KR20130041455A - Ｔｒｐｖ3 길항제로서의 융합 이미다졸 유도체 - Google Patents

Ｔｒｐｖ3 길항제로서의 융합 이미다졸 유도체 Download PDF

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KR20130041455A
KR20130041455A KR1020110105697A KR20110105697A KR20130041455A KR 20130041455 A KR20130041455 A KR 20130041455A KR 1020110105697 A KR1020110105697 A KR 1020110105697A KR 20110105697 A KR20110105697 A KR 20110105697A KR 20130041455 A KR20130041455 A KR 20130041455A
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프라사다 라오 브이.에스. 링엄
아브라함 토마스
샨타람 카쉬나스 파탄가레
야베드 유수프 카티크
아지트 샨카르 민데
닐리마 카이라트카르-조쉬
비드야 가나파티 카티제
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그렌마크 파머수티칼스 에스. 아.
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 일과성 수용체 잠재 바닐로이드(TRPV) 조절제를 제공한다. 특히, 본 명세서에 기재된 화합물은 TRPV3에 의하여 조절되는 질환, 용태 및/또는 장애의 치료 또는 예방에 유용하다. 또한 본 명세서는 본 명세서에 기재된 화합물, 상기 화합물의 합성에 사용되는 중간체, 이들의 약제학적 조성물의 제조 방법, 및 TRPV3에 의하여 조절되는 질환, 용태 및/또는 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.

Description

ＴＲＰＶ3 길항제로서의 융합 이미다졸 유도체{FUSED IMIDAZOLE DERIVATIVES AS TRPV3 ANTAGONIST}
관련 출원
본 출원은 인도 가출원 2705/MUM/2008(2008.12.26. 출원); 1732/MUM/2009(2009.07.29. 출원); 및 미국 가출원 61/146,865(2009.01.23. 출원); 61/237,434(2009.08.27. 출원)의 이익을 주장하며, 이들 모두는 그 전체가 본 명세서에 참고문헌으로 수록된다.
기술 분야
본 특허 출원은 일반적으로 일과성 수용체 잠재 바닐로이드(transient receptor potential vanilloid 3, TRPV3) 활성을 갖는 융합 이미다졸 유도체에 관한 것이다.
발명의 배경
세포막을 가로지르는 이온의 이동은 특화된 단백질에 의하여 수행된다. TRP 채널은 이온 플럭스 및 막 전위 조절을 돕는 기능을 하는 비선택적 양이온 채널의 하나의 거대한 군이다. TRP 채널은 TRPV 군을 포함하는 6 가지의 아군으로 분류된다. TRPV3는 TRP 채널의 TRPV 클래스의 일원이다.
TRPV3는 칼슘 투과성 채널, 특히 칼슘 투과성 비선택적 양이온 채널이다. 칼슘 이온 이외에도, TRPV3 채널은 다른 양이온, 예를 들어 소듐에 대하여 투과성이다. 따라서, TRPV3 채널은 칼슘 및 소듐 이온과 같은 양이온의 플럭스를 조절하여 막 전위를 조절한다. TRPV3 수용체는 메커니즘적으로 전압-개폐 칼슘 채널과 완전히 다르다. 일반적으로, 전압-개폐 칼슘 채널은 막 탈분극에 반응하고 개방되어 세포내 칼슘 수준 또는 농도의 증가를 일으키는 세포외 매질로부터의 칼슘의 유입을 허용한다. 반면에, 비선택적 양이온 채널인 TRP 채널은 일반적으로 리간드 개폐이고 (예컨대 2-아미노에톡시디페닐 보레이트 [2-APB], 열, 및 바닐로이드), 장기 지속성이며, 더욱 연장되는 이온 농도 변화를 일으킨다. 이러한 메커니즘적 상이함은 전압-개폐와 TRP 채널 간의 구조적 차이에 수반된다. 따라서, 비록 여러 다양한 채널이 수많은 자극에 반응하여 다양한 세포 유형에서 이온 플럭스 및 막 전위를 조절하는 작용을 하기는 하지만, 상이한 이온 채널 클래스 간의 현저한 구조적, 기능적, 메커니즘적 상이함을 인식하는 것이 중요하다.
TRPV3 단백질은 피부 세포 (Peier et al . Science (2002), 296, 2046-2049) 및 후근 신경절, 삼차 신경절, 척수 및 뇌 (Xu et al . Nature (2002), 418, 181-185; Smith et al. Nature (2002), 418, 186-188)에서 발현되는 열민감성 채널이다. TRPV3는 또한 피부에서 매우 많이 발현된다. 각질세포 세포주에서, TRPV3의 자극은 인터루킨-1을 포함하는 염증 매개체의 방출을 유발한다. 따라서 TRPV3는 또한 염증성 자극의 방출에서 기인하는 염증 및 통증 조절에 중요한 역할을 할 수 있다. TRPV3의 기능을 조절하는 화합물을 식별하기 위하여 본 명세서에 기재된 바와 같이 특정 선별 검사에서 사용될 수 있는 TRPV3 단백질에는 인간 TRPV3, 마우스 TRPV3, 래트 TRPV3 및 초파리 TRPV3가 포함되지만 이에 국한되지 않는다. US 2004/0009537('537 출원)은 인간, 마우스, 및 초파리 TRPV3에 상응하는 서열을 개시한다. 예를 들어, '537 출원의 SEQ ID Nos 106 및 107은 인간 핵산 및 아미노산 서열에 각각 상응한다. '537 출원의 SEQ ID Nos 108 및 109는 마우스 핵산 및 아미노산 서열에 각각 상응한다.
TRPV3 기능은 기본적으로 통증의 수용 및 변환에 연관된다. 따라서, TRPV3의 하나 이상의 기능을 조절할 수 있는 화합물을 식별하고 제조하는 것이 바람직할 것이다.
WO 2007/056124, WO 2006/017995, WO 2008/140750, 및 WO 2008/033564는 TRPV3 매개된 다양한 질환의 치료를 위한 TRPV3 조절제, 특히 길항제를 개시한다.
WO 2006/065686 및 WO 2007/042906은 벤조피란 유도체를 개시하고; WO 2009/084034, WO 2009/109987 및 WO 2009/130560 출원은 TRPV3 조절제, 특히 TRPV3 길항제에 관련된 서로 다른 주형(scaffold)을 개시한다.
더욱 우수한 진통제를 발견하기 위한 노력에서, TRPV3에 의하여 조절되는 질환, 용태 및/또는 장애의 치료적 처치에 대한 필요성이 여전히 존재한다.
발명의 요약
한 양상에 따르면, 본 특허 출원은 TRPV3 길항 활성을 갖는 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pat00001
(I)
여기서,
각각의 경우에, X는 독립적으로 C 또는 N으로부터 선택되며, X가 N인 경우 선택적으로 산화되어 N 옥사이드를 형성하며;
각각의 경우에, R1은 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -S(O)pR5 (p는 1 또는 2), 및 -SO2NR5R6으로부터 선택되며;
'm'은 1 내지 4의 정수이며;
Q는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴이며; 여기서 치환기는 하나 또는 그 이상일 수 있으며 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 아미노, COORa, C(O)NR5R6, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬, 및 사이클로알콕시로부터 독립적으로 선택되며;
R2 및 R3는 동일하거나 상이할 수 있으며, 다음으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며: 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릭 기, 및 헤테로사이클릴알킬;
각각의 경우에, R4는 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 아미노, -COORa, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 경우에, Ra는 독립적으로 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이며;
각각의 경우에, R5 및 R6은 동일하거나 상이할 수 있으며, 다음으로부터 독립적으로 선택되며: 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬; 그리고
'n'은 1 내지 3의 정수이다.
한 구체 예에 따르면, 화학식 (II)의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pat00002
여기서,
각각의 경우에, R1 은 독립적으로 다음으로부터 선택되며: 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -S(O)pR5 (p는 1 또는 2), 및 -SO2NR5R6;
'm'은 1 내지 4의 정수이며;
Q는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴이며; 치환기는 하나 또는 그 이상일 수 있으며, 다음으로부터 독립적으로 선택되며: 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 아미노, COORa, C(O)NR5R6, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬, 및 사이클로알콕시;
Ra 는 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이며;
R2 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있으며, 다음으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며: 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릭 기, 및 헤테로사이클릴알킬; 그리고
각각의 경우에, R5 및 R6은 동일하거나 상이할 수 있으며, 다음으로부터 독립적으로 선택된다: 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬.
한 구체 예에 따르면, 구체적으로 화학식 (II)의 화합물이 제공되는데 여기서 R1은 할로겐, (예를 들면 F, Cl 또는 Br), 알킬 (예를 들면 메틸), 알콕시 (예를 들면 메톡시), 할로알킬 (예를 들면 트리플루오로메틸), 또는 할로알콕시 (예를 들면 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시)이며; 그리고 'm'은 1, 2 또는 3이다.
또 다른 구체 예에 따르면, 구체적으로 화학식 (II)의 화합물이 제공되는데 여기서 Q 는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 바람직하게는 페닐이다.
또 다른 구체 예에 따르면, 구체적으로 화학식 (II)의 화합물이 제공되는데 여기서 Q는 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 바람직하게는 벤질이다.
또 다른 구체 예에 따르면, 구체적으로 화학식 (II)의 화합물이 제공되는데 여기서 Q 는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 (예를 들면 페닐), 아릴알킬 (예를 들면 벤질), 헤테로아릴, 바람직하게는 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 티오펜, 티아졸, 벤조티아졸이다. 본 구체 예에서, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴 상의 치환기는 하나 또는 그 이상일 수 있으며, 다음으로부터 독립적으로 선택된다: 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, -COOH, COOCH3 COOC2H5, C(O)NH2, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 및 할로알콕시.
또 다른 구체 예에 따르면, 구체적으로 화학식 (II)의 화합물이 제공되는데 여기서 R2 는 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬이다.
또 다른 구체 예에 따르면, 구체적으로 화학식 (II)의 화합물이 제공되는데 여기서 R3 은 수소, 알킬 (예를 들면 메틸), 또는 할로알킬 (예를 들면 디플루오로메틸)이다.
또 다른 구체 예에 따르면, 화학식 (III)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure pat00003
여기서, X는 C 또는 N이며, X가 N일 때 선택적으로 산화되어 N 옥사이드를 형성하며;
각각의 경우에, Z는 C 또는 N으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 경우에, R1 은 독립적으로 다음으로부터 선택되며: 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -S(O)pR5 (p는 1 또는 2), 및 -SO2NR5R6;
'm'은 1 내지 4의 정수이며;
각각의 경우에, R7 은 동일하거나 상이할 수 있으며 다음으로부터 독립적으로 선택되며: 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 아미노, COORa, C(O)NR5R6, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬, 및 사이클로알콕시;
Ra 는 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이며;
R2 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있으며, 다음으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며: 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 기, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 및 헤테로사이클릴알킬;
각각의 경우에, R5 및 R6은 동일하거나 상이할 수 있으며, 다음으로부터 독립적으로 선택되며: 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬; 그리고
'r'은 1 내지 5의 정수이다.
한 구체 예에 따르면, 구체적으로 화학식 (III)의 화합물이 제공되는데 여기서 R1 은 할로겐, (예를 들면 F, Cl 또는 Br)이고, 'm'은 1, 2이다.
또 다른 구체 예에 따르면, 구체적으로 화학식 (III)의 화합물이 제공되는데 여기서 Q는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 바람직하게는 페닐이다.
또 다른 구체 예에 따르면, 구체적으로 화학식 (III)의 화합물이 제공되는데 여기서 Q는 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 바람직하게는 벤질이다.
또 다른 구체 예에 따르면, 구체적으로 화학식 (III)의 화합물이 제공되는데 여기서 Q는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 (예를 들면 페닐), 아릴알킬 (예를 들면 벤질), 헤테로아릴, 바람직하게는 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 티오펜, 티아졸, 벤조티아졸이다. 본 구체 예에서 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴 상의 치환기는 하나 또는 그 이상일 수 있으며, 다음으로부터 독립적으로 선택된다: 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, -COOH, COOCH3 COOC2H5, C(O)NH2, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 및 할로알콕시.
또 다른 구체 예에 따르면, 구체적으로 화학식 (III)의 화합물이 제공되는데 여기서 R2 는 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬이다.
또 다른 구체 예에 따르면, 구체적으로 화학식 (III)의 화합물이 제공되는데 여기서 R3 는 수소, 알킬 (예를 들면 메틸), 또는 할로알킬 (예를 들면 디플루오로메틸)이다.
화학식 (I), (II), 및 (III)이 본 명세서에 기재된 종류의 화학 구조로부터 생각될 수 있는 모든 기하 이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 그리고 약제학적으로 허용 가능한 염들을 구조적으로 포함한다는 사실이 이해되어야 한다.
또 다른 구체 예에 따르면, 구체적으로, 10,000 nM 미만, 또는 심지어 1000, 500, 250 또는 100 nM 미만의 IC50 값을 가지며 TRPV3 기능을 억제하는 화학식 I, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 및 이들의 염이 제공된다. 또 다른 구체 예에서, 구체적으로 바람직하게는 본 명세서에서 설명된 방법을 통하여 측정되는 100 nM 미만의 IC50 값을 가지며 TRPV3 기능을 억제하는 화학식 I, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 및 이들의 염이 제공된다
또 다른 양상에서, 본 특허 출원은 본 명세서에 기재된 것 중 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 (예컨대 담체 또는 희석제)를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 약제학적 조성물은 치료적 유효량의 적어도 하나의 본 명세서에 기재된 화합물을 포함한다. 본 출원의 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 부형제 (예컨대 담체 또는 희석제)와 결합될 수 있거나, 담체에 의하여 희석될 수 있거나, 캡슐, 소포, 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 담체에 넣어질 수 있다.
본 세서에 기재된 화합물 및 약제학적 조성물은 TRPV3 수용체에 의하여 조절되는 질환, 용태 및/또는 장애의 치료에 유용하다.
또 다른 양상에서, 본 특허 출원은 또한 TRPV3 수용체를 억제하기 위한 효과량으로 본 명세서에 설명된 하나 이상의 화합물을 피검체에 투여함으로써, 치료가 필요한 피검체의 TRPV3 수용체에 의하여 조절되는 질환, 용태 및/또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
또한 한 본 명세서에 기재된 화합물을 제조하는 공정이 제공된다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 청구항에 의해 정의되며 이하에서 제공되는 상세한 설명에 의해 제한되지 않는다. 첨부된 청구항에서 사용된 용어는 본 해설 부분에서 정의되며, 다만 표현 인용에 의해 정의되어서 청구항의 용어가 다른 방식으로 사용될 수 있는 조건도 있다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오린, 클로린, 브로민, 또는 아이오딘을 의미한다.
용어 "알킬"은 기본골격(backbone)에 단지 탄소 및 수소 원자만을 포함하고, 불포화되지 않으며, 1 내지 8개의 탄소원자를 가지며, 단일 결합에 의해 분자의 나머지부분에 부착하는 탄화수소 사슬 라디칼을 의미하며, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 (이소프로필), n-부틸, n-펜틸, 및 1,1-디메틸에틸 (t-부틸)이다. 용어 "C1 -6 알킬"은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 가지는 알킬 사슬을 의미한다. 다르게 제시되거나 인용되지 않은 한, 본 명세서에서 설명되거나 청구되는 모든 알킬기는 직쇄 또는 측쇄, 치환 또는 비치환일 수 있다.
용어 "알케닐"은2 내지 10 탄소 원자를 함유하고 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 탄화수소 사슬을 의미한다. 알케닐 그룹의 비제한적 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 (알릴), 이소-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 및 2-부테닐을 포함한다. 다르게 제시되거나 인용되지 않은 한, 본 명세서에서 설명되거나 청구되는 모든 알케닐 그룹은 직쇄 또는 측쇄, 치환 또는 비치환일 수 있다.
용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고, 2 내지 약 12 탄소 원자 (2 내지 약 10 탄소 원자를 갖는 라디칼이 바람직함)를 갖는 하이드로카르빌 라디칼을 의미한다. 알키닐 그룹의 비제한적 예는 에티닐, 프로피닐, 및 부티닐을 포함한다. 다르게 제시되거나 인용되지 않은 한, 본 명세서에서 설명되거나 청구되는 모든 알키닐 그룹은 직쇄 또는 측쇄, 치환 또는 비치환일 수 있다.
용어 "알콕시"는 산소 연결기를 통하여 분자의 나머지에 부착된 알킬기를 의미한다. 이러한 그룹의 대표적인 예는 -OCH3 및 -OC2H5이다. 다르게 제시되거나 인용되지 않은 한, 본 명세서에서 설명되거나 청구되는 모든 알콕시 그룹은 직쇄 또는 측쇄, 치환 또는 비치환일 수 있다.
용어 "사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실과 같은 3 내지 약 12 탄소 원자의 비-방향족 모노 또는 멀티사이클릭 고리 시스템을 의미한다. 멀티사이클릭 사이클로알킬기의 예는 퍼하이드로나프트틸, 아다만틸 및 노보닐 그룹, 가교된 사이클릭 그룹 또는 스피로바이사이클릭 그룹, 예를 들어, 스피로(4,4)논-2-일을 포함하며, 여기에 제한되는 것은 아니다. 다르게 제시되거나 인용되지 않은 한, 본 명세서에서 설명되거나 청구된 모든 사이클로알킬기는 치환 또는 비치환일 수 있다.
용어 "사이클로알킬알킬"은 알킬기에 직접 부착된 3 내지 약 8 개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 고리-함유 라디칼을 의미한다. 사이클로알킬알킬기는 안정한 구조의 형성을 야기하는 알킬기 내 임의 탄소원자에서 주 구조에 부착될 수 있다. 이러한 그룹의 비제한적 예는 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸에틸, 및 사이클로펜틸에틸을 포함한다. 다르게 제시되거나 인용되지 않은 한, 본 명세서에서 설명되거나 청구된 모든 사이클로알킬알킬기는 치환 또는 비치환일 수 있다.
용어 "사이클로알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합이 있는 3 내지 약 8 개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 고리-함유 라디칼을 의미하며 예를 들면 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 및 사이클로펜테닐이다. 다르게 제시되거나 인용되지 않은 한, 본 명세서에서 설명되거나 청구된 모든 사이클로알케닐 그룹은 치환 또는 비치환일 수 있다.
용어 "아릴"은 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭을 비롯하여 6 내지 14 개의 탄소 원자를 가지는 방향족 라디칼을 의미하며, 예를 들면 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 및 바이페닐이다. 다르게 제시되거나 인용되지 않은 한, 본 명세서에서 설명되거나 청구된 모든 아릴 그룹은 치환 또는 비치환일 수 있다.
용어 "아릴알킬"은 앞서 정의된 알킬기에 직접 부착된 앞서 정의된 아릴 그룹을 의미하며, 예를 들면 -CH2C6H5 및 -C2H4C6H5이다. 다르게 제시되거나 인용되지 않은 한, 본 명세서에서 설명되거나 청구된 아릴알킬기는 치환 또는 비치환일 수 있다.
용어 "헤테로사이클릭 고리" 또는 "헤테로사이클릴"은 다르게 설명되지 않는 한 탄소 원자 및 질소, 인, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자로 구성된, 치환되거나 치환되지 않은 비-방향족의 3 내지 15 각형 고리 라디칼을 의미한다. 헤테로사이클릭 고리 라디칼은 모노-, 바이-, 또는 트리사이클릭 고리 시스템일 수 이 있으며, 이는 융합, 가교, 또는 스피로 고리 시스템을 포함할 수 있으며, 헤테로사이클릭 고리 라디칼 내 질소, 인, 탄소, 산소 또는 황 원자는 선택적으로 산화되어 다양한 산화 상태일 수 있다. 또한 질소 원자는 선택적으로 사차화될 수 있으며; 또한 정의에 의해 다르게 제한되지 않는 한 헤테로사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릴은 선택적으로 하나 또는 그 이상의 올레핀 결합을 함유할 수 있다. 이러한 헤테로사이클릭 고리 라디칼의 예는 아제피닐, 아제티디닐, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥사닐, 크로마닐, 디옥솔라닐, 디옥사포스폴라닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 인다닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소크로마닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소아제피닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 퍼하이드로아제피닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로이스퀴놀릴, 테트라하이드로퓨릴, 테트라하이드로피라닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 설폭사이드 및 티아모르폴리닐 설폰을 포함하며, 여기에 제한되는 것은 아니다. 헤테로사이클릭 고리 라디칼은 안정한 구조의 형성을 야기하는 임의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주 구조에 부착될 수 있다. 다르게 제시되거나 인용되지 않은 한, 본 명세서에서 설명되거나 청구된 모든 헤테로사이클릴 그룹은 치환 또는 비치환일 수 있다.
