TW201323381A - 新穎ｔｒｐｖ３調節劑 - Google Patents

新穎ｔｒｐｖ３調節劑 Download PDF

Info

Publication number
TW201323381A
TW201323381A TW101139334A TW101139334A TW201323381A TW 201323381 A TW201323381 A TW 201323381A TW 101139334 A TW101139334 A TW 101139334A TW 101139334 A TW101139334 A TW 101139334A TW 201323381 A TW201323381 A TW 201323381A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
group
haloalkyl
methanol
pyridin
Prior art date
Application number
TW101139334A
Other languages
English (en)
Inventor
Erol K Bayburt
Bruce Clapham
Phil B Cox
Jerome F Daanen
Arthur Gomtsyan
Michael E Kort
Philip R Kym
Eric A Voight
Robert G Schmidt
Michael J Dart
Gregory Gfesser
Original Assignee
Abbvie Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbvie Inc filed Critical Abbvie Inc
Publication of TW201323381A publication Critical patent/TW201323381A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C07D213/34—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/08—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Channel Selection Circuits, Automatic Tuning Circuits (AREA)
  • Stabilization Of Oscillater, Synchronisation, Frequency Synthesizers (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

本文揭示式(II)之TRPV3調節劑：□其中G1、X1、X2、X3、X4、X5、G2、Ra、Rb及u係如本說明書中所定義。亦提出包含該等化合物之組合物以及使用該等化合物及組合物治療病狀及病症之方法。

