KR20130041456A - Ｔｒｐｖ3 길항제로서 크로메논 유도체 - Google Patents

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KR20130041456A
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그렌마크 파머수티칼스 에스. 아.
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 과도성 수용체 잠재성 바닐로이드 (TRPV) 조절제를 제공한다. 특히, 본 명세서에 기재된 화합물은 TRPV3에 의하여 조절되는 질환, 용태 및/또는 장애의 치료 또는 예방에 유용하다. 본 명세서는 또한 여기에 기재된 화합물의 제조를 위한 절차, 이들의 합성에 사용되는 중간체, 이의 약제학적 조성물 및 TRPV3에 의하여 조절되는 질환, 용태 및/또는 장애의 치료 또는 예방의 방법을 제공한다.
Figure pat00041

(I)

Description

ＴＲＰＶ3 길항제로서 크로메논 유도체{CHROMENONE DERIVATIVES AS TRPV3 ANTAGONISTS}
관련 출원
본 출원은 2008년 11월 17일자로 출원된 인도 특허 출원 제2420/MUM/2008 호; 2009년 3월 23일자로 출원된 제665/MUM/2009호, 및 2008년 12월 17일자로 출원된 미국 가특허출원 제61/138,456호, 2009년 4월 21일자로 출원된 제61/171,265호에 대해 이익을 주장하며, 상기 모든 명세서가 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다.
기술 분야
본 특허 출원은 TRPV3 길항제로서 크로메논 유도체에 대한 것이다.
배경
세포막을 가로지르는 이온의 이동은 특화된 단백질에 의하여 수행된다. TRP 채널은 이온 플럭스 및 막 전위 조절을 돕는 기능을 하는 비선택적 양이온 채널의 하나의 거대한 군이다. TRP 채널은 TRPV 군을 포함하는 6 가지의 아군으로 분류된다. TRPV3는 TRP 채널의 TRPV 클래스의 일원이다.
세포막을 가로지르는 이온의 이동은 특화된 단백질에 의하여 수행된다. TRP 채널은 이온 플럭스 및 막 전위 조절을 돕는 기능을 하는 비선택적 양이온 채널의 하나의 거대한 군이다. TRP 채널은 TRPV 군을 포함하는 6 가지의 아군으로 분류된다. TRPV3는 TRP 채널의 TRPV 클래스의 일원이다.
TRPV3는 칼슘 투과성 비선택적 양이온 채널이다. 칼슘 이온 외에도, TRPV3 채널은 다른 양이온, 예를 들면 소듐에 투과성이다. 따라서, TRPV3 채널은 칼슘 및 소듐 이온과 같은 양이온의 흐름을 조절하여 막 전위를 조절한다. TRPV3 수용체는 기계론적으로 전압-개폐 칼슘 채널과 구별된다. 일반적으로, 전압-개폐 칼슘 채널은 막 탈분극에 반응하고 세포외 기질로부터 칼슘의 유입이 가능하도록 열려서 세포내 칼슘 수준 또는 농도를 증가시킨다. 이와는 반대로, 비-선택적이고, 지속성인 TRP 채널은 더욱 연장된 이온 농도차를 발생시키며 리간드개폐형이다(가령, 2-아미노에톡시디페닐 보레이트 [2-APB], 열, 및 바닐로이드). 이러한 기계론적 차이는 전압-개폐 및 TRP 채널간의 구조적 차이에 의해 따라온다. 따라서, 비록 많은 다양한 채널이 여러 세포 유형에서 이온 흐름 및 막 전위를 조절하기 위해 그리고 수많은 자극에 대한 반응으로 작용하지만, 이온 채널의 상이한 부류 간의 중요한 구조적, 기능적 및 기계론적 차이를 인지하는 것이 중요하다.
TRPV3 단백질은 피부 세포에서 발현되는 감온성 채널(Peier et al . Science (2002), 296, 2046-2049)이며 후근신경절, 삼차신경절, 척수 및 뇌(Xu et al . Nature (2002), 418, 181-185; Smith et al. Nature (2002), 418, 186-188). 각질형성 세포주에서, TRPV3의 자극은 인터류킨-1을 비롯한 염증성 매개체의 방출을 가져온다. 따라서 TRPV3은 또한 염증성 자극의 방출로 생겨나는 염증 및 통증의 조절에 중요한 역할을 담당할 수 있다. TRPV3의 기능을 조절하는 화합물의 식별을 위해 본 명세서에 기재된 선별 분석에 사용될 수 있는 특정 TRPV3 단백질은 인간 TRPV3, 마우스 TRPV3, 쥐 TRPV3 및 초파리 TRPV3를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. US 2004/0009537('537 출원)은 인간, 마우스, 및 초파리 TRPV3에 상응하는 서열을 개시한다. 예를 들면, '537 출원의 SEQ ID 번호 106 및 107 는 각각 인간 핵산 및 아미노산 서열과 일치한다. '537 출원의 SEQ ID 번호 108 및 109 는 각각 마우스 핵산 및 아미노산 서열과 일치한다.
TRPV3 기능은 통증의 수용 및 전달에 근본적으로 연관되어 왔다. 따라서, TRPV3의 하나 이상의 기능을 조절할 수 있는 화합물을 식별하고 만드는 것이 바람직할 것이다.
WO 2007/056124, WO 2008/140750 및 WO 2008/033564는 TRPV3을 매개한 다양한 질환의 치료를 위한 TRPV3 조절제, 특히 길항제를 개시한다.
더 나은 진통제를 발견하기 위한 노력으로, TRPV3에 의하여 조절되는 질환, 용태 및/또는 장애의 치유적 치료를 위한 수요가 계속 존재한다.
발명의 요약
본 특허 출원은 일반식 (I)의 화합물에 관련되며
Figure pat00001
(I)
여기서,
각 경우에, R1은 수소, 니트로, 시아노, 할로겐, -ORa, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 기, -NR4R5, -S(O)pNR4R5, 및 -S(O)pR4 중에서 독립적으로 선택되고;
R2은 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 기 중에서 선택되고; 여기서 치환기(들)은 할로겐, 니트로, 시아노, -NR4R5, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬옥시, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 기, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 중에서 독립적으로 선택되고;
각 경우에, R3은 동일하거나 상이할 수 있고, 니트로, 시아노, 할로겐, -ORa, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시아노알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시아노알킬옥시, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 기, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 중에서 선택되고;
각 경우에, Ra는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 선형 또는 가지형 사슬 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시아노알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 기, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
각 경우에, R4 및 R5는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 기, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
'n' 는 0 내지 5 중에서 선택된 한 정수이고;
'm' 은 0 내지 4 중에서 선택된 한 정수이고; 및
각 경우에, 'p' 는 0 내지 2 중에서 선택된 한 정수이다.
화학식(I)이 본 명세서에 기재된 종류의 화학적 구조로부터 생각될 수 있는 모든 기하이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 및 약제학적으로 허용 가능한 염을 구조적으로 포함함이 이해되어야 한다.
한 바람직한 구체예에 따르면, 화합물을 다음 화학식을 가지며:
Figure pat00002
(II)
여기서,
각 경우에, R1은 수소, 니트로, 시아노, 할로겐, -ORa, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 기, -NR4R5, -S(O)pNR4R5, 및 -S(O)pR4 중에서 독립적으로 선택되고;
Ra은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 선형 또는 가지형 사슬 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시아노알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 기, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬 중에서 선택되고;
Rb는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 기, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 중에서 선택되고;
각 경우에, Rc는 수소, 니트로, 시아노, 할로겐, -ORa, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 기, -NR4R5, -S(O)pNR4R5, 및 -S(O)pR4중에서 독립적으로 선택되고;
각 경우에, R4 및 R5는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 기, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
'm' 은 0 내지 4 중에서 선택된 한 정수이고;
각 경우에, 'p' 는 0 내지 2 중에서 선택된 한 정수이고; 및
'q' 는 0 내지 5 중에서 선택된 한 정수이다.
화학식(II)이 본 명세서에 기재된 종류의 화학적 구조로부터 생각될 수 있는 모든 기하이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 및 약제학적으로 허용 가능한 염을 구조적으로 포함함이 이해되어야 한다.
한 구체예에 따르면, R1이 수소 또는 할로겐 (예를 들면, F, Cl 또는 Br)인 화학식 (II)의 화합물이 특히 제공되며; 및 'm'은 1 또는 2이다.
또 다른 구체예에 따르면, Ra이 수소, 선형 또는 가지형 사슬 알킬 (예를 들면 메틸, 이소-부틸, 이소-펜틸, 또는 네오-펜틸), 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬 (예를 들면 3,3,3-트리플루오로프로필), 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 (예를 들면 사이클로펜틸) 또는 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬알킬 (예를 들면 사이클로프로필메틸 또는 사이클로부틸메틸)인 화학식 (II)의 화합물이 특히 제공된다.
또 다른 구체예에 따르면, Rb이 수소, 선형 또는 가지형 사슬 알킬 (예를 들면 메틸, 이소-부틸, 이소-펜틸 또는 네오-펜틸), 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬 (예를 들면 디플루오로메틸), 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬알킬인 화학식 (II)의 화합물이 특히 제공된다.
또 다른 구체예에 따르면, Rc이 시아노, 할로알킬 (예를 들면 트리플루오로메틸) 또는 할로알콕시 (예를 들면 트리플루오로메톡시)인 화학식 (II)의 화합물이 특히 제공되며; 및 'q'는 0 또는 1이다.
다음은 대표적인 화합물이며, 이는 자연적으로 예시적인 것에 불과하며 본 발명의 범위를 제한하려 의도되지 않았다.
2-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-4-크로메논,
2-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4H-4-크로메논,
4-{2-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-4-옥소-4H-3-크로메닐}벤조니트릴,
4-(2-{(E)-2-[2-(사이클로프로필로메톡시)-3-(디플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-옥소-4H-3-크로메닐}벤조니트릴,
4-{2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-4-옥소-4H-3-크로메닐} 벤조니트릴,
4-{2-[(E)-2-(2-하이드록시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-4-옥소-4H-3-크로메닐}-벤조니트릴,
4-{2-[(E)-2-[(E)-2-(2,2-디메틸프로폭시)-3-메톡시페닐]-1-에테닐]-4-옥소-4H-3-크로메닐}벤조니트릴,
4-{2-[(E)-2-(2-이소부톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-4-옥소-4H-3-크로메닐} 벤조니트릴,
4-(2-{(E)-2-[3-메톡시-2-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)페닐]-1-에테닐}-4-옥소-4H-3-크로메닐}벤조니트릴,
4-{2-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-7-플루오로-4-옥소-4H-3-크로메닐}벤조니트릴,
4-{2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-7-플루오로-4-옥소-4H-3-크로메닐}벤조니트릴,
4-{7-플루오로-2-[(E)-2-(3-메톡시-2-네오펜틸옥시페닐)-1-에테닐]-4-옥소-4H-3-크로메닐}벤조니트릴,
4-{7-플루오로-2-[(E)-2-(2-이소부톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-4-옥소-4H-3-크로메닐}벤조니트릴,
4-(7-플루오로-2-{(E)-2-[3-메톡시-2-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)페닐]-1-에테닐}-4-옥소-4H-3-크로메닐)벤조니트릴,
4-{2-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-플루오로-4-옥소-4H-3-크로메닐}벤조니트릴,
4-{2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-플루오로-4-옥소-4H-3-크로메닐}벤조니트릴,
4-{2-[(E)-2-(2-사이클로부틸메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-플루오로-4-옥소-4H-3-크로메닐}벤조니트릴,
4-{6-플루오로-2-[(E)-2-(2-이소펜틸옥시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-4-옥소-4H-3-크로메닐}벤조니트릴,
4-{6-플루오로-2-[(E)-2-(2-이소부톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-4-옥소-4H-3-크로메닐}벤조니트릴
4-{6-플루오로-2-[(E)-2-(2,2-디메틸프로폭시)-3-메톡시페닐]-1-에테닐]-4-옥소-4H-3-크로메닐}벤조니트릴,
4-{6-클로로-2-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-4-옥소-4H-3-크로메닐}벤조니트릴,
4-{2-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6,8-디플루오로-4-옥소-4H-3-크로메닐}벤조니트릴, 및
4-{2-[(E)-2-[2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6,7-디플루오로-4-옥소-4H-3-크로메닐}벤조니트릴 또는
유사체, 호변체, 레지오머, 기하이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
본 특허 출원은 또한 본 명세서에 기재된 것 중 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제(예컨대 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제)를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 약제학적 조성물은 치료적 유효량의 적어도 하나의 본 명세서에 기재된 화합물을 포함한다. 조성물에 존재하는 화합물(들)은 약제학적으로 허용 가능한 부형제 (예컨대 담체 또는 희석제)와 회합될 수 있거나 또는 담체에 의해 희석될 수 있고, 캡슐, 소포, 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 담체에 넣어질 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물 및 약제학적 조성물은 TRPV3 수용체에 의하여 조절되는 질환, 용태 및/또는 장애의 치료에 유용하다.