용어 "헤테로사이클릴알킬"은 알킬기에 직접 결합된 헤테로사이클릭 고리 라디칼을 의미한다. 헤테로사이클릴알킬 라디칼은 안정한 구조의 형성을 야기하는 알킬기 내의 임의 탄소 원자에서 주 구조에 부착될 수 있다. 다르게 제시되거나 인용되지 않은 한, 본 명세서에서 설명되거나 청구된 모든 헤테로사이클릴알킬기는 치환 또는 비치환일 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 다르게 제시되지 않는 한 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 갖는, 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 14각형 방향족 헤테로사이클릭 고리 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴은 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭 고리 시스템일 수 있다. 헤테로아릴 고리 라디칼은 안정한 구조의 형성을 야기하는 임의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주 구조에 부착될 수 있다. 이러한 헤테로아릴 고리 라디칼의 예는 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 퓨릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라조일, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 벤조퓨라닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸일, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤조피라닐, 카르바졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티아디아졸릴, 인돌리지닐, 아크리디닐, 페나지닐 및 프탈라지닐을 의미하며, 여기제 제한되는 것은 아니다. 다르게 제시되거나 인용되지 않은 한, 본 명세서에서 설명되거나 청구된 모든 헤테로아릴은 치환 또는 비치환일 수 있다.
용어 "헤테로아릴알킬"은 알킬기에 직접 결합된 헤테로아릴 고리 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴알킬 라디칼은 알전한 구조의 형성을 야기하는 일킬기 내 임의 탄소 원자에서 주 구조에 부착될 수 있다. 다르게 제시되거나 인용되지 않은 한, 본 명세서에서 설명되거나 청구된 모든 헤테로아릴알킬기는 치환 또는 비치환일 수 있다.
달리 명시되지 않으면, 본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 "치환(된)"은 그룹 또는 부분의 구조적 골격에 부착된 하나 이상의 치환기를 갖는 그룹 또는 부분을 의마혀, 다음과 같은 치환기를 의미하며, 여기에 제한되는 것은 아니다: 하이드록시, 할로겐, 카르복실, 시아노, 니트로, 옥소 (=O), 티오 (=S), 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 할로알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬 고리, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 고리, 치환되거나 치환되지 않은 구아니딘, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy, -SO2NRxRy, -ORx, -ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Ry, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx, 및 -ONO2, 여기서Rx, Ry 및 Rz는 다음으로부터 독립적으로 선택된다: 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클릴알킬 고리, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 고리. 전술한 "치환(된)"의 치환기는 추가로 치환될 수 없다. 예를 들면, "치환된 알킬" 상의 치환기가 "치환된 아릴"일 때, "치환된 알릴"상의 치환기는 "치환된 알케닐"일 수 없다.
용어, 상태, 장애 또는 용태의 "치료(treating 또는 treatment)"는 다음을 포함한다: (a) 아직 상태, 장애 또는 용태의 임상적 또는 준임상적 증상을 경험하거나 나타내지 않지만, 상태, 장애 또는 용태로 고통받거나 상태, 장애 또는 용태를 겪을 수 있는 피검체에서 진전되는 상태, 장애 또는 용태의 임상적 증상의 출현을 억제하거나 지연시키는 것; (b) 상태, 장애 또는 용태를 억제하는 것, 즉, 질환 또는 이의 적어도 하나의 임상적 또는 준임상적 증상의 진전을 정지시키거나 감소시키는 것; 또는 (c) 질환을 완화시키는 것, 즉, 상태, 장애 또는 용태 또는 이의 임상적 또는 준임상적 증상 중 적어도 하나의 퇴행을 일으키는 것.
용어 "피검체"는 가축 (예를 들어, 고양이와 개를 비롯한 가정 애완동물) 및 비가축 (예컨대 야생동물)과 같은 포유류 (특히 인간) 및 다른 동물을 포함한다.
"치료적 유효량"은 상태, 장애 또는 용태를 치료하기 위하여 피검체에게 투여될 때, 이러한 치료를 수행하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료적 유효량"은 화합물, 질환 및 이의 중증도 및 치료되는 대상의 연령, 체중, 건강 상태 및 반응성에 따라 다를 것이다.
본 특허 출원에 기재된 화합물은 염을 형성할 수 있다. 이 특허 출원의 일부를 형성하는 약제학적으로 허용 가능한 염의 비제한적 예는 무기 염기로부터 유도된 염, 유기 염기의 염, 키랄 염기의 염, 천연 아미노산의 염 및 비천연 아미노산의 염을 포함한다. 화학식 (I)에 의해 설명된 모든 화합물에 대하여, 본 특허 출원은 이러한 입체이성질성 형태 및 이들의 혼합물에까지 확장된다. 선행 기술이 특정 입체이성질체의 합성 또는 분리를 시사하는 한도에서, 본 특허 출원의 상이한 입체이성질성 형태가 해당 기술분야에서 공지된 방법에 의해 서로 분리될 수 있거나, 또는 소정의 이성질체가 입체특이성 또는 비대칭성 합성에 의해 수득될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물의 호변성 형태 및 화합물이 또한 고려된다.
약제학적 조성물
본 발명에서 제공된 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 (예컨대 담체 또는 희석제)를 포함한다. 바람직하게는, 의도된 약제학적 조성물은 피검체에서 TRPV3 수용체를 억제하기에 충분한 양으로 본 명세서에 기재된 화합물을 포함한다.
의도된 피검체는 예를 들면 살아있는 세포 및 인간 포유류를 포함하는 포유류를 포함한다. 본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 부형제(예컨대 담체 또는 희석제)에 결합될 수 있거나, 의하여 희석될 수 있거나, 캡슐, 소포, 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 담체에 넣어질 수 있다.
적절한 담체의 예는 물, 염 용액, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리하이드록시에톡시화 피마자유, 낙화생유, 올리브유, 젤라틴, 락토오스, 백토, 수크로오스, 덱스트린, 마그네슘 카르보네이트, 당, 사이클로덱스트린, 아밀로오스, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 스테아르산 또는 셀룰로오스의 저급 알킬 에테르, 실리실산(silicylic acid), 지방산, 지방산 아민, 지방산 모노글리세라이드 및 디글리세라이드, 펜타에리트리톨 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌, 하이드록시메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하며, 여기에 제한되는 것은 아니다.
약제학적 조성물은 또한 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 보조제, 습윤제, 유화제, 현탁제, 보존제, 삼투압에 영향을 미치기 위한 염, 완충제, 감미제, 착향제, 착색제, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 해당 기술분야에서 공지된 과정을 사용하여 피검체에 투여된 이후 활성 성분의 급속한, 지속적인, 또는 지연된 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 기술분야에서 공지된 종래 기술에 의해 제조될 수도 있다. 예를 들면, 활성 화합물은 담체와 혼합되거나, 또는 담체에 의해 희석되거나, 또는 앰플, 캡슐, 소포, 종이, 또는 다른 용기 의 형태일 수 있는 담체 내에 봉해질 수 있다. 담체가 희석제로 사용되는 경우에, 담체는 고체, 반고체, 또는 액체 물질일 수 있으며 활성 화합물에 대해 매체(vehicle), 부형제 또는 매질로 이용된다. 활성 화합물은 과립고체용기, 예를 들면 소포(sachet)에 흡착될 수 있다.
약제학적 조성물은 통상적인 형태, 예를 들면, 슐, 정제, 에어로졸, 용액, 현탁액 또는 국소도포제품의 형태일 수 있다.
투여 경로는 본 발명의 활성 화합물을 적절하거나 원하는 작용 부위에 효과적으로 전달하는 임의의 경로일 수 있다. 적절한 투여 경로에는 경구, 경비, 폐, 볼, 진피하, 진피내, 경피, 비장관, 직장, 데포, 피하, 정맥내, 요도내, 근육내, 비강내, 안구 (예컨대 안용액으로써) 또는 국소 (예컨대 국소 연고로써)가 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
고체 경구 제형은 정제, 캡슐 (연질 또는 경질 젤라틴), 당의정(분말 또는 펠렛 형태로 활성 성분을 포함), 구내정 및 로젠지를 포함하며, 여기에 제한되는 것은 아니다. 탈크 및/또는 카보하이드레이트 담체 또는 결합제등을 갖는 정제, 당의정, 또는 캡슐이 특히 경구 적용에 적절하다. 액체 제형은 시럽, 에멀젼, 소프트 젤라틴 및 멸균 주사액, 예를 들면 수성 또는 비-수성 액체 현탁액 또는 용액을 포함하며, 여기에 제한되는 것은 아니다. 비장관 적용에 대하여, 주사가능한 용액 또는 현탁액 제형이 특히 적절하다.
액체 제형에는시럽, 에멀전, 연질 젤라틴 및 멸균 주사용 액체, 예컨대 수성 또는 비수성 액체 현탁액 또는 용액이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
비장관 적용에 있어서, 주사용 용액 또는 현탁액, 바람직하게는 폴리하이드록실화 피마자유에 용해된 활성 화합물을 포함하는 수용액이 특히 적절하다.
본 명세서에 기재된 질환 및 장애를 치효하는데 사용되는 화합물의 적절한 복용량은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 치료 복용량은 일반적으로 동물 연구로부터 유도된 예비 증거에 기초한 인간에서의 복용량 범위 연구를 통하여 확인된다. 복용량은 원치 않는 부작용을 발생하지 않으면서 원하는 치료 이익을 야기하기에 충분하여야 한다. 예를 들면, TRPV3 조절제의 1일 복용량은 약 0.1 내지 약 30.0 mg/kg일 수 있다. 또한 투여 방식, 복용 형태, 적절한 약제학적 부형제, 희석제 또는 담체는 해당 기술분야의 통상의 기술자에 의해 잘 사용되고 조절될 수 있다. 모든 변화 및 변형은 본 발명의 범위 내에서 고려된다.
치료 방법
본 발명은 TRPV3에 의하여 조절되는 질환, 용태 및/또는 장애의 치료에 유용한 화합물 및 이의 약제학적 제형을 제공한다. 본 특허 출원은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물을 피검체에게 투여하여, 치료가 필요한 피검체의 TRPV3에 의하여 조절되는 질환, 용태 및/또는 장애를 치료하는 방법을 또한 제공한다
TRPV3에 의하여 조절되는 질환, 용태, 및/또는 장애 통증, 통각수용성 통증, 치통, 허혈성 심근으로부터 발생하는 심장 통증, 편두통, 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 수술 후 통증, 신경통으로 인한 통증 (예를 들어, 대상포진 후 신경통 또는 삼차 신경통), 당뇨 신경병증으로 인한 통증, 치통 및 암 통증, 염증성 통증 용태 (예를 들어 관절염 및 골관절염), 관절통, 신경병증, 신경퇴행, 망막병증, 신경증성 피부 장애, 뇌졸중, 방광 과민증, 요실금, 여성외음부통, 위장관 장애 예를 들면 민감성 장 증후군, 위-식도 역류 질환, 소장염, 회장염 , 위-십이지장 궤양, 염증성 장 질환, 크론병, 복강 질환, 염증성 질환 예를 들면 췌장염, 호흡기 장애 예를 들면 알르레기성 및 비알르레기성 비염, 천식 또는 폐쇄성 폐 질환, 피부, 눈 또는 점막의 자극, 피부염, 소양성 용태 예를 들면 요독성 소양증, 발열, 근육 연축, 구토, 이상운동증, 우울증, 헌팅톤병, 기억 장애, 제한된 뇌 기능, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 치매, 관절염, 골관절염, 류마티스 관절염, 당뇨병, 비만, 두드러기, 광선각화증, 각화극세포종, 탈모증, 메니에르병, 이명, 청각과민, 불안 장애 및 양성 전립선 비대증을 포함하는 것으로 여겨지며, 여기에 제한되는 것은 아니다. 추가적인 TRPV3에 의하여 조절되는 질환, 용태 및/또는 장애는 예를 들면 WO2007/056124; Wissenbach, U. et al, Biology of the cell (2004), 96, 47-54; Nilius, B. et al., Physiol Rev (2007), 87, 165-217; Okuhara, D. Y. et al, Expert Opinion on Therapeutic Targets (2007), 11, 391-401; Hu, H. Z. et al, Journal of Cellular Physiology, (2006), 208, 201-212 및 이들에서 인용된 참고문헌에 개시되며, 이들은 모두 그 전체가 언급된 목적을 위하여 본 명세서에 참고문헌으로 수록된다.
일반적인 제조 방법
본 명세서에 기재된 화합물은 해당 기술분야에서 공지된 기술에 의해 제조될 수도 있다. 또한, 본 명세서에 기재된 화합물은 도식 1 내지 3에 도시된 반응 과정을 따라 제조될 수도 있다. 또한, 이하의 도식에 있어서, 특정 염기, 산, 시약, 용매, 커플링제, 등이 언급되지만, 또 다른 해당 기술분야에서 공지된 염기, 산, 시약, 커플링제, 등이 또한 사용될 수 있으며 따라서 이들도 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 이해된다. 해당 기술분야에서 공지된 바에 따라 사용될 수 있는 반응조건, 예를 들면 온도 및/또는 반응 시간의 변화 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 달리 명시되지 않으면, 도식에 기재된 화합물의 모든 이성질체가 본 발명의 범위 내에 포함된다.
R1, R2, R3, R4, Q, X, m, 및 n이 앞서 설명된, 일반 화학식 (I)에 의해 제시되는 본 발명의 화합물은 도식 1에 기재된 바에 따라 제조될 수 있다. 따라서, 화학식 (1)의 중간체(예를 들어, 2-니트로아닐린, 2-아미노-3-니트로피리딘, 4-아미노-3-니트로피리딘)가 적절한 염기의 존재 하에서 화학식 (2)의 2,3-디알콕시신나밀 클로라이드와 커플링되어 화학식 (3)의 아미드를 산출한다. 중간체 (3)의 니트로 그룹은 철과 같은 환원제 및 아세트산을 사용하여 환원되어서 화학식 (4)의 중간체를 산출한다. 중간체 (4)는 강한 산성 반응 조건 하에서의 탈수 반응에 의해 고리화되어서 벤즈이미다졸 유도체 (5)가 된다. 그 대신에, 화학식 (5)의 화합물은 라니 니켈 또는 철과 같은 환원제 및 아세트산을 사용하는 화학식 (3)의 화합물의 환원성 고리화에 의해 제조될 수 있다. L이 할로겐과 같은 이탈 그룹인 (5)와 화학식 (6) 중간체의 구리(I) 보조 커플링이 일반식(I)로 제시된 본 발명의 화합물을 산출한다. Q가 벤질 그룹인 일반식 (I)의 화합물은 세슘 카르보네이트와 같은 강한 염기 존재 하에서 중간체 (5)와 벤질 할라이드의 직접 알킬화에 의해 제조될 수 있다. 몇몇 경우에 있어서, 화학식 (I)의 화합물(R2가 알킬)은 디클로로메탄 내 보론 트리브로마이드 또는 아세트산 내 HBr과 같은 루이스 산의 존재 하에서 선택적으로 탈알킬화되어서 일반식 (Ia)의 화합물을 산출할 수 있다.
도식 1
Figure pat00004
R1, R2, R3, R4, Q, X, m, 및 n이 앞서 언급된 바와 같은 일반식 (I)의 화합물은 또한 도식 2에 제시된 대체 접근법에 의해 제조될 수 있다. 본 접근법에서, 화학식 (1a)의 중간체는 화학식 (6)의 중간체와 커플링되고 그 후 고리화 단계를 거친다. 따라서, 중간체(1a)는 적절한 염기의 존재 하에서 L이 바람직하게는 Cl, Br 또는 I인 중 중간체 (6)으로 처리되어 커플링된 생성물(7)을 산출한다. 중간체 (7)의 니트로 그룹이 철과 같은 환원제 및 아세트산을 사용하여 환원되어 중간체 (8)을 산출하며, 이것은 적절한 염기의 존재 하에서 화학식 (2)의 2,3-디알콕시신나밀 클로라이드와 커플링되어 화학식 (9)의 아미드를 산출한다. 아세트산과 같은 적절한 산의 존재 하에서의 중간체 (9)의 고리화는 화학식 (I)로 제시된 본 발명의 화합물을 산출한다.
도식 2
Figure pat00005
R1, R2, R3, R4, Q, X, m, 및 n이 앞서 언급된 바와 같은 일반식 (I)의 화합물은 또한 도식 3에 제시된 바에 따라 제조될 수 있다. 따라서, 적절한 염기의 존재 하에서, L이 할로겐, 바람직하게는 Cl 또는 Br인 화학식 (10)의 중간체와 화학식 (11)의 아민의 반응은 화학식 (7)의 화합물을 산출한다. 중간체 (7)의 니트로 그룹은 철과 같은 환원제 및 아세트산을 사용하여 환원되어 중간체 (8)을 산출하고, 이것은 화학식 (2)의 2,3-디알콕시신나밀 클로라이드와 적절한 염기의 존재 하에서 커플링되어 화학식 (9)의 아미드를 산출한다. 아세트산과 같은 적절한 산의 존재 하에서의 중간체(9)의 고리화는 화학식 (I)로 제시되는 본 발명의 화합물을 산출한다.
도식 3
Figure pat00006
중간체 및 본 발명의 화합물의 합성에 요구되는 출발 원료 물질 및 시약은 상업적으로 구입 가능하거나(예를 들어 Sigma-Aldrich) 또는 해당 분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있거나 또는 문헌에세 활용가능한 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 다음과 같이 제조된다.
실험
달리 언급되지 않은 한, 워크-업은 다음 작업을 의미한다: 유기상과 수성상 사이의 반응 혼합물의 분배, 층 분리, 소듐 설페이트에서의 유기층의 건조, 유기 용매의 여과 및 증발. 달리 언급되지 않은 한, 정제는 일반적으로 이동상으로 적절한 극성의 에틸 아세테이트/석유 에테르 혼합물을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피 기술에 의한 정제를 의미한다. 이하의 약어가 본 명세서에서 사용된다: DMSO-d 6: 헥사듀터로디메틸 설폭사이드; DMF: N,N-디메틸포름아미드, J: Hz 단위의 커플링 상수; RT: 실온 (22-26℃). aq.: 수성, AcOEt: 에틸 아세테이트; equiv.: 당량.
중간체의 제조
중간체 1
2-[(E)-2-(2-이소프로폭시-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸
Figure pat00007
단계 1: (2E)-3-(2-이소프로폭시-3-메톡시페닐)-N-(2-니트로페닐)아크릴아미드:
잘 교반된 디클로로메탄 (DCM) (50 ml) 내 (2E)-3-(2-이소프로폭시-3-메톡시페닐)아크릴산 (5.0 g, 21.163 mmol)의 용액에, 옥살릴 클로라이드 (4.03 g, 31.752 mmol)를 0 ℃에서 적가하였고 반응 혼합물을 1h동안 실온에서 교반하였다. 과량의 옥살릴 클로라이드 및 용매를 진공하에서 증발시켰다. 수득된 잔류물을 다음 단계를 위하여 직접 사용하였다.
단계 2: 잘 교반된 상기 산 클로라이드 (5.4 g, 21.201 mmol)의 용액에 0 도씨에서, 피리딘 (50 ml) 내 2-니트로 아닐린 (2.93 g, 21.213 mmol)을 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 10 % 염화수소산 (100 ml)의 얼음처럼 차가운 용액에 부었다. 그 후 수성층을 에틸 아세테이트 (2 x 100 ml)로 추출하고 혼합 유기층을 물 (2 x 20 ml), 염수 (100 ml)로 세척하고 (Na2SO4)에서 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증발한 후 얻어진 미정제 생성물을 미정제 생성물을 석유 에테르 내 1% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4.83 g의 생성물을 산출하였다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.33 (d, J = 6.3 Hz, 6H) 3.85 (s, 3H), 4.52 (br s, 1H), 6.63 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13-7.22 (m, 2H), 7.65 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 10.64 (br s, 1H).
단계 3: (2E)-N-(2-아미노페닐)-3-(2-이소프로폭시-3-메톡시페닐) 아크릴아미드: 에탄올 내 단계 2 중간체 (4.0 g, 11.224 mmol)의 잘 교반된 용액에 암모늄 클로라이드 (6.0 g, 112.17 mmol) 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20min 동안 환류시켰고, 그 후 철 분말 (1.88 g, 33.667 mmol)을 30min의 기간에 걸쳐 조금씩 첨가하였고 2h 동안 더욱 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 ml)로 희석하고 셀라이트 베드를 통하여 여과시켰다. 에틸 아세테이트 층을 그 후 물 (2 x 50 ml), 염수 (50 ml)로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켜 3.5 g의 생성물을 백색 고체로서 산출했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 6H) 3.83 (s, 3H), 4.45 (br s, 1H), 5.08 (br s, 2H), 6.60 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.07 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 9.25 (s, 1H);
단계 4: 2-[(E)-2-(2-이소프로폭시-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸: 상기 단계 3 중간체 (3.4 g, 10.147 mmol)를 빙초산 (34 ml)에 용해하고 반응 혼합물을 하룻밤 동안 환류시켰다. 과량의 아세트산을 감압 하에서 증발시키고 반응 혼합물을 수성 소듐 카르보네이트 용액을 사용하여 약한 염기성으로 만들었다. 반응 혼합물을 그 후 에틸 아세테이트 (100 ml)로 추출하고, 물 (2 x 50 ml), 염수 (50 ml)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증발시킨 이후 얻어진 미정제 생성물을 석유 에테르 내 10% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2.84 g의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2933, 1577, 1421, 1267, 1108, 745 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 6H) 3.79 (s, 3H), 4.44 (br s, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17-7.23 (m, 3H), 7.54-7.62 (m, 3H), 7.86 (d, J = 16.8 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 309.22 (M+H)+.