Description

新穎TRPV3調節劑
本文揭示一種化合物，其為瞬時受體電位香草精類3(Transient Receptor Potential Vanilloid 3；TRPV3)調節劑；包含該等化合物之組合物；以及使用該等化合物及組合物治療病狀及病症之方法。
相關專利申請案之交叉引用
本專利申請案主張國際專利申請案第PCT/CN2011/001761號(2011年10月24日申請)之權利。該國際專利申請案之全部文本以引用之方式併入本申請案中。
一部分香草精類通道(TRPV1-4)稱為熱TRP，以反映在閾值在25℃至52℃範圍內的連續溫度區內熱引發通道開放之觀察結果(Caterina,M.J.；Rosen,T.A.；Tominaga,M.；Brake,A.J.；Julius,D.,Nature 1999,398,436-441)。TRPV3特徵性地回應於高於31℃之無害熱，在人類生理學溫度37℃左右展現極度敏感性，且在反覆加熱之後顯著敏化(Smith,G.D.；Gunthorpe,M.J.；Kelsell,R.E.；Hayes,P.D.；Reilly,P.；Facer,P.；Wright,J.E.；Jerman,J.C.；Walhin,J.P.；Ooi,L.；Egerton,J.；Charles,K.J.；Smart,D.；Randall,A.D.；Anand,P.；Davis,J.B.,Nature 2002,418,186-190；Xu,H.；Ramsey,I.S.；Kotecha,S.A.；Moran,M.M.；Chong,J.A.；Lawson,D.；Ge,P.；Lilly,J.；Silos-Santiago,I.；Xie,Y.；DiStefano,P.S.；Curtis,R.；Clapham, D.E.,Nature 2002,418,181-186；Peier,A.M.；Reeve,A.J.；Andersson,D.A.；Moqrich,A.；Earley,T.J.；Hergarden,A.C.；Story,G.M.；Colley,S.；Hogenesch,J.B.；McIntyre,P.；Bevan,S.；Patapoutian,A.,Science 2002,296,2046-2049)。
TRPV3為非選擇性陽離子通道，其具有對鈣以及對其他陽離子(例如鈉)之滲透性。已展示可活化TRPV3之多種化合物包括：單萜類，樟腦(Peier,A.M.等人，2002；Moqrich,A.；Hwang,S.W.；Earley,T.J.；Petrus,M.J.；Murray,A.N.；Spencer,K.S.；Andahazy,M.；Story,G.M.；Patapoutian,A.,Science 2005,307,1468-1472；Xu,H.；Blair,N.T.；Clapham,D.E.,J Neurosci.2005,25,8924-8937)、香芹酚(carvacrol)及瑞香草酚(thymol)(Xu,H.；Delling,M.；Jun,J.C.；Clapham,D.E.Nat Neurosci.2006,9,628-635；Vogt-Eisele,A.K.；Weber,K.；Sherkheli,M.A.；Vielhaber,G.；Panten,J.；Gisselmann,G.；Hatt,H.,Br J Pharmacol.2007,151,530-540；Story,G.M.,Mol Cell Neurosci.2006,32,335-343；Vogt-Eisele,A.K.等人，2007)；肉桂醛(Macpherson,L.J.等人，2006)；因香酚乙酸酯(incensole acetate)(Moussaieff,A.；Rimmerman,N.；Bregman,T.；Straiker,A.；Felder,C.C.；Shoham,S.；Kashman,Y.；Huang,S.M.；Lee,H.；Shohami,E.；Mackie,K.；Caterina,M.J.；Walker,J.M.；Fride,E.；Mechoulam,R.,FASEB J.2008,22,3024-3034)；及香草精類類似物，丁香 酚(eugenol)及乙基香草精(ethyl vanillin)(Hu,H.Z.；Gu,Q.；Wang,C.；Colton,C.K.；Tang,J.；Kinoshita-Kawada,M.；Lee,L.Y.；Wood,J.D.；Zhu,M.X.,J Biol Chem.2004,279,35741-35748；Vogt-Eisele,A.K.等人，2007；Xu,H.等人，2006)。儘管2-胺基乙氧基二苯基硼酸酯(2-APB)及二苯基酸酐(DPBA)相對較弱(EC50約為40 μM)且對於TRP為非特異性的，但其已廣泛且有成效地用於在細胞分析及電生理學中表徵TRPV3之關鍵屬性(Hu,H.Z.等人，2004；Chung,M.K.；Lee,H.；Mizuno,A.；Suzuki,M.；Caterina,M.J.J Neurosci.2004,24,5177-5182；Chung,M.K.；Güler,A.D.；Caterina,M.J.,J Biol Chem.2005,280,15928-15941)。雖然熱及直接配位體結合對於TRPV3藥理學顯然很重要，但愈來愈多的關於花生四烯酸、其他不飽和脂肪酸衍生物(Hu,H.Z.；Xiao,R.；Wang,C.；Gao,N.；Colton,C.K.；Wood,J.D.；Zhu,M.X.,J Cell Physiol.2006,208,201-212)及一氧化氮(Aley,K.O.；McCarter,G.；Levine,J.D.,J Neurosci.1998,18,7008-7014；Yoshida,T.；Inoue,R.；Morii,T.；Takahashi,N.；Yamamoto,S.；Hara,Y.；Tominaga,M.；Shimizu,S.；Sato,Y.；Mori,Y.,Nat Chem Biol.2006,2,596-607)之增效作用的證據表明，真正的活化涉及對介導局部發炎反應及傷害感受器(nociceptor)敏化之G蛋白偶聯受體及下游第二信使信號級聯(例如磷脂酶C、蛋白激酶C)之刺激，該等局部發炎反應及傷害感受器敏化可使TRPV3功能在病理生理狀態中與基礎狀態相比增 強(Xu,H.等人，2006)。
證據表明TRPV3基因之轉錄調節限制其基礎表現，且在神經損傷後引起表現增強。與未受損傷之大鼠相比，在神經病變性疼痛之脊神經結紮模型中，自大鼠L4及L5 DRG神經元中回收之TRPV3 mRNA之含量升高(US 7396910)。在人類周邊神經損傷後在感覺神經元中已觀測到TRPV3之類似上調(Facer,P.；Casula,M.A.；Smith,G.D.；Benham,C.D.；Chessell,I.P.；Bountra,C.；Sinisi,M.；Birch,R.；Anand,P.,BMC Neurol.2007,7,11-22；Smith G.D.等人，2002)。
區分TRPV3與其他熱TRP之一個特徵為其在皮膚中之相對顯著的定位(Peier,A.M.等人，2002；Xu,H.等人，2002)。TRPV3亦於背根神經節、三叉神經節、脊髓及腦中表現(Xu,H.等人，2002；Smith G.D.等人，2002)。其獨特的組織概況，在接近傷害感受性神經元之角質細胞中明顯表現(Chung,M.K.；Lee,H.；Caterina,M.J.,J Biol Chem.2003,278,32037-32046；Chung,M.K.；Lee,H.；Mizuno,A.；Suzuki,M.；Caterina,M.J.J Biol Chem.2004,279,21569-21575；Peier,A.M.等人，2002；Xu,H.等人，2002)以及在疾病病況中TRPV3的上調與TRPV3在疼痛中之可能作用一致(Caterina MJ.,Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol.2007,292,R64-R76；Lee,H.；Caterina,M.J.,Pflugers Arch.2005,451,160-167；Güler,A.D.；Lee,H.；Iida,T.；Shimizu,I.；Tominaga,M.；Caterina,M.,J Neurosci.2002,22,6408-6414；Chung,M.K.等人，2003.；Chung,M.K.；Lee,H.；Mizuno,A.；Suzuki,M.；Caterina,M.J.J Biol Chem.2004,279,21569-21575)。在角質細胞細胞株中，對TRPV3之刺激引起發炎性介體(包括介白素-1)之釋放。因此，TRPV3亦可在調節發炎、發癢(Steinhoff,M.and Biro,T.J.Invest.Dermatology,2009,129,531-535)及由發炎性刺激物釋放所產生之疼痛方面起重要作用。此外，TRPV3在非神經元組織(尤其皮膚)中之定位亦提示對該通道之藥理學調節可提供一種治療損傷皮膚屏障(Montell,C.Cell,2010年4月16日，218-220)之疾病的療法，且對除疼痛以外之疾病病況具有另外的益處(尚未鑑別)。因此，可調節TRPV3之一或多種功能之化合物可具有多種治療效用。
本文揭示式(I)化合物： 及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、溶劑合物之鹽或鹽之溶劑合物，其中：Ra及Rb在各次出現時各自獨立地為氫、烷基、鹵烷基、鹵素、OH、O(烷基)或視情況經1、2、3、4或5個獨立地 選自由烷基、鹵烷基及鹵素組成之群的取代基取代之苯基；u為0、1或2；X3為CH2、O、S、S(O)2或N(R1x)，其中R1x為氫、烷基、-C(O)烷基或-C(O)O(烷基)；X4為一鍵或(CH2)m且X5為(CH2)n，其限制條件為當X4為一鍵且n為1時，則X3為CH2；m及n為可相同或不同之整數，且各自獨立地為1、2、3、4或5；Z1基團各自為含有X3、X4及X5之環之任何可取代碳原子上的視情況存在之取代基，且獨立地為烷基、C(O)Rcz、S(O)2Rcz、N(R1d)(R2d)、ORc、側氧基、=NORz1、=NNRz1Rz2、=NRz3、鹵素、鹵烷基、-(C1-C6伸烷基)-ORc、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Rcz、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Rcz或-(C1-C6伸烷基)-N(R1d)(R2d)；存在於同一碳原子上之兩個Z1基團連同其所連接之碳原子一起視情況形成4員至6員單環環烷基或單環雜環；其中該環視情況經1、2、3或4個獨立地選自由烷基、鹵烷基及鹵素組成之群的取代基取代；Rz1、Rz2、Rz3各自獨立地為氫、烷基、-C(O)(烷基)、-C(O)-Gd或鹵烷基；Rcz在各次出現時獨立地為烷基、鹵烷基、NH2、N(H)(烷基)或N(烷基)2；R1d在各次出現時獨立地為氫、烷基、鹵烷基、C(O)烷基或C(O)O(烷基)； R2d及Rc在各次出現時各自獨立地為氫、烷基或鹵烷基；p為0、1、2、3或4；-X1為-OH且X2為氫；或-X1為=O或=NOR10且X2不存在；R10為氫、烷基或-C(O)烷基；G1為芳基、雜芳基、環烷基、雜環或環烯基；其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、ORgc、N(Rgc)2、N(Rgc)C(O)烷基、雜芳基及雜環；其中該雜芳基及該雜環部分各自獨立地未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、O(烷基)、鹵素及鹵烷基；且其中Rgc各自獨立地為氫、烷基或鹵烷基；G2為G2d或-(CR1gR2g)r-G2d，其中：r為1、2或3；R1g及R2g相同或不同，且各自獨立地為氫、烷基、鹵素、OR1gc、N(R1gc)2、C(O)烷基或鹵烷基；其中R1gc各自獨立地為氫、烷基或鹵烷基；G2d為芳基、雜芳基、環烷基、雜環或環烯基，其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：Gd、烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、-CN、-ORf、-OC(O)Rf、-OC(O)N(Rf)2、-S(O)2Re、-S(O)2N(Rf)2、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)N(Rf)2、-N(Rf)2、-N(Rf)C(O)Rf、-N(Rf)S(O)2Re、-N(Rf)C(O)O(Re)、-N(Rf)C(O)N(Rf)2、 -(CR1aR1b)q-Gd、-(CR1aR1b)q-ORf、-(CR1aR1b)q-OC(O)Rf、-(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-C(O)ORf、-(CR1aR1b)q-C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-N(Rf)S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)O(Re)、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)N(Rf)2及-(CR1aR1b)q-CN；R1a及R1b相同或不同，且在各次出現時各自獨立地為氫、鹵素、烷基或鹵烷基；Rf在各次出現時獨立地為氫、烷基、鹵烷基、Gd或-(CR1aR1b)q-Gd；Re在各次出現時獨立地為烷基、鹵烷基、Gd或-(CR1aR1b)q-Gd；q在各次出現時獨立地為1、2或3；Gd在各次出現時獨立地為芳基、雜芳基、環烷基、雜環或環烯基；且各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、-CN、-ORj、-OC(O)Rj、-OC(O)N(Rj)2、-S(O)2Rk、-S(O)2N(Rj)2、-C(O)Rj、-C(O)ORj、-C(O)N(Rj)2、-N(Rj)2、-N(Rj)C(O)Rj、-N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)C(O)O(Rk)、-N(Rj)C(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-ORj、-(CR1aR1b)q-OC(O)Rj、-(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-S(O)2Rk、-(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-C(O)Rj、-(CR1aR1b)q-C(O)ORj、-(CR1aR1b)q-C(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)Rj、-(CR1aR1b)q-N(Rj)S(O)2Rk、-(CR1aR1b)q- N(Rj)C(O)O(Rk)、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)N(Rj)2及-(CR1aR1b)q-CN；Rj在各次出現時獨立地為氫、烷基或鹵烷基；及Rk在各次出現時獨立地為烷基或鹵烷基。
另一態樣係關於醫藥組合物，其包含治療有效量之本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、溶劑合物之鹽或鹽之溶劑合物，以及醫藥學上可接受之載劑。該等組合物可根據本文所述之方法投與，通常作為用於治療或預防與TRPV3活性有關之病狀及病症之治療方案的一部分。更特定言之，該方法適用於治療發癢及與疼痛有關之病狀，該疼痛諸如(但不限於)慢性疼痛、急性疼痛、神經病變性疼痛、傷害感受性疼痛、骨關節炎疼痛、發炎性疼痛、肌肉纖維疼痛、疱疹後神經痛、癌痛(例如骨癌痛)、下背痛、術後疼痛、偏頭痛、糖尿病神經病變及眼痛或其組合。
另外，本文提供本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽單獨或與醫藥學上可接受之載劑組合，在製造用於治療如上所述之疾病或病狀、尤其用於治療發癢或疼痛之藥物中的用途，該疼痛諸如(但不限於)慢性疼痛、急性疼痛、神經病變性疼痛、傷害感受性疼痛、骨關節炎疼痛、發炎性疼痛、肌肉纖維疼痛、疱疹後神經痛、癌痛(例如骨癌痛)、下背痛、術後疼痛、偏頭痛、糖尿病神經病變及眼痛或其組合。
本文進一步描述化合物；包含該等化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、溶劑合物之鹽或鹽之溶劑合物的 組合物；以及藉由投與該等化合物或其組合物來治療或預防病狀及病症之方法。
此等及其他目的進一步描述於以下段落中。此等目的不應被認為限制本發明之範疇。
揭示式(I)化合物： 其中G1、X1、X2、X3、X4、X5、G2、Z1、Ra、Rb、u及p係如以上[發明內容]及以下[實施方式]中所定義。亦揭示包含該等化合物之組合物以及使用該等化合物及組合物治療病狀及病症之方法。
在各種實施例中，本文所述之化合物可含有在本文中的任何取代基或所述化合物或任何其他化學式中出現一次以上之變數。變數之定義在各次出現時彼此獨立。另外，僅當變數之組合產生穩定化合物時方可允許該等組合。穩定化合物為可自反應混合物中分離之化合物。
a.定義
應注意，除非上下文中另外明確指定，否則如本說明書及所欲申請專利範圍中所使用，單數形式「一」及「該」包括複數個指示物。因此，舉例而言，提及「化合物」包 括單個化合物以及相同或不同化合物中之一或多者，提及「視情況選用之醫藥學上可接受之載劑」係指單一視情況選用之醫藥學上可接受之載劑以及一或多種醫藥學上可接受之載劑，及其類似情況。
如在本說明書及隨附申請專利範圍中所使用，除非相反指定，否則以下術語具有所指示之含義：
如本文所用之術語「烯基」意謂含有2至10個碳且含有至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或分支鏈烴鏈。術語「C2-C4烯基」意謂含有2至4個碳原子之烯基。烯基之非限制性實例包括丁-2,3-二烯基、乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基及3-癸烯基。
術語「伸烯基」意謂衍生自具有2至4個碳原子且含有至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或分支鏈烴的二價基團。伸烯基之代表性實例包括(但不限於)-CH=CH-及-CH2CH=CH-。
如本文所用之術語「烷基」意謂含有1至10個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴鏈。術語「CX-Cy烷基」意謂含有x至y個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴。舉例而言，「C1-C6烷基」意謂含有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴。烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基及正癸基。
術語「伸烷基」意謂衍生自具有1至10個碳原子(例如1 至6個碳原子)之直鏈或分支鏈飽和烴鏈之二價基團。術語「C1-C6伸烷基」意謂衍生自具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴鏈之二價基團。伸烷基之實例包括(但不限於)-CH2-、-C(H)(CH3)-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-及-CH2CH(CH3)CH2-。
如本文所用之術語「炔基」意謂含有2至10個碳原子且含有至少一個碳-碳參鍵之直鏈或分支鏈烴基。術語「C2-C4炔基」意謂含有2至4個碳原子之炔基。炔基之代表性實例包括(但不限於)乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基及1-丁炔基。
如本文所用之術語「芳基」意謂苯基或雙環芳基。雙環芳基為萘基、或稠合至單環環烷基之苯基或稠合至單環環烯基之苯基。芳基之非限制性實例包括二氫茚基(例如2,3-二氫-1H-茚-1-基)、茚基、萘基、二氫萘基及四氫萘基(例如1,2,3,4-四氫萘-1-基)。芳基可未經取代或經取代，且雙環芳基係經由雙環系統內所含之任何可取代碳原子連接至母體分子部分。
如本文使用之術語「環烷基」或「環烷」意謂單環或雙環。單環環烷基為含有3至8個碳原子、0個雜原子及0個雙鍵之碳環環系統。單環環系統之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。雙環環烷基為稠合至單環環烷基環之單環環烷基。單環或雙環環烷基環可含有1或2個伸烷基橋鍵，該等伸烷基橋鍵各自由1、2、3或4個碳原子組成，各自鍵聯環系統之兩個非相鄰碳原 子。該等橋接之環烷基環系統之非限制性實例包括雙環[3.1.1]庚烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[3.2.2]壬烷、雙環[3.3.1]壬烷、雙環[4.2.1]壬烷、三環[3.3.1.03,7]壬烷(八氫-2,5-亞甲基并環戊二烯(octahydro-2,5-methanopentalene)或降金剛烷)及三環[3.3.1.13,7]癸烷(金剛烷)。單環及雙環環烷基可未經取代或經取代，且經由環系統內所含之任何可取代原子連接至母體分子部分。
如本文所用之術語「環烯基」或「環烯」意謂單環或雙環烴環系統。單環環烯基具有4、5、6、7或8個碳原子及0個雜原子。4員環系統具有1個雙鍵，5員或6員環系統具有1或2個雙鍵，且7員或8員環系統具有1、2或3個雙鍵。單環環烯基之代表性實例包括(但不限於)環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。雙環環烯基為稠合至單環環烷基之單環環烯基、或稠合至單環環烯基之單環環烯基。單環或雙環環烯基環可含有1或2個伸烷基橋鍵，該等伸烷基橋鍵各自由1、2、3或4個碳原子組成，各自鍵聯環系統之兩個非相鄰碳原子。雙環環烯基之代表性實例包括(但不限於)4,5,6,7-四氫-3aH-茚、八氫萘基及1,6-二氫-并環戊二烯。單環及雙環環烯基可經由環系統內所含之任何可取代原子連接至母體分子部分，且可未經取代或經取代。
如本文所用之術語「鹵基」或「鹵素」意謂Cl、Br、I或F。
如本文所用之術語「鹵烷基」意謂如本文所定義之烷 基，其中1、2、3、4、5或6個氫原子經鹵素置換。術語「C1-C4鹵烷基」意謂如本文所定義之C1-C4烷基，其中1、2、3、4、5或6個氫原子經鹵素置換。鹵烷基之代表性實例包括(但不限於)氯甲基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、2-氯-3-氟戊基、三氟丁基(諸如(但不限於)4,4,4-三氟丁基)及三氟丙基(諸如(但不限於)3,3,3-三氟丙基)。
如本文所用之術語「雜環(heterocycle或heterocyclic)」意謂單環雜環或雙環雜環。單環雜環為含有至少一個獨立地選自由O、N及S組成之群的雜原子之3、4、5、6、7或8員環。3員或4員環含有0或1個雙鍵以及1個選自由O、N及S組成之群的雜原子。5員環含有0或1個雙鍵以及1、2或3個選自由O、N及S組成之群的雜原子。6員環含有0、1或2個雙鍵以及1、2或3個選自由O、N及S組成之群的雜原子。7員及8員環含有0、1、2或3個雙鍵以及1、2或3個選自由O、N及S組成之群的雜原子。單環雜環之非限制性實例包括氮雜環丁烷基、氮雜環庚烷基、氮丙啶基、二氮雜環庚烷基、1,3-二噁烷基、1,3-二氧雜環戊烷基、1,3-二硫雜環戊烷基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啉基、異噻唑啶基、異噁唑啉基、異噁唑啶基、嗎啉基、噁二唑啉基、噁二唑啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、哌喃基、吡唑啉基、吡唑啶基、吡咯啉基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑啶基、噻唑啉基、噻唑 啶基、硫代嗎啉基、1,1-二氧離子基硫代嗎啉基(硫代嗎啉碸)、硫代哌喃基及三噻烷基。雙環雜環為稠合至苯基之單環雜環、或稠合至單環環烷基之單環雜環、或稠合至單環環烯基之單環雜環或稠合至單環雜環之單環雜環。雙環雜環之非限制性實例包括二氫烯基(例如3,4-二氫-2H-烯-4-基)、苯并哌喃基、苯并硫代哌喃基、2,3-二氫苯并呋喃基、2,3-二氫苯并噻吩基及2,3-二氫-1H-吲哚基。單環及雙環雜環可含有具有2、3或4個碳原子之伸烯基橋鍵、或具有1、2、3或4個碳原子之1或2個伸烷基橋鍵或其組合，其中各橋鍵鍵聯環系統之兩個非相鄰原子。該等橋接雜環之非限制性實例包括八氫-2,5-環氧基并環戊二烯、氮雜雙環[2.2.1]庚基(包括2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)、六氫-2H-2,5-亞甲基環戊并[b]呋喃、六氫-1H-1,4-亞甲基環戊并[c]呋喃、氮雜-金剛烷(1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷)及氧雜-金剛烷(2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸烷)。單環及雙環雜環可未經取代或經取代，且經由環內所含之任何可取代碳原子或任何可取代氮原子連接至母體分子部分。雜環中之氮及硫雜原子可視情況經氧化，且氮原子可視情況經四級銨化。
如本文使用之術語「雜芳基」意謂單環雜芳基或雙環雜芳基。單環雜芳基為5員或6員環。5員環含有2個雙鍵。5員環可含有1個選自O或S之雜原子；或1、2、3或4個氮原子及視情況存在之1個氧原子或1個硫原子。6員環含有3個雙鍵及1、2、3或4個氮原子。單環雜芳基之代表性實例包 括(但不限於)呋喃基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、1,3-噁唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、1,3-噻唑基、噻吩基、三唑基及三嗪基。雙環雜芳基由以下組成：稠合至苯基之單環雜芳基、或稠合至單環環烷基之單環雜芳基、或稠合至單環環烯基之單環雜芳基、或稠合至單環雜芳基之單環雜芳基或稠合至單環雜環之單環雜芳基。雙環雜芳基之非限制性實例包括苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶基(例如6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基)、6,7-二氫-1,3-苯并噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、啶基、吡啶并咪唑基、喹啉基、噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基、噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基及5,6,7,8-四氫喹啉基(例如5,6,7,8-四氫喹啉-5-基、5,6,7,8-四氫喹啉-8-基)。單環及雙環雜芳基可經取代或未經取代，且經由環系統內所含之任何可取代碳原子或任何可取代氮原子連接至母體分子部分。
如本文所用之術語「雜原子」意謂氮、氧或硫原子。
如本文所用之術語「側氧基」意謂=O基團。
「治療(treatment、treat或treating)」疼痛包括急性或慢性疼痛且係指：(1)預防疼痛，亦即在可能暴露或傾向於疼痛但尚未經歷或展現疼痛之個體中，使疼痛不發生或以較小強度出現；(2)抑制疼痛，亦即使發展停滯或使疼痛逆轉；或(3)緩解疼痛，亦即使個體經歷之疼痛之量減少。
術語「個體」包括動物，諸如哺乳動物，包括(但不限於)靈長類動物(例如人類)、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠及其類似動物。在較佳實施例中，個體為人類。
b.化合物
式(I)化合物係如上所述。
式(I)化合物中可變基團之特定含義如下。該等含義在適當時可與上文或下文中所定義之其他含義、定義、申請專利範圍或實施例中之任一者一起使用。
Ra、Rb及u具有如[發明內容]中所述之含義。舉例而言，在某些實施例中，u為0或1。在某些實施例中，u為0。在其他實施例中，u為1。結合以上或以下本文所述之任何實施例，Ra及Rb例如為氫或烷基(例如甲基)，或Ra及Rb例如為氫。
u為0之式(I)化合物之實例可由式(I-a)化合物例示 其中G1、G2、X1、X2、X3、X4、X5、Z1及p係如[發明內容]及以下本文實施例所揭示。
式(I)及式(I-a)之X1及X2具有如[發明內容]及以下本文實施例中所述之含義。
舉例而言，在某些實施例中，-X1為-OH且X2為氫，如式(I-i)所例示
式(I-i)化合物可以立體異構體之形式存在，其中存在不對稱中心或對掌中心。因此，涵蓋式(I-i-a)、式(I-i-b)之化合物及其各種比率之混合物(包括外消旋混合物)：
在某些實施例中，X2不存在，且-X1為=O或=NOR10，其中R10為氫、烷基或-C(O)烷基。因此，包括(但不限於)式(I-ii)化合物：
式(I-a)、式(I-i)、式(I-i-a)、式(I-i-b)及式(I-ii)之G1、G2、X3、X4、X5、Z1、R10、Ra、Rb、u及p具有如[發明內容]中針對式(I)所述以及本文實施例中所述之含義。
結合上文及下文所揭示之任何實施例，R10具有如[發明內容]及本文所述之含義。舉例而言，在某些實施例中，R10為氫。
式(I)、式(I-a)、式(I-i)、式(I-i-a)、式(I-i-b)及式(I-ii)之化合物之X3、X4及X5係如[發明內容]中所述。X3例如為CH2、O或N(R1x)。在某些實施例中，X3例如為O或N(R1x)。在某些實施例中，X3例如為CH2或O。在某些實施例中，X3為O。在某些實施例中，X3為CH2。在某些實施例中，X3例如為N(R1x)。
在某些實施例中，X3為O或N(R1x)，X4為(CH2)m且X5為(CH2)n，其中m為1、2或3且n為1或2。
在某些實施例中，X3為N(R1x)，X4為(CH2)m且X5為(CH2)n，其中m為1、2或3且n為1或2。
在某些實施例中，X3為N(R1x)，X4為一鍵，X5為(CH2)n且n為2、3或4。
在某些實施例中，X3為O，X4為(CH2)m且X5為(CH2)n，其中m為1、2或3且n為1或2。
在某些實施例中，X3為O，X4為一鍵，X5為(CH2)n且n為2、3或4。
在某些實施例中，X3為CH2，X4為一鍵或(CH2)m且X5為(CH2)n；其中m及n各自獨立地為1或2。
結合以上及以下本文實施例，R1x具有如[發明內容]中所述之含義。舉例而言，R1x為氫、烷基(例如甲基)或-C(O)O(烷基)(例如-C(O)O(第三丁基))。
在某些實施例中，X3、X4及X5一起為 其中G3為O或N(R1x)，q1為1、2、3或4，q2及q4各自獨立地為1、2或3；q3為1或2；且曲線表示連接點。在某些實施例中，X3、X4及X5一起為式(a)。在其他實施例中，X3、X4及X5一起為式(a)，且q1為1、2或4。在其他實施例中，X3、X4及X5一起為式(a)，且q1為2。在其他實施例中，X3、X4及X5一起為式(b)或式(c)，其中G3為O，且q2、q3及q4各自獨立地為1或2。
p為0、1、2、3或4。在某些實施例中，p為0、1或2。在其他實施例中，p為0或1。在其他實施例中，p為0。在其他實施例中，p為1。在其他實施例中，p為2。在其他實施例中，p及u均為0。
結合以上及以下本文實施例，Z1各自表示含有X3、X4及X5之環之任何可取代碳原子上之視情況存在之取代基，且具有如[發明內容]中揭示之含義。舉例而言，各Z1當存在時獨立地為烷基(例如甲基)、ORc、側氧基或鹵素(例如 F)。
在式(I)、式(I-a)、式(I-i)、式(I-i-a)、式(I-i-b)及式(I-ii)之化合物之某些實施例中，X3為CH2，p為1或2，且Z1各自獨立地為烷基(例如甲基)或ORc。
在X3、X4及X5一起為式(a)之實施例中，式(I)化合物之實例包括如式(I-iii)所描繪之實例 其中q1為1、2、3或4。在某些實施例中，q1為2。
在式(I-iii)中q1為2之實施例中，該等化合物可由式(I-iv)表示
式(I-iii)及式(I-iv)之變數G1、G2、X1、X2、Ra、Rb、u、Z1及p係如[發明內容]及以上及以下本文實施例中所述。
在式(I-iv)中變數p為2且兩個不同之Z1基團位於環丁基部分之第三碳原子上，或當p為1且Z1基團位於環丁基部分 之第三碳原子上時之實施例中，由此等取代基(Z1)圍繞該對稱環丁基部分之佈置所產生之各種幾何異構體均涵蓋在本發明之範疇內。舉例而言，p為1且Z1基團為ORc，或p為2且一個Z1基團為烷基且另一者為ORc之式(I-iv-a)及式(I-iv-b)表示式(I-iv)化合物所具有之一些幾何形式： Y為H或烷基，其中式(I-iv-a)及式(I-iv-b)之變數G1、G2、X1、X2、Ra、Rb、Rc及u係如[發明內容]及以上及以下本文實施例中所述。
在式(I-iv-a)中，ORc基團在環丁烷環之同一面上作為含有X1之取代基且指定為「順式」組態；而式(I-iv-b)指定為「反式」組態，其中ORc在環丁烷環之相對面上作為含有X1之取代基。應瞭解兩種幾何異構體及其各種比率之混合物均在本發明之範疇內。
式(I)、式(I-a)、式(I-i)、式(I-i-a)、式(I-i-b)、式(I-ii)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)及式(I-iv-b)之G1係如[發明內容]中所述。在某些實施例中，G1為雜芳基或環烷基。在某些實施例中，G1為雜芳基。在某些實施例中，G1為環烷基。如由G1表示之各環視情況如[發明內容]及本文實施例中所述經取代。
在G1為視情況經取代之雜芳基之實施例中，G1例如為視情況經取代之單環雜芳基(例如吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基或吡唑基，其各自視情況經取代)。在其他實施例中，G1為視情況經取代之雙環雜芳基(例如6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶基及5,6,7,8-四氫喹啉基，其各自視情況經取代)。在G1為視情況經取代之雜芳基之實施例中，雜芳基之實例包括(但不限於)吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶基及5,6,7,8-四氫喹啉基，其各自如[發明內容]及本文實施例中所述視情況經取代。在某些實施例中，G1為視情況經取代之吡啶基。在其他實施例中，G1為視情況經取代之吡啶-2-基。
在某些實施例中，G1為視情況經取代之環烷基。在某些實施例中，G1為經取代之環烷基。環烷基之實例包括(但不限於)環丁基、環戊基及環己基。
結合以上及以下本文所述之實施例，G1之取代基(若存在)之實例包括(但不限於)烷基(例如甲基、乙基)、鹵素、鹵烷基及N(Rgc)2。在G1為經取代之環烷基之實施例中，環烷基例如可經一個N(Rgc)2基團取代，且視情況另外經一個或兩個選自烷基(例如甲基、乙基)、鹵素或鹵烷基之取代基取代。在某些實施例中，環烷基部分上之N(Rgc)2位於鄰接於連接點之碳原子上。結合以上及以下本文實施例，Rgc例如為氫或烷基(例如甲基)。
式(I)、式(I-a)、式(I-i)、式(I-i-a)、式(I-i-b)、式(I-ii)、 式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)及式(I-iv-b)之G2係如[發明內容]中所述。在某些實施例中，G2為G2d，其中G2d為芳基、雜芳基、雜環或環烷基，其各自視情況經取代。在其他實施例中，G2為G2d，其中G2d為視情況經取代之芳基或視情況經取代之環烷基。在G2為G2d且G2d為視情況經取代之芳基之實施例中，芳基之實例包括(但不限於)苯基、2,3-二氫茚基及1,2,3,4-四氫萘基，其各自如[發明內容]及本文所述視情況經取代。在某些實施例中，G2為G2d，其中G2d為視情況經取代之苯基。在G2為G2d且G2d為視情況經取代之雜芳基之實施例中，視情況經取代之雜芳基之實例包括(但不限於)視情況經取代之吡啶基。在G2為G2d且G2d為視情況經取代之雜環之實施例中，視情況經取代之雜環之實例包括(但不限於)視情況經取代之二氫烯基。在G2為G2d且G2d為視情況經取代之環烷基之實施例中，視情況經取代之環烷基之實例包括(但不限於)視情況經取代之環戊基及視情況經取代之環己基。上述G2d基團之視情況存在之取代基(包括例示性環)係如[發明內容]及本文實施例中所述。
在其他實施例中，G2為-(CR1gR2g)r-G2d，其中R1g、R2g、r及G2d係如[發明內容]及本文實施例中所述。在某些實施例中，G2為-(CR1gR2g)r-G2d，其中G2d為芳基(例如苯基)或雜芳基(例如吡啶基)，G2d環(包括例示性環)各自如[發明內容]及本文實施例中所述視情況經取代。在其他實施例中，G2為-(CR1gR2g)r-G2d，其中G2d為視情況經取代之芳基 (例如視情況經取代之苯基)。在其他實施例中，G2為-(CR1gR2g)r-G2d，其中G2d為視情況經取代之雜芳基(例如視情況經取代之單環雜芳基，諸如(但不限於)視情況經取代之吡啶基)。結合以上及以下本文所述之實施例，R1g、R2g及r以及G2d之視情況存在之取代基係如[發明內容]及本文所述。在某些實施例中，R1g及R2g例如為氫。在某些實施例中，R1g及R2g中之一者為氫，且另一者為烷基(例如甲基)或鹵烷基(例如三氟甲基)。在其他實施例中，R1g及R2g中之一者為氫，且另一者為烷基(例如甲基)。在其他實施例中，R1g及R2g中之一者為氫，且另一者為甲基。r例如為1或2。在某些實施例中，r為1。
結合以上及以下實施例，G2d之視情況存在之取代基之實例包括(但不限於)：烷基(例如甲基)、鹵素(例如F、Cl)、鹵烷基(例如三氟甲基)、CN、-ORf(Rf係如[發明內容]中所述，舉例而言，Rf為烷基，諸如(但不限於)甲基；鹵烷基，諸如(但不限於)三氟甲基；或視情況經取代之苯基)、-S(O)2Re(Re例如為C1-C4烷基，諸如(但不限於)甲基)、Gd(例如視情況經取代之苯基)、N(Rf)2(Rf各自例如獨立地為氫、C1-C6烷基(諸如(但不限於)甲基、乙基))及-(CR1aR1b)q-Gd(例如CH2-苯基)。在某些實施例中，G2d之視情況存在之取代基包括(但不限於)烷基(例如甲基)、鹵素(例如氟、氯)、鹵烷基(例如三氟甲基)、-O(烷基)或-O(鹵烷基)。
應瞭解，本發明涵蓋式(I)、式(I-a)、式(I-i)、式(I-i-a)、 式(I-i-b)、式(I-ii)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)及式(I-iv-b)之化合物與上述實施例(包括特定、更特定及較佳實施例)之組合。
因此，一個態樣係關於一群式(I)、式(I-a)、式(I-i)、式(I-i-a)、式(I-i-b)、式(I-ii)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)及式(I-iv-b)之化合物，其中G1為雜芳基或環烷基，其各自視情況經取代；且G2為G2d。在某些實施例中，G2d為芳基、雜芳基、雜環或環烷基，其各自視情況經取代。在某些實施例中，G2d為視情況經取代之芳基或視情況經取代之環烷基。在某些實施例中，G2d為視情況經取代之芳基。在某些實施例中，G2d為視情況經取代之苯基。在某些實施例中，G2d為視情況經取代之環烷基。在某些實施例中，G2d為視情況經取代之雜芳基。在其他實施例中，G2d為視情況經取代之雜環。G1及G2d之視情況存在之取代基及例示性環係如[發明內容]及以上本文實施例中所述。
另一態樣係關於一群式(I)、式(I-a)、式(I-i)、式(I-i-a)、式(I-i-b)、式(I-ii)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)及式(I-iv-b)之化合物，其中G1為視情況經取代之雜芳基；且G2為G2d。在某些實施例中，G2d為芳基、雜芳基、雜環或環烷基，其各自視情況經取代。在某些實施例中，G2d為視情況經取代之芳基或視情況經取代之環烷基。在某些實施例中，G2d為視情況經取代之芳基。在某些實施例中，G2d為視情況經取代之苯基。在某些實施例中，G2d為視情況經取代之環烷基。在某些實施例中，G2d為視情況經取代 之雜芳基。在其他實施例中，G2d為視情況經取代之雜環。G1及G2d之視情況存在之取代基及例示性環係如[發明內容]及以上本文實施例中所述。
另一態樣係關於一群式(I)、式(I-a)、式(I-i)、式(I-i-a)、式(I-i-b)、式(I-ii)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)及式(I-iv-b)之化合物，其中G1為視情況經取代之單環雜芳基；且G2為G2d。在某些實施例中，G2d為芳基、雜芳基、雜環或環烷基，其各自視情況經取代。在某些實施例中，G2d為視情況經取代之芳基或視情況經取代之環烷基。在某些實施例中，G2d為視情況經取代之芳基。在某些實施例中，G2d為視情況經取代之苯基。在某些實施例中，G2d為視情況經取代之環烷基。在某些實施例中，G2d為視情況經取代之雜芳基。在其他實施例中，G2d為視情況經取代之雜環。G1及G2d之視情況存在之取代基及例示性環係如[發明內容]及以上本文實施例中所述。
另一態樣係關於一群式(I)、式(I-a)、式(I-i)、式(I-i-a)、式(I-i-b)、式(I-ii)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)及式(I-iv-b)之化合物，其中G1為視情況經取代之吡啶基(例如吡啶-2-基)；且G2為G2d。在某些實施例中，G2d為芳基、雜芳基、雜環或環烷基，其各自視情況經取代。在某些實施例中，G2d為視情況經取代之芳基或視情況經取代之環烷基。在某些實施例中，G2d為視情況經取代之芳基。在某些實施例中，G2d為視情況經取代之苯基。在某些實施例中，G2d為視情況經取代之環烷基。在某些實施例中， G2d為視情況經取代之雜芳基。在其他實施例中，G2d為視情況經取代之雜環。G1及G2d之視情況存在之取代基及例示性環係如[發明內容]及以上本文實施例中所述。
另一態樣係關於一群式(I)、式(I-a)、式(I-i)、式(I-i-a)、式(I-i-b)、式(I-ii)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)及式(I-iv-b)之化合物，其中G1為視情況經取代之吡啶基(例如吡啶-2-基)；且G2為G2d，其中G2d為視情況經取代之芳基(例如視情況經取代之苯基、視情況經取代之二氫茚基或視情況經取代之四氫萘基)。G1及G2d之視情況存在之取代基係如[發明內容]及以上本文實施例中所述。
另一態樣係關於一群式(I)、式(I-a)、式(I-i)、式(I-i-a)、式(I-i-b)、式(I-ii)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)及式(I-iv-b)之化合物，其中G1為視情況經取代之吡啶基(例如吡啶-2-基)；且G2為G2d，其中G2d為視情況經取代之苯基。G1及G2d之視情況存在之取代基係如[發明內容]及以上本文實施例中所述。
另一態樣係關於一群式(I)、式(I-a)、式(I-i)、式(I-i-a)、式(I-i-b)、式(I-ii)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)及式(I-iv-b)之化合物，其中G1為視情況經取代之吡啶基(例如吡啶-2-基)；且G2為G2d，其中G2d為視情況經取代之雜芳基(例如視情況經取代之吡啶基)。G1及G2d之視情況存在之取代基係如[發明內容]及以上本文實施例中所述。
另一態樣係關於一群式(I)、式(I-a)、式(I-i)、式(I-i-a)、式(I-i-b)、式(I-ii)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)及式 (I-iv-b)之化合物，其中G1為視情況經取代之吡啶基(例如吡啶-2-基)；且G2為G2d，其中G2d為視情況經取代之環烷基(例如視情況經取代之環戊基、視情況經取代之環己基)。G1及G2d之視情況存在之取代基係如[發明內容]及以上本文實施例中所述。
另一態樣係關於一群式(I)、式(I-a)、式(I-i)、式(I-i-a)、式(I-i-b)、式(I-ii)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)及式(I-iv-b)之化合物，其中G1為視情況經取代之環烷基；且G2為G2d。在某些實施例中，G2d為視情況經取代之芳基。在某些實施例中，G2d為視情況經取代之苯基。G1及G2d之視情況存在之取代基及例示性環係如[發明內容]及以上本文實施例中所述。
另一態樣係關於一群式(I)、式(I-a)、式(I-i)、式(I-i-a)、式(I-i-b)、式(I-ii)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)及式(I-iv-b)之化合物，其中G1為經取代之環烷基；且G2為G2d。在某些實施例中，G2d為視情況經取代之芳基。在某些實施例中，G2d為視情況經取代之苯基。G1及G2d之視情況存在之取代基及例示性環係如[發明內容]及以上本文實施例中所述。
另一態樣係關於一群式(I)、式(I-a)、式(I-i)、式(I-i-a)、式(I-i-b)、式(I-ii)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)及式(I-iv-b)之化合物，其中G1為視情況經取代之雜芳基；且G2為-(CR1gR2g)r-G2d。在一個實施例中，G2d為芳基或雜芳基，其各自視情況經取代。在某些實施例中，G2d為視情 況經取代之芳基。在其他實施例中，G2d為視情況經取代之苯基。R1g、R2g、r、G1及G2d之視情況存在之取代基以及G1及G2d之例示性環係如[發明內容]及以上本文實施例中所述。
另一態樣係關於一群式(I)、式(I-a)、式(I-i)、式(I-i-a)、式(I-i-b)、式(I-ii)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)及式(I-iv-b)之化合物，其中G1為視情況經取代之單環雜芳基；且G2為-(CR1gR2g)r-G2d。在一個實施例中，G2d為芳基或雜芳基，其各自視情況經取代。在某些實施例中，G2d為視情況經取代之芳基。在其他實施例中，G2d為視情況經取代之苯基。R1g、R2g、r、G1及G2d之視情況存在之取代基以及G1及G2d之例示性環係如[發明內容]及以上本文實施例中所述。
另一態樣係關於一群式(I)、式(I-a)、式(I-i)、式(I-i-a)、式(I-i-b)、式(I-ii)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)及式(I-iv-b)之化合物，其中G1為視情況經取代之吡啶基(例如吡啶-2-基)；且G2為-(CR1gR2g)r-G2d。在一個實施例中，G2d為芳基或雜芳基，其各自視情況經取代。在某些實施例中，G2d為視情況經取代之芳基。在其他實施例中，G2d為視情況經取代之苯基。R1g、R2g、r以及G1及G2d之視情況存在之取代基係如[發明內容]及以上本文實施例中所述。
另一態樣係關於一群式(I)、式(I-a)、式(I-i)、式(I-i-a)、式(I-i-b)、式(I-ii)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)及式 (I-iv-b)之化合物，其中G1為視情況經取代之吡啶基(例如吡啶-2-基)；且G2為-(CR1gR2g)r-G2d，其中G2d為視情況經取代之芳基(例如視情況經取代之苯基)。G1及G2d之視情況存在之取代基、R1g、R2g及r係如[發明內容]及以上本文實施例中所述。
另一態樣係關於一群式(I)、式(I-a)、式(I-i)、式(I-i-a)、式(I-i-b)、式(I-ii)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)及式(I-iv-b)之化合物，其中G1為視情況經取代之吡啶基(例如吡啶-2-基)；且G2為-(CR1gR2g)r-G2d，其中G2d為視情況經取代之苯基。G1及G2d之視情況存在之取代基、R1g、R2g及r係如[發明內容]及以上本文實施例中所述。
另一態樣係關於一群式(I)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)、式(I-iv-b)、式(I-iv-c)及式(I-iv-d)之化合物，其中G1為視情況經取代之雜芳基(例如單環雜芳基，諸如(但不限於)吡啶基、嘧啶基，其各自如[發明內容]及以上本文實施例中所述視情況經取代)，-X1為-OH，X2為氫，u為0或1，G2為G2d，且G2d為視情況經取代之芳基。在某些實施例中，G1為視情況經取代之吡啶基(例如吡啶-2-基)。在其他實施例中，G1為視情況經取代之吡啶基(例如吡啶-2-基)且u為0。
另一態樣係關於一群式(I)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)、式(I-iv-b)、式(I-iv-c)及式(I-iv-d)之化合物，其中G1為視情況經取代之雜芳基(例如單環雜芳基，諸如(但不限於)吡啶基、嘧啶基，其各自如[發明內容]及以上本文實施例中所述視情況經取代)，-X1為-OH，X2為氫，u為0或1，G2為 G2d，且G2d為視情況經取代之環烷基(例如環戊基、環己基，其各自視情況經取代)。在某些實施例中，G1為視情況經取代之吡啶基(例如吡啶-2-基)。在其他實施例中，G1為視情況經取代之吡啶基(例如吡啶-2-基)且u為0。
另一態樣係關於一群式(I)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)、式(I-iv-b)、式(I-iv-c)及式(I-iv-d)之化合物，其中G1為視情況經取代之雜芳基(例如單環雜芳基，諸如(但不限於)吡啶基、嘧啶基，其各自如[發明內容]及以上本文實施例中所述視情況經取代)，-X1為-OH；X2為氫，u為0或1，G2為-(CR1gR2g)r-G2d，且G2d為視情況經取代之芳基。在某些實施例中，G1為視情況經取代之吡啶基(例如吡啶-2-基)。在其他實施例中，G1為視情況經取代之吡啶基(例如吡啶-2-基)且u為0。R1g、R2g及r係如[發明內容]及本文實施例中所述。
另一態樣係關於一群式(I)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)、式(I-iv-b)、式(I-iv-c)及式(I-iv-d)之化合物，其中G1為視情況經取代之環烷基(例如環丁基、環戊基、環己基，其各自視情況經取代)，-X1為-OH，X2為氫，u為0或1，G2為G2d，且G2d為視情況經取代之苯基。在某些實施例中，G1為視情況經取代之環烷基(例如環丁基、環戊基、環己基，其各自如[發明內容]及以上本文實施例中所述經取代)，且u為0。
另一態樣係關於一群式(I)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)、式(I-iv-b)、式(I-iv-c)及式(I-iv-d)之化合物，其中G1為視 情況經取代之雜芳基(例如單環雜芳基，諸如(但不限於)吡啶基、嘧啶基，其各自如[發明內容]及以上本文實施例中所述視情況經取代)，-X1為=NOR10，X2不存在，u為0或1，G2為G2d，且G2d為視情況經取代之芳基。在某些實施例中，G1為視情況經取代之吡啶基(例如吡啶-2-基)。在其他實施例中，G1為視情況經取代之吡啶基(例如吡啶-2-基)且u為0。R10係如[發明內容]及以上本文實施例中所述。
在各群上述化合物中，X3、X4、X5、u、Ra、Rb、Z1、p、X1及X2係如[發明內容]及以上本文實施例中所述。因此，在各群上述化合物中，一子群式(I)、式(I-a)、式(I-i)、式(I-i-a)、式(I-i-b)、式(I-ii)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)及式(I-iv-b)之化合物之實例包括(但不限於)X3為CH2、O或N(R1x)之化合物。
另一子群式(I)、式(I-a)、式(I-i)、式(I-i-a)、式(I-i-b)、式(I-ii)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)及式(I-iv-b)之化合物之實例包括(但不限於)X3為CH2或O之化合物。
另一子群式(I)、式(I-a)、式(I-i)、式(I-i-a)、式(I-i-b)、式(I-ii)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)及式(I-iv-b)之化合物之實例包括(但不限於)X3為O之化合物。
一子群式(I)、式(I-a)、式(I-i)、式(I-i-a)、式(I-i-b)、式(I-ii)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)及式(I-iv-b)之化合物之其他實例包括(但不限於)X3為CH2之化合物。
一子群式(I)、式(I-a)、式(I-i)、式(I-i-a)、式(I-i-b)、式(I-ii)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)及式(I-iv-b)之化合物 之其他實例包括(但不限於)X3為N(R1x)之化合物。
一子群式(I)、式(I-a)、式(I-i)、式(I-i-a)、式(I-i-b)、式(I-ii)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)及式(I-iv-b)之化合物之其他實例包括(但不限於)X3為O或N(R1x)，X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m為1、2或3，且n為1或2之化合物。
另一子群式(I)、式(I-a)、式(I-i)、式(I-i-a)、式(I-i-b)、式(I-ii)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)及式(I-iv-b)之化合物之其他實例包括(但不限於)X3為O，X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m為1、2或3，且n為1或2之化合物。
一子群式(I)、式(I-a)、式(I-i)、式(I-i-a)、式(I-i-b)、式(I-ii)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)及式(I-iv-b)之化合物之其他實例包括(但不限於)X3為O，X4為一鍵，X5為(CH2)n，且n為2、3或4之化合物。
一子群式(I)、式(I-a)、式(I-i)、式(I-i-a)、式(I-i-b)、式(I-ii)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)及式(I-iv-b)之化合物之其他實例包括(但不限於)X3為CH2，X4為一鍵或(CH2)m，X5為(CH2)n，且m及n各自獨立地為1或2之化合物。
一子群式(I)、式(I-a)、式(I-i)、式(I-i-a)、式(I-i-b)、式(I-ii)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)及式(I-iv-b)之化合物之其他實例包括(但不限於)X3、X4及X5一起為式(a)、式(b)或式(c)之化合物。在某些實施例中，X3、X4及X5一起為式(a)。X3、X4及X5一起為式(b)或式(c)。在某些實施例中，q1為1、2或4。在某些實施例中，q1為2。在某些實施 例中，G3為O且q2、q3及q4各自獨立地為1或2。
一子群式(I)、式(I-a)、式(I-i)、式(I-i-a)、式(I-i-b)、式(I-ii)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)及式(I-iv-b)之化合物之其他實例包括(但不限於)u為0或1之化合物。
一子群式(I)、式(I-a)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)、式(I-iv-b)、式(I-iv-c)及式(I-iv-d)之化合物之其他實例包括(但不限於)-X1為-OH且X2為氫之化合物。
一子群式(I)、式(I-a)、式(I-iii)、式(I-iv)、式(I-iv-a)、式(I-iv-b)、式(I-iv-c)及式(I-iv-d)之化合物之其他實例包括(但不限於)-X1為=NOR10且X2不存在之化合物。
以下闡述其他代表性實施例：
(i)氧雜環丁烷基或四氫呋喃基環在一個實施例中，本發明係關於式(II)化合物(亦即p為0之式(I)化合物)： 其中：Ra及Rb在各次出現時各自獨立地為氫、烷基、鹵烷基、鹵素、OH、O(烷基)或視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由烷基、鹵烷基及鹵素組成之群的取代基取代之苯基； u為0、1或2；X3為O；X4為一鍵，X5為(CH2)n且n為2；或X3為O；X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m及n各自為1；或X3為O；X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m為1且n為2；或X3為O；X4為一鍵，X5為(CH2)n且n為3；及X1為-OH且X2為氫；G1為芳基、雜芳基、環烷基、雜環或環烯基；其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、ORgc、N(Rgc)2、N(Rgc)C(O)烷基、雜芳基及雜環；其中該雜芳基及該雜環部分各自獨立地未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、O(烷基)、鹵素及鹵烷基；且其中Rgc各自獨立地為氫、烷基或鹵烷基；G2為G2d或-(CR1gR2g)r-G2d，其中：r為1、2或3；R1g及R2g相同或不同，且各自獨立地為氫、烷基、鹵素、OR1gc、N(R1gc)2、C(O)烷基或鹵烷基；其中R1gc各自獨立地為氫、烷基或鹵烷基；G2d為芳基、雜芳基、環烷基、雜環或環烯基，其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：Gd、烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、-CN、-ORf、-OC(O)Rf、-OC(O)N(Rf)2、-S(O)2Re、-S(O)2N(Rf)2、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)N(Rf)2、-N(Rf)2、-N(Rf)C(O)Rf 、-N(Rf)S(O)2Re、-N(Rf)C(O)O(Re)、-N(Rf)C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-Gd、-(CR1aR1b)q-ORf、-(CR1aR1b)q-OC(O)Rf、-(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-C(O)ORf、-(CR1aR1b)q-C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-N(Rf)S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)O(Re)、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)N(Rf)2及-(CR1aR1b)q-CN；R1a及R1b相同或不同，且在各次出現時各自獨立地為氫、鹵素、烷基或鹵烷基；Rf在各次出現時獨立地為氫、烷基、鹵烷基、Gd或-(CR1aR1b)q-Gd；Re在各次出現時獨立地為烷基、鹵烷基、Gd或-(CR1aR1b)q-Gd；q在各次出現時獨立地為1、2或3；Gd在各次出現時獨立地為芳基、雜芳基、環烷基、雜環或環烯基；且各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、-CN、-ORj、-OC(O)Rj、-OC(O)N(Rj)2、-S(O)2Rk、-S(O)2N(Rj)2、-C(O)Rj、-C(O)ORj、-C(O)N(Rj)2、-N(Rj)2、-N(Rj)C(O)Rj、-N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)C(O)O(Rk)、-N(Rj)C(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-ORj、-(CR1aR1b)q-OC(O)Rj、-(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-S(O)2Rk、-(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-C(O)Rj、-(CR1aR1b)q-C(O)ORj、-(CR1aR1b)q-C(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-N(Rj)2、-(CR1aR1b)q- N(Rj)C(O)Rj、-(CR1aR1b)q-N(Rj)S(O)2Rk、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)O(Rk)、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)N(Rj)2及-(CR1aR1b)q-CN；Rj在各次出現時獨立地為氫、烷基或鹵烷基；及Rk在各次出現時獨立地為烷基或鹵烷基。
在一較佳實施例中，u為0。在其他實施例中，化合物具有式(II-i-a)之組態：
在一個實施例中，本發明係關於式(II)化合物，其中：u為0；X3為O；X4為一鍵，X5為(CH2)n且n為2；或X3為O；X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m及n各自為1；或X3為O；X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m為1且n為2；或X3為O；X4為一鍵，X5為(CH2)n且n為3；及X1為-OH且X2為氫；G1為視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之環烷基；G2為G2d；及G2d為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II)化合物，其中：u為0； X3為O；X4為一鍵，X5為(CH2)n且n為2；或X3為O；X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m及n各自為1；或X3為O；X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m為1且n為2；或X3為O；X4為一鍵，X5為(CH2)n且n為3；及X1為-OH且X2為氫；G1為視情況經取代之吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基或吡唑基；G2為G2d；及G2d為視情況經取代之苯基或視情況經取代之吡啶基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II)化合物，其中：u為0；X3為O；X4為一鍵，X5為(CH2)n且n為2；或X3為O；X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m及n各自為1；或X3為O；X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m為1且n為2；或X3為O；X4為一鍵，X5為(CH2)n且n為3；及X1為-OH且X2為氫；G1為吡啶基或嘧啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基及N(Rgc)2；Rgc為氫或C1-C6烷基；G2為G2d；G2d為苯基、吡啶基或嘧啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-CN 、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II)化合物，其中：u為0；X3為O；X4為一鍵，X5為(CH2)n且n為2；或X3為O；X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m及n各自為1；或X3為O；X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m為1且n為2；或X3為O；X4為一鍵，X5為(CH2)n且n為3；及X1為-OH且X2為氫；G1為吡啶基，其視情況經1或2個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及N(Rgc)2；Rgc為氫或C1-C4烷基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II)化合物，其中：u為0；X3為O；X4為一鍵，X5為(CH2)n且n為2；或X3為O；X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m及n各自為1；或 X3為O；X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m為1且n為2；或X3為O；X4為一鍵，X5為(CH2)n且n為3；及X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II)化合物，其中：u為0；X3為O；X4為一鍵，X5為(CH2)n且n為2；或X3為O；X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m及n各自為1；或X3為O；X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m為1且n為2；或X3為O；X4為一鍵，X5為(CH2)n且n為3；及X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II)化合物，其中：u為0；X3為O；X4為一鍵，X5為(CH2)n且n為2；或X3為O；X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m及n各自為1；或X3為O；X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m為1且n為2；或X3為O；X4為一鍵，X5為(CH2)n且n為3；及X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；G2d為苯基，其視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II)化合物，其中：u為0；X3為O；X4為一鍵，X5為(CH2)n且n為2；或X3為O；X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m及n各自為1；或X3為O；X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m為1且n為2；或X3為O；X4為一鍵，X5為(CH2)n且n為3；及X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；G2d為苯基，其經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群 的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基及C1-C3鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II)化合物，其中：u為0；X3為O；X4為一鍵，X5為(CH2)n且n為2；或X3為O；X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m及n各自為1；或X3為O；X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m為1且n為2；或X3為O；X4為一鍵，X5為(CH2)n且n為3；及X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；G2d為苯基，其經1、2或3個獨立地選自鹵素之取代基取代。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II)化合物，其中：u為0；X3為O；X4為一鍵，X5為(CH2)n且n為2；或X3為O；X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m及n各自為1；或X3為O；X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m為1且n為2；或X3為O；X4為一鍵，X5為(CH2)n且n為3；及X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；G2d為吡啶基，其視情況經1、2或3個獨立地選自由以下 組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II)化合物，其中：u為0；X3為O；X4為一鍵，X5為(CH2)n且n為2；X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶-2-基或未經取代之嘧啶-2-基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II)化合物，其中：u為0；X3為O；X4為一鍵，X5為(CH2)n且n為2；X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及 Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II)化合物，其中：u為0；X3為O；X4為一鍵，X5為(CH2)n且n為2；X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氯、氟、三氟甲基及-ORf；及Rf為三氟甲基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II)化合物，其中：u為0；X3為O；X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m及n各自為1；X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶-2-基或未經取代之嘧啶-2-基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II)化合物，其中：u為0；X3為O；X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m及n各自為1；X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II)化合物，其中：u為0；X3為O；X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m及n各自為1；X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氯、氟、三氟甲基及-ORf；及Rf為三氟甲基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II)化合物，其中：u為0； X3為O；X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m為1且n為2；X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶-2-基或未經取代之嘧啶-2-基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II)化合物，其中：u為0；X3為O；X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m為1且n為2；X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II)化合物，其中：u為0；X3為O；X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m為1且n為2；X1為-OH且X2為氫； G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氯、氟、三氟甲基及-ORf；及Rf為三氟甲基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II)化合物，其中：u為0；X3為O；X4為一鍵，X5為(CH2)n且n為3；及X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶-2-基或未經取代之嘧啶-2-基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II)化合物，其中：u為0；X3為O；X4為一鍵，X5為(CH2)n且n為3；及X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d； G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II)化合物，其中：u為0；X3為O；X4為一鍵，X5為(CH2)n且n為3；及X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氯、氟、三氟甲基及-ORf；及Rf為三氟甲基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-a)之組態。
在一個實施例中，式(I)化合物係選自由以下組成之群：吡啶-2-基{3-[4-(三氟甲基)苯基]四氫呋喃-3-基}甲醇；4-{3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]四氫呋喃-3-基}苯甲腈；吡啶-2-基{3-[3-(三氟甲氧基)苯基]四氫呋喃-3-基}甲醇；3-{3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]四氫呋喃-3-基}苯甲腈；[3-(4-甲氧基苯基)四氫呋喃-3-基](吡啶-2-基)甲醇；[3-(3,4-二甲氧基苯基)四氫呋喃-3-基](吡啶-2-基)甲醇； [3-(3-氯苯基)氧雜環丁烷-3-基](吡啶-2-基)甲醇；[3-(3,4-二氯苯基)氧雜環丁烷-3-基](吡啶-2-基)甲醇；(反側)-吡啶-2-基{2-[4-(三氟甲基)苯基]四氫呋喃-2-基}-甲醇；(同側)-吡啶-2-基{2-[4-(三氟甲基)苯基]四氫呋喃-2-基}-甲醇；[2-(2-甲基苯基)四氫呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇；[2-(3-甲基苯基)四氫呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇；(反側)-吡啶-2-基{2-[3-(三氟甲氧基)苯基]四氫呋喃-2-基}-甲醇；(同側)-吡啶-2-基{2-[3-(三氟甲氧基)苯基]四氫呋喃-2-基}-甲醇；(反側)-吡啶-2-基{2-[4-(三氟甲氧基)苯基]四氫呋喃-2-基}-甲醇；(同側)-吡啶-2-基{2-[4-(三氟甲氧基)苯基]四氫呋喃-2-基}-甲醇；(反側)-吡啶-2-基{2-[2-(三氟甲氧基)苯基]四氫呋喃-2-基}-甲醇；(同側)-吡啶-2-基{2-[2-(三氟甲氧基)苯基]四氫呋喃-2-基}-甲醇；(反側)-2-(3,4-二氯苯基)四氫呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇；(同側)-[2-(3,4-二氯苯基)四氫呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇； (反側)-[2-(3-氟苯基)四氫呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇；(同側)-[2-(3-氟苯基)四氫呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇；(反側)-[2-氟苯基)四氫呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇；(同側)-[2-(2-氟苯基)四氫呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇；(反側)-[2-(3-氯苯基)四氫呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇；(同側)-[2-(3-氯苯基)四氫呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇；(反側)-吡啶-2-基{2-[3-(三氟甲基)苯基]四氫呋喃-2-基}-甲醇；(同側)-吡啶-2-基{2-[3-(三氟甲基)苯基]四氫呋喃-2-基}-甲醇；(反側)-[2-(3,4-二氟苯基)四氫呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇；(同側)-[2-(3,4-二氟苯基)四氫呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇；(R)-[(2S)-2-(3,4-二氯苯基)氧雜環丁烷-2-基](吡啶-2-基)甲醇；及(R)-[(2R)-2-(3,4-二氯苯基)氧雜環丁烷-2-基](吡啶-2-基)甲醇。
(ii)環戊基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基或哌啶基環在一個實施例中，本發明係關於式(II)化合物： 其中：Ra及Rb在各次出現時各自獨立地為氫、烷基、鹵烷基、鹵素、OH、O(烷基)或視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由烷基、鹵烷基及鹵素組成之群的取代基取代之苯基；u為0、1或2；X3為CH2，X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m為1且n為2；或X3為NH，X4為(CH2)m且X5為(CH2)n，且m及n各自為1；或X3為NH，X4為(CH2)m且X5為(CH2)n，m為1且n為2；或X3為NH，X4為(CH2)m且X5為(CH2)n，且m及n各自為2；及X1為-OH且X2為氫；G1為芳基、雜芳基、環烷基、雜環或環烯基；其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、ORgc、N(Rgc)2、N(Rgc)C(O)烷基、雜芳基及雜環；其中該雜芳基及該雜環部分各自獨立地未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、O(烷基)、鹵素及鹵烷基；且其中Rgc各自獨立地為氫、烷基或鹵烷基；G2為G2d或-(CR1gR2g)r-G2d，其中：r為1、2或3；R1g及R2g相同或不同，且各自獨立地為氫、烷基、鹵素、OR1gc、N(R1gc)2、C(O)烷基或鹵烷基；其中R1gc各自獨立地為氫、烷基或鹵烷基； G2d為芳基、雜芳基、環烷基、雜環或環烯基，其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：Gd、烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、-CN、-ORf、-OC(O)Rf、-OC(O)N(Rf)2、-S(O)2Re、-S(O)2N(Rf)2、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)N(Rf)2、-N(Rf)2、-N(Rf)C(O)Rf、-N(Rf)S(O)2Re、-N(Rf)C(O)O(Re)、-N(Rf)C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-Gd、-(CR1aR1b)q-ORf、-(CR1aR1b)q-OC(O)Rf、-(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-C(O)ORf、-(CR1aR1b)q-C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-N(Rf)S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)O(Re)、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)N(Rf)2及-(CR1aR1b)q-CN；R1a及R1b相同或不同，且在各次出現時各自獨立地為氫、鹵素、烷基或鹵烷基；Rf在各次出現時獨立地為氫、烷基、鹵烷基、Gd或-(CR1aR1b)q-Gd；Re在各次出現時獨立地為烷基、鹵烷基、Gd或-(CR1aR1b)q-Gd；q在各次出現時獨立地為1、2或3；Gd在各次出現時獨立地為芳基、雜芳基、環烷基、雜環或環烯基；且各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、-CN、-ORj、-OC(O)Rj、-OC(O)N(Rj)2、-S(O)2Rk、-S(O)2N(Rj)2、-C(O)Rj、-C(O)ORj、-C(O)N(Rj)2、-N(Rj)2、 -N(Rj)C(O)Rj、-N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)C(O)O(Rk)、-N(Rj)C(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-ORj、-(CR1aR1b)q-OC(O)Rj、-(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-S(O)2Rk、-(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-C(O)Rj、-(CR1aR1b)q-C(O)ORj、-(CR1aR1b)q-C(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)Rj、-(CR1aR1b)q-N(Rj)S(O)2Rk、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)O(Rk)、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)N(Rj)2及-(CR1aR1b)q-CN；Rj在各次出現時獨立地為氫、烷基或鹵烷基；及Rk在各次出現時獨立地為烷基或鹵烷基。
在一較佳實施例中，u為0。在其他實施例中，化合物具有式(II-i-a)之組態：
在一個實施例中，本發明係關於式(II)化合物，其中：u為0；X3為CH2，X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m為1且n為2；或X3為NH，X4為(CH2)m且X5為(CH2)n，且m及n各自為1；或X3為NH，X4為(CH2)m且X5為(CH2)n，m為1且n為2；或X3為NH，X4為(CH2)m且X5為(CH2)n，且m及n各自為2；及X1為-OH且X2為氫；G1為視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之環烷基； G2為G2d；及G2d為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II)化合物，其中：u為0；X3為CH2，X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m為1且n為2；或X3為NH，X4為(CH2)m且X5為(CH2)n，且m及n各自為1；或X3為NH，X4為(CH2)m且X5為(CH2)n，m為1且n為2；或X3為NH，X4為(CH2)m且X5為(CH2)n，且m及n各自為2；及X1為-OH且X2為氫；G1為視情況經取代之吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基或吡唑基；G2為G2d；及G2d為視情況經取代之苯基或視情況經取代之吡啶基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II)化合物，其中：u為0；X3為CH2，X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m為1且n為2；或X3為NH，X4為(CH2)m且X5為(CH2)n，且m及n各自為1；或X3為NH，X4為(CH2)m且X5為(CH2)n，m為1且n為2；或X3為NH，X4為(CH2)m且X5為(CH2)n，且m及n各自為2；及X1為-OH且X2為氫；G1為吡啶基或嘧啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C6烷 基、C1-C6鹵烷基及N(Rgc)2；Rgc為氫或C1-C6烷基；G2為G2d；G2d為苯基、吡啶基或嘧啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II)化合物，其中：u為0；X3為CH2，X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m為1且n為2；或X3為NH，X4為(CH2)m且X5為(CH2)n，且m及n各自為1；或X3為NH，X4為(CH2)m且X5為(CH2)n，m為1且n為2；或X3為NH，X4為(CH2)m且X5為(CH2)n，且m及n各自為2；及X1為-OH且X2為氫；G1為吡啶基，其視情況經1或2個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及N(Rgc)2；Rgc為氫或C1-C4烷基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II)化合物，其中：u為0；X3為CH2，X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m為1且n為2；或X3為NH，X4為(CH2)m且X5為(CH2)n，且m及n各自為1；或X3為NH，X4為(CH2)m且X5為(CH2)n，m為1且n為2；或X3為NH，X4為(CH2)m且X5為(CH2)n，且m及n各自為2；及X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II)化合物，其中：u為0；X3為CH2，X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m為1且n為2；或X3為NH，X4為(CH2)m且X5為(CH2)n，且m及n各自為1；或X3為NH，X4為(CH2)m且X5為(CH2)n，m為1且n為2；或X3為NH，X4為(CH2)m且X5為(CH2)n，且m及n各自為2；及X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d； G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II)化合物，其中：u為0；X3為CH2，X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m為1且n為2；或X3為NH，X4為(CH2)m且X5為(CH2)n，且m及n各自為1；或X3為NH，X4為(CH2)m且X5為(CH2)n，m為1且n為2；或X3為NH，X4為(CH2)m且X5為(CH2)n，且m及n各自為2；及X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；G2d為苯基，其視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II)化合物，其中：u為0；X3為CH2，X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m為1且n為2；或X3為NH，X4為(CH2)m且X5為(CH2)n，且m及n各自為1；或X3為NH，X4為(CH2)m且X5為(CH2)n，m為1且n為2；或 X3為NH，X4為(CH2)m且X5為(CH2)n，且m及n各自為2；及X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；G2d為吡啶基，其視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II)化合物，其中：u為0；X3為CH2，X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m為1且n為2；X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II)化合物，其中：u為0；X3為NH，X4為(CH2)m且X5為(CH2)n，且m及n各自為1；X1為-OH且X2為氫； G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II)化合物，其中：u為0；X3為NH，X4為(CH2)m且X5為(CH2)n，m為1且n為2；X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II)化合物，其中：u為0；X3為NH，X4為(CH2)m且X5為(CH2)n，且m及n各自為2；X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d； G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-a)之組態。
在一個實施例中，式(I)化合物係選自由以下組成之群：[4-(3,4-二氯苯基)哌啶-4-基](吡啶-2-基)甲醇；吡啶-2-基{4-[2-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}甲醇；吡啶-2-基{4-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}甲醇；吡啶-2-基{4-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}甲醇；吡啶-2-基{4-[3-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}甲醇；及吡啶-2-基{3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁烷-3-基}甲醇。
(iii)環丁基環及經取代之G2d芳基/雜芳基在一個實施例中，本發明係關於式(II-a)化合物： 其中：X3為CH2，X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m及n各自為1；X1為-OH且X2為氫；G1為芳基、雜芳基、環烷基、雜環或環烯基；其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取 代基取代：烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、ORgc、N(Rgc)2、N(Rgc)C(O)烷基、雜芳基及雜環；其中該雜芳基及該雜環部分各自獨立地未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、O(烷基)、鹵素及鹵烷基；且其中Rgc各自獨立地為氫、烷基或鹵烷基；G2為G2d或-(CR1gR2g)r-G2d，其中：r為1、2或3；R1g及R2g相同或不同，且各自獨立地為氫、烷基、鹵素、OR1gc、N(R1gc)2、C(O)烷基或鹵烷基；其中R1gc各自獨立地為氫、烷基或鹵烷基；G2d為芳基、雜芳基、環烷基、雜環或環烯基；其中該G2d芳基經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烯基、炔基、-CN、-OC(O)Rf、-OC(O)N(Rf)2、-S(O)2N(Rf)2、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)N(Rf)2、-N(Rf)C(O)Rf、-N(Rf)S(O)2Re、-N(Rf)C(O)O(Re)、-N(Rf)C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-ORf、-(CR1aR1b)q-OC(O)Rf、-(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-C(O)ORf、-(CR1aR1b)q-C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-N(Rf)S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)O(Re)、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)N(Rf)2及-(CR1aR1b)q-CN；其中該G2d雜芳基及雜環基經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：Gd、烷基、烯基、炔 基、鹵素、鹵烷基、-CN、-ORf、-OC(O)Rf、-OC(O)N(Rf)2、-S(O)2Re、-S(O)2N(Rf)2、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)N(Rf)2、-N(Rf)2、-N(Rf)C(O)Rf、-N(Rf)S(O)2Re、-N(Rf)C(O)O(Re)、-N(Rf)C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-Gd、-(CR1aR1b)q-ORf、-(CR1aR1b)q-OC(O)Rf、-(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-C(O)ORf、-(CR1aR1b)q-C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-N(Rf)S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)O(Re)、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)N(Rf)2及-(CR1aR1b)q-CN；及其中該G2d環烷基及環烯基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：Gd、烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、-CN、-ORf、-OC(O)Rf、-OC(O)N(Rf)2、-S(O)2Re、-S(O)2N(Rf)2、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)N(Rf)2、-N(Rf)2、-N(Rf)C(O)Rf、-N(Rf)S(O)2Re、-N(Rf)C(O)O(Re)、-N(Rf)C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-Gd、-(CR1aR1b)q-ORf、-(CR1aR1b)q-OC(O)Rf、-(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-C(O)ORf、-(CR1aR1b)q-C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-N(Rf)S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)O(Re)、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)N(Rf)2及-(CR1aR1b)q-CN；R1a及R1b相同或不同，且在各次出現時各自獨立地為氫、鹵素、烷基或鹵烷基； Rf在各次出現時獨立地為氫、烷基、鹵烷基、Gd或-(CR1aR1b)q-Gd；Re在各次出現時獨立地為烷基、鹵烷基、Gd或-(CR1aR1b)q-Gd；q在各次出現時獨立地為1、2或3；Gd在各次出現時獨立地為芳基、雜芳基、環烷基、雜環或環烯基；且各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、-CN、-ORj、-OC(O)Rj、-OC(O)N(Rj)2、-S(O)2Rk、-S(O)2N(Rj)2、-C(O)Rj、-C(O)ORj、-C(O)N(Rj)2、-N(Rj)2、-N(Rj)C(O)Rj、-N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)C(O)O(Rk)、-N(Rj)C(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-ORj、-(CR1aR1b)q-OC(O)Rj、-(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-S(O)2Rk、-(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-C(O)Rj、-(CR1aR1b)q-C(O)ORj、-(CR1aR1b)q-C(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)Rj、-(CR1aR1b)q-N(Rj)S(O)2Rk、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)O(Rk)、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)N(Rj)2及-(CR1aR1b)q-CN；Rj在各次出現時獨立地為氫、烷基或鹵烷基；及Rk在各次出現時獨立地為烷基或鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-b)之組態：
在一個實施例中，本發明係關於式(II-a)化合物，其中：X3為CH2，X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m及n各自為1；X1為-OH且X2為氫；G1為視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之環烷基；G2為G2d；及G2d為經取代之芳基或經取代之雜芳基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-b)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II-a)化合物，其中：X3為CH2，X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m及n各自為1；X1為-OH且X2為氫；G1為視情況經取代之吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基或吡唑基；G2為G2d；及G2d為經取代之苯基或經取代之吡啶基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-b)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II-a)化合物，其中：X3為CH2，X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m及n各自為1；X1為-OH且X2為氫；G1為吡啶基或嘧啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基及N(Rgc)2； Rgc為氫或C1-C6烷基；G2為G2d；G2d為苯基、吡啶基或嘧啶基；其中該G2d苯基經-CN取代；該G2d吡啶基及嘧啶基經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-b)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II-a)化合物，其中：X3為CH2，X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m及n各自為1；X1為-OH且X2為氫；G1為吡啶基，其視情況經1或2個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及N(Rgc)2；Rgc為氫或C1-C4烷基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其中該G2d苯基經-CN取代；且該G2d吡啶基經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-b)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II-a)化合物，其中： X3為CH2，X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m及n各自為1；X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其中該G2d苯基經-CN取代；且該G2d吡啶基經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-b)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II-a)化合物，其中：X3為CH2，X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m及n各自為1；X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其中該G2d苯基經-CN取代；且該G2d吡啶基經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-b)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II-a)化合物，其中：X3為CH2，X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m及n各自為1；X1為-OH且X2為氫； G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；及G2d為經-CN取代之苯基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-b)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II-a)化合物，其中：X3為CH2，X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m及n各自為1；X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；G2d為吡啶基，其經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-b)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II-a)化合物，其中：X3為CH2，X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m及n各自為1；X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氯、氟、三氟甲基及-ORf；及 Rf為三氟甲基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-b)之組態。
