15.34 mmol)，并将该反应温热至环境温度。用3N盐酸(25 mL)淬灭该反应并搅拌过夜。用3N 氢氧化钠使该反应混合物呈碱性并用乙醚萃取两次。合并有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在采用15% EtOAc/己烷的AnaLogix SF40-120g柱上进行层析以提供粗产物 (4.44 g, 13.2 mmol, 86%收率)。将该物质在AnaLogix SF40-150g柱上层析并用0-1% EtOAc/二氯甲烷洗脱以提供单一几何异构体的实施例150C (1.38 g, 4.70 mmol)，和通过质子NMR测得的几何异构体混合物的实施例151A (2.50 g, 7.44 mmol)。
实施例151B
(S)-[1-(3,4-二氯苯基)-3-甲氧基环丁基](吡啶-2-基)甲醇
将实施例151A (2.50 g, 7.44 mmol)溶解于三乙胺 (12.95 mL, 93 mmol) 和甲酸 (6.13 mL, 160 mmol)中。加入(S,S)-N-(对甲苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺(氯)(对伞花烃)钌(II) (0.237 g, 0.372 mmol)，在55 ℃下加热该反应过夜。冷却该反应，用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将该残余物在AnaLogix SF40-80g柱上层析并用50% EtOAc/己烷洗脱以提供实施例151B (1.38 g, 4.08 mmol, 54.9%收率)，其为几何异构体的2:1混合物。
实施例152
吡啶-2-基{3-[4-(三氟甲基)苯基]氮杂环丁烷-3-基}甲醇
实施例153
3-[羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
使用类似于合成实施例141C所述的程序制备标题化合物，用1-氟-4-(三氟甲基)-苯代替1,2-二氯-4-氟苯，并用3-氰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯代替实施例141A中的4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁酯。
实施例154
(S)-{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)-甲醇
将实施例133F (2.609 g, 7.64 mmol)溶解于甲酸 (2.52 mL, 65.7 mmol)和三乙胺 (5.30 mL, 38.2 mmol)中，然后加入(S,S)-N-(对甲苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺(氯)(对伞花烃)钌(II) (0.122 g, 0.191 mmol)。在35 ℃下加热该橙色溶液过夜，然后加入300 mL 二氯甲烷，用300 mL 饱和NaHCO3溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在Grace Reveleris 80g柱上层析，用0-100% EtOAc/己烷 (35 mL/min)洗脱以提供白色固体形式的实施例154 (2.423 g, 7.06 mmol, 92%收率)。
实施例155
{1-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]氮杂环丁烷-3-基}(吡啶-2-基)-甲醇
实施例155A
吡啶-2-基{3-[4-(三氟甲基)苯基]氮杂环丁烷-3-基}甲醇
使用类似于合成实施例141D所述的程序制备标题化合物，用1-氟-4-(三氟甲基)-苯代替1,2-二氯-4-氟苯并用3-氰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯代替实施例141A中的4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁酯。
实施例155B
{1-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]氮杂环丁烷-3-基}(吡啶-2-基)-甲醇
使用类似于合成实施例141E所述的程序制备标题化合物，用实施例155A代替实施例141D。
实施例156
4-[羟基(吡啶-2-基)甲基]-4-[4-(三氟甲基)苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用类似于合成实施例141C所述的程序制备标题化合物，用1-氟-4-(三氟甲基)-苯代替实施例141A中的1,2-二氯-4-氟苯。
实施例157
4-[羟基(吡啶-2-基)甲基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用类似于合成实施例141C所述的程序制备标题化合物，用1-氟-4-(三氟甲氧基)-苯代替实施例141A中的1,2-二氯-4-氟苯。
实施例158
4-[羟基(吡啶-2-基)甲基]-4-[3-(三氟甲氧基)苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用类似于合成实施例141C所述的程序制备标题化合物，用1-氟-3-(三氟甲氧基)-苯代替实施例141A中的1,2-二氯-4-氟苯。
实施例159
(R)-{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)-甲醇
将实施例128D (1.206 g, 3.38 mmol)溶解于甲酸 (1.113 mL, 29.0 mmol) 和三乙胺 (2.340 mL, 16.88 mmol)中，然后加入(R,R)-N-(对甲苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺(氯)(对伞花烃)钌(II) (0.054 g, 0.084 mmol)。在35℃下加热该黄色溶液过夜，然后加入200 mL 二氯甲烷，用200 mL 饱和NaHCO3溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在Grace Reveleris 80g柱上层析，用0-100% EtOAc/己烷 (35 mL/min)洗脱以提供淡黄色油形式的实施例159 (1.157 g, 3.22 mmol, 95%收率)，其过夜部分结晶。
将实施例159 (1.157 g, 3.22 mmol)溶解于甲醇 (20 mL)中，然后加入1.25M 氯化氢/甲醇 (35 mL, 43.8 mmol)。将该溶液浓缩以获得白色固体形式的实施例159的HCl盐 (1.225 g, 3.10 mmol, 96%收率)。
实施例160
3-[羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-环丁酮
在环境温度下将实施例161B (7.562 g, 20.70 mmol), 丙酮 (150 mL), 水 (15 mL)和12M盐酸(15 mL)的混合物搅拌过夜，然后加入200 mL 3N 氢氧化钠，用300 mL EtOAc萃取两次，用200 mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在Grace Reveleris 120g柱上层析，用0-100% EtOAc/庚烷 (40 mL/min)洗脱以提供无色油形式的实施例160 (6.94 g, 21.60 mmol, 104%收率)，其在冷却之后固化。
实施例161
吡啶-2-基{2-[4-(三氟甲基)苯基]-5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基}-甲醇
实施例161A
吡啶-2-基{2-[4-(三氟甲基)苯基]-5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基}-甲酮
将2.5M 正丁基锂 (14.05 mL, 35.1 mmol)在己烷和乙醚 (40 mL)中的溶液冷却至-70 ℃，然后逐滴加入2-溴-吡啶 (5.73 g, 36.3 mmol)/乙醚 (25 mL)并搅拌45分钟。将实施例133C (6.633 g, 23.42 mmol)/乙醚 (25 mL)逐滴加入反应混合物中，经2.5小时的时间使温度缓慢升高至0℃。用100 mL 1N盐酸淬灭该混合物，并在环境温度下将该双相混合物搅拌40分钟，然后加入100 mL 3N 氢氧化钠，并用200 mL EtOAc萃取两次。用盐水(200 mL)洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该残余物在Grace Reveleris 120g柱上层析，用0-30% EtOAc/己烷 (40 mL/min)洗脱以提供黄色油形式的实施例161A (7.722 g, 21.25 mmol, 91%收率)，其过夜固化。
实施例161B
吡啶-2-基{2-[4-(三氟甲基)苯基]-5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基}-甲醇
向实施例161A (7.494 g, 20.63 mmol)在二氯甲烷 (80 mL)和甲醇 (8 mL)中的溶液中加入硼氢化钠 (0.858 g, 22.69 mmol)。在环境温度下将该混合物搅拌2.5小时，然后加入200 mL 3N 氢氧化钠，并用300 mL EtOAc萃取两次。用盐水(200 mL)洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在Grace Reveleris 120g柱上层析, 用0-100% EtOAc/己烷 (40 mL/min)洗脱以提供无色油形式的实施例161B (7.595 g, 20.79 mmol, 101%收率)。
实施例162
(1-环己基环丁基)(吡啶-2-基)甲醇
实施例163
(1-环戊基环丁基)(吡啶-2-基)甲醇
实施例164
3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-环丁酮
将实施例160 的对映异构体(3.198 g, 9.95 mmol)在Chiralpak AD柱(5 cm ID x 30 cm, 20 micron)上，用25-40 % 异丙醇/己烷以40 mL/min (2/30/10 min运行时间)稀释，并且每次运行用100 mg/5 mL 乙醇的样品溶液注射，进行分离。收集第一洗脱峰并浓缩以提供无色油形式的实施例164 (1.320 g, 4.11 mmol)，其过夜固化。
实施例165
3-[(R)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-环丁酮
将实施例160的对映异构体 (3.198 g, 9.95 mmol)在Chiralpak AD柱(5 cm ID x 30 cm, 20 micron)上, 用25-40 % 异丙醇/己烷以40 mL/min (2/30/10 min运行时间)洗脱, 并且每次运行用100 mg/5 mL 乙醇的样品溶液注射，进行分离。收集第二洗脱峰并浓缩以提供黄色油形式的实施例165 (1.426 g, 4.44 mmol)。
实施例166
3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-环丁醇
将实施例164 (718 mg, 2.235 mmol)溶解于二氯甲烷 (20 mL)和甲醇 (2 mL)中，然后将硼氢化钠 (178 mg, 4.69 mmol)加入无色溶液中。在环境温度下搅拌90分钟后反应完全。向反应混合物中加入200 mL 1N 氢氧化钠，并用200 mL EtOAc萃取该混合物两次。用200 mL盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在Grace Reveleris 40 g柱上进行层析并用1-10 % 甲醇/EtOAc (30 mL/min)洗脱以提供白色固体形式的实施例166 (655 mg, 2.026 mmol, 91%收率)，其为通过质子NMR测定的几何异构体的大约1:1的混合物。
实施例167
(反)-[1-(3,4-二氯苯基)环丁基][6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]-吡啶-7-基]甲醇
实施例168
(顺)-[1-(3,4-二氯苯基)环丁基][6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]-吡啶-7-基]甲醇
实施例169
(反)-[1-(3,4-二氟苯基)环丁基][5,6,7,8-四氢喹啉-8-基]-甲醇
实施例170
(顺)-[1-(3,4-二氟苯基)环丁基][5,6,7,8-四氢喹啉-8-基]-甲醇
实施例171
(反)-[1-(3,4-二氟苯基)环丁基][6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]-吡啶-7-基]甲醇
实施例172
(顺)-[1-(3,4-二氟苯基)环丁基][6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]-吡啶-7-基]甲醇
实施例173
(反)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基{1-[4-(三氟甲基)-苯基]环丁基}甲醇
实施例174
(顺)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基{1-[4-(三氟甲基)-苯基]环丁基}甲醇
实施例175
(反)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基{1-[4-(三氟甲氧基)-苯基]环丁基}甲醇
实施例176
(顺)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基{1-[4-(三氟甲氧基)-苯基]环丁基}甲醇
实施例177
(反)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-基{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-环丁基}甲醇
实施例178
(顺)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-基{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-环丁基}甲醇
实施例179
(反)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-基{1-[3-(三氟甲基)苯基]-环丁基}甲醇
实施例180
(顺)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-基{1-[3-(三氟甲基)苯基]-环丁基}甲醇
实施例181
(反)-[1-(3,4-二氯苯基)环丁基][5,6,7,8-四氢喹啉-8-基]-甲醇
实施例182
(顺)-[1-(3,4-二氯苯基)环丁基][5,6,7,8-四氢喹啉-8-基]-甲醇
实施例183
(反)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-基{1-[4-(三氟甲基)苯基]-环丁基}甲醇
实施例184
(顺)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-基{1-[4-(三氟甲基)苯基]-环丁基}甲醇
实施例185
(反)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基{1-[3-(三氟甲基)-苯基]环丁基}甲醇
实施例186
(顺)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基{1-[3-(三氟甲基)-苯基]环丁基}甲醇
实施例187
(反)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-基{1-[3-(三氟甲氧基)苯基]-环丁基}甲醇
实施例188
(顺)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-基{1-[3-(三氟甲氧基)苯基]-环丁基}甲醇
实施例180
(反)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基{1-[3-(三氟甲氧基)-苯基]环丁基}甲醇
实施例190
(顺)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基{1-[3-(三氟甲氧基)-苯基]环丁基}甲醇
实施例191
(反)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-基{1-[2-(三氟甲氧基)苯基]-环丁基}甲醇
实施例192
(顺)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-基{1-[2-(三氟甲氧基)苯基]-环丁基}甲醇
实施例193
(反)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基{1-[2-(三氟甲氧基)-苯基]环丁基}甲醇
实施例194
(顺)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基{1-[2-(三氟甲氧基)-苯基]环丁基}甲醇
实施例195
(反)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-基{1-[2-(三氟甲基)苯基]-环丁基}甲醇
实施例196
(顺)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-基{1-[2-(三氟甲基)苯基]-环丁基}甲醇
实施例197
(反)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基{1-[2-(三氟甲基)-苯基]环丁基}甲醇
实施例198
(顺)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基{1-[2-(三氟甲基)-苯基]环丁基}甲醇
实施例199
3-[(R)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-环丁醇
将实施例165 (1.379 g, 4.29 mmol)溶解于二氯甲烷 (30 mL)和甲醇 (3 mL)中，然后将硼氢化钠 (0.341 g, 9.01 mmol)加入无色溶液中。在环境温度下搅拌该反应过夜。加入200 mL 1N 氢氧化钠并用200 mL EtOAc萃取两次。用200 mL盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物负载于硅胶上，在Grace Reveleris 40g柱上层析，用1-10 % 甲醇/EtOAc (30 mL/min)洗脱以提供白色固体形式的实施例199 (1.164 g, 3.60 mmol, 84%收率)，其为通过质子NMR测得的几何异构体的大约1:1混合物。
实施例200
顺-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-环丁醇
将实施例166 (660 mg, 2.041 mmol)的几何异构体通过在Chiralpak Whelk-O (S,S)柱 (21 x 250mm, 5微米)上的手性制备型SFC分离。收集第二洗脱峰并浓缩以获得白色固体形式的实施例200 (231 mg, 0.714 mmol)。
实施例201
反-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-环丁醇