중간체 2 내지 31을 합성 도식 1에 도시된 바와 같이 적절한 2-니트로아닐린 및 신나모일클로라이드를 사용하여 중간체 1에 기재된 과정을 따라 제조하였다. 구조식의 상세사항 및 특성 데이터를 표 1에서 제시한다.
표 1: 중간체 2 내지 31의 구조식 및 1H NMR 데이터
중간체 분자 구조식 1H NMR 데이터(300 MHz)
중간체 2
Figure pat00008
 (CDCl3) δ 0.90 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 1.38-1.45 (s, 2H), 1.65-1.75 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.93 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19-7.24 (m, 4H), 7.55-7.61 (m, 2H), 7.84 (d, J = 17.1 Hz, 1H).
중간체 3
Figure pat00009
 (DMSO-d 6) δ 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.96-2.14 (m, 1H), 3.69 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 7.03 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13-7.19 (m, 3H), 7.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49-7.55 (m, 2H), 7.86 (d, J = 16.5 Hz, 1H).
중간체 4
Figure pat00010
 (DMSO-d 6) δ 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.56-1.67 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 4.15 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.99-7.06 (m, 2H), 7.09-7.16 (m, 3H), 7.30 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 16.5 Hz, 1H).
중간체 5
Figure pat00011
 (CDCl3) δ 0.20-0.26 (m, 2H), 0.50-0.56 (m, 2H), 0.88 (br s, 1H), 3.84 (s, 5H), 6.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.17-7.28 (m, 4H), 7.55-7.65 (m, 2H), 7.87 (d, J = 17.4 Hz, 1H).
중간체 6
Figure pat00012
 (CDCl3) δ 1.55-1.65 (m, 4H), 1.75-1.84 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 4.84 (br s, 1H), 5.37 (br s, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09-7.20 (m, 4H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.76 (d, J = 16.5 Hz, 1H); APCI-MS (m/z) 335.59 (M+H)+.
중간체 7
Figure pat00013
 (CDCl3) δ 3.85 (s, 3H), 4.96 (s, 2H), 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.12 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.17-7.23 (m, 3H), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.36 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.50-7.56 (m, 3H), 8.26 (br s, 1H).
중간체 8
Figure pat00014
(CDCl3) δ 3.88 (s, 3H), 5.08 (s, 2H), 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95-7.02 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 4H), 7.39 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.65 (s, 1H).
중간체 9
Figure pat00015
(DMSO-d 6) δ 3.81 (s, 3H), 5.23 (s, 2H), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12-7.18 (m, 3H), 7.34 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.50-7.56 (m, 3H), 7.69 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.81-7.87 (s, 3H).
중간체 10
Figure pat00016
 (DMSO-d 6) δ 3.81 (s, 3H), 5.17 (s, 2H), 7.09-7.19 (m, 5H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52-7.59 (m, 3H), 7.74 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
중간체 11
Figure pat00017
 (DMSO-d 6) δ 3.80 (s, 3H), 5.13 (s, 2H), 6.95-7.05 (m, 4H), 7.08-7.18 (m, 3H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (br s, 2H), 7.76 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H).
중간체 12
Figure pat00018
 (CDCl3) δ 3.89 (s, 3H), 5.06 (s, 2H), 6.75-6.85 (m, 2H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06-7.14 (m, 2H), 7.17-7.21 (m, 2H), 7.28 (br s, 1H), 7.38-7.46 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.72 (s, 1H).
중간체 13
Figure pat00019
 (CDCl3) δ 1.55-1.61 (m, 2H), 1.70-1.83 (m, 6H), 3.82 (s, 3H), 4.86 (br s, 1H), 6.85 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.95-7.03 (m, 2H), 7.10 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.25-7.31 (m, 1H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.74 (d, J = 16.5 Hz, 1H).
중간체 14
Figure pat00020
(CDCl3) δ 1.50-1.60 (m, 2H), 1.69-1.83 (m, 6H), 3.81 (s, 3H), 4.86 (br s, 1H), 6.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08-7.21 (m, 3H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.75 (t, J = 17.1 Hz, 1H).
중간체 15
Figure pat00021
(CDCl3) δ 1.59-1.69 (m, 3H), 1.75-1.85 (m, 5H), 3.85 (s, 6H), 4.86 (br s, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00-7.06 (m, 2H), 7.18 (s, 2H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 17.1 Hz, 1H).
중간체 16
Figure pat00022
(DMSO-d 6) δ 1.60-1.69 (m, 4H), 1.73-1.83 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 4.85 (br s, 1H), 6.50 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97-7.03 (m, 2H), 7.06-7.17 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 16.5 Hz, 1H).
중간체 17
Figure pat00023
(CDCl3) δ 1.35 (br s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.05-4.10 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13-7.19 (m, 2H), 7.37 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 16.8 Hz, 1H).
중간체 18
Figure pat00024
 (DMSO-d 6) δ 0.85-0.91 (m, 3H), 1.36-1.42 (m, 2H), 1.66-1.72 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.94 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08-7.14 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.36 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 16.8 Hz, 1H).
중간체 19
Figure pat00025
(DMSO-d 6) δ 0.87 (s, 3H), 1.22-1.31 (m, 2H), 1.35-1.43 (m, 2H), 1.74 (br s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 7.06-7.12 (m, 2H), 7.14-7.20 (m, 1H), 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.89 (d, J = 16.5 Hz, 1H).
중간체 20
Figure pat00026
(CDCl3) δ 0.92 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.94-2.01 (m, 1H), 3.66 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 6.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95-7.01 (m, 1H), 7.03-7.09 (m, 1H), 7.15 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 16.8 Hz, 1H).
중간체 21
Figure pat00027
(CDCl3) δ 0.87-0.931 (m, 6H), 1.56-1.66 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 4.14-4.20 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10-7.16 (m, 2H), 7.35 (br s, 2H), 7.82 (d, J = 17.1 Hz, 1H).
중간체 22
Figure pat00028
(CDCl3) δ 1.81-1.92 (m, 4H), 2.06 (br s, 2H), 2.73 (br s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.99 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12-7.18 (m, 2H), 7.37 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 16.5 Hz, 1H).
중간체 23
Figure pat00029
(CDCl3) δ 1.55-1.61 (m, 2H), 1.69-1.87 (m, 6H), 3.81 (s, 3H), 4.86 (br s, 1H), 6.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98-7.05 (m, 2H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 16.5 Hz, 1H).
중간체 24
Figure pat00030
(CDCl3) δ 1.67-1.75 (m, 4H), 1.77-1.85 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 4.89 (br s, 1H), 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99-7.05 (m, 2H), 7.07-7.12 (m, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.81 (d, J = 16.5 Hz, 1H).
중간체 25
Figure pat00031
(CDCl3) δ 1.66-1.70 (m, 2H), 1.74-1.83 (m, 6H), 2.36 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 4.84 (br s, 1H), 6.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12-7.18 (m, 2H), 7.37 (br s, 2H), 7.70 (d, J = 16.5 Hz, 1H).
중간체 26
Figure pat00032
(DMSO-d 6) δ 1.65-1.74 (m, 4H), 1.77-1.85 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 4.91 (br s, 1H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10-7.16 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.87 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H).
중간체 27
Figure pat00033
(DMSO-d 6) δ 1.64-1.72 (m, 4H), 1.72-1.81 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 4.85 (br s, 1H), 7.04-7.13 (m, 4H), 7.18 (s, 1H), 7.32 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 16.5 Hz, 1H).
중간체 28
Figure pat00034
(DMSO-d 6) δ 1.66-1.75 (m, 8H), 2.67 (br s, 2H), 2.93 (br s, 2H), 4.73 (br s, 1H), 7.01-7.12 (m, 6H), 7.91 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.05-8.16 (m, 2H), 9.40 (s, 1H), 9.74 (s, 1H).
중간체 29
Figure pat00035
(CDCl3) δ 0.89 (br s, 3H), 1.25-1.36 (m, 4H), 1.74 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.52 (t, J = 74.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.34-7.40 (m, 3H), 7.76 (d, J = 16.5 Hz, 1H).
중간체 30
Figure pat00036
(DMSO-d 6) δ 1.85-1.19 (m, 4H), 2.07 (br s, 2H), 2.77 (s, 1H), 3.97 (br s, 2H), 7.23 (t, J = 79.5 Hz, 1H), 7.24-7.30 (m, 3H), 7.64 (br s, 3H), 7.85 (d, J = 16.5 Hz, 1H).
중간체 31
Figure pat00037
 (DMSO-d 6) δ 1.59-1.70 (m, 4H), 1.72-1.82 (m, 4H), 4.75 (s, 1H), 7.20 (t, J = 74.1 Hz, 1H), 7.21-7.26 (m, 3H), 7.63 (br s, 3H), 7.85 (d, J = 16.5 Hz, 1H).
이미다졸 질소에서의 치환에서 전술한 비대칭적으로 치환된 벤즈이미다졸 중간체(예를 들어 중간체 13 내지 16, 26, 27, 28)는 생성물의 입체이성질체성 혼합물을 야기한다는 것이 이해될 수 있다. 이러한 문제를 극복하기 위하여, 본 발명의 화합물은 또한 아크릴아미드 유도체 (예를 들어 중간체 32)로부터 제조되었다.
R1, R2, R3, R4, Q, X, m, 및 n이 앞서 언급된 화학식 (9)의 아크릴아미드 유도체의 제조를 위한 합성법이 이하에서 제시된다:
Figure pat00038
중간체 32
(2E)-N-{4-클로로-2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]페닐}-3-[3-메톡시-2-(2-메틸프로폭시)페닐]프로프-2-엔아마이드
Figure pat00039
단계 1: 6-[(5-클로로-2-니트로페닐) 아미노] 니코티노니트릴: 건조 N,N-디메틸아세트아미드 (DMA;15 ml) 내 5-클로로-2-니트로아닐린 (2.0 g, 11.0 mmol)의 잘 교반된 용액에 세슘 카르보네이트 (Cs2CO3;757 mg, 2.3 mmol) 및 6-클로로니코티노니트릴 (193 mg, 1.3 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 130o C에서 3 h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100ml)로 추출하고, 혼합 유기층을 물 (2 x 50ml), 염수 (20 ml)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 감압하에서 여과하고 농축시켜 2.5 g의 생성물을 산출하였다.
단계 2: 6-[(2-아미노-5-클로로페닐)아미노]니코티노니트릴: 에탄올 (45 ml) 내 단계 1 중간체 (2.5 g, 9.1 mmol)의 잘 교반된 용액에 암모늄 클로라이드 (4.87 g, 91.0 mmol)의 수용액을 첨가하고 반응 혼합물을 100oC에서 환류시켰다. 15분 후 철 분말 (1.5 g, 27 mmol)을 조금씩 첨가하고 2h 동안 추가 환류시켰다. 반응 완결 이후, 과량의 에탄올을 감압하에서 증발시키고 반응 혼합물을 클로로포름 (200 ml)으로 희석하고 셀라이트 베드를 통하여 여과시켰다. 혼합 유기층을 물 (2 x 50ml) 및 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 감압하에서 여과하고 농축시켜 1.8 g의 생성물을 산출하였다.
단계 3: (2E)-N-{4-클로로-2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]페닐}-3-(2-이소부톡시-3-메톡시페닐)아크릴아미드: DCM (10 ml) 내 (2E)-3-(2-이소부톡시-3-메톡시페닐) 아크릴산 (613 mg, 2.4 mmol)의 잘 교반된 용액에 옥살릴 클로라이드 (613 mg, 2.4 mmol)를 적가하고 수 방울의 디메틸포름아미드 (DMF)를 또한 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하여 상응하는 산 클로라이드를 얻었고 이로부터 과량의 DCM을 감압 하에서 증발시켰다. 피리딘 (10 ml) 내 단계 2 중간체 (500 mg, 2 mmol)의 용액을 상기 산 클로라이드에 0oC에서 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (20 ml)로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 50 ml)로 추출하고, 혼합 유기층을 물 (2 x 20 ml)과 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 감압하에서 여과하고 농축시켜 215 mg의 생성물을 산출하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.04 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 2.06-2.15 (m, 1H), 3.74 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.86 ( s, 3H), 6.53 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (s, 2H), 8.11 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H).
중간체 33 내지 38을 적절한 2-니트로아닐린, 6-클로로니코티노니트릴 및 2,3-디알콕시신나믹산 유도체를 사용하여 중간체 32에서 기재된 과정에 의해 제조하였다.
이러한 중간체에 대한 구조식 및 특성 데이터를 표 2에 제시한다.
표 2: 아크릴아미드 33 내지 38의 구조식 및 1H NMR 데이터
중간체 분자 구조식 1H NMR 데이터 (300 MHz)
중간체 33
Figure pat00040
 (DMSO-d 6) δ 1.59-1.65 (m, 4H), 1.70-1.80 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 4.87 (br s, 1H), 6.88-6.99 (m, 2H), 7.09-7.15 (m, 2H), 7.19 (br s, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88-7.98 (m, 3H), 8.22 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.83 (s, 1H).
중간체 34
Figure pat00041
 (CDCl3) δ 1.57-1.67 (m, 3H), 1.75-1.84 (m, 5H), 3.85 (s, 6H), 4.87 (br s, 1H), 6.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.79 (br s, 2H), 8.04 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H).
중간체 35
Figure pat00042
 (CDCl3) δ 1.58-1.66 (m, 3H), 1.84 (br s, 5H), 3.86 (s, 3H), 4.89 (br s, 1H), 6.47-6.57 (m, 3H), 6.91-7.01 (m, 3H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.08 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H).
중간체 36
Figure pat00043
 (CDCl3) δ 1.59-1.67 (m, 5H), 1.83 (br s, 4H), 3.85 (s, 3H), 4.89 (br s, 1H), 6.46 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.46 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H).
중간체 37
Figure pat00044
 (DMSO-d 6) δ 0.86 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 1.29-1.36 (m, 4H), 1.68 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.90 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.75 (br s, 1H), 7.02-7.16 (m, 5H), 7.86-8.00 (m, 3H), 8.44 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.71 (s, 1H).
중간체 38
Figure pat00045
 (DMSO-d 6) δ 1.58-1.64 (m, 4H), 1.72-1.78 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 4.85 (br s, 1H), 6.77 (br s, 1H), 7.01 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.08-7.18 (m, 4H), 7.84-8.00 (m, 3H), 8.44 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.69 (s, 1H).
중간체 39 내지 55를 다음과 같이 적절한 아미노피리딘과 클로로-3-니트로피리딘 및 2,3-디알콕시 신나믹산 유도체를 사용하여 도식 3에 기재된 접근법에 따라 제조하였다.
중간체 39
(2E)-N-{2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]피리딘-3-일}-3-[2-(사이클로펜틸옥시)-3-메톡시페닐]프로프-2-엔아마이드
Figure pat00046
단계 1: 6-[(3-니트로피리딘-2-일)아미노]니코티노니트릴: 건조 DMA (10 ml) 내 6-아미노니코티노니트릴 (0.631 g, 5.29 mmol)의 잘 교반된 용액에 Cs2CO3 (2.157 g, 6.62 mmol) 및 2-클로로-3-니트로피리딘 (0.700 g, 4.415 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 80 도씨 질소 분위기에서 24 h 동안 가열하였다. 반응 완결 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 100ml)로 추출하고, 혼합 유기층을 물 (2 x 50ml) 및 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 감압하에서 여과하고 농축시켜 543 mg의 생성물을 산출하였다.
단계 2: 6-[(3-아미노피리딘-2-일)아미노]니코티노니트릴: 에탄올 (5 ml) 내 단계-1 중간체 (500 mg, 2.202 mmol)의 교반된 용액에 암모늄 클로라이드 (1.178 g, 22.026 mmol) 수용액을 첨가하였고 반응 혼합물을 90-100도씨까지 가열하였다. 철 분말을 그 후 반응 혼합물에 조금씩 첨가하였고 2 h 동안 추가 환류시켰다. 반응 완결 이후, 반응 혼합물을 클로로포름 (100 ml)으로 희석하고 여과시켰다. 여과물을 최소량의 물, 염수 (25 ml)로 세척하고, Na2SO4 에서 건조하고 농축시켜 423 mg의 생성물을 산출하였다.
단계 3: DCM (5 ml) 내 (2E)-3-[2-(사이클로펜틸옥시)-3-메톡시페닐] 아크릴산 (300 mg, 1.144 mmol)의 잘 교반되고 냉각된 용액에 옥살릴 클로라이드 (218 mg, 1.716 mmol)를 적가하고 수 방울의 DMF를 또한 첨가하였다. 반응 혼합물을 그 후 4h 동안 실온에서 교반하고 산 클로라이드가 형성된 이후에 용매를 감압 하에서 증류시켰다. 피리딘 (5 ml) 내 단계-2 중간체 (218mg, 1.030 mmol)의 용액을 농축된 반응 혼합물에 0도씨에서 15 분에 걸쳐 적가하고 그 후 실온에서 3h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (50 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 25 ml)로 추출하고 혼합 유기층을 물 (2 x 20 ml), 염수 (50 ml)로 세척하고 (Na2SO4)에서 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증발시킨 후 얻어진 미정제 생성물을 재결정에 의해 정제하여 312 mg의 생성물을 산출하였다. 1H NMR 데이터 (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.58-1.68 (m, 4H), 1.73-1.79 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 4.87 (br s, 1H), 6.86 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.13-7.23 (m, 4H), 7.88-7.93 (m, 2H), 8.05-8.12 (m, 2H), 8.18 (br s, 1H), 8.63 (br s, 1H), 9.55 (br s, 1H), 9.96 (br s, 1H).
중간체 40 내지 55를 중간체 39에 기재된 과정을 따라 제조하였으며 이들 중간체의 구조식 및 특성 데이터를 표 3에 제시한다.
표 3: 중간체40 내지 55의 구조식 및 1H NMR 데이터
중간체 분자 구조식 1H NMR 데이터 (300 MHz)
중간체 40
Figure pat00047
 (DMSO-d 6) δ 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.47 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.91 (br s, 2H), 6.90 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.12-7.23 (m, 4H), 7.87-7.93 (m, 2H), 8.08 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.19 (br s, 1H), 8.64 ( br s, 1H), 8.64 (br s, 1H), 9.57 (br s, 1H), 9.98 (br s, 1H).
중간체 41
Figure pat00048
 (DMSO-d 6) δ 0.87 (s, 3H), 1.33-1.42 (m, 4H), 1.69 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.92 (br s, 2H), 6.90 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.11-7.22 (m, 4H), 7.87-7.92 (m, 2H), 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.19 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.98 (s, 1H).
중간체 42
Figure pat00049
 (DMSO-d 6) δ 0.24 (s, 2H), 0.51 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.15 (br s, 1H), 3.80 (t, J = 6.3 Hz, 5H), 6.91 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.11-7.22 (m, 4H), 7.88-8.05 (m, 2H), 8.08-8.13 (m, 2H), 8.19 (br s, 1H), 8.63 (br s, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.98 (br s, 1H).
중간체 43
Figure pat00050
 (DMSO-d 6) δ 1.83 (s, 4H), 2.06 (br s, 2H), 2.66 (br s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.92 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.11-7.22 (m, 4H), 7.89-7.94 (m, 2H), 8.08 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.97 (s, 1H).
중간체 44
Figure pat00051
 (DMSO-d 6) δ 1.56-1.66 (m, 4H), 1.67-1.77 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 4.89 (br s, 1H), 7.08 (s, 2H), 7.33 (s, 2H), 7.61 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.27 (s, 1H).
중간체 45
Figure pat00052
 (DMSO-d 6) δ 0.88 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.32-1.42 (m, 4H), 1.69 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.92 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.12 (br s, 2H), 7.22 (br s, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 9.99 (s, 1H).
중간체 46
Figure pat00053
 (DMSO-d 6) δ 1.83 (br s, 4H), 2.05 (br s, 2H), 2.64-2.71 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.93 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.11-7.21 (m, 2H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 2.4, 9.3 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 9.98 (s, 1H).
중간체 47
Figure pat00054
 (DMSO-d 6) δ 1.59-1.65 (m, 4H), 1.72-1.78 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 4.88 (br s, 1H), 6.87 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.11 (br s, 2H), 7.23 (br s, 1H), 7.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 9.97 (s, 1H).
중간체 48
Figure pat00055
 (CDCl3) δ 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.29-1.36 (m, 4H), 1.73 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.18-7.24 (m, 2H), 7.25-7.31 (m, 2H), 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.21 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 10.02 (s, 1H).
중간체 49
Figure pat00056
 (DMSO-d 6) δ 1.85 (s, 4H), 2.06 (s, 2H), 2.70 (br s, 1H), 3.94 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.92-6.98 (m, 1H), 7.19-7.28 (m, 4H), 7.56 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.84-7.91 (m, 2H), 8.05-8.12 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 10.01 (s, 1H).
중간체 50
Figure pat00057
 (DMSO-d 6) δ 1.59-1.69 (m, 4H), 1.71-1.81 (m, 4H), 4.75 (br s, 1H), 6.93 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.16-7.23 (m, 2H), 7.25-7.31 (m, 2H), 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.83-7.90 (m, 2H), 8.05-8.13 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 10.00 (s, 1H).
중간체 51
Figure pat00058
 (CDCl3) δ 1.40 (br s, 3H), 1.60 (br s, 2H), 1.79 (br s, 2H), 3.99 (br s, 2H), 6.55 (t, J = 74.1 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.09 (br s, 1H), 7.20 (br s, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.80 (br s, 2H), 8.04 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 2H), 8.48 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.56 (s, 1H).
