CN103204813A

CN103204813A - 作为trpv3拮抗剂的稠合咪唑衍生物

Info

Publication number: CN103204813A
Application number: CN 201210008469
Authority: CN
Inventors: 维·萨·普拉萨达奥·林加姆; 亚伯拉罕·托马斯; 尚塔拉姆·卡希纳特·帕唐加尔; 阿吉塔·尚卡尔·明德; 贾维德·优素福·卡廷; 尼利马·坎拉特卡-乔希; 维迪亚·加纳帕蒂·卡蒂格
Original assignee: Glenmark Pharmaceuticals SA
Current assignee: Ichnos Sciences SA
Priority date: 2012-01-12
Filing date: 2012-01-12
Publication date: 2013-07-17

Abstract

本发明提供了式(I)的瞬时受体电位香草素(TRPV)调节剂。特别地，本文所述的化合物可用于治疗或预防由TRPV3调节的疾病、病症和/或障碍。同时，本文也提供了制备本文所述的化合物的方法、在其合成中所用的中间体、其药物组合物以及治疗或预防由TRPV3调节的疾病、病症和/或障碍的方法。

Description

作为TRPV3拮抗剂的稠合咪唑衍生物

技术领域

本专利申请总体而言涉及具有瞬时受体电位香草素3(TRPV3)拮抗剂活性的稠合咪唑衍生物。

背景技术

离子移动通过细胞膜通过专门的蛋白实现。TRP通道是一个非选择性阳离子通道的大家族，起到协助调控离子流和膜电位的作用。TRP通道被分为包括TRPV家族在内的6个亚家族。TRPV3是TRP通道的TRPV类的成员。

TRPV3是钙通透性通道，尤其是钙通透性的非选择性阳离子通道。除了钙离子，TRPV3通道对其他阳离子、如钠离子而言是通透性的。因此，TRPV3通道通过调节阳离子(如钙离子和钠离子)流来调节膜电位。TRPV3受体在机理上有别于电压门控钙通道。通常，电压门控钙通道对膜去极化进行应答，并打开通道以允许钙离子从胞外基质流入，从而引起胞内钙水平或浓度的增加。相反，非选择性的L型(long-lasting)TRP通道通常是配体门控的(通过化学试剂如2-氨基乙氧基二苯基硼酸酯[2-APB]、香草素(vanilloid)和热进行调节)，并且在离子浓度方面产生更持久的变化。这些机理上的不同伴随着电压-门控通道和TRP通道结构上的差异。因此，尽管在多种细胞类型中和应答众多刺激方面有很多不同的通道起到调节离子流与膜电位的作用，认识到不同种类的离子通道之间在结构性、功能和机理方面的显著差异十分重要。

TRPV3蛋白是在皮肤细胞(Peier等，Science(2002)，296，2046-2049)和背根神经节、三叉神经节、脊髓和脑(Xu等，Nature(2002)，418，181-185；Smith等，Nature(2002)，418，186-188)中表达的热敏通道。TRPV3在皮肤中也高度表达。在角质形成细胞系中，TRPV3的刺激引起炎症介体、如白细胞介素-1的释放。因此，TRPV3也可在调节由炎症刺激的释放引起的疼痛和炎症中发挥重要作用。如本文所述，尤其是TRPV3蛋白可被用于筛选分析，以鉴别对TRPV3(包括但不限于人TRPV3、小鼠TRPV3、大鼠TRPV3和果蝇TRPV3)的功能进行调节的化合物。US2004/0009537(′537申请)公开了对应于人TRPV3、小鼠TRPV3和果蝇TRPV3的序列。例如，′537申请的SEQ ID Nos 106和107分别对应于人的核酸序列和氨基酸序列。′537申请的SEQ ID Nos 108和109分别对应于小鼠的核酸序列和氨基酸序列。

TRPV3的功能基本上牵涉到疼痛的接收和转导。因此，期望鉴别并制出可调节TRPV3的一种或多种功能的化合物。

WO 2007/056124、WO 2006/017995，WO 2008/140750和WO2008/033564公开了用于治疗TRPV3介导的多种疾病的TRPV3调节剂、尤其是拮抗剂。WO 2006/065686和WO 2007/042906公开了苯并吡喃衍生物；WO 2009/084034、WO 2009/109987和WO 2009/130560申请公开了用于TRPV3调节剂、尤其是涉及TRPV3拮抗剂的不同支架(scaffolds)。

在致力于发现更好的镇痛药的过程中，仍然需要对由TRPV3调节的疾病、病症(conditions)和/或障碍(disorders)进行治疗性处理。

发明内容

一方面，本专利申请提供具有TRPV3拮抗剂活性的式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中，

X独立地选自C或N；当X为N时任选被氧化，形成N的氧化物；

R¹独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、取代或未取代的烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-S(O)_pR⁵(其中p为1或2)和-SO₂NR⁵R⁶；