通过在Chiralpak Whelk-O (S,S) 柱 (21 x 250mm, 5 微米)上的手性制备型SFC分离实施例166的几何异构体 (660 mg, 2.041 mmol)。收集第一洗脱峰并浓缩以提供白色固体形式的实施例201 (190 mg, 0.588 mmol)。
实施例202
吡啶-2-基{2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基}-甲醇
实施例202A
2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5,8-二氧杂螺[3.4]辛烷-2-甲腈
将实施例128B (30 g, 0.12 mol), 乙二醇 (8.4 mL, 0.15 mol), 和4-甲苯磺酸水合物 (685 mg, 3.6 mmol)在无水甲苯 (240 mL)中回流，蒸馏至Dean-Stark分水器中，持续90分钟。加入原甲酸三甲酯 (5.0 mL, 46 mmol)并在室温下将该溶液搅拌3小时，然后温热至100 ℃，将其保持大约100分钟，然后加入额外的乙二醇 (1.7 mL, 0.03 mol)。在100 ℃下加热该溶液过夜，从热浴移出烧瓶并使其冷却，用0.5M K2HPO4水溶液洗涤该反应混合物三次，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物在硅胶 (10至25% EtOAc / 己烷)上层析以提供灰色油形式的实施例202A (28.55 g, 95 mmol, 81%收率)，缩酮和剩余起始原料的不可分离的混合物，不经进一步纯化即使用。
实施例202B
吡啶-2-基{2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基}甲酮
将2.5M 正丁基锂 (59 mL, 148 mmol)在己烷中的溶液加入无水乙醚 (90 mL)并在干冰/丙酮浴中冷却。然后经过接近30分钟逐滴加入2-溴吡啶 (14.8 mL, 152 mmol)/乙醚 (80 mL和一次冲洗)，将该混合物再搅拌大约45分钟。然后经至少20分钟逐滴加入实施例202A (28.5 g, 95 mmol)在乙醚 (100 mL)中的溶液，并使冷溶液缓慢温热至室温过夜。将反应混合物冷却，随着逐滴加入3M HCl水溶液 (100 mL)将其保持在5 ℃或低于5 ℃。随着将其搅拌3小时，将双相混合物温热至室温，然后用3M NaOH水溶液 (150 mL)碱化。分离水相并用EtOAc萃取两次。用盐水洗涤合并的有机相。分离水相并用EtOAc萃取，并干燥合并的有机相 (Na2SO4)，过滤，浓缩并在硅胶 (0至5% EtOAc在2:3 CH2Cl2 / 己烷中)上层析以提供实施例202B (22 g, 58 mmol, 60.8%收率)。
实施例202C
吡啶-2-基{2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基}甲醇
将实施例202B (21.8 g, 57 mmol)溶解于无水CH2Cl2 (200 mL)和甲醇 (20 mL)中，并将烧瓶置于水浴中，然后一次性加入固体硼氢化钠 (2.3 g, 61 mmol)。在室温下搅拌该混合物过夜，浓缩并在EtOAc (200 mL)和水(50 mL)之间分配。分离水相并用更多的EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物在硅胶 (20至40% EtOAc / CH2Cl2)上层析以提供白色粉末形式的实施例202C (17.05 g, 44.7 mmol, 78%收率)。
实施例203
反-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丁醇
将实施例134B (6.94 g, 20.5 mmol)溶解于无水THF (100 mL)并用干冰/丙酮浴冷却。缓慢加入1.6M 甲基锂/乙醚 (28.3 mL, 45 mmol)，并使温度升高至0℃过夜。除去冷浴，并将溶液再搅拌30分钟，然后将烧瓶置于水浴中并用1M KH2PO4水溶液 (50 mL)逐滴淬灭反应。滤除固体并用EtOAc洗涤，分离滤液的水相并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)，浓缩并在硅胶 (30至100% EtOAc / 己烷, 然后1至5% MeOH / EtOAc)上层析以提供两种几何异构体: 胶状实施例203 (0.77 g, 1.96 mmol, 9.5%收率) (第一个峰)和浆状实施例134C (3.8 g, 9.68 mmol, 47%收率) (第二个峰)。将实施例203 (0.77 g, 1.96 mmol)溶解于过量氯化氢/甲醇中，然后除去溶剂以提供灰色泡沫形式的实施例203的HCl盐 (0.71 g, 1.82 mmol, 92.9%收率)。
实施例204
(2-氨基环戊基){1-[3-(三氟甲基)苯基]环丁基}甲醇
实施例205
(2-氨基环戊基){1-[4-(三氟甲基)苯基]环丁基}甲醇
实施例206
(2-氨基环戊基){1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}甲醇
实施例207
(2-氨基环己基){1-[4-(三氟甲基)苯基]环丁基}甲醇
实施例208
(2-氨基环戊基){1-[3-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}甲醇
实施例209
(2-氨基环己基){1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}甲醇
实施例210
(2-氨基环己基){1-[3-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}甲醇
实施例211
(2-氨基环己基)[1-(3,4-二氯苯基)环丁基]甲醇
实施例212
(2-氨基环己基){1-[3-(三氟甲基)苯基]环丁基}甲醇
实施例213
(2-氨基环丁基){1-[3-(三氟甲基)苯基]环丁基}甲醇
实施例214
(2-氨基环戊基){1-[2-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}甲醇
实施例215
(2-氨基环戊基)[1-(3,4-二氯苯基)环丁基]甲醇
实施例216
(R)-[(1S,2R)-2-氨基环戊基][1-(3,4-二氯苯基)环丁基]-甲醇
实施例217
(S)-[(1R,2S)-2-氨基环戊基][1-(3,4-二氯苯基)环丁基]-甲醇
实施例218
(R)-[(1R,2S)-2-氨基环戊基][1-(3,4-二氯苯基)环丁基]-甲醇
实施例219
(S)-[(1S,2S)-2-氨基环戊基][1-(3,4-二氯苯基)环丁基]-甲醇
实施例220
(R)-[(1R,2R)-2-氨基环戊基][1-(3,4-二氯苯基)环丁基]-甲醇
实施例221
(R)-[(1S,2R)-2-氨基环戊基]{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-环丁基}甲醇
实施例222
(S)-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-环丁基}甲醇
实施例223
(R)-[(1R,2R)-2-氨基环戊基]{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-环丁基}甲醇
实施例224
(R)-[(1R,2R)-2-氨基环戊基][1-(4-氯苯基)环丁基]甲醇
实施例225
(S)-[(1S,2S)-2-氨基环戊基][1-(4-氯苯基)环丁基]甲醇
实施例226
(R)-[(1R,2S)-2-氨基环戊基][1-(2-氟苯基)环丁基]甲醇
实施例227
(R)-[(1R,2R)-2-氨基环戊基]{1-[3-(三氟甲基)苯基]-环丁基}甲醇
实施例228
(R)-[1-(3,4-二氯苯基)环丁基][(1R,2R)-2-(甲基氨基)-环戊基]甲醇
实施例229
(R)-[(1R,2S)-2-氨基环戊基]{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-环丁基}甲醇
实施例230
(Z)-[1-(3,4-二氯苯基)环丁基](吡啶-2-基)甲酮肟
实施例231
(S)-[1-(3,4-二氯苯基)环丙基](吡啶-2-基)甲醇
实施例232
顺-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲基)-苯基]环丁醇
将实施例164 (2.21 g, 6.88 mmol)溶解于无水THF (35 mL)中并用干冰/丙酮浴冷却。缓慢加入1.6M 甲基锂 (10 mL, 16 mmol)/乙醚，并使反应温热至环境温度过夜。用1M KH2PO4水溶液(40 mL)淬灭该反应，加入水(200 mL)，用EtOAc (200 mL)萃取。用盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶 (0-10 % MeOH/EtOAc)上层析以提供两种几何异构体: 黄色油形式的实施例233 (0.229 g, 0.679 mmol, 9.87 %收率) (第一个峰)和黄色固体形式的实施例232 (1.141 g, 3.38 mmol, 49.2 %收率) (第二个峰)。
实施例233
反-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲基)-苯基]环丁醇
将实施例164 (2.21 g, 6.88 mmol)溶解于无水THF (35 mL)中并用干冰/丙酮浴冷却。缓慢加入1.6M 甲基锂 (10 mL, 16 mmol)/乙醚，并使该反应温热至环境温度过夜。用1M KH2PO4水溶液 (40 mL)淬灭该反应，加入水 (200 mL)，并用EtOAc (200 mL)萃取。用盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶 (0-10 % MeOH/EtOAc)上层析以提供两种几何异构体: 黄色油形式的实施例233 (0.229 g, 0.679 mmol, 9.87 %收率) (第一个峰)和黄色固体形式的实施例232 (1.141 g, 3.38 mmol, 49.2 %收率) (第二个峰)。
实施例234
吡啶-2-基{1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]环丁基}甲醇
实施例235
吡啶-2-基{2-[3-(三氟甲氧基)苯基]-5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基}-甲醇
实施例235A
3-羟基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]环丁烷甲腈
将2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙腈 (10.280 g, 51.1 mmol)溶解于无水THF (80 mL)并冷却至-75℃。逐滴加入1.6M 甲基锂 (31.9 mL, 51.1 mmol)/乙醚并在-75℃下搅拌该黄色溶液1小时。缓慢加入环氧溴丙烷 (4.23 mL, 51.1 mmol)/THF (15 mL)并在-75℃下搅拌该反应1小时。逐滴加入3.0M 甲基溴化镁 (17.04 mL, 51.1 mmol)/乙醚 ，并使该反应温热至环境温度过夜。用水(50 mL)淬灭该反应，然后加入3N盐酸(100 mL)，用EtOAc (2x100 mL)萃取。用盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶 (0-100 % EtOAc/庚烷)上层析以提供黄色油形式的实施例235A (11.970 g, 46.5 mmol, 91 %收率)。
实施例235B
3-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]环丁烷甲腈
将实施例235A (11.970 g, 46.5 mmol)溶解于二氯甲烷 (200 mL)，然后加入戴斯-马丁氧化剂 (29.6 g, 69.8 mmol)。在环境温度下搅拌黄色溶液过夜。通过硅胶垫过滤该反应，用二氯甲烷冲洗，将滤液浓缩。将所得残余物在硅胶 (100 % 二氯甲烷)上层析以提供黄色油形式的实施例235B (11.318 g, 44.4 mmol, 95 %收率)。
实施例235C
2-[3-(三氟甲氧基)苯基]-5,8-二氧杂螺[3.4]辛烷-2-甲腈
向实施例235B (11.318 g, 44.4 mmol)和1,2-双-(三甲基甲硅烷基氧基)乙烷 (17 mL, 69.2 mmol)在二氯甲烷 (100 mL)的溶液中加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯 (1.0 mL, 5.53 mmol)。在环境温度下将该黄色溶液搅拌过夜。用三乙胺 (1.2 mL, 8.66 mmol)淬灭该反应，用饱和NaHCO3溶液洗涤两次，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶 (0-100 % EtOAc/庚烷)上层析以提供黄色液体形式的实施例235C (12.851 g, 42.9 mmol, 97 %收率)。
实施例235D
吡啶-2-基{2-[3-(三氟甲氧基)苯基]-5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基}甲酮
将2.5M 正丁基锂 (25.8 mL, 64.4 mmol)在己烷和无水乙醚 (90 mL)中的溶液冷却至-75℃，然后逐滴加入2-溴吡啶 (6.35 mL, 66.6 mmol)/乙醚 (40 mL)。将所得橙红色溶液搅拌1.5小时，然后逐滴加入实施例235C (12.851 g, 42.9 mmol)/乙醚 (40 mL)。将反应混合物缓慢温热至0℃，同时搅拌3.5小时。用1N盐酸(150 mL)淬灭该反应并在环境温度下将双相混合物搅拌45分钟，然后加入3N 氢氧化钠 (150 mL)，并用EtOAc (2x300 mL)萃取。用盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶 (0-50 % EtOAc/庚烷)层析以提供黄色油形式的实施例235D (12.470 g, 32.9 mmol, 77 %收率)。
实施例235E
吡啶-2-基{2-[3-(三氟甲氧基)苯基]-5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基}-甲醇
将实施例235D (12.470 g, 32.9 mmol)溶解于二氯甲烷 (100 mL)和MeOH (10 mL)，然后将硼氢化钠 (1.368 g, 36.2 mmol)加入该黄色溶液中。将该反应在环境温度下搅拌过夜，然后加入3N 氢氧化钠 (200 mL)，并用EtOAc (2x300 mL)萃取。用盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物在硅胶 (0-100 % EtOAc/己烷)上层析以提供黄色油形式的实施例235E (12.364 g, 32.4 mmol, 99 %收率)。
实施例236
顺-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[3-(三氟甲基)-苯基]环丁醇
将实施例241 (2.011 g, 6.26 mmol)溶解于无水THF (35 mL)中并用干冰/丙酮浴冷却。缓慢加入1.6M 甲基锂 (9 mL, 14.4 mmol)/乙醚，使该反应温热至环境温度过夜。用1M KH2PO4水溶液 (50 mL)淬灭该反应，加入水 (200 mL)，用EtOAc (200 mL)萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶 (0-10 % MeOH/EtOAc)上层析以提供两种几何异构体: 黄色油形式的实施例244 (0.312 g, 0.925 mmol, 14.78 %收率) (第一个峰)和黄色固体形式的实施例236 (1.176 g, 3.49 mmol, 55.7 %收率) (第二个峰)。
实施例237
3-[羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-环丁酮
在环境温度下将实施例235E (12.364 g, 32.4 mmol)在丙酮 (200 mL), 水 (20 mL)和12N盐酸(25 mL)中的溶液搅拌过夜。将混合物浓缩至大约初始体积的一半，然后加入3N 氢氧化钠 (150 mL)，并用EtOAc (2x300 mL)萃取。用盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶 (0-100 % EtOAc/庚烷)上层析以提供无色油形式的实施例237 (10.815 g, 32.1 mmol, 99 %收率)，其在冷却后固化。
实施例238
(S)-吡啶-2-基{1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]环丁基}甲醇
实施例239
吡啶-2-基[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)环丁基]甲醇
实施例240
(S)-吡啶-2-基{1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]环丁基}甲醇
实施例241
3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-环丁酮
将实施例245 (9.93 g, 30.9 mmol)的对映异构体的混合物在Chiralpak AD-H 柱 (3 cm ID x 25 cm, 5微米)上, 用10 % EtOH/己烷以45 mL/min洗脱，进行分离。每次运行以190 mg以1.9 mL 1:1 EtOH-己烷注射该混合物。将白色固体形式的标题化合物作为第一洗脱峰收集 (4.52 g, 14.07 mmol)。
实施例242
吡啶-2-基{2-[3-(三氟甲基)苯基]-5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基}-甲醇
实施例242A
3-羟基-1-[3-(三氟甲基)苯基]环丁烷甲腈
将2-[3-(三氟甲基)苯基]乙腈 (10.249 g, 55.4 mmol)溶解于无水THF (80 mL)并冷却至-75℃。逐滴加入1.6M 甲基锂 (34.6 mL, 55.4 mmol)/乙醚并在-75℃下搅拌该黄色溶液1小时。缓慢加入环氧溴丙烷 (4.58 mL, 55.4 mmol)/THF (15 mL)并将该反应在-75℃下搅拌1小时。逐滴加入3.0M 甲基溴化镁 (18.45 mL, 55.4 mmol)/乙醚，使该反应温热至环境温度过夜。用水 (50 mL)淬灭该反应，加入3N盐酸(100 mL)，并用EtOAc (200 mL)萃取两次。用盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶(0-100 % EtOAc/庚烷)上层析以提供黄色油形式的实施例242A (12.207 g, 50.6 mmol, 91 %收率)。
实施例242B
3-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]环丁烷甲腈
将实施例242A (12.207 g, 50.6 mmol)溶解于二氯甲烷 (200 mL)中，并加入戴斯-马丁氧化剂 (32.2 g, 76 mmol)。在环境温度下将该黄色溶液搅拌过夜，经硅胶垫过滤，用二氯甲烷冲洗，并将滤液浓缩。将残余物在硅胶(100 % 二氯甲烷)上层析以提供黄色油形式的实施例242B (11.364 g, 47.5 mmol, 94 %收率)。
实施例242C
2-[3-(三氟甲基)苯基]-5,8-二氧杂螺[3.4]辛烷-2-甲腈