중간체 52
Figure pat00059
 (DMSO-d 6) δ 1.85 (s, 4H), 2.06 (br s, 2H), 2.70 (br s, 1H), 3.93 (s, 2H), 6.93-6.99 (m, 1H), 7.21-7.29 (m, 3H), 7.54 (br s, 1H), 7.79-7.89 (m, 2H), 8.07 (br s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 10.03 (s, 1H).
중간체 53
Figure pat00060
 (DMSO-d 6) δ 1.60-1.69 (m, 4H), 1.78-1.85 (m, 4H), 4.75 (br s, 1H), 6.94 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.20-7.28 (m, 3H), 7.55 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 10.02 (s, 1H).
중간체 54
Figure pat00061

 (CDCl3) δ 1.76-1.88 (m, 4H), 2.13 (br s, 2H), 2.78 (br s, 1H), 4.00 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.54 (t, J = 74.1 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17-7.25 (m, 2H), 7.39 (br s, 3H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 7.82 (br s, 1H), 8.06 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.18 (br s, 1H).
중간체 55
Figure pat00062
본 발명은 이하의 실시예에 의해 실증되며, 여기에 제한되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1
2-{(E)-2-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시페닐]비닐}-1-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
Figure pat00063
건조 DMA (3 ml) 내 중간체 5 (200 mg, 0.625 mmol)의 잘 교반된 용액에 Cs2CO3 (407 mg, 1.250 mmol) 및 요오드화구리 (CuI; 24 mg, 0.125 mmol) 그리고 후속하여 2-아이오도피리딘 (192 mg, 0.937 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에서 130 도씨에서 5 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 물 (10 ml)로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 10 ml)로 추출하였다. 혼합 유기층을 물 (2 x 30 ml), 염수 (30 ml)로 세척하고 (Na2SO4)에서 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증발시킨 후 얻어진 미정제 생성물을 석유 에테르 내 20% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 42 mg의 생성물을 회백색 고체로 산출하였다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.15-0.25 (m, 2H), 0.42-0.50 (m, 2H), 0.87 (br s, 1H), 3.78 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 6.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.05-7.12 (m, 1H), 7.30-7.50 (m, 6H), 7.82-7.88 (m, 1H), 7.97 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 8.20-8.30 (m, 1H), 8.70-8.80 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 398.87 (M+H)+.
실시예 2
2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-1-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
Figure pat00064
본 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (5 ml) 내 CuI (34 mg, 0.179 mmol)의 존재 하에서 중간체 6 (300 mg, 0.898 mmol)와 2-브로모피리딘 (212 mg, 1.347 mmol) 및 Cs2CO3 (585 mg, 1.794 mmol) 를 커플링시켜 제조하여 104 mg의 생성물을 회백색 고체로 산출하였다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.61-1.75 (m, 8H), 3.83 (s, 3H), 4.82 (br s, 1H), 6.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21-7.33 (m, 3H), 7.39-7.47 (m, 2H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.91-7.97 (m, 1H), 8.13 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 8.70-8.76 (m, 1H); APCI-MS (m/z) 412.27 (M+H)+.
실시예 3
1-(5-클로로피리딘-2-일)-2-{(E)-2-[2-(사이클로펜틸옥시)-3-메톡시페닐]비닐}-1H-벤즈이미다졸
Figure pat00065
본 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (5 ml) 내 CuI (45 mg, 0.239 mmol)의 존재 하에서 중간체 6 (400 mg, 1.197 mmol)과 2,5-디클로로피리딘 (266 mg, 1.796 mmol) 및 Cs2CO3 (780 mg, 2.395 mmol)를 커플링시켜 제조하여 214 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2964, 1574, 1471, 1287, 1017, 745 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.70-1.80 (m, 8H), 3.84 (s, 3H), 4.85 (br s, 1H), 6.86 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.39-7.48 (m, 3H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 446.27 (M+H)+.
실시예 4
2-[(E)-2-(2-[사이클로펜틸옥시]-3-메톡시페닐)비닐]-1-(5-니트로피리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸
Figure pat00066
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (3 ml) 내 Cs2CO3 (390 mg, 1.197 mmol) 및 CuI (23 mg, 0.119 mmol)의 존재 하에서 중간체 6 (200 mg, 0.598 mmol)와 2-클로로-5-니트로피리딘 (189 mg, 0.898 mmol)을 커플링시켜 제조하여 80 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2959, 1601, 1525, 1465, 1265, 749 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.70-1.80 (m, 8H), 3.86 (s, 3H), 4.88 (br s, 1H), 6.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08-7.15 (m, 1H), 7.26-7.33 (m, 1H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 9.56 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 457.17 (M+H)+.
실시예 5
2-[(E)-2-(2-벤질옥시-3-메톡시페닐)비닐]-1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸
Figure pat00067
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (5 ml) 내 Cs2CO3 (365 mg, 1.189 mmol) 및 CuI (21 mg, 0.118 mmol)의 존재 하에서 중간체 7 (200 mg, 0.567 mmol)와 2,3,5-트리클로로피리딘 (153 mg, 0.841 mmol)을 커플링시켜 제조하여 109 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2934, 1601, 1454, 1268, 1070, 741 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.83 (s, 3H), 4.92 (s, 2H), 6.80-6.88 (m, 1H), 6.96-7.04 (m, 4H), 7.12-7.20 (m, 1H), 7.27-7.36 (m, 6H), 7.75-7.83 (m, 2H), 7.89 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 502.53 (M+H)+.
실시예 6
1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-2-{(E)-2-[2-(2-플루오로벤질옥시)-3-메톡시페닐]비닐}-1H-벤즈이미다졸
Figure pat00068
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (5 ml) 내 Cs2CO3 (373 mg, 1.149 mmol) 및 CuI (28 mg, 0.149 mmol)의 존재 하에서 중간체 8 (200 mg, 0.574 mmol)와 2,3,5-트리클로로피리딘 (156 mg, 0.862 mmol)을 커플링시켜 제조하여 36 mg의 생성물을 회백색 고체로서산출하였다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.82 (s, 3H), 5.01 (s, 2H), 6.85-7.12 (m, 9H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.45 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.89 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 521.32 (M+H)+.
실시예 7
2-{2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}니코티노니트릴
Figure pat00069
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (3 ml) 내 Cs2CO3 (390 mg, 1.198 mmol) 및 CuI (23 mg, 0.119 mmol)의 존재 하에서 중간체 6 (200 mg, 0.598 mmol)와 2-클로로니코티노니트릴 (100 mg, 0.718 mmol)을 커플링시켜 제조하여 82 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2936, 2233, 1628, 1580, 1455, 1266, 741 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.68-1.80 (m, 8H), 3.84 (s, 3H), 4.80 (br s, 1H), 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98-7.09 (m, 3H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26-7.39 (m, 2H), 7.61-7.68 (m, 1H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 437.50 (M+H)+.
실시예 8
6-{2-[(E)-2-(2-부톡시-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}니코티노니트릴
Figure pat00070
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (5 ml) 내 Cs2CO3 (405 mg, 1.243 mmol) 및 CuI (23 mg, 0.124 mmol)의 존재 하에서 중간체 2 (200 mg, 0.621 mmol)와 6-클로로니코티노니트릴 (129 mg, 0.931 mmol)을 커플링시켜 제조하여 97 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2957, 2229, 1591, 1475, 1266, 1073, 735 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.35-1.47 (m, 2H), 1.63-1.73 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99-7.09 (m, 2H), 7.28-7.38 (m, 3H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.19 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 425.17 (M+H)+.
실시예 9
6-{2-[(E)-2-(2-이소프로폭시-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일} 니코티노니트릴
Figure pat00071
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (4 ml) 내 Cs2CO3 (423 mg, 1.298 mmol) 및 CuI (25 mg, 0.129 mmol)의 존재 하에서 중간체 1 (200 mg, 0.649 mmol)과 6-클로로니코티노니트릴 (135 mg, 0.973 mmol)을 커플링시켜 제조하여 30 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2977, 2233, 1590, 1461, 1286, 1083, 770 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 3.84 (s, 3H), 4.50 (br s, 1H), 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.28-7.37 (m, 3H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 8.99 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 411.28 (M+H)+.
실시예 10
6-{2-[(E)-2-(2-(1-에틸프로폭시)-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일} 니코티노니트릴
Figure pat00072
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (5 ml) 내 Cs2CO3 (420 mg, 1.290 mmol) 및 CuI (24.57 mg, 0.129 mmol)의 존재 하에서 중간체 4 (200 mg, 0.645 mmol)를 6-클로로니코티노니트릴 (135 mg, 0.967 mmol)을 커플링시켜 제조하여 57 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2960, 2235, 1588, 1478, 1268, 1069, 737 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d 0.89 (t, J = 6.3 Hz, 6H), 1.50-1.56 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 4.16 (br s, 1H), 7.01 (br s, 2H), 7.22-7.32 (m, 4H), 7.50 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.21 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 439.20 (M+H)+.
실시예 11
6-(2-{(E)-2-[3-메톡시-2-(2-메틸프로폭시)페닐]에텐일}-1H-벤즈이미다졸-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
Figure pat00073
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (5 ml) 내 Cs2CO3 (440 mg, 1.350 mmol) 및 CuI (25.71 mg, 0.135 mmol)의 존재 하에서 중간체 3 (200 mg, 0.675 mmol)과 6-클로로니코티노니트릴 (140 mg, 1.012 mmol)을 커플링시켜 123 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2957, 2226, 1588, 1480, 1266, 1071, 747 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d 0.97 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.90-1.96 (m, 1H), 3.70 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 7.06 (s, 2H), 7.26-7.37 (m, 4H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 425.28 (M+H)+.
실시예 12
6-{2-[(E)-2-(2-[사이클로프로필메톡시]-3-메톡시페닐)비닐]- 1H-벤즈이미다졸-1-일}니코티노니트릴
Figure pat00074
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (3 ml) 내 Cs2CO3 (407 mg, 1.250 mmol) 및 CuI (24 mg, 0.125 mmol)의 존재 하에서 중간체 5 (200 mg, 0.625 mmol) 와 6-클로로니코티노니트릴 (130 mg, 0.937 mmol)을 커플링시켜 제조하여 62 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2927, 2227, 1735, 1589, 1474, 1267, 980 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0.21 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 0.49 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 0.88 (br s, 1H), 3.81-3.88 (m, 5H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02-7.12 (m, 2H), 7.30-7.40 (m, 3H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 9.02 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 423.27 (M+H)+.
실시예 13
6-{2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일} 니코티노니트릴
Figure pat00075
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (5 ml) 내 Cs2CO3 (390 mg, 1.196 mmol) 및 CuI (23 mg, 0.119 mmol)의 존재하에서 중간체 6 (200 mg, 0.598 mmol) 과 6-클로로니코티니트릴 (124 mg, 0.898 mmol)을 커플링시켜 제조하여43 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.50-1.57 (m, 2H), 1.64-1.70 (m, 2H), 1.76-1.83 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 4.89 (br s, 1H), 6.89 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.31 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.34-7.42 (m, 1H), 7.54 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.00-9.07 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 437.35 (M+H)+.
실시예 14
6-(2-{(E)-2-[2-(2-플루오로벤질옥시)-3-메톡시페닐]비닐}-1H-벤즈이미다졸-1-일) 니코티노니트릴
Figure pat00076
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (5 ml) 내 Cs2CO3 (373 mg, 1.149 mmol) 및 CuI (28 mg, 0.149 mmol)의 존재 하에서 중간체 8 (200 mg, 0.574 mmol)과 6-클로로니코티니트릴 (118 mg, 0.862 mmol)을 커플링시켜 제조하여 32 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.87 (s, 3H), 5.06 (s, 2H), 6.89-7.00 (m, 2H), 7.06-7.12 (m, 3H), 7.27-7.39 (m, 3H), 7.46-7.55 (m, 4H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.96-8.06 (m, 2H), 8.80 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 477.53 (M+H)+.
실시예 15
6-{2-[(E)-2-(2-(2-시아노벤질옥시-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}니코티노니트릴
Figure pat00077
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (5 ml) 내 Cs2CO3 (342.5 mg, 1.048 mmol) 및 CuI (20 mg, 0.104 mmol)의 존재 하에서 중간체 9 (200 mg, 0.524 mmol)와 6-클로로니코티노니트릴 (109.20 mg, 0.787 mmol)을 커플링시켜 제조하여 83 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2937, 2233, 1592, 1476, 1389, 1268, 1072 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.83 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 7.11-7.15 (m, 2H), 7.23-7.35 (m, 4H), 7.52-7.58 (m, 2H), 7.72-7.83 (m, 4H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.16 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 484.13 (M+H)+.
실시예 16
6-{2-[(E)-2-(3-메톡시-2-{[2-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}니코티노니트릴
Figure pat00078
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (5 ml) 내 Cs2CO3 (308 mg, 0.943 mmol) 및 CuI (17.96 mg, 0.094 mmol)의 존재 하에서 중간체 10 (200 mg, 0.471 mmol)과 6-클로로니코티노니트릴 (98 mg, 0.707 mmol)을 커플링시켜 제조하여 109 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2944, 2234, 1591, 1479, 1315, 1094, 744 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d 3.83 (br s, 3H), 5.14 (s, 2H), 7.14 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.27-7.37 (m, 5H), 7.53-7.59 (m, 2H), 7.74 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 527.22 (M+H)+.
실시예 17
6-(2-{(E)-2-[2-(2,6-디플루오로벤질옥시)-3-메톡시페닐]비닐}-1H-벤즈이미다졸-1-일)니코티노니트릴
Figure pat00079
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (5 ml) 내 Cs2CO3 (333 mg, 1.019 mmol) 및 CuI (20 mg, 0.101 mmol)의 존재 하에서 중간체 11 (201 mg, 0.509 mmol)과 6-클로로니코티노니트릴 (106 mg, 0.764 mmol)을 커플링시켜 제조하여 86 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2968, 2231, 1591, 1471, 1388, 1264, 1060, 728 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.84 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 7.00 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.05-7.12 (m, 2H), 7.17-7.22 (m, 2H), 7.28-7.41 (m, 3H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 9.20 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 495.12 (M+H)+.
실시예 18
6-(2-{(E)-2-[2-(2,4-디플루오로벤질옥시)-3-메톡시페닐]비닐}-1H-벤즈이미다졸-1-일)니코티노니트릴
Figure pat00080
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (5 ml) 내 Cs2CO3 (345 mg, 1.05 mmol) 및 CuI (20 mg, 0.10 mmol)의 존재 하에서 중간체 12 (200 mg, 0.52 mmol)를 6-클로로니코티노니트릴 (110 mg, 0.79 mmol)을 커플링시켜 제조하여 95 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2940, 2231, 1589, 1478, 1387, 1269, 1072, 740 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d 3.85 (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 7.04-7.13 (m, 3H), 7.16-7.25 (m, 3H), 7.28-7.38 (m, 2H), 7.49-7.57 (m, 2H), 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.18 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 495.01 (M+H)+.
실시예 19
에틸 6-{2-[(E)-2-(2-[사이클로펜틸옥시]-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}피리다진-3-카르복실레이트
Figure pat00081
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (5 ml) 내 Cs2CO3 (890 mg, 1.19 mmol) 및 CuI (23 mg, 0.119 mmol)의 존재 하에서 중간체 6 (200 mg, 0.598 mmol)과 에틸 6-클로로피리다진-3-카르복실레이트 (168 mg, 0.898 mmol)를 커플링시켜 제조하였다. 감압 하에서 용매를 증발시킨 후 얻어진 미정제 생성물을 석유 에테르 내 12% 아세톤을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 52 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2959, 1711, 1621, 1575, 1455, 1268, 1150 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.60-1.70 (m, 8H), 1.78-1.85 (m, 5H), 3.86 (s, 3H), 4.87 (br s, 1H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26-7.42 (m, 3H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 8.24 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H); APCI-MS (m/z) 485.48 (M+H)+.
실시예 20
6-{2-[(E)-2-(2-[사이클로펜틸옥시]-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}피리다진-3-카르보니트릴
Figure pat00082
단계 1: (6-{2-[(E)-2-(2-[사이클로펜틸옥시]-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}피리다진-3-일)카르복실산: 본 화합물을 리튬 하이드록사이드 (35 mg, 0.826 mmol)의 수용액을 실시예 19의 교반된 용액, 즉 에탄올 (5 ml) 내 에틸 6-{2-[(E)-2-(2-[사이클로펜틸옥시]-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일} 피리다진-3-카르복실레이트 (200 mg, 0.413 mmol)에 첨가하고 고리 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하여 제조하였다. 반응 완결 이후 반응 혼합물을 pH 4에 도달할 때까지 10% HCl로 산성화시키고 이러한 pH에서 생성물이 황색 고체로서 침천되었으며 이를 여과시키고, 디에틸에테르로 세척하고 진공 하에서 건조시켜 210 mg의 회백색 고체를 산출하였다.
단계 2: 6-{2-[(E)-2-(2-[사이클로펜틸옥시]-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}피리다진-3-카르복스아미드: 본 화합물을 트리에틸아민 (66.44 mg, 0.657 mmol)을 건조 THF (5 ml) 내 단계 1 생성물 (200 mg, 0.43 mmol)의 교반된 용액에 질소 분위기 하에서 첨가하여 제조하였다. 에틸 클로로포메이트 (71.40 mg, 0.657 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고 이를 -10oC까지 냉각시키고, 30분의 시간 간격 후에 수성 암모니아(2 ml, 25 %)를 첨가하고 반응 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 급냉시켜 회백색 고체를 얻었고 이를 여과하고, 디에틸에테르로 세척하고 진공하에서 건조하여 131 mg의 황색 고체를 산출하였다.
단계 3: 최종 화합물을 트리에틸아민 (80.0 mg, 0.78 mmol)을 건조 DCM (5 ml)에 용해된 단계 2 생성물 (121 mg, 0.263 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고 후속하여 트리플루오로아세틱 안하이드라이드 (84 mg, 0.395 mmol)를 0도씨에서 질소 분위기하에서 첨가한 후 반응 혼합물을 1 h 동안 교반하여 제조하였다. 그 후 반응 혼합물을 CHCl3로 추출하고 혼합 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공하에서 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 클로로포름 내 2% 아세톤을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 79 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2959, 2243, 1573, 1455, 1263, 743 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.62-1.68 (m, 4H), 1.78-1.89 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 4.89 (br s, 1H), 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.35-7.44 (m, 2H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 15.9 Hz,1H); APCI-MS (m/z) 438.21 (M+H)+.
실시예 21
2-{(E)-2-[2-사이클로펜틸옥시)-3-메톡시페닐]비닐}-1-피리미딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
Figure pat00083
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (5 ml) 내 Cs2CO3 (391 mg, 1.197 mmol) 및 CuI (23 mg, 0.119 mmol)의 존재 하에서 중간체 6 (200 mg, 0.598 mmol)과 2-클로로피리미딘 (103 mg, 0.898 mmol)을 커플링시켜 제조하여 73 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2950, 1568, 1421, 1266, 1065 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.67-1.73 (m, 4H), 1.76-1.88 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 4.88 (br s, 1H), 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.32-7.36 (m, 3H), 7.83 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 4.2 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 413.19 (M+H)+.
실시예 22
1-(5-브로모피리미딘-2-일)-2-{(E)-2-[2-(1-에틸프로폭시)-3-메톡시페닐]비닐}-1H-벤즈이미다졸
Figure pat00084
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (10 ml) 내 Cs2CO3 (973 mg, 2.985 mmol) 및 CuI (57 mg, 0.298 mmol)의 존재 하에서 중간체 4 (500 mg, 1.492 mmol)와 5-브로모-2-클로로피리미딘 (434 mg, 2.238 mmol)을 커플링시켜 제조하여 380 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2922, 1560, 1417, 1259, 1088, 746 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.95 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.63-1.69 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 4.20 (br s, 1H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H ), 8.27 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.93 (s, 2H); APCI-MS (m/z) 493.41 (M)+.
실시예 23
1-(5-브로모피리미딘-2-일)-2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸
Figure pat00085
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (5 ml) 내 Cs2CO3 (391 mg, 1.197 mmol) 및 CuI (23 mg, 0.119 mmol)의 존재 하에서 중간체 6 (200 mg, 0.598 mmol)과 5-브로모-2-클로로피리미딘 (174 mg, 0.898 mmol)을 커플링시켜 제조하였다. 미정제 생성물을 석유 에테르 내 12% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 175 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2957, 2233, 1589, 1477, 1267, 1068, 738 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.60-1.70 (m, 4H), 1.89-1.96 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 4.87 (br s, 1H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.29-7.39 (m, 2H), 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 8.93 (s, 2H); APCI-MS (m/z) 491.41 (M)+.
실시예 24
2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-1-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸
Figure pat00086
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (5 ml) 내 Cs2CO3 (390 mg, 1.197 mmol) 및 CuI (23 mg, 0.119 mmol)의 존재 하에서 중간체 6 (200 mg, 0.598 mmol)과 2-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (163 mg, 0.898 mmol)을 커플링시켜 제조하여 83 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2959, 1591, 1456, 1267, 1031, 741 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.50-1.75 (m, 8H), 3.81 (s, 3H), 4.89 (br s, 1H), 6.63 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.79-6.89 (m, 2H), 6.95 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.12-7.18 (m, 1H), 7.29 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.55-7.65 (m, 1H), 7.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.88-8.93 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 480.51 (M+H)+.