본 특허 출원은 또한 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물을 그러한 수용체의 억제를 일으키는 유효량으로 대상에 투여하는 것에 의해 치료가 필요한 대상의 TRPV3 수용체에 의하여 조절되는 질환, 용태 및/또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
또한 본 명세서에 기재된 화합물을 제조하는 공정이 제공된다.
상세한 설명
본 특허 출원은 TRPV3 조절제로 사용될 수 있는 크로메논 유도체, 및 이러한 화합물의 합성을 위한 절차를 제공한다. 본 명세서에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체가 별도로 및 개별적으로 제공된다. TRPV3에 의하여 매개된 질환, 용태 및/또는 장애의 치료를 위해 사용될 수 있는 화합물을 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물이 별도로 제공된다.
본 발명은 청구항에 의해 규정되며 하기에 기재된 설명에 의해 제한되지 않는다. 첨부된 청구항에 사용된 용어는 본 명세서의 용어 해설 부분에서 규정되며, 단서조항으로 청구 용어는 상이한 방식으로 사용될 수 있으며 이 경우 설명을 표현하는 것으로 규정된다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오린, 클로린, 브로민, 또는 아이오딘을 의미한다.
용어 "알킬"은 오로지 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진, 포화를 포함하지 않는, 1 내지 8 개의 탄소 원자를 가지는, 그리고 분자의 나머지와 단일 결합으로 부착된 탄화수소 사슬, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 (이소프로필), n-부틸, n-펜틸, 및 1,1-디메틸에틸 (t-부틸)을 가리킨다. 용어 "C1 -6 알킬"은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 가지는 알킬 사슬을 가리킨다. 다르게 제시되거나 설명되지 않는 한, 본 명세서에 기재되고 청구된 모든 알킬기는 선형 또는 분지형, 치환되거나 치환되지 않은 사슬일 수 있다.
용어 "알케닐" 2 내지 약 10 탄소 원자를 가지고 탄소-탄소 이중 결합을 포함하며 탄화수소 사슬을 가리킨다. 알케닐기의 비제한적인 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 (알릴), 이소-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 및 2-부테닐을 포함한다. 다르게 제시되거나 설명되지 않는 한, 본 명세서에 기재되고 청구된 모든 알케닐 기는 선형 또는 분지형, 치환되거나 치환되지 않은 사슬일 수 있다.
용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지며 2 내지 약 12 탄소 원자 (바람직하게는 2 내지 약 10 탄소 원자를 가지는 라디칼) 탄화수소 사슬을 가리킨다. 알키닐 기의 비제한적인 예는 에티닐, 프로피닐, 및 부티닐을 포함한다. 다르게 제시되거나 설명되지 않는 한, 본 명세서에 기재되고 청구된 모든 알키닐 기는 선형 또는 분지형, 치환되거나 치환되지 않은 사슬일 수 있다.
용어 "알콕시"은 산소 결합을 통해 분자의 나머지와 부착된 알킬기를 의미한다. 그러한 기의 대표적인 예는 메톡시 및 에톡시이다. 다르게 제시되거나 설명되지 않는 한, 본 명세서에 기재되고 청구된 모든 알콕시 기는 선형 또는 분지형, 치환되거나 치환되지 않은 사슬일 수 있다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 약 12 탄소 원자의 비-방향족 모노 또는 멀티사이클릭 고리 시스템, 가령, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실을 의미한다. 멀티사이클릭 사이클로알킬기의 예는 퍼하이드로나프트틸, 아다만틸 및 노보닐기, 가교된 사이클릭 기 또는 스피로바이사이클릭 기, 예를 들어, 스피로(4,4)논-2-일을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 다르게 제시되거나 설명되지 않는 한, 본 명세서에 기재되고 청구된 모든 사이클로알킬 기는 치환되거나 치환되지 않은 사슬일 수 있다.
용어 "사이클로알킬알킬"은 알킬기에 직접 부착된3 내지 약 8 개의 탄소 원자를 가지는 사이클릭 고리-함유 라디칼을 가리킨다. 사이클로알킬알킬기는 알킬기상의 임의의 탄소 원자에서 주구조에 부착될 수 있고, 이것이 안정한 구조의 형성을 가져온다. 이들 기의 비제한적 예는 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸에틸, 및 사이클로펜틸에틸을 포함한다. 다르게 제시되거나 설명되지 않는 한, 본 명세서에 기재되고 청구된 모든 사이클로알킬알킬 기는 치환되거나 치환되지 않은 사슬일 수 있다.
용어 "사이클로알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 가진3 내지 약 8 개의 탄소 원자를 가진 사이클릭 고리-함유 라디칼, 가령 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 및 사이클로펜테닐을 가리킨다. 다르게 제시되거나 설명되지 않는 한, 본 명세서에 기재되고 청구된 모든 사이클로알케닐 기는 치환되거나 치환되지 않은 사슬일 수 있다.
용어 "아릴"은 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 방향족 시스템을 비롯한 6 내지 14 개의 탄소 원자를 가지는 방향족 라디칼 가령, 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 및 바이페닐을 가리킨다. 다르게 제시되거나 설명되지 않는 한, 본 명세서에 기재되고 청구된 모든 아릴 기는 치환되거나 치환되지 않은 사슬일 수 있다.
용어 "아릴알킬"은 상기 기재된 것과 같은 알킬기에 직접 결합된 상기 기재된 것과 같은 아릴 기, 예를 들어, -CH2C6H5 및 -C2H4C6H5를 가리킨다.
다르게 구체화되지 않는 한 용어 "헤테로사이클릭 고리" 또는 "헤테로사이클릴 기"은 질소, 인, 산소 및 황 중에서 선택된 1내지5개의 헤테로원자 및 탄소 원자로 구성된 치환되거나 치환되지 않은 비-방향족 3- 내지 15-원 고리 라디칼을 가리킨다. 헤테로사이클릭 고리 라디칼은 융합된, 가교된 또는 스피로 고리 시스템을 포함할 수 있는 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭 고리 시스템일 수 있고, 헤테로사이클릭 고리 라디칼에서 질소, 인, 탄소, 산소 또는 황 원자는 다양한 산화 상태로 선택적으로 산화될 수 있다. 또한, 질소 원자는 선택적으로 4차화될 수 있고; 또한, 정의에 의해 다르게 구속되지 않는 한 헤테로사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 올레핀 결합(들)을 선택적으로 포함할 수 있다. 그러한 헤테로사이클릭 고리 라디칼의 예는 아제피닐, 아제티디닐, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥사닐, 크로마닐, 디옥솔라닐, 디옥사포스폴라닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 인다닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소크로마닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소아제피닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 퍼하이드로아제피닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로is퀴놀릴, 테트라하이드로퓨릴, 테트라하이드로피라닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 설폭사이드 및 티아모르폴리닐 설폰을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 헤테로사이클릭 고리 라디칼은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주구조에 부착될 수 있고 이것이 안정한 구조의 형성을 가져온다.
용어 "헤테로사이클릴알킬"은 알킬기에 직접 결합된 헤테로사이클릭 고리 라디칼을 가리킨다. 헤테로사이클릴알킬 라디칼은 알킬기의 임의의 탄소 원자에서 주구조에 부착될 수 있고 이것이 안정한 구조의 형성을 가져온다.
다르게 구체화되지 않는 한 용어 "헤테로아릴"은 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자(들)을 가진 치환되거나 치환되지 않은 5 내 14 원 방향족 헤테로사이클릭 고리 라디칼을 가리킨다. 헤테로아릴은 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭 고리 시스템일 수 있다. 헤테로아릴 고리 라디칼은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주구조에 부착될 수 있고 이것이 안정한 구조의 형성을 가져온다. 이러한 헤테로아릴 고리 라디칼의 예는 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 퓨릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라조일, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 벤조퓨라닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤조피라닐, 카르바졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티아디아졸릴, 인돌리지닐, 아크리디닐, 페나지닐 및 프탈라지닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "헤테로아릴알킬"은 알킬기에 직접 결합된 헤테로아릴 고리 라디칼을 가리킨다. 헤테로아릴알킬 라디칼은 알킬기의 임의의 탄소 원자에서 주구조에 부착될 수 있고 이것이 안정한 구조의 형성을 가져온다.
달리 명시되지 않으면, 본 명세서에 사용된 용어 "치환된"은 기 또는 모이어티의 구조 골격에 부착된 하나 이상의 치환기를 가지는 기 또는 모이어티를 가리키며, 하이드록시, 할로겐, 카르복실, 시아노, 니트로, 옥소 (=O), 티오 (=S), 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬 고리, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 고리, 치환되거나 치환되지 않은 구아니딘, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy, -SO2NRxRy, -ORx, -ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Ry, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx, 및 -ONO2와 같은 치환기를 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 여기서 Rx, Ry 및 Rz는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클릴알킬 고리, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 고리 중에서 독립적으로 선택된다. 전술한 "치환된" 기의 치환기는 더욱 치환될 수 없다. 예를 들면, "치환된 알킬"상의 치환기가 "치환된 아릴"일 경우, "치환된 아릴"상의 치환기는 "치환된 알케닐"일 수 없다.
용어, 상태, 장애 또는 용태의 "치료(treating 또는 treatment)"은 다음을 포함한다: (a) 아직 상태, 장애 또는 용태의 임상적 또는 준임상적 증상을 경험하거나 나타내지 않지만, 상태, 장애 또는 용태로 고통받거나 상태, 장애 또는 용태를 겪을 수 있는 대상에서 진전되는 상태, 장애 또는 용태의 임상적 증상의 발생을 예방 또는 지연하는 것; (b) 상태, 장애 또는 용태를 억제하는 것, 즉, 질병 또는 이의 최소한 하나의 임상적 또는 준임상적 증상의 진전을 정지시키거나 감소시키는 것; 또는 (c) 질환을 완화시키는 것, 즉, 상태, 장애 또는 용태 또는 이의 임상적 또는 준임상적 증상 중 적어도 하나의 퇴행을 일으키는 것.