将实施例242B (11.364 g, 47.5 mmol)和1,2-双(三甲基甲硅烷基氧基)乙烷 (18 mL, 73.2 mmol)溶解于二氯甲烷 (100 mL)，然后加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯 (1.0 mL, 5.53 mmol)。在环境温度下搅拌该黄色溶液过夜，用三乙胺 (1.2 mL, 8.66 mmol)淬灭，并用饱和NaHCO3溶液洗涤两次。经Na2SO4干燥有机相，过滤并浓缩。将该混合物在硅胶 (0-100 % EtOAc/庚烷)上层析以提供黄色液体形式的实施例242C (13.323 g, 47.0 mmol, 99 %收率)。
实施例242D
吡啶-2-基{2-[3-(三氟甲基)苯基]-5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基}-甲酮
将2.5M 正丁基锂 (28.2 mL, 70.6 mmol)在己烷加无水乙醚 (100 mL)中的溶液冷却至-75℃，然后逐滴加入2-溴吡啶 (6.95 mL, 72.9 mmol)/乙醚 (40 mL)。将橙红色溶液搅拌1.5小时，然后逐滴加入实施例242C (13.323 g, 47.0 mmol)/乙醚 (40 mL)。使该混合物缓慢温热至0℃，同时搅拌3小时。用1N盐酸(150 mL)淬灭该反应并在环境温度下将双相混合物搅拌50分钟，然后加入3N 氢氧化钠 (150 mL)并用EtOAc (2x300 mL)萃取。用盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶 (0-50 % EtOAc/庚烷)上层析以提供黄色油形式的实施例242D (13.020 g, 35.8 mmol, 76 %收率)。
实施例242E
吡啶-2-基{2-[3-(三氟甲基)苯基]-5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基}-甲醇
将实施例242D (13.020 g, 35.8 mmol)溶解于二氯甲烷 (110 mL)和MeOH (11 mL)中，然后将硼氢化钠 (1.491 g, 39.4 mmol)加入该黄色溶液中。将该反应在环境温度下搅拌过夜，然后加入3N 氢氧化钠 (200 mL)，并用EtOAc (2x300 mL)萃取。用盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶 (0-100 % EtOAc/己烷)上层析以提供黄色油形式的实施例242E (12.386 g, 33.9 mmol, 95 %收率)。
实施例243
3-[(R)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-环丁酮
将实施例245的对映异构体混合物 (9.93 g, 30.9 mmol)在Chiralpak AD-H柱 (3 cm ID x 25 cm, 5微米)上，并用10 % EtOH/己烷以45 mL/min洗脱，进行分离。对于每次运行，将该混合物作为在1.9 mL的1:1 EtOH-己烷中的190 mg 物质的溶液进行注射。将灰白色固体形式的标题化合物作为第二洗脱峰 (4.48 g, 13.94 mmol)收集。
实施例244
反-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[3-(三氟甲基)-苯基]环丁醇
将实施例241 (2.011 g, 6.26 mmol)溶解于无水THF (35 mL)并用干冰/丙酮浴冷却。缓慢加入1.6M 甲基锂 (9 mL, 14.4 mmol)/乙醚，并使该反应温热至环境温度过夜。用1M KH2PO4水溶液 (50 mL)淬灭该反应，然后加入水 (200 mL)，并用EtOAc (200 mL)萃取。用盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶(0-10 % MeOH/EtOAc)上层析以提供两种几何异构体: 黄色油形式的实施例244 (0.312 g, 0.925 mmol, 14.78 %收率) (第一个峰)和黄色固体形式的实施例236 (1.176 g, 3.49 mmol, 55.7 %收率) (第二个峰)。
实施例245
3-[羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-环丁酮
在环境温度下将实施例242E (12.386 g, 33.9 mmol)在丙酮 (200 mL), 水 (20 mL)和12N盐酸(25 mL)中的溶液搅拌过夜。浓缩成初始体积的一半，加入3N 氢氧化钠 (150 mL)，用EtOAc (300 mL)萃取两次，用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。在硅胶 (0-100 % EtOAc在1:1 庚烷:二氯甲烷中)上层析以提供白色固体形式的实施例245 (10.037 g, 31.2 mmol, 92 %收率)。
实施例246
3-{1-[羟基(吡啶-2-基)甲基]环丁基}四氢呋喃-3-醇
实施例247
顺-3-(3,4-二氯苯基)-3-[(R)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-环丁醇
实施例247A
1-(3,4-二氯苯基)-3-羟基环丁烷甲腈
将2-(3,4-二氯苯基)乙腈 (26.42 g, 142.0 mmol)在无水THF (220 mL)中的溶液冷却在干冰/丙酮浴中，然后逐滴加入1.6 M 甲基锂/乙醚 (大约90 mL, 大约144 mmol)。将该混合物冷搅拌1小时。将该混合物冷搅拌1小时。逐滴加入环氧溴丙烷 (12.3 mL, 144 mmol)在无水THF (50 mL)中的溶液并将该反应混合物冷搅拌70分钟，然后加入3 M 甲基氯化镁/乙醚 (47 mL, 142 mmol)。搅拌该反应混合物并使其温热至室温过夜。用水/冰浴冷却该溶液并用水(150 mL)然后用3 M HCl水溶液 (80 mL)逐滴缓慢淬灭。分离水相并用EtOAc萃取两次。用盐水洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将该残余物在硅胶 (1至3 % CH3CN/CH2Cl2)上层析以提供粗浆形式的标题化合物 (33.6 g)。
实施例247B
3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3,4-二氯苯基)环丁烷-甲腈
将粗实施例248A (33.6 g, 138 mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯 (22.9 g, 152 mmol)溶解于无水CH3CN (140 mL)中，用N,N-二异丙基乙基胺 (36 mL, 207 mmol)处理，并在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，并将残余物溶解于CH2Cl2 (200 mL)中，并用水洗涤两次。将各水相用CH2Cl2反萃取。用盐水洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物在硅胶 (20至50 % CH2Cl2 / 己烷)上层析以提供浆状标题化合物 (34.3 g)，其过夜固化成白色固体。
实施例247C
反-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3,4-二氯苯基)环丁基)-(吡啶-2-基)甲酮
将2.5 M 正丁基锂在己烷 (58 mL, 145 mmol)中的溶液加入无水乙醚 (90 mL)中并在干冰/丙酮浴中冷却。然后经50分钟逐滴加入2-溴吡啶 (14.6 mL, 150 mmol) /乙醚 (80 mL)，然后经大约25分钟加入实施例247B (34.3 g, 96 mmol)在乙醚 (100 mL)中的溶液，使冷溶液非常缓慢地温热至室温过夜。用冰水浴冷却反应混合物，并且随着滴加3 M HCl 水溶液(100 mL)使内部温度保持在不超过10℃。将双相混合物再冷搅拌40分钟，然后缓慢地用3 M NaOH水溶液 (150 mL)碱化。分离水相并用EtOAc萃取两次，用盐水洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并通过碱性氧化铝过滤，用1:1 CH2Cl2 / 己烷冲洗。浓缩滤液并在硅胶 (20至50 % CH2Cl2 / 己烷)上层析以提供标题化合物 (11.4 g)和实施例247D (20.2 g)。
实施例247D
顺-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3,4-二氯苯基)环丁基)-(吡啶-2-基)甲酮
收集来自实施例247C的层析分离的第二洗脱峰并浓缩以提供标题化合物 (20.2 g)。
实施例247E
顺-(R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3,4-二氯苯基)环丁基)-(吡啶-2-基)甲醇
将实施例247D (20.0 g, 45.8 mmol)溶解于无水CH2Cl2 (160 mL)和甲醇 (16 mL)，将烧瓶置于水浴中，然后一次性加入固体硼氢化钠 (1.82 g, 48.1 mmol)。该混合物在室温下搅拌过夜。浓缩该混合物并在EtOAc (240 mL)和水(60 mL)之间分配，并分离水相和用更多的EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩成19.82 g白色粉末。通过Chiralpak AD-H (5 微米, 3.0 cm ID x 25 cm, 采用超临界CO2和15 % 异丙醇，100 gm/mL的流速和100巴的回压)分离对映异构体以提供实施例247E (>99 % ee)。
实施例247F
顺-3-(3,4-二氯苯基)-3-[(R)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-环丁醇
将实施例247E (154 mg, 0.35 mmol)溶解于无水THF (700 μL)，用1 M 四正丁基氟化铵/THF (420 μL, 0.42 mmol)处理，并在室温下搅拌过夜。将水 (200 μL)加入溶液中，开始有粉末沉淀。将悬浮液搅拌大约90分钟，通过过滤收集固体，用乙醚充分冲洗，在真空下干燥以提供94 mg标题化合物。
实施例248
(S)-{3-(羟基亚氨基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇
在55℃下将实施例134B (34 mg, 0.10 mmol), 羟胺盐酸盐(约8.3 mg, 0.12 mmol), 和甲基吗啉 (13.5 μL, 0.12 mmol)在甲醇 (400 μL)中的混合物加热2小时。使该溶液达到室温并在1:1 EtOAc / 己烷 (2 mL)和0.5 M KH2PO4水溶液 (1 mL)之间分配。分离水相并用更多的1:1 EtOAc / 己烷溶液萃取两次。用水洗涤合并的有机相。将洗液用1:1 EtOAc / 己烷溶液反萃取。用盐水洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)，并通过氧化铝塞 (EtOAc)。浓缩滤液以提供灰白色粉末形式的标题化合物 (14 mg)。
实施例249
(S)-{3-(甲氧基亚氨基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇
在55℃下将实施例134B (34 mg, 0.10 mmol), 甲氧基胺盐酸盐 (10 mg, 0.12 mmol)和甲基吗啉 (13.5 μL, 0.12 mmol)在甲醇 (400 μL)中加热2小时。使该溶液达到室温并在1:1 EtOAc / 己烷 (2 mL)和0.5 M KH2PO4水溶液 (1 mL)之间分配。分离水相并用更多的1:1溶液萃取，用水洗涤合并的有机相。再将该洗液用1:1溶液反萃取，用盐水洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)，并通过氧化铝塞 (1:1至2:1 EtOAc / 己烷)。浓缩滤液以提供白色粉末形式的标题化合物 (33 mg)。
实施例250
顺-3-[(R)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)-苯基]环丁醇
实施例250A
(R)-3-(羟基(吡啶-2-基)甲基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-环丁酮
将实施例134A的对映异构体 (15.06 g, 44.6 mmol)在Chiralpak AD DAC柱 (5 cm ID x 30 cm, 20微米)上并用80/4/16 己烷/EtOH/MeOH以100 mL/min洗脱进行分离。收集第二洗脱峰并浓缩以提供白色粉末形式的标题化合物。
实施例250B
顺-3-[(R)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)-苯基]环丁醇
将实施例250A (1.01 g, 3.0 mmol)溶解于无水THF (15 mL)并用干冰/丙酮浴冷却。然后用1.6 M MeLi/THF (4.1 mL, 6.6 mmol)缓慢处理该溶液并经70分钟使该浴温热至70分钟。然后将其除去并在室温下再搅拌该反应5小时，然后将烧瓶置于水浴中并用1 M KH2PO4水溶液 (4.5 mL)逐滴淬灭该反应。滤除固体并用EtOAc洗涤。分离滤液的水相并用EtOAc萃取，用盐水洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)，浓缩，并在硅胶 (5至35 % CH3CN / CH2Cl2然后至5 % MeOH / 30 % CH3CN / 65 % CH2Cl2)上层析以提供标题化合物 (632 mg)。
通过与过量MeOH中的HCl的反应制备标题化合物的HCl盐。
实施例251
3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-环丁酮
将实施例134A的对映异构体 (15.06 g, 44.6 mmol)在Chiralpak AD DAC柱 (5 cm ID x 30 cm, 20微米)上，并用80/4/16 己烷/EtOH/MeOH以100 mL/min洗脱，进行分离。收集第一洗脱峰并浓缩以提供白色粉末形式的标题化合物 (7.52 g, 22.3 mmol)。
实施例252
[1-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇
实施例253
[1-(2-甲基苄基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇
实施例254
[1-(3-氟苄基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇
实施例255
[2-(3-氯-4-氟苯基)-5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基](吡啶-2-基)-甲醇
实施例255A
1-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基环丁烷甲腈
将2-(3-氯-4-氟苯基)乙腈 (10.265 g, 60.5 mmol)溶解于无水THF (90 mL)并冷却至-75℃。逐滴加入1.6M 甲基锂 (37.8 mL, 60.5 mmol)/乙醚并在-75℃下搅拌黄色溶液1小时。缓慢加入环氧溴丙烷 (5.01 mL, 60.5 mmol)/THF (20 mL)，并在-75℃下搅拌该反应1小时。逐滴加入3.0M 甲基溴化镁 (20.18 mL, 60.5 mmol)/乙醚，并使该反应温热至环境温度过夜。用水(50 mL)淬灭该反应，然后加入3N盐酸(100 mL), 用EtOAc (200 mL)萃取两次。用盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶 (0-100 % EtOAc/庚烷)上层析以提供黄色油形式的实施例255A (13.508 g, 59.9 mmol, 99 %收率)。
实施例255B
1-(3-氯-4-氟苯基)-3-氧代环丁烷甲腈
将实施例255A (13.508 g, 59.9 mmol)溶解于二氯甲烷 (230 mL)，然后加入戴斯-马丁氧化剂 (38.1 g, 90 mmol)。在环境温度下搅拌黄色溶液过夜。通过硅胶垫过滤该反应混合物，用二氯甲烷冲洗，并浓缩滤液。将残余物在硅胶 (100 % 二氯甲烷)上层析以提供黄色油形式的实施例255B (12.457 g, 55.7 mmol, 93 %收率)。
实施例255C
2-(3-氯-4-氟苯基)-5,8-二氧杂螺[3.4]辛烷-2-甲腈
将实施例255B (12.457 g, 55.7 mmol)和1,2-双(三甲基甲硅烷基氧基)乙烷 (21 mL, 85 mmol)溶解于二氯甲烷 (120 mL)，然后加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯 (1.2 mL, 6.64 mmol)。在环境温度下将该黄色溶液搅拌过夜。用三乙胺 (1.5 mL, 10.82 mmol)淬灭该反应，加入二氯甲烷 (100 mL)，并用饱和NaHCO3溶液 (200 mL)洗涤两次。经Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。将残余物在硅胶(0-100 % EtOAc/庚烷)上层析以提供黄色油形式的实施例255C (13.041 g, 48.7 mmol, 87 %收率)。
实施例255D
[2-(3-氯-4-氟苯基)-5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基](吡啶-2-基)-甲酮
将2.5M 正丁基锂 (29.2 mL, 73.1 mmol)在己烷加无水乙醚中的溶液 (120 mL)冷却至-75℃，然后逐滴加入2-溴吡啶 (7.20 mL, 76 mmol)/乙醚 (40 mL)。将橙红色溶液搅拌1小时，然后逐滴加入实施例255C (13.041 g, 48.7 mmol)/乙醚 (40 mL)。将该混合物缓慢温热至0℃，同时搅拌2小时。用1N盐酸(160 mL)淬灭该反应并将双相混合物在环境温度下搅拌1小时。加入3N 氢氧化钠 (160 mL)并用EtOAc (300 mL)萃取两次。用盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶(0-50 % EtOAc/庚烷)上层析以提供黄色油形式的实施例255D (13.080 g, 37.6 mmol, 77 %收率)。
实施例255E
[2-(3-氯-4-氟苯基)-5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基](吡啶-2-基)-甲醇
将实施例255D (13.020 g, 37.4 mmol)溶解于二氯甲烷 (110 mL)和MeOH (11 mL)中，然后将硼氢化钠 (1.558 g, 41.2 mmol)加入黄色溶液中。在环境温度下搅拌该反应过夜。加入3N 氢氧化钠 (200 mL)，用EtOAc (300 mL)萃取两次，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。在硅胶 (0-100 % EtOAc/庚烷)上层析以提供黄色油形式的实施例255E (13.154 g, 37.6 mmol, 100 %收率)。
实施例256
3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-环丁酮
将实施例237的对映异构体混合物 (10.2 g, 30.2 mmol)在Chiralpak AD-H柱 (3 cm ID x 25 cm, 5微米)上，用10 % EtOH/己烷以45 mL/min洗脱，进行分离。每次运行以在0.5 mL 1:1 EtOH-己烷中的100 mg样品注射。收集第一洗脱峰并浓缩以提供黄色油形式的标题化合物 (4.0 g, 11.86 mmol)。