실시예 25
2-[(E)-2-(2-이소프로폭시-3-메톡시페닐)비닐]-1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸
Figure pat00087
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (5 ml) 내 Cs2CO3 (418 mg, 1.282 mmol) 및 CuI (25 mg, 0.129 mmol)의 존재 하에서 중간체 1(200 mg, 0.649 mmol) 및 2-클로로-5-(트리플루오로메틸) 피리딘 (177 mg, 0.972 mmol)을 커플링시켜 제조하여 43 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2976, 1603, 1464, 1325, 1130, 1080, 740 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 3.83 (s, 3H), 4.49 (br s, 1H), 6.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26-7.35 (m, 3H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 8.99 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 454.20 (M+H)+.
실시예 26
2-[(E)-2-(2-사이클로프로필옥시-3-메톡시페닐)비닐]-1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸
Figure pat00088
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (5 ml) 내 Cs2CO3 (346 mg, 1.062 mmol) 및 CuI (20 mg, 0.106 mmol)의 존재 하에서 중간체 5 (170 mg, 0.531 mmol) 및 2-클로로-5-트리플루오로메틸 피리딘 (145 mg, 0.796 mmol)을 커플링시켜 제조하여 98 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (Neat) 2943, 1601, 1451, 1269, 1125, 1080, 988 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.18-0.26 (m, 2H), 0.44-0.52 (m, 2H), 1.15 (br s, 1H), 3.81 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.87 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.36-7.44 (m, 2H), 7.53 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.15-8.24 (m, 2H), 9.02 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 466.18 (M+H)+.
실시예 27
2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸
Figure pat00089
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (5 ml) 내 Cs2CO3 (389 mg, 1.196 mmol) 및 CuI (22 mg, 0.119 mmol)의 존재 하에서 중간체 6 (200 mg, 0.598 mmol) 및 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (217 mg, 1.196 mmol)을 커플링시켜 제조하여 110 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2951, 1605, 1474, 1325, 1133, 735 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.15-1.25 (m, 4H), 1.35-1.42 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 4.48 (br s, 1H), 6.90-7.04 (m, 3H), 7.15-7.23 (m, 2H), 7.32-7.42 (m, 3H), 7.76-7.88 (m, 3H), 8.81 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 454.10 (M+H)+.
실시예 28
2-[(E)-2-(2-벤질옥시-3-메톡시페닐)비닐]-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸
Figure pat00090
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (5 ml) 내 Cs2CO3 (914 mg, 2.808 mmol) 및 CuI (53 mg, 0.208 mmol)의 존재 하에서 중간체 7 (500 mg, 1.404 mmol) 및 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (382 mg, 2.106 mmol)을 커플링시켜 제조하여 507 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.87 (s, 3H), 4.98 (m, 2H), 6.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.00-7.10 (m, 2H), 7.20-7.28 (m, 4H), 7.34-7.45 (m, 5H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 502.35 (M+H)+.
실시예 29
1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸
Figure pat00091
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (5 ml) 내 Cs2CO3 (488 mg, 1.49 mmol) 및 CuI (29 mg, 0.149 mmol)의 존재 하에서 중간체 6 (250 mg, 0.748 mmol) 및 2,3-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (243 mg, 1.122 mmol)을 커플링시켜 제조하여 61.2 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2960, 1628, 1577, 1466, 1267, 741 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.60-1.81 (m, 8H), 3.84 (s, 3H), 4.82 (br s, 1H), 6.85-6.91 (m, 2H), 6.96-7.06 (m, 3H), 7.28-7.35 (m, 1H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90-7.96 (m, 1H), 8.02 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.23-8.28 (m, 1H), 8.91 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 514.33 (M+H)+.
실시예 30
메틸 6-(2-{(E)-2-[2-(사이클로펜틸옥시)-3-메톡시페닐]비닐}-1H-벤즈이미다졸-1-일)니코티네이트
Figure pat00092
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (5 ml) 내 Cs2CO3 (390 mg, 1.19 mmol) 및 CuI (23 mg, 0.11 mmol)의 존재하에서 중간체 6 (200 mg, 0.59 mmol) 및 메틸 6-클로로니코티네이트 (154 mg, 0.89 mmol)을 커플링시켜 제조하여 50 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2952, 1575, 1456, 1263, 1071, 740 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.67-1.73 (m, 3H), 1.85-1.95 (m, 5H), 3.88 (s, 6H), 4.88-4.93 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27-7.35 (m ,6H), 7.77 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 16.2 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 470.23 (M+H)+.
실시예 31
2-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)비닐]-1-(4-메틸페닐)-1H-벤즈이미다졸
Figure pat00093
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (3 ml) 내 CuI (24 mg, 0.124 mmol)의 존재 하에 중간체 5 (200 mg, 0.625 mmol) 및 4-아이오도톨루엔 (205 mg, 0.937 mmol) 및 Cs2CO3 (407 mg, 1.252 mmol)을 커플링시켜 제조하여 45 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (Neat) 2926, 1631, 1515, 1476, 1267, 985, 742 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.16-0.21 (m, 2H), 0.44-0.49 (m, 2H), 1.10 (br s, 1H), 2.46 (s, 3H), 3.75 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 6.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.25-7.32 (m, 3H), 7.38 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 12.0 Hz, 1H); APCI-MS (m/z) 411.37 (M+H)+.
실시예 32
2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-1-(2-메톡시페닐)-1H-벤즈이미다졸
Figure pat00094
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (5 ml) 내 CuI (23 mg, 0.119 mmol)의 존재 하에 중간체 6 (200 mg, 0.598 mmol) 및 2-아이오도아니졸 (280 mg, 1.197 mmol) 및 Cs2CO3 (390 mg, 1.197 mmol)을 커플링시켜 제조하여 31 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 3377, 2952, 1575, 1474, 1265, 1072, 747 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.59-1.70 (m, 4H), 1.80-1.94 (m, 4H), 3.86 (s, 6H), 4.89 (br s, 1H), 6.85-6.91 (m, 1H), 7.00-7.07 (m, 1H), 7.12-7.20 (m, 3H), 7.28-7.38 (m, 6H), 7.75 (s, 1H), 8.07 (d, J = 16.5 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 441.20 (M+H)+.
실시예 33
4-{2-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}벤조니트릴
Figure pat00095
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (5 ml) 내 Cs2CO3 (407 mg, 1.252 mmol) 및 CuI (24 mg, 0.124 mmol)의 존재 하에 중간체 5 (200 mg, 0.625 mmol) 및 4-아이오도벤조니트릴 (322 mg, 1.562 mmol)을 커플링시켜 제조하여 54 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 3412, 2926, 2233, 1626, 1508, 1308, 1267, 1070, 751 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.14-0.20 (m, 2H), 0.42-0.50 (m, 2H), 1.02 (br s, 1H), 3.69-3.77 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 6.90-6.96 (m, 1H), 7.00-7.07 (m, 1H), 7.15-7.21 (m, 2H), 7.35-7.42 (m, 3H), 7.45-7.52 (m, 2H), 7.65-7.73 (m, 2H), 7.95-8.08 (m, 1H), 8.75 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 422.19 (M+H)+.
실시예 34
4-{2-[(E)-2-(2-벤질옥시-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}벤조니트릴
Figure pat00096
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (5 ml) 내 Cs2CO3 (183 mg, 0.567 mmol) 및 CuI (21 mg, 0.118 mmol)의 존재 하에 중간체 7 (200 mg, 0.567 mmol) 및 4-아이오도벤조니트릴 (193 mg, 0.841 mmol)을 커플링시켜 제조하여 37 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2935, 2229, 1603, 1450, 1268, 742 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.86 (s, 3H), 4.94 (s, 2H), 6.85-6.92 (m, 1H), 7.00-7.14 (m, 5H), 7.28-7.41 (m, 8H), 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 15.6 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 458.10 (M+H)+.
실시예 35
2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸
Figure pat00097
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (3 ml) 내 Cs2CO3 (195 mg, 0.598 mmol) 및 CuI (11 mg, 0.059 mmol)의 존재 하에 중간체 6 (100 mg, 0.299 mmol) 및 1-아이오도-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (122 mg, 0.449 mmol)을 커플링시켜 제조하여 17 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (Neat) 3430, 2960, 1615, 1450, 1323, 1266, 1067, 742 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47-1.56 (m, 4H), 1.65-1.72 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 4.83 (br s, 1H), 6.80-6.87 (m, 1H), 6.95-7.00 (m, 3H), 7.06-7.16 (m, 1H), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.80-7.87 (m, 3H), 8.08 (d, J = 16.2 Hz, 1H); APCI-MS (m/z) 479.33 (M+H)+.
실시예 36
4-{2-[(E)-2-(2-부톡시-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}벤조니트릴
Figure pat00098
본 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (3 ml) 내 Cs2CO3 (405 mg, 1.242 mmol) 및 CuI (24 mg, 0.124 mmol)의 존재 하에 중간체 2 (200 mg, 0.625 mmol) 및 4-아이오도벤조니트릴 (214 mg, 0.931 mmol)을 커플링시켜 제조하여 98 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2925, 2231, 1602, 1476, 1385, 1271, 1074, 747 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.92 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.35-1.42 (m, 2H), 2.10-2.16 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.91 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.80-6.86 (m, 1H), 7.00-7.07 (m, 3H), 7.11-7.18 (m, 1H), 7.30 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 16.2 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 424.70 (M+H)+.
실시예 37
2-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)비닐]-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (5 ml) 내 Cs2CO3 (407 mg, 1.249 mmol) 및 CuI (24 mg, 0.124 mmol)의 존재 하에 중간체 5 (200 mg, 0.625 mmol) 및 1-아이오도-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (340 mg, 1.249 mmol)을 커플링시켜 제조하여 34 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.18 (br s, 2H), 0.42-0.49 (m, 2H), 1.05 (br s, 1H), 3.75 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 6.82-6.90 (m, 1H), 7.00-7.09 (m, 2H), 7.14-7.20 (m, 3H), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.80-7.90 (m, 3H), 8.15 (d, J = 16.5 Hz, 1H); APCI-MS (m/z) 465.39 (M+H)+.
실시예 38
5-{2-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-4-플루오로벤조니트릴
Figure pat00100
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (5 ml) 내 Cs2CO3 (407 mg, 1.252 mmol) 및 CuI (24 mg, 0.125 mmol)의 존재 하에 중간체 5 (200 mg, 0.625 mmol) 및 2-플루오로-5-아이오도벤조니트릴 (232 mg, 0.937 mmol)을 커플링시켜 제조하여 102 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2953, 2229, 1577, 1490, 1373, 1266, 1070, 730 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.20 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 0.50 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 1.08 (br s, 1H), 3.70-3.77 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 6.84 (dd, J = 2.7, 6.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.99-7.05 (m, 3H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.20 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 440.53 (M+H)+.
실시예 39
4-{2-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-3-플루오로벤조니트릴
Figure pat00101
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (5 ml) 내 Cs2CO3 (442 mg, 1.362 mmol) 및 CuI (26 mg, 0.136 mmol)의 존재 하에 중간체 5 (200 mg, 0.681 mmol) 및 3-플루오로-4-아이오도벤조니트릴 (201 mg, 0.816 mmol)을 커플링시켜 제조하여 36 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.19-0.24 (m, 2H), 0.50-0.56 (m, 2H), 1.12 (br s, 1H), 3.69-3.79 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 6.78 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.82-6.88 (m, 1H), 6.96-7.06 (m, 2H), 7.18-7.28 (m, 2H), 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 440.48 (M+H)+.
실시예 40
2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-1-(4-tert-부틸벤질)-1H-벤즈이미다졸
Figure pat00102
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (5 ml) 내 Cs2CO3 (389 mg, 1.196 mmol) 및 CuI ((24 mg, 0.125 mmol))의 존재 하에 중간체 6 (200 mg, 0.598 mmol) 및 4-tert 부틸 벤질 브로마이드 (203 mg, 0.898 mmol)을 커플링시켜 제조하여 37 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2960, 1633, 1402, 1265, 1073, 737 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31 (s, 9H), 1.45-1.53 (m, 2H), 1.61-1.81 (m, 6H), 3.83 (s, 3H), 4.81 (br s, 1H), 5.41 (s, 2H), 6.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99-7.09 (m, 3H), 7.19-7.29 (m, 7H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 15.6 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 481.53 (M+H)+.
실시예 41
1-(2,4-디플루오로벤질)-2-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸
Figure pat00103
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (5 ml) 내 Cs2CO3 (442 mg, 1.362 mmol) 및 CuI (26 mg, 0.136 mmol)의 존재 하에 중간체 5 (200 mg, 0.681 mmol) 및 1-(브로모메틸)-2,4-디플루오로벤젠 (244 mg, 1.021 mmol)을 커플링시켜 제조하여 36 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.18-0.24 (m, 2H), 0.48-0.54 (m, 2H), 1.21 (br s, 1H), 3.67-3.77 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 6.82 (s, 1H), 6.88-6.95 (m, 2H), 7.00-7.08 (m, 2H), 7.19-7.25 (m, 4H), 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.95-8.01 (m, 2H), 8.06 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 447.53 (M+H)+.
실시예 42
4-({2-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}메틸) 벤조니트릴
Figure pat00104
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (5 ml) 내 Cs2CO3 (221 mg, 0.682 mmol) 및 CuI (11 mg, 0.059 mmol)의 존재 하에 중간체 5 (100 mg, 0.341 mmol) 및 4-(브로모메틸)벤조니트릴 (73 mg, 0.372 mmol)을 커플링시켜 제조하여56 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.15-0.21 (m, 2H), 0.45-0.51 (m, 2H), 1.12 (br s, 1H), 3.78 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 5.53 (s, 2H), 6.87 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.00-7.09 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 4H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.60 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 12.0 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 436.26 (M+H)+.
실시예 43
4-({2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}메틸) 벤조니트릴
Figure pat00105
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMF (5 ml) 내 Cs2CO3 (390 mg, 1.196 mmol) 및 CuI의 존재 하에서 중간체 6 (200 mg, 0.598 mmol) 및 4-시아노벤질브로마이드 (129 mg, 0.658 mmol)을 커플링시켜 제조하여 37mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.45-1.53 (m, 2H), 1.61-1.71 (m, 3H), 1.72-1.81 (m, 5H), 3.86 (s, 3H), 4.81-4.89 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.16-7.26 (m, 4H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 15 Hz, 1H).ESI-MS (m/z) 450 (M+H)+
실시예 44
4-({2-[(E)-2-(2-{2-플루오로벤질옥시}-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}메틸) 벤조니트릴
Figure pat00106

표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMF (5 ml) 내 Cs2CO3 (410 mg, 1.26 mmol)의 존재 하에서 중간체 8 (200 mg, 0.63 mmol) 및 4-(브로모메틸)벤조니트릴 (136 mg, 0.704 mmol)을 커플링시켜 제조하여 141 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2945, 2230, 1581, 1478, 1275, 1071, 759 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3.85 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 6.89-6.94 (m, 1H), 6.96-7.02 (m, 1H), 7.04-7.10 (m, 6H), 7.12-7.22 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 15.9 Hz, 1H); APCI-MS (m/z) 490.24 (M+H)+.
실시예 45
2-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)]-1-(2-티에닐)-1H-벤즈이미다졸
Figure pat00107
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (5 ml) 내 Cs2CO3 (407 mg, 1.251 mmol) 및 CuI (24 mg, 0.125 mmol)의 존재 하에 중간체 5 (200 mg, 0.625 mmol) 및 2-아이오도 티오펜 (197 mg, 0.937 mmol)을 커플링시켜 제조하여 59 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 3061, 2924, 1631, 1577, 1478, 1270, 977, 735 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.20-0.30 (m, 2H), 0.40-0.50 (m, 2H), 1.58 (br s, 1H), 3.79 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.14-7.20 (m, 3H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.34-7.42 (m, 1H), 7.43 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 12.3 Hz, 1H); APCI-MS (m/z) 403.25 (M+H)+.
실시예 46
2-[(E)-2-(2-사이클로프로필옥시-3-메톡시페닐)비닐]-1-(1,3-티아졸-2-일)-1H-벤즈이미다졸
Figure pat00108
본 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (5 ml) 내 Cs2CO3 (407 mg, 1.251 mmol) 및 CuI (24 mg, 0.125 mmol)의 존재 하에 중간체 5 (200 mg, 0.625 mmol) 및 2-브로모티아졸 (307 mg, 1.875 mmol)을 커플링시켜 제조하여 84 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (Neat) 2934, 1626, 1576, 1476, 1267, 1087, 740 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.20-0.26 (m, 2H), 0.50-60 (m, 2H), 1.26 (br s, 1H), 3.78-.90 (m, 5H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.33-7.47 (m, 2H), 7.52-7.60 (m, 1H), 7.66 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 12.6 Hz, 1H); APCI-MS (m/z) 404.30 (M+H)+.
실시예 47
2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-1-(1,3-티아졸-2-일)-1H-벤즈이미다졸
Figure pat00109
본 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (5 ml) 내 Cs2CO3 (390 mg, 1.196 mmol) 및 CuI (23 mg, 0.119 mmol)의 존재 하에 중간체 6 (200 mg, 0.598 mmol) 및 2-브로모티아졸 (147 mg, 0.898 mmol)을 커플링시켜 제조하여 43 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2957, 1625, 1499, 1448, 12658, 1060, 747 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.52-1.58 (m, 2H), 1.62-1.69 (m, 2H), 1.76-1.90 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 4.89 (br s, 1H), 6.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00-7.06 (m, 1H), 7.15 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.28-7.38 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.49 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 6.0 Hz, 1H) 7.88 (s, 1H), 8.18 (d, J = 12.0 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 418.53 (M+H)+.
실시예 48
2-{2-[(E)-2-(2-[사이클로펜틸옥시]-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-1,3-티아졸-5-카르보니트릴
Figure pat00110
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (5 ml) 내 Cs2CO3 (390 mg, 1.19 mmol) 및 CuI (22 mg, 0.111 mmol)의 존재 하에 중간체 6 (200 mg, 0.59 mmol) 및 2-브로모-1,3-티아졸-5-카르보니트릴 (135.8 mg, 0.71 mmol)을 커플링시켜 제조하여 37 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2955, 2221, 1508, 1462, 1267, 1150, 967 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.60-1.69(m, 4H), 1.74-1.83 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 4.92 (br s, 1H), 6.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36-7.45 (m, 2H), 7.60 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.30 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 443.16 (M+H)+.
실시예 49
2-{2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르보니트릴
Figure pat00111
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (5 ml) 내 Cs2CO3 (390 mg, 1.189 mmol) 및 CuI (23 mg, 0.118 mmol)의 존재 하에 중간체 6 (200 mg, 0.589 mmol) 및 2-아이오도-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르보니트릴 (180 mg, 0.714 mmol)을 커플링시켜 제조하여 60 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2925, 2218, 1475, 1267, 1068, 758 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.57-1.68 (m, 4H), 1.76-1.86 (m, 4H), 2.73 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.90 (br s, 1H), 6.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.77-7.83 (m, 2H), 8.20 (d, J = 15.6 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 457.54 (M+H)+.
실시예 50
2-{2-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-1,3-벤조티아졸
Figure pat00112
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (5 ml) 내 Cs2CO3 (407 mg, 1.251 mmol) 및 CuI (24 mg, 0.125 mmol)의 존재 하에 중간체 5 (200 mg, 0.625 mmol) 및 2-클로로-1,3-벤조티아졸 (171 mg, 1.251 mmol)을 커플링시켜 제조하여 55 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2936, 1668, 1514, 1358, 1271, 1069, 736 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.18-0.24 (m, 2H), 0.40-0.48 (m, 2H), 1.18 (br s, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 8.4 Hz, 2H) 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 16.2 Hz, 1H); APCI-MS (m/z) 454.30 (M+H)+.
실시예 51
6-{2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일}니코티노니트릴
Figure pat00113
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (3 ml) 내 Cs2CO3 (358 mg, 1.098 mmol) 및 CuI (21mg, 0.109 mmol)의 존재 하에 중간체 15 (200 mg, 0.549 mmol) 및 6-클로로니코티노니트릴 (114 mg, 0.824 mmol)을 커플링시켜 제조하였다. 화합물을 추가로 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 80 mg의 원하는 위치이성질체를 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2957, 2232, 1590, 1477, 1267, 1158, 969 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.60-1.77 (m, 8H), 3.86 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.88 (br s, 1H), 6.88-6.99 (m, 1H), 6.99-7.12 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 8.16-8.22 (m, 2H), 9.02 (d, J = 4.2 Hz, 1H); APCI-MS (m/z) 467.91 (M+H)+.