용어 "대상"은 가축 (예를 들어, 고양이와 개를 비롯한 가정 애완동물) 및 비가축 (예컨대 야생동물)과 같은 포유류 (특히 인간) 및 다른 동물을 포함한다.
"치료적 유효량"은 상태, 장애 또는 용태를 치료하려는 대상에 투여할 경우, 대상에서 그러한 치료 효과를 드러내는 데 충분한 화합물의 양을 의미하며 이는 투여의 목적이 된다. "치료적 유효량"은 화합물, 질환 및 이의 중증도 및 치료되는 대상의 연령, 체중, 건강 상태 및 반응성에 따라 달라질 것이다.
본 특허 출원에 기재된 화합물은 염을 형성할 수 있다. 본 특허 출원의 부분을 형성하는 약제학적으로 허용가능한 염의 예로 유기 염기의 무기 염기염, 키랄염기의 염, 천연 아미노산의 염 및 비-천연 아미노산의 염으로부터 파생된 염이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
본 특허 출원의 특정 화합물은 입체이성질체 형태 (가령, 부분입체이성질체 및 거울상이성질체)로 존재할 수 있다. 화학식 (I)로 기재되는 전반적인 화합물과 관련하여, 본 특허 출원은 이들 입체이성질성 형태 및 이의 혼합물로 연장된다. 선행 기술이 특정 입체이성질체의 합성 또는 분리를 교시한 것의 연장으로, 본 특허 출원의 상이한 입체이성질성 형태는 당해 분야의 공지된 방법에 의해 서로 분리될 수 있거나 또는 소정의 이성질체가 입체 특이성 또는 비대칭적 합성에 의해 얻어질 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물의 호변성 형태 및 화합물이 또한 나타난다.
약제학적 조성물
본 발명에서 제공된 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 (예컨대 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제). 바람직하게는, 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 화합물(들)을 대상에서 TRPV3 수용체를 충분한 양으로 포함한다.
예상되는 대상은 예를 들면, 살아있는 세포 및 인간 포유류를 비롯한 포유류를 포함한다. 본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 부형제(예컨대 담체 또는 희석제)에 결합될 수 있거나, 의하여 희석될 수 있거나, 캡슐, 소포, 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 담체에 넣어질 수 있다.
적절한 담체의 예는 물, 염 용액, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리하이드록시에톡시화 피마자유, 낙화생유, 올리브유, 젤라틴, 락토오스, 백토, 수크로오스, 덱스트린, 마그네슘 카르보네이트, 당, 사이클로덱스트린, 아밀로오스, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 스테아르산 또는 셀룰로오스의 저급 알킬 에테르, 규산, 지방산, 지방산 아민, 지방산 모노글리세라이드 및 디글리세라이드, 펜타에리트리톨 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌, 하이드록시메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
담체 또는 희석제는 단독 또는 왁스와 혼합된 지효성 물질, 가령, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 또한 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 보조제, 습윤제, 유화제, 현탁제, 보존제, 삼투압에 영향을 미치기 위한 염, 완충제, 감미제, 착향제, 착색제, 또는 전술한 것들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 당해 분야에 공지된 절차를 사용하여 대상에 투여한 후 즉효, 지효, 또는 지연 방출적으로 활성 성분을 제공할 수 있도록 조성될 수 있다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 당해 분야의 종래의 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 활성 화합물은 담체와 혼합되거나, 또는 담체로 희석되거나, 또는 앰플, 캡슐, 소포, 종이, 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 담체내에 봉해질 수 있다. 담체가 희석제로 사용되는 경우에, 담체는 고체, 반고체, 또는 액체 물질일 수 있으며 활성 화합물에 대해 매체(vehicle), 부형제 또는 매질로 이용된다. 활성 화합물은 과립고체용기, 예를 들면 소포(sachet)에 흡착될 수 있다.
이 약제학적 조성물은 종래의 형태, 예를 들면, 캡슐, 정제, 에어로졸, 용액, 현탁액 또는 국소 도포를 위한 제품의 형태일 수 있다.
투여 경로는 본 발명의 활성 화합물을 작용에 바람직하거나 원하는 위치로 효과적으로 전달하는 임의의 경로일 수 있다. 적절한 투여 경로는 경구, 비강, 폐, 구강, 진피하, 진피내, 피부통과, 비장관, 직장, 침착, 피하, 정맥내, 요도내, 근육내, 비강내, 점안 (가령, 점안 용액으로) 또는 국부 (가령, 국부 연고로)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
고체 경구 제형은 정제, 캡슐 (연질 또는 경질 젤라틴), 당의정 (활성 성분을 분말 또는 펠렛 형태로 포함), 구내정 및 로젠지를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 탈크 및/또는 탄수화물 담체 또는 결합제 등을 가지는 정제, 당의정, 또는 캡슐이 경구 복용에 특히 적절하다. 액상 제형은 시럽, 유액, 연질 젤라틴 및 수성 또는 비수성 액체 현탁액 또는 용액을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 비장관 복용을 위해, 주입가능한 용액 또는 현탁액 제형이 특히 적절하다.
액상 제형은 시럽, 유액, 연질 젤라틴 및 수성 또는 비수성 액체 현탁액 또는 용액과 같은무균성 주입가능한 액체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
비장관 투여를 위해, 주입가능한 용액 또는 현탁액, 바람직하게는 활성 화합물이 폴리하이드록실화 피마자유에 용해된 수성 용액이 특히 적절하다.
본 명세서에 기재된 질환 및 장애의 치료에 사용하기 위한 적절한 화합물의 용량은 관련 분야의 당업자에 의해 결정될 수 있다. 치료적 용량은 동물 연구로부터 파생된 예비 증거들을 기초로 하여 인간에서 용량 범위 연구를 통해 일반적으로 확인된다. 용량은 원치 않는 부작용을 일으키지 않으면서 원하는 치료적 이익을 가져올 수 있을 정도로 충분해야 한다. 예를 들면, TRPV3조절자의 일일 용량은 약 0.1 내지 30.0 mg/kg의 범위일 수 있다. 투여의 방식, 복용 형태, 적절한 약제학적 부형제, 희석제 또는 담체가 또한 당업자에 의해 잘 사용되고 조절될 수 있다. 모든 변화 및 변형은 본 발명의 범위내에 포함된다.
치료 방법
본 발명은 TRPV3에 의하여 조절되는 질환, 용태 및/또는 장애의 치료에 유용한 화합물 및 이의 약제학적 제형을 제공한다. 본 특허 출원은 또한 이를 필요로 하는 대상에서 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 대상에 투여하는 것을 이용하는, TRPV3에 의하여 조절되는 질환, 용태 및/또는 장애의 치료 방법을 제공한다
TRPV3에 의해 조절되는 질환, 용태, 및/또는 장애는 이에 제한되지 않지만 통증, 침해성 통증, 치통, 허혈성 심근으로부터 발생하는 심장 통증, 편두통으로 인한 통증, 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 수술 후 통증, 신경통으로 인한 통증 (예를 들어, 대상포진 후 신경통 또는 삼차 신경통), 관절통, 신경병증, 신경퇴행, 망막병증, 신경증성 피부 장애, 뇌졸중, 방광 과민증, 요실금, 여성외음부통, 민감성 장 증후군과 같은 위장관 강애, 위-식도 역류 질환, 소장염, 회장염, 위-십이지장 궤양, 염증성 장 질환, 크론병, 복강 질환, 췌장염과 같은 염증성 질환, 알르레기성 및 비알르레기성 비염, 천식 또는 폐쇄성 폐 질환과 같은 호흡기 장애, 피부, 눈 또는 점막의 자극, 피부염, 요독성 소양증과 같은 소양성 용태, 발열, 근육 연축, 구토, 이상운동증, 우울증, 헌팅톤병, 기억 장애, 제한된 뇌 기능, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 치매, 관절염, 골관절염, 류마티스 관절염, 당뇨병, 비만, 두드러기, 광선각화증, 각화극세포종, 탈모증, 메니에르병, 이명, 청각과민, 불안 장애 및 양성 전립선 비대증을 포함할 것으로 여겨진다. 또한, TRPV3에 의해 조절되는 용태 및/또는 장애가 예를 들면 WO2007/056124; Wissenbach, U. et al, Biology of the cell (2004), 96, 47-54; Nilius, B. et al., Physiol Rev (2007), 87, 165-217; Okuhara, D. Y. et al, Expert Opinion on Therapeutic Targets (2007), 11, 391-401; Hu, H. Z. et al, Journal of Cellular Physiology, (2006), 208, 201-212 및 본 명세서에 인용된 문헌에 예시되며, 상기 모든 문헌은 언급된 목적을 위해 전체로서 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다.
일반적인 제조 방법
본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물은 당해 분야에 공지된 기술에 의해 제조될 수 있다. 이와 더불어, 본 명세서에 기재된 화합물은 도식 1 내지 4에 도시된 반응 순서에 따라 제조될 수 있다. 또한, 다음 도식에서, 특정한 염기, 산, 시약, 용매, 결합제 등이 언급된 경우, 당해 분야에 공지인 다른 염기, 산, 시약, 용매, 결합제 등이 또한 사용될 수 있고 본 발명 내에 따라서 포함됨이 주지된다. 반응 조건에의 변화, 예를 들면, 당해 분야에 공지된 것처럼 사용될 수 있는 온도 및/또는 반응 시간이 또한 본 발명의 범위내에 존재한다. 기재된 도식에서 화합물의 모든 이성질체는, 달리 명시되지 않으면, 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다.
일반식 (1)의 2-하이드록시아세토페논은 상업적으로 입수가능하거나 다음에 기재된 절차에 의해 제조될 수 있다: Buell, B. G. et al . J. Am . Chem . Soc . 1949, 71 (1), 1901-1905; Bergmann, R. et al . J. Med . Chem. 1990, 33, 492-504. 화학식 (2)의 신남산 유도체는 상업적으로 입수가능하거나 공지된 접근법을 이용하여 제조될 수 있다(Bergdahl, M. J. Org . Chem., 2007, 72, 5244-5259). 4-크로메논 (5)의 합성을 위한 접근법이 다음에 보고된다: Helquist, P. Synthesis, 2006, 3654-3660; Silva, A. M. S. et al . J. Het . Chem. 1998, 35 , 217-224. 결합 반응에 사용되는 화학식 (7)의 모든 아릴 보론산은 상업적인 출처로부터 입수하였다.
일반식 (I)의 화합물의 합성을 위한 일반 접근법, 여기서 R1, R2, R3, 'm' 및 'n'는 상기 규정된 바와 같음,이 도식 1에 기재된다. 일반식 (1)의 2-하이드록시 아세토페논은 산 촉매하에 화학식 (2)의 신남산과 결합하여 신나믹 에스테르 (3)를 제공한다. 일반식 (3)의 에스테르에서 화학식 (4)의 디엔 알코올로의 재배열은 테트라하이드로퓨란과 같은 적절한 용매에서 소듐 하이드라이드 또는 포타슘 하이드록사이드와 같은 적절한 염기를 이용하여 환류 온도에서 수행된다. 일반식 (4)의 화합물은 적절한 용매에서(예를 들어 디메틸 설폭사이드) 산 촉매하에(예를 들어 p-톨루엔설포닉 애시드 모노하이드레이트) 고리화되어 일반식 (5)의 (E)-2-스티릴크로몬을 제공한다. 또한, 일반식 (5)의 (E)-2-스티릴크로몬은 적절한 시약 (예를 들어 N-브로모석신이미드 (NBS), N-아이오도석신이미드 (NIS), 아이오다인/세릭 암모늄 니트레이트)으로 할로겐화되어 상응하는 일반식 (6)의 할로 화합물(여기서 X is 할로겐)을 제공한다.