在一個實施例中，式(I)化合物係選自由以下組成之群：吡啶-2-基{1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]環丁基}甲醇；吡啶-2-基{1-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]環丁基}甲醇；吡啶-2-基{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁基}甲醇；吡啶-2-基{1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁基}甲醇；(R)-吡啶-2-基{1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁基}甲醇；(S)-吡啶-2-基{1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁基}甲醇；吡啶-2-基{1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁基}甲醇；(S)-吡啶-2-基{1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁基}甲醇；及(S)-吡啶-2-基{1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]環丁基}甲醇。
(iv)環丁基環及經取代之G1雜芳基在一個實施例中，本發明係關於式(II-a)化合物： 其中：X3為CH2； X4為(CH2)m；X5為(CH2)n；m及n各自為1；X1為-OH且X2為氫；G1為芳基、雜芳基、環烷基、雜環或環烯基；其中該G1芳基、環烷基、雜環及環烯基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、ORgc、N(Rgc)2、N(Rgc)C(O)烷基、雜芳基及雜環；其中該雜芳基及該雜環部分各自獨立地未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、O(烷基)、鹵素及鹵烷基；且其中Rgc各自獨立地為氫、烷基或鹵烷基；及其中該G1雜芳基經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、ORgc、N(Rgc)2、N(Rgc)C(O)烷基、雜芳基及雜環；其中該雜芳基及該雜環部分各自獨立地未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、O(烷基)、鹵素及鹵烷基；且其中Rgc各自獨立地為氫、烷基或鹵烷基；G2為G2d或-(CR1gR2g)r-G2d，其中：r為1、2或3；R1g及R2g相同或不同，且各自獨立地為氫、烷基、鹵素、OR1gc、N(R1gc)2、C(O)烷基或鹵烷基；其中R1gc各自獨立地為氫、烷基或鹵烷基； G2d為芳基、雜芳基、環烷基、雜環或環烯基，其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：Gd、烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、-CN、-ORf、-OC(O)Rf、-OC(O)N(Rf)2、-S(O)2Re、-S(O)2N(Rf)2、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)N(Rf)2、-N(Rf)2、-N(Rf)C(O)Rf、-N(Rf)S(O)2Re、-N(Rf)C(O)O(Re)、-N(Rf)C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-Gd、-(CR1aR1b)q-ORf、-(CR1aR1b)q-OC(O)Rf、-(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-C(O)ORf、-(CR1aR1b)q-C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-N(Rf)S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)O(Re)、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)N(Rf)2及-(CR1aR1b)q-CN；R1a及R1b相同或不同，且在各次出現時各自獨立地為氫、鹵素、烷基或鹵烷基；Rf在各次出現時獨立地為氫、烷基、鹵烷基、Gd或-(CR1aR1b)q-Gd；Re在各次出現時獨立地為烷基、鹵烷基、Gd或-(CR1aR1b)q-Gd；q在各次出現時獨立地為1、2或3；Gd在各次出現時獨立地為芳基、雜芳基、環烷基、雜環或環烯基；且各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、-CN、-ORj、-OC(O)Rj、-OC(O)N(Rj)2、-S(O)2Rk、-S(O)2N(Rj)2、-C(O)Rj、-C(O)ORj、-C(O)N(Rj)2、-N(Rj)2、 -N(Rj)C(O)Rj、-N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)C(O)O(Rk)、-N(Rj)C(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-ORj、-(CR1aR1b)q-OC(O)Rj、-(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-S(O)2Rk、-(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-C(O)Rj、-(CR1aR1b)q-C(O)ORj、-(CR1aR1b)q-C(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)Rj、-(CR1aR1b)q-N(Rj)S(O)2Rk、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)O(Rk)、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)N(Rj)2及-(CR1aR1b)q-CN；Rj在各次出現時獨立地為氫、烷基或鹵烷基；及Rk在各次出現時獨立地為烷基或鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-b)之組態：
在一個實施例中，本發明係關於式(II-a)化合物，其中：X3為CH2；X4為(CH2)m；X5為(CH2)n；m及n各自為1；X1為-OH且X2為氫；G1為經取代之雜芳基或視情況經取代之環烷基；G2為G2d；及G2d為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-b)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II-a)化合物，其中：X3為CH2；X4為(CH2)m；X5為(CH2)n；m及n各自為1；X1為-OH且X2為氫；G1為經取代之吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基或吡唑基；G2為G2d；及G2d為視情況經取代之苯基或視情況經取代之吡啶基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-b)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II-a)化合物，其中：X3為CH2；X4為(CH2)m；X5為(CH2)n；m及n各自為1；X1為-OH且X2為氫；G1為吡啶基或嘧啶基；其各自經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基及N(Rgc)2；Rgc為氫或C1-C6烷基； G2為G2d；G2d為苯基、吡啶基或嘧啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-b)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II-a)化合物，其中：X3為CH2；X4為(CH2)m；X5為(CH2)n；m及n各自為1；X1為-OH且X2為氫；G1為吡啶基，其經1或2個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及N(Rgc)2；Rgc為氫或C1-C4烷基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-b)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II-a)化合物，其中： X3為CH2；X4為(CH2)m；X5為(CH2)n；m及n各自為1；X1為-OH且X2為氫；G1為吡啶-2-基，其經1或2個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及N(Rgc)2；Rgc為氫或C1-C3烷基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-b)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II-a)化合物，其中：X3為CH2；X4為(CH2)m；X5為(CH2)n；m及n各自為1；X1為-OH且X2為氫；G1為吡啶-2-基，其經1或2個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-2烷基、C1-2鹵烷基及 N(Rgc)2；Rgc為氫或C1-2烷基；G2為G2d；G2d為苯基，其視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-b)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II-a)化合物，其中：X3為CH2；X4為(CH2)m；X5為(CH2)n；m及n各自為1；X1為-OH且X2為氫；G1為吡啶-2-基，其經1或2個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-2烷基、C1-2鹵烷基及N(Rgc)2；Rgc為氫或C1-2烷基；G2為G2d；G2d為吡啶基，其視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-b)之組態。
在一個實施例中，式(I)化合物係選自由以下組成之群：(3-胺基吡啶-2-基){1-[3-(三氟甲基)苯基]環丁基}甲醇；(3-胺基吡啶-2-基){1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}甲醇；(3-胺基吡啶-2-基){1-[3-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}甲醇；(3-胺基吡啶-2-基){1-[4-(三氟甲基)苯基]環丁基}甲醇；(3-胺基吡啶-2-基)[1-(3,4-二氯苯基)環丁基]甲醇；[1-(3,4-二氯苯基)環丁基](5-甲氧基吡啶-2-基)甲醇；及[1-(3,4-二氯苯基)環丁基](4-甲氧基吡啶-2-基)甲醇。
(v)環丙基/環己基環及G2d芳基取代基在一個實施例中，本發明係關於式(II-a)化合物： 其中：X3為CH2；X4為一鍵，X5為(CH2)n且n為1；或X3為CH2；X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，且m及n均為2；及X1為-OH且X2為氫；G1為芳基、雜芳基、環烷基、雜環或環烯基；其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、ORgc、 N(Rgc)2、N(Rgc)C(O)烷基、雜芳基及雜環；其中該雜芳基及該雜環部分各自獨立地未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、O(烷基)、鹵素及鹵烷基；且其中Rgc各自獨立地為氫、烷基或鹵烷基；G2為G2d或-(CR1gR2g)r-G2d，其中：r為1、2或3；R1g及R2g相同或不同，且各自獨立地為氫、烷基、鹵素、OR1gc、N(R1gc)2、C(O)烷基或鹵烷基；其中R1gc各自獨立地為氫、烷基或鹵烷基；G2d為芳基、雜芳基、環烷基、雜環或環烯基；其中該G2d芳基經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：Gd、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、-CN、-ORf、-OC(O)Rf、-OC(O)N(Rf)2、-S(O)2Re、-S(O)2N(Rf)2、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)N(Rf)2、-N(Rf)2、-N(Rf)C(O)Rf、-N(Rf)S(O)2Re、-N(Rf)C(O)O(Re)、-N(Rf)C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-Gd、-(CR1aR1b)q-ORf、-(CR1aR1b)q-OC(O)Rf、-(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-C(O)ORf、-(CR1aR1b)q-C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-N(Rf)S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)O(Re)、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)N(Rf)2及-(CR1aR1b)q-CN；及其中該G2d雜芳基、環烷基、雜環及環烯基視情況經1、 2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：Gd、烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、-CN、-ORf、-OC(O)Rf、-OC(O)N(Rf)2、-S(O)2Re、-S(O)2N(Rf)2、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)N(Rf)2、-N(Rf)2、-N(Rf)C(O)Rf、-N(Rf)S(O)2Re、-N(Rf)C(O)O(Re)、-N(Rf)C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-Gd、-(CR1aR1b)q-ORf、-(CR1aR1b)q-OC(O)Rf、-(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-C(O)ORf、-(CR1aR1b)q-C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-N(Rf)S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)O(Re)、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)N(Rf)2及-(CR1aR1b)q-CN；R1a及R1b相同或不同，且在各次出現時各自獨立地為氫、鹵素、烷基或鹵烷基；Rf在各次出現時獨立地為氫、烷基、鹵烷基、Gd或-(CR1aR1b)q-Gd；Re在各次出現時獨立地為烷基、鹵烷基、Gd或-(CR1aR1b)q-Gd；q在各次出現時獨立地為1、2或3；Gd在各次出現時獨立地為芳基、雜芳基、環烷基、雜環或環烯基；且各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、-CN、-ORj、-OC(O)Rj、-OC(O)N(Rj)2、-S(O)2Rk、-S(O)2N(Rj)2、-C(O)Rj、-C(O)ORj、-C(O)N(Rj)2、-N(Rj)2、-N(Rj)C(O)Rj、-N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)C(O)O(Rk) 、-N(Rj)C(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-ORj、-(CR1aR1b)q-OC(O)Rj、-(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-S(O)2Rk、-(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-C(O)Rj、-(CR1aR1b)q-C(O)ORj、-(CR1aR1b)q-C(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)Rj、-(CR1aR1b)q-N(Rj)S(O)2Rk、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)O(Rk)、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)N(Rj)2及-(CR1aR1b)q-CN；Rj在各次出現時獨立地為氫、烷基或鹵烷基；及Rk在各次出現時獨立地為烷基或鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-b)之組態：
在一個實施例中，本發明係關於式(II-a)化合物，其中：X3為CH2；X4為一鍵，X5為(CH2)n且n為1；或X3為CH2；X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，且m及n均為2；及X1為-OH且X2為氫；G1為視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之環烷基；G2為G2d；及G2d為經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-b)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II-a)化合物，其中： X3為CH2；X4為一鍵，X5為(CH2)n且n為1；或X3為CH2；X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，且m及n均為2；及X1為-OH且X2為氫；G1為視情況經取代之吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基或吡唑基；G2為G2d；及G2d為經取代之苯基或視情況經取代之吡啶基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-b)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II-a)化合物，其中：X3為CH2；X4為一鍵，X5為(CH2)n且n為1；或X3為CH2；X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，且m及n均為2；及X1為-OH且X2為氫；G1為吡啶基或嘧啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基及N(Rgc)2；Rgc為氫或C1-C6烷基；G2為G2d；G2d為苯基、吡啶基或嘧啶基；其中該G2d苯基經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-CN、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基及-ORf；且該G2d吡啶基及嘧啶基視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-b)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II-a)化合物，其中：X3為CH2；X4為一鍵，X5為(CH2)n且n為1；或X3為CH2；X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，且m及n均為2；及X1為-OH且X2為氫；G1為吡啶基，其視情況經1或2個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及N(Rgc)2；Rgc為氫或C1-C4烷基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其中該G2d苯基經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及-ORf；且該G2d吡啶基視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-b)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II-a)化合物，其中：X3為CH2；X4為一鍵，X5為(CH2)n且n為1；或X3為CH2；X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，且m及n均為2；及X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶基； G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其中該G2d苯基經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及-ORf；且該G2d吡啶基視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-b)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II-a)化合物，其中：X3為CH2；X4為一鍵，X5為(CH2)n且n為1；或X3為CH2；X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，且m及n均為2；及X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其中該G2d苯基經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；且該G2d吡啶基視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-b)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II-a)化合物，其中： X3為CH2；X4為一鍵，X5為(CH2)n且n為1；或X3為CH2；X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，且m及n均為2；及X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；G2d為苯基，其經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-b)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II-a)化合物，其中：X3為CH2；X4為一鍵，X5為(CH2)n且n為1；或X3為CH2；X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，且m及n均為2；及X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；G2d為吡啶基，其視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-b)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II-a)化合物，其中：X3為CH2；X4為一鍵，X5為(CH2)n且n為1； X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其中該G2d苯基經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；且該G2d吡啶基視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-b)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II-a)化合物，其中：X3為CH2；X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，且m及n均為2；X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其中該G2d苯基經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；且該G2d吡啶基視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-b)之組態。
(vi)四氫哌喃基環及經取代之G2d芳基 在一個實施例中，本發明係關於式(II-a)化合物： 其中：X3為O；X4為(CH2)m；X5為(CH2)n；m及n均為2；X1為-OH且X2為氫；G1為芳基、雜芳基、環烷基、雜環或環烯基；其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、ORgc、N(Rgc)2、N(Rgc)C(O)烷基、雜芳基及雜環；其中該雜芳基及該雜環部分各自獨立地未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、O(烷基)、鹵素及鹵烷基；且其中Rgc各自獨立地為氫、烷基或鹵烷基；G2為G2d或-(CR1gR2g)r-G2d，其中：r為1、2或3；R1g及R2g相同或不同，且各自獨立地為氫、烷基、鹵素、OR1gc、N(R1gc)2、C(O)烷基或鹵烷基；其中R1gc各自獨立地為氫、烷基或鹵烷基； G2d為芳基、雜芳基、環烷基、雜環或環烯基；其中該G2d芳基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：Gd、烷基、烯基、炔基、-CN、-ORff、-OC(O)Rf、-OC(O)N(Rf)2、-S(O)2Re、-S(O)2N(Rf)2、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)N(Rf)2、-N(Rf)2、-N(Rf)C(O)Rf、-N(Rf)S(O)2Re、-N(Rf)C(O)O(Re)、-N(Rf)C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-Gd、-(CR1aR1b)q-ORf、-(CR1aR1b)q-OC(O)Rf、-(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-C(O)ORf、-(CR1aR1b)q-C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-N(Rf)S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)O(Re)、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)N(Rf)2及-(CR1aR1b)q-CN；及其中該G2d雜芳基、環烷基、雜環及環烯基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：Gd、烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、-CN、-ORf、-OC(O)Rf、-OC(O)N(Rf)2、-S(O)2Re、-S(O)2N(Rf)2、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)N(Rf)2、-N(Rf)2、-N(Rf)C(O)Rf、-N(Rf)S(O)2Re、-N(Rf)C(O)O(Re)、-N(Rf)C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-Gd、-(CR1aR1b)q-ORf、-(CR1aR1b)q-OC(O)Rf、-(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-C(O)ORf、-(CR1aR1b)q-C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-N(Rf)S(O)2Re、-(CR1aR1b)q- N(Rf)C(O)O(Re)、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)N(Rf)2及-(CR1aR1b)q-CN；R1a及R1b相同或不同，且在各次出現時各自獨立地為氫、鹵素、烷基或鹵烷基；Rff獨立地為氫、烷基、Gd或-(CR1aR1b)q-Gd；Rf在各次出現時獨立地為氫、烷基、鹵烷基、Gd或-(CR1aR1b)q-Gd；Re在各次出現時獨立地為烷基、鹵烷基、Gd或-(CR1aR1b)q-Gd；q在各次出現時獨立地為1、2或3；Gd在各次出現時獨立地為芳基、雜芳基、環烷基、雜環或環烯基；且各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、-CN、-ORj、-OC(O)Rj、-OC(O)N(Rj)2、-S(O)2Rk、-S(O)2N(Rj)2、-C(O)Rj、-C(O)ORj、-C(O)N(Rj)2、-N(Rj)2、-N(Rj)C(O)Rj、-N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)C(O)O(Rk)、-N(Rj)C(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-ORj、-(CR1aR1b)q-OC(O)Rj、-(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-S(O)2Rk、-(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-C(O)Rj、-(CR1aR1b)q-C(O)ORj、-(CR1aR1b)q-C(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)Rj、-(CR1aR1b)q-N(Rj)S(O)2Rk、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)O(Rk)、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)N(Rj)2及-(CR1aR1b)q-CN；Rj在各次出現時獨立地為氫、烷基或鹵烷基；及Rk在各次出現時獨立地為烷基或鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-b)之組態：
在一個實施例中，本發明係關於式(II-a)化合物，其中：X3為O；X4為(CH2)m；X5為(CH2)n；m及n均為2；X1為-OH且X2為氫；G1為視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之環烷基；G2為G2d；及G2d為經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-b)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II-a)化合物，其中：X3為O；X4為(CH2)m；X5為(CH2)n；m及n均為2；X1為-OH且X2為氫；G1為視情況經取代之吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基或吡唑基； G2為G2d；及G2d為經取代之苯基或視情況經取代之吡啶基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-b)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II-a)化合物，其中：X3為O；X4為(CH2)m；X5為(CH2)n；m及n均為2；X1為-OH且X2為氫；G1為吡啶基或嘧啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基及N(Rgc)2；Rgc為氫或C1-C6烷基；G2為G2d；G2d為苯基、吡啶基或嘧啶基；其中該G2d苯基經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：-CN、C1-C6烷基及-ORff；且該G2d吡啶基及嘧啶基視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基及-ORf；Rff為C1-C6烷基；及Rf為C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-b)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II-a)化合物，其 中：X3為O；X4為(CH2)m；X5為(CH2)n；m及n均為2；X1為-OH且X2為氫；G1為吡啶基，其視情況經1或2個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及N(Rgc)2；Rgc為氫或C1-C4烷基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其中該G2d苯基經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：-CN、C1-C4烷基及-ORff；且該G2d吡啶基視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及-ORf；Rff為C1-C4烷基；及Rf為C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-b)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II-a)化合物，其中：X3為O；X4為(CH2)m；X5為(CH2)n； m及n均為2；X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其中該G2d苯基經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：-CN、C1-C4烷基及-ORff；且該G2d吡啶基視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及-ORf；Rff為C1-C4烷基；及Rf為C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-b)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II-a)化合物，其中：X3為O；X4為(CH2)m；X5為(CH2)n；m及n均為2；X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其中該G2d苯基經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：-CN、C1-C3烷基及-ORff；且該G2d吡啶基視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之 群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；Rff為C1-C3烷基；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-b)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II-a)化合物，其中：X3為O；X4為(CH2)m；X5為(CH2)n；m及n均為2；X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；G2d為苯基，其經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：-CN、C1-C3烷基及-ORff；及Rff為C1-C3烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-b)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II-a)化合物，其中：X3為O；X4為(CH2)m；X5為(CH2)n；m及n均為2； X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；G2d為吡啶基，其視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-b)之組態。
(vii)G1取代基在一個實施例中，本發明係關於式(II)化合物： 其中：Ra及Rb在各次出現時各自獨立地為氫、烷基、鹵烷基、鹵素、OH、O(烷基)或視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由烷基、鹵烷基及鹵素組成之群的取代基取代之苯基；u為0、1或2；X3為CH2、O、S、S(O)2或NH；X4為一鍵或(CH2)m且X5為(CH2)n，其限制條件為當X4為一鍵且n為1時，則X3為CH2； m及n為可相同或不同之整數，且各自獨立地為1、2、3、4或5；X1為-OH且X2為氫；G1係選自由以下組成之群：環丁基、環戊基、環己基、6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶基及5,6,7,8-四氫喹啉基，其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、ORgc、N(Rgc)2、N(Rgc)C(O)烷基、雜芳基及雜環；其中該雜芳基及該雜環部分各自獨立地未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、O(烷基)、鹵素及鹵烷基；且其中Rgc各自獨立地為氫、烷基或鹵烷基；G2為G2d或-(CR1gR2g)r-G2d，其中：r為1、2或3；R1g及R2g相同或不同，且各自獨立地為氫、烷基、鹵素、OR1gc、N(R1gc)2、C(O)烷基或鹵烷基；其中R1gc各自獨立地為氫、烷基或鹵烷基；G2d為芳基、雜芳基、環烷基、雜環或環烯基，其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：Gd、烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、-CN、-ORf、-OC(O)Rf、-OC(O)N(Rf)2、-S(O)2Re、-S(O)2N(Rf)2、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)N(Rf)2、-N(Rf)2、-N(Rf)C(O)Rf、-N(Rf)S(O)2Re、-N(Rf)C(O)O(Re)、-N(Rf)C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-Gd、-(CR1aR1b)q-ORf、-(CR1aR1b)q-OC(O)Rf、 -(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-C(O)ORf、-(CR1aR1b)q-C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-N(Rf)S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)O(Re)、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)N(Rf)2及-(CR1aR1b)q-CN；R1a及R1b相同或不同，且在各次出現時各自獨立地為氫、鹵素、烷基或鹵烷基；Rf在各次出現時獨立地為氫、烷基、鹵烷基、Gd或-(CR1aR1b)q-Gd；Re在各次出現時獨立地為烷基、鹵烷基、Gd或-(CR1aR1b)q-Gd；q在各次出現時獨立地為1、2或3；Gd在各次出現時獨立地為芳基、雜芳基、環烷基、雜環或環烯基；且各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、-CN、-ORj、-OC(O)Rj、-OC(O)N(Rj)2、-S(O)2Rk、-S(O)2N(Rj)2、-C(O)Rj、-C(O)ORj、-C(O)N(Rj)2、-N(Rj)2、-N(Rj)C(O)Rj、-N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)C(O)O(Rk)、-N(Rj)C(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-ORj、-(CR1aR1b)q-OC(O)Rj、-(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-S(O)2Rk、-(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-C(O)Rj、-(CR1aR1b)q-C(O)ORj、-(CR1aR1b)q-C(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)Rj、-(CR1aR1b)q-N(Rj)S(O)2Rk、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)O(Rk)、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)N(Rj)2及-(CR1aR1b)q-CN； Rj在各次出現時獨立地為氫、烷基或鹵烷基；及Rk在各次出現時獨立地為烷基或鹵烷基。
在一較佳實施例中，u為0。在其他實施例中，化合物具有式(II-i-a)之組態：
在一個實施例中，本發明係關於式(II)化合物，其中：u為0；X3為CH2、O、S、S(O)2或NH；X4為一鍵或(CH2)m且X5為(CH2)n，其限制條件為當X4為一鍵且n為1時，則X3為CH2；m及n為可相同或不同之整數，且各自獨立地為1、2、3、4或5；X1為-OH且X2為氫；G1係選自由以下組成之群：環丁基、環戊基、環己基、6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶基及5,6,7,8-四氫喹啉基；其中該環丁基、環戊基及環己基視情況經1或2個N(Rgc)2取代基取代，其中Rgc各自獨立地為氫或烷基；G2為G2d；及G2d為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II)化合物，其中：u為0；X3為CH2、O、S、S(O)2或NH；X4為一鍵或(CH2)m且X5為(CH2)n，其限制條件為當X4為一鍵且n為1時，則X3為CH2；m及n為可相同或不同之整數，且各自獨立地為1、2、3、4或5；X1為-OH且X2為氫；G1係選自由以下組成之群：環丁基、環戊基、環己基、6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶基及5,6,7,8-四氫喹啉基；其中該環丁基、環戊基及環己基視情況經1或2個N(Rgc)2取代基取代，其中Rgc各自獨立地為氫或C1-C6烷基；G2為G2d；G2d為苯基、吡啶基或嘧啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II)化合物，其中：u為0；X3為CH2、O、S、S(O)2或NH；X4為一鍵或(CH2)m且X5為(CH2)n，其限制條件為當X4為一鍵且n為1時，則X3為CH2；m及n為可相同或不同之整數，且各自獨立地為1、2、 3、4或5；X1為-OH且X2為氫；G1係選自由以下組成之群：環丁基、環戊基、環己基、6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶基及5,6,7,8-四氫喹啉基；其中該環丁基、環戊基及環己基視情況經1或2個N(Rgc)2取代基取代，其中Rgc各自獨立地為氫或C1-C4烷基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II)化合物，其中：u為0；X3為CH2、O、S、S(O)2或NH；X4為一鍵或(CH2)m且X5為(CH2)n，其限制條件為當X4為一鍵且n為1時，則X3為CH2；m及n為可相同或不同之整數，且各自獨立地為1、2、3、4或5；X1為-OH且X2為氫；G1係選自由以下組成之群：環丁基、環戊基、環己基、6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶基及5,6,7,8-四氫喹啉基；其中該環丁基、環戊基及環己基視情況經1或2個N(Rgc)2取代基取代，其中Rgc各自獨立地為氫或C1-C4烷基； G2為G2d；G2d為苯基，其視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II)化合物，其中：u為0；X3為CH2、O、S、S(O)2或NH；X4為一鍵或(CH2)m且X5為(CH2)n，其限制條件為當X4為一鍵且n為1時，則X3為CH2；m及n為可相同或不同之整數，且各自獨立地為1、2、3、4或5；X1為-OH且X2為氫；G1係選自由以下組成之群：環丁基、環戊基、環己基、6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶基及5,6,7,8-四氫喹啉基；其中該環丁基、環戊基及環己基視情況經1或2個N(Rgc)2取代基取代，其中Rgc各自獨立地為氫或C1-C4烷基；G2為G2d；G2d為吡啶基，其視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II)化合物，其中：u為0；X3為CH2；X4為(CH2)m；X5為(CH2)n；且m及n各自為1；及X1為-OH且X2為氫；G1係選自由以下組成之群：環丁基、環戊基、環己基、6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶基及5,6,7,8-四氫喹啉基；其中該環丁基、環戊基及環己基視情況經1或2個N(Rgc)2取代基取代，其中Rgc各自獨立地為氫或C1-C4烷基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II)化合物，其中：u為0；X3為CH2；X4為(CH2)m；X5為(CH2)n；且m及n各自為1；及X1為-OH且X2為氫；G1係選自由以下組成之群：環丁基、環戊基及環己基；其中該環丁基、環戊基及環己基視情況經1或2個N(Rgc)2取代基取代，其中Rgc各自獨立地為氫或C1-C4烷基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、 C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II)化合物，其中：u為0；X3為CH2；X4為(CH2)m；X5為(CH2)n；且m及n各自為1；及X1為-OH且X2為氫；G1為環戊基；其中該環戊基視情況經1或2個N(Rgc)2取代基取代，其中Rgc各自獨立地為氫或C1-C4烷基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II)化合物，其中：u為0；X3為CH2；X4為(CH2)m；X5為(CH2)n；且m及n各自為1；及X1為-OH且X2為氫；G1為環戊基，其經1個N(Rgc)2取代基取代，其中Rgc各自獨立地為氫或甲基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氯、氟、三氟甲基 及-ORf；及Rf為三氟甲基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II)化合物，其中：u為0；X3為O；X4為一鍵，X5為(CH2)n且n為2；或X3為O；X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m及n各自為1；或X3為O；X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m為1且n為2；或X3為O；X4為一鍵，X5為(CH2)n且n為3。
X1為-OH且X2為氫；G1係選自由以下組成之群：環丁基、環戊基、環己基、6，7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶基及5,6,7,8-四氫喹啉基；其中該環丁基、環戊基及環己基視情況經1或2個N(Rgc)2取代基取代，其中Rgc各自獨立地為氫或C1-C4烷基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-a)之組態。
在一個實施例中，式(I)化合物係選自由以下組成之群：(反側)-[1-(3,4-二氯苯基)環丁基][6,7-二氫-5H-環戊并[b]-吡啶-7-基]甲醇；(同側)-[1-(3,4-二氯苯基)環丁基][6,7-二氫-5H-環戊并 [b]-吡啶-7-基]甲醇；(反側)-[1-(3,4-二氟苯基)環丁基][5,6,7,8-四氫喹啉-8-基]-甲醇；(同側)-[1-(3,4-二氟苯基)環丁基][5,6,7,8-四氫喹啉-8-基]-甲醇；(反側)-[1-(3,4-二氟苯基)環丁基][6,7-二氫-5H-環戊并[b]-吡啶-7-基]甲醇；(同側)-[1-(3,4-二氟苯基)環丁基][6,7-二氫-5H-環戊并[b]-吡啶-7-基]甲醇；(反側)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基{1-[4-(三氟甲基)-苯基]環丁基}-甲醇；(同側)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基{1-[4-(三氟甲基)-苯基]環丁基}-甲醇；(反側)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基{1-[4-(三氟甲氧基)-苯基]環丁基}甲醇；(同側)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基{1-[4-(三氟甲氧基)-苯基]環丁基}甲醇；(反側)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-環丁基}甲醇；(同側)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-環丁基}甲醇；(反側)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基{1-[3-(三氟甲基)苯基]-環丁基}甲醇；(同側)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基{1-[3-(三氟甲基)苯基]-環 丁基}甲醇；(反側)-[1-(3,4-二氯苯基)環丁基][5,6,7,8-四氫喹啉-8-基]-甲醇；(同側)-[1-(3,4-二氯苯基)環丁基][5,6,7,8-四氫喹啉-8-基]-甲醇；(反側)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基{1-[4-(三氟甲基)苯基]-環丁基}甲醇；(同側)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基{1-[4-(三氟甲基)苯基]-環丁基}甲醇；(反側)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基{1-[3-(三氟甲基)-苯基]環丁基}甲醇；(同側)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基{1-[3-(三氟甲基)-苯基]環丁基}甲醇；(反側)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基{1-[3-(三氟甲氧基)苯基]-環丁基}甲醇；(同側)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基{1-[3-(三氟甲氧基)苯基]-環丁基}甲醇；(反側)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基{1-[3-(三氟甲氧基)-苯基]環丁基}甲醇；(同側)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基{1-[3-(三氟甲氧基)-苯基]環丁基}甲醇；(反側)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基{1-[2-(三氟甲氧基)苯基]-環丁基}甲醇；(同側)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基{1-[2-(三氟甲氧基)苯基]- 環丁基}甲醇；(反側)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基{1-[2-(三氟甲氧基)-苯基]環丁基}甲醇；(同側)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基{1-[2-(三氟甲氧基)-苯基]環丁基}甲醇；(反側)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基{1-[2-(三氟甲基)苯基]-環丁基}甲醇；(同側)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基{1-[2-(三氟甲基)苯基]-環丁基}甲醇；(反側)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基{1-[2-(三氟甲基)-苯基]環丁基}甲醇；(同側)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基{1-[2-(三氟甲基)-苯基]環丁基}甲醇；(2-胺基環戊基){1-[3-(三氟甲基)苯基]環丁基}甲醇；(2-胺基環戊基){1-[4-(三氟甲基)苯基]環丁基}甲醇；(2-胺基環戊基){1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}甲醇；(2-胺基環己基){1-[4-(三氟甲基)苯基]環丁基}甲醇；(2-胺基環戊基){1-[3-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}甲醇；(2-胺基環己基){1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}甲醇；(2-胺基環己基){1-[3-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}甲醇；(2-胺基環己基)[1-(3,4-二氯苯基)環丁基]甲醇；(2-胺基環己基){1-[3-(三氟甲基)苯基]環丁基}甲醇；(2-胺基環丁基){1-[3-(三氟甲基)苯基]環丁基}甲醇；(2-胺基環戊基){1-[2-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}甲醇； (2-胺基環戊基)[1-(3,4-二氯苯基)環丁基]甲醇；(R)-[(1S,2R)-2-胺基環戊基][1-(3,4-二氯苯基)環丁基]-甲醇；(S)-[(1R,2S)-2-胺基環戊基][1-(3,4-二氯苯基)環丁基]-甲醇；(R)-[(1R,2S)-2-胺基環戊基][1-(3,4-二氯苯基)環丁基]-甲醇；(S)-[(1S,2S)-2-胺基環戊基][1-(3,4-二氯苯基)環丁基]-甲醇；(R)-[(1R,2R)-2-胺基環戊基][1-(3,4-二氯苯基)環丁基]-甲醇；(R)-[(1S,2R)-2-胺基環戊基]{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-環丁基}甲醇；(S)-[(1S,2S)-2-胺基環戊基]{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-環丁基}甲醇；(R)-[(1R,2R)-2-胺基環戊基]{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-環丁基}甲醇；(R)-[(1R,2R)-2-胺基環戊基][1-(4-氯苯基)環丁基]甲醇；(S)-[(1S,2S)-2-胺基環戊基][1-(4-氯苯基)環丁基]甲醇；(R)-[(1R,2S)-2-胺基環戊基][1-(2-氟苯基)環丁基]甲醇；(R)-[(1R,2R)-2-胺基環戊基]{1-[3-(三氟甲基)苯基]-環丁基}甲醇；(R)-[1-(3,4-二氯苯基)環丁基][(1R,2R)-2-(甲基胺基)-環戊基]甲醇；及 (R)-[(1R,2S)-2-胺基環戊基]{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-環丁基}甲醇。
(viii)G2d取代基在一個實施例中，本發明係關於式(II)化合物： 其中：Ra及Rb在各次出現時各自獨立地為氫、烷基、鹵烷基、鹵素、OH、O(烷基)或視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由烷基、鹵烷基及鹵素組成之群的取代基取代之苯基；u為0、1或2；X3為CH2、O、S、S(O)2或NH；X4為一鍵或(CH2)m且X5為(CH2)n，其限制條件為當X4為一鍵且n為1時，則X3為CH2；m及n為可相同或不同之整數，且各自獨立地為1、2、3、4或5；X1為-OH且X2為氫；G1為芳基、雜芳基、環烷基、雜環或環烯基；其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、ORgc、 N(Rgc)2、N(Rgc)C(O)烷基、雜芳基及雜環；其中該雜芳基及該雜環部分各自獨立地未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、O(烷基)、鹵素及鹵烷基；且其中Rgc各自獨立地為氫、烷基或鹵烷基；G2為G2d或-(CR1gR2g)r-G2d，其中：r為1、2或3；R1g及R2g相同或不同，且各自獨立地為氫、烷基、鹵素、OR1gc、N(R1gc)2、C(O)烷基或鹵烷基；其中R1gc各自獨立地為氫、烷基或鹵烷基；及G2d係選自由以下組成之群：環戊基、環己基、環己烯基、吡咯啶基、哌啶基、四氫呋喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基及苯并咪唑基。
在一較佳實施例中，u為0。在其他實施例中，化合物具有式(II-i-a)之組態：
在一個實施例中，本發明係關於式(II)化合物，其中：u為0；X3為CH2、O、S、S(O)2或NH；X4為一鍵或(CH2)m且X5為(CH2)n，其限制條件為當X4為 一鍵且n為1時，則X3為CH2；m及n為可相同或不同之整數，且各自獨立地為1、2、3、4或5；X1為-OH且X2為氫；G1為視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之環烷基；G2為G2d；及G2d係選自由以下組成之群：環戊基、環己基、環己烯基、吡咯啶基、哌啶基、四氫呋喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基及苯并咪唑基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II)化合物，其中：u為0；X3為CH2、O、S、S(O)2或NH；X4為一鍵或(CH2)m且X5為(CH2)n，其限制條件為當X4為一鍵且n為1時，則X3為CH2；m及n為可相同或不同之整數，且各自獨立地為1、2、3、4或5；X1為-OH且X2為氫；G1為視情況經取代之吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基或吡唑基；G2為G2d；及G2d係選自由以下組成之群：環戊基、環己基、環己烯基、吡咯啶基、哌啶基、四氫呋喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基及苯并咪唑基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II)化合物，其中：u為0；X3為CH2、O、S、S(O)2或NH；X4為一鍵或(CH2)m且X5為(CH2)n，其限制條件為當X4為一鍵且n為1時，則X3為CH2；m及n為可相同或不同之整數，且各自獨立地為1、2、3、4或5；X1為-OH且X2為氫；G1為吡啶基或嘧啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基及N(Rgc)2；及Rgc為氫或C1-C6烷基；G2為G2d；及G2d係選自由以下組成之群：環戊基、環己基、環己烯基、吡咯啶基、哌啶基、四氫呋喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基及苯并咪唑基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II)化合物，其中：u為0；X3為CH2、O、S、S(O)2或NH；X4為一鍵或(CH2)m且X5為(CH2)n，其限制條件為當X4為一鍵且n為1時，則X3為CH2；m及n為可相同或不同之整數，且各自獨立地為1、2、 3、4或5；X1為-OH且X2為氫；G1為吡啶基，其視情況經1或2個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及N(Rgc)2；Rgc為氫或C1-C4烷基；G2為G2d；及G2d係選自由以下組成之群：環戊基、環己基、環己烯基、吡咯啶基、哌啶基、四氫呋喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基及苯并咪唑基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II)化合物，其中：u為0；X3為CH2、O、S、S(O)2或NH；X4為一鍵或(CH2)m且X5為(CH2)n，其限制條件為當X4為一鍵且n為1時，則X3為CH2；m及n為可相同或不同之整數，且各自獨立地為1、2、3、4或5；X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶基；G2為G2d；及G2d係選自由以下組成之群：環戊基、環己基、環己烯基、吡咯啶基、哌啶基、四氫呋喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基及苯并咪唑基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II)化合物，其中：u為0；X3為CH2、O、S、S(O)2或NH；X4為一鍵或(CH2)m且X5為(CH2)n，其限制條件為當X4為一鍵且n為1時，則X3為CH2；m及n為可相同或不同之整數，且各自獨立地為1、2、3、4或5；X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；及G2d係選自由以下組成之群：環戊基、環己基、環己烯基、吡咯啶基、哌啶基、四氫呋喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基及苯并咪唑基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II)化合物，其中：u為0；X3為CH2；X4為(CH2)m；X5為(CH2)n；m及n各自為1；X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；及 G2d係選自由以下組成之群：環戊基、環己基、環己烯基、吡咯啶基、哌啶基、四氫呋喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基及苯并咪唑基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II)化合物，其中：u為0；X3為CH2；X4為(CH2)m；X5為(CH2)n；m及n各自為1；X1為-OH且X2為氫；G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；及G2d係選自由以下組成之群：苯并噻唑基、苯并噁唑基及苯并咪唑基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-a)之組態。
在一個實施例中，本發明係關於式(II)化合物，其中：u為0；X3為O；X4為一鍵，X5為(CH2)n且n為2；或X3為O；X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m及n各自為1；或X3為O；X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m為1且n為2；或X3為O；X4為一鍵，X5為(CH2)n且n為3；X1為-OH且X2為氫；G1為視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之環烷基； G2為G2d；及G2d係選自由以下組成之群：環戊基、環己基、環己烯基、吡咯啶基、哌啶基、四氫呋喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基及苯并咪唑基。
在另一實施例中，化合物具有式(II-i-a)之組態。
在一個實施例中，式(I)化合物係選自由以下組成之群：(1-環己基環丁基)(吡啶-2-基)甲醇；(1-環戊基環丁基)(吡啶-2-基)甲醇；吡啶-2-基[1-(四氫-2H-哌喃-4-基)環丁基]甲醇；3-{1-[羥基(吡啶-2-基)甲基]環丁基}四氫呋喃-3-醇；[1-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇；[1-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇；吡啶-2-基{1-[5-(三氟甲基)環己-1-烯-1-基]環丁基}甲醇；3-{1-[羥基(吡啶-2-基)甲基]環丁基}吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；[1-(1,3-苯并噻唑-2-基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇；[1-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇；[1-(3,4-二氫-2H-哌喃-5-基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇；[1-(1,3-苯并噁唑-2-基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇；[1-(4,4-二氟環己基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇；[1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇；4-{1-[羥基(吡啶-2-基)甲基]環丁基}哌啶-1-甲酸第三丁 酯；吡啶-2-基{1-[4-(三氟甲基)環己基]環丁基}甲醇；吡啶-2-基[1-(四氫-2H-哌喃-3-基)環丁基]甲醇；吡啶-2-基[1-(四氫呋喃-3-基)環丁基]甲醇；[1-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇；[1-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇；及[1-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇。
例示性化合物包括(但不限於)：吡啶-2-基{3-[4-(三氟甲基)苯基]四氫呋喃-3-基}甲醇；4-{3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]四氫呋喃-3-基}苯甲腈；吡啶-2-基{3-[3-(三氟甲氧基)苯基]四氫呋喃-3-基}甲醇；3-{3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]四氫呋喃-3-基}苯甲腈；[3-(4-甲氧基苯基)四氫呋喃-3-基](吡啶-2-基)甲醇；[3-(3,4-二甲氧基苯基)四氫呋喃-3-基](吡啶-2-基)甲醇；吡啶-2-基{1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]環丁基}甲醇；[3-(3-氯苯基)氧雜環丁烷-3-基](吡啶-2-基)甲醇；[3-(3,4-二氯苯基)氧雜環丁烷-3-基](吡啶-2-基)甲醇；(反側)-吡啶-2-基{2-[4-(三氟甲基)苯基]四氫呋喃-2-基}-甲醇；(同側)-吡啶-2-基{2-[4-(三氟甲基)苯基]四氫呋喃-2-基}-甲醇；[2-(2-甲基苯基)四氫呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇；[2-(3-甲基苯基)四氫呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇； (反側)-吡啶-2-基{2-[3-(三氟甲氧基)苯基]四氫呋喃-2-基}-甲醇；(同側)-吡啶-2-基{2-[3-(三氟甲氧基)苯基]四氫呋喃-2-基}-甲醇；(反側)-吡啶-2-基{2-[4-(三氟甲氧基)苯基]四氫呋喃-2-基}-甲醇；(同側)-吡啶-2-基{2-[4-(三氟甲氧基)苯基]四氫呋喃-2-基}-甲醇；(反側)-吡啶-2-基{2-[2-(三氟甲氧基)苯基]四氫呋喃-2-基}-甲醇；(同側)-吡啶-2-基{2-[2-(三氟甲氧基)苯基]四氫呋喃-2-基}-甲醇；(反側)-2-(3,4-二氯苯基)四氫呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇；(同側)-[2-(3,4-二氯苯基)四氫呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇；(反側)-[2-(3-氟苯基)四氫呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇；(同側)-[2-(3-氟苯基)四氫呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇；(反側)-[2-氟苯基)四氫呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇；(同側)-[2-(2-氟苯基)四氫呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇；(反側)-[2-(3-氯苯基)四氫呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇；(同側)-[2-(3-氯苯基)四氫呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇；(反側)-吡啶-2-基{2-[3-(三氟甲基)苯基]四氫呋喃-2-基}-甲醇； (同側)-吡啶-2-基{2-[3-(三氟甲基)苯基]四氫呋喃-2-基}-甲醇；(反側)-[2-(3,4-二氟苯基)四氫呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇；(同側)-[2-(3,4-二氟苯基)四氫呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇；吡啶-2-基{1-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]環丁基}甲醇；吡啶-2-基{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁基}甲醇；吡啶-2-基{1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁基}甲醇；(3-胺基吡啶-2-基){1-[3-(三氟甲基)苯基]環丁基}甲醇；(3-胺基吡啶-2-基){1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}甲醇；(R)-吡啶-2-基{1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁基}甲醇；(S)-吡啶-2-基{1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁基}甲醇；(3-胺基吡啶-2-基){1-[3-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}甲醇；(3-胺基吡啶-2-基){1-[4-(三氟甲基)苯基]環丁基}甲醇；(3-胺基吡啶-2-基)[1-(3,4-二氯苯基)環丁基]甲醇；(R)-[(2S)-2-(3,4-二氯苯基)氧雜環丁烷-2-基](吡啶-2-基)甲醇；(R)-[(2R)-2-(3,4-二氯苯基)氧雜環丁烷-2-基](吡啶-2-基)甲醇； [4-(3,4-二氯苯基)哌啶-4-基](吡啶-2-基)甲醇；吡啶-2-基{4-[2-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}甲醇；吡啶-2-基{4-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}甲醇；吡啶-2-基{4-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}甲醇；吡啶-2-基{4-[3-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}甲醇；吡啶-2-基{3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁烷-3-基}甲醇；(1-環己基環丁基)(吡啶-2-基)甲醇；(1-環戊基環丁基)(吡啶-2-基)甲醇；(反側)-[1-(3,4-二氯苯基)環丁基][6,7-二氫-5H-環戊并[b]-吡啶-7-基]甲醇；(同側)-[1-(3,4-二氯苯基)環丁基][6,7-二氫-5H-環戊并[b]-吡啶-7-基]甲醇；(反側)-[1-(3,4-二氟苯基)環丁基][5,6,7,8-四氫喹啉-8-基]-甲醇；(同側)-[1-(3,4-二氟苯基)環丁基][5,6,7,8-四氫喹啉-8-基]-甲醇；(反側)-[1-(3,4-二氟苯基)環丁基][6,7-二氫-5H-環戊并[b]-吡啶-7-基]甲醇；(同側)-[1-(3,4-二氟苯基)環丁基][6,7-二氫-5H-環戊并[b]-吡啶-7-基]甲醇；(反側)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基{1-[4-(三氟甲基)-苯基]環丁基}甲醇；(同側)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基{1-[4-(三氟甲 基)-苯基]環丁基}甲醇；(反側)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基{1-[4-(三氟甲氧基)-苯基]環丁基}甲醇；(同側)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基{1-[4-(三氟甲氧基)-苯基]環丁基}甲醇；(反側)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-環丁基}甲醇；(同側)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-環丁基}甲醇；(反側)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基{1-[3-(三氟甲基)苯基]-環丁基}甲醇；(同側)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基{1-[3-(三氟甲基)苯基]-環丁基}甲醇；(反側)-[1-(3,4-二氯苯基)環丁基][5,6,7,8-四氫喹啉-8-基]-甲醇；(同側)-[1-(3,4-二氯苯基)環丁基][5,6,7,8-四氫喹啉-8-基]-甲醇；(反側)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基{1-[4-(三氟甲基)苯基]-環丁基}甲醇；(同側)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基{1-[4-(三氟甲基)苯基]-環丁基}甲醇；(反側)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基{1-[3-(三氟甲基)-苯基]環丁基}甲醇；(同側)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基{1-[3-(三氟甲 基)-苯基]環丁基}甲醇；(反側)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基{1-[3-(三氟甲氧基)苯基]-環丁基}甲醇；(同側)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基{1-[3-(三氟甲氧基)苯基]-環丁基}甲醇；(反側)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基{1-[3-(三氟甲氧基)-苯基]環丁基}甲醇；(同側)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基{1-[3-(三氟甲氧基)-苯基]環丁基}甲醇；(反側)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基{1-[2-(三氟甲氧基)苯基]-環丁基}甲醇；(同側)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基{1-[2-(三氟甲氧基)苯基]-環丁基}甲醇；(反側)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基{1-[2-(三氟甲氧基)-苯基]環丁基}甲醇；(同側)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基{1-[2-(三氟甲氧基)-苯基]環丁基}甲醇；(反側)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基{1-[2-(三氟甲基)苯基]-環丁基}甲醇；(同側)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基{1-[2-(三氟甲基)苯基]-環丁基}甲醇；(反側)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基{1-[2-(三氟甲基)-苯基]環丁基}甲醇；(同側)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基{1-[2-(三氟甲 基)-苯基]環丁基}甲醇；(2-胺基環戊基){1-[3-(三氟甲基)苯基]環丁基}甲醇；(2-胺基環戊基){1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}甲醇；(2-胺基環己基){1-[4-(三氟甲基)苯基]環丁基}甲醇；(2-胺基環戊基){1-[3-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}甲醇；(2-胺基環己基){1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}甲醇；(2-胺基環己基){1-[3-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}甲醇；(2-胺基環己基)[1-(3,4-二氯苯基)環丁基]甲醇；(2-胺基環己基){1-[3-(三氟甲基)苯基]環丁基}甲醇；(2-胺基環丁基){1-[3-(三氟甲基)苯基]環丁基}甲醇；(2-胺基環戊基){1-[2-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}甲醇；(2-胺基環戊基)[1-(3,4-二氯苯基)環丁基]甲醇；(R)-[(1S,2R)-2-胺基環戊基][1-(3,4-二氯苯基)環丁基]-甲醇；(S)-[(1R,2S)-2-胺基環戊基][1-(3,4-二氯苯基)環丁基]-甲醇；(R)-[(1R,2S)-2-胺基環戊基][1-(3,4-二氯苯基)環丁基]-甲醇；(S)-[(1S,2S)-2-胺基環戊基][1-(3,4-二氯苯基)環丁基]-甲醇；(R)-[(1R,2R)-2-胺基環戊基][1-(3,4-二氯苯基)環丁基]-甲醇；(R)-[(1S,2R)-2-胺基環戊基]{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-環丁基}甲醇； (S)-[(1S,2S)-2-胺基環戊基]{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-環丁基}甲醇；(R)-[(1R,2R)-2-胺基環戊基]{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-環丁基}甲醇；(R)-[(1R,2R)-2-胺基環戊基][1-(4-氯苯基)環丁基]甲醇；(S)-[(1S,2S)-2-胺基環戊基][1-(4-氯苯基)環丁基]甲醇；(R)-[(1R,2S)-2-胺基環戊基][1-(2-氟苯基)環丁基]甲醇；(R)-[(1R,2R)-2-胺基環戊基]{1-[3-(三氟甲基)苯基]-環丁基}甲醇；(R)-[1-(3,4-二氯苯基)環丁基][(1R,2R)-2-(甲基胺基)-環戊基]甲醇；(R)-[(1R,2S)-2-胺基環戊基]{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-環丁基}甲醇；(Z)-[1-(3,4-二氯苯基)環丁基](吡啶-2-基)甲酮肟；(S)-[1-(3,4-二氯苯基)環丙基](吡啶-2-基)甲醇；吡啶-2-基{1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁基}甲醇；(S)-吡啶-2-基{1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁基}甲醇；吡啶-2-基[1-(四氫-2H-哌喃-4-基)環丁基]甲醇；(S)-吡啶-2-基{1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]環丁基}甲醇；3-{1-[羥基(吡啶-2-基)甲基]環丁基}四氫呋喃-3-醇；[1-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇；[1-(2-甲基苯甲基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇； [1-(3-氟苯甲基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇；[1-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇；吡啶-2-基{1-[5-(三氟甲基)環己-1-烯-1-基]環丁基}甲醇；3-{1-[羥基(吡啶-2-基)甲基]環丁基}吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；[1-(1,3-苯并噻唑-2-基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇；[1-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇；[1-(3,4-二氫-2H-哌喃-5-基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇；[1-(1,3-苯并噁唑-2-基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇；[1-(4,4-二氟環己基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇；[1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇；4-{1-[羥基(吡啶-2-基)甲基]環丁基}哌啶-1-甲酸第三丁酯；吡啶-2-基{1-[4-(三氟甲基)環己基]環丁基}甲醇；吡啶-2-基[1-(四氫-2H-哌喃-3-基)環丁基]甲醇；吡啶-2-基[1-(四氫呋喃-3-基)環丁基]甲醇；[1-(3,4-二氯苯基)環丁基](5-甲氧基吡啶-2-基)甲醇；乙酸(S)-吡啶-2-基{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}甲酯；[1-(3,4-二氯苯基)環丁基](4-甲氧基吡啶-2-基)甲醇；[1-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇；[1-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇；及 [1-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇。
本發明化合物可以立體異構體之形式存在，其中存在不對稱中心或對掌中心。此等立體異構體視圍繞對掌性碳原子之取代基之組態而為「R」或「S」。本文中所用之術語「R」及「S」為如IUPAC 1974推薦的基礎立體化學，部分E(Recommendations for Section E,Fundamental Stereochemistry),Pure Appl.Chem.,1976,45：13-30中所定義之組態。
本發明化合物及其混合物之各種立體異構體包括於本申請案之範疇內。立體異構體包括對映異構體及非對映異構體以及對映異構體或非對映異構體之混合物。個別立體異構體可自含有不對稱中心或對掌中心之市售起始物質以合成方式製備；或藉由製備外消旋混合物，隨後進行一般技術者所熟知之解析來製備。此等解析方法藉由以下例示：(1)使對映異構體之混合物連接至對掌性助劑，藉由再結晶或層析來分離所得非對映異構體之混合物，以及自助劑釋放光學純產物；或(2)在對掌性層析管柱上直接分離光學對映異構體之混合物。
幾何異構體可存在於本發明化合物中。涵蓋由取代基圍繞碳-碳雙鍵、碳-氮雙鍵、環烷基或雜環基團之配置而產生之各種幾何異構體及其混合物。圍繞碳-碳雙鍵或碳-氮鍵之取代基指定為Z或E組態，且圍繞環烷基或雜環之取代基指定為順式或反式組態。
本文所揭示之化合物可展現互變異構現象。
因此，本說明書內之化學式圖式可僅表示一種可能的互變異構或立體異構形式。應瞭解，本發明涵蓋任何互變異構或立體異構形式及其混合物，且不僅限於化合物或化學式圖式之命名中所用之任一種互變異構或立體異構形式。
本發明化合物可以經同位素標記或經同位素富集之形式存在，其含有原子質量或質量數不同於自然界中可見之最豐富之原子質量或質量數的一或多個原子。同位素可為放射性或非放射性同位素。原子(諸如氫、碳、磷、硫、氟、氯及碘)之同位素包括(但不限於)2H、3H、13C、14C、15N、18O、32P、35S、18F、36Cl及125I。含有此等及/或其他原子之其他同位素之化合物在本發明之範疇內。
在另一實施例中，經同位素標記之化合物含有氘(2H)、氚(3H)或14C同位素。本發明之經同位素標記之化合物可利用一般技術者所熟知之一般方法進行製備。藉由進行實例及流程部分中所揭示之程序，藉由用可易於獲得之經同位素標記之試劑取代未經標記之試劑，可方便地製備該等經同位素標記之化合物。在一些情況下，化合物可用經同位素標記之試劑處理以使正常原子與其同位素交換，舉例而言，氫與氘可藉由含氘酸(諸如D2SO4/D2O)之作用進行交換。除上述以外，相關程序及中間物揭示於例如以下各者中：Lizondo,J等人，Drugs Fut,21(11),1116(1996)；Brickner,S J等人，J Med Chem,39(3),673(1996)；Mallesham,B等人，Org Lett,5(7),963(2003)；PCT公開案WO 1997010223、WO 2005099353、WO 1995007271、 WO 2006008754；美國專利第7538189號、第7534814號、第7531685號、第7528131號、第7521421號、第7514068號、第7511013號；及美國專利申請公開案第20090137457號、第20090131485號、第20090131363號、第20090118238號、第20090111840號、第20090105338號、第20090105307號、第20090105147號、第20090093422號、第20090088416號及第20090082471號，該等方法以引用之方式併入本文中。
本發明之經同位素標記之化合物可用作標準物以在結合分析中測定TRPV3調節劑之有效性。含有同位素之化合物已用於藥學研究，以便藉由評估非同位素標記之母體化合物之作用機制及代謝途徑來研究化合物之活體內代謝歸宿(Blake等人J.Pharm.Sci.64,3,367-391(1975))。此類代謝研究在設計安全有效的治療藥物方面很重要，因為投與患者之活體內活性化合物或因為由母體化合物產生之代謝物證明為有毒的或致癌的(Foster等人，Advances in Drug Research第14卷，第2頁至第36頁,Academic press,London,1985；Kato等人，J.Labelled Comp.Radiopharmaceut.,36(10)：927-932(1995)；Kushner等人，Can.J.Physiol.Pharmacol.,77,79-88(1999))。
此外，含有非放射性同位素之藥物，諸如氘化藥物，稱為「重藥物」，可用於治療與TRPV3活性有關之疾病及病狀。將化合物中存在之同位素之量提高至高於其天然豐度稱為富集。富集之量之實例包括約0.5莫耳%、1莫耳%、2 莫耳%、3莫耳%、4莫耳%、5莫耳%、6莫耳%、7莫耳%、8莫耳%、9莫耳%、10莫耳%、12莫耳%、16莫耳%、21莫耳%、25莫耳%、29莫耳%、33莫耳%、37莫耳%、42莫耳%、46莫耳%、50莫耳%、54莫耳%、58莫耳%、63莫耳%、67莫耳%、71莫耳%、75莫耳%、79莫耳%、84莫耳%、88莫耳%、92莫耳%、96莫耳%至約100莫耳%。用重同位素置換至多約15%之正常原子已在哺乳動物(包括齧齒動物及犬)中實現且維持數天至數週之時間，且所觀測到之不良反應極小(Czajka D M及Finkel A J,Ann.N.Y.Acad.Sci.1960 84：770；Thomson J F,Ann.New York Acad.Sci 1960 84：736；Czakja D M等人，Am.J.Physiol.1961 201：357)。發現在人類體液中用氘快速置換高達15%至23%沒有引起毒性(Blagojevic N等人於「Dosimetry & Treatment P1anning for Neutron Capture Therapy」中，Zamenhof R,Solares G及Harling O編。1994.Advanced Medical Publishing,Madison Wis.第125頁至第134頁；Diabetes Metab.23：251(1997))。
藥物之穩定同位素標記可改變其物理化學性質，諸如pKa及脂質溶解度。若同位素取代影響配位體-受體相互作用中所涉及之區域，則此等作用及改變可影響藥物分子之藥效學反應。雖然穩定的經同位素標記之分子之一些物理性質不同於未經標記之分子的物理性質，但化學及生物學性質相同，其中一個例外為：由於重同位素之質量增加，涉及重同位素及另一原子之任何鍵將強於輕同位素與該原 子之間的相同鍵。因此，相對於非同位素化合物，在代謝或酶促轉化之位點處併入同位素將減緩該等反應，從而潛在地改變藥物動力學概況或功效。
c.生物學資料
(i)重組人類TRPV3活化之活體外拮抗作用
利用FLIPR® Tetra細胞篩選法來評估測試化合物拮抗重組人類TRPV3之活化作用之能力。特定言之，在實驗前一天，自組織培養燒瓶中移出穩定表現人類TRPV3之重組HEK293細胞，且利用Multidrop®分配器(ThermoScientific,Waltham,MA)於生長培養基中以20,000個細胞/孔塗於經聚-d-離胺酸塗佈之黑色/透明384孔盤(Corning，3845)中。在分析開始之前，抽吸移除培養基，且在細胞中加載30 μL免洗FLIPR®鈣-4染料(λEX=470 nm至495 nm，λEM=515 nm至575 nm；Molecular Devices,Sunnyvale,CA)。接著，將細胞在黑暗中培育90至120分鐘，隨後添加測試化合物。
使用雙添加方案。在10秒時間點添加測試化合物(亦即TRPV3拮抗劑)，隨後，在3分鐘後，添加TRPV3促效劑。所評估之測試化合物各自首先溶解於DMSO中，以製備10 mM儲備溶液。隨後，在DPBS(達爾伯克氏磷酸鹽緩衝鹽水(Dulbecco's Phosphate Buffered Saline))中製備測試化合物之溶液(5×)，且以40微升/秒之傳遞速率向細胞中添加10 μL該溶液。用於活化由HEK3細胞表現之人類TRPV3之TRPV3促效劑為80 μM硼酸2-胺基乙氧基-二苯酯(2-APB； Tocris Cookson,Ellisville,MO)。最終分析體積為50 μL。實驗運作總時間長度為10分鐘。
使用FLIPR®儀器量測螢光隨時間之變化。捕捉螢光強度且以數據化方式轉移至連接之電腦中。計算最大反應減去最小反應的值，且以相對於不存在拮抗劑下之最大2-APB反應之百分比表示。2-APB之濃度對應於其EC80。
表1報導針對測試化合物作為人類TRPV3拮抗劑時量測之IC50值。如表1中所用，「A」係指大於20 μM之IC50值；「B」係指在5.1 μM至20 μM範圍內之IC50值；「C」係指在1.1 μM至5 μM範圍內之IC50值；「D」係指在501 nM至1,000 nM範圍內之IC50值；且「E」係指在50 nM至500 nM範圍內之IC50值。實測值展示在所報導範圍之後的括弧中。在大多數情況下，所報導之值為來自至少兩次運作(亦即n2)之平均值。
ND=未測定。
(ii)活體外代謝穩定性(人類及大鼠微粒體穩定性)
在活體外大鼠微粒體穩定性分析中使用大鼠(史泊格-多利(Sprague-Dawley)，來自BD Biosciences)肝微粒體及/或在活體外人類微粒體穩定性分析中使用人類(Xenotech)肝微粒體評估測試化合物之代謝穩定性。使用含0.5 μM受質濃度之二甲亞碸(DMSO)及含0.25 mg/mL微粒體蛋白質之50 mM磷酸鹽緩衝液(pH 7.4)進行培育。培育在37℃下進行，其中最終培育體積為135 μL。藉由將13.5 μL化合物-微粒體混合物轉移至含有45 μL淬滅溶液之淬滅盤中來製備時間-0之樣本，該淬滅溶液由含作為內標之50 nM胺磺丁脲之1：1甲醇：乙腈組成。亦向時間-0盤中添加還原型菸鹼腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)(Chem-Impex Int'L Inc.,批號12532024)之1.5 μL等分試樣。藉由向化合物-微粒體混合物中添加13.5 μL NADPH來引發反應，隨後在30分鐘之後，藉由向45 μL淬滅溶液中添加15 μL培育混合物來進行淬滅。30分鐘微粒體培育後剩餘之母體化合物百分比藉 由HPLC-MS/MS確定且報導於表中。
ND=未測定。*未針對表2中未列出之實例測定微粒體穩定性。
(iii)針對神經病變性疼痛之活體內功效
在神經病變性疼痛之活體內慢性縮窄性損傷(CCI)模型中評估測試化合物之止痛作用。此等研究使用CD1小鼠(Charles River)。在測試之前(2至4週)，使動物經歷由圍繞坐骨神經之約3根鬆弛結紮線組成之外科程序。在滅菌程序之後，借助異氟醚麻醉劑，在骨盆背側形成1.5 cm切口。分離股二頭肌及臀淺肌(右側)，且使坐骨神經暴露，分離，且圍繞其置放間距小於1 mm之2至4根鬆弛結紮線(5-0鉻腸線)。止血後，縫合傷口(用5-0耐綸縫合線(nylon suture)閉合肌肉層，且用外科封縫釘(surgical staple)閉合傷口)且塗佈碘。使小鼠在暖盤上恢復，且在能夠獨立行走時送回其飼育籠(柔軟墊料)。
手術後2至4週，在此等小鼠中經口投與(PO)測試化合物，且在經口投藥後1小時評估機械性異常疼痛(allodynia)，其中使用經校準之馮弗雷單絲(von Frey monofilament)評估反應閾值。以漸增之力向後爪施用馮弗雷單絲，直至動物作出提起其爪的反應為止。通常，馮弗雷單絲之力為無害的，且僅在異常狀態(異常疼痛或痛覺過敏)下，動物才對此刺激作出反應。藉由延長對熱刺激作出反應之等待時間或增加引發縮回反應所需之力的公克數來評估測試化合物，以測定其展示止痛活性之程度。在實驗結束時，在行為測試之後，採集血漿(且在一些情況下為腦組織)進行暴露分析。
在八隻不同小鼠中評估各測試化合物。報導於表3中之數據表示各化合物在接受100 mg/kg經口劑量之測試化合物之小鼠中在緩解神經病變性疼痛方面之近似作用百分比的平均值。將來自用媒劑攻擊之受傷小鼠之引發縮回反應所需之力的公克數指定為0%作用，而將來自對照之引發縮回反應所需之力的公克數指定為100%作用。
其他活體內疼痛模型
存在可用於研究疼痛之大量其他動物模型。此等疼痛模型通常模擬一種疼痛機制(例如傷害感受性疼痛、發炎性疼痛或神經病變性疼痛)，而非與任一種疾病或損傷有關之疼痛。該等模型提供藥物或療法是否將有效治療經由特定機制產生疼痛之大量損傷、疾病或病狀中之任一種的證據。除上述慢性縮窄性損傷模型(CCI)以外，可用於評估測試化合物之疼痛之其他動物模型包括(但不限於)鐘氏模型(Chung model)、角叉菜膠誘發之痛覺過敏模型及傅氏完全佐劑(Freund's complete adjuvant；CFA)誘發之痛覺過敏模型。
針對發癢之活體內功效
在發癢之活體內小鼠模型中評估測試化合物針對發癢之功效。特定言之，在測試前約18小時，將CD1雄性小鼠(30 g)頸部之背側刮毛。經口投與含測試化合物之10% DMSO/PEG 400。經口投與測試化合物後60分鐘，用漢彌爾頓注射器(Hamilton syringe)注射氯奎(400 μg/50 μL)。自注射之刻起，觀察小鼠10分鐘，且記錄抓撓事件。
d.使用化合物之方法：
表1中之數據證明本發明化合物為TRPV3受體之調節劑，且因此適用於治療由TRPV3調節之疾病、病狀及/或病症。治療作用與對TRPV3之抑制之間的關係已展示於以下各者中：WO 2007/056124；Wissenbach,U.等人，Biology of the cell(2004),96,47-54；Nilius,B.等人， Physiol Rev(2007),87,165-217；Okuhara,D.Y.等人，Expert Opinion on Therapeutic TargetS(2007),11,391-401；Hu,H.Z.等人，Journal of Cellular Physiology(2006),208,201-212。