‘m’为1-4的整数，包含两端值；

Q为氢、取代或未取代的烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基；其中取代基可为一个或多个，并独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、COOR^a、C(O)NR⁵R⁶、取代或未取代的烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基和环烷氧基；

R²和R³可以相同或不同，独立地选自于由如下基团组成的组：氢、取代或未取代的烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基团和杂环基烷基；

R⁴独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、-COOR^a、取代或未取代的烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基；

R^a独立地为氢或者取代或未取代的烷基；

R⁵和R⁶可以相同或不同，独立地选自氢、取代或未取代的烷基、卤代烷基、环烷基、芳基和杂芳基、环烷基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基；并且

‘n’为1-3的整数，包含两端值。

根据一个实施方式，所提供的是式(II)的化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中，

‘m’为1-4的整数，包含两端值；

R^a为氢或者取代或未取代的烷基；

R²和R³可以相同或不同，独立地选自于由如下基团组成的组：氢、取代或未取代的烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基团和杂环基烷基；并且

R⁵和R⁶可以相同或不同，独立地选自氢、取代或未取代的烷基、卤代烷基、环烷基、芳基和杂芳基、环烷基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基。

根据一个实施方式，所具体提供的是式(II)的化合物，其中R¹为卤素(例如F、Cl或Br)、烷基(例如甲基)、烷氧基(例如甲氧基)、卤代烷基(例如三氟甲基)或卤代烷氧基(例如二氟甲氧基、三氟甲氧基)；并且‘m’为1、2或3。

根据另一个实施方式，所具体提供的是式(II)的化合物，其中Q为取代或未取代的芳基、优选苯基。

根据另一个实施方式，所具体提供的是式(II)的化合物，其中Q为取代或未取代的芳基烷基、优选苄基。

根据另一个实施方式，所具体提供的是式(II)的化合物，其中Q为取代或未取代的芳基(例如苯基)、芳基烷基(例如苄基)、杂芳基，优选吡啶、哒嗪、嘧啶、噻吩、噻唑、苯并噻唑。在这一实施方式中，芳基、芳基烷基或杂芳基上的取代基可为一个或多个，并独立地选自卤素、硝基、氰基、氨基、-COOH、COOCH₃、COOC₂H₅、C(O)NH₂、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基。

根据另一个实施方式，所具体提供的是式(II)的化合物，其中R²为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基。

根据另一个实施方式，所具体提供的是式(II)的化合物，其中R³为氢、烷基(例如甲基)或卤代烷基(例如二氟甲基)。

根据另一个实施方式，所提供的是式(III)的化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中，X为C或N；当X为N时任选被氧化，形成N的氧化物；

Z独立地选自C或N；

‘m’为1-4的整数，包含两端值；

R⁷可以相同或不同，独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、COOR^a、C(O)NR⁵R⁶、取代或未取代的烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基和环烷氧基；

R^a为氢或者取代或未取代的烷基；

R²和R³可以相同或不同，独立地选自于由如下基团组成的组：氢、取代或未取代的烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂环基团、芳基烷基、杂芳基烷基和杂环基烷基；

R⁵和R⁶可以相同或不同，独立地选自氢、取代或未取代的烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；并且

‘r’为1-5的整数，包含两端值。

根据一个实施方式，所具体提供的是式(III)的化合物，其中R¹为卤素(例如F、Cl或Br)，并且‘m’为1、2。

根据另一个实施方式，所具体提供的是式(III)的化合物，其中Q为取代或未取代的芳基、优选苯基。

根据另一个实施方式，所具体提供的是式(III)的化合物，其中Q为取代或未取代的芳基烷基、优选苄基。

根据另一个实施方式，所具体提供的是式(III)的化合物，其中Q为取代或未取代的芳基(例如苯基)、芳基烷基(例如苄基)、杂芳基，优选吡啶、哒嗪、嘧啶、噻吩、噻唑、苯并噻唑。在这一实施方式中，芳基、芳基烷基或杂芳基上的取代基可为一个或多个，并独立地选自卤素、硝基、氰基、氨基、-COOH、COOCH₃、COOC₂H₅、C(O)NH₂、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基。

根据另一个实施方式，所具体提供的是式(III)的化合物，其中R²为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基。

根据另一个实施方式，所具体提供的是式(III)的化合物，其中R³为氢、烷基(例如甲基)或卤代烷基(例如二氟甲基)。

应当理解的是，式(I)、(II)和(III)在结构上涵盖了可由本文所描述种类的化学结构考虑到的所有几何异构体、立体异构体、对映异构体和非对映异构体以及药学上可接受的盐。

根据另一个实施方式，所具体提供的是式(I)、(II)和(III)的化合物或其盐，这些化合物或其盐以小于10,000nM、或甚至小于1000nM、500nM、250nM或100nM的IC₅₀值抑制TRPV3功能。在其他实施方式中，所具体提供的是式(I)、(II)和(III)的化合物或其盐，些化合物或其盐以小于100nM的IC₅₀值抑制TRPV3功能，该IC₅₀值优选通过本文所述的方法进行测定。