할로 화합물 (6)은 스즈키 반응 조건하에(소듐 카르보네이트 또는 세슘 카르보네이트와 같은 염기의 존재에서 촉매적 Pd(0))화학식 (7) 의 적절한 보론산과 결합하여, 여기서 R2는 바람직하게는 아릴임, 일반식 (I)로 나타나는 화합물을 제공한다.
도식 1
Figure pat00003
화학식 (I)의 화합물의 합성을 위한 대안적인 접근법, 여기서 R1, R2, R3, 'm' 및 'n'는 상기와 같이 규정됨,이 도식 2에 기재된다. 일반식 (1)의 2-하이드록시아세토페논은 문헌에 공지된 방법에 의해 일반식 (8)의2-메틸크로메논으로 전환될 수 있다(Brion J. D. et al . J. Het . Chem. 1991, 28, 2013-2019). 적절한 염기 (예를 들어 소듐 하이드라이드, 소듐 에톡사이드, 소듐 메톡사이드) 및 적절한 용매 (예를 들어 테트라하이드로퓨란, 에탄올, 메탄올)의 존재에서 일반식 (8)의 2-메틸크로몬과 화학식 (9)의 알데하이드의 축합은 일반식 (5)의 (E)-2-스티릴크로몬을 제공한다. 또한, 일반식 (5)의 (E)-2-스티릴크로몬을 도식 1에 기재된 바와 같이 적절한 할로겐화제로 할로겐화시켜 일반식 (6)의 중간체(여기서 X 는 할로겐)를 제공한다.
할로 화합물 (6)은 스즈키 반응 조건하에(소듐 카르보네이트 또는 세슘 카르보네이트와 같은 염기의 존재에서 촉매적 Pd(0)) 화학식 (7)의 적절한 보론산과 결합하여, 여기서 R2는 바람직하게는 아릴임, 일반식 (I)로 나타나는 화합물을 제공한다.
도식 2
Figure pat00004
일반식 (II)로 나타나는 본 발명의 특정 화합물, 여기서 Ra 은 사이클로펜틸임; R1, Rb, Rc, 'm' 및 'q'는 상기 규정된 바와 같음, 은 도식 3에 나타난 바와 같이 제조된다. 신남산 (10)은 일반식 (1)의 페놀릭 케톤으로 에스테르화된 후 환류 온도에서 에스테르 중간체 (11)가 적절한 용매(예를 들면 테트라하이드로퓨란)에서 소듐 하이드라이드와 같은 적절한 염기를 이용하여 재배열되어 일반식 (12)의 중간체를 제공한다. 디메틸 설폭사이드와 같은 적절한 용매에서 p-톨루엔설포닉 산과 같은 적절한 산을 이용하여 일반식 (12)의 중간체가 고리화된 후 스티릴크로메논이 할로겐화되어, 즉 형성되어, 화학식 (13)의 화합물(여기서 X는 할로겐)을 제공한다. 중간체 (13) 여기서 X는 바람직하게는 브로민 또는 아이오딘임, 는 적절한 용매에서 적절한 Pd(0) 촉매 (예를 들어 Pd(PPh3)4)의 존재에서 적절한 염기 (예를 들어 소듐 카르보네이트) 의 존재에서 일반식 (14)의 적절한 아릴 보론산과 결합하여 일반식 (II)로 나타나는 본 발명의 화합물을 제공한다.
도식 3
Figure pat00005
일반식 (II)로 나타나는 본 발명의 특정 화합물의 합성을 위한 또 하나의 접근법이 도식 4에 나타난 바와 같이 제공된다. 일반식(15)의 화합물의 선택적인 o-탈사이클로펜틸화, 여기서 Ra는 사이클로펜틸임, 는 산성 조건(예를 들어 빙초산에서 48%의 하이드로브로믹 애시드)하에 수행되어 상응하는 모노하이드록시 일반식(16)의 화합물을 제공한다. 일반식(16)의 모노하이드록시 화합물은 적절한 용매 (예를 들어 디메틸 설폭사이드, 테트라하이드로퓨란)에서 적절한 염기 (예를 들어 소듐 하이드라이드, 세슘 카르보네이트)를 이용하여 화학식 (18)의 적절한 알킬 할라이드로 알킬화되어 일반식 (II)로 나타나는 본 발명의 화합물을 제공한다. 일반식(15)의 화합물의 철저한 탈알킬화는, 여기서 Ra는 사이클로프로필메틸, 적절한 Lewis 산 (예를 들어 보론 트리브로마이드)을 이용하여 수행되어 상응하는 일반식(17)의 디하이드록시 화합물을 제공한다. 디하이드록시 화합물 (17)은 연속적 방식으로 알킬화되어 비대칭의 디알콕시 화합물을 제공할 수 있다. 따라서, 중간체 (17)는 테트라하이드로퓨란과 같은 용매에서 세슘 카르보네이트와 같은 염기를 이용하여 화학식 (18)의 일당량의 적절한 친전자체(여기서 X 는 할로겐)를 이용하여 모노알킬화되고, 이는 적절한 용매 (예를 들어 디메틸 설폭사이드, 테트라하이드로퓨란)에서 적절한 염기 (예를 들어 소듐 하이드라이드, 세슘 카르보네이트)를 이용하여 다시 화학식 (19)의 상이한 친전자체(여기서 X 는 할로겐)로 알킬화되어 일반식 (II)로 나타나는 본 발명의 화합물을 제공한다.
도식 4
Figure pat00006
실험적인 부분
다르게 언급되지 않는 한, 워크업(work-up)은 다음 조작을 포함한다: 유기 및 수성 상 간의 반응 혼합물의 분배, 층의 분리 및 황산 나트륨을 이용한 유기층의 건조, 여과 및 유기 용매의 증발. 정제(purification)는 다르게 언급되지 않는 한, 실리카겔 크로마토그래피 기술에 의한 정제, 일반적으로 이동상으로서 적절한 극성을 갖는 에틸 아세테이트/석유 에테르 혼합물을 이용하는 정제를 포함한다. 다음의 약어가 본문에서 사용된다: DMSO-d 6: 헥사듀테로디메틸 설폭사이드; DMF: N,N-디메틸포름아미드, J: Hz단위로 된 결합 상수; RT: 실온 (22-26℃); Aq.: 수성; equiv.: 당량.
중간체의 제조
본 발명의 화합물의 제조를 위하여 사용되는 모든 3-아이오도-4H-크로메논 유도체는 '일반적인 제조방법'에서 제공된 합성 도식에 따라 제조되었다. 그러나 이들 중간체는 문헌에 보고된 대안적인 접근법 또는 유기 합성 분야의 당업자에 공지인 방법에 의해 제조될 수 있다. 중간체에 대한 상세한 실험 절차 및 특징이 하기에 제공된다.
중간체 1: 2-{(E)-2-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시페닐]-1-에테닐}-3-아이오도-4H-크로멘-4-온
Figure pat00007
단계 1 메틸 (2E)-3-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시페닐]아크릴레이트: 0℃에서 무수 THF (25 mL)에서 트리메틸 포스포노아세테이트 (7.43 g, 21.334 mmol)이 혼합된 현탁액에 소듐 하이드라이드 (광물 오일 중의 60%로 분산됨, 0.850 g, 21.334 mmol)를 첨가했다. 30분간 교반한 뒤, 무수 THF (25 mL)에서 2-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시벤즈알데하이드 (4.0 g, 19.394 mmol)의 용액을 점적하여 첨가했다. 수득된 혼합물을 실온으로 가온하고 다시 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하여 층이 분리되었다. 유기층을 물 (200 mL), 염수 (200 mL)로 세척하고 건조했다(Na2SO4). 유기층을 감압하에 농축시키고 얻어진 잔여물을 석유 에테르에 섞인 20% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색의 생성물 4.71g을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.27-0.32 (m, 2H), 0.56-0.62 (m, 2H), 1.17-1.24 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 3.78-3.84 (m, 5H), 4.24 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.88-6.90 (m, 1H), 6.99-7.05 (m, 1H), 7.12-7.15 (m, 1H), 8.12 (d, J = 16.2 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 277.17 (MH)+.
단계 2 (2E)-3-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시페닐]아크릴산: 단계 1 중간체 (4.60 g, 16.646 mmol)를 메탄올 (5 mL) 및 THF (25 mL)에 혼합한 용액에 물 (5 mL)에서 LiOH.H2O (1.40 g, 33.293 mmol)를 첨가했다혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 용매를 증발시키고 얻어진 잔여물을 1 N HCl 로 pH4로 산성화했다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고 건조하여 백색 고체인 생성물 3.95 g을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.26-0.31 (m, 2H), 0.56-0.62 (m, 2H), 1.22-1.29 (m, 1H), 3.83-3.85 (m, 5H), 6.48 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.91-6.94 (m, 1H), 7.01-7.07 (m, 1H), 7.15-7.18 (m, 1H), 8.24 (d, J = 16.5 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 247.34 (M-H)-.
단계 3 2-아세틸페닐 (2E)-3-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시페닐]아크릴레이트: 2'-하이드록시아세토페논 (0.50 g, 3.672 mmol)을 무수 피리딘 (10 mL)에 혼합한 용액에 단계 2 중간체 (1.0 g, 4.039 mmol)를 첨가한 후 실온에서 포스포릴 클로라이드 (1.0 mL, 11.017 mmol)를 첨가했다. 수득된 반응 혼합물을 60℃로 3시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 1 N 염산으로 pH를 4로 조정했다. 수성층을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하고 조합된 유기층을 물 (2 x 100 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4) 여과했다. 여과액을 감압하에 농축시켰다. 용매의 증발 후 얻어진 잔여물을 석유 에테르에 섞인 2% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일 생성물 0.861 g을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.28-0.31 (m, 2H), 0.55-0.60 (m, 2H), 1.23-1.28 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 3.86-3.88 (m, 5H), 6.70 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.93-6.96 (m, 1H), 7.04-7.09 (m, 1H), 7.17-7.20 (m, 2H), 7.29-7.34 (m, 1H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 16.2 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 367.35 (MH)+.
단계 4 (2Z,4E)-5-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시페닐]-3-하이드록시-1-(2-하이드록시-페닐)펜타-2,4-디엔-1-온: 질소 분위기 하에 실온에서 단계 3 중간체 (0.85 g, 2.319 mmol)를 무수 DMSO (5.0 mL)에 혼합한 용액에 포타슘 하이드록사이드 분말 (0.495 g, 8.815 mmol)을 첨가했다. 동일 온도에서 4 시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 얼음 물 (100 mL)에 붓고 1 N HCl (30 mL)을 이용하여 pH를 3으로 조정했다. 침전되어 나온 하이드로클로라이드 염을 여과로 수집했다. 염을 에틸 아세테이트 (100 mL)에 현탁시키고 NaHCO3의 포화 용액으로 염기성화 했다. 층이 분리되었다. 수성층을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 물 (100 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 여과하고 감압하에 증발시켜 황색 고체인 생성물 0.671g을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.28-0.32 (m, 2H), 0.58-0.64 (m, 2H), 1.21-1.28 (m, 1H), 3.83-3.85 (m, 5H), 6.29 (s, 1H), 6.64 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.58-6.91 (m, 3H), 6.94-7.02 (m, 1H), 7.07-7.15 (m, 1H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 12.23 (s, 1H), 14.58 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 365.32 (M-H)-.