因此，一個實施例係關於一種在有需要之個體中治療由TRPV3調節之疾病、病狀及/或病症的方法，該方法包含向個體投與治療有效量之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、溶劑合物之鹽或鹽之溶劑合物，以及視情況選用之醫藥學上可接受之載劑。
由TRPV3調節之疾病、病狀及/或病症包括(但不限於)偏頭痛、關節痛、由缺血性心肌產生之心臟疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、傷害感受性疼痛、神經病變性疼痛、術後疼痛、因神經痛所致之疼痛(例如疱疹後神經痛、創傷性神經痛、肌肉纖維疼痛、三叉神經痛)、因糖尿病神經病變所致之疼痛、牙痛及癌痛、發炎性疼痛病狀(例如關節炎及骨關節炎)。
由TRPV3調節之疾病、病狀及/或病症亦包括(但不限於)疼痛(諸如神經病變性疼痛、傷害感受性疼痛、牙痛、HIV疼痛、由缺血性心肌產生之心臟疼痛、因偏頭痛所致之疼痛、關節痛)、神經病變、神經退化、視網膜病變、神經性皮膚病症、中風、膀胱過敏性、尿失禁、外陰疼痛、腸胃障礙(諸如大腸急躁症、胃食道逆流疾病、腸炎、迴腸炎、胃-十二指腸潰瘍、發炎性腸道疾病、克羅恩氏病(Crohn's disease)、乳糜瀉)、發炎性疾病(諸如胰腺炎)、 呼吸病症(諸如過敏性及非過敏性鼻炎、哮喘或慢性阻塞性肺病)、皮膚、眼睛或黏膜刺激、皮炎、發癢、發熱、肌肉痙攣、嘔吐、運動困難、抑鬱症、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、記憶缺失、受限之腦功能、肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、癡呆、關節炎、骨關節炎、糖尿病、肥胖、蕁麻疹、光化性角化症、角化棘皮瘤、脫髮、梅尼爾氏症(Meniere's disease)、耳鳴、聽覺過敏、焦慮症及良性前列腺增生。
一個實施例提供治療需要該治療之個體(包括人類)之疼痛(例如偏頭痛、發炎性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經病變性疼痛、傷害感受性疼痛、關節炎疼痛、骨關節炎疼痛、術後疼痛、癌痛、下背痛、糖尿病神經病變、眼痛)的方法。
某些實施例提供治療需要該治療之個體(包括人類)之發癢的方法。
該等方法包含向個體投與治療有效量之如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、溶劑合物之鹽或鹽之溶劑合物以及視情況選用之醫藥學上可接受之載劑。該等方法另外包含以單劑量形式投與本發明化合物。該等方法亦包含經數天、數週、數月或數月以上之時間反覆或長期投與本發明化合物。在某些實施例中，該等方法包含向個體投與治療有效量之如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、溶劑合物之鹽或鹽之溶劑合物以及適於所治療之特定疾病、病狀或病症的一或多種 其他藥劑。
當投與TRPV3抑制劑與一或多種其他化合物或藥劑之組合時，本發明涵蓋經由相同投藥途徑或經由不同投藥途徑投藥。
另一實施例提供藉由經數天、數週或數月之時間反覆或長期投藥來增強本文所述之化合物之治療效用或效能的方法。
可改變醫藥組合物中活性成分的實際劑量水準，以便獲得對於特定患者、組合物及投藥模式有效達成所需之治療反應之量的活性化合物。所選劑量水準將視以下各者而定；特定化合物之活性、投藥途徑、治療持續時間、與所用特定化合物組合使用之其他藥物、化合物及/或物質、所治療患者之年齡、性別、體重、病狀、一般健康狀況及先前病史、所治療病狀之嚴重程度及醫學技術中熟知之類似因素。
習此相關技術之醫師或獸醫可容易地確定及指定所需醫藥組合物之有效量。舉例而言，醫師或獸醫可使醫藥組合物中所用化合物之劑量從低於達成所需治療作用之所需劑量開始，且逐漸提高劑量直至達成所需作用為止。在某些醫學病狀之治療中，可能需要反覆或長期投與化合物以達成所需治療反應。「反覆或長期投藥」係指經數天、數週、數月或數月以上之時間每日(亦即每天)或間歇地(亦即並非每天)投與化合物。具體而言，預期慢性疼痛病狀之治療需要此類反覆或長期投與本文所述之化合物。化合物 在反覆或長期投與後可能變得較有效，使得反覆或長期投藥時之治療有效劑量可低於單次投藥之治療有效劑量。
化合物亦可呈醫藥組合物之形式投與，該醫藥組合物包含相關化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽以及一或多種醫藥學上可接受之載劑。化合物之「治療有效量」一詞意謂在適用於任何醫學治療之合理效益/風險比下治療病症之化合物之充足量。然而，應瞭解，化合物及組合物之每日總用量將由主治醫師在合理醫學判斷範疇內來決定。針對任何特定患者之特定治療有效劑量水準將視多種因素而定，該等因素包括所治療之病症及該病症之嚴重程度；所用特定化合物之活性；所用特定組合物；患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及膳食；投藥時間、投藥途徑及所用特定化合物之排泄速率；治療持續時間；與所用特定化合物組合或同用之藥物；及醫學技術中熟知之類似因素。舉例而言，使化合物劑量從低於達成所需治療作用之所需劑量開始，且逐漸提高劑量直至達成所需作用為止係完全在熟悉此相關技術者之技能範疇內。
視需要，可將有效日劑量分成多個劑量以達成投藥目的。因此，單劑量組合物可含有該等量或其約數以構成日劑量。應瞭解，有效日劑量可隨治療之持續時間而變化。
化合物可單獨投與，或與本文中所述之一或多種其他化合物組合投與，或與一或多種其他藥劑組合投與(亦即共同投與)。舉例而言，一或多種化合物或其醫藥學上可接 受之鹽、溶劑合物、溶劑合物之鹽或鹽之溶劑合物可與以下各者組合投與：一或多種止痛劑，諸如(但不限於)乙醯胺苯酚、水楊酸酯、糖皮質類固醇、類鴉片(opioid)(諸如(但不限於)嗎啡(morphine))；及非類固醇消炎藥(NSAID)；或其組合。在某些實施例中，止痛劑為類鴉片(例如嗎啡)或非類固醇消炎藥(NSAID)。在一個特定實施例中，本發明化合物與非類固醇消炎藥(NSAID)共同投與。
NSAID之非限制性實例包括阿司匹靈(aspirin)、雙氯芬酸、地夫西納(diflusinal)、依託度酸(etodolac)、芬布芬(fenbufen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟苯柳(flufenisal)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、酮洛酸(ketorolac)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、尼美舒利(nimesulide)、硝基氟比洛芬、奧沙拉秦(olsalazine)、奧沙普嗪(oxaprozin)、苯基丁氮酮、吡羅昔康(piroxicam)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、舒林酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)及佐美酸(zomepirac)。在某些實施例中，非類固醇消炎藥(NSAID)為布洛芬。組合療法包括投與含有一或多種化合物及一或多種其他藥劑之單醫藥劑量調配物，以及投與呈其自身單獨醫藥劑量調配物形式之化合物及各其他藥劑。舉例而言，本文所述之一或多種化合物及一或多種其他藥劑可以具有固定比率之 各活性成分之單經口劑量組合物(諸如錠劑或膠囊)之形式共同投與患者；或各藥劑可以單獨經口劑量調配物之形式投與。
當使用單獨劑量調配物時，化合物及一或多種其他藥劑可基本上同時(例如並行)投與或以個別交錯時間(例如依序)投與。
e.醫藥組合物
本文另外提供一種醫藥組合物，其包含化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、溶劑合物之鹽或鹽之溶劑合物，與醫藥學上可接受之載劑調配在一起。
另一態樣提供醫藥組合物，其包含化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、溶劑合物之鹽或鹽之溶劑合物，以及止痛劑(例如乙醯胺苯酚或類鴉片(諸如嗎啡或其他相關類鴉片))，或以及非類固醇消炎藥(NSAID)或其組合，與醫藥學上可接受之載劑調配在一起。
醫藥組合物可經口、經直腸、非經腸、腦池內、陰道內、腹膜內、局部(如藉由散劑、軟膏或滴劑)、經頰或作為經口或經鼻噴霧劑形式投與人類及其他哺乳動物。如本文所用之術語「非經腸」係指包括靜脈內、肌肉內、腹膜內、胸骨內、皮下及關節內注射及輸注之投藥模式。
如本文所用之術語「醫藥學上可接受之載劑」意謂無毒、惰性固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、囊封材料或任何類型之調配助劑。可用作醫藥學上可接受之載劑之物質的一些實例為：糖，諸如(但不限於)乳糖、葡萄糖及 蔗糖；澱粉，諸如(但不限於)玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如(但不限於)羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如(但不限於)可可脂及栓劑蠟；油，諸如(但不限於)花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，諸如丙二醇；酯，諸如(但不限於)油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如(但不限於)氫氧化鎂及氫氧化鋁；褐藻酸；無熱原質水；等張鹽水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇；及磷酸鹽緩衝溶液；以及其他無毒相容潤滑劑，諸如(但不限於)月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂；以及著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、調味劑及芳香劑，根據調配者之判斷，防腐劑及抗氧化劑亦可存在於組合物中。
用於非經腸注射之醫藥組合物包含醫藥學上可接受之無菌水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液以及用於在臨用前復原成無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。適合之水性及非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括水、乙醇、多元醇(諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇及其類似物)、植物油(諸如橄欖油)、可注射有機酯(諸如油酸乙酯)及其適合之混合物。可例如藉由使用塗佈材料(諸如卵磷脂)、在分散液情況下藉由維持所需粒徑及藉由使用界面活性劑來維持適當流動性。
此等組合物亦可含有佐劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑及分散劑。可藉由包括各種抗細菌劑及抗真菌劑(例如 對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸及其類似物)來確保防止微生物作用。亦可能需要包括等張劑，諸如糖、氯化鈉及其類似物。可藉由包括延遲吸收之試劑(諸如單硬脂酸鋁及明膠)來實現可注射醫藥形式之延長吸收。
在一些情況下，為了延長藥物的作用，需要減緩自皮下或肌肉內注射之藥物吸收。此舉可藉由使用具有不良水溶性之結晶或非晶形物質之液體懸浮液來實現。藥物之吸收速率則視其溶解速率而定，而溶解速率又可視晶體大小及結晶形式而定。或者，非經腸投與之藥物形式的延遲吸收係藉由將藥物溶解或懸浮於油性媒劑中來實現。
藉由形成藥物於生物可降解聚合物(諸如聚丙交酯-聚乙交酯)中之微膠囊基質來製備可注射藥物儲槽形式。視藥物與聚合物之比率及所用特定聚合物之性質而定，可控制藥物釋放速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。儲槽式可注射調配物亦藉由將藥物包封於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備。
可注射調配物可例如藉由經由截留細菌之過濾器或藉由併有殺菌劑呈可在臨用前溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中之無菌固體組合物形式來殺菌。
用於經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及顆粒劑。在該等固體劑型中，活性化合物可與以下混合：至少一種惰性醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，諸如檸檬酸鈉或磷酸氫鈣；及/或a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸；b)黏合劑， 諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c)保濕劑，諸如甘油；d)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e)溶解阻滯劑，諸如石蠟；f)吸收促進劑，諸如四級銨化合物；g)濕潤劑，諸如十六烷醇及甘油單硬脂酸酯；h)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土；及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊劑、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。
類似類型之固體組合物亦可用作使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物之載劑之經填充之軟質及硬質膠囊中的填充劑。
錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒劑之固體劑型可製備成具有衣層及外殼(諸如腸溶衣)及醫藥調配技術中所熟知之其他衣層。其可視情況含有乳濁劑，且亦可為使得其僅或優先於腸道之某一部分中視情況以延遲方式釋放活性成分的組合物。可使用之包埋性組合物之實例包括聚合物質及蠟。
活性化合物亦可呈微囊封形式，適當時用上述載劑中之一或多者微囊封。
用於經口投與之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物之外，液體劑型可含有此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙 酸乙酯、苄醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油類(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯及其混合物。
除惰性稀釋劑之外，經口組合物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。
除活性化合物以外，懸浮液可含有懸浮劑，如乙氧基化異硬脂醇、聚氧化乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂、黃蓍膠及其混合物。
用於經直腸或經陰道投與之組合物較佳為栓劑，其可藉由將本發明化合物與適合之非刺激性載劑或諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟之載劑混合而製備，該等載劑在室溫下為固體，但在體溫下為液體且因此於直腸或陰道腔中融化並釋放活性化合物。
本發明化合物亦可以脂質體之形式投與。如此項技術中已知，脂質體通常來源於磷脂或其他脂質物質。脂質體係由分散於水性介質中之單層或多層水合液晶形成。能夠形成脂質體之任何無毒生理上可接受且可代謝之脂質均可使用。除本發明化合物以外，呈脂質體形式之本發明組合物可含有穩定劑、防腐劑、賦形劑及其類似物。較佳脂質為單獨或一起使用之天然及合成磷脂及磷脂醯膽鹼(卵磷脂)。
此項技術中已知形成脂質體之方法。參見，例如 Prescott編,Methods in Cell Biology，第XIV卷，Academic Press,New York,N.Y.(1976)，第33頁及其以後內容。
用於局部投與之劑型包括散劑、噴霧劑、軟膏及吸入劑。活性化合物可在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及可能需要之任何所需防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。眼科調配物、眼用軟膏、散劑及溶液亦涵蓋於本發明之範疇內。
化合物可以衍生自無機酸或有機酸之醫藥學上可接受之鹽之形式使用。「醫藥學上可接受之鹽」一詞意謂在合理醫學判斷範疇內適於與人類及低等動物之組織接觸使用而無不當毒性、刺激性、過敏反應及其類似反應，且與合理效益/風險比率相稱之鹽。
醫藥學上可接受之鹽為此項技術中所熟知。舉例而言，S.M.Berge等人於(J.Pharmaceutical Sciences,1977,66：1及其以後內容)中詳細描述醫藥學上可接受之鹽。可在化合物之最終分離及純化期間就地製備鹽，或藉由使游離鹼官能基與適合之有機酸反應而單獨製備。代表性酸加成鹽包括(但不限於)乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥乙磺酸鹽(羥乙磺酸鹽)、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、菸鹼酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、過氧硫酸 鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、麩胺酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。此外，鹼性含氮基團可經以下試劑四級銨化：諸如低碳烷基鹵化物，諸如(但不限於)甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物；硫酸二烷酯，如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊酯；長鏈鹵化物，諸如(但不限於)癸基、十二烷基、十四烷基及十八烷基氯化物、溴化物及碘化物；芳烷基鹵化物，如苯甲基及苯乙基溴化物及其他。藉此獲得水或油可溶性或可分散性產物。可用於形成醫藥學上可接受之酸加成鹽之酸之實例包括：無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸；及有機酸，諸如乙酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、4-甲基苯磺酸、丁二酸及檸檬酸。
鹼加成鹽可在化合物之最終分離及純化期間藉由使含羧酸之部分與適合之鹼(諸如(但不限於)醫藥學上可接受之金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)或與氨或有機一級、二級或三級胺反應而就地製備。醫藥學上可接受之鹽包括(但不限於)基於鹼金屬或鹼土金屬之陽離子，諸如(但不限於)鋰、鈉、鉀、鈣、鎂及鋁鹽及其類似物；及無毒四級氨及胺陽離子，包括銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺及其類似物。適用於形成鹼加成鹽之其他代表性有機胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪及其類似物。
化合物可以非溶劑化形式以及溶劑化形式(包括水合形 式，諸如半水合物)存在。一般而言，出於本發明之目的，與醫藥學上可接受之溶劑(尤其諸如水及乙醇)之溶劑化形式等效於非溶劑化形式。
f.一般合成
本文所述之化合物當利用合成法或代謝法來製備時涵蓋於本申請案之範疇內。利用代謝法製備化合物包括在人類或動物體內(活體內)發生之方法或活體外發生之方法。
化合物可利用製備此類化合物之各種熟知方法進行製備。舉例而言，本文所述之化合物可如流程1至流程8中所示進行合成，其中除非另外指出，否則基團G1、X1、X2、X3、X4、X5、G2、G2d、R10、R1g、Ra、Rb、u、p及Z1具有如[發明內容]部分中闡述之含義。
以下流程及實例之描述中所用之縮寫為：(Boc)2O為二碳酸二第三丁酯；DAST為三氟化(二乙胺基)硫；DIBAL或DIBAL-H為氫化二異丙基鋁；DIPEA為二異丙基乙基胺；DMAP為4-(二甲基胺基)吡啶；DMF為N,N-二甲基甲醯胺；DMSO為二甲亞碸；EtOAc為乙酸乙酯；EtOH為乙醇；HATU為六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲；HMDS為六甲基二矽烷基胺化物；HMPA為六甲基磷醯胺；IPA為異丙醇；LCMS或LC-MS為液相層析-質譜分析；LDA為二異丙基胺基鋰；MeOH為甲醇；MTBE為甲基第三丁基醚；n-BuLi為正丁基鋰；OTs為對甲苯磺酸酯；製備型HPLC為製備型高效液相層析；製備型TLC為製備型厚層層析；SFC為超臨界流體層析；TBAF為氟化四 丁基胺；TFA為三氟乙酸；THF為四氫呋喃；且TsOH為對甲苯磺酸。
u為0之式(I)化合物可使用如流程1中所說明之一般程序製備。
在約-78℃之溫度下，且在溶劑(諸如(但不限於)二氯甲烷)中，用還原劑(諸如(但不限於)氫化二異丙基鋁)還原式(1)之腈，產生式(2)之醛。在正丁基鋰存在下，且在溶劑(諸如(但不限於)四氫呋喃)中，用式(3)之三烷基錫烷基處理醛(2)，得到式(4)之醇。反應通常在低溫下，諸如在約-78℃至約-100℃下進行。(2)至(4)之轉化亦可藉由在約室溫下用G1-Li(由G1-H或G1-Br與鹼(諸如正丁基鋰或六甲基二矽烷胺化鋰)在溶劑(諸如THF或乙醚)中在約-78℃下反應而就地製備)處理(2)來達成。
或者，式(4)化合物可藉由以下方式自式(1)之腈製備：(a)在正丁基鋰存在下且在約-78℃下用式G1-Br之溴化物處 理；及(b)在約40℃至約60℃下用硫酸處理來自步驟(a)之中間物，得到式(5)之酮，隨後在約室溫下，在溶劑(諸如(但不限於)甲醇)中，用還原劑(諸如(但不限於)硼氫化鈉)還原酮。
式(1)之腈可由式(16)之腈與式G2-R101(其中R101為Br或F)之鹵化物在約室溫至約60℃下，在鹼(諸如六甲基二矽烷胺化鋰、六甲基二矽烷胺化鈉或六甲基二矽烷胺化鉀，或二異丙基胺基鋰)存在下，且在溶劑(諸如甲苯)中反應而製備。
式(4a)及式(4b)之對掌性醇可藉由以下方式獲得：使用對掌性管柱分離對映異構體；或對掌性還原式(5)之酮，例如在對掌性試劑(諸如(但不限於)(S,S)-N-(對甲苯磺醯基)-1,2-二苯基乙二胺(氯)(對異丙基甲苯)釕(II))及氫源(諸如(但不限於)甲酸、甲酸銨或氣態氫)存在下還原(5)。
式(6)之肟可藉由使用熟習此項技術者已知之反應條件，用式H2NOR10之化合物處理酮(5)來製備。
式(1)之腈可購得或使用此項技術已知之一般程序(諸如流程2中所說明之一般程序)進行製備：
式(7)之腈可用式(1a)(其中q1為1、2、3、4、5或6)或式(1b)(其中X3為O，v為1或2，且式(1a)及式(1b)中之各RA相同或不同，且為氯、溴、甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基)之化合物處理，分別得到式(8)及式(9)之腈。反應通常在鹼(諸如(但不限於)氫化鈉)存在下，且在非質子性溶劑(諸如(但不限於)DMSO)中，且在約0℃至約50℃範圍內之溫度下(通常在約室溫下)進行。或者，轉化可利用二異丙胺基鋰作為鹼且在約-78℃之溫度下達成。
流程3進一步說明製備流程1中所用之中間物腈之合成方法。
式(10)之酮與氰基甲基膦酸二乙酯在約室溫下，在鹼(諸如(但不限於)氫化鈉)存在下反應得到式(11)之烯烴。烯烴至式(12)化合物之還原可藉由在Pd/C催化劑存在下氫化來實現。或者，還原反應可在約室溫下在甲醇中在還原劑(諸如(但不限於)硼氫化鈉)存在下進行。利用如流程2中所述之條件，用(1a)或(1b)處理式(12)化合物，分別得到式(13a)或式(13b)之中間物腈。
式(17)之腈可經由兩步反應自式(14)之醇製備。醇首先在約室溫下，用三溴膦處理，隨後使所得式(15)之溴化物與式(16)之腈在約-78℃下在二異丙胺基鋰存在下反應。
u為0、X1為OH、X2為氫、X3為O、X4及X5為CH2且G2為G2d之式(I)化合物可使用如流程5中所示之一般程序進行製備。
式(18)之醛可用多聚甲醛及氫氧化鈣處理，形成式(19)之氧雜環丁烷基醇。(19)斯文氧化(Swern oxidation)，得到式(20)之醛。在正丁基鋰存在下，用式G1-Br之溴化物處理(20)，得到式(21)化合物。
腈(7)可購得或可使用與此項技術已知合成法類似之合成法進行製備。舉例而言，腈(7)可如流程6中所概述自相應酸或酯製備。
酸(22)可藉由與適合氯甲酸酯(例如氯甲酸乙酯)在約0℃至約10℃下，在鹼(諸如三乙胺或二異丙基乙基胺)存在下，在溶劑(諸如THF)中反應而轉化成相應混合酸酐。在不進行分離之情況下，可使所獲得之所得混合酸酐在約-78℃下在還原劑(諸如硼氫化鈉)存在下還原成醇(23)。或者，酸可(a)使用熟習此項技術者已知之方法轉化成酯，及(b)在約60℃下，在溶劑(諸如甲醇)中，用還原劑(諸如硼氫化鈉)還原所得酯，得到醇(23)。
可藉由在約室溫下，在溶劑(諸如DMF)中，用氧氯化磷處理(23)，實現(23)至氯(24)(其中R102為Cl)之轉化。
(23)亦可藉由在溶劑(諸如二氯甲烷)中，在鹼(諸如三乙胺)存在下，分別用對甲苯磺醯氯或甲磺醯氯處理醇(23)而轉化成甲苯磺酸酯或甲烷磺酸酯(24)，其中R102為甲苯磺酸酯基或甲烷磺酸酯基。在約室溫至約60℃下，在溶劑(諸如DMSO或乙醇與水之混合物)中，甲苯磺酸酯、甲烷磺酸酯及氯化物(24)分別與KCN之置換反應，得到腈(7)。
可如流程7中所說明製備式(1)之腈，在式(1)中，G2為G2d，X3為O，X4為一鍵，X5為(CH2)3且p為0。
可在約室溫下，在溶劑(諸如二氯甲烷)中，用溴化環丙基鎂處理魏因雷布醯胺(Weinreb amide)(25)，得到酮(26)。可使酮(26)與對甲苯磺酸及鹽酸吡啶在高溫(例如約100℃至約160℃)下在溶劑(諸如乙腈)中反應，得到化合物(27)。在約30℃至約50℃之溫度下，在甲醇中用氰化鉀處理(27)，得到式(28)之腈。
可如流程8中所說明製備式(5)之酮及式(2)之醛，其中G2為G2d，X3為O，X4為一鍵，X5為(CH2)2且p為0。
可使酮酯(29)與烯丙基三丁基錫在約0℃至約50℃之溫度下，在溶劑(諸如二氯甲烷)中，在TiCl4存在下反應，得到中間物(30)。使化合物(30)在溶劑(諸如二氯甲烷)中臭氧分 解，得到醛(31)。可藉由在約25℃至約50℃範圍內之溫度下，在溶劑(諸如乙腈)中，用還原劑(諸如三乙醯氧基硼氫化四甲銨)處理，達成(31)至相應醇(32)之還原。可藉由在約室溫下，在鹼(諸如1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯)存在下，用對甲苯磺醯氯處理，實現醇(32)至甲苯磺酸酯(33)之轉化。在約室溫下，且視情況在18-冠-6存在下，用鹼(諸如第三丁醇鉀)處理化合物(33)，得到酯(34)。
酯(34)至醛(36)之轉化可使用熟習此項技術者已知之反應條件來達成。舉例而言，式(34)之酯可(a)在約室溫下在溶劑(諸如THF)中在還原劑(諸如氫化鋰鋁)存在下還原成一級醇；隨後(b)使所得醇斯文氧化成醛(36)。
式(35)之酮可自酯(34)與G1-Li(自用正丁基鋰處理G1-Br就地獲得)之反應獲得。
應瞭解，如實例部分中所說明之合成流程及特定實例為說明性的，且不應解讀為限制本發明之範疇，本發明之範疇係在隨附申請專利範圍中界定。合成方法及特定實例之所有替代方案、修改以及等效物均包括於申請專利範圍之範疇內。
各個別步驟之最佳反應條件及反應時間可視所用特定反應物及所用反應物中存在之取代基而變化。除非另有說明，否則溶劑、溫度及其他反應條件可易於由一般技術者選擇。特定程序提供於實例部分中。反應可以習知方式(例如藉由自殘餘物中消除溶劑)處理，且根據此項技術中一般已知之方法(諸如(但不限於)結晶、蒸餾、萃取、濕磨 及層析)進一步純化。除非另有描述，否則起始物質及試劑可購得或可由熟習此項技術者使用化學文獻中所述之方法自市售物質製備。
常規實驗包括於本發明之範疇內，所述常規實驗包括適當操縱反應條件、試劑及合成途徑之順序，保護可能不與反應條件相容之任何化學官能基，及在方法之反應順序中在適合之點脫除保護基。適合之保護基及使用該等適合之保護基對不同取代基進行保護及脫除保護基之方法為熟習此項技術者所熟知；其實例可見於T.Greene及P.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis(第3版)，John Wiley & Sons,NY(1999)中，其以全文引用之方式併入本文中。可利用與上文所述合成流程中及特定實例中所述之方法類似之方法實現本發明化合物的合成。
起始物質若非市售，則可藉由選自標準有機化學技術、與結構上相似之已知化合物之合成法類似之技術、或與上述流程類似之技術的程序或者合成實例部分中所述之程序進行製備。
當需要本發明化合物之光學活性形式時，其可藉由以下方式獲得：使用光學活性起始物質(例如藉由適合反應步驟之不對稱誘導來製備)進行本文中所述之一種程序；或使用標準程序(諸如層析分離、再結晶或酶促解析)解析化合物或中間物之立體異構體之混合物。
類似地，當需要本發明化合物之純幾何異構體時，其可藉由以下方式獲得：使用純幾何異構體作為起始物質進行 上述一種程序；或使用標準程序(諸如層析分離)解析化合物或中間物之幾何異構體之混合物。
實例
LCMS量測通常係在Agilent 1200 HPLC/6100 SQ系統上，使用以下條件運作：移動相：A：水(0.05% TFA)B：乙腈(0.05% TFA)；梯度相：在1.3分鐘內5%至95%；流動速率：1.6 mL/min；管柱：XBridge，2.5分鐘；烘箱溫度：50℃。
實例1至實例77之製備報導於2010年8月10日申請之國際申請案第PCT/CN2010/001213號(2012年2月16日公開之WIPO國際公開案第WO 12/19315號)中。
實例1
[1-(2-氟苯基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
實例2
[1-(3-氟苯基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
實例3
[1-(4-氟苯基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
實例4
[1-(3,4-二氟苯基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
實例5
吡啶-2-基{1-[2-(三氟甲基)苯基]環丁基}甲醇
實例6
吡啶-2-基{1-[3-(三氟甲基)苯基]環丁基}甲醇
實例7
[1-(2-甲基苯基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
實例8
[1-(3-甲基苯基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
實例9
[1-(4-甲基苯基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
實例10
吡啶-2-基{1-[2-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}甲醇
實例11
吡啶-2-基{1-[3-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}甲醇
實例12
吡啶-2-基{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}甲醇
實例13
{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)甲醇
實例14
{1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)甲醇
實例15
{1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)甲醇
實例16
{1-[4-(甲磺醯基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)甲醇
實例17
1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)甲醇
實例18
{1-[4-(二乙胺基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)甲醇
實例19
吡啶-2-基(1-吡啶-2-基環丁基)甲醇
實例20
吡啶-2-基(1-吡啶-3-基環丁基)甲醇
實例21
吡啶-2-基(1-吡啶-4-基環丁基)甲醇
實例22
[1-(1,1'-聯苯-4-基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
實例23
[1-(3-苯氧基苯基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
實例24
[1-(4-苯氧基苯基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
實例25
[1-(4-苯甲基苯基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
實例26
(S)-[1-(3,4-二氯苯基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
實例27
(S)-{1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)-甲醇
實例28
(S)-吡啶-2-基{1-[4-(三氟甲基)苯基]環丁基}甲醇
實例29
(S)-{1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)-甲醇
實例30
(S)-[1-(3,4-二氯苯基)環丁基](3-甲基吡啶-2-基)甲醇
實例31
嘧啶-2-基{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}甲醇
實例32
[1-(2-氟苯基)環丁基](嘧啶-2-基)甲醇
實例33
[1-(3-氟苯基)環丁基](嘧啶-2-基)甲醇
實例34
[1-(4-氟苯基)環丁基](嘧啶-2-基)甲醇
實例35
[1-(3,4-二氟苯基)環丁基](嘧啶-2-基)甲醇
實例36
嘧啶-2-基{1-[2-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}甲醇
實例37
嘧啶-2-基{1-[3-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}甲醇
實例38
[1-(3,4-二氯苯基)環丁基](嘧啶-2-基)甲醇
實例39
(S)-[1-(3,4-二氯苯基)環丁基](嘧啶-2-基)甲醇
實例40
(R)-[1-(3,4-二氯苯基)環丁基](嘧啶-2-基)甲醇
實例41
(S)-嘧啶-2-基{1-[4-(三氟甲基)苯基]環丁基}甲醇
實例42
(R)-嘧啶-2-基{1-[4-(三氟甲基)苯基]環丁基}甲醇
實例43
[1-(3,4-二氯苯基)環己基](吡啶-2-基)甲醇
實例44
{1-[1-(3-氯苯基)乙基]環丁基}(吡啶-2-基)甲醇
實例45
{1-[1-(2-甲基苯基)乙基]環丁基}(吡啶-2-基)甲醇
實例46
{1-[1-(4-氟苯基)乙基]環丁基}(吡啶-2-基)甲醇
實例47
{1-[1-(3-氟苯基)乙基]環丁基}(吡啶-2-基)甲醇
實例48
{1-[1-(2-氟苯基)乙基]環丁基}(吡啶-2-基)甲醇
實例49
{1-[1-(4-氯苯基)乙基]環丁基}(吡啶-2-基)甲醇
實例50
{1-[1-(2-氯苯基)乙基]環丁基}(吡啶-2-基)甲醇
實例51
[1-(1-苯基乙基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
實例52
[1-(4-甲基苯甲基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
實例53
吡啶-2-基(1-{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}環丁基)甲醇
實例54
吡啶-2-基(1-{1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}環丁基)甲醇
實例55
[1-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
實例56
吡啶-2-基[1-(1,2,3,4-四氫萘-1-基)環丁基]甲醇
實例57
[1-(3,4-二氫-2H-烯-4-基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
實例58
吡啶-2-基[1-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基)環丁基]甲醇
實例59
[4-(3,4-二氯苯基)四氫-2H-哌喃-4-基](吡啶-2-基)甲醇
實例60
(4-苯基四氫-2H-哌喃-4-基)(吡啶-2-基)甲醇
實例61
[4-(3-氟苯基)四氫-2H-哌喃-4-基](吡啶-2-基)甲醇
實例62
[4-(4-氟苯基)四氫-2H-哌喃-4-基](吡啶-2-基)甲醇
實例63
[4-(3,4-二氟苯基)四氫-2H-哌喃-4-基](吡啶-2-基)甲醇
實例64
[4-(4-氯苯基)四氫-2H-哌喃-4-基](吡啶-2-基)甲醇
實例65
吡啶-2-基{4-[4-(三氟甲基)苯基]四氫-2H-哌喃-4-基}-甲醇
實例66
吡啶-2-基{4-[3-(三氟甲氧基)苯基]四氫-2H-哌喃-4-基}-甲醇
實例67
吡啶-2-基{4-[4-(三氟甲氧基)苯基]四氫-2H-哌喃-4-基}-甲醇
實例68
2-(1-苯基環丁基)-1-(吡啶-2-基)乙醇
實例69
2-[1-(4-氯苯基)環丁基]-1-(吡啶-2-基)乙醇
實例70
2-[1-(4-氟苯基)環丁基]-1-(吡啶-2-基)乙醇
實例71
2-[1-(3-氟苯基)環丁基]-1-(吡啶-2-基)乙醇
實例72
2-[1-(3-氯苯基)環丁基]-1-(吡啶-2-基)乙醇
實例73
2-[1-(3,4-二氯苯基)環丁基]-1-(吡啶-2-基)乙醇
實例74
1-(吡啶-2-基)-2-{1-[3-(三氟甲基)苯基]環丁基}乙醇
實例75
1-(吡啶-2-基)-2-{1-[4-(三氟甲基)苯基]環丁基}乙醇
實例76
1-(吡啶-2-基)-2-{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}乙醇
實例77
1-(吡啶-2-基)-2-{1-[3-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}乙醇
實例78
吡啶-2-基{3-[4-(三氟甲基)苯基]四氫呋喃-3-基}甲醇
使用與針對合成實例79所述之程序類似的程序，用2-(4-(三氟甲基)苯基)乙腈取代4-(氰基甲基)苯甲腈來合成實例78。LC-MS：m/z 324(M+H)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ ppm 8.38-8.37 8.32-8.31(d,J=4Hz,1H),7.60-7.42(m,3H),7.19-6.80(m,4H),4.95-4.92(d,J=12Hz,1H),4.60-4.584.48-4.46(d,J=8Hz,1H),4.15-3.83(m,3H)2.94-2.67(m,1H),2.24-2.16(m,1H)。
實例79
4-{3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]四氫呋喃-3-基}苯甲腈
實例79A
3-(4-氰基苯基)四氫呋喃-3-甲腈
在-20℃下向NaH(60重量%，1.2 g，30 mmol)於1-甲基吡咯啶-2-酮(20 mL)中之懸浮液中添加4-(氰基甲基)苯甲腈(1.42 g，10 mmol)及1-氯-2-(氯甲氧基)乙烷(1.29 g，10 mmol)於THF(10 mL)中之溶液。完成添加後，使混合物溫至室溫且攪拌24小時。反應物用冰水淬滅且用EtOAc(3×30 mL)萃取。合併之有機層用水(3×50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，該粗產物藉由製備型TLC(EtOAc/己烷=1：5)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(345 mg，17.4%)。LC-MS：m/z 172(M-CN)。
實例79B
4-(3-甲基吡啶醯基四氫呋喃-3-基)苯甲腈
在-78℃下，向2-溴吡啶(0.412 g，2.6 mmol)於無水THF中之溶液中添加n-BuLi(1.05 mL，2.5 M正己烷溶液)。攪拌15分鐘後，添加實例79A(0.345 g，1.74 mmol)於THF(2 mL)中之溶液。在-78℃下攪拌混合物15分鐘，隨後緩慢添加5 mL 1 M H2SO4溶液。在約50℃至60℃下加熱混合物30分鐘。分離水相且用EtOAc(3×50 mL)萃取。合併之有機相分別用水(2×50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析(石油醚：EtOAc=3：1)純化，得到標題化合物(65 mg，13.4%)。LC-MS：m/z 279(M+H)。
實例79C
4-{3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]四氫呋喃-3-基}苯甲腈
向化合物實例79B(0.065 g，0.234 mmol)於甲醇(25 mL)中之溶液中逐份添加NaBH4(0.027 g，0.701 mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。移除溶劑後，藉由添加1 N HCl將溶液之pH值調整到7至8，隨後用EtOAc(3×50 mL)萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，該粗產物藉由製備型TLC(石油醚：EtOAc=1：1)純化，得到標題化合物(30 mg，45.8%)。LC-MS：m/z 281(M+H)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ ppm 8.42-8.45(m,1H),7.64(t,J=8.0Hz 2H),7.53(m,J=8.0Hz 1H),7.05-7.21(m,3H),6.58(d,J=8.0Hz,1H),5.98(s,1H),4.8(s,1H),4.56(d,J=8Hz,1H),3.62-4.00(m,3H),2.66-2.84(m,1H),1.95-2.21(m,1H)。
實例80
吡啶-2-基{3-[3-(三氟甲氧基)苯基]四氫呋喃-3-基}甲醇
使用與針對合成實例79所述之程序類似的程序，用2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙腈取代4-(氰基甲基)苯甲腈來合成實例80。LC-MS：m/z 340(M+H)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ ppm 8.30(d,J=4.0Hz,1H),7.49-7.42(m,1H),7.21-7.15(m,1H),7.09-7.00(m,2H),6.92-6.67(m,2H),6.58-6.52(s,1H),4.83(d,J=8.0Hz,1H),4.50(d,J=8.0Hz,1H),4.08-3.80(m,3H),2.83-2.57(m,1H),2.16-2.06(m,1H)。
實例81
3-{3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]四氫呋喃-3-基}苯甲腈
使用與針對合成實例79所述之程序類似的程序，用3-(氰基甲基)苯甲腈取代4-(氰基甲基)苯甲腈來合成實例81。LC-MS：m/z 281(M+H)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ ppm 8.28(d,J=4.0Hz,1H),7.56-7.40(m,2H),7.27-7.01(m,4H),6.94(d,J=8.0Hz,1H),4.83-4.81(m,1H),4.540(d,J=8.0Hz,1H),4.26(d,J=4.0Hz,1H)4.09-3.76(m,3H),2.89-2.54(m,1H),2.16-2.06(m,1H)。
實例82
[1-(3,4-二氯苯基)-3,3-二氟環丁基](吡啶-2-基)甲醇
實例83
[3-(4-甲氧基苯基)四氫呋喃-3-基](吡啶-2-基)甲醇
使用與針對合成實例79所述之程序類似的程序，用2-(4- 甲氧基苯基)乙腈取代4-(氰基甲基)苯甲腈來合成實例83。LC-MS：m/z 286(M+H)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ ppm 8.42(d,J=4.0Hz,1H),7.53-7.45(m,1H),7.15-7.10(m,2H),6.78-6.44(m,4H),5.30(s,1H),4.92-4.90(m,1H),4.48(d,J=8.0Hz,1H),4.09-3.84(m,4H),2.80-2.68(m,1H),2.26-2.11(m,1H)。
實例84
[3-(3,4-二甲氧基苯基)四氫呋喃-3-基](吡啶-2-基)甲醇
使用與針對合成實例79所述之程序類似的程序，用2-(3,4-二甲氧基苯基)乙腈取代4-(氰基甲基)苯甲腈來合成實例84。LC-MS：m/z 316(M+H)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ ppm 8.41(d,J=4.0Hz,1H),7.54-7.46(m,1H),7.15-7.12(m,1H),6.81-6.67(m,2H),6.55(d,J=8.0Hz,1H),6.36(s,1H)4.89-4.87(m,1H),4.49-4.36(m,2H),4.10-3.88(m,3H),3.85(s,3H),3.69-3.67(m,2H),2.81-2.65(m,1H),2.23-2.12(m,1H)。
實例85
吡啶-2-基{1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]環丁基}甲醇
實例85A
6-(三氟甲基)菸鹼酸甲酯
向6-(三氟甲基)菸鹼酸(3.82 g，20 mmol)於120 mL甲醇中之溶液中添加5 mL濃H2SO4，且使混合物回流5小時。在真空中移除大部分溶劑，且用1 N HCl將殘餘物之pH值調整到約7。用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取混合物，且合併之 有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(4.1 g，100%)。
實例85B
(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇
在0℃下向實例85A(4.1 g，20.0 mmol)於100 mL甲醇中之溶液中逐份添加7.6 g NaBH4。在室溫下攪拌所得混合物隔夜，隨後用水(100 mL)淬滅。在真空中移除大部分甲醇。用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取殘餘物。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由矽膠管柱純化(石油醚：乙酸乙酯=5：1)，得到標題化合物(2.8 g，79.1%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.68(s,1H),7.92(d,J=8.0Hz,1H),7.70(s,J=8.0Hz,1H),4.84(s,2H),2.48(s,br,1H)。
實例85C
5-(氯甲基)-2-(三氟甲基)吡啶
在0℃下向實例85B(2.8 g，15.8 mmol)於20 mL無水DMF中之溶液中添加POCl3(5 mL)。使所得混合物溫至室溫且攪拌隔夜。將溶液傾入20 mL冰水中。用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取混合物。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由矽膠管柱(石油醚：乙酸乙酯=20：1)純化，得到標題化合物(2.1 g，68.2%)。LC-MS：m/z 300(M+H)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.74(s,1H),7.95(d,J=8.0Hz,1H),7.72(s,J=8.0Hz,1H),4.66(s,2H)。
實例85D
2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙腈
向實例85C(2.1 g，1.08 mmol)於40 mL乙醇及15 mL水中之溶液中添加KCN(0.84 g，12.9 mmol)。使混合物回流6小時，隨後冷卻至室溫。在真空下移除大部分乙醇，且用25 mL水稀釋殘餘物。用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取所得混合物。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由矽膠管柱純化(石油醚：乙酸乙酯=20：1)，得到標題化合物(1.55 g，64.7%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.78(s,1H),7.77-7.94(m,2H),3.84(s,2H)。
實例85E
1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環丁烷甲腈
在室溫下向NaH(567 mg，14.2 mmol，60%)於DMSO(30 mL)中之懸浮液中逐滴添加實例85D(1.2 g，6.45 mmol)於THF(5 mL)中之溶液，隨後攪拌混合物30分鐘，隨後在室溫下添加1,3-二溴丙烷(1.4 g，7.10 mmol)於THF(5 mL)中之溶液。再攪拌混合物2小時。小心添加水(30 mL)後，用EtOAc(30 mL×2)萃取所得混合物。合併之有機層用水(30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈油狀之標題化合物(1.45 g，6.45 mmol，產率100%)。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS：m/z 227.2(M+H)+。
實例85F
1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環丁烷甲醛
在-78℃下在氮氣下向實例85E(1.45 g，6.45 mmol)於 DCM(50 mL)中之溶液中逐滴添加DIBAL(7.74 mL，7.74 mmol，1 M於甲苯中)之溶液。在-78℃下攪拌3小時後，反應物用飽和NH4Cl(10 mL)淬滅，且用二氯甲烷(30 mL×2)萃取所得混合物。合併之有機層用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析用石油醚：EtOAc=100：1至100：3溶離來純化，得到呈無色油狀之標題化合物(733 mg，3.2 mmol，49%產率)。LC-MS：m/z 230(M+H)+。
實例85G
吡啶-2-基{1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]環丁基}甲醇
在-78℃下在氮氣下向2-溴吡啶(506 mg，3.2 mmol)於THF(10 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(2.4 mL，3.84 mmol，1.6 M)。在-78℃下攪拌30分鐘後，添加實例85F(733 mg，3.2 mmol)之溶液，且在同一溫度下攪拌混合物30分鐘。使反應混合物溫至室溫，用水(20 mL)淬滅，用二氯甲烷(30 mL×2)萃取。合併之有機層用水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型TLC用石油醚：EtOAc=2：1溶離來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(45 mg，4.6%產率)。LC-MS：m/z 309.1(M+H)+；1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.30(d,J=4.4 Hz,1H),8.07(d,J=1.6Hz,1H),7.57-7.61(m,1H),7.46-7.49(d,J=8.0 Hz,1H),7.34-7.39(m,1H),7.14-7.17(m,1H),7.04(d,J=8.0Hz,1H),5.05(s,1H),4.51(brs,1H),2.70-2.814(m,2H),2.34-2.43(m,2H),1.90-2.16(m, 2H)。
實例86
[3-(3-氯苯基)氧雜環丁烷-3-基](吡啶-2-基)甲醇
實例86A
2-(3-氯苯基)乙醇
在0℃下向2-(3-氯苯基)乙酸(11.4 g，66.7 mmol)於150 mL THF中之混合物中逐份添加LiAlH4(3.04 g，80.0 mmol)。使所得混合物溫至室溫，且在N2氛圍下攪拌2小時。隨後逐滴添加2 N NaOH(30 mL)且用EtOAc(2×150 mL)萃取。合併有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，該粗產物藉由管柱層析(矽膠，石油醚：乙酸乙酯=50：1至10：1)純化，獲得4.96 g呈無色油狀之標題化合物。產率：55%。
實例86B
2-(3-氯苯基)乙醛
在室溫下在N2氛圍下將實例86A(5.73 g，36.5 mmol)及戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane)(18.6 g，43.8 mmol)於200 mL二氯甲烷中之混合物攪拌4小時。隨後在再攪拌30分鐘之情況下添加飽和NaHCO3(500 mL)及Na2S2O3(100 mL)。用二氯甲烷(3×300 mL)萃取混合物。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由在減壓下蒸餾來純化粗產物。
實例86C
2-(3-氯苯基)-2-(羥甲基)丙烷-1,3-二醇
在60℃下將實例86B(3.42 g，22.09 mmol)、多聚甲醛(5.3 g，176.7 mmol)及Ca(OH)2(16.3 g，220.9 mmol)於THF(200 mL)中之溶液攪拌5天。冷卻至室溫後，經由矽藻土墊過濾混合物，且在真空中移除溶劑。殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100%乙酸乙酯)純化。
實例86D
(3-(3-氯苯基)氧雜環丁烷-3-基)甲醇
在80℃下加熱實例86C(1.1 g，5.10 mmol)、碳酸二乙酯(722 mg，6.10 mmol)及KOH(15 mg)之混合物，使混合物變均質。隨後在95℃下加熱混合物4小時，在此期間，EtOH自混合物中蒸餾出。持續蒸餾，直至釜溫為190℃為止，隨後使壓力降低至50 mm，使釜溫在190℃下維持1小時。殘餘物藉由製備型TLC(用石油醚：乙酸乙酯=1：1溶離)純化。
實例86E
3-(3-氯苯基)氧雜環丁烷-3-甲醛
在室溫下在N2氛圍下將實例86D(510 mg，2.58 mmol)及戴斯-馬丁過碘烷(1.3 g，3.09 mmol)於30 mL二氯甲烷中之混合物攪拌4小時。隨後在再攪拌30分鐘之情況下添加飽和NaHCO3(120 mL)及Na2S2O3(30 mL)。用二氯甲烷(3×100 mL)萃取混合物。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，該粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟。
實例86F
[3-(3-氯苯基)氧雜環丁烷-3-基](吡啶-2-基)甲醇
在-78℃下在氬氣氛圍下向2-溴吡啶(489 mg，3.1 mmol)於8 mL THF中之混合物中逐滴添加n-BuLi(3.35 mmol，2.1 mL)。在同一溫度下攪拌20分鐘後，在-78℃下逐滴添加含實例86E(510 mg，2.58 mmol)之4 mL THF。再攪拌所得混合物1小時。隨後添加15 mL EtOH，且濃縮。粗產物藉由製備型TLC(用乙酸乙酯：石油醚=1.5：1溶離)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。產率：46%。LC-MS：m/z[M+1]+=276。1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 4.70-4.82(m,2H),5.14-5.24(m,3H),6.55(d,J=7.2 Hz,1H),6.64(s,1H)6.79(d,J=8.0 Hz,1H),7.03-7.12(m,3H),7.43-7.47(m,1H),8.31(d,J=4.8 Hz,1H)。
實例87
[3-(3,4-二氯苯基)氧雜環丁烷-3-基](吡啶-2-基)甲醇
使用與針對合成實例86所述之程序類似的程序，用2-(3,4-二氯苯基)乙酸取代2-(3-氯苯基)乙酸來製備標題化合物。LC-MS：m/z[M+1]+=310。1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 4.72-4.80(m,2H),5.13(d,J=6.0 Hz,1 H),5.23(t,J=8.8 Hz,2H),6.557(m,1H),6.78-6.85(m,2H),7.10-7.20(m,2H),7.47-7.51(m,1H),8.31(d,J=7.8 Hz,1H)。
實例88
(反側)-吡啶-2-基{2-[4-(三氟甲基)苯基]四氫呋喃-2-基}-甲醇
使用與針對合成實例91所述之程序類似的程序，用4-三 氟甲基-N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺取代N-甲氧基-N,3-二甲基苯甲醯胺，隨後藉由矽膠層析(乙酸乙酯-石油醚，1：3)分離來製備標題化合物。LC-MS：m/z(M+H)：324。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ ppm 8.19(d,J=4.8Hz,1H),7.57-7.61(m,1H),7.50(d,J=8.0Hz,1H),7.26-7.30(m,4H),7.06-7.08(m,1H),4.83(s,1H),4.10-4.15(m,1H),3.88-3.94(m,1H),2.69-2.76(m,1H),2.31-2.38(m,1H),2.02-2.05(m,1H),1.76-1.81(m,1H)。
實例89
(同側)-吡啶-2-基{2-[4-(三氟甲基)苯基]四氫呋喃-2-基}-甲醇
使用與針對合成實例91所述之程序類似的程序，用4-三氟甲基-N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺取代N-甲氧基-N,3-二甲基苯甲醯胺，隨後藉由矽膠層析(乙酸乙酯-石油醚，1：3)分離來製備標題化合物。LC-MS：m/z(M+H)：324。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ ppm 8.55(d,J=4.8Hz,1H),7.42-7.54(m,5H),7.15-7.18(m,1H),6.74(d,J=8.0Hz,1H),4.83(br,s,2H),3.77-3.96(m,2H),2.62-2.69(m,1H),2.09-2.16(m,1H),1.67-1.74(m,2H)。
實例90
[2-(2-甲基苯基)四氫呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇
使用與針對合成實例91所述之程序類似的程序，用N-甲氧基-N,2-二甲基苯甲醯胺取代N-甲氧基-N,3-二甲基苯甲醯胺來製備標題化合物。LC-MS：m/z(M+H)：270。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ ppm 8.44(d,J=4.8Hz,1H),7.56-7.61(m,1H),7.06-7.36(m,6H),6.74(d,J=8.0Hz,1H),5.00(s,1H),3.68-3.95(m,3H),2.71-2.75(m,1H),2.39(s,3H),2.09-2.16(m,1H),1.72-1.75(m,1H),1.48-1.51(m,1H)。
實例91
[2-(3-甲基苯基)四氫呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇
實例91A
環丙基(間甲苯基)甲酮
在0℃下向N-甲氧基-N,3-二甲基苯甲醯胺(2.86 g，16 mmol)於THF(50 mL)中之溶液中逐滴添加溴化環丙基鎂(2 N於THF中，40 mmol，20 mL)。添加後，在室溫下攪拌反應混合物4小時，且用30 mL NH4Cl水溶液淬滅。分離水相，且用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取。合併之有機相用水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之粗產物(2.56 g，100%)。LC-MS(M+H)：m/z 161。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ ppm 7.817(s,2H),7.367-7.332(m,2H),2.697-2.635(m,1H),2.417(s,3H),1.247-1.209(m,2H),1.046-1.000(m,2H)。
實例91B
4-氯-1-間甲苯基丁-1-酮
在160℃下在微波下將實例91A(2.56 g，16.9 mmol)、TsOH．H2O(3.2 g，16.9 mmol)及鹽酸吡啶(3.88 g，33.8 mmol)於CH3CN(60 mL)中之溶液加熱3小時，且藉由減壓 移除CH3CN，得到殘餘物，將該殘餘物再溶解於乙酸乙酯(100 mL)中。所得有機溶液用NaHCO3水溶液(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到黑色油狀物。油狀物藉由矽膠管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=20：1)純化，得到標題化合物(1.56 g，50%)。LC-MS(M+H)：m/z 197。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ ppm 7.765-7.786(m,2H),7.354-7.397(m,2H),3.679(t,J=6.2Hz,2H),3.170(t,J=6.2Hz,2H),2.419(s,3H),2.194-2.260(m,2H)。
實例91C
2-間甲苯基四氫呋喃-2-甲腈
向實例91B(1.56 g，8 mmol)於MeOH(15 mL)中之溶液中小心添加KCN(0.8 g，12.3 mmol)，且在35℃下溫熱混合物48小時。混合物用50 mL乙酸乙酯稀釋，用濃NaHCO3水溶液(20 mL)及鹽水(10 mL)洗滌。水溶液用過量NaClO氧化。有機相經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈油狀之標題化合物，該標題化合物直接用於下一步驟(1.35 g，90%)。LC-MS：m/z(M+H)：161。
實例91D
吡啶-2-基(2-間甲苯基四氫呋喃-2-基)甲酮
在-78℃下向2-溴吡啶(418 mg，2.65 mmol)於THF(10 mL)中之溶液中添加n-BuLi(1.65 mL，2.65 mmol，1.6 N於己烷中)。15分鐘後，添加實例91C(4.45 mg，1.76 mmol)於THF(2 mL)中之溶液。在-78℃下攪拌混合物15分鐘，且緩慢添加2 mL 1 M H2SO4溶液。隨後在約50℃至60℃下加 熱混合物30分鐘。冷卻至室溫後，分離水相，且用乙酸乙酯(15 mL×3)萃取。合併之有機相用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。LC-MS：m/z(M+H)：268。
實例91E
[2-(3-甲基苯基)四氫呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇
向實例91D(478 mg，1.79 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液中逐份添加NaBH4(135 mg，3.55 mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。蒸發大部分溶劑後，用10 mL水稀釋殘餘物，且用乙酸乙酯(15 mL×3)萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型TLC(石油醚：乙酸乙酯=3：1)純化，得到標題化合物(182.7 mg，38%)。LC-MS：m/z(M+H)：270。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ ppm 8.27(d,J=4.4Hz,1H),6.93-7.59(m,7H),4.83(d,J=6.0Hz,1H),4.63(d,J=6.0Hz,1H),3.87-4.07(m,2H),2.60-2.65(m,1H),2.28-2.31(m,1H),2.21(s,3H),1.79-1.92(m,2H)。
實例92
(反側)-吡啶-2-基{2-[3-(三氟甲氧基)苯基]四氫呋喃-2-基}-甲醇
使用與針對合成實例91所述之程序類似的程序，用3-三氟甲氧基-N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺取代N-甲氧基-N,3-二甲基苯甲醯胺，隨後藉由矽膠層析(乙酸乙酯-石油醚，1：3)分離來製備標題化合物。LC-MS：m/z(M+H)：340。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ ppm 8.19(d,J=4.8Hz,1H),7.56-7.60(m,1H),7.47(d,J=7.6Hz,1H),6.92-7.17(m,5H),5.21(br,s,1H),4.81(s,1H),4.10-4.14(m,1H),3.88-3.94(m,1H),2.66-2.72(m,1H),2.31-2.38(m,1H),2.02-2.06(m,1H),1.80-1.85(m,1H)。
實例93
(同側)-吡啶-2-基{2-[3-(三氟甲氧基)苯基]四氫呋喃-2-基}-甲醇
使用與針對合成實例91所述之程序類似的程序，用3-三氟甲氧基-N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺取代N-甲氧基-N,3-二甲基苯甲醯胺，隨後藉由矽膠層析(乙酸乙酯-石油醚，1：3)分離來製備標題化合物。LC-MS：m/z(M+H)：340。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ ppm 8.54(d,J=4.8Hz,1H),7.07-7.43(m,6H),6.61(d,J=8.0Hz,1H),4.81(br,s,2H),3.78-3.98(m,2H),2.65-2.72(m,1H),2.10-2.16(m,1H),1.71-1.80(m,2H)。
實例94
(反側)-吡啶-2-基{2-[4-(三氟甲氧基)苯基]四氫呋喃-2-基}-甲醇
使用與針對合成實例91所述之程序類似的程序，用4-三氟甲氧基-N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺取代N-甲氧基-N,3-二甲基苯甲醯胺，隨後藉由矽膠層析(乙酸乙酯-石油醚，1：3)分離來製備標題化合物。LC-MS：m/z(M+H)：340。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ ppm 8.54(d,J=4.8Hz,1H), 7.41-7.45(m,1H),7.10-7.33(m,5H),6.70(d,J=8.0Hz,1H),4.80(br,s,2H),3.78-3.94(m,2H),2.60-2.767(m,1H),2.09-2.15(m,1H),1.25-1.76(m,2H)。
實例95
(同側)-吡啶-2-基{2-[4-(三氟甲氧基)苯基]四氫呋喃-2-基}-甲醇
使用與針對合成實例91所述之程序類似的程序，用4-三氟甲氧基-N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺取代N-甲氧基-N,3-二甲基苯甲醯胺，隨後藉由矽膠層析(乙酸乙酯-石油醚，1：3)分離來製備標題化合物。LC-MS：m/z(M+H)：340。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ ppm 8.20(d,J=4.4Hz,1H),7.56-7.60(m,1H),7.46(d,J=8.0Hz,1H),6.92-7.16(m,5H),4.96(br,1H),4.80(br,1H),3.88-4.14(m,2H),2.65-2.70(m,1H),2.29-2.36(m,1H),1.78-1.84(m,2H)。
實例96
(反側)-吡啶-2-基{2-[2-(三氟甲氧基)苯基]四氫呋喃-2-基}-甲醇
使用與針對合成實例91所述之程序類似的程序，用2-三氟甲氧基-N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺取代N-甲氧基-N,3-二甲基苯甲醯胺，隨後藉由矽膠層析(乙酸乙酯-石油醚，1：3)分離來製備標題化合物。LC-MS：m/z(M+H)：340。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ ppm 8.53(d,J=4.8Hz,1H),7.22-7.29(m,4H),7.01-7.07(m,2H),6.20(d,J=8.0Hz,1H),5.13(d,J=6.8Hz,1H),4.84(br,d,J=48.0Hz,1H), 4.13-4.17(m,1H),3.72-3.76(m,1H),2.96-2.30(m,1H),2.04-2.21(m,2H),1.82-1.84(m,1H)。
實例97
(同側)-吡啶-2-基{2-[2-(三氟甲氧基)苯基]四氫呋喃-2-基}-甲醇
使用與針對合成實例91所述之程序類似的程序，用2-三氟甲氧基-N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺取代N-甲氧基-N,3-二甲基苯甲醯胺，隨後藉由矽膠層析(乙酸乙酯-石油醚，1：3)分離來製備標題化合物。LC-MS：m/z(M+H)：340。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ ppm 8.51(d,J=4.8Hz,1H),7.61-7.66(m,2H),7.15-7.35(m,5H),5.02(d,J=4.0Hz,1H),3.97(br,s,1H),3.66-3.83(m,2H),2.67-2.73(m,1H),2.09-2.16(m,1H),1.66-1.68(m,1H),1.19-1.22(m,1H)。
實例98
(反側)-2-(3,4-二氯苯基)四氫呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇
使用與針對合成實例91所述之程序類似的程序，用3,4-二氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺取代N-甲氧基-N,3-二甲基苯甲醯胺，隨後藉由矽膠層析(乙酸乙酯-石油醚，1：3)分離來製備標題化合物。LC-MS：m/z(M+H)：324。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ ppm 8.23(d,J=4.4Hz,1H),6.98-7.62(m,6H),5.13(br,1H),4.79(s,1H),3.87-4.13(m,2H),2.62-2.70(m,2H),2.25-2.32(m,1H),1.98-2.04(m,1H),1.24-1.27(m,1H)。
實例99
(同側)-[2-(3,4-二氯苯基)四氫呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇
使用與針對合成實例91所述之程序類似的程序，用3,4-二氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺取代N-甲氧基-N,3-二甲基苯甲醯胺，隨後藉由矽膠層析(乙酸乙酯-石油醚，1：3)分離來製備標題化合物。LC-MS：m/z(M+H)：324。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ ppm 8.55(t,J=2.4Hz,1H),6.83-7.53(m,6H),4.78(s,1H),3.87-4.13(m,2H),3.73-3.91(m,2H),2.52-2.59(m,1H),2.02-2.09(m,1H),1.63-1.72(m,2H)。
實例100
(反側)-[2-(3-氟苯基)四氫呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇
使用與針對合成實例91所述之程序類似的程序，用3-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺取代N-甲氧基-N,3-二甲基苯甲醯胺，隨後藉由矽膠層析(乙酸乙酯-石油醚，1：3)分離來製備標題化合物。LC-MS：m/z(M+H)：274。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ ppm 8.22(d,J=4.8Hz,1H),7.44-7.59(m,2H),6.77-7.08(m,5H),4.98(br,1H),4.84(s,1H),3.90-4.10(m,2H),2.62-2.68(m,1H),2.30-2.33(m,1H),1.97-2.04(m,1H),1.78-1.80(m,1H)。
實例101
(同側)-[2-(3-氟苯基)四氫呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇
使用與針對合成實例91所述之程序類似的程序，用3-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺取代N-甲氧基-N,3-二甲基苯甲醯胺，隨後藉由矽膠層析(乙酸乙酯-石油醚，1：3)分離 來製備標題化合物。LC-MS：m/z(M+H)：274，滯留時間：1.992分鐘/3.3分鐘；1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ ppm 8.54(d,J=5.2Hz,1H),6.91-7.41(m,6H),6.64(d,J=8.0Hz,1H),4.83(s,2H),3.80-3.95(m,2H),2.63-2.68(m,1H),2.10-2.14(m,1H),1.71-1.75(m,2H)。
實例102
(反側)-[2-氟苯基)四氫呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇
使用與針對合成實例91所述之程序類似的程序，用2-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺取代N-甲氧基-N,3-二甲基苯甲醯胺，隨後藉由矽膠層析(乙酸乙酯-石油醚，1：3)分離來製備標題化合物。LC-MS：m/z(M+H)：274。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ ppm 8.47(d,t,J=4.4Hz,1H),6.85-7.24(m,6H),6.27(d,J=7.6Hz,1H),5.04(s,1H),4.03-4.78(m,1H),3.74-3.79(m,1H),2.83-2.90(m,1H),2.16-2.23(m,1H),1.92-2.02(m,1H),1.67-1.77(m,1H)。
實例103
(同側)-[2-(2-氟苯基)四氫呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇
使用與針對合成實例91所述之程序類似的程序，用2-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺取代N-甲氧基-N,3-二甲基苯甲醯胺，隨後藉由矽膠層析(乙酸乙酯-石油醚，1：3)分離來製備標題化合物。LC-MS：m/z(M+H)：274。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ ppm 8.37(d,t,J=4.4Hz,1H),7.56(t,J=4.0Hz,1H),6.86-7.54(m,6H),4.92(d,J=6.0Hz,1H),4.00(br,s,1H),3.67-3.79(m,2H),2.56-2.60(m,1H), 2.15-2.19(m,1H),1.62-1.65(m,1H),1.40-1.43(m,1H)。
實例104
(反側)-[2-(3-氯苯基)四氫呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇
使用與針對合成實例91所述之程序類似的程序，用3-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺取代N-甲氧基-N,3-二甲基苯甲醯胺，隨後藉由矽膠層析(乙酸乙酯-石油醚，1：3)分離來製備標題化合物。LC-MS：m/z(M+H)：290。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ ppm 8.16(d,J=4.8Hz,1H),7.50-7.54(m,1H),7.34(d,J=8.0Hz,1H),6.96-7.05(m,5H),4.88(br,s,1H),4.73(s,1H),3.80-4.05(m,2H),2.55-2.62(m,1 H),2.20-2.27(m,1H),1.70-1.93(m,2H)。
實例105
(同側)-[2-(3-氯苯基)四氫呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇
使用與針對合成實例91所述之程序類似的程序，用3-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺取代N-甲氧基-N,3-二甲基苯甲醯胺，隨後藉由矽膠層析(乙酸乙酯-石油醚，1：3)分離來製備標題化合物。LC-MS：m/z(M+H)：290。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ ppm 8.47(d,J=4.8Hz,1H),7.06-7.34(m,6H),6.60(d,J=8.0Hz,1H),4.74(br,s,2H),3.71-3.88(m,2H),2.53-2.60(m,1 H),2.00-2.07(m,1H),1.62-1.69(m,2H)。
實例106
(反側)-吡啶-2-基{2-[3-(三氟甲基)苯基]四氫呋喃-2-基}-甲醇
使用與針對合成實例91所述之程序類似的程序，用3-三氟甲基-N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺取代N-甲氧基-N,3-二甲基苯甲醯胺，隨後藉由矽膠層析(乙酸乙酯-石油醚，1：3)分離來製備標題化合物。LC-MS：m/z(M+H)：324。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ ppm 8.17(t,J=4.8Hz,1H),7.22-7.61(m,6H),7.05-7.08(m,1H),5.14(br,s,1H),4.99(s,1H),3.88-4.12(m,2H),2.70-2.77(m,1H),2.32-2.39(m,1H),2.02-2.09(m,1H),1.79-1.84(m,1H)。
實例107
(同側)-吡啶-2-基{2-[3-(三氟甲基)苯基]四氫呋喃-2-基}-甲醇
使用與針對合成實例91所述之程序類似的程序，用3-三氟甲基-N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺取代N-甲氧基-N,3-二甲基苯甲醯胺，隨後藉由矽膠層析(乙酸乙酯-石油醚，1：3)分離來製備標題化合物。LC-MS：m/z(M+H)：324。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ ppm 8.47(t,J=2.4Hz,1H),7.30-7.45(m,5H),7.07-7.09(m,1H),6.34(d,J=4.4Hz,1H),4.74(br,s,2H),3.71-3.89(m,2H),2.55-2.62(m,1H),2.02-2.09(m,1H),1.60-1.68(m,2H)。
實例108
(反側)-[2-(3,4-二氟苯基)四氫呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇
使用與針對合成實例91所述之程序類似的程序，用3,4-二氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺取代N-甲氧基-N,3-二甲基苯甲醯胺，隨後藉由矽膠層析(乙酸乙酯-石油醚，1：3)分 離來製備標題化合物。LC-MS：m/z(M+H)：292。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ ppm 8.23(d,J=4.8Hz,1H),7.47-7.61(m,2H),6.86-7.10(m,4H),5.19(br,s,1H),4.78(s,1H),3.88-4.13(m,2H),2.62-2.69(m,1 H),2.26-2.33(m,1H),1.99-2.06(m,1H),1.76-1.82(m,1H)。
實例109
(同側)-[2-(3,4-二氟苯基)四氫呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇
使用與針對合成實例91所述之程序類似的程序，用3,4-二氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺取代N-甲氧基-N,3-二甲基苯甲醯胺，隨後藉由矽膠層析(乙酸乙酯-石油醚，1：3)分離來製備標題化合物。LC-MS：m/z(M+H)：292。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ ppm 8.55(d,J=4.8Hz,1H),7.01-7.50(m,5H),6.80(d,J=3.6Hz,4H),4.78(br,2H),3.79-3.91(m,2H),2.55-2.60(m,1 H),2.04-2.08(m,1H),1.68-1.73(m,2H)。
實例110
吡啶-2-基{1-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]環丁基}甲醇
使用與針對合成實例85所述之程序類似的程序，用5-(三氟甲基)菸鹼酸取代6-(三氟甲基)菸鹼酸來製備標題化合物。LC-MS：m/z 241(M+H)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.63(s,1H),8.23-8.29(m,1H),7.56-7.62(m,1H),7.06-7.62(m,3H),5.06(d,J=6.4Hz,1H),4.42(d,J=6.4Hz,1H),1.94-2.82(m,6H)。
實例111
(S)-[1-(3,4-二氯苯基)-3,3-二氟環丁基](吡啶-2-基)甲醇鹽酸鹽
實例112
{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)-甲醇
實例113
{3,3-二氟-1-[3-(三氟甲基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)-甲醇
實例114
{3,3-二氟-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)-甲醇
實例115
吡啶-2-基{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁基}甲醇
實例115A
1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁烷甲腈
將2-氟-5-(三氟甲基)吡啶(0.603 mL，5 mmol)及環丁烷-甲腈(0.514 mL，5.50 mmol)溶解於甲苯(20 mL)中。添加含1 M NaHMDS(5.50 mL，5.50 mmol)之THF，且在環境溫度下攪拌反應物3天。反應混合物用水淬滅且用乙醚萃取三次。合併之有機層用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在AnaLogix SF25-60 g管柱上層析且用5% EtOAc/己烷溶離，得到實例115A(0.36 g，1.592 mmol，31.8%產率)。MS(DCI+)：m/z 244.0(M+NH4)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.09-9.02(m,1H),8.33(dd,J=8.3,2.2 Hz,1H),7.85(d,J=8.3 Hz,1H),2.89-2.69(m,4H), 2.39-2.21(m,1H),2.16-2.00(m,1H)。
實例115B
吡啶-2-基{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁基}甲酮
將含2.5 M正丁基鋰(0.778 mL，1.945 mmol)之己烷添加至乙醚(3 mL)中，且在乾冰/丙酮浴中冷卻至-78℃。添加2-溴吡啶(0.190 mL，1.945 mmol)，且攪拌反應混合物30分鐘。添加含實例115A(0.40 g，1.768 mmol)之乙醚(5 mL)，且經2小時使反應物溫至環境溫度。反應物用水淬滅，且添加3 N鹽酸(5 mL)。攪拌反應混合物2.5小時，隨後用水稀釋，用10 N氫氧化鈉(1.5 mL)中和，且用乙醚及乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在AnaLogix SF25-40 g管柱上層析，用20% EtOAc/己烷溶離，得到實例115B(0.13 g，0.424 mmol，24%產率)。MS(DCI+)：m/z 307.1(M+H)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.71(dd,J=1.5,0.8 Hz,1H),8.35(ddd,J=4.7,1.7,1.0 Hz,1H),8.21-8.15(m,1H),8.07-8.03(m,1H),7.98-7.87(m,2H),7.47-7.41(m,1H),2.90-2.76(m,2H),2.67-2.54(m,2H),2.19-2.01(m,1H),1.98-1.82(m,1H)。
實例115C
吡啶-2-基{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁基}甲醇
將實例115B(0.13 g，0.424 mmol)溶解於乙醇(5 mL)中，且添加硼氫化鈉(0.016 g，0.424 mmol)。在環境溫度下攪拌反應物2小時，隨後用1 N鹽酸(5 mL)淬滅。隨後，反應 混合物用NaHCO3飽和溶液中和，且用乙醚萃取兩次。有機層用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在AnaLogix SF10-4 g管柱上用25% EtOAc/己烷層析。將所分離之產物溶解於含2 N氯化氫之甲醇中，隨後移除溶劑，得到呈鹽酸鹽形式之實例115C(0.043 g，0.113 mmol，26.6%產率)。MS(DCI+)：m/z 309.1(M+H)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.69-8.61(m,1H),8.56(d,J=5.1 Hz,1H),8.34(t,J=7.6 Hz,1H),8.15(dd,J=8.3,2.3 Hz,1H),7.82(t,J=6.6 Hz,1H),7.57(t,J=9.2 Hz,2H),5.41(s,1H),2.75-2.59(m,2H),2.47-2.31(m,2H),2.01-1.82(m,1H),1.81-1.62(m,1H)。C16H15F3N2O‧2 HCl‧2.5 H2O計算值：C 45.08%，H 5.20%，N 6.57%；實驗值：C 45.08%，H 5.21%，N 6.32%。
實例116
吡啶-2-基{1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁基}甲醇
實例116A
1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁烷甲腈
將2-氟-4-(三氟甲基)吡啶(0.731 mL，6 mmol)及環丁烷-甲腈(0.841 mL，9.00 mmol)溶解於甲苯(10 mL)中。添加含0.5 M KHMDS(18.00 mL，9.00 mmol)之甲苯，且在環境溫度下攪拌反應物3天。反應混合物用水淬滅且用乙醚萃取三次。合併之有機層用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在AnaLogix SF25-60 g管柱上層析且用10% EtOAc/己烷溶離，得到實例116A(0.88 g，3.89 mmol，64.8%產率)。MS(DCI+)：m/z 227.2(M+H),244.1(M+NH4)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.93(d,J=5.0 Hz,1H),7.96-7.90(m,1H),7.82(ddd,J=5.1,1.5,0.7 Hz,1H),2.90-2.68(m,4H),2.35-2.21(m,1H),2.13-2.00(m,1H)。
實例116B
吡啶-2-基{1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁基}甲酮
將含2.5 M正丁基鋰(2.334 mL，5.84 mmol)之己烷添加至乙醚(10 mL)中，且在乾冰/丙酮浴中冷卻至-78℃。添加2-溴吡啶(0.569 mL，5.84 mmol)，且攪拌反應物40分鐘。添加含實例116A(0.88 g，3.89 mmol)之乙醚(10 mL)，且經3小時使反應物溫至環境溫度。反應物用3 N鹽酸(5 mL)淬滅，且使其攪拌隔夜。隨後，反應混合物用NaHCO3飽和溶液中和，且用乙醚萃取兩次。有機層用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在AnaLogix SF25-40 g管柱上層析且用15% EtOAc/己烷溶離，得到實例116B(0.56 g，1.828 mmol，47%產率)。MS(DCI+)：m/z 307.1(M+H)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.56(d,J=5.1 Hz,1H),8.34(d,J=4.7 Hz,1H),8.03(d,J=7.8 Hz,1H),7.99(s,1H),7.93(td,J=7.7,1.7 Hz,1H),7.52(d,J=5.8 Hz,1H),7.49-7.39(m,1H),2.93-2.77(m,2H),2.71-2.58(m,2H),2.16-2.00(m,1H),1.96-1.82(m,1H)。
實例116C
吡啶-2-基{1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁基}甲醇
將實例116B(0.56 g，1.828 mmol)溶解於乙醇(10 mL)中，且添加硼氫化鈉(0.069 g，1.828 mmol)。在環境溫度下攪拌反應物2.5小時，隨後用1 N鹽酸(5 mL)淬滅。隨後，反應混合物用NaHCO3飽和溶液中和，且用乙醚萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在AnaLogix SF25-40 g管柱上層析且用40% EtOAc/己烷溶離。將所分離之產物溶解於含2 N氯化氫之甲醇中，隨後移除溶劑，得到呈鹽酸鹽形式之實例116C(0.36 g，0.944 mmol，51.6%)。MS(DCI+)：m/z 309.2(M+H)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.60-8.49(m,2H),8.37(td,J=7.9,0.9 Hz,1H),7.85(t,J=6.5 Hz,1H),7.63-7.51(m,3H),5.45(s,1H),2.75-2.59(m,2H),2.47-2.33(m,2H),2.03-1.85(m,1H),1.82-1.63(m,1H)。
實例117
3-(3,4-二氯苯基)-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]環丁酮
實例118
(反)-3-(3,4-二氯苯基)-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-環丁醇
實例119
(順)-3-(3,4-二氯苯基)-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-環丁醇
實例120
(3-胺基吡啶-2-基){1-[3-(三氟甲基)苯基]環丁基}甲醇
實例120A
2-溴吡啶-3-基胺基甲酸第三丁酯
向2-溴吡啶-3-胺(5.0 g，28.9 mmol)於THF(50 mL)中之溶液中添加Boc2O(18.92 g，87 mmol)及DMAP(0.353 g，2.89 mmol)。使所得混合物回流約3小時，冷卻至室溫，且分別添加K2CO3(11.98 g，87 mmol)及50 mL MeOH。在回流下攪拌所得混合物約3小時，隨後冷卻至室溫，過濾且濃縮，得到粗產物。殘餘物在矽膠管柱上層析(50：1己烷/EtOAc)，得到呈白色固體狀之產物(4.0 g，產率：50.7%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.45-8.47(d,1H,J=8 Hz),7.02-8.03(d,1H,J=4.4 Hz),7.23-7.26(m,1H),7.05(s,1H),1.55(s,9H)。
實例120B
1-(3-(三氟甲基)苯基)環丁烷甲腈
在室溫下將氫化鈉(1.312 g，54.7 mmol)及DMSO之混合物攪拌約10分鐘。隨後經由滴液漏斗逐滴添加2-(3-(三氟甲基)苯基)乙腈(5 g，24.86 mmol)及1,3-二溴丙烷(5.02 g，24.86 mmol)於MTBE(80 mL)中之溶液。添加後，攪拌混合物約12小時，且用60 mL水淬滅。用MTBE(3×30 mL)萃取水相。合併之有機層用水(3×30 mL)及鹽水(3×30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在矽膠管柱上層析(20：1己烷/乙酸乙酯)，獲得呈透明液體狀之標題化合物(3.8 g，63.4%)。LC-MS：m/z(M+H)226。
實例120C
1-(3-(三氟甲基)苯基)環丁烷甲醛
在-78℃下向實例120B(1.0 g，4.15 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中逐滴添加DIBAL-H(5 mL，4.97 mmol)。在約-78℃下攪拌所得混合物約3小時；隨後用10 mL氯化銨飽和溶液淬滅。再攪拌所得混合物1小時。使溫度逐漸溫至環境溫度。經由矽藻土襯墊過濾混合物。分離有機層且依序用水及鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在矽膠管柱上層析(50：1己烷/EtOAc)，得到呈液體狀之標題化合物(0.5 g，49.4%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 9.596(s,1H),7.50-7.60(m,2H),7.425(s,1H),7.28-7.36(d,1H,J=8 Hz),2.77-2.84(m,2H),2.4-2.5(m,2H),1.94-2.13(m,2H)。
實例120D
2-(羥基(1-(3-(三氟甲基)苯基)環丁基)甲基)-吡啶-3-基胺基甲酸第三丁酯
在-78℃下向實例120A(400 mg，1.465 mmol)於THF(5 mL)中之溶液中添加n-BuLi(3.08 mmol)。在約-78℃下攪拌所得溶液約1小時，隨後添加實例120C(365 mg，1.611 mmol)於10 mL THF中之溶液。使溫度溫至室溫，再攪拌1小時，用10 mL水淬滅，且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，且合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到所需粗產物，該粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS：m/z(M+H)439。
實例120E
(3-胺基吡啶-2-基){1-[3-(三氟甲基)苯基]環丁基}甲醇
向實例120D(96 mg，0.229 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2 mL)。在室溫下攪拌所得溶液約2小時，且在真空中濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3處理且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機相依序用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC(管柱：BOSTON-C18 20×250 mm 10 μm，溶離劑：水(0.05% NH4HCO3)：乙腈，1：1至5：95)純化(60 mg，30%)，得到標題化合物。LC-LC-MS：m/z(M+H)323。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.78-7.80(m,1H),7.35-6.99(m,4H),6.82-6.86(m,1H),6.58-6.61(m,1H),4.77(s,1H),3.00(b,3H),2.69-2.82(m,2H),2.14-2.27(m,2H),1.65-1.95(m,2H)。
實例121
(3-胺基吡啶-2-基){1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}甲醇
使用與針對合成實例120所述之程序類似的程序，用2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-乙腈取代實例120B中之2-(3-(三氟甲基)苯基)乙腈來製備標題化合物。LC-MS：m/z(M+H)339。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.80-7.82(m,1H),6.83-6.99(m,5H),6.59-6.62(m,1H),4.70(b,2H),2.68-3.00(b,4H),2.06-2.27(m,2H),1.66-1.94(m,2H)。
實例122
(R)-吡啶-2-基{1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁基}甲醇
含實例116C(120 mg)之鹽酸鹽之MTBE(100 mL)用2 N NaOH(20 mL)處理，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃 縮。殘餘物藉由對掌性SFC使用Chiralpak OD-H 21×250 mm進行分離，且用20%至40%甲醇/CO2溶離，得到實例122(53 mg)及實例123(39 mg)。MS m/z(M+H)309。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.64(d,J=5.1 Hz,1H),8.33(ddd,J=4.8,1.8,0.9 Hz,1H),7.57(td,J=7.7,1.8 Hz,1H),7.49(dd,J=5.2,1.6 Hz,1H),7.24(d,J=1.6 Hz,1H),7.16(ddd,J=7.5,4.8,1.2 Hz,1H),6.93(d,J=7.9 Hz,1H),5.70(bs,1H),4.93(s,1H),2.74-2.64(m,2H),2.46-2.24(m,2H),1.81-1.60(m,2H)。[α]D=+41.7°(c 0.17，MeOH)。
實例123
(S)-吡啶-2-基{1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁基}甲醇