실시예 52
6-(6-클로로-2-{(E)-2-[3-메톡시-2-(2-메틸프로폭시)페닐]에텐일}1H-벤즈이미다졸-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
Figure pat00114
표제 화합물을 중간체 32 (150 mg, 0.315 mmol)를 빙초산 (5 ml)에 용해시키고 120-130도씨에서 3h 동안 질소 대기 하에서 가열하여 제조하였다. 반응 완료 후, 과량의 아세트산을 증발시키고 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 25 ml)로 추출하였다. 혼합 유기층을 그 후 물 (3x20 ml), 염수 (20 ml)로 세척하고 Na2SO4에서 건조하고, 감압하에서 여과하고 농축시켰다. 얻어진 미정제 생성물을 석유 에테르 내 12% 아세톤을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 70 mg의 생성물을 산출하였다; IR (KBr) 2950, 2231, 1590, 1479, 1270, 1004, 785 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d 0.97 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.90-1.97 (m, 1H), 3.69 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 7.06 (br s, 2H), 7.25 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 8.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 9.25 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 459.31 (M+H)+.
실시예 53
6-{2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일}니코티노니트릴
Figure pat00115
본 화합물의 혼합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (5 ml) 내 Cs2CO3 (555 mg, 1.704 mmol) 및 CuI (33 mg, 0.107 mmol)의 존재 하에 중간체 13 (300 mg, 0.852 mmol) 및 6-클로로니코티노니트릴 (177 mg, 0.1.278 mmol)을 커플링시켜 제조하였다. 화합물을 그 후 에틸 아세테이트로부터 추가로 재결정하여 70 mg의 원하는 위치이성질체를 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2959, 2232, 1592, 1477, 1267, 1173, 800 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.61-1.78 (m, 8H), 3.85 (s, 3H), 4.87 (br s, 1H), 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97-7.11 (m, 3H), 7.20-7.28 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.70-7.76 (m, 1H), 8.11 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 455.35 (M+H)+.
실시예 54
6-{6-클로로-2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일} 니코티노니트릴
Figure pat00116
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (15 ml) 내 Cs2CO3 (1.76 g, 5.40 mmol) 및 CuI (103 mg, 0.540 mmol)의 존재 하에 중간체 14 (1 g, 2.711 mmol) 및 6-클로로니코티노니트릴 (488 mg, 3.522 mmol)을 커플링시켜 제조하여 600 mg의 미정제 생성물을 산출하였으며 이는 위치이성질체의 혼합물이었다. 상기 이성질체를 분취형 HPLC에 의해 분리사여 100 mg의 덜 극성인 생성물(6-클로로 이성질체)를 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2953, 2236, 1591, 1479, 1268, 1067, 769 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d 1.55-1.65 (m, 4H), 1.68-1.76 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 4.87 (br s, 1H), 7.06 (s, 2H), 7.20-7.28 (m, 2H), 7.37 (d, J = 9.3, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.4, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 16.2, 1H), 8.69 (d, J = 7.5, 1H), 9.25 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 471.25 (M)+.
실시예 55
6-{5-클로로-2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일} 니코티노니트릴
Figure pat00117
실시예 54로부터 분취형 HPLC에 의해 얻어진 더욱 극성인 생성물(68 mg)을 표제 화합물 (5-클로로 이성질체)로서 특징지웠으며, 이를 회백색 고체로서 분리시켰다; IR (KBr) 2957, 2233, 1591, 1477, 1268, 1068, 776 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d 1.59-1.67 (m, 4H), 1.69-1.77 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 4.87 (br s, 1H), 7.06 (s, 2H), 7.22-7.34 (m, 3H), 7.56 (d, J = 8.4, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.4, 1H), 8.16 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 7.8, 1H), 9.25 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 471.21 (M+H)+.
실시예 56
6-{2-[(E)-2-(2-[사이클로펜틸옥시]-3-메톡시페닐)비닐]-5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일}니코티노니트릴
Figure pat00118
표제 화합물을 실시예 52에 기재된 바와 같이 빙초산에서의 중간체 34의 고리화에 의해 제조하여 120 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 3429, 2959, 2233, 1590, 1477, 1267, 1159 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.69-1.77 (m, 8H), 3.86 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.89 (br s, 1H), 6.88-6.96 (m, 3H), 7.03 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29-7.34 (m, 2H), 7.44 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 9.01 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 467.25 (M+H)+.
실시예 57
6-{2-[(E)-2-(2-[사이클로펜틸옥시]-3-메톡시페닐)비닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일}니코티노니트릴
Figure pat00119
표제 화합물을 실시예 52에 기재된 바와 같이 빙초산에서의 중간체 33의 고리화에 의해 제조하여 268 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2954, 2233, 1590, 1480, 1267, 1119, 771 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.61-1.68 (m, 4H), 1.70-1.80 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 4.91 (br s, 1H), 6.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60-7.66 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.23-8.29 (m, 2H), 9.02 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 505.17 (M+H)+.
실시예 58
6-{6-(디플루오로메톡시)-2-[(E)-2-(2-[사이클로펜틸옥시]-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}니코티노니트릴
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (3 ml) 내 Cs2CO3 (326 mg, 1.0 mmol) 및 CuI (19.5 mg, 0.10 mmol)의 존재 하에 중간체 16 (200 mg, 0.50 mmol) 및 6-클로로니코티노니트릴 (104 mg, 0.75 mmol)을 커플링시켜 미정제 생성물로서 제조하였다. 이러한 생성물을 에틸 아세테이트로부터 추가로 재결정하여 82 mg의 원하는 위치이성질체를 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 3429, 2960, 2232, 1591, 1476, 1267, 1120, 773 cm-1; APCI-MS (m/z) 503.18 (M+H)+.
실시예 59
6-{2-[(E)-2-(2-[사이클로펜틸옥시]-3-메톡시페닐)비닐]-5-(디플루오로메톡시)-1H-벤즈이미다졸-1-일}니코티노니트릴
Figure pat00121
표제 화합물을 실시예 52에 기재된 바와 같이 빙초산에서의 중간체 35의 고리화에 의해 제조하여 268 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2966, 2235, 1595, 1478, 1267, 1124, 784 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.60-1.69(m, 4H), 1.72-1.80 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 4.90 (br s, 1H), 6.56 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59-7.66 (m, 3H), 8.19-8.24 (m, 2H), 9.02 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 503.16 (M+H)+.
실시예 60
메틸-6-{2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일}니코티네이트
Figure pat00122
본 화합물의 혼합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (5 ml) 내 Cs2CO3 (370 mg, 1.136 mmol) 및 CuI (22 mg, 0.113 mmol)의 존재 하에 중간체 13 (200 mg, 0.568 mmol) 및 메틸 6-클로로니코티네이트 (117 mg, 0.681 mmol)을 커플링시켜 제조하였다. 화합물을 에틸 아세테이트로부터 추가로 재결정하여 75 mg의 원하는 입체이성질체를 회백색 고체으로서 산출하였다; IR (KBr) 2951, 1632, 1575, 1475, 1265, 1071, 772 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.56-1.66 (m, 4H), 1.78-1.85 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.89 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 4.85 (br s, 1H), 6.98-7.11 (m, 4H), 7.33-7.44 (m, 3H), 7.50-7.60 (m, 3H), 8.02-8.11 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 488.83 (M+H)+.
실시예 61
2-{2-[(E)-2-(2- 사이클로펜틸옥시 -3-메톡시페닐)비닐]-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일}니코티노니트릴
Figure pat00123
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (5 ml) 내 Cs2CO3 (352 mg, 1.081 mmol) 및 CuI (21 mg, 0.108 mmol)의 존재 하에 중간체 23 (200 mg, 0.54 mmol) 및 2-클로로니코티노니트릴 (113 mg, 0.810 mmol)을 커플링시켜 제조하였다. 미정제 생성물을 석유 에테르 내 12% 아세톤을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 111 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2960, 2233, 1624, 1467, 1437,1261, 1072, 778 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.60-1.68 (m, 4H), 1.72-1.80 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 4.81 (br s, 1H), 6.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93-7.05 (m, 4H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.97 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 473.24 (M+H)+.
실시예 62
6-{2-[(E)-2-(2-[사이클로펜틸옥시]-3-메톡시페닐)비닐]-5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일}니코티노니트릴
Figure pat00124
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (3 ml) 내 Cs2CO3 (360 mg, 1.104 mmol) 및 CuI (21 mg, 0.110 mmol)의 존재 하에 중간체 25 (200 mg, 0.552 mmol) 및 6-클로로니코티노니트릴 (116 mg, 0.828 mmol)을 커플링시켜 제조하여 92 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2960, 2230, 1593, 1476, 1269, 1069, 979 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.64-1.82 (m, 8H), 2.32 (d, J = 9.3 Hz, 6H), 3.81 (s, 3H), 4.86 (br s, 1H), 7.02 (s, 2H), 7.24 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 465.28 (M+H)+.
실시예 63
6-{2-[(E)-2-(2-에톡시-3-메톡시페닐)비닐]-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일}니코티노니트릴
Figure pat00125
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMF (6 ml) 내 Cs2CO3 (303 mg, 0.93 mmol) 및 CuI (11 mg, 0.062 mmol)의 존재 하에 중간체 17 (250 mg, 0.62 mmol) 및 6-클로로니코티노니트릴 (128 mg, 0.93 mmol)을 커플링시켜 제조하여90 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2973, 2231, 1593, 1470, 1269, 1156, 778 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.04-4.11 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.02-7.08 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.43-7.49 (m, 1H), 7.58-7.63 (m, 2H), 8.14 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.2Hz, 1H), 9.02 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 433.25 (M+H)+.
실시예 64
6-{2-[(E)-2-(2-부톡시-3-메톡시페닐)비닐]-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일}- 니코티노니트릴
Figure pat00126
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (3 ml) 내 Cs2CO3 (355 mg, 1.117 mmol) 및 CuI (22 mg, 0.111 mmol)의 존재 하에 중간체 18 (200 mg, 0.558 mmol) 및 6-클로로니코티노니트릴 (116 mg, 0.837 mmol)을 커플링시켜 제조하여 110 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2961, 2233, 1592, 1470, 1270, 1157, 781 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0.932 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.39-1.46 (m, 2H), 1.62-1.68 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.97 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.02-7.07 (m, 2H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.46 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 461.40 (M+H)+.
실시예 65
6-{5,6-디플루오로-2-[(E)-2-(2-펜톡시-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}니코티노니트릴
Figure pat00127
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (5 ml) 내 Cs2CO3 (350.2 mg, 1.074 mmol) 및 CuI (21 mg, 0.107mmol)의 존재 하에 중간체 19 (200 mg, 0.537 mmol) 및 6-클로로니코티노니트릴 (112 mg, 0.806 mmol)을 커플링시켜 제조하여 93 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2956, 2236, 1593, 1471, 1270, 1159, 782 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d 0.88-0.9 (m, 3H), 1.32-1.39 (m, 4H), 1.62 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.91 (br s, 2H), 7.05 (s, 2H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.65-7.71 (m, 1H), 7.80-7.86 (m, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 475.22 (M+H)+.
실시예 66
6-{5,6-디플루오로-2-[(E)-2-(2-이소부톡시-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일} 니코티노니트릴
Figure pat00128
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (5 ml) 내 Cs2CO3 (364 mg, 1.1 mmol) 및 CuI (22 mg, 0.11 mmol)의 존재 하에 중간체 20 (200 mg, 0.55 mmol) 및 6-클로로니코티노니트릴 (116 mg, 0.83 mmol)을 커플링시켜 제조하여 83 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2958, 2234, 1593, 1470, 1270, 1158, 779 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0.97 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.98-2.06 (m, 1H), 3.73 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 6.91 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.01-7.10 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.43-7.49 (m, 1H), 7.56-7.61 (m, 2H), 8.15 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 8.19-8.24 (m, 1H), 9.01 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 461.25 (M+H)+.
실시예 67
6-{2-[(E)-2-(2-사이클로부틸메톡시-3-메톡시페닐)비닐]-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일 니코티노니트릴
Figure pat00129
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMF (5 ml) 내 Cs2CO3 (352.5 mg, 1.0 mmol) 및 CuI (20.6 mg, 0.10 mmol)의 존재 하에 중간체 22 (200 mg, 0.54 mmol) 및 6-클로로니코티노니트릴 (112 mg, 0.81 mmol)을 커플링시켜 제조하여 109 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2937, 2233, 1592, 1471, 1395, 1269, 1158, 782 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.76-1.86 (m, 4H), 1.95-2.04 (m, 2H), 2.65-2.72 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.97 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.90 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.01-7.09 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.44-7.49 (m, 1H), 7.56-7.61 (m, 2H), 8.14 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 473.27 (M+H)+.
실시예 68
6-{2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일}니코티노니트릴
Figure pat00130
본 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (5 ml) 내 Cs2CO3 (351 mg, 1.081 mmol) 및 CuI (20 mg, 0.108 mmol)의 존재 하에 중간체 23 (200 mg, 0.541 mmol) 및 6-클로로니코티노니트릴 (112 mg, 0.811 mmol)을 커플링시켜 제조하여 97 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.65-1.81 (m, 8H), 3.85 (s, 3H), 4.88 (br s, 1H), 6.87 (dd, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 6.97-7.07 (m, 2H), 7.17 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.54-7.60 (m, 2H), 8.11 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 1.5 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 473.53 (M+H)+.
실시예 69
6-{5,6-디플루오로-2-[(E)-2-(2-하이드록시-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일} 니코티노니트릴
Figure pat00131

DCM (20 ml) 내 실시예 68 (500 mg, 1.059 mmol)의 잘 교반된 용액을 -70도씨까지 냉각하고, 여기에 보론 트리브로마이드 (BBr3)를 질소 분위기에서 첨가하고 반응 혼합물을 30분 동안 -70도씨에서 교반시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 중화시키고 침전된 고체를 여과시켰다. 얻어진 미정제 생성물을 클로로포름 내 3 % 메탄올을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 35 mg의 생성물을 산출하였다; IR (KBr) 2922, 2239, 1592, 1472, 1266, 1125, 769 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d 3.81 (s, 3H), 6.77 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17-7.27 (m, 2H), 7.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.25 (d, J = 15.9 Hz, 1H); APCI-MS (m/z) 405.37 (M+H)+
실시예 70
6-{6-클로로-2-[(E)-2-(2-[사이클로펜틸옥시]-3-메톡시페닐)비닐]-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일}니코티노니트릴
Figure pat00132
표제 화합물을 실시예 52에 기재된 바와 같이 빙초산에서의 중간체 36의 고리화에의해 제조하여 115 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2953, 2234, 1592, 1459, 1266, 1149, 757 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.60-1.69 (m, 4H), 1.71-1.78 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 4.90 (br s, 1H), 6.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00-7.10 (m, 2H), 7.20 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.56-7.65 (m, 3H), 8.20 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 9.03 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 489.15 (M+H)+.
실시예 71
6-{5-클로로-2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-6-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일}니코티노니트릴
Figure pat00133
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (5 ml) 내 Cs2CO3 (299 mg, 0.91 mmol) 및 CuI (18 mg, 0.09 mmol)의 존재 하에 중간체 26 (200 mg, 0.45 mmol) 및 6-클로로니코티노니트릴 (96 mg, 0.68 mmol)을 커플링시켜 제조하여 45 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2963, 2232, 1591, 1478, 1269, 1132, 1072, 775 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.60-1.70 (m, 4H), 1.75-1.82 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 4.92 (br s, 1H), 6.90-9.96 (m, 1H), 7.03-7.10 (m, 1H), 7.16-7.26 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.90-7.98 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.23-8.30 (m, 2H), 9.06 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 539.17 (M+H)+.
실시예 72
6-{5,6-디클로로-2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일} 니코티노니트릴
Figure pat00134
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (5 ml) 내 Cs2CO3 (354 mg, 0.99 mmol) 및 CuI (20 mg, 0.099 mmol)의 존재 하에 중간체 24 (200 mg, 0.497 mmol) 및 6-클로로니코티노니트릴 (103 mg, 0.746 mmol)을 커플링시켜 제조하여 30 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2951, 2234, 1590, 1442, 1270, 1070, 776 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.66-1.79 (m, 8H), 3.87 (s, 3H), 4.91 (br s, 1H), 6.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00-7.10 (m, 2H), 7.17-7.26 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H),7.71 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.18-8.26 (m, 2H), 9.04 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 505.14 (M+H)+.
실시예 73
에틸 6-{2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일}피리다진-3-카르복실레이트
Figure pat00135
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (20 ml) 내 Cs2CO3 (3.4 g, 10.36 mmol) 및 CuI (0.20 g, 1.023 mmol)의 존재 하에 중간체 23 (2.0 g, 5.13 mmol) 및 에틸 6-클로로피리다진-3-카르복실레이트 (1.5 g, 7.699 mmol)을 커플링시켜 제조하여 710 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2955, 2233, 1728, 1576, 1465, 1269, 1155, 773 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.58-1.66 (m, 8H), 1.68-1.79 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.59-4.66 (m, 2H), 4.88 (br s, 1H), 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08-7.18 (m, 2H), 7.52-7.65 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 521.23 (M+H)+.
실시예 74
6-{2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일}피리다진-3-카르복실산
Figure pat00136
표제 화합물을 실시예 20의 단계 1에서 기재된 바와 같이 실시예 73 (601 mg, 0.528 mmol)의 리튬 하이드록사이드 (97 mg, 2.30 mmol) 보조된 가수분해에 의해 제조하여 210 mg의 황색 고체를 산출하였다; IR (KBr) 3427, 2954, 2233, 1623, 1575, 1477, 1267, 1145, 775 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.65-1.75 (m, 8H), 3.81 (s, 3H), 4.87 (br s, 1H), 7.05 (s, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.67 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 9.0, 1H), 8.53 (d, J = 8.7, 1H); ESI-MS (m/z) 492.22 (M)+.
실시예 75
6-{2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일}피리다진-3-카르복스아미드
Figure pat00137
표제 화합물을 실시예 20의 단계 2에 기재된 바와 같이 혼합 안하이드라이드 방법에 의해 실시예 74 (200mg, 0.43 mmol)로부터 제조하여 285 mg의 생성물을 황색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 3410, 2962, 1693, 1477, 1264, 1066, 738 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.64-1.74 (m, 8H), 3.81 (s, 3H), 4.87 (br s, 1H), 7.05 (br s, 2H), 7.16-7.26 (m, 2H), 7.66 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 8.32 (d, J = 8.7, 1H), 8.52 (d, J = 8.7, 1H), 8.83 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 491.22 (M)+.
실시예 76
6-{2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일}피리다진-3-카르보니트릴
Figure pat00138
표제 화합물을 실시예 20의 단계 3에 기재된 바와 같이 트리에틸아민 (124 mg, 1.22 mmol)의 존재 하에서 트리플루오로아세틱 안하이드라이드 (128.5 mg, 0.610 mmol)를 사용하는 가순분해 실시예 75 (200 mg, 0.40 mmol)에 의해 제조하여 79 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2957, 1623, 1574, 1474, 1269, 757 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d 1.62-1.79 (m, 8H), 3.81 (s, 3H), 4.88 (br s, 1H), 7.06 (s, 2H), 7.15 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.65-7.71 (m, 1H), 7.88-7.94 (m, 1H), 8.17 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 9.3, 1H), 8.78 (d, J = 8.7, 1H); APCI-MS (m/z) 474.17 (M+H)+.
실시예 77
6-{2-[(E)-2-(2-(1-에틸프로폭시)-3-메톡시페닐)비닐]-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일}니코티노니트릴
Figure pat00139
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (5 ml) 내 Cs2CO3 (525 mg, 1.612 mmol) 및 CuI (30.8 mg, 0.161 mmol)의 존재 하에 중간체 21 (301 mg, 0.809 mmol) 및 6-클로로니코티노니트릴 (168 mg, 1.209 mmol)을 커플링시켜 제조하여 169 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2965, 2235, 1593, 1471, 1268, 1073, 771 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.58-1.67 (m, 10H), 3.86 (s, 3H), 4.23 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17-7.25 (m, 1H), 7.42-7.47 (m, 1H), 7.55-7.61 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.17-8.23 (m, 1H), 9.02 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 475.21 (M)+.
실시예 78
6-{5,7-디플루오로-2-[(E)-2-(2-펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}니코티노니트릴
Figure pat00140
표제 화합물을 실시예 52에 기재된 바와 같이 빙초산에서의 중간체 37의 고리화에 의해 제조하여 33 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 3020, 2935, 2238, 1600, 1477, 1217, 1125, 771 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0.85-0.95 (m, 3H), 1.30-1.40 (m, 4H), 1.69-1.74 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.95 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 6.81 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.00-7.06 (m, 2H), 7.19 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57-7.62 (m, 1H), 8.18 (m, 2H), 8.97 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 475.42 (M+H)+.
실시예 79
6-{5,7-디플루오로-2-[(E)-2-(2-[사이클로펜틸옥시]-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}니코티노니트릴
Figure pat00141
표제 화합물을 실시예 52에 기재된 바와 같이 빙초산에서의 중간체 38의 고리화에 의해 제조하여 39 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 3020, 2400, 2238, 1600, 1499, 1215, 1126, 758 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.67-1.78 (m, 8H), 3.86 (s, 3H), 4.88 (br s, 1H), 6.80 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.01-7.06 (m, 2H), 7.15 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56-7.62 (m, 1H), 8.17-8.22 (m, 2H), 8.97 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 473.42 (M+H)+.