实施例257
3-[(R)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-环丁酮
将实施例237的对映异构体混合物 (10.2 g, 30.2 mmol)在Chiralpak AD-H柱 (3 cm ID x 25 cm, 5微米)上，用10 % EtOH/己烷以45 mL/min洗脱，进行分离。每次运行以0.5 mL 1:1 EtOH-己烷中的100 mg样品注射。收集第二洗脱峰并浓缩以提供黄色固体形式的标题化合物 (4.1 g, 12.16 mmol)。
实施例258
3-(3-氯-4-氟苯基)-3-[羟基(吡啶-2-基)甲基]环丁酮
在环境温度下将实施例255E (13.105 g, 37.5 mmol)在丙酮(200 mL)、水(20 mL)和12N盐酸(25 mL)中的溶液搅拌过夜，并浓缩至初始体积的一半。向该混合物中加入3N 氢氧化钠 (150 mL)并用EtOAc (300 mL)萃取两次。用盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶(0-100 % EtOAc/庚烷)上层析以提供黄色油形式的实施例258 (10.73 g, 35.1 mmol, 94 %收率)。
实施例259
顺-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-环丁醇
将实施例241 (1.525 g, 4.75 mmol)溶解于二氯甲烷 (30 mL)和MeOH (3 mL)中，然后将硼氢化钠 (0.377 g, 9.97 mmol)加入无色溶液中。在环境温度下将该反应搅拌过夜。加入1N 氢氧化钠 (200 mL)，并用EtOAc (200 mL)萃取该混合物两次。用盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶(0-10 % MeOH/EtOAc) 上层析以提供白色固体形式的几何异构体混合物(1.42 g, 4.39 mmol, 93 %收率)。MS (ESI+): m/z 324 (M+H). 将该混合物(1.35 g, 4.18 mmol) 在Chiralpak AD-H柱 (3 cm ID x 25 cm, 5微米)上，用5 % (8:2 MeOH-EtOH)/己烷 (0.1 % 正丙胺)以45 mL/min洗脱进行层析。每次运行以0.5 mL 1:1 EtOH-己烷中的25 mg样品注射。收集第一洗脱峰并浓缩以提供白色固体形式的实施例259 (0.458 g, 1.417 mmol)。
实施例260
[1-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇
实施例261
吡啶-2-基{1-[5-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基]环丁基}甲醇
实施例262
顺-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[3-(三氟甲氧基)-苯基]环丁醇
将实施例256 (2.0 g, 5.93 mmol)溶解于无水2-甲基四氢呋喃 (30 mL)并用干冰/丙酮浴冷却。缓慢加入1.6M 甲基锂 (9.0 mL, 14.4 mmol)/乙醚，并使该反应温热至环境温度过夜。用1M KH2PO4水溶液 (50 mL)淬灭该反应，加入水(200 mL)，并用EtOAc (200 mL)萃取两次。用盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶(0-10 % MeOH/EtOAc) 上层析以提供两种几何异构体: 黄色油形式的实施例263 (0.174 g, 0.492 mmol, 8.3 %收率) (第一个峰)和黄色油形式的实施例262 (0.943 g, 2.67 mmol, 45.0 %收率) (第二个峰)。
实施例263
反-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]环丁醇
将实施例256 (2.0 g, 5.93 mmol)溶解于无水2-甲基四氢呋喃 (30 mL)并用干冰/丙酮浴冷却。缓慢加入1.6M 甲基锂 (9.0 mL, 14.4 mmol)/乙醚，使该反应温热至环境温度过夜。用1M KH2PO4水溶液 (50 mL)淬灭该反应，加入水 (200 mL)并用EtOAc (200 mL)萃取两次。用盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶(0-10 % MeOH/EtOAc)上层析以提供两种几何异构体: 黄色油形式的实施例263 (0.174 g, 0.492 mmol, 8.3 %收率) (第一个峰)和黄色油形式的实施例262 (0.943 g, 2.67 mmol, 45.0 %收率) (第二个峰)。
实施例264
反-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-环丁醇
从在实施例259中获得的粗混合物的手性分离收集作为第二洗脱峰的标题化合物(0.316 g, 0.977 mmol, 米黄色固体)。
实施例265
3-{1-[羟基(吡啶-2-基)甲基]环丁基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
实施例266
[1-(1,3-苯并噻唑-2-基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇
实施例267
(S)-{3-(二甲基肼叉基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-环丁基}(吡啶-2-基)甲醇
在60℃下将实施例251 (51 mg, 0.15 mmol), 1,1-二甲基肼 (15.5 ìL, 0.20 mmol), 和乙酸 (10 μL, 0.17 mmol)在无水四氢呋喃 (300 μL)中加热3小时，然后冷却至室温。使混合物在CH2Cl2和1 M K2HPO4水溶液中分配。分离水相并用CH2Cl2萃取。用盐水洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物在硅胶(10至100 % CH3CN / CH2Cl2, 然后至5 % 2 M NH3在MeOH / CH3CN中)上层析以提供标题化合物 (39 mg)。
实施例268
3-(3-氯-4-氟苯基)-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-环丁酮
通过在Chiralpak AD-H柱 (3 cm ID x 25 cm, 5微米) 上的手性制备型SFC, 用超临界 CO2 (100巴)中的15 %异丙醇以100 mL/min洗脱分离实施例258 (10.7 g, 35.0 mmol)的对映异构体的混合物。每次运行以1.0 mL 异丙醇中的100 mg样品注射。收集第一洗脱峰并浓缩以提供棕褐色固体形式的实施例268 (4.02 g, 13.15 mmol)。
实施例269
[1-(5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇
实施例270
[1-(3,4-二氢-2H-吡喃-5-基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇
实施例271
[1-(1,3-苯并噁唑-2-基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇
实施例272
顺-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-环丁醇
将实施例256 (1.32 g, 3.91 mmol)溶解于二氯甲烷 (30 mL)和MeOH (3 mL)中，然后将硼氢化钠 (0.311 g, 8.22 mmol)加入无色溶液中。在环境温度下搅拌该反应过夜，然后加入1N 氢氧化钠 (200 mL)并用EtOAc (2x200 mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶(0-10 % MeOH/EtOAc)上层析以提供白色固体形式的二醇的几何异构体混合物(1.080 g, 3.18 mmol, 81 %收率)。MS (ESI+): m/z 340 (M+H). 通过在Chiralpak AD-H柱 (3 cm ID x 25 cm, 5微米)上的手性制备型SFC用超临界CO2 (100巴)中的10 % 异丙醇 (0.5 % 异丙胺)以100 mL/min洗脱分离该混合物(0.992 g, 2.92 mmol)。每次运行以1.0 mL 1:1 EtOH-异丙醇中的50 mg 样品注射。收集第一洗脱峰并浓缩以提供白色固体形式的标题化合物 (0.242 g, 0.713 mmol)。
实施例273
反-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-环丁醇
通过在Chiralpak AD-H 柱 (3 cm ID x 25 cm, 5微米)上的手性制备型SFC，用在超临界CO2 (100巴)中的10 % 异丙醇 (0.5 % 异丙胺)以100 mL/min洗脱分离在合成实施例272 (0.992 g, 2.92 mmol)期间获得的几何异构体。每次运行以1.0 mL 1:1 EtOH-异丙醇中的50 mg样品注射。收集第二洗脱峰并浓缩以提供米黄色固体形式的标题化合物 (0.419 g, 1.235 mmol)。
实施例274
[1-(4,4-二氟环己基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇
实施例275
[1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇
实施例276
3-(3-氯-4-氟苯基)-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-环丁醇
将实施例268 (1.40 g, 4.58 mmol)溶解于二氯甲烷 (35 mL)和MeOH (3.5 mL)中，然后将硼氢化钠 (0.364 g, 9.62 mmol)加入无色溶液中。将该反应在环境温度下搅拌过夜，然后加入1N 氢氧化钠 (200 mL)并用EtOAc (400 mL)萃取。用盐水洗涤有机相，用1N盐酸(100 mL)萃取有机层。向水层中加入1N 氢氧化钠 (200 mL)并将所得溶液用EtOAc (400 mL)萃取。合并有机萃取液并浓缩以提供白色固体形式的实施例276 (1.393 g, 4.53 mmol, 99 %收率)。
实施例277
3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-环丁酮
实施例277A
3-氧代环丁烷甲腈
在0℃下向3-亚甲基环丁烷甲腈 (9.2 g, 99 mmol)在二氯甲烷 (175 mL), CH3CN (175 mL)和水(263 mL)的混合物中的溶液中一次性加入氯化钌(III)三水合物 (0.614 g, 2.348 mmol)，然后经90分钟逐份加入高碘酸钠 (86 g, 400 mmol)，保持温度低于10℃。加料完成后，用二氯甲烷 (300 mL)稀释该反应并过滤以除去不溶物质。分离有机相，并用二氯甲烷 (200 mL × 2)萃取水相。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供白色固体形式的标题化合物(8.4 g, 88 mmol, 89 %收率)。
实施例277B
5,8-二氧杂螺[3.4]辛烷-2-甲腈
在室温下向实施例277A (5.00 g, 52.6 mmol)在甲苯 (100 mL)中的溶液中加入乙-1,2-二醇 (2.94 ml, 52.6 mmol)和对甲苯磺酸 (0.500 g, 2.63 mmol)。将该反应在Dean-Stark 分水器下回流2小时。用NaHCO3的饱和溶液 (2 × 100 mL)洗涤反应混合物，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供黄色油形式的标题化合物 (5.6 g, 38.2 mmol, 72.7 %收率)。
实施例277C
2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,8-二氧杂螺[3.4]辛烷-2-甲腈
向实施例277B (15.13 g, 109 mmol)和2-氟-4-(三氟甲基)- 吡啶 (17.95g, 109 mmol)在甲苯(100 mL)中的溶液中加入双(三甲基硅烷基)氨基钾(239 mL, 120 mmol)，然后在60℃下搅拌该反应4小时。用水 (100 mL)淬灭该反应并用EtOAc (100 mL × 2)萃取。用盐水(50 mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱层析法在硅胶(石油醚/EtOAc=10/1)上纯化残余物以提供白色固体形式的标题化合物(20.8 g, 73.2 mmol, 67.3 %收率)。
实施例277D
吡啶-2-基(2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基)甲酮
在-78℃下向2-溴吡啶 (11.00 ml, 112.8 mmol)在乙醚 (50 mL)中的溶液中逐滴加入1.6 M 的n-BuLi溶液 (68.3 ml, 109 mmol)。在-78℃ 下搅拌该反应混合物1 小时。在-78℃下加入实施例277C (20.7 g, 72.8 mmol)在乙醚(120 mL)中的溶液并在相同温度下搅拌该反应2小时。通过LCMS监控反应进程。在-78℃下缓慢地逐滴加入3 M HCl水溶液 (100 mL)。将双相混合物温热至室温并搅拌0.5小时，然后用3 M NaOH水溶液 (150 mL)将该混合物碱化。分离水相并用EtOAc (150 mL × 2)萃取，用盐水(50 mL)洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱层析法在硅胶(石油醚/EtOAc=5/1)上纯化该残余物以提供白色固体形式的标题化合物 (28.0 g, 46.1 mmol, 63.3 %收率)。
实施例277E
吡啶-2-基(2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基)甲醇
向实施例277D (28.5 g, 78.0 mmol)在二氯甲烷 (100 mL)和MeOH (10 mL)中的溶液中一次性加入NaBH4 (3.55 g, 94 mmol)，然后在室温下搅拌该反应1小时。向该反应混合物中加入水(50 mL)并用二氯甲烷 (80 mL × 2)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机相，过滤。通过柱层析法在硅胶(石油醚/EtOAc =2/1-1/1)上纯化该残余物以提供白色固体形式的标题化合物 (28.6 g, 77 mmol, 98 %收率)。
实施例277F
(S)-3-(羟基(吡啶-2-基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-环丁酮
在室温下向实施例277E (28.6 g, 78 mmol)在丙酮 (112 mL)中的溶液中加入6N HCl (56 mL)并将该反应搅拌过夜。用3N NaOH (120 mL)碱化该反应混合物，用EtOAc (200 mL× 2)萃取并用盐水 (100 mL)洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供白色固体形式的实施例278和实施例277F (25 g, 76 mmol, 97 %收率)的对映异构体混合物。将该混合物在手性柱(柱: AD-H, 50 ×250 mm, 5 ìm; CO2/异丙醇/二乙胺 = 85/25/0.1; 流速 160 g/min; 样品溶液: 37.7 g 在400 mL MeOH中)上分离以提供白色固体形式的实施例278 (10.2g, 40 %收率)和实施例277F (10.7g, 43 %收率)。
实施例278
3-[(R)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-环丁酮
按照在实施例277F中所述的手性分离提供实施例278。
实施例279
4-{1-[羟基(吡啶-2-基)甲基]环丁基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
实施例280
吡啶-2-基{1-[4-(三氟甲基)环己基]环丁基}甲醇
实施例281
吡啶-2-基[1-(四氢-2H-吡喃-3-基)环丁基]甲醇
实施例282
顺-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]环丁醇
在0℃下向实施例277F (4.5 g, 13.96 mmol)在二氯甲烷 (30 mL) 和MeOH (3.00 mL)中的溶液中加入NaBH4 (0.634 g, 16.76 mmol)，然后在室温下搅拌该反应3小时。向该反应混合物中加入水(10 mL)并用二氯甲烷 (40 mL × 2)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并浓缩。将粗混合物进行手性分离(柱: AD-H, 50 ×250 mm, 5 μm; CO2/异丙醇/二乙胺 =85/25/0.1; 流速 120 g/min; 样品溶液: 4.3 g 在62 mL MeOH中)以提供白色固体形式的标题化合物 (1.7 g, 39 %收率)和实施例283 (1.05 g, 24 %收率)。
实施例283
反-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]环丁醇
从实施例282中所述的手性分离获得标题化合物。
实施例284
吡啶-2-基[1-(四氢呋喃-3-基)环丁基]甲醇
实施例285
顺-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲基)-吡啶-2-基]环丁醇
在-78℃下向实施例277F (2.0 g, 6.21 mmol)在THF (60 mL)中的溶液中加入甲基锂 (4.76 mL, 14.27 mmol)，然后将该反应搅拌过夜。用饱和KH2PO4 溶液 (30 mL)淬灭该反应混合物，用EtOAc (50 mL × 2)萃取。用盐水(50 mL)洗涤合并的有机相，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。在手性柱上分离粗混合物(柱: AD-H, 50 ×250 mm, 5 μm; CO2/MeOH=80/20;流速: 120 g/min; 样品溶液: 10.2 g 在100 mL MeOH中)以提供白色固体形式的标题化合物 (2.06 g, 4.75 mmol, 77 %收率)和实施例286 (2.08 g, 1.045 mmol, 16.84 %收率)。
实施例286
反-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]环丁醇
从实施例285中所述的手性分离获得标题化合物。
实施例287
[1-(3,4-二氯苯基)环丁基](5-甲氧基吡啶-2-基)甲醇
实施例288
乙酸(S)-吡啶-2-基{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}甲酯
实施例289
[1-(3,4-二氯苯基)环丁基](4-甲氧基吡啶-2-基)甲醇
实施例290
顺-3-[(R)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]环丁醇