含實例116C(120 mg)之鹽酸鹽之MTBE(100 mL)用2 N NaOH(20 mL)處理，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由對掌性SFC使用Chiralpak OD-H 21×250 mm進行分離，且用20%至40%甲醇/CO2溶離，得到實例122(53 mg)及所需實例123(39 mg)。MS m/z(M+H)309。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.64(d,J=5.1 Hz,1H),8.33(ddd,J=4.8,1.8,0.9 Hz,1H),7.57(td,J=7.7,1.8 Hz,1H),7.49(dd,J=5.2,1.6 Hz,1H),7.24(d,J=1.6 Hz,1H),7.16(ddd,J=7.5,4.8,1.2 Hz,1H),6.93(d,J=7.9 Hz,1H),5.70(bs,1H),4.93(s,1H),2.74-2.64(m,2H),2.46-2.24(m,2H),1.81-1.60(m,2H)。[α]D=-27.0°(c 0.10，MeOH)。
實例124
(3-胺基吡啶-2-基){1-[3-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}甲醇
使用與針對合成實例120所述之程序類似的程序，用2-(3-(三氟甲氧基)苯基)-乙腈取代實例120B中之2-(3-(三氟甲基)苯基)乙腈來製備標題化合物。LC-MS：m/z(M+H)339。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.86-7.88(m,1H),7.17-7.22(m,1H),6.85-6.98(m,3H),6.60-6.64(m,2H),4.70(b,2H),2.73-2.87(b,4H),2.22-2.30(m,1H),1.94-2.13(m,2H),1.69-1.77(m,1H)。
實例125
(R)-{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁基}(吡啶-2-基)甲醇
實例126
(S)-{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁基}(吡啶-2-基)甲醇
實例127
(3-胺基吡啶-2-基){1-[4-(三氟甲基)苯基]環丁基}甲醇
使用與針對合成實例120所述之程序類似的程序，用2-(4-(三氟甲基)苯基)-乙腈取代實例120B中之2-(3-(三氟甲基)苯基)乙腈來製備標題化合物。LC-MS：m/z(M+H)323。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.80-7.82(m,1H),7.37-7.39(m,2H),7.00-7.03(m,2H),6.84-6.88(m,1H),6.63-6.65(m,1H),4.75(b,2H),2.74(b,4H),2.10-2.26(m,2H),1.68-1.91(m,2H)。
實例128
(S)-{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}(吡啶-2- 基)-甲醇
實例129
{3,3二甲氧基1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)-甲醇
實例130
(3-胺基吡啶-2-基)[1-(3,4-二氯苯基)環丁基]甲醇
使用與針對合成實例120所述之程序類似的程序，用2-(3,4-(二氯)苯基)-乙腈取代實例120B中之2-(3-(三氟甲基)苯基)乙腈來製備標題化合物。LC-MS：m/z(M+H)323。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.76-7.78(m,1H),7.08-7.19(m,1H),6.81-6.93(m,2H),6.65-6.73(m,2H),4.74-4.92(m,2H),3.22(b,2H),2.56-2.75(m,2H),2.00-2.18(m,2H),1.50-1.89(m,2H)。
實例131
順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-環丁醇
實例132
(反)-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-環丁醇
實例133
{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)-甲醇
實例134
順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)-苯基]環丁醇
實例135
(R)-[(2S)-2-(3,4-二氯苯基)氧雜環丁烷-2-基](吡啶-2-基)甲醇
實例135A
2-(3,4-二氯苯基)-2-羥基戊-4-烯酸乙酯
在0℃下向2-(3,4-二氯苯基)-2-側氧基乙酸乙酯(100 g，3.8 mol)於CH2Cl2中之溶液中添加烯丙基三丁基錫(1.2當量)及TiCl4(1.2當量)，且在0℃至室溫下攪拌混合物40小時。藉由矽膠層析純化，得到標題化合物(90 g，77%)。
實例135B
2-(3,4-二氯苯基)-2-羥基-4-側氧基丁酸乙酯
在-78℃下使實例135A(25 g，86.5 mmol)於CH2Cl2中臭氧分解4小時，隨後用DMSO及CH2Cl2處理(-78℃至室溫，9小時)，得到標題化合物(33 g)，該標題化合物未經進一步純化即用於下一步驟。
實例135C
2-(3,4-二氯苯基)-2,4-二羥基丁酸乙酯
實例135B(33 g，113 mmol)於乙腈及乙酸中在40℃下經三乙醯氧基硼氫化四甲銨還原40小時，得到標題化合物(24 g)，該標題化合物未經進一步純化即用於下一步驟。
實例135D
2-(3,4-二氯苯基)-2-羥基-4-(甲苯磺醯氧基)丁酸乙酯
向實例135C(8.8 g，30 mmol)於CH2Cl2中之溶液中添加甲苯磺醯氯(2當量)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(2.5 當量)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。藉由矽膠管柱層析純化，得到標題化合物(3.3 g，25%)。
實例135E
2-(3,4-二氯苯基)氧雜環丁烷-2-甲酸乙酯
含實例135E(5.4 g，12 mmol)之THF在室溫下用第三丁醇鉀及18-冠-6處理2小時，得到標題化合物(2.1 g)，該標題化合物未經進一步純化即用於下一步驟。
實例135F
[2-(3,4-二氯苯基)氧雜環丁烷-2-基](吡啶-2-基)甲酮
向乙醚(30 mL)中添加含2.5 M正丁基鋰(8.72 mL，21.81 mmol)之己烷，且在乾冰/丙酮浴中冷卻至-78℃。添加2-溴吡啶(2.216 mL，22.72 mmol)，且在-78℃下攪拌反應物30分鐘。逐滴添加含實例135E(5 g，18.17 mmol)之乙醚(25 mL)。經2.5小時之時間使反應物溫至0℃，隨後用NH4Cl飽和溶液淬滅。用乙醚萃取混合物兩次，且合併之有機層用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在AnaLogix SF40-120 g管柱上層析且用20% EtOAc/己烷溶離，得到標題化合物(3.66 g，11.88 mmol，65.4%產率)。MS(DCI+)：m/z 308.1(M+H)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.66-8.60(m,1H),8.01-7.96(m,2H),7.79(d,J=2.1 Hz,1H),7.66-7.55(m,2H),7.47(dd,J=8.4,2.1 Hz,1H),4.57-4.39(m,2H),3.55-3.42(m,1H),3.26-3.14(m,1H)。
實例135G
(R)-[(2S)-2-(3,4-二氯苯基)氧雜環丁烷-2-基](吡啶-2-基) 甲醇
將實例135F(3.66 g，11.88 mmol)溶解於三乙胺(4.14 mL，29.7 mmol)及甲酸(1.96 mL，51.1 mmol)中。添加(S,S)-N-(對甲苯磺醯基)-1,2-二苯基乙二胺(氯)(對異丙基甲苯)釕(II)(0.076 g，0.119 mmol)，且在35℃下攪拌反應物隔夜。使反應物冷卻至環境溫度，用二氯甲烷稀釋，且用NaHCO3飽和溶液洗滌。合併之有機層用MgSO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在AnaLogix SF40-150 g管柱上層析且用35% EtOAc/己烷溶離，得到實例135G(1.19 g，3.84 mmol，32.3%產率)。將實例135G(1.19 g，3.84 mmol)溶解於含2 N氯化氫之甲醇中，且濃縮，得到鹽酸鹽(1.14 g，3.29 mmol，85.7%產率)。MS(DCI+)：m/z 310.0(M+H)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.67(d,J=5.1 Hz,1H),8.27(t,J=7.3 Hz,1H),7.78(t,J=6.1 Hz,1H),7.57(s,1H),7.54(s,1H),7.35(d,J=2.0 Hz,1H),7.05(dd,J=8.3,2.0 Hz,1H),5.21(s,1H),4.42-4.27(m,2H),3.40-3.27(m,1H),2.69-2.57(m,1H)。[α]D=+43.7°(c 0.600，MeOH)。C15H13Cl2NO2‧HCl計算值：C 51.97%，H 4.07%，N 4.04%；實驗值：C 51.98%，H 3.82%，N 3.94%。
實例136
(R)-[(2R)-2-(3,4-二氯苯基)氧雜環丁烷-2-基](吡啶-2-基)甲醇
將實例135F(3.66 g，11.88 mmol)溶解於三乙胺(4.14 mL，29.7 mmol)及甲酸(1.96 mL，51.1 mmol)中。添加 (S,S)-N-(對甲苯磺醯基)-1,2-二苯基乙二胺(氯)(對異丙基甲苯)釕(II)(0.076 g，0.119 mmol)，且在35℃下加熱反應物隔夜。使反應物冷卻至環境溫度，用二氯甲烷稀釋，且用NaHCO3飽和溶液洗滌。合併之有機層用MgSO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在AnaLogix SF40-150 g管柱上層析且用35% EtOAc/己烷溶離，得到實例135G(1.19 g，3.84 mmol，32.3%產率)及混合之溶離份。濃縮混合之溶離份，且在AnaLogix SF40-120 g管柱上用45% EtOAc/己烷層析，得到實例136(1.46 g，4.71 mmol，39.6%產率)。將實例136(1.46 g，4.71 mmol)溶解於含2 N氯化氫之甲醇中，濃縮且用二氯甲烷/己烷濕磨。藉由過濾收集之固體為實例136之鹽酸鹽(0.76 g，2.19 mmol，46.6%產率)。MS(DCI+)：m/z 310.0(M+H)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.63(d,J=5.4 Hz,1H),8.37(t,J=7.5 Hz,1H),7.82(t,J=6.4 Hz,1H),7.75(d,J=8.0 Hz,1H),7.51(d,J=8.3 Hz,1H),7.24(d,J=2.0 Hz,1H),6.95(dd,J=8.4,2.0 Hz,1H),5.51(s,1H),4.55-4.33(m,2H),3.22-3.10(m,1H),2.78-2.66(m,1H)。[α]D=-22.3°(c 0.705，MeOH)。C15H13Cl2NO2‧HCl計算值：C 51.97%，H 4.07%，N 4.04%；實驗值：C 52.02%，H 3.87%，N 4.11%。
實例137
{3,3-二氟-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁基}(吡啶-2-基)-甲醇
實例138
{1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3,3-二氟環丁基}(吡啶-2-基)甲醇
實例139
{3,3-二氟-1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)甲醇
實例140
[4-(3,4-二氯苯基)哌啶-4-基](吡啶-2-基)甲醇
實例140A
4-氰基-4-(3,4-二氯苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
向1,2-二氯-4-氟苯(1.64 g，10 mmol)於甲苯(25 mL)中之溶液中添加4-氰基哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.10 g，10 mmol)及KHMDS(0.5 M於甲苯中)(2.99 g，15.00 mmol)。在60℃下攪拌反應混合物16小時且冷卻至室溫。添加1 N HCl(25 mL)後，用EtOAc(3×20 mL)萃取反應混合物。合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型TLC(用乙酸乙酯：石油醚=1：5溶離)純化，得到實例140A。LCMS：255[M-100]+。
實例140B
4-(3,4-二氯苯基)-4-甲基吡啶醯基哌啶-1-甲酸第三丁酯
在-78℃下向2-溴吡啶(0.768 g，4.86 mmol)於無水THF(20 mL)中之溶液中添加正丁基鋰(2.5 M於己烷中，0.6 mL，4.86 mmol)。攪拌30分鐘後，添加實例140A(1.2 g，3.24 mmol)於THF(5 mL)中之溶液。在-78℃下攪拌混合物30分鐘，用飽和NH4Cl(2×20 mL)稀釋且用EtOAc(2×20 mL) 萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=10/1)純化，得到實例140B。
實例140C
4-(3,4-二氯苯基)-4-(羥基(吡啶-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃下向實例140B(500 mg，1.11 mmol)於無水MeOH(5 mL)中之溶液中添加NaBH4(84 mg，2.22 mmol)。在25℃下攪拌混合物1小時，且緩慢添加水(10 mL)。分離水相，且用二氯甲烷(2×20 mL)萃取。合併之有機相用水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=1/1)純化，得到實例140C。
實例140D
[4-(3,4-二氯苯基)哌啶-4-基](吡啶-2-基)甲醇
在室溫下向實例140C(390 mg，0.866 mmol)於MeOH(2 mL)中之溶液中添加HCl/MeOH(2 M，2 mL，4 mmol)。在環境溫度下攪拌反應混合物隔夜。在真空中移除溶劑。將所得殘餘物分配於EtOAc(20 mL)與飽和NaHCO3(20 mL)之間。分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC(管柱：Waters X-bridge ODS C 18 21.2×250 mm，水(0.05% TFA)：乙腈45%至85%)純化粗產物，得到實例140D。LCMS：450[M+1]。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 12.81(s,1H),7.76(s,1H),7.63(d,J=7.6 Hz,1H),7.37- 7.46(m,3H),7.20(d,J=16.0 Hz,1H),2.61(s,3H),2.37(s,3H)。
實例141
[4-(3,4-二氯苯基)-1-甲基哌啶-4-基](吡啶-2-基)甲醇
實例142
吡啶-2-基{4-[2-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}甲醇
使用與針對合成實例140所述之程序類似的程序，用1-氟-2-(三氟甲氧基)-苯取代實例140A中之1,2-二氯-4-氟苯來製備標題化合物。LCMS：353[M+1]；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 8.38(d,J=4.8 Hz,1H),7.53-7.57(m,1H),7.32-7.36(m,1H),7.16-7.25(m,4H),6.80(s,1H),4.68(s,1H),2.95-2.99(m,2H),2.50-2.66(m,4H),1.99-2.15(m,2H)。
實例143
{1-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}(吡啶-2-基)-甲醇
實例144
吡啶-2-基{4-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}甲醇
使用與針對合成實例140所述之程序類似的程序，用1-氟-4-(三氟甲氧基)-苯取代實例140A中之1,2-二氯-4-氟苯來製備標題化合物。LCMS：353[M+1]。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 8.37(d,J=5.2 Hz,1H),7.51-7.55(m,1H),7.13-7.24(m,5H),6.67(d,J=8.4 Hz,1H),4.68(s,1H),2.94-2.97(m,2H),2.50-2.61(m,3H),2.17-2.21(m,1H),1.99-2.10(m,2H)。
實例145
{1-甲基-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}(吡啶-2-基)-甲醇
實例146
{1-甲基-4-[3-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}(吡啶-2-基)-甲醇
實例147
吡啶-2-基{4-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}甲醇
使用與針對合成實例140所述之程序類似的程序，用1-氟-4-(三氟甲基)-苯取代實例140A中之1,2-二氯-4-氟苯來製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 12.81(s,1H),7.76(s,1H),7.63(d,J=7.6 Hz,1H),7.37-7.46(m,3H),7.20(d,J=16.0 Hz,1H),2.61(s,3H),2.37(s,3H)。
實例148
吡啶-2-基{4-[3-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}甲醇
使用與針對合成實例140所述之程序類似的程序，用1-氟-3-(三氟甲氧基)-苯取代實例140A中之1,2-二氯-4-氟苯來製備標題化合物。LCMS：353[M+1]。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 12.81(s,1H),7.76(s,1H),7.63(d,J=7.6 Hz,1H),7.37-7.46(m,3H),7.20(d,J=16.0 Hz,1H),2.61(s,3H),2.37(s,3H)。
實例149
{1-甲基-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}(吡啶-2-基)-甲醇
實例150
(S)-[順-1-(3,4-二氯苯基)-3-甲氧基環丁基](吡啶-2-基)甲醇
實例151
(S)-[1-(3,4-二氯苯基)-3-甲氧基環丁基](吡啶-2-基)甲醇
實例152
吡啶-2-基{3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁烷-3-基}甲醇
使用與針對合成實例140所述之程序類似之程序，用1-氟-4-(三氟甲基)-苯取代1,2-二氯-4-氟苯，且用3-氰基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯取代實例140A中之4-氰基哌啶-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。LCMS：309[M+1]。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 12.81(s,1H),7.76(s,1H),7.63(d,J=7.6 Hz,1H),7.37-7.46(m,3H),7.20(d,J=16.0 Hz,1H),2.61(s,3H),2.37(s,3H)。
實例153
3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
實例154
(S)-{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)-甲醇
實例155
{1-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁烷-3-基}(吡啶-2-基)甲醇
實例156
4-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-4-[4-(三氟甲基)苯基]-哌啶-1- 甲酸第三丁酯
實例157
4-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-哌啶-1-甲酸第三丁酯
實例158
4-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-4-[3-(三氟甲氧基)苯基]-哌啶-1-甲酸第三丁酯
實例159
(R)-{3,3-二氟-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)甲醇
實例160
3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]環丁酮
實例161
吡啶-2-基{2-[4-(三氟甲基)苯基]-5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基}-甲醇
實例162
(1-環己基環丁基)(吡啶-2-基)甲醇
使用與針對合成實例163所述之程序類似的程序，用溴環己烷取代實例163A中之溴環戊烷來製備標題化合物。LC-MS：246[M+H)]。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 9.58(brs,1H),8.82(d,J=5.2Hz,1H),8.32(t,J=7.8 Hz 1H),7.84(d,J=8.0 Hz,1H),7.79(t,J=6.6 Hz,1H),5.13(s,1H),2.21-2.14(m,1H),2.02-1.63(m,9H),1.38-1.22(m,2H),1.12-1.00(m,5H)。
實例163
(1-環戊基環丁基)(吡啶-2-基)甲醇
實例163A
1-環戊基環丁烷甲腈
在-78℃下經10分鐘向環丁烷甲腈(405 mg，5 mmol)於THF(7 mL)中之溶液中逐滴添加LDA(2.0 M，2.5 mL，5 mmol)。攪拌30分鐘後，添加溴環戊烷(888 mg，6.0 mmol)於HMPA(268 mg，1.5 mmol)中之溶液，且在室溫下攪拌混合物3小時。藉由添加1 N HCl水溶液(10 mL)來淬滅反應混合物，且用EtOAc(20 mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(石油醚/EtOAc=20/1)純化，得到呈無色油狀之實例163A(0.46 g，產率62.3%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 2.53-2.44(m,2H),2.25-2.07(m,4H),2.03-1.95(m,1H),1.86-1.69(m,4H),1.62-1.54(m,2H)。
實例163B
(1-環戊基環丁基)(吡啶-2-基)甲酮
在-78℃下向2-溴吡啶(533 mg，3.4 mmol)於THF(7 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5 M，1.5 mL，3.7 mmol)。攪拌30分鐘後，添加實例163A(460 mg，3.1 mmol)於THF(2 mL)中之溶液，且使混合物溫至室溫後持續1小時。添加2 N H2SO4(2 mL)後，使反應物回流0.5小時。用NaHCO3將反應混合物調整到pH=8，且用EtOAc(20 mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且 濃縮，得到呈紅色油狀之實例163B(0.38 g，產率53.5%)。LC-MS：230[M+H]。
實例163C
(1-環戊基環丁基)(吡啶-2-基)甲醇
在室溫下向實例163B(0.38 g，1.66 mmol)於CH3OH(10 mL)中之溶液中添加NaBH4(189 mg，5 mmol)。在室溫下攪拌2小時後，藉由添加NH4Cl水溶液(10 mL)來淬滅反應混合物，且用EtOAc萃取(20 mL×2)。合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC(管柱：Hanbon Benetnach C18 10 μm，20×250 mm，溶離劑：水(0.05% TFA)：乙腈，55%至85%)純化，得到呈白色固體狀之實例163C(322 mg，產率84.1%)。LC-MS：232[M+H)]。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.55(d,J=4.8Hz,1H),7.66-7.62(m,1H),7.28-7.19(m,2H),4.65(d,J=5.6 Hz,1H),4.36(d,J=6.0 Hz,1H),2.26-2.19(m,1H),2.16-2.09(m,1H),1.89-1.23(m,13H)。
實例164
3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-環丁酮
實例165
3-[(R)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]環丁酮
實例166
3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-環丁醇
實例167
(反側)-[1-(3,4-二氯苯基)環丁基][6,7-二氫-5H-環戊并 [b]-吡啶-7-基]甲醇
實例167A
1-(3,4-(二氯)苯基)環丁烷甲醛
使用與針對合成實例179D所述之程序類似的程序，用2-(3,4-(二氯)苯基)乙酸取代實例179A中之2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸來製備標題化合物。LC-MS：229(M+H)。
實例167B
(反側)-[1-(3,4-二氯苯基)環丁基][6,7-二氫-5H-環戊并[b]-吡啶-7-基]甲醇
使用與針對合成實例185所述之程序類似的程序，用實例167A取代實例179D來製備標題化合物。LC-MS：348(M+H)。1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 8.28(d,J=4.8 Hz,1H),7.54(d,J=7.6 Hz,1H),7.43-7.47(m,2H),7.25-7.28(dd,J=8.4 Hz,J=2.0 Hz,1H),7.12(m,1H),4.59(s,1H),3.09-3.13(m,1H),2.52-2.79(m 4H),2.09-2.40(m,3H),1.86-1.88(m,1H),1.43-1.53(m,2H)。
實例168
(同側)-[1-(3,4-二氯苯基)環丁基][6,7-二氫-5H-環戊并[b]-吡啶-7-基]甲醇
使用與針對合成實例185所述之程序類似的程序，用實例167A取代實例179D來製備標題化合物。LC-MS：348(M+H)。1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 8.20(d,J=5.2 Hz,1H),7.61(d,J=2.0 Hz,1H),7.57(d,J=7.6 Hz,1H),7.39-7.47(m,1H),7.10(m,1H),4.15(d,J=9.6 Hz,1H), 2.67-2.86(m,4H),2.41-2.51(m,3H),2.26-2.29(m,1H),1.95-2.08(m,2H),1.70-1.90(m,2H)。
實例169
(反側)-[1-(3,4-二氟苯基)環丁基][5,6,7,8-四氫喹啉-8-基]-甲醇
使用與針對合成實例179所述之程序類似的程序，用2-(3,4-(二氟)苯基)乙酸取代實例179A中之2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸來製備標題化合物。LC-MS：330(M+H)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.08(d,J=4.0Hz,1H),6.87-7.26(m,5H),4.60(d,J=7.6Hz,1H),2.59-2.90(m,5H),2.22-2.31(m,2H),1.45-1.95(m,7H)。
實例170
(同側)-[1-(3,4-二氟苯基)環丁基][5,6,7,8-四氫喹啉-8-基]-甲醇
使用與針對合成實例179所述之程序類似的程序，用2-(3,4-(二氟)苯基)乙酸取代實例179A中之2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸來製備標題化合物。LC-MS：330(M+H)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.24(d,J=4.0Hz,1H),7.75(s,1H)。7.53-7.58(m,1H),7.38(d,J=7.6Hz,2H),7.03-7.14(m,2H),4.1(d,J=9.2Hz,1H),2.15-2.77(m,7H),1.58-1.93(m,4H),1.43-1.52(m,7H)。
實例171
(反側)-[1-(3,4-二氟苯基)環丁基][6,7-二氫-5H-環戊并[b]-吡啶-7-基]甲醇
實例171A
1-(3,4-(二氟)苯基)環丁烷甲醛
使用與針對合成實例179D所述之程序類似的程序，用2-(3,4-(二氟)苯基)乙酸取代實例179A中之2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸來製備標題化合物。LC-MS：197(M+H)。
實例171B
(反側)-[1-(3,4-二氟苯基)環丁基][6,7-二氫-5H-環戊并[b]-吡啶-7-基]甲醇
使用與針對合成實例185所述之程序類似的程序，用實例171A取代實例179D來製備標題化合物。LC-MS：316(M+H)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.24(d,J=4.8 Hz,1H),7.35(d,J=7.6 Hz,1H),6.99-7.13(m,3H),6.91-6.94(dd,J=7.2 Hz,J=4.8 Hz,1H),4.64(s,1H),2.93-2.97(t,J=8.4 Hz,1H),2.48-2.70(m,4H),2.15-2.27(m,2H),1.95-2.04(m,2H),1.48-1.83(m,3H)。
實例172
(同側)-[1-(3,4-二氟苯基)環丁基][6,7-二氫-5H-環戊并[b]-吡啶-7-基]甲醇
使用與針對合成實例185所述之程序類似的程序，用實例171A取代實例179D來製備標題化合物。LC-MS：316(M+H)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.20(d,J=4.8 Hz,1H),7.47(d,J=7.2 Hz,1H),7.30-7.35(m,1H),7.18-7.21(m,1H),6.93-7.13(m,2H),4.15(d,J=9.6 Hz,1H),2.68-2.86(m,3H),2.48-2.53(m,1H),2.24-2.39(m,4H), 1.90-2.06(m,2H),1.65-1.85(m,2H)。
實例173
(反側)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基{1-[4-(三氟甲基)-苯基]環丁基}甲醇
實例173A
1-(4-(三氟甲基)苯基)環丁烷甲醛
使用與針對合成實例179D所述之程序類似的程序，用2-(4-(三氟甲基)苯基)-乙酸取代實例179A中之2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸來製備標題化合物。LC-MS：229(M+H)。
實例173B
(反側)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基{1-[4-(三氟甲基)-苯基]環丁基}甲醇
使用與針對合成實例185所述之程序類似的程序，用實例173A取代實例179D來製備標題化合物。LC-MS：348(M+H)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.33(d,J=4.4 Hz,1H),7.58(d,J=8.4 Hz 2H),7.50(d,J=8.0 Hz,2H),7.43(d,J=7.6 Hz 1H),7.26(s,1H),7.00(dd,J=7.2 Hz,J=5.2 Hz,1H),4.77(s,1H),3.02(t,J=8.4Hz,1H),2.63-2.76(m,4H),2.34-2.41(m,2H),2.00-2.10(m,2H),1.85-1.89(m,1H),1.57-1.74(m,1H)。
實例174
(同側)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基{1-[4-(三氟甲基)-苯基]環丁基}甲醇
使用與針對合成實例185所述之程序類似的程序，用實 例173A取代實例179D來製備標題化合物。LC-MS：348(M+H)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.15(d,J=5.2 Hz,1H),7.50-7.55(m,4H),7.41(d,J=7.6 Hz,1H),6.94-6.97(m,2H),4.16(d,J=9.6 Hz 1H),2.64-2.79(m,3H),2.26-2.43(m,4H),1.92-2.00(m,2H),1.66-1.80(m,2H)。
實例175
(反側)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基{1-[4-(三氟甲氧基)-苯基]環丁基}甲醇
實例175A
1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丁烷甲醛
使用與針對合成實例179D所述之程序類似的程序，用2-(4-(三氟甲氧基)-苯基)乙酸取代實例179A中之2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸來製備標題化合物。LC-MS：245(M+H)。
實例175B
(反側)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基{1-[4-(三氟甲氧基)-苯基]環丁基}甲醇
使用與針對合成實例185所述之程序類似的程序，用實例175A取代實例179D來製備標題化合物。LC-MS：364(M+H)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.32(d,J=4.8 Hz,1H),7.42(d,J=6.8 Hz 1H),7.36-7.39(m,2H),7.26(s,1H),7.17(d,J=8.0 Hz,2H),6.98-7.02(dd,J=8.0 Hz,J=5.2 Hz 1H),4.72(d,J=3.2 Hz,1H),3.029(t,J=8.8 Hz,1H),2.61-2.76(m,4H),2.30-2.38(m,2H),2.00-2.08(m,2H),1.85-1.90(m,1H),169-1.74(m,1H)。
實例176
(同側)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基{1-[4-(三氟甲氧基)-苯基]環丁基}甲醇
使用與針對合成實例185所述之程序類似的程序，用實例175A取代實例179D來製備標題化合物。LC-MS：364(M+H)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.12(d,J=4.8 Hz,1H),7.427.44(m,2H),7.39(d,J=7.6 Hz,1H),7.10(d,J=8.0 Hz,2H),6.96(dd,J=7.2 Hz,J=6.4 Hz 2H),4.20(d,J=9.6 Hz,1H),2.61-2.79(m,3H),2.22-2.48(m,4H),1.88-2.02(m,2H),1.62-1.81(m,2H)。
實例177
(反側)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-環丁基}甲醇
使用與針對合成實例179所述之程序類似的程序，用2-(4-(三氟甲氧基)-苯基)乙酸取代實例179A中之2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸來製備標題化合物。LC-MS：378(M+H)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.05-8.04(d,J=4.4Hz 1H),7.35-7.33(d,J=8.8Hz 2H),7.18-7.16(d,J=8.4Hz,1H),6.97-6.95(d,J=8Hz,2H),6.87-6.84(dd,J=7.2Hz,1H),4.65-4.64(d,J=3.2Hz,1H),2.91-2.57(m,5H),2.37-2.27(m,2H),1.96-1.67(m,6H),1.48-1.44(m,1H)。
實例178
(同側)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-環丁基}甲醇
使用與針對合成實例179所述之程序類似的程序，用2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸取代實例179A中之2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸來製備標題化合物。LC-MS：378(M+H)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.22-8.21(d,J=4Hz 1H),7.71-7.69(d,J=8.4Hz 2H),7.36-7.34(d,J=7.6Hz,1H),7.19-7.17(d,J=8Hz,2H),7.04-7.02(m,1H),4.16-4.13(d,J=9.2Hz,1H),2.78-2.57(m,4H),2.39-2.19(m,3H),1.92-1.84(m,4H),1.51-1.46(m,1H)。
實例179
(反側)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基{1-[3-(三氟甲基)苯基]-環丁基}甲醇
實例179A
2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯
向2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸(4.3 g，21.06 mmol)於乙醇(100 mL)中之溶液中添加濃H2SO4(1.123 μL，0.021 mmol)。使混合物回流隔夜。冷卻至室溫後，在減壓下濃縮反應混合物。混合物用乙酸乙酯(150 mL)稀釋，用水(60 mL)、飽和NaHCO3(150 mL)及鹽水(80 mL)洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之實例179A(4.26 g，產率：93%)。LC-MS：233(M+H)。
實例179B
1-(3-(三氟甲基)苯基)環丁烷甲酸乙酯
在0℃下在氮氣氛圍下向NaH(1.600 g，40.0 mmol)於DMSO(10 mL)中之懸浮液中逐滴添加實例179A(4.64 g，20 mmol)及1,3-二溴丙烷(4.44 g，22.00 mmol)於THF(5 mL)中之溶液。在0℃至室溫下攪拌混合物3小時。LC-MS展示反應完成。添加水(60 mL)，用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取水層。有機層用鹽水(75 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之實例179B(3.6 g，產率：40%)。LC-MS：273(M+H)。
實例179C
(1-(3-(三氟甲基)苯基)環丁基)甲醇
向實例179B(3.48 g，12.78 mmol)於THF(20 mL)中之溶液中小心添加LiAlH4(1.455 g，38.3 mmol)。隨後，用N2填充混合物，且在室溫下攪拌隔夜。小心添加水(20 mL)，用乙酸乙酯(50 mL)萃取水層。有機層用鹽水(75 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=6：1)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(2.0 g，產率：42%)。LC-MS：213(M+H)。
實例179D
1-(3-(三氟甲基)苯基)環丁烷甲醛
向實例179C(920 mg，4.00 mmol)於二氯甲烷(40 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(3390 mg，7.99 mmol)及碳酸氫鈉(3357 mg，40.0 mmol)。在25℃下攪拌所得混合物16小時，此後添加飽和Na2SO3(60 mL)。在室溫下攪拌混合物30分鐘，且用乙酸乙酯(75 mL)萃取。有機層用飽和NaHCO3(75 mL)、鹽水(60 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之實例179D(760 mg，產率： 40%)。產物未經進一步純化直接用於下一步驟。LC-MS：229(M+H)。
實例179E
(反側)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基{1-[3-(三氟甲基)苯基]-環丁基}甲醇
在-78℃下在N2下向5,6,7,8-四氫喹啉(233 mg，1.753 mmol)於THF(10 mL)中之溶液中添加BuLi(1.315 mL，2.103 mmol)。在-20℃下攪拌混合物30分鐘。緩慢添加實例179D(400 mg，1.753 mmol)於THF(5 mL)中之溶液，且使混合物升溫至-20℃後持續60分鐘，隨後升溫至室溫。添加NH4Cl飽和溶液(60 mL)，隨後用乙酸乙酯(50 mL)萃取混合物。有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC(管柱：Hanbon Benetnach C18 10 μm，20×250 mm，溶離劑：水(10 mM NH4HCO3)：乙腈，55%至85%)純化，得到實例179E(80 mg，產率：13%)及實例180(90 mg，產率：15%)。LC-MS：362(M+H)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.95(s,1H),7.52(s,2H),7.21-7.26(m,2H),7.14(d,J=7.6Hz,1H),6.78(t,J=6.2Hz,1H),4.61(d,J=7.6Hz,1H),2.97-2.99(m,1H),2.76-2.81(m,1H),2.57-2.66(m,3H),2.34-2.40(m,2H),171-1.98(m,6H)。
實例180
(同側)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基{1-[3-(三氟甲基)苯基]-環丁基}甲醇
標題化合物為與實例179E一起分離之第二異構體。LC-MS：362(M+H)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.22(s,1H),7.88-7.91(m,2H),7.43-7.49(m,2H),7.35(d,J=7.6Hz,1H),7.02-7.05(m,1H),4.17(d,J=9.6Hz,1H),2.56-2.84(m,4H),2.37-2.44(m,1H),2.13-2.29(m,2H),1.79-1.95(m,4H),1.42-1.51(m,2H)。
實例181
(反側)-[1-(3,4-二氯苯基)環丁基][5,6,7,8-四氫喹啉-8-基]-甲醇
使用與針對合成實例179所述之程序類似的程序，用2-(3,4-二氯苯基)乙酸取代實例179A中之2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸來製備標題化合物。LC-MS：362(M+H)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.95(d,J=4.0Hz,1H),7.32(d,J=6Hz,1H),7.09-7.20(m,3H),6.83-6.86(m,1H),4.52(d,J=7.6Hz,1H),3.05-3.08(m,1H),2.53-2.75(m,4H),2.27-2.33(m,2H),1.45-2.05(m,7H)。
實例182
(同側)-[1-(3,4-二氯苯基)環丁基][5,6,7,8-四氫喹啉-8-基]-甲醇
使用與針對合成實例179所述之程序類似的程序，用2-(3,4-二氯苯基)乙酸取代實例179A中之2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸來製備標題化合物。LC-MS：362(M+H)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.23(d,J=4.8Hz,1H),7.85(s,2H),7.55(d,J=8.4Hz,1H),7.36-7.41(m,2H),7.04-7.07(m, 1H),4.13(d,J=9.6Hz,1H),2.68-2.77(m,3H),2.15-2.53(m,4H),1.79-1.92(m,4H),1.44-1.49(m,2H)。
實例183
(反側)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基{1-[4-(三氟甲基)苯基]-環丁基}甲醇
使用與針對合成實例179所述之程序類似的程序，用2-(4-(三氟甲基)苯基)-乙酸取代實例179A中之2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸來製備標題化合物。LC-MS：362(M+H)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.01-7.96(m,1H),7.43-7.32(m,4H),7.15-6.82(m,1H),6.81-6.78(m,1H),4.67-4.62(m,1H),2.81-2.58(m,5H),2.33(s,2H),1.87-1.43(m,5H),1.43(s,1H)。
實例184
(同側)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基{1-[4-(三氟甲基)苯基]-環丁基}甲醇
使用與針對合成實例179所述之程序類似的程序，用2-(4-(三氟甲基)苯基)-乙酸取代實例179A中之2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸來製備標題化合物。LC-MS：362(M+H)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.21-8.16(m,1H),7.79-7.72(m,2H),7.60-7.59(m,2H),7.35-7.29(m,1H),7.04-6.98(m,1H),4.17-4.10(m,1H),2.81-2.67(m,4H),2.39-2.18(s,3H),1.84-1.80(m,4H),1.46-1.43(m,2H)。
實例185
(反側)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基{1-[3-(三氟甲 基)-苯基]環丁基}甲醇
在-78℃下在N2下向6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶(157 mg，1.315 mmol)於THF(10 mL)中之溶液中小心添加n-BuLi(0.986 mL，1.577 mmol)。在-20℃下攪拌混合物30分鐘。緩慢添加實例179D(300 mg，1.315 mmol)於THF(5 mL)中之溶液，且使混合物升溫至-20℃且攪拌60分鐘。添加NH4Cl飽和溶液(60 mL)，隨後用乙酸乙酯(75 mL)萃取混合物。有機層用鹽水(1×75 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC(管柱：Hanbon Benetnach C18 10 μm，20×250 mm，溶離劑：水(10 mM NH4HCO3)：乙腈，55%至85%)純化，得到實例185(32 mg，產率：7%)及實例186(22 mg，產率：5%)。LC-MS：348(M+H)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.33(d,J=4.8Hz,1H),7.60(s,1H),7.54(d,J=7.6Hz,1H),7.41-7.48(m,3H),7.00(t,J=6.2Hz,1H),4.77(s,1H),3.06(t,J=8.6Hz,1H),2.60-2.75(m,4H),2.34-2.43(m,2H),1.87-2.12(m,2H),1.52-1.67(m,2H)。
實例186
(同側)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基{1-[3-(三氟甲基)-苯基]環丁基}甲醇
標題化合物為與實例185一起分離之第二異構體。LC-MS：348(M+H)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.20(s,1H),7.69-7.73(m,2H),7.43-7.47(m,3H),6.99-7.05(m,2H),4.21(d,J=9.2Hz,1H),2.71-2.86(m,3H),2.32-2.50 (m,4H),2.01-2.06(m,2H),1.73-1.98(m,2H)。
實例187
(反側)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基{1-[3-(三氟甲氧基)苯基]-環丁基}甲醇
使用與針對合成實例179所述之程序類似的程序，用2-(3-(三氟甲氧基)-苯基)乙酸取代實例179A中之2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸來製備標題化合物。LC-MS：378(M+H)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.11(d,J=4.4Hz,1H),7.16-7.28(m,4H),6.84-6.90(m,2H),4.69(d,J=4.4Hz,1H),2.54-2.83(m,5H),2.26-2.37(m,2H),1.67-1.98(m,4H),1.48-1.67(m,2H)。
實例188
(同側)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基{1-[3-(三氟甲氧基)苯基]-環丁基}甲醇
使用與針對合成實例179所述之程序類似的程序，用2-(3-(三氟甲氧基)-苯基)乙酸取代實例179A中之2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸來製備標題化合物。LC-MS：378(M+H)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.23(d,J=4.4Hz,1H),7.62(d,J=7.6Hz,1H),7.52(s,1H),7.34-7.37(m,2H),7.03-7.09(m,2H),4.14(d,J=9.2Hz,1H),2.53-2.82(m,4H),2.35-2.42(m,1H),2.17-2.26(m,2H),1.78-2.05(m,4H),1.43-1.49(m,2H),1.21-1.28(m,1H)。
實例189
(反側)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基{1-[3-(三氟甲氧 基)-苯基]環丁基}甲醇
實例189A
1-(3-(三氟甲氧基)苯基)環丁烷甲醛
使用與針對合成實例179D所述之程序類似的程序，用2-(3-(三氟甲氧基)-苯基)乙酸取代實例179A中之2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸來製備標題化合物。LC-MS：245(M+H)。
實例189B
(反側)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基{1-[3-(三氟甲氧基)-苯基]環丁基}甲醇
使用與針對合成實例185所述之程序類似的程序，用實例189A取代實例179D來製備標題化合物。LC-MS：364(M+H)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.35(d,J=4.8Hz,1H),7.42(d,J=7.6Hz,1H),7.27-7.37(m,3H),7.21(s,1H),6.99-7.08(m,2H),4.74(s,1H),3.03(t,J=8.4Hz,1H),2.59-2.74(m,4H),2.29-2.42(m,2H),2.08-2.10(m,1H),1.87-1.92(m,2H),1.61-1.69(m,2H)。
實例190
(同側)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基{1-[3-(三氟甲氧基)-苯基]環丁基}甲醇
使用與針對合成實例185所述之程序類似的程序，用實例189A取代實例179D來製備標題化合物。LC-MS：364(M+H)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.20(d,J=5.2Hz,1H),7.45(t,J=9.0Hz,1H),7.33-7.37(m,2H),6.90-7.08(m,3H),4.19(d,J=9.6Hz,1H),2.70-2.85(m, 3H),2.49-2.53(m,1H),2.31-2.40(m,3H),1.99-2.06(m,2H),1.84-1.89(m,1H),1.69-1.74(m,1H)。
實例191
(反側)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基{1-[2-(三氟甲氧基)苯基]-環丁基}甲醇
使用與針對合成實例179所述之程序類似的程序，用2-(2-(三氟甲氧基)-苯基)乙酸取代實例179A中之2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸來製備標題化合物。LC-MS：378(M+H)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.13(d,J=4.0Hz,1H),7.74-7.79(m,2H)。7.11-7.23(m,3H),6.85-6.88(m,1H),5.03(s,1H),2.45-2.92(m,7H),2.17-2.14(m,1H),1.54-1.93(m,4H),1.38-1.42(m,1H)。
實例192
(同側)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基{1-[2-(三氟甲氧基)苯基]-環丁基}甲醇
使用與針對合成實例179所述之程序類似的程序，用2-(2-(三氟甲氧基)-苯基)乙酸取代實例179A中之2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸來製備標題化合物。LC-MS：378(M+H)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.23(d,J=4.0Hz,1H),7.73-7.78(m,2H)。7.15-7.21(m,3H),6.99-7.02(m,1H),5.98(s,1H),4.13(d,J=6.8Hz,1H),2.41-2.89(m,7H),2.07-2.14(m,1H),1.51-1.89(m,4H),1.28-1.30(m,1H)。
實例193
(反側)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基{1-[2-(三氟甲氧 基)-苯基]環丁基}甲醇
實例193A
1-(2-(三氟甲氧基)苯基)環丁烷甲醛
使用與針對合成實例179D所述之程序類似的程序，用2-(2-(三氟甲氧基)-苯基)乙酸取代實例179A中之2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸來製備標題化合物。LC-MS：245(M+H)。
實例193B
(反側)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基{1-[2-(三氟甲氧基)-苯基]環丁基}甲醇
使用與針對合成實例185所述之程序類似的程序，用實例193A取代實例179D來製備標題化合物。LC-MS：364(M+H)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.40(d,J=4.8 Hz,1H),7.42(d,J=7.2 Hz,1H),7.20-7.30(m,4H),7.02(dd,J=7.6 Hz,J=5.2 Hz,1H),4.96(d,J=4.4 Hz,1H),3.20(t,J=8.4 Hz,1H),2.53-2.80(m,5H),2.40-2.46(m,1H),2.16-2.31(m,1H),1.82-1.90(m,2H),1.58-1.74(m,2H)。
實例194
(同側)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基{1-[2-(三氟甲氧基)-苯基]環丁基}甲醇
使用與針對合成實例185所述之程序類似的程序，用實例193A取代實例179D來製備標題化合物。LC-MS：364(M+H)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.21(d,J=4.8 Hz,1H),7.39-7.48(m,3H),7.20-7.25(m,3H),7.03(dd,J=7.6 Hz,J=5.2 Hz,1H),4.31(d,J=8.8 Hz,1H),2.92-2.99 (m,1H),2.64-2.86(m,4H),2.38-2.53(m,2H),2.11-2.19(m,1H),1.77-1.93(m,2H),1.41-1.46(m,1H)。
實例195
(反側)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基{1-[2-(三氟甲基)苯基]-環丁基}甲醇
使用與針對合成實例179所述之程序類似的程序，用2-(2-(三氟甲基)苯基)-乙酸取代實例179A中之2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸來製備標題化合物。LC-MS：362(M+H)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.32(d,J=7.6Hz,1H),7.61(d,J=8.0Hz,1H),7.26-7.44(m,4H),6.96-6.99(m,1H),5.16(s,1H),3.29(s,1H),2.98(s,1H),2.50-2.72(m,6H),2.09-2.17(m,1H),1.73(s,2H),1.42(s,2H)。
實例196
(同側)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基{1-[2-(三氟甲基)苯基]-環丁基}甲醇
使用與針對合成實例179所述之程序類似的程序，用2-(2-(三氟甲基)苯基)-乙酸取代實例179A中之2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸來製備標題化合物。LC-MS：362(M+H)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.35(d,J=4.8Hz,1H),7.65(d,J=8.0Hz,1H),7.29-7.48(m,4H),7.04-7.07(m,1H),5.43(s,1H),4.06(d,J=5.2Hz,1H),2.86-2.94(m,3H),2.47-2.68(m,5H),2.05-2.12(m,1H),1.45-1.83(m,4H)。
實例197
(反側)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基{1-[2-(三氟甲 基)-苯基]環丁基}甲醇
實例197A
1-(2-(三氟甲基)苯基)環丁烷甲醛
使用與針對合成實例179D所述之程序類似的程序，用2-(2-(三氟甲基)-苯基)乙酸取代實例179A中之2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸來製備標題化合物。MS：229(M+H)。
實例197B
(反側)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基{1-[2-(三氟甲基)-苯基]環丁基}甲醇
使用與針對合成實例185所述之程序類似的程序，用實例197A取代實例179D來製備標題化合物。LC-MS：348(M+H)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.39(d,J=4.8Hz,1H),7.65(d,J=8.0Hz,1H),7.30-7.50(m,4H),7.04-7.07(m,1H),5.04(s,1H),2.47-2.96(m,6H),2.14-2.21(m,1H),1.72-1.80(m,4H)。
實例198
(同側)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基{1-[2-(三氟甲基)-苯基]環丁基}甲醇
使用與針對合成實例185所述之程序類似的程序，用實例197A取代實例179D來製備標題化合物。LC-MS：348(M+H)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.25(d,J=4.8Hz,1H),7.63(d,J=8.0Hz,1H),7.49(s,3H),7.31-7.33(m,1H),7.06-7.09(m,1H),4.20(s,1H),2.49-2.96(m,8H),1.79-2.14(m,3H)。
實例199
3-[(R)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-環丁醇
實例200
順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-環丁醇
實例201
反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-環丁醇
實例202
吡啶-2-基{2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基}-甲醇
實例203
反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)-苯基]環丁醇
實例204
(2-胺基環戊基){1-[3-(三氟甲基)苯基]環丁基}甲醇
使用與針對合成實例205所述之程序類似的程序，用3-(三氟甲基)苯基乙腈取代實例205A中之4-(三氟甲基)苯基乙腈來製備標題化合物。LC/MS：314[M+1]。1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 1.690-2.529(m,12H),3.20-3.29(m,2H),3.79-3.82(d,2H),7.41-7.56(m,4H)。
實例205
(2-胺基環戊基){1-[4-(三氟甲基)苯基]環丁基}甲醇
實例205A
1-(4-(三氟甲基)苯基)環丁烷甲腈
在0℃下向NaH(0.95 g，23.7 mmol)於DMSO(15 mL)中之懸浮液中逐滴添加4-(三氟甲基)苯基乙腈(2.0 g，10.8 mmol)及1,3-二溴丙烷(2.37 g，11.9 mmol)於乙醚(40 mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物4小時。添加水(15 mL)後，用乙醚(100 mL×2)萃取混合物。合併之有機層用水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=10/1)純化，得到呈固體狀之實例205A(1.5 g，產率61%)。LC-MS：226[M+H]。
實例205B
1-(4-(三氟甲基)苯基)環丁烷甲醛
在-78℃下向實例205A(1.5 g，6.66 mmol)於DCM(20 mL)中之溶液中逐滴添加DIBAL-H(1.0 M，7 mL，7 mmol)。攪拌所得混合物2.5小時。添加飽和NH4Cl(10 mL)後，用二氯甲烷(100 mL×3)萃取混合物。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到實例205B，該實例205B未經進一步純化直接用於下一步驟。LC-MS：229[M+H]。
實例205C
2-(羥基(1-(4-(三氟甲基)苯基)環丁基)甲基)環戊酮
在-78℃下向環戊酮(0.67 g，8.0 mmol)於無水THF(20 mL)中之混合物中逐滴添加LiHMDS(1.0 M，9.0 mL，9.0 mmol)。攪拌1小時後，在-78℃下逐滴添加實例205B(1.5 g，6.66 mmol)於THF(10 mL)中之溶液。隨後，在室溫下 攪拌反應混合物隔夜。添加NH4Cl水溶液(15 mL)後，用EtOAc(100 mL×2)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(50 mL×1)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由製備型TLC(用EtOAc/石油醚=1/4溶離)純化，得到實例205C(0.99 g，產率48%)。LC-MS：295[M-OH]。
實例205D
(2-胺基環戊基){1-[4-(三氟甲基)苯基]環丁基}甲醇
將實例205C(200 mg，0.64 mmol)及乙酸銨(197 mg，2.56 mmol)於EtOH(20 mL)中之混合物攪拌2小時，此後添加NaBH3CN(81 mg，1.28 mmol)，在室溫下攪拌混合物隔夜且濃縮。將反應混合物分配於EtOAc(20 mL)與水(20 mL)之間。分離有機相，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC(管柱：Hanbon Benetnach C18 10 μm，20×250 mm，溶離劑：水(0.05% TFA)：乙腈，55%至85%)純化，得到呈白色固體狀之實例205D(102 mg，產率50%)。LC/MS：314[M+1]。1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 1.2-2.64(m,14 H),3.32-3.40(m,1 H),3.92-3.948(d,1 H),7.58-7.65(m,4H)。
實例206
(2-胺基環戊基){1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}甲醇
使用與針對合成實例205所述之程序類似的程序，用4-(三氟甲氧基)苯基乙腈取代實例205A中之4-(三氟甲基)苯基乙腈來製備標題化合物。LC/MS：330[M+1]。1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 1.2-2.08(m,9 H),2.29-2.60(m,4 H),3.32-3.40(m,1 H),3.89(d,1H),7.24(d,2H),7.50(d,2H)。
實例207
(2-胺基環己基){1-[4-(三氟甲基)苯基]環丁基}甲醇
使用與針對合成實例205所述之程序類似的程序，用環己酮取代實例205C中之環戊酮來製備標題化合物。LC/MS：328[M+1]。1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 0.81-2.77(m,15 H),3.88-3.94(m,1 H),7.51-7.68(m,4 H)。
實例208
(2-胺基環戊基){1-[3-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}甲醇
使用與針對合成實例205所述之程序類似的程序，用3-(三氟甲氧基)苯基乙腈取代實例205A中之4-(三氟甲基)苯基乙腈來製備標題化合物。LC/MS：330[M+1]。1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 1.20-2.62(m,14 H),3.32-3.40(m,1 H),3.90(d,1 H),7.13-7.46(m,4H)。
實例209
(2-胺基環己基){1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}甲醇
使用與針對合成實例205所述之程序類似的程序，用4-(三氟甲氧基)苯基乙腈取代實例205A中之4-(三氟甲基)苯基乙腈，且用環己酮取代實例205C中之環戊酮來製備標題化合物。LC/MS：344[M+1]。1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 0.81-2.72(m,15H),3.32-3.36(m,1H),3.83-3.89(m,1H),7.25-7.59(m,4H)。
實例210
(2-胺基環己基){1-[3-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}甲醇
使用與針對合成實例205所述之程序類似的程序，用3-(三氟甲氧基)苯基乙腈取代實例205A中之4-(三氟甲基)苯基乙腈，且用環己酮取代實例205C中之環戊酮來製備標題化合物。LC/MS：344[M+1]。1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 0.5-2.88(m,15H),3.13-3.71(m,1H),6.96-7.28(m,4H)。
實例211
(2-胺基環己基)[1-(3,4-二氯苯基)環丁基]甲醇
使用與針對合成實例205所述之程序類似的程序，用3,4-二氯苯基乙腈取代實例205A中之4-(三氟甲基)苯基乙腈，且用環己酮取代實例205C中之環戊酮來製備標題化合物。LC/MS：328.1[M+1]。1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 0.82-1.99(m,12H),2.21-2.32(m,1H),2.38-2.70(m,2H),3.05(m,1H),3.95(m,1H),7.25-7.65(m,3H)。
實例212
(2-胺基環己基){1-[3-(三氟甲基)苯基]環丁基}甲醇
使用與針對合成實例205所述之程序類似的程序，用3-(三氟甲基)苯基乙腈取代實例205A中之4-(三氟甲基)苯基乙腈，且用環己酮取代實例205C中之環戊酮來製備標題化合物。LC/MS：328.2[M+1]。1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 0.77-2.01(m,12H),2.28-2.91(m,4H),3.95(m,1H),7.52-7.57(m,3H),7.74-7.75(d,J=5.2 Hz,1H)。
實例213
(2-胺基環丁基){1-[3-(三氟甲基)苯基]環丁基}甲醇
使用與針對合成實例205所述之程序類似的程序，用3-(三氟甲基)苯基乙腈取代實例205A中之4-(三氟甲基)苯基乙腈，且用環丁酮取代實例205C中之環戊酮來製備標題化合物。LC/MS：300[M+1]。1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 0.97-2.82(m,11H),3.32-4.2(m,2H),7.48-7.53(m,4H)。
實例214
(2-胺基環戊基){1-[2-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}甲醇
使用與針對合成實例205所述之程序類似的程序，用2-(三氟甲氧基)苯基乙腈取代實例205A中之4-(三氟甲基)苯基乙腈來製備標題化合物。LC/MS：330[M+1]。1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 1.05-2.64(m,13H),3.36-3.53(m,1H),3.99(m,1H),7.24-7.36(m,4H)。
實例215
(2-胺基環戊基)[1-(3,4-二氯苯基)環丁基]甲醇
實例215A
1-(3,4-二氯苯基)環丁烷甲醛
使用與針對合成實例205B所述之程序類似的程序，用1-(3,4-二氯苯基)-環丁烷甲腈取代實例205A來製備標題化合物。
實例215B
2-((1-(3,4-二氯苯基)環丁基)(羥基)甲基)環戊酮
(2-胺基環戊基)[1-(3,4-二氯苯基)環丁基]甲醇
使用與針對合成實例205C所述之程序類似的程序，用實 例215A取代實例205B來製備標題化合物。
實例215C
(2-胺基環戊基)[1-(3,4-二氯苯基)環丁基]甲醇
使用與針對合成實例205D所述之程序類似的程序，用實例215B取代實例205C來製備標題化合物。
MS：314[M+1]+；1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 1.24-2.6(m,13H),3.32-3.42(m,1H),3.87-3.90(d,1H),7.23-7.55(m,3H)。
實例216
(R)-[(1S,2R)-2-胺基環戊基][1-(3,4-二氯苯基)環丁基]-甲醇
實例216A
(R)-2-{(R)-[1-(3,4-二氯苯基)環丁基](羥基)甲基}-環戊酮
在環境溫度下將實例215A(310 mg，1.353 mmol)及L-脯胺酸(55 mg，0.478 mmol)於環戊酮(10 mL，113 mmol)中之懸浮液攪拌3天。將反應混合物直接注射於Grace Reveleris 40 g管柱上，用0%至40% EtOAc/己烷(30 mL/min)溶離，且粗產物與過量環戊酮一起溶出。在Grace Reveleris 12 g管柱上重複層析，用0%至40% EtOAc/己烷(20 mL/min)溶離，得到呈白色固體狀之實例216A(134 mg，0.428 mmol，31.6%產率)。MS(DCI+)：m/z 330.1(M+NH4)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 7.54(d,J=8.3,1H),7.41(d,J=2.1,1H),7.21(dd,J=8.4,2.1,1H),5.24(d,J=5.4,1H),4.14(dd,J=5.3,1.2,1H),2.32-2.00(m,4H), 1.95-1.62(m,5H),1.59-1.37(m,2H),1.30-1.10(m,1H)。
實例216B
(R)-[(1S,2R)-2-胺基環戊基][1-(3,4-二氯苯基)環丁基]-甲醇
將實例216A(134 mg，0.428 mmol)及乙酸銨(989 mg，12.83 mmol)溶解於甲醇(10 mL)中，且在環境溫度下攪拌1小時。添加氰基硼氫化鈉(94 mg，1.497 mmol)且攪拌隔夜。使反應混合物濃縮成無色油狀物，添加25 mL 1 N氫氧化鈉，且用50 mL EtOAc萃取。有機相用25 mL鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由逆相層析(管柱：Zorbax SB-苯基4.6 mm×150 mm ID，移動相：MeOH/H2O(磷酸鹽緩衝液，pH=8)=80/20)純化，且將所收集之溶離份溶解於15 mL EtOAc中，用10 mL 1 N氫氧化鈉及10 mL鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈無色油狀之實例216B(39.6 mg，0.126 mg，29.5%產率)。MS(ESI+)：m/z 314.0(M+H)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 7.54(d,J=8.3 Hz,1H),7.48(d,J=2.1 Hz,1H),7.30(dd,J=8.4,2.1 Hz,1H),3.76(d,J=9.3 Hz,1H),2.81(dd,J=17.0,9.2 Hz,1H),2.31-2.19(m,2H),2.10-2.02(m,1H),1.91-1.81(m,1H),1.76-1.62(m,2H),1.51-1.37(m,3H),1.17-1.00(m,2H),0.73-0.64(m,1H)。
實例217
(S)-[(1R,2S)-2-胺基環戊基][1-(3,4-二氯苯基)環丁基]-甲醇
實例217A
(S)-2-((S)-(1-(3,4-二氯苯基)環丁基)(羥基)甲基)-環戊酮在環境溫度下將實例215A(4.50 g，19.64 mmol)及D-脯胺酸(0.798 g，6.93 mmol)於環戊酮(23.700 mL，268 mmol)中之懸浮液攪拌隔夜。將反應混合物傾入乙酸乙酯(300 mL)中，且用水(2×100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。殘餘物在矽膠上純化(己烷/乙酸乙酯0%至20%)，得到實例217A(1.06 g，17.23%產率)。MS(ESI-)M/Z 311(M-H)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.54(d,J=8.4 Hz,1H),7.52(d,J=2.1 Hz,1H),7.33(dd,J=8.4,2.2 Hz,1H),5.22(d,J=4.1 Hz,1H),3.81(dd,J=5.4,4.0 Hz,1H),2.51-2.64(m,1H),2.34-2.48(m,1H),2.09-2.25(m,2H),1.96-2.09(m,2H),1.75-1.91(m,3H),1.44-1.74(m,4H)。
實例217B
(S)-[(1R,2S)-2-胺基環戊基][1-(3,4-二氯苯基)環丁基]-甲醇
在室溫下將實例217A(50 mg，0.160 mmol)、MeOH(1 mL)、乙酸鈉(20.95 mg，0.255 mmol)及羥胺鹽酸鹽(18.86 mg，0.271 mmol)之混合物攪拌14小時，隨後添加氯化鎳(II)六水合物(68.3 mg，0.287 mmol)及硼氫化鈉(54.4 mg，1.437 mmol)。10分鐘後，LC-MS展示完全還原成1：1非對映異構體混合物。反應混合物用2 N NaOH處理，在室溫下攪拌30分鐘，隨後用EtOAc稀釋。用EtOAc萃取水相。乾燥(Na2SO4)合併之有機相，過濾且濃縮。HPLC分離(管柱：Zorbax SB-苯基4.6 mm×150 mm ID，移動相： MeOH/H2O(磷酸鹽緩衝液，pH=8)=80/20)，得到呈2,2,2-三氟乙酸鹽形式之實例217B(11 mg，0.026 mmol，16.09%產率)。MS(ESI+)M/Z 314(M+H)+。1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ ppm 7.45(d,J=11.1 Hz,1H),7.44(d,J=2.5 Hz,1H),7.23(dd,J=8.3,2.2 Hz,1H),4.19(d,J=1.1 Hz,1H),3.49-3.58(m,1H),2.55-2.65(m,1H),2.18-2.43(m,3H),1.76-2.07(m,4H),1.36-1.76(m,4H),0.90-1.08(m,1H)。
實例218
(R)-[(1R,2S)-2-胺基環戊基][1-(3,4-二氯苯基)環丁基]-甲醇
將實例220B(200 mg，0.609 mmol)及MeOH(25 mL)添加至50 mL耐壓瓶中之Ra-Ni 2800(水漿液，500 mg，9.93 mmol)中，且在室溫下在30磅/平方吋下攪拌16小時，且經由耐綸膜(nylon membrane)過濾。濃縮濾液，且使用Waters C8 OBD SunFire 30 mm×75 mm管柱純化，且用乙腈/0.1% TFA溶離，得到實例218之三氟乙酸鹽(3.8%產率)。MS(ESI+)M/Z 314(M+H)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 7.59(d,J=8.3 Hz,1H),7.52(d,J=2.1 Hz,1H),7.33(dd,J=8.4,2.1 Hz,1H),5.85(d,J=4.3 Hz,2H),3.74(dd,J=9.7,3.5 Hz,2H),3.31-3.19(m,3H),2.40-2.04(m,3H),1.89-1.08(m,8H)。
實例219
(S)-[(1S,2S)-2-胺基環戊基][1-(3,4-二氯苯基)環丁基]-甲醇
實例219A
(R)-2-((S)-(1-(3,4-二氯苯基)環丁基)(羥基)甲基)環戊酮
標題化合物為自實例217A中所述之混合物之管柱層析收集的非對映異構體之一(1.32 g，4.21 mmol，21.46%產率)。MS(ESI-)M/Z 311(M-H)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.54(d,J=8.4 Hz,1H),7.52(d,J=2.1 Hz,1H),7.33(dd,J=8.4,2.2 Hz,1H),5.22(d,J=4.1 Hz,1H),3.81(dd,J=5.4,4.0 Hz,1H),2.51-2.64(m,1H),2.34-2.48(m,1H),2.09-2.25(m,2H),1.96-2.09(m,2H),1.75-1.91(m,3H),1.44-1.74(m,4H)。
實例219B
(S)-2-((S)-(1-(3,4-二氯苯基)環丁基)(羥基)甲基)-環戊酮肟
在50℃下將實例219A、MeOH(5 mL)、乙酸鈉(147 mg，1.788 mmol)及羥胺鹽酸鹽(132 mg，1.900 mmol)加熱1小時，冷卻，且用乙酸乙酯(100 mL)萃取。有機相用水(50 mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。殘餘物在矽膠上純化(己烷/0%至25%乙酸乙酯)，得到實例219B(247 mg，67.3%產率)。MS(ESI-)M/Z 326(M-H)-,372(M+COOH)-。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.57(d,J=2.0 Hz,1H),7.56(d,J=8.3 Hz,1H),7.39(dd,J=8.4,2.1 Hz,1H),5.04(d,J=1.6 Hz,1H),3.88(dd,J=8.5,1.5 Hz,1H),2.52-2.63(m,1H),2.03-2.43(m,5H),1.80-1.93(m,1H),1.61-1.79(m,4H),1.23-1.48(m,2H),1.18(t,J=7.1 Hz,1H)。
實例219C
(S)-[(1S,2S)-2-胺基環戊基][1-(3,4-二氯苯基)環丁基]-甲醇
將實例219B(350 mg，1.066 mmol)及MeOH(25 mL)添加至50 mL耐壓瓶中之Ra-Ni 2800(水漿液，700 mg，11.93 mmol)中，在30磅/平方吋下且在室溫下攪拌16小時，且經由耐綸膜過濾。在真空中濃縮濾液，且所得殘餘物使用Waters C8 OBD SunFire 30 mm×75 mm在逆相管柱上純化，且用乙腈/0.1% TFA溶離，得到實例219C之三氟乙酸鹽(9.4%產率)。MS(ESI+)M/Z 314(M+H)。1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ ppm 7.45(d,J=8.3 Hz,1H),7.42(d,J=2.1 Hz,1H),7.22(dd,J=8.3,2.2 Hz,1H),3.98(s,1H),3.40(q,J=6.2 Hz,1H),2.57-2.66(m,1H),2.41-2.51(m,1H),2.12-2.36(m,2H),1.75-2.08(m,3H),1.68(q,J=8.3 Hz,1H),1.09-1.61(m,5H)。
實例220
(R)-[(1R,2R)-2-胺基環戊基][1-(3,4-二氯苯基)環丁基]-甲醇
實例220A
(S)-2-((R)-(1-(3,4-二氯苯基)環丁基)(羥基)甲基)-環戊酮
在環境溫度下將實例215A(4.95 g，21.61 mmol)及L-脯胺酸(0.878 g，7.63 mmol)於環戊酮(7 mL)中之懸浮液攪拌隔夜。將反應混合物傾入乙酸乙酯(300 mL)中，且用水(2×100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。殘餘物在SiO2上純化(己烷/乙酸乙酯0%至20%)，得到實例220A(27%)。MS(ESI-)M/Z 311(M-H)-。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.54(d,J=8.4 Hz,1H),7.52 (d,J=2.1 Hz,1H),7.33(dd,J=8.4,2.2 Hz,1H),5.21(d,J=4.0 Hz,1H),3.81(dd,J=5.4,4.0 Hz,1H),2.52-2.65(m,1H),2.34-2.47(m,1H),1.97-2.21(m,5H),1.58-1.89(m,6H)。
實例220B
(R)-2-((R)-(1-(3,4-二氯苯基)環丁基)(羥基)甲基)-環戊酮肟
在50℃下將實例220A(189 mg，0.603 mmol)、MeOH(5 mL)、乙酸鈉(79 mg，0.965 mmol)及羥胺鹽酸鹽(71.3 mg，1.026 mmol)之混合物加熱2小時，用乙酸乙酯(100 mL)萃取，用水(50 mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。殘餘物在SiO2上純化(己烷/0%至25%乙酸乙酯)，獲得實例220B(171 mg，0.521 mmol，86%產率)。MS(ESI-)M/Z 326(M-H)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.55(d,J=2.0 Hz,1H),7.52(d,J=8.3 Hz,1H),7.36(dd,J=8.4,2.1 Hz,1H),5.01(d,J=1.6 Hz,1H),3.83(dd,J=8.5,1.5 Hz,1H),2.50-2.60(m,1H),2.01-2.13(m,5H),1.80-1.91(m,1H),1.61-1.76(m,4H),1.21-1.46(m,2H),1.17(t,J=7.1 Hz,1H)。
實例220C
(R)-[(1R,2R)-2-胺基環戊基][1-(3,4-二氯苯基)環丁基]-甲醇
將實例220B(200 mg，0.609 mmol)於MeOH(25 mL)中之混合物添加至50 mL耐壓瓶中之Ra-Ni 2800(水漿液，500 mg，9.93 mmol)中，且在室溫下在30磅/平方吋下攪拌16 小時，且經由耐綸膜過濾。濃縮濾液，且使用Waters C8 OBD SunFire 30 mm×75 mm管柱用乙腈/0.1% TFA溶離來純化，得到4.71%產率之實例220C。MS(ESI+)M/Z 314(M+H)+。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.58(d,J=8.3 Hz,1H),7.52(d,J=2.1 Hz,1H),7.34(dd,J=8.4,2.1 Hz,1H),5.85(d,J=4.3 Hz,1H),3.74(dd,J=9.7,3.5 Hz,1H),3.21-3.29(m,1H),2.06-2.38(m,5H),1.10-1.88(m,10H)；
實例221
(R)-[(1S,2R)-2-胺基環戊基]{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-環丁基}甲醇
實例221A
1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丁烷甲醛
使用與針對合成實例205B所述之程序類似的程序，用實例288A取代實例205A來製備標題化合物。
實例221B
(R)-2-((R)-羥基(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丁基)甲基)-環戊酮
在室溫下將實例221A(1.80 g，7.37 mmol)及L-脯胺酸(0.300 g，2.60 mmol)及環戊酮(7 mL)之懸浮液攪拌隔夜持續96小時。將反應混合物傾入乙酸乙酯(300 mL)中，用水(2×100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。殘餘物在SiO2上純化(己烷/乙酸乙酯0%至20%)，得到實例221B(448 mg，18.51%產率)。MS(ESI+)M/Z 329 (M+H)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 7.38-7.24(m,5H),5.21(d,J=5.3 Hz,1H),4.14-4.05(m,2H),4.06-3.97(m,2H),2.19-1.64(m,14H),1.18(t,J=7.1 Hz,3H)。
實例221C
(S)-2-((R)-羥基(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丁基)甲基)-環戊酮肟
根據針對實例220B所述之程序，用實例221B取代實例220A來製備標題化合物。MS(ESI+)M/Z 344(M+H)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 10.21(s,1H),7.38-7.32(m,2H),7.29-7.23(m,2H),5.06(d,J=5.3 Hz,1H),4.17(dd,J=5.3,1.6 Hz,1H),2.39-1.99(m,6H),2.01-1.90(m,1H),1.91-1.53(m,3H),1.39-1.13(m,2H),1.01-0.87(m,1H)。
實例221D
(R)-[(1S,2R)-2-胺基環戊基]{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-環丁基}甲醇
混合實例221C(305 mg，0.888 mmol)、MeOH(5 mL)及氯化鎳(II)六水合物(380 mg，1.599 mmol)且使其溶解。逐份添加硼氫化鈉(1.0當量)。攪拌混合物10分鐘，用2 N NaOH(5 mL)處理，且用乙酸乙酯(50 mL)萃取。乾燥(Na2SO4)有機相，過濾且濃縮。殘餘物使用Waters C8 OBD SunFire 30 mm×75 mm純化，且用乙腈/0.1% TFA溶離，得到實例221D之三氟乙酸鹽(57.3 mg，14.55%產率)。MS(ESI+)M/Z 330(M+H)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.37-7.57(bs,2H),7.31-7.37(m,2H), 7.25-7.31(m,2H),4.18(s,1H),3.41-3.48(m,1H),3.17(d,J=5.2 Hz,2H),2.52-2.63(m,1H),2.29-2.42(m,1H),2.16-2.28(m,1H),2.05-2.16(m,1H),1.81-1.95(m,1H),1.63-1.81(m,3H),1.41-1.61(m,2H),1.18-1.39(m,2H),0.63-0.78(m,1H)。
實例222
(S)-[(1S,2S)-2-胺基環戊基]{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-環丁基}甲醇
實例222A
(R)-2-((S)-羥基(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丁基)甲基)-環戊酮
根據針對實例221B所述之程序，用實例D-脯胺酸取代L-脯胺酸來製備標題化合物。MS(ESI+)M/Z 329(M+H)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 7.56-7.41(m,4H),7.39-7.29(m,2H),7.31-7.08(m,3H),2.44-2.28(m,4H),2.09-1.81(m,11H)。
實例222B
(S)-[(1S,2S)-2-胺基環戊基]{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-環丁基}甲醇
在50℃油浴中加熱實例222A(285 mg，0.868 mmol)、甲醇(5 mL)、乙酸鈉(85 mg，1.042 mmol)及羥胺鹽酸鹽(72.4 mg，1.042 mmol)之混合物。15分鐘後，使反應混合物冷卻至室溫，且添加乙酸銨(736 mg，9.55 mmol)、氰基硼氫化鈉(164 mg，2.60 mmol)及氯化鈦(III)(2.414 mL，1.910 mmol)(逐滴以保持內部溫度在約35℃下)。10分鐘後，添加2 N NaOH，且用EtOAc萃取混合物。乾燥(Na2SO4)有機相，過濾且濃縮。殘餘物使用Waters C8 OBD SunFire 30 mm×75 mm用乙腈/0.1% TFA溶離來純化，得到34%產率之呈三氟乙酸鹽形式之實例222B。MS(ESI+)M/Z 330(M+H)。1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ ppm 7.47-7.49(m,2H),7.21-7.23(m,2H),3.87(d,J=9.5 Hz,1H),3.35(q,J=8.4 Hz,1H),2.51-2.58(m,1H),2.39-2.47(m,1H),2.32-2.39(m,1H),2.24-2.32(m,1H),1.90-2.05(m,2H),1.76-1.85(m,1H),1.57-1.76(m,3H),1.25-1.45(m,3H)。
實例223
(R)-[(1R,2R)-2-胺基環戊基]{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-環丁基}甲醇
實例223A
(S)-2-((R)-羥基(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丁基)甲基)-環戊酮
標題化合物為自實例221B中所述之混合物之管柱層析收集的非對映異構體之一。
實例223B
(R)-2-((R)-羥基(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丁基)甲基)-環戊酮肟
根據針對實例220B所述之程序，用實例223A取代實例220A來製備標題化合物。MS(ESI+)M/Z 344(M+H)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.62(s,1H),7.48-7.51 (m,2H),7.26-7.30(m,2H),5.00(d,J=1.5 Hz,1H),3.89(dd,J=8.2,1.2 Hz,1H),2.52-2.65(m,1H),2.34(t,J=7.7 Hz,3H),2.08-2.21(m,2H),1.79-1.96(m,1H),1.63-1.79(m,4H),1.23-1.45(m,2H)；MS(ESI+)M/Z 344(M+H)+。
實例223C
(R)-[(1R,2R)-2-胺基環戊基]{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-環丁基}甲醇
在100 mL圓底燒瓶中添加含TiCl4(1.895 mL，17.24 mmol)及NaBH4(1.215 mL，34.5 mmol)之1,2-二甲氧基乙烷(30 mL)。用冰浴使反應物冷卻至0℃。向混合物中添加含實例223B(2.96 g，8.62 mmol)之1,2-二甲氧基乙烷(5 mL)，且使反應物溫至室溫且攪拌隔夜。混合物用冷水淬滅，用2 N NaOH鹼化，且用乙酸乙酯(50 mL)萃取。乾燥(Na2SO4)有機相，過濾且濃縮，得到實例223C(2.46 g，7.47 mmol，87%產率)。MS(ESI-)M/Z 311(M-H)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.60-7.67(m,2H),7.51-7.58(m,2H),5.22(d,J=4.0 Hz,1H),3.86(dd,J=5.7,3.9 Hz,1H),2.60-2.68(m,1H),2.40-2.48(m,1H),2.13-2.27(m,2H),1.79-2.10(m,5H),1.44-1.74(m,4H)。
實例224
(R)-[(1R,2R)-2-胺基環戊基][1-(4-氯苯基)環丁基]甲醇
實例224A
(2-胺基環戊基)(1-(4-氯苯基)環丁基)甲醇
使用與針對合成實例205所述之程序類似的程序，用4- 氯苯基乙腈取代實例205A中之4-(三氟甲基)苯基乙腈來製備標題化合物。
實例224B
(R)-[(1R,2R)-2-胺基環戊基][1-(4-氯苯基)環丁基]甲醇
使實例224A(410 mg，1.465 mmol)在ob Zorbax SB-苯基管柱上分離(MeOH/水，磷酸鹽緩衝液pH=8；80：20)，隨後使用Waters C8 OBD SunFire 30 mm×75 mm純化(乙腈/0.1% TFA)，獲得實例224B之三氟乙酸鹽(53 mg，0.135 mmol，9.18%產率)及實例225之三氟乙酸鹽(46 mg，0.117 mmol，7.97%產率)。MS(DCI+)M/Z 280(M+H)。1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ ppm 7.34-7.39(m,2H),7.29-7.34(m,2H),3.85(d,J=9.2 Hz,1H),3.34(q,J=8.0 Hz,1H),2.22-2.55(m,5H),1.86-2.08(m,2H),1.76-1.85(m,1H),1.53-1.76(m,2H),1.20-1.46(m,3H)。
實例225
(S)-[(1S,2S)-2-胺基環戊基][1-(4-氯苯基)環丁基]甲醇
實例224A(410 mg，1.465 mmol)在ob Zorbax SB-苯基管柱上分離(MeOH/水，磷酸鹽緩衝液pH=8；80：20)，隨後使用Waters C8 OBD SunFire 30 mm×75 mm純化(乙腈/0.1% TFA)，獲得實例224B之三氟乙酸鹽(53 mg，0.135 mmol，9.18%產率)及實例225之三氟乙酸鹽(46 mg，0.117 mmol，7.97%產率)。MS(DCI+)M/Z 280(M+H)。1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ ppm 7.34-7.40(m,2H),7.28-7.34(m,2H),3.85(d,J=9.2 Hz,1H),3.34(q,J=7.9 Hz,1H),2.25-2.55 (m,5H),1.85-2.09(m,2H),1.76-1.86(m,1H),1.54-1.76(m,2H),1.23-1.46(m,3H)。
實例226
(R)-[(1R,2S)-2-胺基環戊基][1-(2-氟苯基)環丁基]甲醇
實例226A
2-((1-(2-氟苯基)環丁基)(羥基)甲基)環戊酮
使用與針對合成實例205C所述之程序類似的程序，用2-氟苯基乙腈取代實例205A中之4-(三氟甲基)苯基乙腈來製備標題化合物。
實例226B
(R)-2-((R)-(1-(2-氟苯基)環丁基)(羥基)甲基)環戊酮肟
根據針對實例220B所述之程序，用實例226A取代實例220A來製備標題化合物。MS(ESI+)M/Z 278(M+H)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 10.56(s,1H),7.36(td,J=7.9,1.9 Hz,1H),7.30-7.02(m,3H),5.21(d,J=2.8 Hz,1H),3.96-3.88(m,1H),2.69-2.57(m,2H),2.41-2.27(m,2H),2.21-2.02(m,3H),2.01-1.84(m,1H),1.78-1.53(m,3H),1.41-1.10(m,2H)。
實例226C
(R)-[(1R,2S)-2-胺基環戊基][1-(2-氟苯基)環丁基]甲醇