실시예 80
6-{4,6-디플루오로-2-[(E)-2-(2-[사이클로펜틸옥시]-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}니코티노니트릴
Figure pat00142
본 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (3 ml) 내 Cs2CO3 (352 mg, 1.081 mmol) 및 CuI (22 mg, 0.108 mmol)의 존재 하에 중간체 27 (200 mg, 0.540 mmol) 및 6-클로로니코티노니트릴 (113 mg, 0.810 mmol)을 커플링시켜 제조하여 미정제 생성물을 산출하였다. 본 생성물을 에틸 아세테이트로부터 추가로 재결정하여 91 mg의 원하는 위치이성질체를 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2956, 2232, 1592, 1429, 1225, 1069, 772 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d 1.60-1.75 (m, 8H), 3.81 (s, 3H), 4.88 (br s, 1H), 7.06 (s, 2H), 7.24-7.30 (m, 4H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.25 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 473.17 (M+H)+.
실시예 81
6-{2-[(E)-2-(2-펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-4,5,6-트리플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일}니코티노니트릴
Figure pat00143
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (5 ml) 내 Cs2CO3 (350.2 mg, 1.074 mmol) 및 CuI (21 mg, 0.107mmol)의 존재 하에 중간체 28 (200 mg, 0.537 mmol) 및 6-클로로니코티노니트릴 (112 mg, 0.806 mmol)을 커플링시켜 제조하여 미정제 생성물을 산출하였다. 본 생성물을 에틸 아세테이트로부터 추가로 재결정하여 93 mg의 원하는 위치이성질체를 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2935, 2236, 1578, 1480, 1271, 1074, 778 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d 0.910 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 1.32-1.39 (m, 4H), 1.62 (br s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.92 (br s, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.57 (br s, 1H), 8.00 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.25 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 493.27 (M+H)+.
실시예 82
6-(2-{(E)-2-[3-(디플루오로메톡시)-2-펜틸옥시페닐]비닐}-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)니코티노니트릴
Figure pat00144
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (3 ml) 내 Cs2CO3 (239.5 mg, 0.73 mmol) 및 CuI (14 mg, 0.073 mmol)의 존재 하에 중간체 29 (150 mg, 0.36 mmol) 및 6-클로로니코티노니트릴 (66.2 mg, 0.47 mmol)을 커플링시켜 제조하여 53 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2933, 2233, 1592, 1473, 1267, 1122, 795 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0.93 (br s, 3H), 1.39 (br s, 4H), 1.73 (br s, 2H), 4.00 (br s, 2H), 6.55 (d, J = 74.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.36 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 511.15 (M+H)+.
실시예 83
6-(2-{(E)-2-[2-(사이클로부틸메톡시)-3-디플루오로메톡시페닐]비닐}-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)니코티노니트릴
Figure pat00145
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (3 ml) 내 Cs2CO3 (355 mg, 1.117 mmol) 및 CuI (22 mg, 0.111 mmol)의 존재 하에 중간체 30 (200 mg, 0.558 mmol) 및 6-클로로니코티노니트릴 (116 mg, 0.837 mmol)을 커플링시켜 제조하여 110 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2929, 2238, 1471, 1269, 1124, 758 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.80-1.92 (m, 4H), 2.04 (br s, 2H), 3.99 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.55 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14-7.21 (m, 2H), 7.36 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.61 (br s, 2H), 8.14 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 9.03 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 509.08 (M+H)+.
실시예 84
6-(2-{(E)-2-[2-(사이클로펜틸옥시)-3-디플루오로메톡시페닐-]비닐}-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)니코티노니트릴
Figure pat00146
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (5 ml) 내 Cs2CO3 (320 mg, 0.98 mmol) 및 CuI (18 mg, 0.098 mmol)의 존재 하에 중간체 31 (200 mg, 0.492 mmol) 및 6-클로로니코티노니트릴 (102 mg, 0.738 mmol)을 커플링시켜 제조하여 119 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2961, 2236, 1590, 1462, 1121, 1036, 770 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.59-1.66 (m, 4H), 1.70-1.82 (m, 4H), 4.84 (br s, 1H), 6.53 (t, J = 74.7 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 7.35-7.45 (m, 2H), 7.61 (br s, 2H), 8.16 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.26 (br s, 1H), 9.03 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 509.14 (M+H)+.
실시예 85
2-[(E)-2-(2-부톡시-3-메톡시페닐)비닐]-1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸
Figure pat00147
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 DMA (3 ml) 내 Cs2CO3 (405 mg, 1.242 mmol) 및 CuI (24 mg, 0.124 mmol)의 존재 하에 중간체 2 (200 mg, 0.625 mmol) 및 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (169 mg, 0.931 mmol)을 커플링시켜 제조하여 45 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2964, 1579, 1375, 1267, 1137, 717 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.34-1.44 (m, 2H), 1.60-1.68 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.94 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.99-7.09 (m, 2H), 7.27-7.39 (m, 3H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.99 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 468.31 (M+H)+.
실시예 86
6-{2-[(E)-2-(2-부톡시-3-메톡시페닐)비닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일}니코티노니트릴
Figure pat00148
표제 화합물을 실시예 52에 기재된 바와 같이 빙초산에서의 중간체 40의 고리화에 의해 제조하여 219 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2952, 2233, 1578, 1479, 1271, 1048 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d 0.88-0.95 (m, 3H), 1.39-1.46 (m, 2H),1.59-1.68 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.91-3.98 (m, 2H), 7.08 (s, 2H), 7.29 (br s, 1H), 7.42-7.55 (m, 2H), 8.18-8.27 (m, 3H), 8.36 (br s, 1H), 8.60-8.73 (m, 1H), 9.22 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 426.30 (M+H)+.
실시예 87
6-{2-[(E)-2-(2-펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일} 니코티노니트릴
Figure pat00149
표제 화합물을 실시예 52에 기재된 바와 같이 빙초산에서의 중간체 41의 고리화에 의해 제조하여131 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2930, 2232, 1592, 1479, 1368, 1269, 1075 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0.921 (s, 3H), 1.37-1.42 (m, 2H), 1.56 (br s, 2H), 1.77 (br s, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.00 (br s, 2H), 6.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (br s, 1H), 7.68 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.26-8.34 (m, 4H), 8.97 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 440.23 (M+H)+.
실시예 88
6-(2-{(E)-2-[3-메톡시-2-(펜틸옥시)페닐]에텐일}-4-옥시도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)피리딘-3-카르보니트릴
Figure pat00150
아세트산 (5 ml) 내 실시예 87 (150 mg, 0.341 mmol)의 잘 교반된 용액에 m-클로로퍼벤조산 (117.2 mg, 0.683 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 12 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (20 ml)로 희석하고 에틸 아세테이트 (2x25 ml)로 추출하였다. 혼합 유기층을 그 후 물 (3x20 ml), 염수 (20 ml)로 세척하고 Na2SO4에서 건조하고, 감압 하에서 여과하고 농축시켰다. 얻어진 미정제 생성물을 클로로포름 에테르 내 1.5% 메탄올을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 39 mg의 생성물을 산출하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.90 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 1.33-1.39 (m, 4H), 1.58 (br s, 2H), 3.89 (br s, 2H), 6.93 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.07 (br s, 2H), 7.21 (br s, 1H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16-8.21 (m, 2H), 8.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.12 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 456.20 (M+H)+.
실시예 89
6-{2-[(E)-2-(2-[사이클로프로필메톡시]-3-메톡시페닐)비닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일}니코티노니트릴
Figure pat00151
표제 화합물을 실시예 52에 기재된 바와 같이 빙초산에서의 중간체 42의 고리화에 의해 제조하여119 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 3063, 2951, 2238, 1629, 1591, 1476, 1267, 977 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0.26 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 0.53 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.6 (br s, 1H), 3.87 (s, 5H), 6.90 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.71 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.23-8.29 (m, 2H), 8.32-8.40 (m, 2H), 8.97 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 424.21 (M+H)+
실시예 90
6-[2-{(E)-2-[2-(사이클로부틸메톡시)-3-메톡시페닐]비닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]니코티노니트릴
Figure pat00152
표제 화합물을 실시예 52에 기재된 바와 같이 빙초산에서의 중간체 43의 고리화에 의해 제조하여153 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2934, 2241, 1591, 1475, 1384, 1267, 1074, 990 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d 1.83 (s, 4H), 2.03 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.66 (br s,1H), 3.82 (s, 3H), 3.94 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.29 (br s, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 8.19 (br s, 2H), 8.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 438.18 (M+H)+.
실시예 91
6-{2-[(E)-2-(2-[사이클로펜틸옥시]-3-메톡시페닐)비닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일}니코티노니트릴
Figure pat00153
표제 화합물을 실시예 52에 기재된 바와 같이 빙초산에서의 중간체 39의 고리화에 의해 제조하여27 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.68-1.74(m, 4H), 1.76-1.86 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 4.90 (br s, 1H), 6.91 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61-7.67 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.20-8.28 (m, 2H), 9.04 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 438.13 (M+H)+.
실시예 92
6-2-{(E)-2-[2-(사이클로펜틸옥시)3-메톡시페닐]에텐일}4-옥시도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)피리딘-3-카르보니트릴
Figure pat00154
표제 화합물을 실시예 88에 기재된 바와 같이 m-클로로퍼벤조산 (64 mg, 0.365 mmol)을 사용하여 아세트산 (3 ml) 내 실시예 91 (80 mg, 0.183 mmol)로부터 제조하여 26 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d 1.55-1.65 (m, 4H), 1.65-1.75 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 4.88 (br s,1H), 6.89 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.06 (br s, 2H), 7.21 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.12 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 454.13 (M+H)+.
실시예 93
6-{6-클로로-2-[(E)-2-(2-펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일}니코티노니트릴
Figure pat00155
표제 화합물을 실시예 52에 기재된 바와 같이 빙초산에서의 중간체 45의 고리화에 의해 제조하여143 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2959, 2253, 1589, 1477, 1267, 1081, 734 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0.926 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.35-1.44 (m, 4H), 1.77 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.00 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.21-8.29 (m, 2H), 8.39 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 474.30 (M+H)+.
실시예 94
6-(6-클로로-2-{(E)-2-[2-(사이클로부틸메톡시)-3-메톡시페닐]비닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)니코티노니트릴
Figure pat00156
표제 화합물을 실시예 52에 기재된 바와 같이 빙초산에서의 중간체 46의 고리화에 의해 제조하여58 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (Neat) 3019, 2238, 1589, 1404, 1215, 758 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.80-1.94 (m, 4H), 2.06-2.12 (m, 2H), 2.70-2.79 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.01 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.21-8.31 (m, 3H), 8.36 (s, 1H), 8.97 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 472.21 (M+H)+.
실시예 95
6-{6-클로로-2-[(E)-2-(2-(사이클로펜틸옥시)-3-메톡시페닐)비닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일}니코티노니트릴
Figure pat00157
표제 화합물을 실시예 52에 기재된 바와 같이 빙초산에서의 중간체 47의 고리화에 의해 제조하여52 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2962, 2227, 1575, 1477, 1266, 1070, 771 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d 1.60-1.70 (m, 4H), 1.71-1.77 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 4.89 (br s,1H), 7.08 (s, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.43 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 8.18-8.23 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.38 (s, 2H), 8.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 472.21 (M+H)+.
실시예 96
6-(2-{(E)-2-[3-(디플루오로메톡시)-2-펜틸옥시페닐]비닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)니코티노니트릴
Figure pat00158
표제 화합물을 실시예 52에 기재된 바와 같이 빙초산에서의 중간체 48의 고리화에 의해 제조하여71 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2927, 2236, 1638, 1413, 1215, 757 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0.928 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.33-1.47 (m, 4H), 1.74-1.81 (m, 2H), 4.02 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 6.56 (t, J = 74.7 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34-7.39 (m, 1H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.26-8.31 (m, 2H), 8.33-8.38 (m, 2H), 8.96 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 476.17 (M+H)+.
실시예 97
6-(2-{(E)-2-[2-(사이클로부틸메톡시)-3-디플루오로메톡시페닐]비닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)니코티노니트릴
Figure pat00159
표제 화합물을 실시예 52에 기재된 바와 같이 빙초산에서의 중간체 49의 고리화에 의해 제조하여86 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2941, 2232, 1493, 1265, 1124, 1033, 774 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.86 (br s, 4H), 2.10 (br s, 2H), 2.76 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.56 (t, J = 74.7 Hz, 1H), 7.07-7.18 (m, 2H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.44 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.69 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.27-8.36 (m, 4H), 8.97 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 474.25 (M+H)+.
실시예 98
6-(2-{(E)-2-[2-(사이클로펜틸옥시)-3-디플루오로메톡시페닐]비닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)니코티노니트릴
Figure pat00160
표제 화합물을 실시예 52에 기재된 바와 같이 빙초산에서의 중간체 50의 고리화에 의해 제조하여93 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2943, 2230, 1594, 1409, 1265, 1048, 798 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.59-1.72 (m, 4H), 1.74-1.88 (m, 4H), 4.84 (br s, 1H), 6.55 (t, J = 75.3 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.27-8.36 (m, 4H), 8.97 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 474.09 (M+H)+.
실시예 99
2-[(E)-2-(2-사이클로부틸메톡시-3-디플루오로메톡시페닐)비닐]-3-[4-(트리플루오로메틸) 페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure pat00161
표제 화합물을 실시예 52에 기재된 바와 같이 빙초산에서의 중간체 54의 고리화에 의해 제조하여47 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2981, 1420, 1321, 1102, 1068, 791 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.76-1.89 (m, 4H), 1.92-2.02 (m, 2H), 2.55-2.62 (m, 1H), 3.96 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.53 (t, J = 72.0 Hz, 1H), 7.04-7.16 (m, 3H), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.68 (d, J = 6.0 Hz, 2H),7.92 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 8.35 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 516.22 (M+H)+.
실시예 100
2-{(E)-2-[2-사이클로부틸메톡시-3-(디플루오로메톡시)페닐]비닐}-3-[4-(트리플루오로 메톡시) 페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure pat00162
표제 화합물을 실시예 52에 기재된 바와 같이 빙초산에서의 중간체 55의 고리화에 의해 제조하여67.5 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2936, 2231, 1511, 1423, 1256, 1102, 770 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.77-1.90 (m, 4H), 1.93-2.01 (m, 2H), 2.59 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.53 (t, J = 72.0 Hz, 1H), 7.06-7.11 (m, 3H), 7.26-7.32 (m, 3H), 7.53 (dd, J = 6.0,15.0 Hz, 3H), 8.11 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 8.35 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 532.23 (M+H)+.
실시예 101
6-(6-클로로-2-{(E)-2-[3-(디플루오로메톡시)-2-펜틸옥시페닐]비닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)니코티노니트릴
Figure pat00163
표제 화합물을 실시예 52에 기재된 바와 같이 빙초산에서의 중간체 51의 고리화에 의해 제조하여30 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2930, 2234, 1413, 1273, 1135, 701 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0.93 (s, 3H), 1.38-1.44 (m, 4H), 1.79 (br s, 2H), 4.02 (s, 2H), 6.56 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 7.10-7.17 (m, 2H), 7.43 (br s, 1H), 7.69 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.28 (s, 4H), 8.96 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 510.17 (M+H)+.
실시예 102
6-(6-클로로-2-{(E)-2-[2-(사이클로부틸메톡시)-3-디플루오로메톡시페닐]비닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)니코티노니트릴
Figure pat00164
표제 화합물을 실시예 52에 기재된 바와 같이 빙초산에서의 중간체 52의 고리화에 의해 제조하여49 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2926, 2236, 1497, 1215, 1120, 758 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.85 (br s, 4H), 2.05 (br s, 2H), 2.63 (br s, 1H), 3.96 (br s, 2H), 7.18-7.28 (m, 4H), 7.53 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.17-8.3 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.72 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 508.19 (M+H)+.
실시예 103
6-(6-클로로-2-{(E)-2-[2-(사이클로펜틸옥시)-3-디플루오로메톡시페닐]비닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)니코티노니트릴
Figure pat00165
표제 화합물을 실시예 52에 기재된 바와 같이 빙초산에서의 중간체 53의 고리화에 의해 제조하여48 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2950, 2231, 1588, 1401, 1267, 1044, 770 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.57-1.65 (m, 4H), 1.72-1.88 (m, 4H), 4.84 (br s, 1H), 6.54 (t, J = 74.7 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (br s, 1H), 7.64 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.27-8.35 (m, 4H), 8.97 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 508.10 (M+H)+.
실시예 104
6-{2-[(E)-2-(2-[사이클로펜틸옥시]-3-메톡시페닐)비닐]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일}니코티노니트릴
Figure pat00166
표제 화합물을 실시예 52에 기재된 바와 같이 빙초산에서의 중간체 44의 고리화에 의해 제조하여19 mg의 생성물을 회백색 고체로서 산출하였다; IR (KBr) 2957, 2232, 1590, 1480, 1266, 1048 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d 1.56-1.66 (m, 4H), 1.73-1.77 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 4.89 (s, 1H), 7.08 (s, 2H), 7.30 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 7.61 (br s, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 8.43 (br s, 1H), 8.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.27 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 438.24 (M+H)+.
약리학적 활성
본 발명의 예시적 실시예는 TRPV3 활성에 대해 T, A., Kedei, N., Wang, Y. and Blumberg, P. M. LifeSciences(2003),73, 487-49에 기재된 변형된 절차에 따라 선별된다. 화합물의 선별은 다른 방법 및 당업자에게 공지된 절차에 의해 수행될 수 있다. 이러한 선별 방법은 (a) Hu, H.-Z. etal.J. Biol. Chem. (2004), 279,35741-35747;(b)Smith, G. D. etal.Nature(2002),418,186-190;(c)Peier,A.M.etal.Science (2002), 296,2046-2049에서 찾을 수 있다.
45 칼슘 흡수 검사를 이용한 TRPV3 길항제에 대한 선별:
TRPV3 수용체 활성화의 억제를 아미노에톡시디페닐보레이트 (2-APB) 유발된 방사성 칼슘의 세포내 흡수의 억제로 서측정하였다. 검사 화합물을 디메틸 설폭사이드 (DMSO)에 용해시켜 20 mM 저장용액을 제조하고 이후 1.8 mM CaCl2를 함유하는 DMEM/ F-12의 단순 배지(plain medium)를 사용하여 희석하여 원하는 농도를 얻었다. 반응에서 DMSO의 최종 농도는 0.5%(v/v)였다. 인간 TRPV3를 발현하는 CHO 세포를 10% FBS, 1% 페니실린-스트렙토마이신 용액, 및 400 ㎍/ml의 G-418로 이루어진 DMEM/ F-12배지에서 배양했다. 세포를 검사 24시간 전에 96 웰 플레이트에 분주하여 실험 당일에 웰당 ~ 50,000세포를 얻도록 했다. 세포를 검사 화합물로 10분간 처리한 뒤, 최종 농도 500 및 5 /ml 45Ca+2에서 2-APB를 4분 동안 첨가했다. 세포를 1% 트리톤 X-100, 0.1% 디옥시콜레이트 및 0.1% SDS를 함유하는 완충액을 이용하여 세척하고 용해시켰다. 용해물에 액체 섬광체(scintillant)를 첨가한 후 Packard TopCount에서 용해물의 방사능을 측정하였다. 검사 길항제의 부재하에 얻어진 최대 반응의 %로 농도 반응 곡선을 도시하였다. 농도 반응 곡선으로부터 GraphPad PRISM software를 이용한 비선형 회귀 분석(nonlinear regression analysis)을 통해 IC50값을 계산할 수 있다.
제조된 화합물을 상기 검사 절차를 이용하여 검사한 후 얻어진 결과가 표 4에 제공된다. 1.0 마이크로엠 및 10.0 마이크로엠의 농도에서 억제 백분율이 선택된 실시예에 대해 세부 IC50(nM)항목과 함께 표에 제공된다. 화합물의 IC50(nM)값은 표 4에 나타나며, 여기서 "A"는 50 nM 미만의 IC50값을, "B"는 50.01 내지 100.0 nM의 범위 내의 IC50값을, "C"는 100.01 내지 500.0 nM의 IC50값을, 그리고 "D"는 500.0 nM 이상의 IC50값을 가리킨다.