将实施例278 (5.80 g, 18.0 mmol)溶解于无水THF (90 mL)中并用干冰/丙酮浴冷却。用1.6 M 甲基锂/乙醚 (20 mL, 32 mmol)缓慢处理该溶液。在此点，该溶液变成凝胶状物质，并加入额外的THF (50 mL)以恢复充分的搅拌。缓慢加入更多的1.6 M 甲基锂/乙醚 (20 mL, 32 mmol)。使该浴缓慢温热至0℃，并将其保持在此温度下，再持续30分钟，然后再冷却至-20℃。用2 M HCl水溶液 (30 mL)缓慢萃取反应混合物并除去该浴。加入己烷 (50 mL)并分离水相并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物在硅胶(0至6 % MeOH在1:2 CH3CN / CH2Cl2中)上层析以提供1.26 g标题化合物。
实施例291
3-[(R)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[6-甲基-4-(三氟甲基)-吡啶-2-基]环丁酮
从实施例290中所述的层析分离标题化合物。
实施例292
[1-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇
实施例293
3-[羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-环丁酮
在室温下向实施例277E (28.6 g, 78 mmol)在丙酮 (112 mL)中的溶液中加入6N HCl (56 mL)并将该反应搅拌过夜。用3N NaOH (120 mL)碱化该反应混合物并用EtOAc (200 mL× 2)萃取。用盐水(100 mL)洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供白色固体形式的标题化合物 (25 g, 76 mmol, 97 %收率)。
实施例294
3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-环丁醇
在0℃下向实施例277F (4.5 g, 13.96 mmol)在二氯甲烷 (30 mL) 和MeOH (3.00 mL)中的溶液中加入NaBH4 (0.634 g, 16.76 mmol)，然后在室温下搅拌该反应3小时。向该反应混合物中加入水(10 mL)并用二氯甲烷 (40 mL × 2)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并浓缩以提供标题化合物。
实施例295
3-[羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-环丁酮
实施例295A
(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇
在室温下向5-(三氟甲基)烟酸 (10.0 g, 52.3 mmol)在THF (250 mL)的溶液中加入三乙胺 (7.18 mL, 52.3 mmol)，然后在5℃下缓慢地逐滴加入氯甲酸乙酯 (4.98 mL, 52.3 mmol)。将该反应搅拌1小时以提供[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基碳酸乙酯。在-78℃下将NaBH4 (1.702 g, 45.0 mmol)逐份加入该混合物中，然后经30分钟加入MeOH (100 mL)。将该反应温热至0℃ 并搅拌过夜。在除去溶剂之后，通过柱层析法在硅胶上用石油醚/乙酸乙酯 = 2/1洗脱来纯化残余物以提供黄色油形式的标题化合物 (5.7 g, 62 %收率)。
实施例295B
甲磺酸(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酯
在N2下在-20℃下向实施例295A (1.0 g, 4.91 mmol)和三乙胺(0.685 mL, 4.91 mmol)在二氯甲烷 (50 mL)中的溶液中逐滴加入甲磺酰氯 (0.383 mL, 4.91 mmol)。在45分钟之后，使该反应温热至室温并用二氯甲烷 (75 mL)稀释。用水(75 mL) 、饱和NaHCO3 (75 mL)和盐水(75 mL)洗涤该反应混合物。真空浓缩获得黄色油形式的标题化合物(0.825 g, 2.263 mmol, 46.1 %收率)。
实施例295C
2-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙腈
在室温下向实施例295B (1.0 g, 3.92 mmol)在DMSO (10 mL)中的溶液中一次性加入KCN (0.255 g, 3.92 mmol)。在室温下搅拌该反应混合物过夜。用EtOAc (50 mL)稀释该反应混合物并用H2O (50 mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱层析法用石油醚: EtOAc = 3:1洗脱来纯化该残余物以提供黄色油形式的标题化合物 (460 mg, 61.2 %收率)。
实施例295D
3-羟基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丁烷甲腈
在0.5 h中在-78℃下向实施例295C (9.60 g, 51.6 mmol)在THF (200 mL)中的溶液中缓慢地逐滴加入甲基锂 (20.63 mL, 61.9 mmol)，然后在-78℃下搅拌该反应1小时。将2-(溴甲基)环氧乙烷 (8.48 g, 61.9 mmol)在THF (20 mL)中的溶液逐滴加入该反应混合物中，然后将该反应再搅拌1小时，在-70℃下缓慢地加入甲基溴化镁(20.63 mL, 61.9 mmol)。在加料完成之后，将该反应温热至室温并搅拌过夜。加入饱和NH4Cl 溶液 (50 mL)并用EtOAc (300 mL × 2)萃取该混合物。通过盐水(200 mL)洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供深色油形式的粗标题化合物(13.2 g)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
实施例295E
3-氧代-1-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丁烷甲腈
在0℃下向实施例295D (12.4 g, 51.2 mmol)在二氯甲烷 (150 mL)中的溶液中逐份加入戴斯-马丁氧化剂 (23.89 g, 56.3 mmol)，然后将该反应在室温下搅拌3 h。通过LCMS和TLC检测反应完成。加入饱和Na2S2O3 溶液 (115 g)并用二氯甲烷 (100 mL × 2)萃取水层。经Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并浓缩。通过柱层析法在硅胶 (石油醚/EtOAc= 15/1-10/1)上纯化残余物以提供淡黄色固体形式的标题化合物 (3.3 g, 13.74 mmol, 26.8 %收率)。
实施例295F
2-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,8-二氧杂螺[3.4]辛烷-2-甲腈
向实施例295E (1.28 g, 5.33 mmol)在二氯甲烷 (20 mL)中的溶液中加入 乙-1,2-二醇 (2.71 mL, 53.3 mmol) 和三甲基氯硅烷 (2.32 g, 21.32 mmol)，然后在室温下搅拌该反应过夜。在加入饱和NaHCO3溶液 (20 mL)之后，用二氯甲烷 (30 mL ×2)萃取水层。用盐水(50 mL)洗涤合并的有机相，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱层析法在硅胶 (石油醚/EtOAc=5/1)上纯化残余物以提供黄色油形式的标题化合物(970 mg, 3.34 mmol, 62.8 %收率)。
实施例295G
吡啶-2-基(2-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基)甲酮
在-78℃下向 2-溴吡啶 (1.896 g, 12.00 mmol)在乙醚 (3 mL)中的溶液中逐滴加入正丁基锂 (7.26 ml, 11.61 mmol)，然后将该反应搅拌1小时。将实施例295F (2.2g, 7.74 mmol)在乙醚 (4 mL)中的溶液逐滴加入该反应中。在加料完成之后，将该混合物温热至-30℃，并再搅拌3小时。用3N HCl溶液将该混合物酸化至 pH = 4，搅拌0.5小时，用5 % NaOH溶液碱化，用EtOAc (30 mL × 2)萃取。用盐水 (50 mL)洗涤合并的有机相，经MgSO4干燥并过滤。除去溶剂之后，通过柱层析法在硅胶(石油醚/EtOAc = 5/1)上纯化残余物以提供无色油形式的标题化合物 (1.34 g)。
实施例295H
吡啶-2-基(2-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基)甲醇
向粗实施例295G (1.94 g, 5.33 mmol)在二氯甲烷 (40 mL)和MeOH (4.00 mL)中的混合物中一次性加入NaBH4 (0.302 g, 7.99 mmol)。在室温下将该反应搅拌过夜。加入H2O (15 mL)之后，用二氯甲烷 (30 mL × 2)萃取水层。用盐水(50 mL)洗涤合并的有机相，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱层析法在硅胶(石油醚/EtOAc = 4:1)上纯化残余物以提供标题化合物 (780 mg, 2.129 mmol, 40.0 %收率)。
实施例295I
3-[羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-环丁酮
向实施例295H (960 mg, 2.62 mmol)在丙酮 (5 mL)的溶液中加入6N HCl (2.5 mL)，然后在30℃下搅拌该反应过夜。用3N NaOH溶液将该反应碱化至pH = 9并用EtOAc (20 mL × 2)萃取。通过盐水(20 mL)洗涤合并的有机相，经MgSO4干燥，过滤并浓缩以获得标题化合物(850 mg, 2.453 mmol, 94 %收率)。
实施例296
3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-环丁酮
实施例295I的手性拆分 (柱: AD-H, 30 ×250 mm, 5微米; 流动相 CO2/EtOH = 80/20，以80 g/分钟的流速; 样品溶液: 850 mg在50 mL MeOH中)提供标题化合物。
实施例297
吡啶-2-基{2-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基}甲醇
实施例297A
2-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-5,8-二氧杂螺[3.4]辛烷-2-甲腈
在-78℃下向4-氯-2-(三氟甲基)吡啶 (10.0 g, 55.1 mmol)和实施例277B (11.57 g, 83 mmol)在THF (100 mL)中的溶液中加入双(三甲基硅烷基)氨基锂(83 mL, 82.6 mmol)并将该反应搅拌过夜。用饱和NH4Cl溶液 (30 mL)淬灭该反应溶液并用EtOAc (100 mL)萃取水层。经Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。通过柱层析法 (石油醚/EtOAc = 3:1)纯化残余物以提供黄色油形式的标题化合物 (12.4 g, 43.2 mmol, 78 %收率)。
实施例297B
吡啶-2-基(2-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基)甲酮
在-78℃下向2-溴吡啶 (25.5 g, 161 mmol)在THF (50 mL)中的溶液中逐滴加入正丁基锂 (95 mL, 152 mmol)并将该反应搅拌30分钟。加入实施例297A (27.8 g, 98 mmol)/乙醚 (120 mL)并在-78℃下将该反应搅拌4小时。通过将2N HCl加入该反应中酸化至pH = 4之后，将该反应搅拌15分钟并用EtOAc (100 mL × 2)萃取两次。用盐水 (200 mL)洗涤合并的有机相，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱层析法(石油醚/EtOAc = 4:1)纯化该残余物以提供黄色油形式的标题化合物(34.0 g, 84 mmol, 86 %收率)。
实施例297C
吡啶-2-基{2-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基}甲醇
向实施例297B (34.0 g, 93 mmol)在二氯甲烷 (50 mL)和MeOH (5 mL)中的溶液中加入NaBH4 (5.30 g, 140 mmol)，并将该反应在室温下搅拌3 h。在加入水(35 mL)之后，用二氯甲烷 (60 mL × 2)萃取该反应混合物。分离有机相，用盐水(200 mL)洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。通过柱层析法(石油醚/EtOAc = 2:1至1:1)纯化残余物以提供无色油形式的标题化合物 (20.6 g, 56.2 mmol, 60.3 %收率)。
实施例298
3-[羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-环丁酮
向实施例297C (20.1 g, 54.9 mmol)在丙酮(100 mL)中的溶液中加入6N HCl (50.0 mL)并将该反应搅拌过夜。用3N NaOH将该反应碱化直到pH = 8并用EtOAc (60 mL × 2)萃取。用盐水(100 mL)洗涤合并的有机相，经MgSO4干燥，过滤并浓缩以提供黄色固体形式的标题化合物 (17.0 g, 50.6 mmol, 92.0 %收率)。
实施例299
3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-环丁酮
实施例298的手性HPLC分离 (柱: AD-H, 30 ×250 mm, 5微米; 流动相: CO2/EtOH/二乙胺 = 90/10/0.1; 流速: 70 g/min; 样品溶液: 26 g在230 mL MeOH中)提供白色固体形式的标题化合物 (5.0 g, 29 %收率)。
实施例300
[1-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇
实施例301
[1-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇
实施例302
顺-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[2-(三氟甲基)-吡啶-4-基]环丁醇
在-78℃下向实施例299 (2.8g, 8.69 mmol)在THF (50 mL)中的溶液中逐滴加入甲基锂 (6.37 ml, 19.11 mmol)，然后将该反应搅拌过夜，使温度变成环境温度。用饱和KH2PO4溶液 (30 mL)淬灭该反应混合物，用EtOAc (50 mL × 2)萃取。通过盐水(50 mL)洗涤合并的有机相，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过手性HPLC (AD-H, 30 ×250 mm, 5 μm; 流动相: CO2/EtOH/己烷/二乙胺 =85/7.5/7.5/0.1; 流速 80 g/min; 样品溶液: 2 g在40 mL MeOH中)拆分粗混合物以提供白色固体形式的标题化合物(600 mg, 1.77mmol, 21 %收率)和实施例307 (100 mg, 0.30 mmol, 3.4 %收率)。
实施例303
顺-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]环丁醇
向实施例296 (80 mg, 0.248 mmol)在二氯甲烷 (5 mL)和MeOH (0.5 mL)中的溶液中加入NaBH4 (9.39 mg, 0.248 mmol)。在室温下搅拌该反应3小时。在加入H2O (5 mL)之后，用二氯甲烷 (15 mL × 2)萃取该混合物。用盐水(20 mL)洗涤合并的有机相，经MgSO4干燥并过滤。在除去溶剂之后，通过手性HPLC (AD-H, 30 ×250 mm, 5 μm; 流动相: CO2/EtOH/二乙胺 =85/15/0.1; 流速: 80 g/min; 样品溶液: 80 mg在10 mL MeOH中)拆分残余物(80 mg, 99 %收率)以提供白色固体形式的标题化合物(40 mg, 50 %收率)和实施例304 (10 mg, 12.5 %收率)。
实施例304
反-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]环丁醇
如实施例303所述的手性分离还提供白色固体形式的标题化合物(10 mg, 12.5 %收率)。
实施例305
顺-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-环丁醇
向实施例299 (500 mg, 1.551 mmol)在二氯甲烷 (15 mL)和MeOH (1.5 mL)中的溶液中加入NaBH4 (70.4 mg, 1.862 mmol)，并将该反应搅拌过夜，使温度变成环境温度。在加入水(5 mL)之后，用二氯甲烷 (20 mL × 2)萃取反应混合物。用盐水(20 mL)洗涤合并的有机相，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过手性HPLC (OZ-H, 30 ×250 mm, 5 μm; 流动相: CO2/异丙醇/二乙胺 = 80/20/0.1; 流速 80 g/min; 样品溶液: 1.5 g 在220 mL MeOH中)拆分粗混合物以提供标题化合物 (240 mg, 48 %收率)和实施例306。
实施例306
反-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]环丁醇
如实施例305所述的手性分离还提供白色固体形式的标题化合物(200 mg, 40 %)。
实施例307
反-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[2-(三氟甲基)-吡啶-4-基]环丁醇
如实施例302中所述的手性HPLC分离还提供白色固体形式的标题化合物(100 mg, 3.4 %)。
实施例308
顺-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[5-(三氟甲基)-吡啶-3-基]环丁醇
在-78℃下向实施例296 (200 mg, 0.621 mmol)在THF (10 mL)中的溶液中逐滴加入甲基锂 (0.455 mL, 1.365 mmol)。将该反应搅拌1小时并温热至室温过夜。在加入饱和NH4Cl溶液 (10 mL)之后，用EtOAc (15 mL × 2)萃取水相。用盐水 (20 mL)洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，并过滤。在除去溶剂之后，通过手性HPLC分离 (AD-H, 20 ×250 mm, 5 μm; 流动相: CO2/MeOH/二乙胺 = 85/15/0.1; 流速: 80 g/min; 样品溶液: 200 mg 在22 mL MeOH中)拆分残余物以提供标题化合物 (50 mg, 0.148 mmol, 23.81 %收率)和实施例309 (10 mg, 0.030 mmol, 4.76 %收率)。
实施例309
反-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[5-(三氟甲基)-吡啶-3-基]环丁醇
如实施例308所述的手性分离还提供标题化合物(10 mg, 4.76 %)。
实施例310