在100 mL圓底燒瓶中，添加含四氯化鈦(0.428 mL，3.90 mmol)及硼氫化鈉(0.274 mL，7.79 mmol)之1,2-二甲氧基乙烷(10 mL)，且用冰浴使反應物冷卻至0℃。向混合物中添加含實例226B(540 mg，1.947 mmol)之1,2-二甲氧基乙 烷(5 mL)，且使反應物溫至室溫且攪拌隔夜。混合物用冷水淬滅，用2 N NaOH鹼化，且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。乾燥(Na2SO4)有機相，過濾且濃縮。殘餘物藉由逆相層析使用Waters C8 OBD SunFire 30 mm×75 mm純化(乙腈/0.1% TFA)，獲得實例226C之三氟乙酸鹽(57 mg，7.7%)。MS(DCI+)M/Z 264(M+H)。1H NMR(500 MHz，吡啶-d 5)δ ppm 7.95-10.37(bs,3H),7.41(td,J=7.9,1.4 Hz,1H),7.20-7.28(m,1H),7.15(td,J=7.6,1.1 Hz,1H),7.09(ddd,J=11.5,8.2,1.1 Hz,1H),4.63(d,J=7.8 Hz,1H),4.00(t,J=5.3 Hz,1H),2.89-3.04(m,1H),2.70-2.84(m,1H),2.53(q,J=9.5 Hz,1H),2.45(q,J=9.4 Hz,1H),2.00-2.17(m,3H),1.89-1.99(m,1H),1.71-1.86(m,3H),1.56-1.66(m,1H),1.45-1.56(m,1H)。
實例227
(R)-[(1R,2R)-2-胺基環戊基]{1-[3-(三氟甲基)苯基]-環丁基}甲醇
使用與針對合成實例220所述之程序類似的程序，用實例179D取代實例220A中所用之實例215A來製備標題化合物之鹽酸鹽。MS(ESI+)M/Z 314(M+H)。1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ ppm 7.61-7.64(m,2H),7.53-7.59(m,2H),4.01(d,J=5.6 Hz,1H),3.11-3.22(m,1H),2.55-2.66(m,1H),2.28-2.54(m,3H),1.95-2.10(m,1H),1.74-1.95(m,3H),1.47-1.74(m,5H)。
實例228
(R)-[1-(3,4-二氯苯基)環丁基][(1R,2R)-2-(甲基胺基)-環戊基]甲醇
在50℃下將實例220A(460 mg，1.469 mmol)、MeOH(6 mL)、乙酸鉀(288 mg，2.94 mmol)、甲胺鹽酸鹽(198 mg，2.94 mmol)及氰基硼氫化鈉(185 mg，2.94 mmol)攪拌1小時。使反應混合物冷卻至室溫，用MTBE及2 N NaOH稀釋，且分配。有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮，得到呈粗產物形式之實例228(302 mg，0.920 mmol，62.6%產率)。MS(DCI+)M/Z 329(M+H)。1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ ppm 7.53(d,J=2.1 Hz,1H),7.47(d,J=8.3 Hz,1H),7.33(dd,J=8.4,2.2 Hz,1H),3.88(d,J=9.7 Hz,1H),3.26-3.36(m,1H),2.56(s,3H),2.49-2.61(m,1H),2.17-2.48(m,3H),1.88-2.12(m,2H),1.60-1.87(m,4H),1.18-1.52(m,3H)；MS(ESI+)M/Z,328(M+NH4-H2O)+。
在室溫下用含Boc2O(0.429 mL，1.850 mmol)之THF(10 mL)處理此粗產物1小時。濃縮混合物且在矽膠上層析(0%至25% EtOAc/己烷)，得到(1R,2R)-2-((R)-(1-(3,4-二氯苯基)環丁基)(羥基)甲基)環戊基(甲基)胺基甲酸第三丁酯(45.7%產率)及(1S,2R)-2-((R)-(1-(3,4-二氯苯基)環丁基)(羥基)-甲基)環戊基(甲基)胺基甲酸第三丁酯(43.3%產率)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.54(d,J=8.4 Hz,1H),7.45(d,J=2.1 Hz,1H),7.27(dd,J=8.4,2.1 Hz,1H),4.98(d,J=5.0 Hz,1H),3.52-3.61(m,1H),2.50-2.63(m,1H), 2.31-2.48(m,3H),2.10-2.25(m,1H),1.92-2.04(m,1H),1.23-1.76(m,20H)；MS(DCI+)M/Z 428(M+H)+。
藉由使(1R,2R)-2-((R)-(1-(3,4-二氯苯基)環丁基)(羥基)甲基)環戊基(甲基)胺基甲酸第三丁酯(302 mg，0.705 mmol)與含4 N HCl(0.441 mL，1.762 mmol)之MTBE(3 mL)在50℃下反應隔夜，自其中移除Boc基團。使黃色油狀物冷卻至室溫，且添加4 N HCl。混合物用MTBE(30 mL)洗滌且分配。水層用2 N NaOH鹼化且用MTBE(2×30 mL)萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。向殘餘物中添加2 mL甲醇，隨後緩慢添加水(4 mL)。藉由過濾收集所形成之白色固體，且用水(2 mL)洗滌，且在真空烘箱中在50℃下乾燥，得到實例228(52.2 mg，0.143 mmol，20.30%產率)。1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ ppm 7.53(d,J=2.1 Hz,1H),7.47(d,J=8.3 Hz,1H),7.33(dd,J=8.4,2.2 Hz,1H),3.88(d,J=9.7 Hz,1H),3.26-3.36(m,1H),2.56(s,3H),2.49-2.61(m,1H),2.17-2.48(m,3H),1.88-2.12(m,2H),1.60-1.87(m,4H),1.18-1.52(m,3H)；MS(ESI+)M/Z,328(M+NH4-H2O)。
實例229
(R)-[(1R,2S)-2-胺基環戊基]{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-環丁基}甲醇
實例229A
(S)-2-((R)-羥基(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丁基)甲基)-環戊酮
在室溫下將實例221A(5.2 g，21.29 mmol)、L-脯胺酸(1.839 g，15.97 mmol)、環戊酮(60.3 mL，681 mmol)及DMSO(7.56 mL，106 mmol)之懸浮液攪拌3天。將反應混合物傾入乙酸乙酯(300 mL)中，且用水(2×100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。殘餘物在矽膠上純化(己烷/乙酸乙酯0%至20%)，得到兩種主產物：實例221B(3.35 g，10.20 mmol，47.9%產率)及實例229A(3.29 g，47.1%產率)。MS(ESI-)M/Z 327(M-H)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.42-7.46(m,2H),7.25-7.29(m,2H),5.17(d,J=3.9 Hz,1H),3.82(dd,J=5.5,3.9 Hz,1H),2.52-2.66(m,1H),2.39-2.48(m,1H),2.13-2.30(m,2H),1.40-2.12(m,9H)；MS(ESI-)M/Z 327(M-H)-。
實例229B
(R)-2-((R)-羥基(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丁基)甲基)-環戊酮肟
根據針對實例220B所述之程序，用實例229A取代實例220A來製備標題化合物。MS(ESI+)M/Z 344(M+H)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 10.62(s,1H),7.48-7.51(m,2H),7.26-7.30(m,2H),5.00(d,J=1.5 Hz,1H),3.89(dd,J=8.2,1.2 Hz,1H),2.52-2.65(m,1H),2.34(t,J=7.7 Hz,3H),2.08-2.21(m,2H),1.79-1.96(m,1H),1.63-1.79(m,4H),1.23-1.45(m,2H)。
實例229C
(1R)-((1R)-2-胺基環戊基)(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丁 基)-甲醇
在100 mL圓底燒瓶中添加含四氯化鈦(1.895 mL，17.24 mmol)及硼氫化鈉(1.215 mL，34.5 mmol)之1,2-二甲氧基乙烷(30 mL)，且使反應物冷卻至0℃。向混合物中添加含實例229B(2.96 g，8.62 mmol)之1,2-二甲氧基乙烷(5 mL)，且使反應物溫至室溫且攪拌隔夜。反應物用冷水淬滅，用2 N NaOH鹼化，且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。乾燥(Na2SO4)有機相，過濾且濃縮，得到實例229C(2.46 g，7.47 mmol，87%產率)。MS(ESI+)M/Z 330(M+H)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 7.45-7.37(m,2H),7.32-7.22(m,2H),3.75(d,J=9.2 Hz,1H),2.31-1.02(m,14H)。
實例229D
(1S,2R)-2-((R)-羥基(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-環丁基)甲基)環戊基胺基甲酸第三丁酯
向含有實例229C(2.46 g，7.47 mmol)之500 mL圓底燒瓶中添加THF(50 mL)及二碳酸二第三丁酯(1.887 mL，8.22 mmol)。在45℃下攪拌反應物4小時且濃縮。殘餘物在矽膠上純化(己烷/乙酸乙酯0%至10%)，得到實例229D(583 mg，1.357 mmol，18.17%產率)。MS(ESI+)M/Z 430(M+H)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.42-7.45(m,2H),7.23-7.27(m,2H),6.87-6.92(m,1H),4.92(d,J=4.0 Hz,1H),3.64-3.76(m,2H),2.06-2.37(m,3H),1.76-1.91(m,1H),1.57-1.76(m,2H),1.23-1.56(m,15H),0.91-1.05(m,1H)。
實例229E
(R)-[(1R,2S)-2-胺基環戊基]{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-環丁基}甲醇
向實例229D(583 mg，1.357 mmol)於MTBE(20 mL)中之溶液中添加含4 N HCl之二噁烷及2 mL MeOH，且在50℃下加熱混合物3小時。使反應物濃縮至乾燥，用2 N NaOH(50 mL)及MTBE(200 mL)處理，且分配。有機層用鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。殘餘物在矽膠上純化(二氯甲烷至10% MeOH，含有2% NH4OH)，得到呈無色油狀之實例229E(360 mg，1.093 mmol，81%產率)，該實例229E凝固成白色固體。MS(ESI+)M/Z 330(M+H)。1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ ppm 7.41-7.45(m,2H),7.17-7.23(m,2H),3.90(d,J=8.9 Hz,1H),3.21(td,J=5.4,1.6 Hz,1H),2.52-2.62(m,1H),2.37(t,J=7.8 Hz,2H),2.24-2.34(m,1H),1.87-2.03(m,1H),1.70-1.87(m,2H),1.31-1.70(m,5H),1.18-1.31(m,1H)。
實例230
(Z)-[1-(3,4-二氯苯基)環丁基](吡啶-2-基)甲酮肟
實例230A
[1-(3,4-二氯苯基)環丁基](吡啶-2-基)甲酮
在-75℃下向2-溴吡啶(0.697 mL，7.16 mmol)於THF(20 mL)中之溶液中添加含2.5 M正丁基鋰(2.87 mL，7.16 mmol)之己烷。5分鐘後，添加1-(3,4-二氯苯基)環丁烷甲腈(1.08 g，4.78 mmol)於THF(5 mL)中之溶液。在-75℃下 攪拌棕紅色混合物15分鐘。移除冷卻浴，添加硫酸(20 mL)，且在50℃至60℃下加熱混合物30分鐘，用MTBE稀釋，且用水洗滌兩次。濃縮有機層，且殘餘物在矽膠上層析，用2%至10% EtOAc/己烷溶離，得到呈透明黏性油狀之實例230A(1.33 g，4.34 mmol，91%產率)。MS(DCI+)：m/z 306.1(M+H)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.58-8.52(m,1H),7.97-7.92(m,2H),7.65(d,J=2.2 Hz,1H),7.56-7.48(m,2H),7.36(dd,J=8.4,2.1 Hz,1H),3.00-2.84(m,2H),2.67-2.54(m,2H),2.01-1.72(m,2H)。
實例230B
(Z)-[1-(3,4-二氯苯基)環丁基](吡啶-2-基)甲酮肟
向實例230A(0.3 g，0.980 mmol)於吡啶(4 mL)中之溶液中添加羥胺鹽酸鹽(0.202 g，2.91 mmol)。在環境溫度下攪拌溶液48小時，濃縮，用乙醚稀釋，且用水洗滌兩次。濃縮有機層，且殘餘物在矽膠上層析(5%至20% EtOAc/己烷)，得到呈油狀之(E)-[1-(3,4-二氯苯基)環丁基](吡啶-2-基)甲酮肟(0.06 g，0.187 mmol，19.1%產率)及呈油狀之實例230B(0.18 g，0.560 mmol，57.2%產率)，該實例230B結晶。MS(DCI+)：m/z 321.1(M+H)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 11.17(s,1H),8.50(ddd,J=4.8,1.7,1.0 Hz,1H),7.67(td,J=7.8,1.8 Hz,1H),7.49(d,J=8.4 Hz,1H),7.32(d,J=2.1 Hz,1H),7.25(ddd,J=7.5,4.8,1.1 Hz,1H),7.18-7.08(m,2H),2.94-2.80(m,2H),2.45-2.31(m,2H),2.00-1.78(m,2H)。
實例231
(S)-[1-(3,4-二氯苯基)環丙基](吡啶-2-基)甲醇
實例231A
[1-(3,4-二氯苯基)環丙基](吡啶-2-基)甲酮
將2-溴吡啶(0.688 mL，7.07 mmol)於THF(10 mL)中之溶液冷卻至-75℃。在-75℃下逐滴添加含2.3 M正己基鋰(3.08 mL，7.07 mmol)之己烷。10分鐘後，添加1-(3,4-二氯苯基)環丙烷甲腈(1.00 g，4.72 mmol)。15分鐘後，添加2 N硫酸(10 mL)，且在50℃下加熱混合物15分鐘。使混合物冷卻至環境溫度，用MTBE及水稀釋，且分配。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在矽膠上層析且用0%至20% EtOAc/己烷溶離，得到實例231A(1.27 g，92%產率)。MS(DCI+)：m/z 290.2(M+H)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.46(ddd,J=4.7,1.7,1.0 Hz,1H),7.91(td,J=7.7,1.7 Hz,1H),7.82-7.76(m,1H),7.52(d,J=2.1 Hz,1H),7.50-7.42(m,2H),7.22(dd,J=8.4,2.1 Hz,1H),1.75(q,J=4.2 Hz,2H),1.45(q,J=4.3 Hz,2H)。
實例231B
(S)-[1-(3,4-二氯苯基)環丙基](吡啶-2-基)甲醇
將實例231A(1.08 g，3.70 mmol)於THF(1.1 mL)中之溶液冷卻至5℃以下，且添加(+)-B-氯二異松蒎基硼烷((+)-B-chlorodiisopinocampheylborane)(3.47 mL，5.54 mmol)。2小時後，反應完成。添加2 N鹽酸後，用MTBE洗滌混合物。水層用2 N氫氧化鈉鹼化，且用二氯甲烷萃取。有機 層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在矽膠上層析且用0%至75% EtOAc/己烷溶離，得到呈淡黃色油狀之實例231B(437 mg，40.2%產率)。MS(DCI+)：m/z 294.0(M+H)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 8.45(d,J=4.7 Hz,1H),7.64(td,J=7.7,1.7 Hz,1H),7.36(d,J=8.3 Hz,1H),7.23-7.17(m,2H),7.09(d,J=7.9 Hz,1H),6.94(dd,J=8.3,2.0 Hz,1H),5.65(d,J=4.2 Hz,1H),4.37(d,J=4.2 Hz,1H),1.25-1.18(m,1H),1.06-0.99(m,1H),0.82-0.71(m,2H)。[α]D=-38°(c 0.610，MeOH)。
實例232
順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲基)-苯基]環丁醇
實例233
反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲基)-苯基]環丁醇
實例234
吡啶-2-基{1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁基}甲醇
實例234A
1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)環丁烷甲腈
將環丁烷甲腈(1.474 g，18.17 mmol)及2-氟-6-(三氟甲基)吡啶(2.0 g，12.11 mmol)溶解於甲苯(30 mL)中。添加含0.5 M六甲基二矽烷胺化鉀(36.3 mL，18.17 mmol)之甲苯，溶液變為深色，且反應放熱。在環境溫度下攪拌棕色溶液隔夜。反應物用NH4Cl飽和溶液淬滅且用EtOAc稀 釋。有機層用NH4Cl飽和溶液洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在二氧化矽上層析(5%至50% EtOAc/庚烷)，得到呈黃色液體狀之實例234A(1.188 g，5.25 mmol，43.4%產率)。MS(DCI+)：m/z 244(M+NH4)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.21(t,J=8.0 Hz,1H),7.95(d,J=4.7 Hz,1H),7.92(d,J=4.5 Hz,1H),2.86-2.69(m,4H),2.38-2.19(m,1H),2.15-1.96(m,1H)。
實例234B
吡啶-2-基{1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁基}甲酮
將2.5 M正丁基鋰(3.15 mL，7.88 mmol)於己烷及無水乙醚(10 mL)中之溶液冷卻至-75℃，隨後逐滴添加2-溴吡啶(0.794 mL，8.14 mmol)。溶液變為橙紅色且攪拌50分鐘。逐滴添加含實例234A(1.188 g，5.25 mmol)之乙醚(7.5 mL)，且使混合物緩慢溫至0℃，同時攪拌1小時。反應物用3 N鹽酸(20 mL)淬滅，隨後添加乙醚(20 mL)。在環境溫度下攪拌雙相混合物隔夜，隨後添加3 N氫氧化鈉(30 mL)，且用EtOAc(2×100 mL)萃取。有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在二氧化矽上層析(0%至30% EtOAc/己烷)，得到呈黃色油狀之實例234B(1.424 g，4.65 mmol，89%產率)。MS(ESI+)：m/z 307(M+H)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.32(ddd,J=4.8,1.5,0.8 Hz,1H),8.11-7.88(m,4H),7.66-7.60(m,1H),7.42(ddd,J=7.5,4.7,1.4 Hz,1H),2.93-2.77(m,2H),2.69-2.55(m,2H),2.19-2.01(m,1H),2.00-1.82(m,1H)。
實例234C
吡啶-2-基{1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁基}甲醇
將實例234B(201 mg，0.656 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)及MeOH(2 mL)中，隨後向無色溶液中添加硼氫化鈉(27 mg，0.714 mmol)。在環境溫度下攪拌反應物隔夜，隨後添加3 N氫氧化鈉(50 mL)，且用EtOAc(2×100 mL)萃取。有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在二氧化矽上層析(0%至100% EtOAc/己烷)，得到呈白色固體狀之實例234C(170 mg，0.551 mmol，84%產率)。MS(ESI+)：m/z 309(M+H)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.31(ddd,J=4.9,1.8,0.9 Hz,1H),7.91(td,J=7.8,0.8 Hz,1H),7.61(dd,J=7.6,0.6 Hz,1H),7.55(td,J=7.7,1.8 Hz,1H),7.45(d,J=8.0 Hz,1H),7.14(ddd,J=7.5,4.8,1.2 Hz,1H),6.89(d,J=7.9 Hz,1H),5.66(d,J=3.5 Hz,1H),4.92(d,J=2.3 Hz,1H),2.75-2.60(m,2H),2.42-2.21(m,2H),1.80-1.56(m,2H)。
實例235
吡啶-2-基{2-[3-(三氟甲氧基)苯基]-5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基}-甲醇
實例236
順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[3-(三氟甲基)-苯基]環丁醇
實例237
3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-環丁酮
實例238
(S)-吡啶-2-基{1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁基}甲醇
將實例234B(1.225 g，4.00 mmol)溶解於甲酸(1.319 mL，34.4 mmol)及三乙胺(2.77 mL，20.00 mmol)之混合物中，隨後添加(S,S)-N-(對甲苯磺醯基)-1,2-二苯基乙二胺(氯)(對異丙基甲苯)-釕(II)(0.064 g，0.100 mmol)。在35℃下加熱反應物隔夜，隨後添加二氯甲烷(200 mL)，且用NaHCO3飽和溶液(200 mL)洗滌兩次。有機相經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在二氧化矽上層析(0%至100% EtOAc/己烷)，得到呈米色固體狀之實例238(0.723 g，2.345 mmol，58.6%產率)。MS(ESI+)：m/z 309(M+H)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.32(ddd,J=4.8,1.7,0.9 Hz,1H),7.96-7.87(m,1H),7.61(dd,J=7.8,0.6 Hz,1H),7.55(td,J=7.7,1.8 Hz,1H),7.45(d,J=8.0 Hz,1H),7.14(ddd,J=7.5,4.9,1.2 Hz,1H),6.89(d,J=7.9 Hz,1H),5.67(d,J=4.6 Hz,1H),4.92(d,J=4.3 Hz,1H),2.75-2.58(m,2H),2.42-2.22(m,2H),1.80-1.56(m,2H)。[α]D=-57.3°(c 1.0，MeOH)。
實例239
吡啶-2-基[1-(四氫-2H-哌喃-4-基)環丁基]甲醇
實例239A
1-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)環丁烷甲腈
在-78℃下向環丁烷甲腈(405 mg，5 mmol)於THF(7 mL)中之溶液中逐滴添加2.0 M二異丙基胺基鋰(2.5 mL，5 mmol)，且在-78℃下攪拌反應溶液40分鐘。添加二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(550 mg，5.5 mmol)於六甲基磷醯胺(268 mg，1.5 mmol)中之溶液，使混合物升溫至室溫，且攪拌3小時。反應混合物用1 N HCl水溶液淬滅，且用EtOAc(3×20 mL)萃取。合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(用石油醚：EtOAc=20：1溶離)純化，獲得呈無色油狀之標題化合物(0.40 g，產率44%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 3.97(dd,J=11.4,4.2 Hz,1H),3.60-3.50(m,2H),3.40-3.33(m,1H),2.66-2.57(m,2H),2.30-2.16(m,3H),1.99-1.87(m,2H),1.72(dd,J=8.8,3.6 Hz,2H),1.63-1.58(m,1H)。
實例239B
1-(四氫-2H-哌喃-4-基)環丁烷甲腈
在室溫下向實例239A(0.4 g，2.2 mmol)於吡啶(5 mL)中之溶液中添加POCl3(2 mL，22 mmol)，且使混合物回流隔夜。使反應混合物冷卻至室溫，且用冷水小心淬滅。用EtOAc(2×30 mL)萃取所得混合物。合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，獲得脫水產物1-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)環丁烷甲腈(0.28 g)。將此粗物質溶解於EtOH中，隨後添加Pd/C。溶液在室溫下氫化隔夜，過濾且濃縮，獲得標題化合物(0.24 g)，該標題化合物未經進一步純化即用於下一步驟。
實例239C
吡啶-2-基[1-(四氫-2H-哌喃-4-基)環丁基]甲醇
在-78℃下向實例239B(0.24 g，1.46 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中逐滴添加DIBAL-H(2.1 ml，2.1 mmol)且在-78℃下攪拌反應溶液1小時。反應混合物用1 N HCl水溶液淬滅，且用二氯甲烷(20 mL)萃取。有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，獲得呈黃色油狀之1-(四氫-2H-哌喃-4-基)環丁烷甲醛(0.20 g)。將黃色油狀物於THF(2 mL)中之溶液添加至2-吡啶基鋰(藉由在-78℃下向含2-溴吡啶((203 mg，1.28 mmol)之THF(5 mL)中逐滴添加2.5 N n-BuLi溶液(0.6 mL，1.54 mmol)來製備)中。在室溫下攪拌1小時後，反應混合物用NH4Cl水溶液淬滅且用EtOAc(2×20 mL)萃取。合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC(C18管柱，水(0.05% TFA)：CH3CN，55：45至85：15)純化，獲得標題化合物(65 mg，12%)。LC-MS：(M+H)+：248.2。1HNMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.57(d,J=4.8 Hz,1H),7.69-7.65(m,1H),7.28-7.22(m,2H),4.76(d,J=6.0 Hz,1H),4.26(d,J=6.8 Hz,1H),4.03-3.98(m,2H),3.38-3.29(m,2H),2.20-2.12(m,1H),2.03-1.96(m,1H),1.93-1.81(m,1H),1.74-1.68(m,1H),1.60-1.44(m,5H),1.32-1.21(m,2H)。
實例240
(S)-吡啶-2-基{1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]環丁基}甲醇
實例240A
1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]環丁烷甲腈
將環丁烷甲腈(1.36 g，16.77 mmol)及4-氯-2-(三氟甲基)吡啶(2.89 g，15.92 mmol)於無水THF(55 mL)中之溶液冷卻至-75℃。逐滴添加含1.0 M雙(三甲基矽烷)胺基鋰(24 mL，24.00 mmol)之THF，且使反應物溫至環境溫度後隔夜。反應物用NH4Cl飽和溶液(200 mL)淬滅且用EtOAc(300 mL)萃取。有機層用NH4Cl飽和溶液(200 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在二氧化矽上層析(5%至50% EtOAc/庚烷)，得到呈橙色油狀之實例240A(2.162 g，7.65 mmol，48%產率)。LC/MS(APCI+)：m/z 227(M+H)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.84(d,J=5.1 Hz,1H),8.00(d,J=1.3 Hz,1H),7.90-7.82(m,1H),2.89-2.66(m,4H),2.42-2.22(m,1H),2.13-1.90(m,1H)。
實例240B
吡啶-2-基{1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]環丁基}甲酮
將2.5 M正丁基鋰(5.73 mL，14.34 mmol)於己烷加無水乙醚(20 mL)中之溶液冷卻至-75℃，隨後逐滴添加含2-溴吡啶(1.445 mL，14.81 mmol)之乙醚(6 mL)。攪拌橙紅色溶液1小時，隨後逐滴添加含實例240A(2.162 g，9.56 mmol)之乙醚(9 mL)。使混合物緩慢溫至0℃，同時攪拌1小時。反應物用3 N鹽酸(40 mL)淬滅，添加乙醚(40 mL)，且在環境溫度下攪拌雙相混合物隔夜。向混合物中添加3 N氫氧化鈉(60 mL)，且用EtOAc(250 mL)萃取兩次。有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在二氧化矽上層析(0%至50% EtOAc/己烷)，得到呈黃色油狀之 實例240B(1.965 g，5.13 mmol，53.7%產率)。MS(ESI+)：m/z 307(M+H)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.65(d,J=5.1 Hz,1H),8.50(ddd,J=4.7,1.7,1.0 Hz,1H),8.03-7.90(m,2H),7.85(d,J=1.0 Hz,1H),7.68(dd,J=5.3,1.1 Hz,1H),7.52(ddd,J=6.9,4.7,1.9 Hz,1H),3.01-2.87(m,2H),2.75-2.60(m,2H),2.05-1.78(m,2H)。
實例240C
(S)-吡啶-2-基{1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]環丁基}甲醇
將實例240B(1.665 g，5.44 mmol)溶解於甲酸(2.9 mL，76 mmol)及三乙胺(6.1 mL，44.0 mmol)之混合物中，隨後添加(S,S)-N-(對甲苯磺醯基)-1,2-二苯基乙二胺(氯)(對異丙基甲苯)釕(II)(0.087 g，0.136 mmol)，且在35℃下攪拌隔夜。向混合物中添加二氯甲烷(300 mL)。溶液用NaHCO3飽和溶液(200 mL)洗滌兩次，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在二氧化矽上層析(0%至100% EtOAc/庚烷)，得到呈深黃色油狀之實例240C(1.470 g，4.77 mmol，88%產率)。MS(ESI+)：m/z 309(M+H)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.52(d,J=5.0 Hz,1H),8.42(ddd,J=4.8,1.7,0.8 Hz,1H),7.54(td,J=7.7,1.8 Hz,1H),7.19(ddd,J=7.5,4.8,1.1 Hz,1H),7.11(dd,J=5.0,1.1 Hz,1H),7.06-7.02(m,1H),6.76(d,J=7.9 Hz,1H),5.81(s,1H),4.99(s,1H),2.91-2.79(m,1H),2.79-2.68(m,1H),2.35-2.13(m,2H),2.02-1.85(m,1H),1.82-1.66(m,1H)。[α]D=-99.1°(c 1.0，MeOH)。
實例241
3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-環丁酮
實例242
吡啶-2-基{2-[3-(三氟甲基)苯基]-5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基}-甲醇
實例243
3-[(R)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-環丁酮
實例244
反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[3-(三氟甲基)-苯基]環丁醇
實例245
3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]環丁酮
實例246
3-{1-[羥基(吡啶-2-基)甲基]環丁基}四氫呋喃-3-醇
實例246A
1-(3-羥基四氫呋喃-3-基)環丁烷甲腈
在-78℃下向環丁烷甲腈(405 mg，5 mmol)於THF(7 mL)中之溶液中逐滴添加2.0 M二異丙基胺基鋰(2.5 mL，5 mmol)。在-78℃下攪拌反應溶液40分鐘，隨後添加二氫呋喃-3(2H)-酮(473 mg，5.5 mmol)於六甲基磷醯胺(268 mg，1.5 mmol)中之溶液。使混合物溫至室溫且攪拌3小時。反應混合物用1 N HCl水溶液淬滅，且用EtOAc(3×20 mL)萃取。合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(用石油醚：EtOAc=20：1 溶離)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(0.37 g，產率44%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 4.15-4.05(m,2H),3.86(d,J=10.0Hz,1H),3.74(d,J=9.6Hz,1H),2.47-2.42(m,4H),2.39-2.31(m,3H),2.01-1.94(m,2H)。
實例246B
(1-(3-羥基四氫呋喃-3-基)環丁基)(吡啶-2-基)甲酮
使用與針對合成實例163B所述之程序類似的程序，用實例246A取代實例163A，且使用2.2當量之n-BuLi來製備標題化合物。LC-MS：MS(M+H)+ 247.9。
實例246C
3-{1-[羥基(吡啶-2-基)甲基]環丁基}四氫呋喃-3-醇
向實例246B(15 mg，0.06 mmol)於MeOH(5 mL)中之溶液中一次性添加NaBH4(13 mg，0.34 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。反應混合物用NH4Cl水溶液淬滅，且用EtOAc(20 mL×2)萃取。合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，獲得呈無色油狀之標題化合物(5.0 mg，產率30%)。MS(M+1)+：250.2；1H NMR：(400 MHz,CDCl3)：δ 8.60(d,J=3.6 Hz,1H),7.76-7.72(m,1H),7.49-7.46(m,1H),7.31-7.28(m,1H),4.96(s,1H),4.84(brs,1H),4.09-3.83(m,3H),3.76(d,J=9.6 Hz,0.66 H),3.56(d,J=10.0 Hz,0.44 H),2.27-2.14(m,1H),2.08-1.80(m,5H),1.68-1.50(m,1H),1.16-1.04(m,0.67 H),0.95-0.83(m,0.48 H)。
實例247
順-3-(3,4-二氯苯基)-3-[(R)-羥基(吡啶-2-基)甲基]環丁醇
實例248
(S)-{3-(羥亞胺基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)甲醇
實例249
(S)-{3-(甲氧亞胺基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}(吡啶-2-基)甲醇
實例250
順-3-[(R)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)-苯基]環丁醇
實例251
3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-環丁酮
實例252
[1-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
實例252A
1-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)環丁烷甲腈
使用與針對合成實例246A所述之程序類似的程序，用二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮取代二氫呋喃-3(2H)-酮來製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 3.97(dd,J=11.4,4.2 Hz,1H),3.60-3.50(m,2H),3.40-3.33(m,1H),2.66-2.57(m,2H),2.30-2.16(m,3H),1.99-1.87(m,2H),1.72(dd,J=8.8,3.6 Hz,2H),1.63-1.58(m,1H)。
實例252B
1-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)環丁烷甲腈
使用與針對合成實例284A所述之程序類似的程序，用實例252A取代實例246A來製備標題化合物。
實例252C
1-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)環丁烷甲醛
使用與針對合成實例284C所述之程序類似的程序，用實例252B取代實例284B來製備標題化合物。
實例252D
[1-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
使用與針對合成實例284D所述之程序類似的程序，用實例252C取代實例284C來製備標題化合物。LC-MS：MS(M+H)+：246.2；1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.52(d,J=4.8 Hz,1H),7.63-7.59(m,1H),7.21-7.17(m,2H),5.25-5.23(m,1H),4.76(s,1H),4.32(br,1H),4.13-4.10(m,2H),3.66(t,J=5.4 Hz,2H),2.42-2.29(m,2H),2.07-1.90(m,3H),1.79-1.64(m,3H)。
實例253
[1-(2-甲基苯甲基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
實例253A
1-(2-甲基苯甲基)環丁烷甲腈
在-78℃下向二異丙胺(1.7 g，0.017 mol)於THF(15 mL)中之溶液中添加n-BuLi(0.018 mol，7.2 ml，2.5 M)。5分鐘後，添加純淨環丁烷甲腈(1.2 g，0.015 mol)，且在-78℃ 下攪拌混合物1小時。隨後，添加1-(溴甲基)-2-甲苯(3.3 g，0.018 mol)於THF(3 mL)中之溶液，且在-78℃下攪拌混合物1小時。混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。濃縮有機相，且殘餘物未經進一步純化直接用於下一步驟。MS：m/z 186(M+H)。
實例253B
(1-(2-甲基苯甲基)環丁基)(吡啶-2-基)甲酮
在-78℃下向2-溴吡啶(0.237 g，0.0015 mol)於THF(5 mL)中之溶液中添加n-BuLi(0.6 mL，2.5 M)。15分鐘後，添加含實例253A(0.18 g，0.001 mol)之THF(20 mL)。在-78℃下攪拌混合物15分鐘，且緩慢添加1 M H2SO4(2 mL)。在約50℃至60℃下加熱所得混合物30分鐘且分配。用EtOAc萃取水相。合併之有機相用水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且過濾。濃縮後，殘餘物未經進一步純化即用於下一步驟。MS：m/z 265(M+H)。
實例253C
[1-(2-甲基苯甲基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
在0℃下向實例253B(0.19 g，0.0007 mol)之溶液中以小份添加NaBH4(0.03 g，0.84 mmol)。在0℃下攪拌混合物1小時，且濃縮。殘餘物藉由製備型矽膠TLC純化，且用石油醚/EtOAc(5：1)溶離，得到標題化合物(3個步驟之總產率為15%)。MS：m/z 268(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.58(d,J=4.8Hz,1H),7.66(m,1H),7.23(m,5H),4.94(s,1H),4.63(b,1H),2.79(d,J=14.0Hz,1H),2.27(d, J=14.0Hz,1H),2.17(m,2H),2.12(s,3H),1.90(m,2H),1.56(m,2H)。
實例254
[1-(3-氟苯甲基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
實例254A
1-(3-氟苯甲基)環丁烷甲腈
使用與針對合成實例253A所述之程序類似的程序，用1-(溴甲基)-3-氟苯取代1-(溴甲基)-2-甲苯來製備標題化合物。MS：m/z 190(M+H)。
實例254B
(1-(3-氟苯甲基)環丁基)(吡啶-2-基)甲酮
使用與針對合成實例253B所述之程序類似的程序，用實例254A取代實例253A來製備標題化合物。MS：m/z 270(M+H)。
實例254C
[1-(3-氟苯甲基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
使用與針對合成實例253C所述之程序類似的程序，用實例254B取代實例253B來製備標題化合物。MS：m/z 272(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.57(d,J=4.8Hz,1H),7.68(m,1H),7.23(m,3H),7.05(m,2H),4.79(s,1H),4.59(b,1H),2.84(d,J=14.8Hz,1H),2.54(d,J=14.8Hz,1H),2.26(m,1H),2.11(m,1H),1.98(m,1H),1.87(m,1H),1.38(m,2H)。
實例255
[2-(3-氯-4-氟苯基)-5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基](吡啶-2-基)-甲醇
實例256
3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-環丁酮
實例257
3-[(R)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-環丁酮
實例258
3-(3-氯-4-氟苯基)-3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]環丁酮
實例259
順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-環丁醇
實例260
[1-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
實例260A
1-(4,4-二氟-1-羥基環己基)環丁烷甲腈
使用與針對合成實例246A所述之程序類似的程序，用4,4-二氟環己酮取代二氫呋喃-3(2H)-酮來製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 2.46-2.41(m,2H),2.39-2.23(m,3H),2.16-2.02(m,4H),1.94-1.85(m,3H),1.75-1.69(m,2H)。
實例260B
1-(4,4-二氟環己-1-烯基)環丁烷甲腈
使用與針對合成實例284A所述之程序類似的程序，用實例260A取代實例246A來製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 5.59(t,J=2.4 Hz,1H),2.63-2.40(m,4H),2.38-2.28(m,5H),2.14-2.03(m,2H),1.96-1.88(m,1H)。
實例260C
1-(4,4-二氟環己-1-烯基)環丁烷甲醛
使用與針對合成實例284C所述之程序類似的程序，用實例260B取代實例284B來製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 9.68(s,1H),5.45(t,J=2.1 Hz,1H),2.30-2.23(m,2H),1.98-1.95(m,4H),1.88-1.82(m,2H),1.74-1.71(m,4H)。
實例260D
[1-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
使用與針對合成實例284D所述之程序類似的程序，用實例260C取代實例284C來製備標題化合物。LC-MS：MS(M+H)+：280.1；1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.53(d,J=4.8 Hz,1H),7.63-7.60(m,1H),7.21-7.14(m,2H),5.04(t,J=2.8 Hz,1H),4.78(s,1H),4.42(brs,1H),2.49-2.32(m,4H),2.15-2.07(m,2H),2.06-1.77(m,4H),1.75-1.58(m,2H)。
實例261
吡啶-2-基{1-[5-(三氟甲基)環己-1-烯-1-基]環丁基}甲醇
實例261A
1-(1-羥基-3-(三氟甲基)環己基)環丁烷甲腈
使用與針對合成實例246A所述之程序類似的程序，用3-(三氟甲基)-環己酮取代二氫呋喃-3(2H)-酮來製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 2.51-2.41(m,3H),2.37-2.26(m,2H),2.03-1.78(m,4H),1.69-1.43(m,4H),1.39-1.23(m,2H)。
實例261B
1-(3-(三氟甲基)環己-1-烯基)環丁烷甲腈及1-(5-(三氟甲基)環己-1-烯基)環丁烷甲腈
使用與針對合成實例284A所述之程序類似的程序，用實例261A取代實例246A來製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 5.76(t,J=2.6 Hz,1H),2.53-2.48(m,2H),2.35-2.33(m,2H),2.19-2.10(m,3H),2.04-1.87(m,3H),1.65-1.42(m,3H)。
實例261C
1-(5-(三氟甲基)環己-1-烯基)環丁烷甲醛及1-(3-(三氟甲基)環己-1-烯基)環丁烷甲醛
使用與針對合成實例284C所述之程序類似的程序，用實例261B取代實例284B來製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 9.38(s,1H),5.60(t,J=2.2 Hz,1H),2.42-2.36(m,3H),2.18-2.09(m,5H),1.84-1.77(m,3H),1.52-1.45(m,2H)。
實例261D
吡啶-2-基{1-[5-(三氟甲基)環己-1-烯-1-基]環丁基}甲醇
使用與針對合成實例284D所述之程序類似的程序，用實 例261C取代實例284C來製備標題化合物。LC-MS：MS(M+H)+：312；1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.55(t,J=4.8 Hz,1H),7.63-7.59(m,1H),7.22-7.16(m,2H),5.34(t,J=40.0 Hz,1H),4.79(d,J=24.8 Hz,1H),4.38(brd,1H),2.45-2.39(m,1H),2.37-2.20(m,2H),2.19-2.00(m,4H),1.96-1.76(m,4H),1.68-1.42(m,2H)。
實例262
順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[3-(三氟甲氧基)-苯基]環丁醇
實例263
反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[3-(三氟甲氧基)-苯基]環丁醇
實例264
反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-環丁醇
實例265
3-{1-[羥基(吡啶-2-基)甲基]環丁基}吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
實例265A
3-(1-氰基環丁基)-3-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向環丁烷甲腈(1.75 g，21.5 mmol)於THF(15 mL)中之溶液中逐滴添加2.0 M二異丙基胺基鋰(11 mL，22.5 mmol)，且在-78℃下攪拌溶液45分鐘。隨後，將3-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(4.0 g，21.5 mmol)於THF(2 mL)中之溶液 添加至溶液中，且在-78℃下攪拌混合物2小時。反應混合物用NH4Cl飽和溶液淬滅且用EtOAc(25 mL×3)萃取。有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析用石油醚：EtOAc=2：1溶離來純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.9 g，38.2%產率)。1H NMR：(400 MHz,CDCl3)：δ 3.64-3.40(m,4H),2.44(t,J=7.8 Hz,2H),2.33-2.23(m,2H),2.13-1.88(m,4H),1.47(s,9H)。
實例265B
3-(1-氰基環丁基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸第三丁酯
向實例265A(2.4 g，9 mmol)於吡啶(50 mL)中之溶液中逐滴添加POCl3(8.4 mL，90 mmol)且在60℃下攪拌溶液12小時。在減壓下移除吡啶，且用1 N NaOH鹼化溶液。用EtOAc(25 mL×3)萃取水層。合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析用石油醚：乙酸乙酯=20：1溶離來純化，獲得呈無色油狀之標題化合物(2.6 g，44.3%產率)。1H NMR：(400 MHz,CDCl3)：δ 5.80(d,J=9.6 Hz,1H),4.26-4.17(m,4H),2.66-2.59(m,2H),2.45-2.38(m,2H),2.34-2.24(m,1H),2.10-2.00(m,1H),1.49(s,9H)。
實例265C
3-(1-氰基環丁基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
使實例265B(0.8 g，3.2 mmol)於EtOH(15 mL)中之溶液在Pd/C(320 mg)存在下氫化。在室溫下攪拌所得混合物12小時。過濾移除Pd/C後，在減壓下濃縮濾液，得到呈無色 油狀之標題化合物(780 mg，92%產率)，該標題化合物未經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR：(400 MHz,CDCl3)：δ 3.68-3.38(m,2H),3.33-3.03(m,2H),2.77-2.33(m,3H),2.26-2.12(m,2H),1.90-1.62(m,4H),1.49(s,9H)。
實例265D
3-(1-甲基吡啶醯基環丁基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向2-溴吡啶(410 mg，2.6 mmol)於乙醚(10 mL)中之溶液中逐滴添加2.5 M n-BuLi(1.04 mL，2.6 mmol)，且在-78℃下攪拌溶液45分鐘。隨後，在-78℃下向溶液中添加實例265C(500 mg，2.0 mmol)於乙醚(2 mL)中之溶液，且攪拌混合物2小時。向混合物中添加1 N HCl水溶液，直至pH值小於7為止，且在室溫下攪拌所得溶液1小時。反應混合物用NaHCO3水溶液鹼化，且用EtOAc(20 mL×3)萃取溶液。合併之有機相用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，獲得呈黃色油狀之標題化合物(140 mg，21%產率)。MS：m/z 275(M-55)+。
實例265E
3-{1-[羥基(吡啶-2-基)甲基]環丁基}吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向實例265D(140 mg，0.43 mmol)於THF(4 mL)及MeOH(4 mL)中之溶液中添加NaBH4(60 mg，2.5 mmol)，且在室溫下攪拌溶液2小時。用NH4Cl飽和溶液淬滅反應混合物，且用EtOAc(10 mL×3)萃取所得混合物。合併之有機 相用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.11 g，76%產率)。MS：m/z 333(M+H)；1H NMR：(400 MHz,CDCl3)：δ 8.57(d,J=4.3 Hz,1H),7.67(t,J=6.8 Hz,1H),7.31-7.23(m,2H),4.73(s,1H),4.55-4.43(m,1H),3.56-3.26(m,2H),3.13-2.79(m,2H),2.28-2.07(m,3H),2.05-1.85(m,2H),1.75-1.70(m,4H),1.46(s,9H)。
實例266
[1-(1,3-苯并噻唑-2-基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
實例266A
1-(苯并[d]噻唑-2-基)環丁烷甲腈
使用與針對合成實例275B所述之程序類似的程序，用2-氯苯并[d]噻唑取代實例275A來製備標題化合物。MS(M+H)+：215。
實例266B
(1-(苯并[d]噻唑-2-基)環丁基)(吡啶-2-基)甲酮
使用與針對合成實例275C所述之程序類似的程序，用實例266A取代實例275B來製備標題化合物。MS(M+H)+：295。
實例266C
[1-(1,3-苯并噻唑-2-基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
使用與針對合成實例275D所述之程序類似的程序，用實例266B取代實例275C來製備標題化合物。MS(M+H)+：297；1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.43(d,J=4.4 Hz,1H), 7.96(d,J=8.0 Hz,1H),7.82(d,J=8.0 Hz,1H),7.47-7.43(m,2H),7.37-7.33(m,1H),7.12-7.08(m,1H),6.92(d,J=7.6 Hz,1H),5.30(s,1H),5.22(s,1H),2.95-2.89(m,1H),2.80-2.75(m,1H),2.62-2.55(m,1H),2.47-2.39(m,1H),2.04-1.94(m,2H)。
實例267
(S)-{3-(二甲基亞肼基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-環丁基}(吡啶-2-基)甲醇
實例268
3-(3-氯-4-氟苯基)-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-環丁酮
實例269
[1-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
實例269A
1-(3-羥基四氫-2H-哌喃-3-基)環丁烷甲腈
使用與針對合成實例246A所述之程序類似的程序，用二氫-2H-哌喃-3(4H)-酮取代二氫呋喃-3(2H)-酮來製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 3.97(dd,J=11.4,4.2 Hz,1H),3.60-3.50(m,2H),3.40-3.33(m,1H),2.66-2.57(m,2H),2.30-2.16(m,3H),1.99-1.87(m,2H),1.72(dd,J=8.8,3.6 Hz,2H),1.63-1.58(m,1H)。
實例269B
1-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)環丁烷甲腈及1-(3,4-二氫-2H-哌喃-5-基)環丁烷甲腈
使用與針對合成實例284A所述之程序類似的程序，用實 例269A取代實例246A來製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 6.47(s,0.25H),5.89-5.87(m,0.72H),4.17-4.15(m,2H),3.95-3.91(m,1H),3.76(t,J=5.6 Hz,2H),2.53-2.47(m,2H),2.43-2.27(m,4H),2.23-2.19(m,2H),2.05(t,J=6.8 Hz,1H),1.99-1.86(m,2H)。
實例269C
1-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)環丁烷甲醛及1-(3,4-二氫-2H-哌喃-5-基)環丁烷甲醛
使用與針對合成實例284C所述之程序類似的程序，用實例269B取代實例284B來製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 9.40(s,1H),5.60(t,J=2.6 Hz,1H),4.23-4.20(m,2H),3.77(t,J=5.4 Hz,3H),2.42-2.36(m,2H),2.18-2.10(m,2H),1.93-1.90(m,2H),1.88-1.82(m,2H)。
實例269D
[1-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
向化合物2-溴吡啶(383 mg，2.42 mmol)於THF(8 mL)中之溶液中逐滴添加2.5 M n-BuLi溶液(1.2 mL，2.9 mmol)且在-78℃下攪拌反應混合物1.5小時。隨後，一次性添加實例269C(368 mg，2.2 mmol)於THF(3 mL)中之溶液，且使混合物升溫至室溫且攪拌1小時。反應混合物用NH4Cl水溶液淬滅且用EtOAc(2×20 mL)萃取。合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC(C18管柱，水(0.05% TFA)：CH3CN，55：45至85：15)純化。收集第一溶離峰且濃縮，得到呈無色油狀之 標題化合物(105 mg，產率42.8%)。LC-MS；MS(M+H)+：246.1；1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.52(d,J=4.8 Hz,1H),7.64-7.60(m,1H),7.23-7.17(m,2H),5.32-5.30(m,1H),4.76(d,J=5.6 Hz,1H),4.45(d,J=6.4 Hz,1H),3.98-3.93(m,1H),3.77-3.58(m,3H),2.41-2.31(m,2H),2.15-1.94(m,4H),1.84-1.74(m,2H)。
實例270
[1-(3,4-二氫-2H-哌喃-5-基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
收集來自實例269D之製備型HPLC純化之第二溶離峰且濃縮，得到標題化合物(33.6 mg，產率13.6%)。LC-MS；MS(M+H)+：246.1。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.51(d,J=4.8 Hz,1H),7.64-7.59(m,1H),7.23(d,J=8.0 Hz,1H),7.20-7.17(m,1H),6.05(s,1H),4.73(d,J=4.8 Hz,1H),4.28(d,J=6.0 Hz,1H),3.90-3.79(m,2H),2.36-2.27(m,2H),2.03-1.96(m,1H),1.91-1.69(m,6H),1.49-1.42(m,1H)。
實例270
[1-(1,3-苯并噁唑-2-基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
實例271A
1-(苯并[d]噁唑-2-基)環丁烷甲腈
使用與針對合成實例275B所述之程序類似的程序，用2-氯苯并[d]噁唑取代實例275A來製備標題化合物。MS(M+H)+：199。
實例271B
(1-(苯并[d]噁唑-2-基)環丁基)(吡啶-2-基)甲酮
使用與針對合成實例275C所述之程序類似的程序，用實例271A取代實例275B來製備標題化合物。MS(M+H)+：279。
實例271C
[1-(1,3-苯并噁唑-2-基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
使用與針對合成實例275D所述之程序類似的程序，用實例271B取代實例275C來製備標題化合物。MS(M+H)+：281；1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.42(d,J=4.4 Hz,1H),7.68-7.66(m,1H),7.50-7.46(m,2H),7.33-7.27(m,2H),7.15-7.12(m,1H),6.85(d,J=7.6 Hz,1H),5.23(d,J=6.4 Hz,1H),5.01(s,d,J=7.2 Hz,1H),2.83-2.80(m,1H),2.63-2.49(m,3H),2.02-1.88(m,2H)。
實例272
順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-環丁醇
實例273
反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-環丁醇
實例274
[1-(4,4-二氟環己基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
實例274A
1-(4,4-二氟-1-羥基環己基)環丁烷甲腈
使用與針對合成實例246A所述之程序類似的程序，用 4,4-二氟環己酮取代二氫呋喃-3(2H)-酮來製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 2.46-2.41(m,2H),2.39-2.23(m,3H),2.16-2.02(m,4H),1.94-1.85(m,3H),1.75-1.69(m,2H)。
實例274B
1-(4,4-二氟環己-1-烯基)環丁烷甲腈
使用與針對合成實例284A所述之程序類似的程序，用實例274A取代實例246A來製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 5.59(t,J=2.4 Hz,1H),2.63-2.40(m,4H),2.38-2.28(m,5H),2.14-2.03(m,2H),1.96-1.88(m,1H)。
實例274C
1-(4,4-二氟環己基)環丁烷甲腈
使用與針對合成實例284B所述之程序類似的程序，用實例274B取代實例284A來製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 2.78-2.62(m,1H),2.50-2.43(m,1H),2.29-2.11(m,4H),1.99-1.91(m,2H),1.82-1.69(m,4H),1.66-1.41(m,3H)。
實例274D
1-(4,4-二氟環己基)環丁烷甲醛
使用與針對合成實例284C所述之程序類似的程序，用實例274C取代實例284B來製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 9.68(s,1H),2.30-2.23(m,3H),1.98-1.95(m,4H),1.88-1.82(m,4H),1.74-1.71(m,4H)
實例274E
[1-(4,4-二氟環己基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
使用與針對合成實例284D所述之程序類似的程序，用實例274D取代實例284C來製備標題化合物。LC-MS：MS(M+H)+：282.2；1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.48(d,J=4.8 Hz,1H),7.86-7.82(m,1H),7.65-7.63(m,1H),7.35-7.32(m,1H),4.75(s,1H),2.37-2.23(m,1H),2.21-2.16(m,2H),2.07-2.05(m,2H),1.95-1.77(m,4H),1.70-1.54(m,4H),1.57-1.53(m,2H)。
實例275
[1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
實例275A
2-氯-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑
在0℃下在N2下向2-氯-1H-苯并[d]咪唑(2.0 g，13.1 mmol)於DMF(10 mL)中之溶液中添加NaH(0.63 g，15.7 mmol)。在0℃下攪拌30分鐘後，添加碘甲烷(5.58 g，39.3 mmol)，且在室溫下再攪拌混合物1小時。反應混合物用水(100 mL)淬滅。用EtOAc(3×20 mL)萃取水層。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.9 mg，8.9 mmol，67.9%產率)。MS：MS(M+H)+；1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.71-7.68(m,1H),7.31-7.27(m,3H),3.79(s,3H)。
實例275B
1-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)環丁烷甲腈
向實例275A(1.90 g，11.4 mmol)於甲苯(30 mL)中之溶液 中添加環丁烷甲腈(1.01 g，12.5 mmol)及六甲基二矽烷胺化鉀(34.2 mL，17.1 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將混合物傾入1 N HCl溶液(50 mL)中，且用EtOAc(3×20 mL)萃取水層。合併之層用鹽水(100 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型矽膠TLC(用EtOAc：石油醚=1：10溶離)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.0 g，4.69 mmol，41.1%產率)。MS：MS(M+H)+；1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.80-7.78(m,1H),7.36-7.30(m,3H),3.83(s,3H),3.13-3.05(m,2H),2.99-2.92(m,2H),2.48-2.41(m,1H),2.24-2.18(m,1H)。
實例275C
(1-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)環丁基)(吡啶-2-基)甲酮
在-78℃下向2-溴吡啶(449 mg，2.84 mmol)於THF(10 mL)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰(1.6 N，1.77 mL，2.84 mmol)。在同一溫度下攪拌30分鐘後，添加實例275B(400 mg，1.89 mmol)於THF(2 mL)中之溶液。在-78℃下再攪拌混合物30分鐘，隨後用H2SO4水溶液(1 N，5 mL)緩慢淬滅。使反應混合物升溫至室溫且分配。分離水相且用EtOAc(3×10 mL)萃取。合併之有機相用水(30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(430 mg，0.50 mmol，26.4%產率)。MS：MS(M+H)+。
實例275D
[1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
向實例275E(430 mg，1.47 mmol)於MeOH(5 mL)中之溶液中逐份添加NaBH4(168 mg，4.43 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。移除溶劑後，用EtOAc(3×10 mL)萃取水層。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC(管柱XBridge Prep C18 OBD，19×250 mm；移動相：水(10 mM NH4HCO3)-CH3CN；梯度30%至70%)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(150 mg，0.51 mmol，34.6%產率)。MS：MS(M+H)+；1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.44(d,J=4.4 Hz,1H),7.69-7.67(m,1H),7.44(t,J=7.6 Hz,1H),7.25-7.22(m,3H),7.16-7.13(m,1H),6.64(d,J=8.0 Hz,1H),5.18(d,J=5.6 Hz,1H),4.84(d,J=6.8 Hz,1H),3.38(s,3H),2.95-2.88(m,1H),2.82-2.64(m,3H),2.12-2.07(m,1H),1.97-1.88(m,1H)。
實例276
3-(3-氯-4-氟苯基)-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-環丁醇
實例277
3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-環丁酮
實例278
3-[(R)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-環丁酮
實例279
4-{1-[羥基(吡啶-2-基)甲基]環丁基}哌啶-1-甲酸第三丁酯
實例279A
4-(1-氰基環丁基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用與針對合成實例265A所述之程序類似的程序，用4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯取代3-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 4.13-4.01(m,2H),3.25(s,1H),3.06(s,1H),2.54-2.46(m,2H),2.30-2.22(m,3H),1.90-1.87(m,1H),1.73-1.65(m,2H),1.49(m,2H),1.46(s,9H)。
實例279B
4-(1-氰基環丁基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
使用與針對合成實例265B所述之程序類似的程序，用實例279A取代實例265A來製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 5.69(s,1H),3.96(d,J=1.2 Hz,2H),3.54(s,J=5.6 Hz,2H),2.54-2.48(m,2H),2.40-2.30(m,3H),2.28(s,2H),2.18-1.92(m,1H),1.49(s,9H)。
實例279C
4-(1-氰基環丁基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用與針對合成實例265C所述之程序類似的程序，用實例279B取代實例265B來製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 2.73-2.59(m,2H),2.48-211(m,4H),2.00-1.83(m,2H),1.70-1.58(m,4H),1.49(s,9H),1.37-1.16(m,3H)。
實例279D
4-(1-甲基吡啶醯基環丁基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用與針對合成實例265D所述之程序類似的程序，用實 例279C取代實例265C來製備標題化合物。
MS：m/z 288(M-55)+
實例279E
4-{1-[羥基(吡啶-2-基)甲基]環丁基}哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用與針對合成實例265E所述之程序類似的程序，用實例279D取代實例265D來製備標題化合物。MS：m/z 347(M+H)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.57(d,J=4.8 Hz,1H),7.69-7.64(m,1H),7.27-7.22(m,2H),4.75(d,J=6.0 Hz,1H),4.25(d,J=6.4 Hz,1H),4.15(m,3H),2.58(t,J=8.7 Hz,2H),2.20-2.13(m,1H),2.02-1.95(m,1H),1.90-1.77(m,2H),1.74-1.71(m,1H),1.66-1.55(m,2H),1.46(s,9H),1.39-1.19(m,4H)。
實例280
吡啶-2-基{1-[4-(三氟甲基)環己基]環丁基}甲醇
實例280A
1-(1-羥基-4-(三氟甲基)環己基)環丁烷甲腈
使用與針對合成實例246A所述之程序類似的程序，用4-三氟環己酮取代二氫呋喃-3(2H)-酮來製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 2.74-2.71(m,1H),2.61-2.58(m,2H),2.38-2.27(m,4H),1.88-1.83(m,2H),1.73-1.64(m,2H),1.28-1.24(m,4H)。
實例280B
1-(4-(三氟甲基)環己-1-烯基)環丁烷甲腈
使用與針對合成實例284A所述之程序類似的程序，用實 例280A取代實例246A來製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 5.73(t,J=2.6 Hz,1H),2.64-2.60(m,1H),2.58-2.46(m,2H),2.45-2.26(m,4H),2.20-2.08(m,2H),1.99-1.92(m,2H),1.64-1.52(m,2H)。
實例280C
1-(4-(三氟甲基)環己基)環丁烷甲腈
使用與針對合成實例284B所述之程序類似的程序，用實例280B取代實例284A來製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 2.48-2.40(m,2H),2.33-2.28(m,2H),2.25-2.00(m,3H),1.98-1.86(m,3H),1.65-1.42(m,4H),1.35-1.24(m,2H)。
實例280D
1-(4-(三氟甲基)環己基)環丁烷甲醛
使用與針對合成實例284C所述之程序類似的程序，用實例280C取代實例284B來製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 9.38(s,1H),2.26-2.20(m,2H),2.19-2.05(m,2H),1.98-1.91(m,2H),1.85-1.74(m,2H),1.72-1.49(m,5H),1.43-1.30(m,4H)。
實例280E
吡啶-2-基{1-[4-(三氟甲基)環己基]環丁基}甲醇
使用與針對合成實例284D所述之程序類似的程序，用實例280D取代實例284C來製備標題化合物。LC-MS：MS(M+H)+：314.2。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.48(d,J=4.8 Hz,1H),7.85-7.81(m,1H),7.62-7.60(m,1H),7.35- 7.31(m,1H)4.74(s,1H),2.37-2.22(m,2H),2.20-2.16(m,1H),2.09-2.03(m,2H),1.94-1.84(m,1H),1.83-1.74(m,2H),1.67-1.42(m,6H),1.39-1.24(m,2H)。
實例281
吡啶-2-基[1-(四氫-2H-哌喃-3-基)環丁基]甲醇
實例281A
1-(四氫-2H-哌喃-3-基)環丁烷甲腈
使用與針對合成實例284B所述之程序類似的程序，用實例269B取代實例284A來製備標題化合物。
實例281B
1-(四氫-2H-哌喃-3-基)環丁烷甲醛
使用與針對合成實例284C所述之程序類似的程序，用實例281A取代實例284B來製備標題化合物。
實例281C
吡啶-2-基[1-(四氫-2H-哌喃-3-基)環丁基]甲醇
使用與針對合成實例284D所述之程序類似的程序，用實例281B取代實例284C來製備標題化合物。LC-MS：MS(M+H)+：248.0。1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 8.77(d,J=5.2 Hz,1H),8.58-8.52(m,1H),8.10(dd,J 1 =8.0,J 2 =3.6 Hz,1H),8.02-7.96(m,1H),5.13(d,J=12.0 Hz,1H),4.08-3.87(m,2H),3.43-3.34(m,2H),2.84-2.63(m,1H),2.30-2.22(m,2H),2.17-2.00(m,3H),1.93-1.84(m,2H),1.78-1.45(m,5H)。
實例282
順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-環丁醇
實例283
反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁醇
實例284
吡啶-2-基[1-(四氫呋喃-3-基)環丁基]甲醇
實例284A
1-(2,5-二氫呋喃-3-基)環丁烷甲腈及1-(4,5-二氫呋喃-3-基)環丁烷甲腈
在室溫下向實例246A(0.37 g，2.2 mmol)於吡啶(5 mL)中之溶液中添加POCl3(2 mL，22 mmol)，且使混合物回流隔夜。使反應混合物冷卻至室溫，用冷水小心淬滅，且用EtOAc(2×30 mL)萃取混合物。合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，獲得呈黃色油狀之標題化合物(0.27 g)，該標題化合物未經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 5.88(s,1H),5.35(s,0.4H),4.72(s,4H),2.69-2.55(m,5H),2.44-2.22(m,8H),2.07-1.84(m,3H)。
實例284B
1-(四氫呋喃-3-基)環丁烷甲腈
向實例284A(0.27 g，1.81 mmol)於EtOH(7 mL)中之溶液中添加Pd/C，且使溶液在室溫下氫化隔夜。過濾反應混合物，且濃縮濾液，獲得呈黃色油狀之標題化合物(0.22 g)，該標題化合物未經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 3.99-3.93(m,2H),3.84-3.78(m,1H),3.61-3.57(m,1H),2.75-1.70(m,9H)。
實例284C
1-(四氫呋喃-3-基)環丁烷甲醛
在-78℃下向實例284B(0.22 g，1.46 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中逐滴添加DIBAL-H(2.1 ml，2.1 mmol)且在-78℃下攪拌溶液1小時。反應混合物用1 N HCl水溶液淬滅，且用二氯甲烷(20 mL)萃取。有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，獲得呈黃色油狀之標題化合物(0.18 g)，該標題化合物未經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 9.67(s,1H),3.91-3.82(m,2H),3.75-3.69(m,1H),3.65-3.61(m,1H),2.64-2.57(m,2H),2.30-2.22(m,2H),2.02-1.96(m,1H),1.72-1.65(m,1H)。
實例284D
吡啶-2-基[1-(四氫呋喃-3-基)環丁基]甲醇
向2-溴吡啶(203 mg，1.28 mmol)於THF(5 mL)中之溶液中逐滴添加2.5 N n-BuLi溶液(0.6 mL，1.54 mmol)，且在-78℃下攪拌1.5小時。隨後添加實例284C(0.18 g，1.17 mmol)於THF(2 mL)中之溶液，且在室溫下攪拌1小時。反應混合物用NH4Cl水溶液淬滅且用EtOAc(2×20 mL)萃取。合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC(C18管柱，水(0.05% TFA)：CH3CN，55：45至85：15)純化，獲得呈無色油狀之標題化合物(31.2 mg，產率11.5%)。LC-MS：MS(M+H)+ 234.1；1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.55(d,J=4.8 Hz,1H),7.69-7.64(m,1H),7.30(d,J=7.6 Hz 1H),7.26-7.22(m,1H),4.71(d,J=28.8 Hz,1H),4.53(brs,1H),3.89-3.79(m,1.5H),3.65-3.54(m,2H),3.38(t,J=8.6 Hz,,0.5H),2.35-2.04(m,3H),1.99-1.55(m,6H)。
實例285
順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[4-(三氟甲基)-吡啶-2-基]環丁醇
實例286
反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁醇
實例287
[1-(3,4-二氯苯基)環丁基](5-甲氧基吡啶-2-基)甲醇
實例287A
[1-(3,4-二氯苯基)環丁基](5-甲氧基吡啶-2-基)甲酮
將2.5 M正丁基鋰(6.5 mL，16.25 mmol)於己烷加無水乙醚(50 mL)中之溶液冷卻至-75℃，隨後逐滴添加含2-溴-5-甲氧基吡啶(3.12 g，16.59 mmol)之乙醚(5 mL)。攪拌棕色溶液1小時，隨後添加含1-(3,4-二氯苯基)-環丁烷甲腈(3.0 g，13.27 mmol)之乙醚(5 mL)。使反應物溫至0℃，同時攪拌2小時。反應物用1 N鹽酸(100 mL)淬滅，且在環境溫度下攪拌雙相混合物1小時。添加3 N氫氧化鈉(100 mL)，且 用EtOAc(200 mL)萃取兩次。合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在二氧化矽上層析(0%至100% EtOAc/庚烷)，得到呈淡黃色油狀之實例287A(4.046 g，12.03 mmol，91%產率)。MS(ESI+)：m/z 336(M+H)。1H NMR(500 MHz,CD3CN)δ 8.14(d,J=2.9 Hz,1H),7.96(d,J=8.8 Hz,1H),7.64(d,J=2.1 Hz,1H),7.40(d,J=8.3 Hz,1H),7.35(dd,J=8.4,2.1 Hz,1H),7.31(dd,J=8.8,2.9 Hz,1H),3.86(s,3H),3.00-2.89(m,2H),2.66-2.54(m,2H),2.02-1.91(m,1H),1.89-1.77(m,1H)。
實例287B
[1-(3,4-二氯苯基)環丁基](5-甲氧基吡啶-2-基)甲醇
將實例287A(4.046 g，12.03 mmol)溶解於二氯甲烷(50 mL)及MeOH(5 mL)中，隨後向黃色溶液中添加硼氫化鈉(0.55 g，14.54 mmol)。在環境溫度下攪拌反應物7小時，隨後添加1 N氫氧化鈉(200 mL)，且用EtOAc(2×100 mL)萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在二氧化矽上層析(0%至100% EtOAc/庚烷)，得到呈無色油狀之實例287B(4.060 g，12.00 mmol，100%產率)。MS(ESI+)：m/z 338(M+H)。1H NMR(400 MHz,CD3CN)δ 8.06(d,J=2.8 Hz,1H),7.27(d,J=8.3 Hz,1H),7.13(dd,J=8.6,3.0 Hz,1H),6.93(d,J=2.1 Hz,1H),6.83(d,J=8.7 Hz,1H),6.72(dd,J=8.3,2.1 Hz,1H),4.91(d,J=6.2 Hz,1H),3.96(d,J=6.3 Hz,1H),3.80(s,3H),2.74-2.58(m,2H),2.31-2.15(m,2H),2.03-1.88(m,1H),1.83- 1.70(m,1H)。
實例288
乙酸(S)-吡啶-2-基{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}甲酯
實例288A
1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丁烷甲腈
使用與針對合成實例85E所述之程序類似的程序，用2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-乙腈取代實例85D來製備標題化合物。MS(DCI+)m/z 259(M+NH4)+。
實例288B
吡啶-2-基(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丁基)甲酮
使用與針對合成實例116B所述之程序類似的程序，用實例288A取代實例116A來製備標題化合物。MS(DCI+)m/z 322(M+H)+。
實例288C
(S)-吡啶-2-基(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丁基)甲醇
在35℃下將實例288B(6.63 g，20.64 mmol)、三乙胺(7.19 ml，51.6 mmol)、甲酸(3.40 ml，89 mmol)及(S,S)-N-(對甲苯磺醯基)-1,2-二苯基乙二胺(氯)(對異丙基甲苯)釕(II)(0.131 g，0.206 mmol)之混合物加熱16小時。冷卻反應混合物，用NaHCO3飽和溶液稀釋，且用CH2Cl2萃取兩次。合併之有機層用MgSO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在AnaLogix SF40-150 g管柱上層析，且用20%至50% EtOAc/己烷溶離，獲得標題化合物(5.2 g)。[α]D=-91.1°(c=0.805，MeOH)。MS(DCI+)m/z 324(M+H)+。
實例288D
(S)-乙酸吡啶-2-基{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}甲酯
將實例288C(15 mg，47 μmol)及三乙胺(15 μL，108 μmol)溶解於無水2-甲基四氫呋喃(200 μL)中，用乙醯氯(3.7 μL，52 μmol)處理且攪拌隔夜。添加更多的乙醯氯(7 μL，0.1 mmol)，且攪拌混合物隔夜。再添加更多的乙醯氯(1.3 μL，18 μmol)，且攪拌混合物隔夜。將所得懸浮液置放於二氧化矽管柱上進行層析(20%至100%乙醚/己烷，隨後0.5%三乙胺/乙醚)，得到標題化合物(8 mg)。MS(ESI)m/z=366(M+H)+。1H NMR(400 MHz,CD2Cl2)d 8.48(ddd,J=4.8,1.8,0.9 Hz,1H),7.38(ddd,J=7.7,1.8 Hz,1H),7.12(ddd,J=7.5,4.8,1.1 Hz,1H),7.04-7.00(m,2H),6.86(d,J=8.8 Hz,2H),6.50-6.47(m,1H),6.06(s,1H),2.88-2.79(m,1H),2.64-2.55(m,1H),2.44-2.36(m,1H),2.33-2.24(m,1H),2.13-2.00(m,1H),2.09(s,3H),1.84(dtt,J=11.4,9.4,4.6 Hz,1H)。
實例289
[1-(3,4-二氯苯基)環丁基](4-甲氧基吡啶-2-基)甲醇
實例289A
[1-(3,4-二氯苯基)環丁基](4-甲氧基吡啶-2-基)甲酮
將2.5 M正丁基鋰(6.5 mL，16.25 mmol)於己烷加無水乙醚(50 mL)中之溶液冷卻至-75℃，隨後逐滴添加含2-溴-4-甲氧基吡啶(3.12 g，16.59 mmol)之乙醚(5 mL)。使紅色溶液溫至-40℃，同時攪拌75分鐘，隨後冷卻至-75℃。接 著，添加含1-(3,4-二氯苯基)環丁烷甲腈(3.0 g，13.27 mmol)之乙醚(5 mL)。使反應物溫至-10℃，同時攪拌2小時。反應物用1 N鹽酸(100 mL)淬滅，且在環境溫度下攪拌雙相混合物1小時。添加3 N氫氧化鈉(100 mL)，且用EtOAc(200 mL)萃取兩次。合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在二氧化矽上層析(0%至100% EtOAc/庚烷)，得到呈無色油狀之實例289A(4.433 g，13.19 mmol，99%產率)。MS(ESI+)：m/z 336(M+H)。1H NMR(400 MHz,CD3CN)δ 8.29(d,J=5.9 Hz,1H),7.64(d,J=2.1 Hz,1H),7.47(d,J=2.5 Hz,1H),7.40(d,J=8.4 Hz,1H),7.34(dd,J=8.4,2.2 Hz,1H),6.93(dd,J=5.6,2.7 Hz,1H),3.84(s,3H),3.02-2.91(m,2H),2.66-2.56(m,2H),2.02-1.91(m,1H),1.91-1.78(m,1H)。
實例289B
[1-(3,4-二氯苯基)環丁基](4-甲氧基吡啶-2-基)甲醇
將實例289A(4.433 g，13.19 mmol)溶解於二氯甲烷(50 mL)及MeOH(5 mL)中，隨後向黃色溶液中添加硼氫化鈉(0.60 g，15.86 mmol)。在環境溫度下攪拌反應物5小時。添加1 N氫氧化鈉(200 mL)，且用EtOAc(200 mL)萃取兩次。合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在二氧化矽上層析(0%至100% EtOAc/庚烷)，得到呈無色油狀之實例289B(4.400 g，13.01 mmol，99%產率)。MS(ESI+)：m/z 338(M+H)。1H NMR(400 MHz,CD3CN)δ 8.16(d,J=5.7 Hz,1H),7.28(d,J=8.3 Hz,1H), 6.96(d,J=2.1 Hz,1H),6.77(dd,J=8.3,2.1 Hz,1H),6.73(dd,J=5.7,2.6 Hz,1H),6.38(d,J=2.5 Hz,1H),4.89(d,J=6.3 Hz,1H),4.16(d,J=6.3 Hz,1H),3.69(s,3H),2.80-2.69(m,1H),2.69-2.59(m,1H),2.32-2.17(m,2H),2.06-1.90(m,1H),1.84-1.71(m,1H)。
實例290
順-3-[(R)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-環丁醇
實例291
3-[(R)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁酮
實例292
[1-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
實例292A
1-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)環丁烷甲腈
使用與針對合成實例275B所述之程序類似的程序，用2,6-二氯苯并[d]噻唑取代實例275A來製備標題化合物。
實例292B
(1-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)環丁基)(吡啶-2-基)甲酮
使用與針對合成實例275C所述之程序類似的程序，用實例292A取代實例275B來製備標題化合物。
實例292C
[1-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
使用與針對合成實例275D所述之程序類似的程序，用實 例292B取代實例275C來製備標題化合物。MS(M+H)+：331；1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.41-8.40(d,J=4.4 Hz,1H),7.86-7.84(d,J=8.8 Hz,1H),7.78(d,J=2.0 Hz,1H),7.49-7.38(m,2H),7.12-7.09(m,2H),5.19(s,1H),2.92-2.89(m,1H),2.87-2.79(m,1H),2.64-2.57(m,1H),2.44-2.38(m,1H),2.06-1.94(m,2H)。
實例293
3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁酮
實例294
3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁醇
實例295
3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]環丁酮
實例296
3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]環丁酮
實例297
吡啶-2-基{2-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基}甲醇
實例298
3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]環丁酮
實例299
3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]環丁酮
實例300
[1-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
實例300A
1-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)環丁烷甲腈
使用與針對合成實例275B所述之程序類似的程序，用2-氯-6-氟苯并[d]噻唑取代實例275A來製備標題化合物。
實例300B
(1-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)環丁基)(吡啶-2-基)甲酮
使用與針對合成實例275C所述之程序類似的程序，用實例300A取代實例275B來製備標題化合物。
實例300C
[1-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
使用與針對合成實例275D所述之程序類似的程序，用實例300B取代實例275C來製備標題化合物。MS：315(M+H)+；1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.42(d,J=4.4 Hz,1H),7.59(d,J=0.4 Hz,2H),7.31-7.26(m,1H),7.16-7.09(m,2H),7.00(d,J=8.0 Hz,1H),5.23(brs,2H),2.92-2.90(m,1H),2.89-2.80(m,1H),2.78-2.66(m,1H),2.44-2.41(m,1H),2.04-1.93(m,2H)。
實例301
[1-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
實例301A
1-(6-氯苯并[d]噁唑-2-基)環丁烷甲腈
使用與針對合成實例275B所述之程序類似的程序，用2,6-二氯苯并[d]噁唑取代實例275A來製備標題化合物。
MS：233(M+H)+。
實例301B
(1-(6-氯苯并[d]噁唑-2-基)環丁基)(吡啶-2-基)甲酮
使用與針對合成實例275C所述之程序類似的程序，用實例301A取代實例275B來製備標題化合物。MS：313(M+H)+。
實例301C
[1-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇
使用與針對合成實例275D所述之程序類似的程序，用實例301B取代實例275C來製備標題化合物。MS：315(M+H)+；1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.42-8.41(d,J=4.0 Hz,1H),7.57-7.49(m,3H),7.30-7.28(m,J=8.4 Hz,1H),7.16-7.13(m,1H),6.88-6.86(m,J=8.4 Hz,1H),5.20(s,1H),4.89(brs,1H),2.79-2.77(m,1H),2.75-2.48(m,3H),2.00-1.61(m,2H)。
實例302
順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[2-(三氟甲基)-吡啶-4-基]環丁醇
實例303
順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[5-(三氟甲基)吡啶-3- 基]環丁醇
實例304
反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]環丁醇
實例305
順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-環丁醇
實例306
反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]環丁醇
實例307
反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[2-(三氟甲基)-吡啶-4-基]環丁醇
實例308
順-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[5-(三氟甲基)-吡啶-3-基]環丁醇
實例309
反-3-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-3-[5-(三氟甲基)-吡啶-3-基]環丁醇
實例310
(反)-3-((S)-羥基(嘧啶-2-基)甲基)-1-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丁醇
實例311
(反)-3-((R)-羥基(嘧啶-2-基)甲基)-1-甲基-3-(4-(三氟甲 氧基)苯基)環丁醇
實例312
(反)-3-(3,4-二氯苯基)-3-((S)-羥基(嘧啶-2-基)甲基)-環丁醇
實例313
(反)-3-(3,4-二氯苯基)-3-((R)-羥基(嘧啶-2-基)甲基)-環丁醇
應瞭解上述[實施方式]及所附實例僅為說明性的，且不應視為對本發明範疇之限制，其僅由隨附申請專利範圍及其等效物定義。所揭示實施例之各種改變及修改將為熟習此項技術者顯而易知。在不背離其精神及範疇之情況下，可進行該等改變及修改，包括(但不限於)與本發明之化學結構、取代基、衍生物、中間物、合成、調配物及/或使用方法有關之改變及修改。
以上所引用之所有參考文獻(專利及非專利)均以引用之方式併入本專利申請案中。該等參考文獻之討論僅意欲概述由其著者所作出之聲明。並不認可任何參考文獻(或任何參考文獻之一部分)為相關先前技術(或先前技術)。申請人保留對所引用之參考文獻之準確性及相關性提出異議之權利。