단계 5 2-{(E)-2-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시페닐]-1-에테닐}-4H-크로멘-4-온: 단계 4 중간체 (0.425 g, 1.159 mmol)를 DMSO (5.0 mL) 및 p-톨루엔설포닉 산 모노하이드레이트 (0.110 g, 0.579 mmol)에 섞은 용액을 질소 분위기하에 100℃로 가열했다. 동일 온도에서 3시간 동안 교반시킨 뒤, 혼합물을 다시 실온으로 냉각시키고 얼음과 물에 부었다. 수득된 고체를 여과로 제거하고 에틸 아세테이트 (150 mL) 및 물 (50 mL)에 용해시켰다. 층이 분리되었다. 수성층을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 물 (100 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 증발시켰다. 얻어진 미정제 생성물을 석유 에테르에 섞인 30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체인 생성물 0.378 g을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.36-0.37 (m, 2H), 0.64-0.66 (m, 2H), 1.25-1.31 (m, 1H), 3.87-3.89 (m, 5H), 6.32 (s, 1H), 6.82-6.92 (m, 2H), 7.04-7.09 (m, 1H), 7.20-7.23 (m, 1H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.49-7.52 (m, 1H), 7.64-7.69 (m, 1H), 8.06 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 349.14 (MH)+.
단계 6 2-{(E)-2-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시페닐]-1-에테닐}-3-아이오도-4H-크로멘-4-온: 실온에서 단계 5 중간체 (0.245 g, 0.703 mmol)를 아세토니트릴 (10 mL)에 혼합한 용액에 세릭 암모늄 니트레이트 (0.231 g, 0.421 mmol)를 첨가하고 이후에 아이오다인 (0.124 g, 0.351 mmol)을 첨가했다. 80℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 다시 실온으로 냉각시키고 용매를 감압하에 증발시켰다. 얻어진 잔여물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (30 mL)의 혼합물에 섞었다. 두 개의 층이 분리되었다. 수성층을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 증발시켰다. 얻어진 미정제 생성물을 석유 에테르에 섞인 30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체인 생성물 0.121 g를 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.36-0.38 (m, 2H), 0.64-0.66 (m, 2H), 1.28-1.33 (m, 1H), 3.88-3.92 (m, 5H), 6.93-6.95 (m, 1H), 7.07-7.13 (m, 1H), 7.29-7.31 (m, 1H), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.51-7.56 (m, 2H), 7.70-7.72 (m, 1H), 8.13-8.22 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 475.91 (MH)+.
중간체 2: 2-{(E)-2-[2-(사이클로펜틸옥시)-3-메톡시페닐]-1-에테닐}-3-아이오도-4H-크로멘-4-온
이 화합물이 중간체 1의 제조를 위한 절차를 따라 6단계로 2-(사이클로펜틸옥시)-3-메톡시벤즈알데하이드 및 2'-하이드록시아세토페논을 이용하여 제조되어 원하는 회백색 고체인 생성물을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.64-1.69 (m, 4H), 1.82-1.91 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 4.95-4.99 (m, 1H), 7.00-7.11 (m, 3H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.45-7.60 (m, 2H), 7.87 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99-8.10 (m,1H); ESI-MS (m/z) 489.05 (MH)+.
중간체 3: 2-{(E)-2-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시페닐]-1-에테닐}-7-플루오로-3-아이오도-4H-크로멘-4-온
Figure pat00009
이 화합물이 중간체 1의 제조를 위한 절차를 따라 6단계로 4'-플루오로-2'-하이드록시아세토페논 및 2-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시벤즈알데하이드를 이용하여 제조되어 원하는 회백색 고체인 생성물을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.35-0.37 (m, 2H), 0.58-0.66 (m, 2H), 1.28-1.33 (m, 1H), 3.87-3.92 (m, 5H), 6.93-6.96 (m, 1H), 7.07-7.19 (m, 2H), 7.23-7.54 (m, 1H), 7.59-7.74 (m, 2H), 8.12 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 8.20-8.25 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 493.35 (MH)+.
중간체 4: 2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-7-플루오로-3-아이오도-4H-크로멘-4-온
Figure pat00010
이 화합물이 중간체 1의 제조를 위한 절차를 따라 6단계로 4'-플루오로-2'-하이드록시아세토페논 및 2-(사이클로펜틸옥시)-3-메톡시벤즈알데하이드를 이용하여 제조되어 원하는 회백색 고체인 생성물을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.72-1.78 (m, 5H), 1.93-1.98 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.96 (br s, 1H), 7.12-7.20 (m, 3H), 7.59-7.66 (m, 1H), 7.72-7.81 (m, 1H), 7.89-8.00 (m, 1H), 8.24-8.30 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 507.18 (MH)+.
중간체 5: 2-{(E)-2-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시페닐]비닐}-6-플루오로-3-아이오도-4H-크로멘-4-온
Figure pat00011
이 화합물이 중간체 1의 제조를 위한 절차를 따라 6단계로 5'-플루오로-2'-하이드록시아세토페논 및 2-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시벤즈알데하이드를 이용하여 제조되어 원하는 회백색 고체인 생성물을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.35-0.37 (m, 2H), 0.61-0.65 (m, 2H), 1.29-1.31 (m, 1H), 3.88-3.91 (m, 5H), 6.93-6.95 (m, 1H), 7.10 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.58 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.76-7.86 (m, 1H), 8.14 (d, J = 16.2 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 493.30 (MH)+.
중간체-6: 2-[(E)-2-(2-(사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-플루오로-3-아이오도-4H-크로멘-4-온
Figure pat00012
이 화합물이 중간체 1의 제조를 위한 절차를 따라 6단계로 5'-플루오로-2'-하이드록시아세토페논 및 2-(사이클로펜틸옥시)-3-메톡시벤즈알데하이드를 이용하여 제조되어 원하는 회백색 고체인 생성물을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.68-1.72 (m, 4H), 1.92-1.99 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 5.01 (br s, 1H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44-7.57 (m, 3H), 7.78-7.86 (m, 2H); APCI-MS (m/z) 507.21 (MH)+.
중간체 7: 6-클로로-2-{(E)-2-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시페닐]비닐}-3-아이오도-4H-크로멘-4-온
Figure pat00013
이 화합물이 중간체 1의 제조를 위한 절차를 따라 6단계로 5'-클로로-2'-하이드록시아세토페논 및 2-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시벤즈알데하이드를 이용하여 제조되어 원하는 회백색 고체인 생성물을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.35-0.38 (m, 2H), 0.61-0.67 (m, 2H), 1.25-1.33 (m, 1H), 3.88-3.91 (m, 5H), 6.93-6.96 (m, 1H), 7.10 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.46-7.55 (m, 2H), 7.61-7.65 (m, 2H), 8.11-8.17 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 509.81 (MH)+.
중간체 8: 2-[(E)-2-(2-(사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6,8-디플루오로-3-아이오도-4H-크로멘-4-온
Figure pat00014
이 화합물이 중간체 1의 제조를 위한 절차를 따라 6단계로 3',5'-디플루오로-2'-하이드록시아세토페논 및 2-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시벤즈알데하이드를 이용하여 제조되어 원하는 회백색 고체인 생성물을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.34-0.40 (m, 2H), 0.61-0.66 (m, 2H), 1.24-1.31 (m, 1H), 3.79-3.91 (m, 5H), 6.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.59 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 16.2 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 511.03 (MH)+.
중간체 9: 2-{(E)-2-[2-(사이클로펜틸옥시)-3-메톡시페닐]비닐}-6,7-디플루오로-3-아이오도-4H-크로멘-4-온
Figure pat00015
이 화합물이 중간체 1의 제조를 위한 절차를 따라 6단계로 4',5'-디플루오로-2'-하이드록시아세토페논 및 2-(사이클로펜틸옥시)-3-메톡시벤즈알데하이드를 이용하여 제조되어 원하는 회백색 고체인 생성물을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.70-1.80 (m, 4H), 1.90-1.98 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 5.20 (br s, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.88 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.72-7.78 (m, 1H), 7.89-7.98 (m, 3H), 8.12-8.18 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 525.08 (MH)+.
실시예
본 발명은 또한 하기에 제시되는 다음의 제조에 의해 입증된다. 이들 실시예는 예시적 목적으로 제공되며 본 명세서에 포함된 청구범위를 제한하지 않는다.
실시예 1
2-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-4-크로메논
Figure pat00016
중간체 1 (55 mg, 0.115 mmol)를 톨루엔 (5.0 mL) 및 에탄올 (2.0 mL)에 혼합한 용액에4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산 (33 mg, 0.162 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (5.0 mg, 0.004 mmol)을 첨가하고 이후 물 (2.0 mL)에서 소듐 카르보네이트 (74 mg, 0.695 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 증발시켰다 얻어진 잔여물을 에틸 아세테이트 (25 mL) 및 물 (15 mL)사이에 분리시켰다. 층이 분리되었다. 수성층을 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추출하고 조합된 유기층을 물 (2 x 15 mL), 염수 (15 ml)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4) 여과했다. 여과액을 감압하에 농축시켰다. 용매의 증발 후 얻어진 잔여물을 석유 에테르에 섞인 2% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체인42 mg의 생성물을 얻었다; IR (KBr) 2947, 1622, 1450, 1263, 1063, 768 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.33-0.34 (m, 2H), 0.61-0.63 (m, 2H), 1.20-1.32 (m, 1H), 3.83-3.85 (m, 5H), 6.84-6.89 (m, 2H), 6.94-7.03 (m, 2H), 7.28-7.31 (m, 2H), 7.39-7.42 (m, 3H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.68-7.73 (m, 1H), 8.12 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 509.41 (MH)+.
실시예 2
2-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4H-4-크로메논
Figure pat00017
실시예 1에 기재된 절차에 따라 (Ph3P)4Pd (5.0 mg, 0.004 mmol)의 존재에서 중간체 1 (55 mg, 0.115 mmol)과 4-(트리플루오로메틸)페닐 보론산 (31 mg, 0.162 mmol)이 결합 반응되어 황색 고체인 34 mg의 생성물을 얻었다; IR (KBr) 3432, 2944, 1622, 1466, 1271, 1094, 768 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.32-0.34 (m, 2H), 0.60-0.63 (m, 2H), 1.17-1.19 (m, 1H), 3.82-3.85 (m, 5H), 6.82-6.89 (m, 2H), 6.93-7.03 (m, 2H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.49-7.57 (m, 3H), 7.70-7.72 (m, 3H), 8.14 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 493.48 (MH)+.
실시예 3
4-{2-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-4-옥소-4H-3-크로메닐}벤조니트릴
Figure pat00018
실시예 1에 기재된 절차에 따라 (Ph3P)4Pd (5.0 mg, 0.004 mmol)의 존재에서 중간체 1 (55 mg, 0.115 mmol)과 4-시아노페닐보론산 (21 mg, 0.149 mmol)이 결합 반응되어 담황색 고체인 30 mg의 생성물을 얻었다; IR (KBr) 3401, 2937, 2228, 1624, 1465, 1271, 1067, 761 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.25-0.28 (m, 2H), 0.50-0.62 (m, 2H), 0.95-1.10 (m, 1H), 3.78-3.82 (m, 5H), 6.81 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.93-7.05 (m, 2H), 7.50-7.58 (m, 43H), 7.73-7.75 (m, 2H), 7.88-7.95 (m, 3H), 8.04-8.07 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 450.27 (MH)+.