反-3-((S)-羟基(嘧啶-2-基)甲基)-1-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丁醇
实施例310A
反-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)-苯基)环丁基)(嘧啶-2-基)甲醇
在-95℃下经大约8-10分钟向2-碘嘧啶 (391 mg, 1.90 mmol), 反-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丁烷甲醛 (492 mg, 1.27 mmol)和溴化锂(2.11 mL, 3.17 mmol, 1.5 M在THF中)在无水THF (15 mL)中的溶液中逐滴加入正丁基锂 (1.19 mL, 1.90 mmol, 1.6 M在己烷中)。在60分钟之后，用饱和NH4Cl水溶液(3 mL)淬灭该混合物，将其温热至环境温度，并用二氯甲烷 (50 mL)萃取。用饱和NH4Cl水溶液洗涤有机萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过层析法的纯化(SiO2, 0-25 % 乙酸乙酯/庚烷梯度)提供标题化合物(489 mg, 1.04 mmol, 82%收率)。
实施例310B
(S)-((反)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丁基)(嘧啶-2-基)甲醇
和
实施例310C
(R)-((反)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丁基)(嘧啶-2-基)甲醇
通过SFC使用CHIRALPAK OD-H柱, 5-50% MeOH/CO2梯度, 70 mL/min流速, 150巴分离来自实施例310A的混合物以提供作为第一个洗脱异构体的实施例310B和作为第二个洗脱异构体的实施例310C。对于两种异构体。
实施例310D
(反)-3-((S)-羟基(嘧啶-2-基)甲基)-1-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丁醇
在0℃下向甲醇 (0.68 mL, 1.67 mmol)溶液中加入乙酰氯(0.026 mL, 0.37 mmol)。将甲醇化HCl 溶液加入实施例310B (87 mg, 0.19 mmol)在MTBE (3 mL)中的室温溶液中。将该混合物搅拌60分钟，然后用MTBE (10 mL)稀释并用2N NaOH (2 mL), 盐水(10 mL)洗涤, 经Na2SO4干燥并浓缩。通过快速层析法(SiO2, 0-50% EtOAc/庚烷梯度)纯化提供标题化合物 (62 mg, 0.18 mmol, 94%收率)。
实施例311
(反)-3-((R)-羟基(嘧啶-2-基)甲基)-1-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丁醇
如实施例310D中所述制备标题化合物，用实施例310C代替实施例310B。
实施例312
(反)-3-(3,4-二氯苯基)-3-((S)-羟基(嘧啶-2-基)甲基)-环丁醇
实施例312A
((反)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(3,4-二氯苯基)环丁基)-(嘧啶-2-基)甲醇
如实施例310A中所述制备标题化合物，用(反)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(3,4-二氯苯基)环丁烷-甲醛代替(反)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丁烷甲醛。
实施例312B
(S)-((反)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(3,4-二氯苯基)-环丁基)(嘧啶-2-基)甲醇
和
实施例312C
(R)-((反)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(3,4-二氯苯基)-环丁基)(嘧啶-2-基)甲醇
如实施例310A和310B以及实施例312B所述通过手性SFC分离标题化合物。将实施例312B作为第一洗脱异构体并将实施例312C作为第二洗脱异构体分离。对于两种异构体。
实施例312D
(反)-3-(3,4-二氯苯基)-3-((S)-羟基(嘧啶-2-基)甲基)-环丁醇
如实施例310D中所述制备标题化合物，用实施例312B代替实施例310B。
实施例313
(反)-3-(3,4-二氯苯基)-3-((R)-羟基(嘧啶-2-基)甲基)-环丁醇
如实施例310D中所述制备标题化合物，用实施例312C代替实施例310B。
理解为上述具体描述和伴随的实施例仅是示例性的，并非视为对本发明范围的限定，本发明范围只由所附权利要求和其等价物限定。对所公开的实施方案的各种变化和改变对于本领域那些技术人员都是显而易见的。此类变化和改变，包括但不限于涉及本发明使用的化学结构、取代物、衍生物、中间体、合成物、制剂和/或方法的那些，可以在不背离其精神和范围的情况下作出。
上述所有文献（专利和非专利）都引入本专利申请中作为参考。那些文献的讨论仅意在概括由其作者作出的主张。没有承认任何文献（或任何文献的一部分）是相关现有技术（或不是现有技术）。申请人保留挑战所引用文献的准确性和相关性的权利。

Claims (74)

1.根据式(I)的化合物或其盐:
其中:
Ra和Rb在每次出现时各自独立地为氢, 烷基, 卤代烷基, 卤素, OH, O(烷基), 或任选被1, 2, 3, 4, 或5个独立地选自烷基, 卤代烷基和卤素的取代基取代的苯基;
u为0, 1, 或2;
X3为CH2;
X4为(CH2)m;
X5为(CH2)n;
m和n各自为1;
Z1基团各自为在含有X3, X4, 和X5的环的任何可取代碳原子上的取代基，并独立地为烷基, C(O)Rcz, S(O)2Rcz, N(R1d)(R2d), ORc, 氧代, =NORz1, =NNRz1Rz2, =NRz3, 卤素, 卤代烷基, -(C1-C6 亚烷基)-ORc, -(C1-C6亚烷基)-C(O)Rcz, -(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rcz, 或-(C1-C6亚烷基)-N(R1d)(R2d); 位于同一碳原子上的两个Z1基团与它们所连接的碳原子一起任选形成4-6元单环环烷基或单环杂环环; 其中所述环任选被1, 2, 3, 或4个独立地选自烷基, 卤代烷基, 和卤素的取代基取代;
Rz1, Rz2, Rz3各自独立地为氢, 烷基, -C(O)(烷基), -C(O)-Gd, 或卤代烷基;
Rcz在每次出现时独立地为烷基, 卤代烷基, NH2, N(H)(烷基), 或N(烷基)2;
R1d在每次出现时独立地为氢, 烷基, 卤代烷基, C(O)烷基, 或C(O)O(烷基);
R2d和Rc在每次出现时各自独立地为氢, 烷基, 或卤代烷基;
p为1, 2, 3,或4;
X1为–OH，X2为氢;
G1为芳基, 杂芳基, 环烷基, 杂环, 或环烯基; 其各自任选被1, 2, 3, 4, 或5个独立地选自以下的取代基取代：烷基, 烯基, 炔基, 卤素, 卤代烷基, ORgc, N(Rgc)2, N(Rgc)C(O)烷基, 杂芳基, 和杂环; 其中杂芳基和杂环部分各自独立地为未被取代的或被1, 2, 3, 4, 或5 个选自烷基, O(烷基), 卤素, 和卤代烷基的取代基取代; 其中Rgc各自独立地为氢, 烷基, 或卤代烷基;
G2为G2d或-(CR1gR2g)r-G2d 其中:
r为1, 2,或3;
R1g和R2g相同或不同, 且各自独立地为氢, 烷基, 卤素, OR1gc, N(R1gc)2, C(O)烷基,或卤代烷基; 其中R1gc各自独立地为氢, 烷基, 或卤代烷基;
G2d为芳基, 杂芳基, 环烷基, 杂环, 或环烯基, 其各自任选被1, 2, 3, 4, 或5个独立地选自以下的取代基取代：Gd, 烷基, 烯基, 炔基, 卤素, 卤代烷基, -CN, -ORf, -OC(O)Rf, -OC(O)N(Rf)2, -S(O)2Re, -S(O)2N(Rf)2, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)N(Rf)2, -N(Rf)2, -N(Rf)C(O)Rf, -N(Rf)S(O)2Re, -N(Rf)C(O)O(Re), -N(Rf)C(O)N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-Gd, -(CR1aR1b)q-ORf, -(CR1aR1b)q-OC(O)Rf, -(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-S(O)2Re, -(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-C(O)Rf, -(CR1aR1b)q-C(O)ORf, -(CR1aR1b)q-C(O)N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)Rf, -(CR1aR1b)q-N(Rf)S(O)2Re, -(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)O(Re), -(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)N(Rf)2,和-(CR1aR1b)q-CN;
R1a和R1b相同或不同, 并且在每次出现时各自独立地为氢, 卤素, 烷基, 或卤代烷基;
Rf在每次出现时独立地为氢, 烷基, 卤代烷基, Gd, 或-(CR1aR1b)q-Gd;
Re在每次出现时独立地为烷基, 卤代烷基, Gd, 或-(CR1aR1b)q-Gd;
q在每次出现时独立地为1, 2, 或3;
Gd在每次出现时独立地为芳基, 杂芳基, 环烷基, 杂环, 或环烯基; 并且各自任选被1, 2, 3, 4, 或5个独立地选自以下的取代基取代：烷基, 烯基, 炔基, 卤素, 卤代烷基, -CN, -ORj, -OC(O)Rj, -OC(O)N(Rj)2, -S(O)2Rk, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rj, -N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk), -N(Rj)C(O)N(Rj)2, -(CR1aR1b)q-ORj, -(CR1aR1b)q -OC(O)Rj, -(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rj)2, -(CR1aR1b)q-S(O)2Rk, -(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rj)2, -(CR1aR1b)q-C(O)Rj, -(CR1aR1b)q-C(O)ORj, -(CR1aR1b)q-C(O)N(Rj)2, -(CR1aR1b)q-N(Rj)2, -(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)Rj, -(CR1aR1b)q-N(Rj)S(O)2Rk, -(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)O(Rk), -(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)N(Rj)2, 和-(CR1aR1b)q-CN;
Rj在每次出现时独立地为氢, 烷基, 或卤代烷基;和
Rk在每次出现时独立地为烷基或卤代烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐, 其中:
u为0;和
p为1或2。
3.根据权利要求1所述的化合物或其盐, 其中:
u为0;
p为1或2; 和
该化合物具有式(I-i-a)构型:
。
4.根据权利要求1,2或3任一项所述的化合物或其盐, 其中:
Z1基团各自独立地为卤素, 氧代, C1-C6-烷基, 或-ORc; 或位于同一碳原子上的两个Z1基团与它们所连接的碳原子一起形成4至6元单环杂环环;
Rc为氢, C1-C6-烷基,或C1-C6-卤代烷基;
G1为吡啶基或嘧啶基; 其各自任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C6-烷基, C1-C6-卤代烷基, 和N(Rgc)2;
Rgc为氢或C1-C6-烷基;
G2为G2d;
G2d为苯基, 吡啶基,或嘧啶基; 其各自任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, -CN, C1-C6-烷基, C1-C6-卤代烷基,和–ORf; 和
Rf为C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基。
5.根据权利要求4所述化合物或其盐, 其中:
p为1或2;
Z1基团各自独立地为卤素, 氧代, C1-C4-烷基, 或-ORc; 或位于同一碳原子上的两个Z1基团与它们所连接的碳原子一起形成含两个氧环原子的5元单环杂环环;
Rc为氢或C1-C4-烷基;
G1为吡啶基; 其各自任选被1或2个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C4-烷基, C1-C4-卤代烷基,和N(Rgc)2;
Rgc为氢或C1-C4-烷基;
G2为G2d;
G2d为苯基或吡啶基; 其各自任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C4-烷基, C1-C4-卤代烷基,和–ORf; 和
Rf为C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基。
6.根据权利要求4所述化合物或其盐, 其中:
p为1或2;
Z1基团各自独立地为卤素, 氧代, C1-C4-烷基,或-ORc; 或位于同一碳原子上的两个Z1基团与它们所连接的碳原子一起形成含两个氧环原子的未被取代的5元单环杂环环;
Rc为氢或C1-C4-烷基;
G1为未被取代的吡啶基;
G2为G2d;
G2d为苯基或吡啶基; 其各自任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C4-烷基, C1-C4-卤代烷基,和–ORf; 和
Rf为C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基。
7.根据权利要求4所述化合物或其盐, 其中:
p为1或2;
Z1基团各自独立地为卤素, 氧代, C1-C3-烷基,或-ORc; 或位于同一碳原子上的两个Z1基团与它们所连接的碳原子一起形成含两个氧环原子的未被取代的5元单环杂环环;
Rc为氢或C1-C3-烷基;
G1为未被取代的吡啶-2-基;
G2为G2d;
G2d为苯基或吡啶基; 其各自任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C3-烷基, C1-C3-卤代烷基,和–ORf; 和
Rf为C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基。
8.根据权利要求7所述的化合物或其盐, 其中:
G2d为苯基，其任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C3-烷基, C1-C3-卤代烷基,和–ORf; 和
Rf为C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基。
9.根据权利要求7所述的化合物或其盐, 其中:
G2d为吡啶基，其任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C3-烷基, C1-C3-卤代烷基,和–ORf; 和
Rf为C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基。
10.根据权利要求4所述化合物或其盐, 其中:
p为2;
位于同一碳原子上的两个Z1基团与它们所连接的碳原子一起形成含两个氧环原子的未被取代的5元单环杂环环;
G1为未被取代的吡啶-2-基;
G2为G2d;
G2d为苯基或吡啶基; 其各自任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C3-烷基, C1-C3-卤代烷基,和–ORf; 和
Rf为C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基。
11.根据权利要求10所述化合物或其盐, 其中两个Z1基团位于X3碳原子上。
12.根据权利要求4所述化合物或其盐, 其中:
p为1或2;
Z1基团各自独立地为卤素, 氧代, C1-C3-烷基,或-ORc;
Rc为氢或C1-C3-烷基;
G1为未被取代的吡啶-2-基;
G2为G2d;
G2d为苯基或吡啶基; 其各自任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C3-烷基, C1-C3-卤代烷基,和–ORf; 和
Rf为C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基。
13.根据权利要求12所述化合物或其盐, 其中Z1基团各自位于X3碳原子上。
14.根据权利要求4所述化合物或其盐, 其中:
p为1;
Z1为氧代;
G1为未被取代的吡啶-2-基;
G2为G2d;
G2d为苯基或吡啶基; 其各自任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C3-烷基, C1-C3-卤代烷基,和–ORf; 和
Rf为C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基。
15.根据权利要求14所述化合物或其盐, 其中Z1基团位于X3碳原子上。
16.根据权利要求4所述化合物或其盐, 其中:
p为1或2;
Z1基团各自独立地为卤素, C1-C3-烷基,或-ORc;
Rc为氢或C1-C3-烷基;
G1为未被取代的吡啶-2-基;
G2为G2d;
G2d为苯基或吡啶基; 其各自任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C3-烷基, C1-C3-卤代烷基,和–ORf; 和
Rf为C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基。
17.根据权利要求16所述化合物或其盐, 其中Z1基团各自位于X3碳原子上。
18.根据权利要求4所述化合物或其盐, 其中:
p为1;
Z1为卤素, C1-C3-烷基,或-ORc;
Rc为氢或C1-C3-烷基;
G1为未被取代的吡啶-2-基;
G2为G2d;
G2d为苯基或吡啶基; 其各自任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C3-烷基, C1-C3-卤代烷基,和–ORf; 和
Rf为C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基。
19.根据权利要求18所述化合物或其盐, 其中Z1基团位于X3碳原子上。
20.根据权利要求19所述化合物或其盐, 其中 Z1为C1-C3-烷基。
21.根据权利要求19所述化合物或其盐, 其中 Z1为甲基。
22.根据权利要求19所述化合物或其盐, 其中:
Z1为-ORc; 和
Rc为氢。
23.根据权利要求19所述化合物或其盐, 其中:
Z1为-ORc; 和
Rc为C1-C3-烷基。
24.根据权利要求19所述化合物或其盐, 其中:
Z1为-ORc; 和
Rc为甲基。
25.根据权利要求4所述化合物或其盐, 其中:
p为2;
Z1基团各自独立地为卤素, C1-C3-烷基,或-ORc;
Rc为氢或C1-C3-烷基;
G1为未被取代的吡啶-2-基;
G2为G2d;
G2d为苯基或吡啶基; 其各自任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C3-烷基, C1-C3-卤代烷基,和–ORf; 和