Claims (60)

  1. 一種式(II)化合物： 或其鹽，其中：Ra及Rb在各次出現時各自獨立地為氫、烷基、鹵烷基、鹵素、OH、O(烷基)或視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由烷基、鹵烷基及鹵素組成之群的取代基取代之苯基；u為0、1或2；X3為O；X4為一鍵，X5為(CH2)n且n為2；或X3為O；X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m及n各自為1；或X3為O；X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m為1且n為2；或X3為O；X4為一鍵，X5為(CH2)n且n為3；及X1為-OH且X2為氫；G1為芳基、雜芳基、環烷基、雜環或環烯基；其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、ORgc、N(Rgc)2、N(Rgc)C(O)烷基、雜芳基及雜環；其中該雜芳基及該雜環部分各自獨立地未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、O(烷基)、鹵素及鹵烷基；且其中Rgc各自獨立地為氫、 烷基或鹵烷基；G2為G2d或-(CR1gR2g)r-G2d，其中：r為1、2或3；R1g及R2g相同或不同，且各自獨立地為氫、烷基、鹵素、OR1gc、N(R1gc)2、C(O)烷基或鹵烷基；其中R1gc各自獨立地為氫、烷基或鹵烷基；G2d為芳基、雜芳基、環烷基、雜環或環烯基，其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：Gd、烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、-CN、-ORf、-OC(O)Rf、-OC(O)N(Rf)2、-S(O)2Re、-S(O)2N(Rf)2、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)N(Rf)2、-N(Rf)2、-N(Rf)C(O)Rf、-N(Rf)S(O)2Re、-N(Rf)C(O)O(Re)、-N(Rf)C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-Gd、-(CR1aR1b)q-ORf、-(CR1aR1b)q-OC(O)Rf、-(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-C(O)ORf、-(CR1aR1b)q-C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-N(Rf)S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)O(Re)、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)N(Rf)2及-(CR1aR1b)q-CN；R1a及R1b相同或不同，且在各次出現時各自獨立地為氫、鹵素、烷基或鹵烷基；Rf在各次出現時獨立地為氫、烷基、鹵烷基、Gd或-(CR1aR1b)q-Gd；Re在各次出現時獨立地為烷基、鹵烷基、Gd 或-(CR1aR1b)q-Gd；q在各次出現時獨立地為1、2或3；Gd在各次出現時獨立地為芳基、雜芳基、環烷基、雜環或環烯基；且各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、-CN、-ORj、-OC(O)Rj、-OC(O)N(Rj)2、-S(O)2Rk、-S(O)2N(Rj)2、-C(O)Rj、-C(O)ORj、-C(O)N(Rj)2、-N(Rj)2、-N(Rj)C(O)Rj、-N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)C(O)O(Rk)、-N(Rj)C(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-ORj、-(CR1aR1b)q-OC(O)Rj、-(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-S(O)2Rk、-(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-C(O)Rj、-(CR1aR1b)q-C(O)ORj、-(CR1aR1b)q-C(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)Rj、-(CR1aR1b)q-N(Rj)S(O)2Rk、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)O(Rk)、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)N(Rj)2及-(CR1aR1b)q-CN；Rj在各次出現時獨立地為氫、烷基或鹵烷基；及Rk在各次出現時獨立地為烷基或鹵烷基。
  2. 如請求項1之化合物或其鹽，其中u為0。
  3. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中：G1為視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之環烷基；G2為G2d；及G2d為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基。
  4. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中：G1為視情況經取代之吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噁唑 基或吡唑基；G2為G2d；及G2d為視情況經取代之苯基或視情況經取代之吡啶基。
  5. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中：G1為吡啶基或嘧啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基及N(Rgc)2；Rgc為氫或C1-C6烷基；G2為G2d；G2d為苯基、吡啶基或嘧啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基。
  6. 如請求項2之化合物或其鹽，其中：G1為吡啶基，其視情況經1或2個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及N(Rgc)2；Rgc為氫或C1-C4烷基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基。
  7. 如請求項2之化合物或其鹽，其中： G1為未經取代之吡啶基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基。
  8. 如請求項2之化合物或其鹽，其中：G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
  9. 如請求項8之化合物或其鹽，其中：G2d為苯基，其視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
  10. 如請求項8之化合物或其鹽，其中：G2d為苯基，其經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基及C1-C3鹵烷基。
  11. 如請求項8之化合物或其鹽，其中：G2d為苯基，其經1、2或3個獨立地選自鹵素之取代基取代。
  12. 如請求項8之化合物或其鹽，其中：G2d為吡啶基，其視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物或其鹽，其中X3為O；X4為一鍵，X5為(CH2)n且n為2。
  14. 如請求項1至12中任一項之化合物或其鹽，其中X3為O；X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m及n各自為1。
  15. 如請求項1至12中任一項之化合物或其鹽，其中X3為O；X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m為1且n為2。
  16. 如請求項1至12中任一項之化合物或其鹽，其中X3為O；X4為一鍵，X5為(CH2)n且n為3。
  17. 如請求項1之化合物或其鹽，其係選自由以下組成之群：吡啶-2-基{3-[4-(三氟甲基)苯基]四氫呋喃-3-基}甲醇；4-{3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]四氫呋喃-3-基}苯甲腈；吡啶-2-基{3-[3-(三氟甲氧基)苯基]四氫呋喃-3-基}甲醇；3-{3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]四氫呋喃-3-基}苯甲腈；[3-(4-甲氧基苯基)四氫呋喃-3-基](吡啶-2-基)甲醇；[3-(3,4-二甲氧基苯基)四氫呋喃-3-基](吡啶-2-基)甲醇； [3-(3-氯苯基)氧雜環丁烷-3-基](吡啶-2-基)甲醇；[3-(3,4-二氯苯基)氧雜環丁烷-3-基](吡啶-2-基)甲醇；(反側)-吡啶-2-基{2-[4-(三氟甲基)苯基]四氫呋喃-2-基}甲醇；(同側)-吡啶-2-基{2-[4-(三氟甲基)苯基]四氫呋喃-2-基}甲醇；[2-(2-甲基苯基)四氫呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇；[2-(3-甲基苯基)四氫呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇；(反側)-吡啶-2-基{2-[3-(三氟甲氧基)苯基]四氫呋喃-2-基}甲醇；(同側)-吡啶-2-基{2-[3-(三氟甲氧基)苯基]四氫呋喃-2-基}甲醇；(反側)-吡啶-2-基{2-[4-(三氟甲氧基)苯基]四氫呋喃-2-基}甲醇；(同側)-吡啶-2-基{2-[4-(三氟甲氧基)苯基]四氫呋喃-2-基}甲醇；(反側)-吡啶-2-基{2-[2-(三氟甲氧基)苯基]四氫呋喃-2-基}甲醇；(同側)-吡啶-2-基{2-[2-(三氟甲氧基)苯基]四氫呋喃-2-基}甲醇；(反側)-2-(3,4-二氯苯基)四氫呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇；(同側)-[2-(3,4-二氯苯基)四氫呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇； (反側)-[2-(3-氟苯基)四氫呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇；(同側)-[2-(3-氟苯基)四氫呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇；(反側)-[2-氟苯基)四氫呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇；(同側)-[2-(2-氟苯基)四氫呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇；(反側)-[2-(3-氯苯基)四氫呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇；(同側)-[2-(3-氯苯基)四氫呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇；(反側)-吡啶-2-基{2-[3-(三氟甲基)苯基]四氫呋喃-2-基}甲醇；(同側)-吡啶-2-基{2-[3-(三氟甲基)苯基]四氫呋喃-2-基}甲醇；(反側)-[2-(3,4-二氟苯基)四氫呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇；(同側)-[2-(3,4-二氟苯基)四氫呋喃-2-基](吡啶-2-基)甲醇；(R)-[(2S)-2-(3,4-二氯苯基)氧雜環丁烷-2-基](吡啶-2-基)甲醇；(R)-[(2R)-2-(3,4-二氯苯基)氧雜環丁烷-2-基](吡啶-2-基)甲醇；及其鹽。
  18. 一種式(II)化合物： 或其鹽，其中：Ra及Rb在各次出現時各自獨立地為氫、烷基、鹵烷基、鹵素、OH、O(烷基)或視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由烷基、鹵烷基及鹵素組成之群的取代基取代之苯基；u為0、1或2；X3為CH2，X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m為1且n為2；或X3為NH，X4為(CH2)m且X5為(CH2)n，且m及n各自為1；或X3為NH，X4為(CH2)m且X5為(CH2)n，m為1且n為2；或X3為NH，X4為(CH2)m且X5為(CH2)n，且m及n各自為2；及X1為-OH且X2為氫；G1為芳基、雜芳基、環烷基、雜環或環烯基；其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、ORgc、N(Rgc)2、N(Rgc)C(O)烷基、雜芳基及雜環；其中該雜芳基及該雜環部分各自獨立地未經取代或經1、2、 3、4或5個選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、O(烷基)、鹵素及鹵烷基；且其中Rgc各自獨立地為氫、烷基或鹵烷基；G2為G2d或-(CR1gR2g)r-G2d，其中：r為1、2或3；R1g及R2g相同或不同，且各自獨立地為氫、烷基、鹵素、OR1gc、N(R1gc)2、C(O)烷基或鹵烷基；其中R1gc各自獨立地為氫、烷基或鹵烷基；G2d為芳基、雜芳基、環烷基、雜環或環烯基，其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：Gd、烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、-CN、-ORf、-OC(O)Rf、-OC(O)N(Rf)2、-S(O)2Re、-S(O)2N(Rf)2、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)N(Rf)2、-N(Rf)2、-N(Rf)C(O)Rf、-N(Rf)S(O)2Re、-N(Rf)C(O)O(Re)、-N(Rf)C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-Gd、-(CR1aR1b)q-ORf、-(CR1aR1b)q-OC(O)Rf、-(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-C(O)ORf、-(CR1aR1b)q-C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-N(Rf)S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)O(Re)、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)N(Rf)2及-(CR1aR1b)q-CN；R1a及R1b相同或不同，且在各次出現時各自獨立地為氫、鹵素、烷基或鹵烷基；Rf在各次出現時獨立地為氫、烷基、鹵烷基、Gd 或-(CR1aR1b)q-Gd；Re在各次出現時獨立地為烷基、鹵烷基、Gd或-(CR1aR1b)q-Gd；q在各次出現時獨立地為1、2或3；Gd在各次出現時獨立地為芳基、雜芳基、環烷基、雜環或環烯基；且各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、-CN、-ORj、-OC(O)Rj、-OC(O)N(Rj)2、-S(O)2Rk、-S(O)2N(Rj)2、-C(O)Rj、-C(O)ORj、-C(O)N(Rj)2、-N(Rj)2、-N(Rj)C(O)Rj、-N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)C(O)O(Rk)、-N(Rj)C(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-ORj、-(CR1aR1b)q-OC(O)Rj、-(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-S(O)2Rk、-(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-C(O)Rj、-(CR1aR1b)q-C(O)ORj、-(CR1aR1b)q-C(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)Rj、-(CR1aR1b)q-N(Rj)S(O)2Rk、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)O(Rk)、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)N(Rj)2及-(CR1aR1b)q-CN；Rj在各次出現時獨立地為氫、烷基或鹵烷基；及Rk在各次出現時獨立地為烷基或鹵烷基。
  19. 如請求項18之化合物或其鹽，其中u為0。
  20. 如請求項18或19之化合物或其鹽，其中：G1為吡啶基或嘧啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基及N(Rgc)2；Rgc為氫或C1-C6烷基； G2為G2d；G2d為苯基、吡啶基或嘧啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基。
  21. 如請求項19之化合物或其鹽，其中：G1為吡啶基，其視情況經1或2個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及N(Rgc)2；Rgc為氫或C1-C4烷基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基。
  22. 如請求項19之化合物或其鹽，其中：G1為未經取代之吡啶基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基。
  23. 如請求項19之化合物或其鹽，其中：G1為未經取代之吡啶-2-基； G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
  24. 如請求項23之化合物或其鹽，其中：G2d為苯基，其視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
  25. 如請求項23之化合物或其鹽，其中：G2d為吡啶基，其視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
  26. 如請求項18至25中任一項之化合物或其鹽，其中X3為CH2，X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m為1且n為2。
  27. 如請求項18至25中任一項之化合物或其鹽，其中X3為NH，X4為(CH2)m且X5為(CH2)n，且m及n各自為1。
  28. 如請求項18至25中任一項之化合物或其鹽，其中X3為NH，X4為(CH2)m且X5為(CH2)n，m為1且n為2。
  29. 如請求項18至25中任一項之化合物或其鹽，其中X3為NH，X4為(CH2)m且X5為(CH2)n，且m及n各自為2。
  30. 如請求項18之化合物或其鹽，其選自由以下組成之群： [4-(3,4-二氯苯基)哌啶-4-基](吡啶-2-基)甲醇；吡啶-2-基{4-[2-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}甲醇；吡啶-2-基{4-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}甲醇；吡啶-2-基{4-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}甲醇；吡啶-2-基{4-[3-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}甲醇；吡啶-2-基{3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁烷-3-基}甲醇；及其鹽。
  31. 一種式(II-a)化合物， 或其鹽，其中：X3為CH2，X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m及n各自為1；X1為-OH且X2為氫；G1為芳基、雜芳基、環烷基、雜環或環烯基；其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、ORgc、N(Rgc)2、N(Rgc)C(O)烷基、雜芳基及雜環；其中該雜芳基及該雜環部分各自獨立地未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、O(烷基)、鹵素及鹵烷基；且其中Rgc各自獨立地為氫、 烷基或鹵烷基；G2為G2d或-(CR1gR2g)r-G2d，其中：r為1、2或3；R1g及R2g相同或不同，且各自獨立地為氫、烷基、鹵素、OR1gc、N(R1gc)2、C(O)烷基或鹵烷基；其中R1gc各自獨立地為氫、烷基或鹵烷基；G2d為芳基、雜芳基、環烷基、雜環或環烯基；其中該G2d芳基經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烯基、炔基、-CN、-OC(O)Rf、-OC(O)N(Rf)2、-S(O)2N(Rf)2、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)N(Rf)2、-N(Rf)C(O)Rf、-N(Rf)S(O)2Re、-N(Rf)C(O)O(Re)、-N(Rf)C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-ORf、-(CR1aR1b)q-OC(O)Rf、-(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-C(O)ORf、-(CR1aR1b)q-C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-N(Rf)S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)O(Re)、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)N(Rf)2及-(CR1aR1b)q-CN；其中該G2d雜芳基及雜環基經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：Gd、烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、-CN、-ORf、-OC(O)Rf、-OC(O)N(Rf)2、-S(O)2Re、-S(O)2N(Rf)2、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)N(Rf)2、-N(Rf)2、-N(Rf)C(O)Rf、-N(Rf)S(O)2Re、-N(Rf)C(O)O(Re)、-N(Rf)C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-Gd、-(CR1aR1b)q-ORf、-(CR1aR1b)q-OC(O)Rf、-(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q- S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-C(O)ORf、-(CR1aR1b)q-C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-N(Rf)S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)O(Re)、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)N(Rf)2及-(CR1aR1b)q-CN；及其中該G2d環烷基及環烯基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：Gd、烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、-CN、-ORf、-OC(O)Rf、-OC(O)N(Rf)2、-S(O)2Re、-S(O)2N(Rf)2、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)N(Rf)2、-N(Rf)2、-N(Rf)C(O)Rf、-N(Rf)S(O)2Re、-N(Rf)C(O)O(Re)、-N(Rf)C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-Gd、-(CR1aR1b)q-ORf、-(CR1aR1b)q-OC(O)Rf、-(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-C(O)ORf、-(CR1aR1b)q-C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-N(Rf)S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)O(Re)、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)N(Rf)2及-(CR1aR1b)q-CN；R1a及R1b相同或不同，且在各次出現時各自獨立地為氫、鹵素、烷基或鹵烷基；Rf在各次出現時獨立地為氫、烷基、鹵烷基、Gd或-(CR1aR1b)q-Gd；Re在各次出現時獨立地為烷基、鹵烷基、Gd或-(CR1aR1b)q-Gd；q在各次出現時獨立地為1、2或3； Gd在各次出現時獨立地為芳基、雜芳基、環烷基、雜環或環烯基；且各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、-CN、-ORj、-OC(O)Rj、-OC(O)N(Rj)2、-S(O)2Rk、-S(O)2N(Rj)2、-C(O)Rj、-C(O)ORj、-C(O)N(Rj)2、-N(Rj)2、-N(Rj)C(O)Rj、-N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)C(O)O(Rk)、-N(Rj)C(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-ORj、-(CR1aR1b)q-OC(O)Rj、-(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-S(O)2Rk、-(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-C(O)Rj、-(CR1aR1b)q-C(O)ORj、-(CR1aR1b)q-C(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)Rj、-(CR1aR1b)q-N(Rj)S(O)2Rk、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)O(Rk)、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)N(Rj)2及-(CR1aR1b)q-CN；Rj在各次出現時獨立地為氫、烷基或鹵烷基；及Rk在各次出現時獨立地為烷基或鹵烷基。
  32. 如請求項31之化合物或其鹽，其中：G1為吡啶基或嘧啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基及N(Rgc)2；Rgc為氫或C1-C6烷基；G2為G2d；G2d為苯基、吡啶基或嘧啶基；其中該G2d苯基經-CN取代；該G2d吡啶基及嘧啶基經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基及-ORf；及 Rf為C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基。
  33. 如請求項31之化合物或其鹽，其中：G1為吡啶基，其視情況經1或2個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及N(Rgc)2；Rgc為氫或C1-C4烷基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其中該G2d苯基經-CN取代；且該G2d吡啶基經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基。
  34. 如請求項31之化合物或其鹽，其中：G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其中該G2d苯基經-CN取代；且該G2d吡啶基經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
  35. 如請求項31之化合物或其鹽，其係選自由以下組成之群：吡啶-2-基{1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]環丁基}甲醇；吡啶-2-基{1-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]環丁基}甲醇；吡啶-2-基{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁基}甲醇；吡啶-2-基{1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁基}甲醇； (R)-吡啶-2-基{1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁基}甲醇；(S)-吡啶-2-基{1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁基}甲醇；吡啶-2-基{1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁基}甲醇；(S)-吡啶-2-基{1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丁基}甲醇；(S)-吡啶-2-基{1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]環丁基}甲醇；及其鹽。
  36. 一種式(II-a)化合物， 或其鹽，其中：X3為CH2，X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m及n各自為1；X1為-OH且X2為氫；G1為芳基、雜芳基、環烷基、雜環或環烯基；其中該G1芳基、環烷基、雜環及環烯基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、ORgc、N(Rgc)2、N(Rgc)C(O)烷基、雜芳基及雜環；其中該雜芳 基及該雜環部分各自獨立地未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、O(烷基)、鹵素及鹵烷基；且其中Rgc各自獨立地為氫、烷基或鹵烷基；及其中該G1雜芳基經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、ORgc、N(Rgc)2、N(Rgc)C(O)烷基、雜芳基及雜環；其中該雜芳基及該雜環部分各自獨立地未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、O(烷基)、鹵素及鹵烷基；且其中Rgc各自獨立地為氫、烷基或鹵烷基；G2為G2d或-(CR1gR2g)r-G2d，其中：r為1、2或3；R1g及R2g相同或不同，且各自獨立地為氫、烷基、鹵素、OR1gc、N(R1gc)2、C(O)烷基或鹵烷基；其中R1gc各自獨立地為氫、烷基或鹵烷基；G2d為芳基、雜芳基、環烷基、雜環或環烯基，其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：Gd、烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、-CN、-ORf、-OC(O)Rf、-OC(O)N(Rf)2、-S(O)2Re、-S(O)2N(Rf)2、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)N(Rf)2、-N(Rf)2、-N(Rf)C(O)Rf、-N(Rf)S(O)2Re、-N(Rf)C(O)O(Re)、-N(Rf)C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-Gd、-(CR1aR1b)q-ORf、-(CR1aR1b)q-OC(O)Rf、-(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q- S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-C(O)ORf、-(CR1aR1b)q-C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-N(Rf)S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)O(Re)、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)N(Rf)2及-(CR1aR1b)q-CN；R1a及R1b相同或不同，且在各次出現時各自獨立地為氫、鹵素、烷基或鹵烷基；Rf在各次出現時獨立地為氫、烷基、鹵烷基、Gd或-(CR1aR1b)q-Gd；Re在各次出現時獨立地為烷基、鹵烷基、Gd或-(CR1aR1b)q-Gd；q在各次出現時獨立地為1、2或3；Gd在各次出現時獨立地為芳基、雜芳基、環烷基、雜環或環烯基；且各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、-CN、-ORj、-OC(O)Rj、-OC(O)N(Rj)2、-S(O)2Rk、-S(O)2N(Rj)2、-C(O)Rj、-C(O)ORj、-C(O)N(Rj)2、-N(Rj)2、-N(Rj)C(O)Rj、-N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)C(O)O(Rk)、-N(Rj)C(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-ORj、-(CR1aR1b)q-OC(O)Rj、-(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-S(O)2Rk、-(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-C(O)Rj、-(CR1aR1b)q-C(O)ORj、-(CR1aR1b)q-C(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)Rj、-(CR1aR1b)q-N(Rj)S(O)2Rk、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)O(Rk)、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)N(Rj)2及-(CR1aR1b)q-CN； Rj在各次出現時獨立地為氫、烷基或鹵烷基；及Rk在各次出現時獨立地為烷基或鹵烷基。
  37. 如請求項36之化合物或其鹽，其中：G1為吡啶-2-基，其經1或2個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及N(Rgc)2；Rgc為氫或C1-C3烷基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
  38. 如請求項36之化合物或其鹽，其係選自由以下組成之群：(3-胺基吡啶-2-基){1-[3-(三氟甲基)苯基]環丁基}甲醇；(3-胺基吡啶-2-基){1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}甲醇；(3-胺基吡啶-2-基){1-[3-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}甲醇；(3-胺基吡啶-2-基){1-[4-(三氟甲基)苯基]環丁基}甲醇；(3-胺基吡啶-2-基)[1-(3,4-二氯苯基)環丁基]甲醇；[1-(3,4-二氯苯基)環丁基](5-甲氧基吡啶-2-基)甲醇； [1-(3,4-二氯苯基)環丁基](4-甲氧基吡啶-2-基)甲醇；及其鹽。
  39. 一種式(II-a)化合物， 或其鹽，其中：X3為CH2；X4為一鍵，X5為(CH2)n且n為1；或X3為CH2；X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，且m及n均為2；及X1為-OH且X2為氫；G1為芳基、雜芳基、環烷基、雜環或環烯基；其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、ORgc、N(Rgc)2、N(Rgc)C(O)烷基、雜芳基及雜環；其中該雜芳基及該雜環部分各自獨立地未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、O(烷基)、鹵素及鹵烷基；且其中Rgc各自獨立地為氫、烷基或鹵烷基；G2為G2d或-(CR1gR2g)r-G2d，其中：r為1、2或3；R1g及R2g相同或不同，且各自獨立地為氫、烷基、鹵素、OR1gc、N(R1gc)2、C(O)烷基或鹵烷基；其中R1gc各 自獨立地為氫、烷基或鹵烷基；G2d為芳基、雜芳基、環烷基、雜環或環烯基；其中該G2d芳基經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：Gd、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、-CN、-ORf、-OC(O)Rf、-OC(O)N(Rf)2、-S(O)2Re、-S(O)2N(Rf)2、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)N(Rf)2、-N(Rf)2、-N(Rf)C(O)Rf、-N(Rf)S(O)2Re、-N(Rf)C(O)O(Re)、-N(Rf)C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-Gd、-(CR1aR1b)q-ORf、-(CR1aR1b)q-OC(O)Rf、-(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-C(O)ORf、-(CR1aR1b)q-C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-N(Rf)S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)O(Re)、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)N(Rf)2及-(CR1aR1b)q-CN；及其中該G2d雜芳基、環烷基、雜環及環烯基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：Gd、烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、-CN、-ORf、-OC(O)Rf、-OC(O)N(Rf)2、-S(O)2Re、-S(O)2N(Rf)2、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)N(Rf)2、-N(Rf)2、-N(Rf)C(O)Rf、-N(Rf)S(O)2Re、-N(Rf)C(O)O(Re)、-N(Rf)C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-Gd、-(CR1aR1b)q-ORf、-(CR1aR1b)q-OC(O)Rf、-(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-C(O)ORf、-(CR1aR1b)q-C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-N(Rf)2、-(CR1aR1b)q- N(Rf)C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-N(Rf)S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)O(Re)、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)N(Rf)2及-(CR1aR1b)q-CN；R1a及R1b相同或不同，且在各次出現時各自獨立地為氫、鹵素、烷基或鹵烷基；Rf在各次出現時獨立地為氫、烷基、鹵烷基、Gd或-(CR1aR1b)q-Gd；Re在各次出現時獨立地為烷基、鹵烷基、Gd或-(CR1aR1b)q-Gd；q在各次出現時獨立地為1、2或3；Gd在各次出現時獨立地為芳基、雜芳基、環烷基、雜環或環烯基；且各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、-CN、-ORj、-OC(O)Rj、-OC(O)N(Rj)2、-S(O)2Rk、-S(O)2N(Rj)2、-C(O)Rj、-C(O)ORj、-C(O)N(Rj)2、-N(Rj)2、-N(Rj)C(O)Rj、-N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)C(O)O(Rk)、-N(Rj)C(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-ORj、-(CR1aR1b)q-OC(O)Rj、-(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-S(O)2Rk、-(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-C(O)Rj、-(CR1aR1b)q-C(O)ORj、-(CR1aR1b)q-C(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)Rj、-(CR1aR1b)q-N(Rj)S(O)2Rk、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)O(Rk)、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)N(Rj)2及-(CR1aR1b)q-CN；Rj在各次出現時獨立地為氫、烷基或鹵烷基；及Rk在各次出現時獨立地為烷基或鹵烷基。
  40. 如請求項39之化合物或其鹽，其中： G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其中該G2d苯基經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；且該G2d吡啶基視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
  41. 一種式(II-a)化合物， 或其鹽，其中：X3為O；X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，且m及n均為2；X1為-OH且X2為氫；G1為芳基、雜芳基、環烷基、雜環或環烯基；其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、ORgc、N(Rgc)2、N(Rgc)C(O)烷基、雜芳基及雜環；其中該雜芳基及該雜環部分各自獨立地未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、O(烷基)、鹵素及鹵烷基；且其中Rgc各自獨立地為氫、 烷基或鹵烷基；G2為G2d或-(CR1gR2g)r-G2d，其中：r為1、2或3；R1g及R2g相同或不同，且各自獨立地為氫、烷基、鹵素、OR1gc、N(R1gc)2、C(O)烷基或鹵烷基；其中R1gc各自獨立地為氫、烷基或鹵烷基；G2d為芳基、雜芳基、環烷基、雜環或環烯基；其中該G2d芳基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：Gd、烷基、烯基、炔基、-CN、-ORff、-OC(O)Rf、-OC(O)N(Rf)2、-S(O)2Re、-S(O)2N(Rf)2、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)N(Rf)2、-N(Rf)2、-N(Rf)C(O)Rf、-N(Rf)S(O)2Re、-N(Rf)C(O)O(Re)、-N(Rf)C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-Gd、-(CR1aR1b)q-ORf、-(CR1aR1b)q-OC(O)Rf、-(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-C(O)ORf、-(CR1aR1b)q-C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-N(Rf)S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)O(Re)、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)N(Rf)2及-(CR1aR1b)q-CN；及其中該G2d雜芳基、環烷基、雜環及環烯基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：Gd、烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、-CN、-ORf、-OC(O)Rf、-OC(O)N(Rf)2、-S(O)2Re、-S(O)2N(Rf)2、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)N(Rf)2、-N(Rf)2、-N(Rf)C(O)Rf 、-N(Rf)S(O)2Re、-N(Rf)C(O)O(Re)、-N(Rf)C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-Gd、-(CR1aR1b)q-ORf、-(CR1aR1b)q-OC(O)Rf、-(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-C(O)ORf、-(CR1aR1b)q-C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-N(Rf)S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)O(Re)、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)N(Rf)2及-(CR1aR1b)q-CN；R1a及R1b相同或不同，且在各次出現時各自獨立地為氫、鹵素、烷基或鹵烷基；Rff獨立地為氫、烷基、Gd或-(CR1aR1b)q-Gd；Rf在各次出現時獨立地為氫、烷基、鹵烷基、Gd或-(CR1aR1b)q-Gd；Re在各次出現時獨立地為烷基、鹵烷基、Gd或-(CR1aR1b)q-Gd；q在各次出現時獨立地為1、2或3；Gd在各次出現時獨立地為芳基、雜芳基、環烷基、雜環或環烯基；且各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、-CN、-ORj、-OC(O)Rj、-OC(O)N(Rj)2、-S(O)2Rk、-S(O)2N(Rj)2、-C(O)Rj、-C(O)ORj、-C(O)N(Rj)2、-N(Rj)2、-N(Rj)C(O)Rj、-N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)C(O)O(Rk)、-N(Rj)C(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-ORj、-(CR1aR1b)q-OC(O)Rj、-(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-S(O)2Rk、-(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-C(O)Rj、-(CR1aR1b)q- C(O)ORj、-(CR1aR1b)q-C(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)Rj、-(CR1aR1b)q-N(Rj)S(O)2Rk、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)O(Rk)、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)N(Rj)2及-(CR1aR1b)q-CN；Rj在各次出現時獨立地為氫、烷基或鹵烷基；及Rk在各次出現時獨立地為烷基或鹵烷基。
  42. 如請求項41之化合物或其鹽，其中：G1為未經取代之吡啶-2-基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其中該G2d苯基經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：-CN、C1-C3烷基及-ORff；且該G2d吡啶基視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及-ORf；Rff為C1-C3烷基；及Rf為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
  43. 一種式(II)化合物： 或其鹽，其中：Ra及Rb在各次出現時各自獨立地為氫、烷基、鹵烷 基、鹵素、OH、O(烷基)或視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由烷基、鹵烷基及鹵素組成之群的取代基取代之苯基；u為0、1或2；X3為CH2、O、S、S(O)2或NH；X4為一鍵或(CH2)m且X5為(CH2)n，其限制條件為當X4為一鍵且n為1時，則X3為CH2；m及n為可相同或不同之整數，且各自獨立地為1、2、3、4或5；X1為-OH且X2為氫；G1係選自由以下組成之群：環丁基、環戊基、環己基、6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶基及5,6,7,8-四氫喹啉基，其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、ORgc、N(Rgc)2、N(Rgc)C(O)烷基、雜芳基及雜環；其中該雜芳基及該雜環部分各自獨立地未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、O(烷基)、鹵素及鹵烷基；且其中Rgc各自獨立地為氫、烷基或鹵烷基；G2為G2d或-(CR1gR2g)r-G2d，其中：r為1、2或3；R1g及R2g相同或不同，且各自獨立地為氫、烷基、鹵素、OR1gc、N(R1gc)2、C(O)烷基或鹵烷基；其中R1gc各自獨立地為氫、烷基或鹵烷基； G2d為芳基、雜芳基、環烷基、雜環或環烯基，其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：Gd、烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、-CN、-ORf、-OC(O)Rf、-OC(O)N(Rf)2、-S(O)2Re、-S(O)2N(Rf)2、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)N(Rf)2、-N(Rf)2、-N(Rf)C(O)Rf、-N(Rf)S(O)2Re、-N(Rf)C(O)O(Re)、-N(Rf)C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-Gd、-(CR1aR1b)q-ORf、-(CR1aR1b)q-OC(O)Rf、-(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-C(O)ORf、-(CR1aR1b)q-C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-N(Rf)S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)O(Re)、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)N(Rf)2及-(CR1aR1b)q-CN；R1a及R1b相同或不同，且在各次出現時各自獨立地為氫、鹵素、烷基或鹵烷基；Rf在各次出現時獨立地為氫、烷基、鹵烷基、Gd或-(CR1aR1b)q-Gd；Re在各次出現時獨立地為烷基、鹵烷基、Gd或-(CR1aR1b)q-Gd；q在各次出現時獨立地為1、2或3；Gd在各次出現時獨立地為芳基、雜芳基、環烷基、雜環或環烯基；且各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、-CN、-ORj、-OC(O)Rj、-OC(O)N(Rj)2、 -S(O)2Rk、-S(O)2N(Rj)2、-C(O)Rj、-C(O)ORj、-C(O)N(Rj)2、-N(Rj)2、-N(Rj)C(O)Rj、-N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)C(O)O(Rk)、-N(Rj)C(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-ORj、-(CR1aR1b)q-OC(O)Rj、-(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-S(O)2Rk、-(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-C(O)Rj、-(CR1aR1b)q-C(O)ORj、-(CR1aR1b)q-C(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)Rj、-(CR1aR1b)q-N(Rj)S(O)2Rk、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)O(Rk)、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)N(Rj)2及-(CR1aR1b)q-CN；Rj在各次出現時獨立地為氫、烷基或鹵烷基；及Rk在各次出現時獨立地為烷基或鹵烷基。
  44. 如請求項43之化合物或其鹽，其中u為0。
  45. 如請求項43或44之化合物或其鹽，其中：G1係選自由以下組成之群：環丁基、環戊基、環己基、6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶基及5,6,7,8-四氫喹啉基；其中該環丁基、環戊基及環己基視情況經1或2個N(Rgc)2取代基取代，其中Rgc各自獨立地為氫或C1-C4烷基；G2為G2d；G2d為苯基或吡啶基；其各自視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及-ORf；及Rf為C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基。
  46. 如請求項43至45中任一項之化合物或其鹽，其中X3為CH2，X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m及n各自為1。
  47. 如請求項43至45中任一項之化合物或其鹽，其中：X3為O；X4為一鍵，X5為(CH2)n且n為2；或X3為O；X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m及n各自為1；或X3為O；X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m為1且n為2；或X3為O；X4為一鍵，X5為(CH2)n且n為3。
  48. 如請求項43之化合物或其鹽，其係選自由以下組成之群：(反側)-[1-(3,4-二氯苯基)環丁基][6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基]-甲醇；(同側)-[1-(3,4-二氯苯基)環丁基][6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基]-甲醇；(反側)-[1-(3,4-二氟苯基)環丁基][5,6,7,8-四氫喹啉-8-基]甲醇；(同側)-[1-(3,4-二氟苯基)環丁基][5,6,7,8-四氫喹啉-8-基]甲醇；(反側)-[1-(3,4-二氟苯基)環丁基][6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基]-甲醇；(同側)-[1-(3,4-二氟苯基)環丁基][6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基]-甲醇；(反側)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基{1-[4-(三氟甲基)苯基]-環丁基}-甲醇；(同側)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基{1-[4-(三氟甲基)苯基]-環丁基}-甲醇；(反側)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基{1-[4-(三氟甲 氧基)苯基]-環丁基}-甲醇；(同側)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-環丁基}-甲醇；(反側)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-環丁基}甲醇；(同側)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}-甲醇；(反側)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基{1-[3-(三氟甲基)苯基]環丁基}甲醇；(同側)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基{1-[3-(三氟甲基)苯基]環丁基}甲醇；(反側)-[1-(3,4-二氯苯基)環丁基][5,6,7,8-四氫喹啉-8-基]甲醇；(同側)-[1-(3,4-二氯苯基)環丁基][5,6,7,8-四氫喹啉-8-基]甲醇；(反側)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基{1-[4-(三氟甲基)苯基]環丁基}甲醇；(同側)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基{1-[4-(三氟甲基)苯基]環丁基}甲醇；(反側)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基{1-[3-(三氟甲基)苯基]-環丁基}甲醇；(同側)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基{1-[3-(三氟甲基)苯基]-環丁基}甲醇；(反側)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基{1-[3-(三氟甲氧基)苯基] 環丁基}-甲醇；(同側)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基{1-[3-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}-甲醇；(反側)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基{1-[3-(三氟甲氧基)苯基]-環丁基}甲醇；(同側)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基{1-[3-(三氟甲氧基)苯基]-環丁基}甲醇；(反側)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基{1-[2-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}-甲醇；(同側)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基{1-[2-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}-甲醇；(反側)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基{1-[2-(三氟甲氧基)苯基]-環丁基}甲醇；(同側)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基{1-[2-(三氟甲氧基)苯基]-環丁基}甲醇；(反側)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基{1-[2-(三氟甲基)苯基]環丁基}甲醇；(同側)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基{1-[2-(三氟甲基)苯基]環丁基}甲醇；(反側)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基{1-[2-(三氟甲基)苯基]-環丁基}-甲醇；(同側)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基{1-[2-(三氟甲基)苯基]-環丁基}甲醇；(2-胺基環戊基){1-[3-(三氟甲基)苯基]環丁基}甲醇； (2-胺基環戊基){1-[4-(三氟甲基)苯基]環丁基}甲醇；(2-胺基環戊基){1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}甲醇；(2-胺基環己基){1-[4-(三氟甲基)苯基]環丁基}甲醇；(2-胺基環戊基){1-[3-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}甲醇；(2-胺基環己基){1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}甲醇；(2-胺基環己基){1-[3-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}甲醇；(2-胺基環己基)[1-(3,4-二氯苯基)環丁基]甲醇；(2-胺基環己基){1-[3-(三氟甲基)苯基]環丁基}甲醇；(2-胺基環丁基){1-[3-(三氟甲基)苯基]環丁基}甲醇；(2-胺基環戊基){1-[2-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}甲醇；(2-胺基環戊基)[1-(3,4-二氯苯基)環丁基]甲醇；(R)-[(1S,2R)-2-胺基環戊基][1-(3,4-二氯苯基)環丁基]甲醇；(S)-[(1R,2S)-2-胺基環戊基][1-(3,4-二氯苯基)環丁基]甲醇；(R)-[(1R,2S)-2-胺基環戊基][1-(3,4-二氯苯基)環丁基]甲醇；(S)-[(1S,2S)-2-胺基環戊基][1-(3,4-二氯苯基)環丁基]甲醇； (R)-[(1R,2R)-2-胺基環戊基][1-(3,4-二氯苯基)環丁基]甲醇；(R)-[(1S,2R)-2-胺基環戊基]{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}甲醇；(S)-[(1S,2S)-2-胺基環戊基]{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}甲醇；(R)-[(1R,2R)-2-胺基環戊基]{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}甲醇；(R)-[(1R,2R)-2-胺基環戊基][1-(4-氯苯基)環丁基]甲醇；(S)-[(1S,2S)-2-胺基環戊基][1-(4-氯苯基)環丁基]甲醇；(R)-[(1R,2S)-2-胺基環戊基][1-(2-氟苯基)環丁基]甲醇；(R)-[(1R,2R)-2-胺基環戊基]{1-[3-(三氟甲基)苯基]環丁基}甲醇；(R)-[1-(3,4-二氯苯基)環丁基][(1R,2R)-2-(甲基胺基)環戊基]甲醇；(R)-[(1R,2S)-2-胺基環戊基]{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環丁基}甲醇；及其鹽。
  49. 一種式(II)化合物： 或其鹽，其中：Ra及Rb在各次出現時各自獨立地為氫、烷基、鹵烷基、鹵素、OH、O(烷基)或視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由烷基、鹵烷基及鹵素組成之群的取代基取代之苯基；u為0、1或2；X3為CH2、O、S、S(O)2或NH；X4為一鍵或(CH2)m且X5為(CH2)n，其限制條件為當X4為一鍵且n為1時，則X3為CH2；m及n為可相同或不同之整數，且各自獨立地為1、2、3、4或5；X1為-OH且X2為氫；G1為芳基、雜芳基、環烷基、雜環或環烯基；其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、ORgc、N(Rgc)2、N(Rgc)C(O)烷基、雜芳基及雜環；其中該雜芳基及該雜環部分各自獨立地未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、O(烷基)、鹵素及鹵烷基；且其中Rgc各自獨立地為氫、烷基或鹵烷基； G2為G2d或-(CR1gR2g)r-G2d，其中：r為1、2或3；R1g及R2g相同或不同，且各自獨立地為氫、烷基、鹵素、OR1gc、N(R1gc)2、C(O)烷基或鹵烷基；其中R1gc各自獨立地為氫、烷基或鹵烷基；及G2d係選自由以下組成之群：環戊基、環己基、環己烯基、吡咯啶基、哌啶基、四氫呋喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基及苯并咪唑基。
  50. 如請求項49之化合物或其鹽，其中u為0。
  51. 如請求項50之化合物或其鹽，其中G1為未經取代之吡啶-2-基。
  52. 如請求項49至51中任一項之化合物或其鹽，其中X3為CH2，X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m及n各自為1。
  53. 如請求項49至51中任一項之化合物或其鹽，其中：X3為O；X4為一鍵，X5為(CH2)n且n為2；或X3為O；X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m及n各自為1；或X3為O；X4為(CH2)m，X5為(CH2)n，m為1且n為2；或X3為O；X4為一鍵，X5為(CH2)n且n為3。
  54. 如請求項49之化合物或其鹽，其係選自由以下組成之群：(1-環己基環丁基)(吡啶-2-基)甲醇；(1-環戊基環丁基)(吡啶-2-基)甲醇；吡啶-2-基[1-(四氫-2H-哌喃-4-基)環丁基]甲醇；3-{1-[羥基(吡啶-2-基)甲基]環丁基}四氫呋喃-3-醇； [1-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇；[1-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇；吡啶-2-基{1-[5-(三氟甲基)環己-1-烯-1-基]環丁基}甲醇；3-{1-[羥基(吡啶-2-基)甲基]環丁基}吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；[1-(1,3-苯并噻唑-2-基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇；[1-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇；[1-(3,4-二氫-2H-哌喃-5-基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇；[1-(1,3-苯并噁唑-2-基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇；[1-(4,4-二氟環己基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇；[1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇；4-{1-[羥基(吡啶-2-基)甲基]環丁基}哌啶-1-甲酸第三丁酯；吡啶-2-基{1-[4-(三氟甲基)環己基]環丁基}甲醇；吡啶-2-基[1-(四氫-2H-哌喃-3-基)環丁基]甲醇；吡啶-2-基[1-(四氫呋喃-3-基)環丁基]甲醇；[1-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇；[1-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)環丁基](吡啶-2-基)甲醇；[1-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)環丁基](吡啶-2-基)甲 醇；及其鹽。
  55. 如請求項1至54中任一項之化合物或其鹽，其中該鹽為醫藥學上可接受之鹽。
  56. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1至54中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之載劑。
  57. 如請求項1至54中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用作藥物。
  58. 一種治療需要該治療之個體之疼痛的方法，其包括向該個體投與治療有效量之如請求項1至54中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  59. 如請求項58之方法，其進一步包括共同投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二治療劑之步驟，該第二治療劑係選自由以下組成之群：止痛劑、非類固醇消炎藥及其組合。
  60. 如請求項59之方法，其中該非類固醇消炎藥為布洛芬(ibuprofen)。
TW101139334A 2011-10-24 2012-10-24 新穎ｔｒｐｖ３調節劑 TW201323381A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2011001761 2011-10-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201323381A true TW201323381A (zh) 2013-06-16