실시예 4
4-(2-{(E)-2-[2-(사이클로프로필로메톡시)-3-(디플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-옥소-4H-3-크로메닐}벤조니트릴
Figure pat00019
단계 1 4-{2-[(E)-2-(2,3-디하이드록시페닐)비닐]-4-옥소-4H-크로멘-3-일}벤조니트릴: 실시예 3 (1.2 g, 2.669 mmol)를 무수 디클로로메탄 (20 mL)에 잘 혼합하고 냉각시킨(-78℃) 현탁액에 무수 디클로로메탄 (2.006 g, 8.008 mmol)에서 BBr3의 용액을 점적하여 첨가했다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 30분간 교반시켰다. 이후 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반시켰다. 감압하게 용매의 증발 이후, 반응 혼합물을 NaHCO3의 포화 용액으로 중성화하고 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하고 조합된 유기층을 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 여과했다. 여과액을 감압하에 농축시켜 회백색 고체인 575 mg의 생성물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 6.58-6.66 (m, 1H), 6.78-6.89 (m, 3H), 7.50-7.60 (m, 3H), 7.80-7.86 (m, 2H), 7.92-7.98 (m, 3H), 8.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.13 (br s, 1H), 9.68 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 382.20 (MH)+.
단계 2 4-(2-{(E)-2-[2-(사이클로프로필로메톡시)-3-하이드록시페닐]비닐}-4-옥소-4H-크로멘-3-일)벤조니트릴: 실온에서 단계 1 중간체 (460 mg, 1.273 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (4.0 mL)에 혼합한 용액에 포타슘 카르보네이트 (165 mg, 1.273 mmol)를 첨가하고 이어서 (브로모메틸)사이클로프로판 (117 ㎕, 1.273 mmol)를 첨가했다. 동일 온도에서 밤새 교반시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL) 및 물 (30 mL)로 희석시켰다. 층이 분리되었다. 수성층을 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하고 조합된 유기층을 물 (2 x 25 mL), 염수 (25 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 여과했다. 여과액을 감압하에 농축시켰다. 용매의 증발 후에 얻어진 잔여물을 석유 에테르에 섞인 20% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체인 215 mg의 생성물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 0.25-0.31 (m, 2H), 0.48-0.53 (m, 2H), 1.20-1.25 (m, 1H), 3.78 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.78-6.92 (m, 5H), 7.50-7.60 (m, 3H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.86-8.00 (m, 3H), 8.06-8.12 (m, 1H), 9.59 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 435.36 (MH)+.
단계 3 4-(2-{(E)-2-[2-(사이클로프로필로메톡시)-3-(디플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-옥소-4H-3-크로메닐}벤조니트릴: 실온에서 단계 2 중간체 (172 mg, 0.834 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL)에 혼합한 용액에 세슘 카르보네이트 (54 mg, 1.668 mmol)를 첨가했다. 수득된 반응 혼합물의 온도를 60℃로 상승시키고
클로로(디플루오로)메탄 (ClCHF2) 가스를 TLC가 반응의 종료를 지시할 때까지 반응 혼합물에 통과시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 (25 mL) 및 물 (30 mL)로 희석했다. 층이 분리되었다. 수성층을 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하고 조합된 유기층을 물 (2 x 25 mL), 염수 (25 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 여과했다. 여과액을 감압하에 농축시켰다. 용매의 증발 후에 얻어진 잔여물을 석유 에테르에 섞인 20% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체인25 mg의 생성물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 0.30-0.36 (m, 2H), 0.62-0.68 (m, 2H), 1.18-1.26 (m, 1H), 3.87 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.56 (t, J = 74.1 Hz, 1H), 6.78-6.85 (m, 1H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47-7.58 (m, 3H), 7.72-7.82 (m, 3H), 8.11 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 485.45 (MH)+.
실시예 5
4-{2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-4-옥소-4H-3-크로메닐} 벤조니트릴
Figure pat00020
실시예 1에 기재된 절차에 따라 (Ph3P)4Pd (0.094 mg, 0.081 mmol)의 존재에서 중간체 2 (1.00 g, 2.047 mmol)와 4-시아노페닐보론산 (0.421 g, 2.867 mmol)이 결합 반응되어 회백색 고체인 400 mg의 생성물을 얻었다; IR (KBr) 2965, 2232, 1620, 1461, 1270, 1065, 759 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.62-1.68 (m, 4H), 1.70-1.84 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 4.89-4.91 (m, 1H), 6.75 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.00-7.10 (m, 3H), 7.50-7.58 (m, 3H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82-7.99 (m, 4H), 8.05 (d, J = 6.3 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 464.16 (MH)+.
실시예 6
4-{2-[(E)-2-(2-하이드록시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-4-옥소-4H-3-크로메닐}-벤조니트릴
Figure pat00021
실시예 5 (0.400 g, 0.863 mmol)를 48% 하이드로브롬산 (10 mL) 및 빙초산 (10 mL)의 혼합물에 섞은 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 NaHCO3의 포화 용액으로 중성화하고 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 물 (2 x 50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체인 생성물 0.250g을 제공했다; IR (KBr) 3429, 2227, 1620, 1466, 1262, 1088, 833 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.79 (s, 3H), 6.75 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.91-6.95 (m, 2H), 7.48 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.75-7.84 (m, 2H), 7.90-7.95 (m, 3H), 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.41 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 396.35 (MH)+.
실시예 7
4-{2-[(E)-2-(2-(2,2-디메틸프로폭시)-3-메톡시페닐]-1-에테닐]-4-옥소-4H-3-크로메닐}벤조니트릴
Figure pat00022
실온에서 실시예 6 (70 mg, 0.177 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL)에 혼합한 용액에 세슘 카르보네이트 (110 mg, 0.340 mmol)를 첨가하고 이어서 1-브로모-2,2-디메틸프로판 (33.70 ㎕, 0.260 mmol)를 첨가했다. 80℃에서 밤새 교반시킨 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 (25 mL) 및 물 (30 mL)로 희석시켰다. 층이 분리되었다. 수성층을 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하고 조합된 유기층을 물 (2 x 25 mL), 염수 (25 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 여과했다. 여과액을 감압하에 농축시켰다. 용매의 증발 후에 얻어진 잔여물을 석유 에테르에 섞인 5% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체인 25 mg의 생성물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.17 (s, 9H), 3.66 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.68 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.87-6.99 (m, 3H), 7.23-7.51 (m, 4H), 7.67-7.76 (m, 3H), 8.17-8.22 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 466.39 (MH)+.
실시예 8
4-{2-[(E)-2-(2-이소부톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-4-옥소-4H-3-크로메닐} 벤조니트릴
Figure pat00023
실시예 7에 기재된 절차에 따라 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL)에서 세슘 카르보네이트 (115 mg, 0.354 mmol)의 존재에서 실시예 6 (70 mg, 0.177 mmol)를 1-브로모-2-메틸프로판 (33 mg, 0.247 mmol)이 알킬화시켜 담황색 고체인 35 mg의 생성물을 제공했다; IR (KBr) 3430, 2230, 1621, 1462, 1272, 1067, 836 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.01 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.80-1.90 (m, 1H), 3.67 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.79 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.04-7.08 (m, 3H), 7.49-7.57 (m, 3H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85-7.90 (m, 1H), 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.01-8.05 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 452.59 (MH)+.
실시예 9
4-(2-{(E)-2-[3-메톡시-2-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)페닐]-1-에테닐}-4-옥소-4H-3-크로메닐}벤조니트릴
Figure pat00024
실시예 7에 기재된 절차에 따라 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL)에서 세슘 카르보네이트 (115 mg, 0.354 mmol)의 존재에서 실시예 6 (70 mg, 0.177 mmol)를 1,1,1-트리플루오로-3-아이오도프로판 (118 mg, 0.531 mmol)이 알킬화시켜 회백색 고체인 30 mg의 생성물을 제공했다; IR (KBr) 3426, 2229, 1621, 1469, 1274, 1064, 757 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.49-2.74 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.14 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.05-7.10 (m, 3H), 7.50 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.87-7.96 (m, 3H), 8.01-8.06 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 492.35 (MH)+.
실시예 10
4-{2-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-7-플루오로-4-옥소-4H-3-크로메닐}벤조니트릴
Figure pat00025
실시예 1에 기재된 절차에 따라 (Ph3P)4Pd (5.0 mg, 0.004 mmol)의 존재에서 중간체 3 (55 mg, 0.115 mmol)과 4-시아노페닐보론산 (33 mg, 0.162 mmol)이 결합 반응되어 담황색 고체인 42 mg의 생성물을 제공했다; IR (KBr) 2945, 2228, 1622, 1444, 1272, 1065, 785 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.31-0.33 (m, 2H), 0.59-0.63 (m, 2H), 1.15-1.20 (m, 1H), 3.83-3.85 (m, 5H), 6.76 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.87-6.92 (m, 2H), 6.98-7.03 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 8.20-8.25 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 468.20 (MH)+.
실시예 11
4-{2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-7-플루오로-4-옥소-4H-3-크로메닐}벤조니트릴
Figure pat00026
실시예 1에 기재된 절차에 따라 (Ph3P)4Pd (0.157 g, 0.13 mmol)의 존재에서 중간체 4 (1.70 g, 3.400 mmol)와 4-시아노페닐보론산 (0.556 g, 3.800 mmol)이 결합 반응되어 회백색 고체인 0.600 g의 생성물을 제공했다; IR (KBr) 3444, 2963, 2223, 1618, 1441, 1267, 1066, 779 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.65-1.72 (m, 4H), 1.85-1.93 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 4.97 (br s, 1H), 6.73 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.93-6.98 (m, 2H), 7.12-7.22 (m, 2H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.22-8.28 (m, 1H); APCI-MS (m/z) 482.24 (MH)+.
실시예 12
4-{7-플루오로-2-[(E)-2-(3-메톡시-2-네오펜틸옥시페닐)-1-에테닐]-4-옥소-4H-3-크로메닐}벤조니트릴:
Figure pat00027
단계 1 4-{7-플루오로-2-[(E)-2-(2-하이드록시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-4-옥소-4H-3-크로메닐}벤조니트릴: 실시예 6에 기재된 절차에 따라 실시예 11 (0.275 g, 0.572 mmol)은 빙초산 (10 mL)에서 48% 하이드로브롬산 (10 mL)으로 탈사이클로펜틸화되어 담황색 고체인 0.150 g 의 생성물을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.92 (s, 3H), 6.15 (s, 1H), 6.80-6.86 (m, 2H), 6.90-6.96 (m, 2H), 7.15 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 8.24 (t, J = 8.4 Hz, 1H); APCI-MS (m/z) 414.38 (MH)+.
단계 2 4-{7-플루오로-2-[(E)-2-(3-메톡시-2-네오펜틸옥시페닐)-1-에테닐]-4-옥소-4H-3-크로메닐}벤조니트릴: 실시예 7에 기재된 절차에 따라 세슘 카르보네이트 (104 mg, 0.320 mmol)의 존재에서 단계 1 중간체 (70 mg, 0.160 mmol)는 1-브로모-2,2-디메틸프로판 (64.5 ㎕, 0.500 mmol)으로 알킬화되어 담황색 고체인 30 mg 의 생성물을 제공했다; IR (KBr) 3443, 2230, 1619, 1440, 1272, 1067, 842 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.17 (s, 9H), 3.67 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 6.69 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.93-7.00 (m, 3H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.15-8.27 (m, 2H); APCI-MS (m/z) 484.22 (MH)+.