Rf为C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基。
26.根据权利要求4所述化合物或其盐, 其中:
p为2;
Z1基团各自独立地为卤素, C1-C3-烷基,或-ORc;
Rc为氢或C1-C3-烷基;
G1为未被取代的吡啶-2-基;
G2为G2d;
G2d为苯基，其任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C3-烷基, C1-C3-卤代烷基,和–ORf; 和
Rf为C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基。
27.根据权利要求4所述化合物或其盐, 其中:
p为2;
Z1基团各自独立地为卤素, C1-C3-烷基,或-ORc;
Rc为氢或C1-C3-烷基;
G1为未被取代的吡啶-2-基;
G2为G2d;
G2d为吡啶基，其任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C3-烷基, C1-C3-卤代烷基,和–ORf; 和
Rf为C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基。
28.根据权利要求25, 26, 或27任一项所述的化合物或其盐, 其中两个Z1基团位于X3碳原子上。
29.根据权利要求28所述化合物或其盐, 其中两个Z1基团都为卤素。
30.根据权利要求28所述化合物或其盐, 其中两个Z1基团都为C1-C3-烷基。
31.根据权利要求28所述化合物或其盐, 其中两个Z1基团都为甲基。
32.根据权利要求28所述化合物或其盐, 其中两个Z1基团都为-ORc，其中 Rc为C1-C3-烷基。
33.根据权利要求28所述化合物或其盐, 其中两个Z1基团都为-ORc，其中 Rc为甲基。
34.根据权利要求28所述化合物或其盐, 其中一个Z1基团为C1-C3-烷基，另一个Z1 基团为-ORc，其中 Rc为氢。
35.根据权利要求28所述化合物或其盐, 其中一个Z1基团为甲基，另一个Z1基团为-ORc，其中Rc为氢。
36.根据权利要求22, 23, 24, 34,或35任一项所述的化合物或其盐, 其中含X1的取代基和–ORc取代基具有顺式构型。
37.根据权利要求22, 23, 24, 34, 或35任一项所述的化合物或其盐, 其中含X1的取代基和–ORc取代基具有反式构型。
38.根据权利要求2所述化合物或其盐, 其选自:
[1-(3,4-二氯苯基)-3,3-二氟环丁基](吡啶-2-基)甲醇;
(S)-[1-(3,4-二氯苯基)-3,3-二氟环丁基](吡啶-2-基)甲醇;
{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇;
{3,3-二氟-1-[3-(三氟甲基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇;
{3,3-二氟-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇;
3-(3,4-二氯苯基)-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]环丁酮;
(反)-3-(3,4-二氯苯基)-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]环丁醇;
(顺)-3-(3,4-二氯苯基)-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]环丁醇;
(R)-{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]环丁基}(吡啶-2-基)-甲醇;
(S)-{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]环丁基}(吡啶-2-基)-甲醇;
(S)-{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)-甲醇;
{3,3-二甲氧基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇;
顺-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-环丁醇;
(反)-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-环丁醇;
{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇;
顺-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-环丁醇;
{3,3-二氟-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]环丁基}(吡啶-2-基)-甲醇;
{1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3,3-二氟环丁基}(吡啶-2-基)-甲醇;
{3,3-二氟-1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)-甲醇;
(S)-[顺-1-(3,4-二氯苯基)-3-甲氧基环丁基](吡啶-2-基)甲醇;
(S)-[1-(3,4-二氯苯基)-3-甲氧基环丁基](吡啶-2-基)甲醇;
(S)-{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇;
(R)-{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)-甲醇;
3-[羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]环丁酮;
吡啶-2-基{2-[4-(三氟甲基)苯基]-5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基}甲醇;
3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]环丁酮;
3-[(R)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]环丁酮;
3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]环丁醇;
3-[(R)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]环丁醇;
顺-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]环丁醇;
反-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-环丁醇;
吡啶-2-基{2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基}甲醇;
反-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-环丁醇;
顺-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-环丁醇;
反-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-环丁醇;
吡啶-2-基{2-[3-(三氟甲氧基)苯基]-5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基}甲醇;
顺-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]-环丁醇;
3-[羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]环丁酮;
3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]环丁酮;
吡啶-2-基{2-[3-(三氟甲基)苯基]-5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基}甲醇;
3-[(R)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]环丁酮;
反-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]-环丁醇;
3-[羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]环丁酮;
顺-3-(3,4-二氯苯基)-3-[(R)-羟基(吡啶-2-基)甲基]环丁醇;
(S)-{3-(羟基亚氨基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)-甲醇;
(S)-{3-(甲氧基亚氨基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)-甲醇;
顺-3-[(R)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-环丁醇;
3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丁酮;
[2-(3-氯-4-氟苯基)-5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基](吡啶-2-基)甲醇;
3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]环丁酮;
3-[(R)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]环丁酮;
3-(3-氯-4-氟苯基)-3-[羟基(吡啶-2-基)甲基]环丁酮;
顺-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]环丁醇;
顺-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-环丁醇;
反-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[3-(三氟甲氧基)-苯基]环丁醇;
反-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-环丁醇;
(S)-{3-(二甲基肼叉基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}-(吡啶-2-基)甲醇;
3-(3-氯-4-氟苯基)-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]环丁酮;
顺-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-环丁醇;
反-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-环丁醇;
3-(3-氯-4-氟苯基)-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]环丁醇;
3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]环丁酮;
3-[(R)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-环丁酮;
顺-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-环丁醇;
反-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-环丁醇;
顺-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]环丁醇;
反-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-环丁醇;
顺-3-[(R)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-环丁醇;
3-[(R)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-环丁酮;
3-[羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]环丁酮;
3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]环丁醇;
3-[羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]环丁酮;
3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]环丁酮;
吡啶-2-基{2-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基}-甲醇;
3-[羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]环丁酮;
3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-环丁酮;
顺-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]环丁醇;
顺-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-环丁醇;
反-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-环丁醇;
顺-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-环丁醇;
反-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-环丁醇;
反-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基] 环丁醇;
顺-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]环丁醇;
反-3-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]环丁醇;
(反)-3-((S)-羟基(嘧啶-2-基)甲基)-1-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)-苯基)-环丁醇;
(反)-3-((R)-羟基(嘧啶-2-基)甲基)-1-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)-苯基)-环丁醇;
(反)-3-(3,4-二氯苯基)-3-((S)-羟基(嘧啶-2-基)甲基)环丁醇;
(反)-3-(3,4-二氯苯基)-3-((R)-羟基(嘧啶-2-基)甲基)环丁醇; 和其盐。
39.根据式(I)的化合物或其盐:
其中:
Ra和Rb在每次出现时各自独立地为氢, 烷基, 卤代烷基, 卤素, OH, O(烷基), 或任选被1, 2, 3, 4, 或5个独立地选自烷基, 卤代烷基,和卤素的取代基取代的苯基;
u为0, 1,或2;
X3为N(R1x), 其中 R1x为烷基, –C(O)烷基, 或-C(O)O(烷基);
X4为(CH2)m;
X5为(CH2)n;
m和n各自为1;
Z1基团各自为在含有X3, X4, 和X5的环的任何可取代碳原子上的取代基，并独立地为烷基, C(O)Rcz, S(O)2Rcz, N(R1d)(R2d), ORc, 氧代, =NORz1, =NNRz1Rz2, =NRz3, 卤素, 卤代烷基, -(C1-C6 亚烷基)-ORc, -(C1-C6 亚烷基)-C(O)Rcz, -(C1-C6 亚烷基)-S(O)2Rcz,或-(C1-C6 亚烷基)-N(R1d)(R2d); 位于同一碳原子上的两个Z1基团与它们所连接的碳原子一起任选形成4-6元单环环烷基或单环杂环环; 其中所述环任选被1, 2, 3, 或4个独立地选自烷基, 卤代烷基, 和卤素的取代基取代;
Rz1, Rz2, Rz3各自独立地为氢, 烷基, -C(O)(烷基), -C(O)-Gd,或卤代烷基;
Rcz在每次出现时独立地为烷基, 卤代烷基, NH2, N(H)(烷基),或N(烷基)2;
R1d在每次出现时独立地为氢, 烷基, 卤代烷基, C(O)烷基,或C(O)O(烷基);
R2d和Rc在每次出现时各自独立地为氢, 烷基,或卤代烷基;
p为0;
X1为-OH和X2为氢;
G2d为芳基, 杂芳基, 环烷基, 杂环,或环烯基, 其各自任选被1, 2, 3, 4, 或5个独立地选自以下的取代基取代：Gd, 烷基, 烯基, 炔基, 卤素, 卤代烷基, -CN, -ORf, -OC(O)Rf, -OC(O)N(Rf)2, -S(O)2Re, -S(O)2N(Rf)2, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)N(Rf)2, -N(Rf)2, -N(Rf)C(O)Rf, -N(Rf)S(O)2Re, -N(Rf)C(O)O(Re), -N(Rf)C(O)N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-Gd, -(CR1aR1b)q-ORf, -(CR1aR1b)q-OC(O)Rf, -(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-S(O)2Re, -(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-C(O)Rf, -(CR1aR1b)q-C(O)ORf, -(CR1aR1b)q-C(O)N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)Rf, -(CR1aR1b)q-N(Rf)S(O)2Re, -(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)O(Re), -(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)N(Rf)2,和-(CR1aR1b)q-CN;
G2为G2d或-(CR1gR2g)r-G2d 其中:
r为1, 2,或3;
R1g和R2g相同或不同，并各自独立地为氢, 烷基, 卤素, OR1gc, N(R1gc)2, C(O)烷基,或卤代烷基; 其中R1gc各自独立地为氢, 烷基,或卤代烷基;
G2d为芳基, 杂芳基, 环烷基, 杂环,或环烯基, 其各自任选被1, 2, 3, 4, 或5个独立地选自以下的取代基取代：Gd, 烷基, 烯基, 炔基, 卤素, 卤代烷基, -CN, -ORf, -OC(O)Rf, -OC(O)N(Rf)2, -S(O)2Re, -S(O)2N(Rf)2, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)N(Rf)2, -N(Rf)2, -N(Rf)C(O)Rf, -N(Rf)S(O)2Re, -N(Rf)C(O)O(Re), -N(Rf)C(O)N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-Gd, -(CR1aR1b)q-ORf, -(CR1aR1b)q-OC(O)Rf, -(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-S(O)2Re, -(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-C(O)Rf, -(CR1aR1b)q-C(O)ORf, -(CR1aR1b)q-C(O)N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)Rf, -(CR1aR1b)q-N(Rf)S(O)2Re, -(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)O(Re), -(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)N(Rf)2,和-(CR1aR1b)q-CN;