Family

ID=47178922

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW101139334A TW201323381A (zh) 2011-10-24 2012-10-24 新穎ｔｒｐｖ３調節劑
TW101139333A TW201323408A (zh) 2011-10-24 2012-10-24 新穎ｔｒｐｖ３調節劑

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW101139333A TW201323408A (zh) 2011-10-24 2012-10-24 新穎ｔｒｐｖ３調節劑

Country Status (9)

Country Link
US (2) US8772499B2 (zh)
EP (1) EP2771322A2 (zh)
JP (1) JP2014530911A (zh)
AR (2) AR088510A1 (zh)
CA (1) CA2853097A1 (zh)
MX (1) MX2014004979A (zh)
TW (2) TW201323381A (zh)
UY (2) UY34408A (zh)
WO (2) WO2013062966A2 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103140476A (zh) 2010-08-10 2013-06-05 Abbvie公司 新颖的trpv3调节剂
US9012651B2 (en) 2011-03-24 2015-04-21 Abbvie Inc. TRPV3 modulators
MX2014004979A (es) 2011-10-24 2014-10-24 Abbvie Inc Derivados de metanol como moduladores de trpv3.
WO2016138383A1 (en) * 2015-02-27 2016-09-01 The Feinstein Institute For Medical Research Treatment method, compounds, and method of increasing trpv2 activity
RS64995B1 (sr) 2017-03-13 2024-01-31 Raqualia Pharma Inc Derivati tetrahidrohinolina kao antagonisti p2x7 receptora

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3914820A1 (de) 1989-05-05 1990-11-08 Basf Ag Neue pyridinderivate und ihre verwendung als fungizide
DE4318916A1 (de) * 1993-06-07 1994-12-08 Bayer Ag Cyclobutylazole
GB9315808D0 (en) * 1993-07-30 1993-09-15 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
MY115155A (en) 1993-09-09 2003-04-30 Upjohn Co Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials.
PT1019385E (pt) 1995-09-15 2004-06-30 Upjohn Co N-oxidos de aminoaril-oxazolidinona
US20030220234A1 (en) 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
JP2002502844A (ja) 1998-02-03 2002-01-29 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ コマンディトゲゼルシャフト ５員複素環縮合ベンゾ誘導体、その調製及び医薬品としてのそれらの使用
US6114532A (en) 1998-02-03 2000-09-05 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceuticals
GB9918037D0 (en) 1999-07-30 1999-09-29 Biochemie Gmbh Organic compounds
JP2004509103A (ja) * 2000-09-11 2004-03-25 セプレイコー　インコーポレイテッド モノアミン受容体及び輸送体のリガンドならびにその使用方法
EP1399558A2 (en) 2001-06-13 2004-03-24 Novartis AG Vanilloid receptor-related nucleic acids and polypeptides
DE60335869D1 (de) 2002-04-11 2011-03-10 Merck Sharp & Dohme 1h-benzo(f)indazol-5-yl-derivate als selektive glucocorticoid-rezeptor-modulatoren
CN1330651C (zh) * 2002-11-06 2007-08-08 安姆根有限公司 稠合杂环化合物
ES2294494T3 (es) 2004-04-19 2008-04-01 Symed Labs Limited Un nuevo procedimiento para la preparacion de linezolid y compuestos relacionados.
DE602004020812D1 (de) 2004-07-20 2009-06-04 Symed Labs Ltd Neue zwischenprodukte für linezolid und verwandte verbindungen
EP1804823A4 (en) 2004-09-29 2010-06-09 Amr Technology Inc NEW CYCLOSPORIN ANALOGUE AND ITS PHARMACEUTICAL APPLICATIONS
WO2006122156A2 (en) 2005-05-09 2006-11-16 Hydra Biosciences, Inc. Compounds for modulating trpv3 function
TW200716636A (en) 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic spiro-compounds
US7514068B2 (en) 2005-09-14 2009-04-07 Concert Pharmaceuticals Inc. Biphenyl-pyrazolecarboxamide compounds
WO2007056124A2 (en) 2005-11-04 2007-05-18 Hydra Biosciences, Inc. Compounds for modulating trpv3 function
US8796267B2 (en) 2006-10-23 2014-08-05 Concert Pharmaceuticals, Inc. Oxazolidinone derivatives and methods of use
CN101616902B (zh) 2007-02-15 2013-03-27 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为taar1配体的2-氨基*唑啉类化合物
CA2686545C (en) 2007-04-19 2010-11-02 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated morpholinyl compounds
US7531685B2 (en) 2007-06-01 2009-05-12 Protia, Llc Deuterium-enriched oxybutynin
WO2009035598A1 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated pirfenidone
US20090118238A1 (en) 2007-09-17 2009-05-07 Protia, Llc Deuterium-enriched alendronate
US20090088416A1 (en) 2007-09-26 2009-04-02 Protia, Llc Deuterium-enriched lapaquistat
US20090082471A1 (en) 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched fingolimod
US8119658B2 (en) 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
JP2010540635A (ja) 2007-10-02 2010-12-24 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ピリミジンジオン誘導体
US20090105338A1 (en) 2007-10-18 2009-04-23 Protia, Llc Deuterium-enriched gabexate mesylate
WO2009051782A1 (en) 2007-10-18 2009-04-23 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated etravirine
EP2217548A1 (en) 2007-10-26 2010-08-18 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated darunavir
MX2010011762A (es) 2008-06-17 2011-02-03 Glenmark Pharmaceuticals Sa Derivados de cromano como moduladores del trpv3.
WO2009152647A1 (zh) * 2008-06-20 2009-12-23 江苏恩华药业股份有限公司 芳烷基哌啶衍生物及其在制备镇痛、镇静药物中的应用
US8318928B2 (en) 2008-12-15 2012-11-27 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. Fused imidazole carboxamides as TRPV3 modulators
JP5593445B2 (ja) 2010-07-12 2014-09-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー １−ヒドロキシイミノ−３−フェニル−プロパン類
CN103140476A (zh) * 2010-08-10 2013-06-05 Abbvie公司 新颖的trpv3调节剂
MX2014004979A (es) 2011-10-24 2014-10-24 Abbvie Inc Derivados de metanol como moduladores de trpv3.

Also Published As

Publication number Publication date
AR088511A1 (es) 2014-06-18
JP2014530911A (ja) 2014-11-20
WO2013062964A2 (en) 2013-05-02
UY34407A (es) 2013-05-31
UY34408A (es) 2013-05-31
TW201323408A (zh) 2013-06-16
WO2013062966A3 (en) 2013-08-22
MX2014004979A (es) 2014-10-24
CA2853097A1 (en) 2013-05-02
WO2013062964A3 (en) 2013-08-15
AR088510A1 (es) 2014-06-18
US8772499B2 (en) 2014-07-08
EP2771322A2 (en) 2014-09-03
US20140080803A1 (en) 2014-03-20
WO2013062966A2 (en) 2013-05-02
US8772500B2 (en) 2014-07-08
US20130131036A1 (en) 2013-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2015342887B2 (en) Substituted pyrazolo(1,5-a)pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders
JP6548664B2 (ja) シクロヘキシルスルホンＲＯＲγ調節因子
CZ203494A3 (en) Tri-substituted phenyl derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
US9156788B2 (en) TRPV3 modulators
JP2009536613A (ja) Ｃｂ２受容体を調節する化合物
JP2020504707A (ja) Ｍａｇｌ阻害剤
ES2958391T3 (es) Imidazo[1,5-a]pirimidinas sustituidas y su uso en el tratamiento de trastornos médicos
WO2017192841A1 (en) Methods of treatment and combination therapies using gcase activator heterobicyclic and related compounds
TW201323381A (zh) 新穎ｔｒｐｖ３調節劑
JP2009538358A (ja) 脂肪酸アミド加水分解酵素のオキサゾリルピペリジン・モジュレーター
Ali et al. Synthesis, in vitro and in silico screening of 2-amino-4-aryl-6-(phenylthio) pyridine-3, 5-dicarbonitriles as novel α-glucosidase inhibitors
WO2012129491A1 (en) Trpv3 modulators
TW201028395A (en) Biologically active amides
CZ285850B6 (cs) 2-Aminoindany jako selektivní dopaminové D3 ligandy
FR2906251A1 (fr) Derives de pyrrolizine, indolizine et quinolizine, leur preparation et leur application en therapeutique
JP6199406B2 (ja) ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤としての新規化合物
US6610714B2 (en) Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
WO2010060277A1 (zh) 取代乙酰肼类衍生物及其制备方法和用途
CN104254522A (zh) 作为trpv3调节剂的甲醇衍生物
JP2013520423A (ja) ジアシルグリセロールリパーゼ阻害剤としての使用のためのグリシンスルホンアミド
TW201326168A (zh) 做為trpv3調節劑的稠合嘧啶衍生物
NZ710293B2 (en) Amides as modulators of sodium channels