실시예 13
4-{7-플루오로-2-[(E)-2-(2-이소부톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-4-옥소-4H-3-크로메닐}벤조니트릴:
Figure pat00028
실시예 7에 기재된 절차에 따라 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL)에서 세슘 카르보네이트 (104 mg, 0.320 mmol)의 존재에서 실시예 12의 단계 1 중간체 (65 mg, 0.150 mmol)는 1-브로모-2-메틸프로판 (51.33 ㎕, 0.470 mmol)로 알킬화되어 담황색 고체인 32 mg 의 생성물을 제공했다; IR (KBr) 3430, 2230, 1621, 1462, 1272, 1067, 836 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 2.04-2.13 (m, 1H), 3.76 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 6.75 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.25 (t, J = 8.4 Hz, 1H); APCI-MS (m/z) 470.20 (MH)+.
실시예 14
4-(7-플루오로-2-{(E)-2-[3-메톡시-2-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)페닐]-1-에테닐}-4-옥소-4H-3-크로메닐)벤조니트릴:
Figure pat00029
실시예 7에 기재된 절차에 따라 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL)에서 세슘 카르보네이트 (136 mg, 0.420 mmol)의 존재에서 실시예 12의 단계 1 중간체 (90 mg, 0.210 mmol)는 1,1,1-트리플루오로-3-아이오도프로판 (128 ㎕, 1.00 mmol)로 알킬화되어 회백색 고체인 28 mg 의 생성물을 제공했다; IR (KBr) 3426, 2229, 1621, 1469, 1274, 1064, 757 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.57-2.66 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.26 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.90-6.98 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H); APCI-MS (m/z) 510.22 (MH)+.
실시예 15
4-{2-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-플루오로-4-옥소-4H-3-크로메닐}벤조니트릴
Figure pat00030
실시예 1에 기재된 절차에 따라 (Ph3P)4Pd (7.0 mg, 0.006 mmol)의 존재에서 중간체 5 (80 mg, 0.162 mmol)와 4-시아노페닐보론산 (26 mg, 0.176 mmol)이 결합 반응되어 담황색 고체인 56 mg 의 생성물을 제공했다; IR (KBr) 3066, 2229, 1624, 1482, 1271, 1069, 747 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.25-0.26 (m, 2H), 0.50-0.53 (m, 2H), 0.98-1.12 (m, 1H), 3.73-3.78 (m, 5H), 6.81 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.71-7.87 (m, 3H), 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 15.9 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 468.24 (MH)+.
실시예 16
4-{2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-플루오로-4-옥소-4H-3-크로메닐}벤조니트릴
Figure pat00031
실시예 1에 기재된 절차에 따라 (Ph3P)4Pd (41 mg, 0.355 mmol)의 존재에서 중간체 6 (4.50 g, 8.887 mmol)와 4-시아노페닐보론산 (1.436 g, 9.776 mmol)이 결합 반응되어 회백색 고체인 1.70 g 의 생성물을 제공했다; IR (KBr) 3444, 2960, 2233, 1625, 1480, 1263, 1062, 746 cm-1; d 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.64-1.70 (m, 4H), 1.80-1.88 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 4.97 (br s, 1H), 6.74 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.92-7.01 (m, 2H), 7.45-7.55 (m, 5H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.82-7.88 (m, 1H), 8.09 (d, J = 16.2 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 482.27 (MH)+.
실시예 17
4-{2-[(E)-2-(2-사이클로부틸메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-플루오로-4-옥소-4H-3-크로메닐}벤조니트릴
Figure pat00032
단계 1 4-{6-플루오로-2-[(E)-2-(2-하이드록시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-4-옥소-4H-3-크로메닐}벤조니트릴: 실시예 6에 기재된 절차에 따라 실시예 16 (700 mg, 1.453 mmol)은 빙초산 (10 mL)에서 48% 하이드로브롬산 (10 mL)으로 탈사이클로펜틸화되어 담황색 고체인 350 mg 의 생성물을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.80 (s, 3H), 6.80 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.92-7.00 (m, 2H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.70-7.80 (m, 2H), 7.92-7.98 (m, 4H), 9.46 (br s, 1H, exchangeable with D 2 O); APCI-MS (m/z) 414.23 (MH)+.
단계 2 4-{2-[(E)-2-(2-사이클로부틸메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-플루오로-4-옥소-4H-3-크로메닐}벤조니트릴:
실시예 7에 기재된 절차에 따라 세슘 카르보네이트 (157 mg, 0.483 mmol)의 존재에서 실시예 12의 단계 1 중간체 (100 mg, 0.241 mmol)는 (브로모메틸)사이클로부탄 (50 mg, 0.338 mmol)로 알킬화되어 담황색 고체인 35 mg 의 생성물을 제공했다; IR (KBr) 3443, 2227, 1626, 1478, 1271, 999 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.91-1.96 (m, 4H), 2.15-2.21 (m, 2H), 2.69-2.74 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.00 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.89-6.96 (m, 2H), 6.94-7.01 (m, 1H), 7.42-7.54 (m, 4H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 16.2 Hz, 1H); APCI-MS (m/z) 482.16 (MH)+.
실시예 18
4-{6-플루오로-2-[(E)-2-(2-이소펜틸옥시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-4-옥소-4H-3-크로메닐}벤조니트릴
Figure pat00033
실시예 7에 기재된 절차에 따라 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL)에서 세슘 카르보네이트 (53 mg, 0.253 mmol)의 존재에서 실시예 17의 단계 1 중간체 (35 mg, 0.084 mmol)는 1-브로모-3-메틸부탄 (30 ㎕, 0.253 mmol)로 알킬화되어 담황색 고체인 25 mg 의 생성물을 제공했다; IR (KBr) 3433, 2223, 1625, 1481, 1267, 1063, 796 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.64-1.71 (m, 2H), 1.90-1.96 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.02 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.92-7.00 (m, 2H), 7.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43-7.59 (m, 4H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.88 (dd, J = 3.0, 7.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 15.9 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 484.37 (MH)+.
실시예 19
4-{6-플루오로-2-[(E)-2-(2-이소부톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-4-옥소-4H-3-크로메닐}벤조니트릴
Figure pat00034
실시예 7에 기재된 절차에 따라 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL)에서 세슘 카르보네이트 (83 mg, 0.253 mmol)의 존재에서 실시예 17의 단계 1 중간체 (35 mg, 0.084 mmol)는 1-브로모-2-메틸프로판 (35 mg, 0.253 mmol)로 알킬화되어 담황색 고체인 23 mg 의 생성물을 제공했다; IR (KBr) 3421, 2228, 1625, 1479, 1271, 1064, 831 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.04-2.10 (m, 1H), 3.77 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 6.76 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.91-6.99 (m, 2H), 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45-7.53 (m, 4H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 16.2 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 470.32 (MH)+.
실시예 20
4-{6-플루오로-2-[(E)-2-(2,2-디메틸프로폭시)-3-메톡시페닐]-1-에테닐]-4-옥소-4H-3-크로메닐}벤조니트릴
Figure pat00035
실시예 7에 기재된 절차에 따라 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL)에서 세슘 카르보네이트 (165 mg, 0.507 mmol)의 존재에서 실시예 17의 단계 1 중간체 (70 mg, 0.169 mmol)는 1-브로모-2,2-디메틸프로판 (76 mg, 0.507 mmol)로 알킬화되어 담황색 고체인 49 mg 의 생성물을 제공했다; IR (KBr) 3430, 2228, 1625, 1479, 1273, 1063, 746 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.16 (s, 9H), 3.67 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 6.70 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.90-7.04 (m, 3H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.87 (dd, J = 2.4, 7.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 15.9 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 484.52 (MH)+.
실시예 21
4-{6-클로로-2-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-4-옥소-4H-3-크로메닐}벤조니트릴
Figure pat00036
실시예 1에 기재된 절차에 따라 (Ph3P)4Pd (9.0 mg, 0.007 mmol)의 존재에서 중간체 7 (95 mg, 0.186 mmol)과 h 4-시아노페닐보론산 (38 mg, 0.261 mmol)이 결합 반응되어 담황색 고체인 35 mg 의 생성물을 제공했다; IR (KBr) 2924, 2226, 1624, 1436, 1270, 1064, 737 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.31-0.35 (m, 2H), 0.58-0.64 (m, 2H), 1.15-1.20 (m, 1H), 3.83-3.85 (m, 5H), 6.77 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.88-6.92 (m, 2H), 6.98-7.03 (m, 1H), 7.47-7.53 (m, 3H), 7.63-7.66 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.10-8.17 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 484.39 (MH)+.
실시예 22
4-{2-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6,8-디플루오로-4-옥소-4H-3-크로메닐}벤조니트릴
Figure pat00037
실시예 1에 기재된 절차에 따라 (Ph3P)4Pd (6.0 mg, 0.005 mmol)의 존재에서 중간체 8 (70 mg, 0.130 mmol)과 4-시아노페닐보론산 (22 mg, 0.150 mmol)이 결합 반응되어 회백색 고체인 20 mg 의 생성물을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.25-0.31 (m, 2H), 0.58-0.63 (m, 2H), 1.18-1.24 (m, 1H), 3.85 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 6.16 (s, 1H), 7.00 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.15-7.26 (m, 4H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50-7.63 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H); ESI-MS (m/z) 486.47 (MH)+.
실시예 23
4-{2-[(E)-2-[2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6,7-디플루오로-4-옥소-4H-3-크로메닐}벤조니트릴:
Figure pat00038
실시예 1에 기재된 절차에 따라 (Ph3P)4Pd (790 mg, 0.068 mmol)의 존재에서 중간체 9 (0.90 g, 1.723 mmol)과 4-시아노페닐보론산 (278 mg, 01.895 mmol)이 결합 반응되어 회백색 고체인 42 mg 의 생성물을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.66-1.72 (m, 4H), 1.85-1.92 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 4.97 (br s, 1H), 6.72 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.90-6.96 (m, 2H), 6.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.98-8.08 (m, 2H); APCI-MS (m/z) 500.37 (MH)+.
전술한 실시예는 앞의 실시예에서 사용되기 위해 일반적으로 또는 특정하게 기재된 반응물 및/또는 수행 조건을 대체하여 유사한 방식으로 반복될 수 있다. 발명이 특정 화합물과 이의 제조와 관련하여 예시된 반면, 본 발명의 변형 및 변화가 본 발명의 사상에서 벗어나지 않고 이루어질 수 있다는 점이 명백하다. 본 명세서의 추가적인 연구로, 본 발명의 추가적인 접근법, 목적 및 이익이 당업자에게 명백할 것이다.
약리학적 활성
본 발명의 예시적인 실시예는 다음에 기재된 변형된 절차에 따라 TRPV3 활성에 대해 선별된다: (a) Toth, A. et al. Life Sciences 2003, 73, 487-498. (b) McNamara C, R. et al . Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A., 2007, 104, 13525-13530. 화합물의 선별은 당업자에게 공지된 다른 방법 및 절차에 의해 수행될 수 있다.