R1a和R1b相同或不同, 并在每次出现时各自独立地为氢, 卤素, 烷基,或卤代烷基;
Rf在每次出现时独立地为氢, 烷基, 卤代烷基, Gd,或-(CR1aR1b)q-Gd;
Re在每次出现时独立地为烷基, 卤代烷基, Gd,或-(CR1aR1b)q-Gd;
q在每次出现时独立地为1, 2,或3;
Gd在每次出现时独立地为芳基, 杂芳基, 环烷基, 杂环,或环烯基; 并各自任选被1, 2, 3, 4, 或5个独立地选自以下的取代基取代：烷基, 烯基, 炔基, 卤素, 卤代烷基, -CN, -ORj, -OC(O)Rj, -OC(O)N(Rj)2, -S(O)2Rk, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rj, -N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk), -N(Rj)C(O)N(Rj)2, -(CR1aR1b)q-ORj, -(CR1aR1b)q -OC(O)Rj, -(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rj)2, -(CR1aR1b)q-S(O)2Rk, -(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rj)2, -(CR1aR1b)q-C(O)Rj, -(CR1aR1b)q-C(O)ORj, -(CR1aR1b)q-C(O)N(Rj)2, -(CR1aR1b)q-N(Rj)2, -(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)Rj, -(CR1aR1b)q-N(Rj)S(O)2Rk, -(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)O(Rk), -(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)N(Rj)2,和 -(CR1aR1b)q-CN;
Rj在每次出现时独立地为氢, 烷基,或卤代烷基;和
Rk在每次出现时独立地为烷基或卤代烷基。
40.根据权利要求39所述化合物或其盐, 其中 u为0。
41.根据权利要求39所述化合物或其盐, 其中:
u为0; 和
所述化合物具有式(I-i-a)的构型:
。
42.根据权利要求39, 40, 或41任一项所述的化合物或其盐, 其中:
G1为吡啶基或嘧啶基; 其各自任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C6-烷基, C1-C6-卤代烷基,和N(Rgc)2;
Rgc为氢或C1-C6-烷基;
G2为G2d;
G2d为苯基, 吡啶基,或嘧啶基; 其各自任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, -CN, C1-C6-烷基, C1-C6-卤代烷基,和–ORf; 和
Rf为C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基。
43.根据权利要求42所述化合物或其盐, 其中:
R1x为C1-C4-烷基, -C(O)-C1-C4-烷基,或–C(O)O-C1-C4-烷基;
G1为吡啶基; 其各自任选被1或2个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C4-烷基, C1-C4-卤代烷基,和N(Rgc)2;
Rgc为氢或C1-C4-烷基;
G2为G2d;
G2d为苯基或吡啶基; 其各自任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C6-烷基, C1-C6-卤代烷基,和–ORf; 和
Rf为C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基。
44.根据权利要求42所述化合物或其盐, 其中:
R1x为C1-C4-烷基, -C(O)-C1-C4-烷基,或–C(O)O-C1-C4-烷基;
G1为未被取代的吡啶基;
G2为G2d;
G2d为苯基或吡啶基; 其各自任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C4-烷基, C1-C4-卤代烷基,和–ORf; 和
Rf为C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基。
45.根据权利要求42所述化合物或其盐, 其中:
R1x为C1-C4-烷基, -C(O)-C1-C4-烷基,或–C(O)O-C1-C4-烷基;
G1为未被取代的吡啶-2-基;
G2为G2d;
G2d为苯基或吡啶基; 其各自任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C3-烷基, C1-C3-卤代烷基,和–ORf; 和
Rf为C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基。
46.根据权利要求45所述化合物或其盐, 其中:
G2d为苯基，其任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C3-烷基, C1-C3-卤代烷基,和–ORf; 和
Rf为C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基。
47.根据权利要求45所述化合物或其盐, 其中:
G2d为吡啶基，其任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C3-烷基, C1-C3-卤代烷基,和–ORf; 和
Rf为C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基。
48.根据权利要求45所述化合物或其盐, 其中 R1x为C1-C4-烷基。
49.根据权利要求45所述化合物或其盐, 其中 R1x为甲基。
50.根据权利要求45所述化合物或其盐, 其中 R1x为-C(O)-C1-C4-烷基。
51.根据权利要求45所述化合物或其盐, 其中 R1x为–C(O)O-C1-C4-烷基。
52.根据权利要求45所述化合物或其盐, 其中 R1x为叔丁氧基羰基。
53.根据权利要求42所述化合物或其盐, 其选自:
3-[羟基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯;
{1-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]氮杂环丁烷-3-基}(吡啶-2-基)甲醇; 和其盐。
54.根据式(I)的化合物或其盐:
其中:
Ra和Rb在每次出现时各自独立地为氢, 烷基, 卤代烷基, 卤素, OH, O(烷基), 或任选被1, 2, 3, 4, 或5个独立地选自烷基, 卤代烷基,和卤素的取代基取代的苯基;
u为0, 1,或2;
X3为N(R1x), 其中 R1x为烷基, –C(O)烷基,或-C(O)O(烷基);
X4为(CH2)m;
X5为(CH2)n;
m和n各自为2;
Z1基团各自为在含有X3, X4, 和X5的环的任何可取代碳原子上的取代基，并独立地为烷基, C(O)Rcz, S(O)2Rcz, N(R1d)(R2d), ORc, 氧代, =NORz1, =NNRz1Rz2, =NRz3, 卤素, 卤代烷基, -(C1-C6 亚烷基)-ORc, -(C1-C6 亚烷基)-C(O)Rcz, -(C1-C6 亚烷基)-S(O)2Rcz,或-(C1-C6 亚烷基)-N(R1d)(R2d); 位于同一碳原子上的两个Z1基团与它们所连接的碳原子一起任选形成4-6元单环环烷基或单环杂环环; 其中所述环任选被1, 2, 3, 或4个独立地选自烷基, 卤代烷基, 和卤素的取代基取代;
Rz1, Rz2, Rz3各自独立地为氢, 烷基, -C(O)(烷基), -C(O)-Gd,或卤代烷基;
Rcz在每次出现时独立地为烷基, 卤代烷基, NH2, N(H)(烷基),或N(烷基)2;
R1d在每次出现时独立地为氢, 烷基, 卤代烷基, C(O)烷基,或C(O)O(烷基);
R2d和Rc在每次出现时各自独立地为氢, 烷基,或卤代烷基;
p为0;
X1为-OH和X2为氢;
G1为芳基, 杂芳基, 环烷基, 杂环,或环烯基; 其各自任选被1, 2, 3, 4, 或5个独立地选自以下的取代基取代：烷基, 烯基, 炔基, 卤素, 卤代烷基, ORgc, N(Rgc)2, N(Rgc)C(O)烷基, 杂芳基,和杂环; 其中杂芳基和杂环部分各自独立地为未被取代的或被1, 2, 3, 4, 或5个选自以下的取代基取代：烷基, O(烷基), 卤素,和卤代烷基;和其中Rgc各自独立地为氢, 烷基,或卤代烷基;
G2为G2d或-(CR1gR2g)r-G2d 其中:
r为1, 2,或3;
R1g和R2g相同或不同, 且各自独立地为氢, 烷基, 卤素, OR1gc, N(R1gc)2, C(O)烷基,或卤代烷基; 其中R1gc各自独立地为氢, 烷基,或卤代烷基;
G2d为芳基, 杂芳基, 环烷基, 杂环,或环烯基, 其各自任选被1, 2, 3, 4, 或5个独立地选自以下的取代基取代：Gd, 烷基, 烯基, 炔基, 卤素, 卤代烷基, -CN, -ORf, -OC(O)Rf, -OC(O)N(Rf)2, -S(O)2Re, -S(O)2N(Rf)2, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)N(Rf)2, -N(Rf)2, -N(Rf)C(O)Rf, -N(Rf)S(O)2Re, -N(Rf)C(O)O(Re), -N(Rf)C(O)N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-Gd, -(CR1aR1b)q-ORf, -(CR1aR1b)q-OC(O)Rf, -(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-S(O)2Re, -(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-C(O)Rf, -(CR1aR1b)q-C(O)ORf, -(CR1aR1b)q-C(O)N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)Rf, -(CR1aR1b)q-N(Rf)S(O)2Re, -(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)O(Re), -(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)N(Rf)2,和-(CR1aR1b)q-CN;
R1a和R1b相同或不同, 且在每次出现时各自独立地为氢, 卤素, 烷基,或卤代烷基;
Rf在每次出现时独立地为氢, 烷基, 卤代烷基, Gd,或-(CR1aR1b)q-Gd;
Re在每次出现时独立地为烷基, 卤代烷基, Gd,或-(CR1aR1b)q-Gd;
q在每次出现时独立地为1, 2,或3;
Gd在每次出现时独立地为芳基, 杂芳基, 环烷基, 杂环,或环烯基; 并各自任选被1, 2, 3, 4, 或5个独立地选自以下的取代基取代：烷基, 烯基, 炔基, 卤素, 卤代烷基, -CN, -ORj, -OC(O)Rj, -OC(O)N(Rj)2, -S(O)2Rk, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rj, -N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk), -N(Rj)C(O)N(Rj)2, -(CR1aR1b)q-ORj, -(CR1aR1b)q -OC(O)Rj, -(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rj)2, -(CR1aR1b)q-S(O)2Rk, -(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rj)2, -(CR1aR1b)q-C(O)Rj, -(CR1aR1b)q-C(O)ORj, -(CR1aR1b)q-C(O)N(Rj)2, -(CR1aR1b)q-N(Rj)2, -(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)Rj, -(CR1aR1b)q-N(Rj)S(O)2Rk, -(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)O(Rk), -(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)N(Rj)2,和 -(CR1aR1b)q-CN;
Rj在每次出现时独立地为氢, 烷基,或卤代烷基;和
Rk在每次出现时独立地为烷基或卤代烷基。
55.根据权利要求54所述化合物或其盐, 其中 u为0。
56.根据权利要求54所述化合物或其盐, 其中:
u为0; 和
所述化合物具有式(I-i-a)的构型:
。
57.根据权利要求54, 55,或56任一项所述化合物或其盐, 其中:
G1为吡啶基或嘧啶基; 其各自任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C6-烷基, C1-C6-卤代烷基,和N(Rgc)2;
Rgc为氢或C1-C6-烷基;
G2为G2d;
G2d为苯基, 吡啶基,或嘧啶基; 其各自任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, -CN, C1-C6-烷基, C1-C6-卤代烷基,和–ORf; 和
Rf为C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基。
58.根据权利要求57所述化合物或其盐, 其中:
R1x为C1-C4-烷基, -C(O)-C1-C4-烷基,或–C(O)O-C1-C4-烷基;
G1为吡啶基; 其各自任选被1或2个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C4-烷基, C1-C4-卤代烷基,和N(Rgc)2;
Rgc为氢或C1-C4-烷基;
G2为G2d;
G2d为苯基或吡啶基; 其各自任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C6-烷基, C1-C6-卤代烷基,和–ORf; 和
Rf为C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基。
59.根据权利要求57所述化合物或其盐, 其中:
R1x为C1-C4-烷基, -C(O)-C1-C4-烷基,或–C(O)O-C1-C4-烷基;
G1为未被取代的吡啶基;
G2为G2d;
G2d为苯基或吡啶基; 其各自任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C4-烷基, C1-C4-卤代烷基,和–ORf; 和
Rf为C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基。
60.根据权利要求57所述化合物或其盐, 其中:
R1x为C1-C4-烷基, -C(O)-C1-C4-烷基,或–C(O)O-C1-C4-烷基;
G1为未被取代的吡啶-2-基;
G2为G2d;
G2d为苯基或吡啶基; 其各自任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C3-烷基, C1-C3-卤代烷基,和–ORf; 和
Rf为C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基。
61.根据权利要求60所述化合物或其盐, 其中:
G2d为苯基，其任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C3-烷基, C1-C3-卤代烷基,和–ORf; 和
Rf为C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基。
62.根据权利要求60所述化合物或其盐, 其中:
G2d为吡啶基，其任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C3-烷基, C1-C3-卤代烷基,和–ORf; 和
Rf为C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基。
63.根据权利要求60所述化合物或其盐, 其中 R1x为C1-C4-烷基。
64.根据权利要求60所述化合物或其盐, 其中 R1x为甲基。
65.根据权利要求60所述化合物或其盐, 其中 R1x为-C(O)-C1-C4-烷基。
66.根据权利要求60所述化合物或其盐, 其中 R1x为–C(O)O-C1-C4-烷基。
67.根据权利要求60所述化合物或其盐, 其中 R1x为叔丁氧基羰基。
68.根据权利要求57所述化合物或其盐, 其选自:
[4-(3,4-二氯苯基)-1-甲基哌啶-4-基](吡啶-2-基)甲醇;
{1-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}(吡啶-2-基)甲醇;
{1-甲基-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}(吡啶-2-基)甲醇;
{1-甲基-4-[3-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}(吡啶-2-基)甲醇;
{1-甲基-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}(吡啶-2-基)甲醇;
4-[羟基(吡啶-2-基)甲基]-4-[3-(三氟甲氧基)苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯;
4-[羟基(吡啶-2-基)甲基]-4-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯;
4-[羟基(吡啶-2-基)甲基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯; 和其盐。
69.权利要求1至68任一项所述化合物或其盐，其中所述盐为药学上可接受的盐。
70.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1至68任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，与药学上可接受的载体的组合。
71.权利要求1至68任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
72.用于治疗需要此类治疗的个体的疼痛的方法，其包括对该个体给予治疗有效量的根据权利要求1至68任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
73.根据权利要求72所述的方法，其进一步包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐与选自止痛剂、非甾类抗炎药和其组合的第二治疗剂的联合给药的步骤。
74.根据权利要求73所述的方法，其中所述非甾类抗炎药为布洛芬。
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