표 4: 본 발명의 화합물의 시험관 내(in-vitro)선별 결과
실시예 억제 백분율 nM단위의 IC50
(1 μM) (10 μM)
실시예 1 12.79 78.51 -
실시예 2 3.64 85.01 -
실시예 3 62.12 86.59 D
실시예 4 50.86 81.69 -
실시예 5 38.76 69.33 -
실시예 6 66.84 88.95 D
실시예 7 6.40 92.79 -
실시예 8 91.57 97.00 C
실시예 9 79.71 97.94 D
실시예 10 96.64 99.06 C
실시예 11 94.80 97.39 C
실시예 12 81.44 97.65 C
실시예 13 89.11 95.80 C
실시예 14 93.23 97.68 C
실시예 15 90.33 95.11 D
실시예 16 97.72 98.95 B
실시예 17 84.34 95.76 C
실시예 18 94.25 97.28 C
실시예 19 82.92 95.87 C
실시예 20 0.00 52.69 -
실시예 21 12.96 81.94 -
실시예 22 70.60 89.25 C
실시예 23 56.03 84.49 -
실시예 24 84.68 98.01 D
실시예 25 86.71 97.47 C
실시예 26 70.62 91.61 D
실시예 27 41.77 94.66 -
실시예 28 77.12 92.59 C
실시예 29 78.84 93.61 C
실시예 30 16.42 27.53 -
실시예 31 47.26 86.64 -
실시예 32 9.07 0.00 -
실시예 33 78.17 95.34 C
실시예 34 69.86 86.85 D
실시예 35 54.33 77.81 -
실시예 36 82.80 95.96 C
실시예 37 72.21 84.60 C
실시예 38 48.27 59.21 -
실시예 39 76.81 94.20 C
실시예 40 11.65 12.28 -
실시예 41 57.68 86.50 -
실시예 42 60.18 87.34 -
실시예 43 88.78 97.49 C
실시예 44 60.01 87.13 -
실시예 45 43.35 83.81 -
실시예 46 16.05 81.09 -
실시예 47 22.40 79.65 -
실시예 48 43.49 75.78 -
실시예 49 56.12 76.91 -
실시예 50 26.08 46.65 -
실시예 51 96.19 97.83 B
실시예 52 97.71 98.40 B
실시예 53 95.97 98.73 C
실시예 54 95.31 97.66 B
실시예 55 95.90 97.56 C
실시예 56 96.77 98.94 C
실시예 57 93.01 96.10 C
실시예 58 96.29 97.88 C
실시예 59 95.85 97.86 B
실시예 60 32.14 30.23 -
실시예 61 44.80 95.97 -
실시예 62 92.02 95.86 C
실시예 63 80.81 97.71 C
실시예 64 96.39 99.88 C
실시예 65 94.93 97.43 B
실시예 66 98.56 99.55 C
실시예 67 95.45 99.04 A
실시예 68 95.01 99.06 B
실시예 69 32.72 95.54 -
실시예 70 96.24 98.13 B
실시예 71 53.74 79.41 -
실시예 72 90.81 95.55 C
실시예 73 53.53 75.50 -
실시예 74 1.70 1.51 -
실시예 75 34.36 90.74 -
실시예 76 96.26 96.97 C
실시예 77 93.16 98.70 B
실시예 78 92.67 96.81 B
실시예 79 93.67 96.85 69.17 (B)
실시예 80 97.56 98.80 B
실시예 81 90.69 95.68 A
실시예 82 97.00 98.87 B
실시예 83 96.71 97.74 A
실시예 84 98.38 99.28 A
실시예 85 71.07 90.18 C
실시예 86 92.64 95.21 C
실시예 87 95.67 99.09 C
실시예 88 25.12 71.10 -
실시예 89 74.21 96.63 C
실시예 90 93.30 98.15 B
실시예 91 95.27 99.72 C
실시예 92 3.02 24.46
실시예 93 95.17 97.63 B
실시예 94 94.49 97.97 B
실시예 95 93.71 97.75 B
실시예 96 97.10 98.11 B
실시예 97 96.04 99.18 B
실시예 98 95.87 100.00 C
실시예 99 89.52 95.83 D
실시예 100 66.35 94.87 -
실시예 101 30.32 85.17 -
실시예 102 95.07 98.07 B
실시예 103 98.35 97.83 B
실시예 104 48.69 98.26 -
본 명세서에서 본 발명이 비록 특정 구체 예를 참조하여 기재되었으나, 이러한 구체 예는 본 발명의 원리 및 적용을 위한 단지 예시적인 것임이 이해되어야 한다. 따라서 전술한 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서, 다양한 변형이 예시적인 구체 예에 대하여 있을 수 있으며 또 다른 설계가 고려될 수 있음이 이해되어야 한다.
본 출원에서 인용된 모든 모든 공개공보, 특허, 및 특허 출원은, 각 개별 공개공보, 특허, 또는 특허 출원이 참조문헌으로서 본 명세서에 수록되도록 구체적이고 특별하게 지시되는 한도에서, 동일 내용에 대하여 참조문헌으로 본 명세서에 수록된다.

Claims (25)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pat00167

    여기서,
    각각의 경우에, X는 독립적으로 C 또는 N으로부터 선택되며, X가 N인 경우 선택적으로 산화되어 N 옥사이드를 형성하며;
    각각의 경우에, R1 은 독립적으로 다음으로부터 선택되며: 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -S(O)pR5 (p는 1 또는 2), 및 -SO2NR5R6;
    'm'은 1 내지 4의 정수이며;
    Q는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴이며; 치환기는 하나 또는 그 이상일 수 있으며, 다음으로부터 독립적으로 선택되며: 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 아미노, COORa, C(O)NR5R6, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬, 및 사이클로알콕시;
    R2 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있으며, 다음으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며: 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릭 기, 및 헤테로사이클릴알킬;
    각각의 경우에, R4 은 독립적으로 다음으로부터 선택되며: 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 아미노, -COORa, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬;
    각각의 경우에, Ra 는 독립적으로 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이며;
    각각의 경우에, R5 및 R6은 동일하거나 상이할 수 있으며, 다음으로부터 독립적으로 선택되며: 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬; 그리고
    'n'은 1 내지 3의 정수임.
  2. 청구항 1 에 있어서, 화학식 (II)를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pat00168

    여기서,
    각각의 경우에, R1 은 독립적으로 다음으로부터 선택되며: 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -S(O)pR5 (p는 1 또는 2), 및 -SO2NR5R6;
    'm'은 1 내지 4의 정수이며;
    Q는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴이며; 치환기는 하나 또는 그 이상일 수 있으며, 다음으로부터 독립적으로 선택되며: 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 아미노, COORa, C(O)NR5R6, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬, 및 사이클로알콕시;
    Ra 는 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이며;
    R2 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있으며, 다음으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며: 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릭 기, 및 헤테로사이클릴알킬; 그리고
    각각의 경우에, R5 및 R6은 동일하거나 상이할 수 있으며, 다음으로부터 독립적으로 선택됨: 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬.
  3. 청구항 1 에 있어서, 화학식 (III)을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:

    Figure pat00169

    여기서, X는 C 또는 N이며, X가 N일 때 선택적으로 산화되어 N 옥사이드를 형성하며;
    각각의 경우에, Z는 C 또는 N으로부터 독립적으로 선택되며;
    각각의 경우에, R1 은 독립적으로 다음으로부터 선택되며: 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -S(O)pR5 (p는 1 또는 2), 및 -SO2NR5R6;
    'm'은 1 내지 4의 정수이며;
    각각의 경우에, R7 은 동일하거나 상이할 수 있으며 다음으로부터 독립적으로 선택되며: 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 아미노, COORa, C(O)NR5R6, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬, 및 사이클로알콕시;
    Ra 는 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이며;
    R2 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있으며, 다음으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며: 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 기, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 및 헤테로사이클릴알킬;
    각각의 경우에, R5 및 R6은 동일하거나 상이할 수 있으며, 다음으로부터 독립적으로 선택되며: 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬; 그리고
    'r'은 1 내지 5의 정수임.
  4. 청구항 1 에 있어서, X는 C이고 R1 은 수소인 화합물.
  5. 청구항 1 에 있어서, Q는 치환되거나 치환되지 않은 아릴인 화합물.
  6. 청구항 5 에 있어서, 아릴은 치환되거나 치환되지 않는 페닐인 화합물.
  7. 청구항 1 에 있어서, Q는 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬인 화합물.
  8. 청구항 7 에 있어서, 아릴알킬은 벤질인 화합물.
  9. 청구항 1 에 있어서, Q는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴인 화합물.
  10. 청구항 9에 있어서, 헤테로아릴은 피리딘인 화합물.
  11. 청구항 1 에 있어서, R2는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬인 화합물.
  12. 청구항 1 에 있어서, R3 은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 할로알킬인 화합물.
  13. 청구항 1 에 있어서, 'n'은 0인 화합물.
  14. 청구항 1에 있어서, 다음으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    2-{(E)-2-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시페닐]비닐}-1-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸;
    2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-1-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸;
    1-(5-클로로피리딘-2-일)-2-{(E)-2-[2-(사이클로펜틸옥시)-3-메톡시페닐]비닐}-1H-벤즈이미다졸;
    2-[(E)-2-(2-[사이클로펜틸옥시]-3-메톡시페닐)비닐]-1-(5-니트로피리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸;
    2-[(E)-2-(2-벤질옥시-3-메톡시페닐)비닐]-1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸;
    1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-2-{(E)-2-[2-(2-플루오로벤질옥시)-3-메톡시페닐]비닐}-1H-벤즈이미다졸;
    2-{2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}니코티노니트릴;
    6-{2-[(E)-2-(2-부톡시-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}니코티노니트릴;
    6-{2-[(E)-2-(2-이소프로폭시-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일} 니코티노니트릴;
    6-{2-[(E)-2-(2-(1-에틸프로폭시)-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일} 니코티노니트릴;
    6-{2-[(Z)-2-(2-이소부톡시-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일} 니코티노니트릴;
    6-{2-[(E)-2-(2-[사이클로프로필메톡시]-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}니코티노니트릴;
    6-{2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일} 니코티노니트릴;
    6-(2-{(E)-2-[2-(2-플루오로벤질옥시)-3-메톡시페닐]비닐}-1H-벤즈이미다졸-1-일) 니코티노니트릴;
    6-{2-[(E)-2-(2-(2-시아노벤질옥시-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}니코티노니트릴;
    6-{2-[(E)-2-(3-메톡시-2-{[2-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}니코티노니트릴;
    6-(2-{(E)-2-[2-(2,6-디플루오로벤질옥시)-3-메톡시페닐]비닐}-1H-벤즈이미다졸-1-일)니코티노니트릴;
    6-(2-{(E)-2-[2-(2,4-디플루오로벤질옥시)-3-메톡시페닐]비닐}-1H-벤즈이미다졸-1-일)니코티노니트릴;
    에틸 6-{2-[(E)-2-(2-[사이클로펜틸옥시]-3-메톡시페닐)비닐]-1H-benz이미다졸 -1-일}피리다진-3-카르복실레이트;
    6-{2-[(E)-2-(2-[사이클로펜틸옥시]-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}피리다진-3-카르보니트릴;
    2-{(E)-2-[2-사이클로펜틸옥시)-3-메톡시페닐]비닐}-1-피리미딘-2-일-1H-벤즈이미다졸;
    1-(5-브로모피리미딘-2-일)-2-{(E)-2-[2-(1-에틸프로폭시)-3-메톡시페닐]비닐}-1H-벤즈이미다졸;
    1-(5-브로모피리미딘-2-일)-2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸;
    2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-1-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸;
    2-[(E)-2-(2-이소프로폭시-3-메톡시페닐)비닐]-1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸;
    2-[(E)-2-(2-사이클로프로필옥시-3-메톡시페닐)비닐]-1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸;
    2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-1-[5-(트리플루오로메틸) 피리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸;
    2-[(E)-2-(2-벤질옥시-3-메톡시페닐)비닐]-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸;
    1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸;
    메틸 6-(2-{(E)-2-[2-(사이클로펜틸옥시)-3-메톡시페닐]비닐}-1H-벤즈이미다졸-1-일)니코티네이트;
    2-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)비닐]-1-(4-메틸페닐)-1H-벤즈이미다졸;
    2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-1-(2-메톡시페닐)-1H-벤즈이미다졸;
    4-{2-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}벤조니트릴;
    4-{2-[(E)-2-(2-벤질옥시-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}벤조니트릴;
    2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸;
    4-{2-[(E)-2-(2-부톡시-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}벤조니트릴;
    2-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)비닐]-1-[4-(트리플루오로메틸) 페닐]-1H-벤즈이미다졸;
    5-{2-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-4-플루오로벤조니트릴;
    4-{2-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-3-플루오로벤조니트릴;
    2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-1-(4-tert-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸;
    1-(2,4-디플루오로벤질)-2-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸;
    4-({2-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}메틸) 벤조니트릴;
    4-({2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}메틸) 벤조니트릴;
    4-({2-[(E)-2-(2-{2-플루오로벤질옥시}-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}메틸) 벤조니트릴;
    2-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)]-1-(2-티에닐)-1H-벤즈이미다졸;
    2-[(E)-2-(2-사이클로프로필옥시-3-메톡시페닐)비닐]-1-(1,3-티아졸-2-일)-1H-벤즈이미다졸;
    2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-1-(1,3-티아졸-2-일)-1H-벤즈이미다졸;
    2-{2-[(E)-2-(2-[사이클로펜틸옥시]-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-1,3-티아졸-5-카르보니트릴;
    2-{2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르보니트릴;
    2-{2-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-1,3-벤조티아졸;
    6-{2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일}니코티노니트릴;
    클로로-2-[(E)-2-(2-이소부톡시-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}니코티노니트릴;
    6-{2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일}니코티노니트릴;
    6-{6-클로로-2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일} 니코티노니트릴;
    6-{5-클로로-2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일} 니코티노니트릴;
    6-{2-[(E)-2-(2-[사이클로펜틸옥시]-3-메톡시페닐)비닐]-5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일}니코티노니트릴;
    6-{2-[(E)-2-(2-[사이클로펜틸옥시]-3-메톡시페닐)비닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일}니코티노니트릴;
    6-{6-(디플루오로메톡시)-2-[(E)-2-(2-[사이클로펜틸옥시]-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}니코티노니트릴;
    6-{2-[(E)-2-(2-[사이클로펜틸옥시]-3-메톡시페닐)비닐]-5-(디플루오로메톡시)-1H-벤즈이미다졸-1-일}니코티노니트릴;
    6-{2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일}니코티네이트;
    2-{2-[(E)-2-(2- 사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일}니코티노니트릴;
    6-{2-[(E)-2-(2-[사이클로펜틸옥시]-3-메톡시페닐)비닐]-5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일}니코티노니트릴;
    6-{2-[(E)-2-(2-에톡시-3-메톡시페닐)비닐]-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일}니코티노니트릴;
    6-{2-[(E)-2-(2-부톡시-3-메톡시페닐)비닐]-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일}- 니코티노니트릴;
    6-{4,6-디플루오로-2-[(E)-2-(2-펜톡시-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}니코티노니트릴;
    6-{5,6-디플루오로-2-[(E)-2-(2-이소부톡시-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일} 니코티노니트릴;
    6-{2-[(E)-2-(2-사이클로부틸메톡시-3-메톡시페닐)비닐]-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일 니코티노니트릴;
    6-{2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일}니코티노니트릴;
    6-{5,6-디플루오로-2-[(E)-2-(2-하이드록시-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일} 니코티노니트릴;
    6-{5-클로로-2-[(E)-2-(2-[사이클로펜틸옥시]-3-메톡시페닐)비닐]-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일}니코티노니트릴;
    6-{5-클로로-2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-6-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일}니코티노니트릴;
    6-{5,6-디클로로-2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}니코티노니트릴;
    에틸 6-{2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일}피리다진-3-카르복실레이트;
    6-{2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일}피리다진-3-카르복실산;
    6-{2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일}피리다진-3-카르복스아미드;
    6-{2-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일}피리다진-3-카르보니트릴;
    6-{2-[(E)-2-(2-(1-에틸프로폭시)-3-메톡시페닐)비닐]-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일}니코티노니트릴;
    6-{5,7-디플루오로-2-[(E)-2-(2-펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-1 H -벤즈이미다졸-1-일}니코티노니트릴;
    6-{5,7-디플루오로-2-[(E)-2-(2-[사이클로펜틸옥시]-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}니코티노니트릴;
    6-{4,6-디플루오로-2-[(E)-2-(2-[사이클로펜틸옥시]-3-메톡시페닐)비닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}니코티노니트릴;
    6-{2-[(E)-2-(2-펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-4,5,6-트리플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일}니코티노니트릴;
    6-(2-{(E)-2-[3-(디플루오로메톡시)-2-펜틸옥시페닐]비닐}-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)니코티노니트릴;
    6-(2-{(E)-2-[2-(사이클로부틸메톡시)-3-디플루오로메톡시페닐]비닐}-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)니코티노니트릴;
    6-(2-{(E)-2-[2-(사이클로펜틸옥시)-3-디플루오로메톡시페닐-]비닐}-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)니코티노니트릴;
    2-[(E)-2-(2-부톡시-3-메톡시페닐)비닐]-1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸;
    6-{2-[(E)-2-(2-부톡시-3-메톡시페닐)비닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일}니코티노니트릴;
    6-{2-[(E)-2-(2-펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일} 니코티노니트릴;
    6-{2-[(E)-2-(2-펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일} 니코티노니트릴-4-옥사이드;
    6-{2-[(E)-2-(2-[사이클로프로필메톡시]-3-메톡시페닐)비닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일}니코티노니트릴;
    2-{(E)-2-[2-(사이클로부틸메톡시)-3-메톡시페닐]비닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    6-{2-[(E)-2-(2-[사이클로펜틸옥시]-3-메톡시페닐)비닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일}니코티노니트릴;
    6-{2-[(E)-2-(2-[사이클로펜틸옥시]-3-메톡시페닐)비닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일}니코티노니트릴-4-옥사이드;
    6-{6-클로로-2-[(E)-2-(2-펜틸옥시-3-메톡시페닐)비닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일}니코티노니트릴;
    6-(6-클로로-2-{(E)-2-[2-(사이클로부틸메톡시)-3-메톡시페닐]비닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)니코티노니트릴;
    6-{6-클로로-2-[(E)-2-(2-(사이클로펜틸옥시)-3-메톡시페닐)비닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일}니코티노니트릴;
    6-(2-{(E)-2-[3-(디플루오로메톡시)-2-펜틸옥시페닐]비닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)니코티노니트릴;
    6-(2-{(E)-2-[2-(사이클로부틸메톡시)-3-디플루오로메톡시페닐]비닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)니코티노니트릴;
    6-(2-{(E)-2-[2-(사이클로펜틸옥시)-3-디플루오로메톡시페닐]비닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)니코티노니트릴;
    2-[(E)-2-(2-사이클로부틸메톡시-3-디플루오로메톡시페닐)비닐]-1-[4-(트리플루오로메틸) 페닐]-1H-벤즈이미다졸;
    2-{(E)-2-[2-사이클로부틸메톡시-3-(디플루오로메톡시)페닐]비닐}-3-[4-(트리플루오로 메톡시) 페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    6-(6-클로로-2-{(E)-2-[3-(디플루오로메톡시)-2-펜틸옥시페닐]비닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)니코티노니트릴;
    6-(6-클로로-2-{(E)-2-[2-(사이클로부틸메톡시)-3-디플루오로메톡시페닐]비닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)니코티노니트릴;
    6-(6-클로로-2-{(E)-2-[2-(사이클로펜틸옥시)-3-디플루오로메톡시페닐]비닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)니코티노니트릴; 및
    6-{2-[(E)-2-(2-[사이클로펜틸옥시]-3-메톡시페닐)비닐]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일}니코티노니트릴.
  15. 바닐로이드 수용체에 의해 매개된 질환, 장애 또는 증후군의 예방, 완화 또는 치료를 위한 약물의 제조에서의 청구항 1 내지 청구항 14 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도
  16. 청구항 15 에 있어서, TRPV3 기능과 관련된 질환, 장애, 증후군 또는 용태의 증상이 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물의 용도: 통증, 급성 통증, 만성 통증, 통각수용성 통증, 신경병증성 통증, 수술 후 통증, 치통, 암 통증, 허혈성 심근으로부터 발생하는 심장 통증, 편두통, 관절통, 신경병증, 신경통, 삼차 신경통 신경 손상, 당뇨 신경병증, 신경퇴행, 망막병증, 신경증성 피부 장애, 뇌졸중, 방광 과민증, 요실금, 여성외음부통, 위장관 장애 예를 들면 민감성 장 증후군, 위-식도 역류 질환, 소장염, 회장염 , 위-십이지장 궤양, 염증성 장 질환, 크론병, 복강 질환, 염증성 질환 예를 들면 췌장염, 호흡기 장애 예를 들면 알르레기성 및 비알르레기성 비염, 천식 또는 폐쇄성 폐 질환, 피부, 눈 또는 점막의 자극, 피부염, 소양성 용태 예를 들면 요독성 소양증, 발열, 근육 연축, 구토, 이상운동증, 우울증, 헌팅톤병, 기억 장애, 제한된 뇌 기능, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 치매, 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염, 당뇨병, 비만, 두드러기, 광선각화증, 각화극세포종, 탈모증, 메니에르병, 이명, 청각과민, 불안 장애 및 양성 전립선 비대증.
  17. 피검체에 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 피검체의 통증 치료를 위한 약물의 제조에서의, 청구항 1 내지 청구항 14 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  18. 청구항 17 에 있어서, 통증은 급성 통증인, 화합물의 용도.
  19. 청구항 17 에 있어서, 통증은 만성 통증인, 화합물의 용도.
  20. 청구항 17 에 있어서, 통증은 수술 후 통증인, 화합물의 용도.
  21. 청구항 16 에 있어서, 골관절염의 치료를 위한 약물의 제조에서의 화합물의 용도.
  22. 청구항 16 에 있어서, 류마티스 관절염의 치료를 위한 약물의 제조에서의 화합물의 용도.
  23. 피검체에 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 피검체의 신경병증성 통증 치료를 위한 약물의 제조에서의, 청구항 1 내지 청구항 14 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  24. 피검체에 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 피검체의 염증 치료를 위한 약물의 제조에서의, 청구항 1 내지 청구항 14 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  25. 청구항 1 에 있어서, 45칼슘 흡수 검사에 의해 측정되는 100 nM 미만의 IC50 값을 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
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