45 칼슘 흡수 분석을 이용한 TRPV3 길항제의 선별
TRPV3 수용체 활성화의 억제를 2-아미노에톡시디페닐보레이트 (2-APB) 유발된 칼슘의 세포내 흡수의 억제로 측정하였다. 검사 화합물을 디메틸 설폭사이드 (DMSO)에 용해시켜 20 mM 저장용액(stock)을 제조하고 이후 DMEM/ F-12 함유 1.8 mM CaCl2로 이루어진 단순 배지(plain medium)로 희석하여 원하는 농도를 얻었다. 반응에서 DMSO의 최종 농도는 0.5%(v/v)였다. 인간 TRPA3를 발현하는 CHO 세포를 10% FBS, 1% 페니실린-스트렙토마이신 용액, 400 μg / mL의f G-418로 이루어진 DMEM/ F-12 배지에서 배양했다. 세포를 검사 24시간 전에 96 웰 플레이트에 분주하여 실험 당일에 웰당 ~ 50,000세포를 얻도록 했다. 세포를 검사 화합물로 10분간 처리한 뒤, 최종 농도500 μM 및 5 μCi/ml 45Ca+2 로 이루어진 2-APB를 4분간 첨가했다. 세포를 1% 트리톤 X-100, 0.1% 디옥시콜레이트 및 0.1% SDS를 함유하는 완충액을 이용하여 세척하고 용해시켰다. 액체 섬광체(scintillant)를 첨가한 후 Packard TopCount에서 용해물의 방사능을 측정하였다. 검사 길항제의 부재하에 얻어진 최대 반응의 %로 농도 반응 곡선을 도시하였다. 농도 반응 곡선으로부터 GraphPad PRISM software를 이용한 비선형 회귀 분석(nonlinear regression analysis)을 통해 IC50값을 계산했다.
제조된 화합물을 상기 검사 절차를 이용하여 검사한 후 얻어진 결과가 각각 인간 및 쥐에 대해 표 1에 제공된다. 1.0 μM 및 10.0 μM의 농도에서 억제 백분율이 선택된 실시예에 대해 세부 IC50(nM) 항목과 함께 표에 제공된다.
화합물의 IC50 (nM) 값은 표 1에 제시되며, 여기서 "A"은 50 nM 미만의 IC50값을, "B"는 50.1 내지 150.0 nM의 범위내의 IC50값을 및 "C"는 150.01 내지 1000.0 nM의 범위내의 IC50값을 가리킨다.
본 발명의 화합물의 시험관 내(in-vitro)선별 결과
실시예 억제 백분율 IC50 (nM)
1.0 μM 10.0 μM
실시예 1 36.73 62.19 -
실시예 2 63.11 75.36 C
실시예 3 90.37 94.46 C
실시예 4 92.94 94.85 C
실시예 5 71.76 90.29 C
실시예 6 32.10 83.93 -
실시예 7 89.79 93.24 B
실시예 8 89.27 96.36 B
실시예 9 94.48 98.05 B
실시예 10 87.34 95.59 C
실시예 11 84.56 92.61 B
실시예 12 82.19 91.15 A
실시예 13 92.87 96.71 B
실시예 14 95.99 98.70 C
실시예 15 79.27 94.12 C
실시예 16 59.43 74.39 -
실시예 17 78.25 89.83 C
실시예 18 55.19 71.69 -
실시예 19 70.23 87.81 A
실시예 20 74.34 78.55 A
실시예 21 76.43 87.69 C
실시예 22 39.95 72.95 -
실시예 23 75.85 86.66 A
비록 본 발명이 특정 구체예를 참조로 기재되었지만, 이들 구체예는 단지 본 발명의 원칙 및 적용을 예시하기 위함이 주지된다. 따라서 수많은 변형이 예시적인 구체예로 만들어질 수 있으며 다른 방식이 상기 기재된 본 발명의 사상 및 범위로부터 벗어나지 않고 고안될 수 있음이 주지된다.
본 출원 명세서에 언급된 모든 출판물, 특허, 및 출원은 각각의 개별적인 출판물, 특허 또는 출원이 특별히 및 개별적으로 참조로 본 명세서에 포함됨을 가리키기 위한 것처럼 동일한 범주로 본 명세서에 참고로서 전체로 포함된다.

Claims (29)

  1. 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pat00039

    (I)
    여기서,
    각 경우에, R1은 독립적으로 selected from 수소, 니트로, 시아노, 할로겐, -ORa, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 기, -NR4R5, -S(O)pNR4R5, 및 -S(O)pR4 중에서 독립적으로 선택되고;
    R2은 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 기 중에서 선택되고; 여기서 치환기(들)은 할로겐, 니트로, 시아노, -NR4R5, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬옥시, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 기, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 중에서 독립적으로 선택되고;
    각 경우에, R3은 동일하거나 상이할 수 있으며 니트로, 시아노, 할로겐, -ORa, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시아노알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시아노알킬옥시, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 기, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 중에서 선택되고;
    각 경우에, Ra은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 선형 또는 가지형 사슬 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시아노알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 기, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬 중에서 독립적으로 선택되며;
    각 경우에, R4 및 R5 는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 기, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
    'n' 는 0 내지 5 중에서 선택된 한 정수이고;
    'm' 은 0 내지 4 중에서 선택된 한 정수이고; 및
    각 경우에, 'p' 는 0 내지 2 중에서 선택된 한 정수이고;
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제 1항에 있어서, 화학식 (II)를 가지는 화합물:
    Figure pat00040

    (II)
    여기서,
    각 경우에, R1는 수소, 니트로, 시아노, 할로겐, -ORa, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 기, -NR4R5, -S(O)pNR4R5, 및 -S(O)pR4중에서 독립적으로 선택되고;
    Ra는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 선형 또는 가지형 사슬 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시아노알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 기, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬 중에서 선택되고;
    Rb는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 기, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 중에서 선택되고;
    각 경우에, Rc 는 수소, 니트로, 시아노, 할로겐, -ORa, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 기, -NR4R5, -S(O)pNR4R5, 및 -S(O)pR4 중에서 독립적으로 선택되고;
    각 경우에, R4 및 R5 는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 기, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
    'm' 은 0 내지 4 중에서 선택된 한 정수이고;
    각 경우에, 'p' 는 0 내지 2 중에서 선택된 한 정수이고; 및
    'q' 는 0 내지 5 중에서 선택된 한 정수이고;
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제 1항에 있어서, 여기서 각각의 R1는 독립적으로 수소 또는 할로겐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, 여기서 R2는 치환되지 않은 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, 여기서 R2는 치환된 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 5항에 있어서, 여기서 아릴상의 치환기(들)은 할로겐, 시아노, 할로알킬, 또는 할로알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, 여기서 R3는 -ORa인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 7항에 있어서, 여기서 Ra는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1항에 있어서, 여기서 'n'는 2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1항에 있어서, 여기서 'm'는 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 2항에 있어서, R1 는 할로겐이고, 및 'm'는 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 11항에 있어서, 할로겐은 플루오로인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 2항에 있어서, 여기서 Ra는 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 13항에 있어서, 여기서 알킬은 네오-펜틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 13항에 있어서, 여기서 알킬은 이소-부틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 2항에 있어서, 여기서 Ra는 사이클로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 16항에 있어서, 여기서 사이클로알킬은 사이클로펜틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 2항에 있어서, 여기서 Rb는 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 18항에 있어서, 여기서 알킬은 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 2항에 있어서, 여기서 Rc는 시아노인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 1항에 있어서, 다음 중에서 선택된 화합물:
    2-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-4-크로메논,
    2-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4H-4-크로메논,
    4-{2-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-4-옥소-4H-3-크로메닐}벤조니트릴,
    4-(2-{(E)-2-[2-(사이클로프로필로메톡시)-3-(디플루오로메톡시)페닐]비닐}-4-옥소-4H-3-크로메닐}벤조니트릴,
    4-{2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-4-옥소-4H-3-크로메닐} 벤조니트릴,
    4-{2-[(E)-2-(2-하이드록시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-4-옥소-4H-3-크로메닐}-벤조니트릴,
    4-{2-[(E)-2-[(E)-2-(2,2-디메틸프로폭시)-3-메톡시페닐]-1-에테닐]-4-옥소-4H-3-크로메닐}벤조니트릴,
    4-{2-[(E)-2-(2-이소부톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-4-옥소-4H-3-크로메닐} 벤조니트릴,
    4-(2-{(E)-2-[3-메톡시-2-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)페닐]-1-에테닐}-4-옥소-4H-3-크로메닐}벤조니트릴,
    4-{2-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-7-플루오로-4-옥소-4H-3-크로메닐}벤조니트릴,
    4-{2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-7-플루오로-4-옥소-4H-3-크로메닐}벤조니트릴,
    4-{7-플루오로-2-[(E)-2-(3-메톡시-2-네오펜틸옥시페닐)-1-에테닐]-4-옥소-4H-3-크로메닐}벤조니트릴,
    4-{7-플루오로-2-[(E)-2-(2-이소부톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-4-옥소-4H-3-크로메닐}벤조니트릴,
    4-(7-플루오로-2-{(E)-2-[3-메톡시-2-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)페닐]-1-에테닐}-4-옥소-4H-3-크로메닐)벤조니트릴,
    4-{2-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-플루오로-4-옥소-4H-3-크로메닐}벤조니트릴,
    4-{2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-플루오로-4-옥소-4H-3-크로메닐}벤조니트릴,
    4-{2-[(E)-2-(2-사이클로부틸메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-플루오로-4-옥소-4H-3-크로메닐}벤조니트릴,
    4-{6-플루오로-2-[(E)-2-(2-이소펜틸옥시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-4-옥소-4H-3-크로메닐}벤조니트릴,
    4-{6-플루오로-2-[(E)-2-(2-이소부톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-4-옥소-4H-3-크로메닐}벤조니트릴
    4-{6-플루오로-2-[(E)-2-(2,2-디메틸프로폭시)-3-메톡시페닐]-1-에테닐]-4-옥소-4H-3-크로메닐}벤조니트릴,
    4-{6-클로로-2-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-4-옥소-4H-3-크로메닐}벤조니트릴,
    4-{2-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6,8-디플루오로-4-옥소-4H-3-크로메닐}벤조니트릴, and
    4-{2-[(E)-2-[2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6,7-디플루오로-4-옥소-4H-3-크로메닐}벤조니트릴
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  22. 제1항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상의 바닐로이드 수용체 매개 질환, 장애 또는 증후군을 예방 또는 치료하는 방법.
  23. 제 22항에 있어서, 여기서 TRPV3 기능과 연관된 질환, 장애, 증후군 또는 용태의 증상은 통증, 급성 통증, 만성 통증, 통각수용성 통증, 신경병증성 통증, 수술 후 통증, 치통, 암 통증, 허혈성 심근으로부터 발생하는 심장 통증, 편두통으로 인한 통증, 관절통, 신경병증, 신경통, 삼차 신경통 신경 손상, 당뇨 신경병증, 신경퇴행, 망막병증, 신경증성 피부 장애, 뇌졸중, 방광 과민증, 요실금, 여성외음부통, 민감성 장 증후군과 같은 위장관 장애, 위-식도 역류 질환, 소장염, 회장염 , 위-십이지장 궤양, 염증성 장 질환, 크론병, 복강 질환, 췌장염과 같은 염증성 질환, 알르레기성 및 비알르레기성 비염, 천식 또는 폐쇄성 폐 질환 과 같은 호흡기 장애, 피부, 눈 또는 점막의 자극, 피부염, 요독성 소양증과 같은 소양성 용태, 발열, 근육 연축, 구토, 이상운동증, 우울증, 헌팅톤병, 기억 장애, 제한된 뇌 기능, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 치매, 관절염, 골관절염, 당뇨병, 비만, 두드러기, 광선각화증, 각화극세포종, 탈모증, 메니에르병, 이명, 청각과민, 불안 장애 및 양성 전립선 비대증 비대증으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 통증의 치료 방법.
  25. 제24항에 있어서, 여기서 통증은 급성 통증인 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제24항에 있어서, 여기서 통증은 만성 통증인 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제24항에 있어서, 여기서 통증은 수술 후 통증인 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 신경병증성 통증의 치료 방법.
  29. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 염증의 치료 방법.
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