另一方面，本专利申请还提供了一种药物组合物，其含有至少一种本文所述的化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂(如载体或稀释剂)。优选地，所述药物组合物含有治疗有效量的至少一种本文所述的化合物。本申请的化合物可与药学上可接受的赋形剂(如载体或稀释剂)结合或被载体稀释，或封装在胶囊、药囊、纸或其他容器形式的载体内。

本文所述的化合物和药物组合物可用于治疗由TRPV3受体调节的疾病、病症和/或障碍。

另一方面，本专利申请进一步提供通过将有效抑制TRPV3受体的量的一种或多种本文所述化合物给予对其有需要的受试者，来治疗该受试者体内由TRPV3受体调节的疾病、病症和/或障碍的方法。

本文还提供了制备本文所述化合物的方法。

具体实施方式

本发明由权利要求书进行定义，而非由下文中提供的说明加以限定。在所附的权利要求书中使用的术语在此处的词汇表部分加以定义，但是如果另有明确表述的定义，该权利要求的术语可以以不同的方式使用。

术语“卤素”或“卤代”意味着氟、氯、溴或碘。

术语“烷基”是指具有1-8个碳原子的、仅包含碳和氢原子且不具有不饱和度的烃链基团，并且通过单键与分子的其余部分连接，例如：甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基和1，1-二甲基乙基(叔丁基)。术语“C_1-6烷基”是指具有1-6个碳原子的烷基链。除非有相反说明或叙述，本文描述或保护的所有烷基都可以是直链或支链的、取代或未取代的。

术语“烯基”是指包含2-10个碳原子且含有至少一个碳-碳双键的烃链。烯基基团的非限制性实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基和2-丁烯基。除非有相反说明或叙述，本文描述或保护的所有烯基都可以是直链或支链的、取代或未取代的。

术语“炔基”是指具有2至约12个碳原子且具有至少一个碳-碳三键的烃基基团(具有2-约10个碳原子的基团是优选的)。炔基基团的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基和丁炔基。除非有相反说明或叙述，本文描述或保护的所有炔基基团都可以是直链或支链的、取代或未取代的。

术语“烷氧基”表示通过氧键连接至分子其余部分的烷基基团。这类基团的代表性实例为-OCH₃和-OC₂H₅。除非有相反说明或叙述，本文描述或保护的所有烷氧基都可以是直链或支链的、取代或未取代的。

术语“环烷基”表示3至约12个碳原子的非芳香单环或多环环系，如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。多环环烷基基团的实例包括但不限于全氢化萘基、金刚烷基和降冰片基基团、桥环基团或螺双环基团(例如，螺(4，4)壬-2-基)。除非有相反说明或叙述，本文描述或保护的所有环烷基都可以是取代或未取代的。

术语“环烷基烷基”是指具有3至约8个碳原子的、直接连接到烷基基团上的含有环状环的基团。环烷基烷基基团可以在烷基中的任意碳原子处连接到主结构，从而产生稳定的结构。这类基团的非限制性实例包括环丙基甲基、环丁基乙基和环戊基乙基。除非有相反说明或叙述，本文描述或保护的所有环烷基烷基都可以是取代或未取代的。

术语“环烯基”是指具有3至约8个碳原子的、具有至少一个碳-碳双键的含有环状环的基团，如环丙烯基、环丁烯基和环戊烯基。除非有相反说明或叙述，本文描述或保护的所有环烯基都可以是取代或未取代的。

术语“芳基”是指具有6-14个碳原子的芳族基团，包括单环、双环或三环的芳香体系，如苯基、萘基、四氢萘基、茚满基和联苯基。除非有相反说明或叙述，本文描述或保护的所有芳基都可以是取代或未取代的。

术语“芳基烷基”是指直接结合在如上述定义的烷基上的如上述定义的芳基基团，例如-CH₂C₆H₅或-C₂H₄C₆H₅。除非有相反说明或叙述，本文描述或保护的所有芳基烷基都可以是取代或未取代的。

除非另有规定，术语“杂环环”或“杂环基”是指取代或未取代的、由碳原子和选自氮、磷、氧和硫的1-5个杂原子组成的非芳香族3-15元环基。杂环环基团可以是单环、双环或三环环系，可以包括稠合环系、桥接环系或螺环系并且杂环环基团中的氮、磷、碳、氧或硫原子可任选地被氧化成各种氧化态。此外，氮原子可任选地被季铵化；而且，除非该定义另有约束，杂环环或杂环基可以任选地包含一个或多个烯键。这类杂环环基团的实例包括但不限于氮杂

基、吖丁啶基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己基、苯并二氢吡喃基、二氧戊环基、二氧磷杂环戊基、十氢异喹啉基、茚满基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异苯并二氢吡喃基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噁唑啉基、噁唑烷基、噁二唑基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂

基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、全氢化氮杂

基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、哌啶基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、奎宁环基、四氢异喹啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜和硫代吗啉基砜。杂环环基团可以在任意杂原子或碳原子处连接到主结构，从而产生稳定的结构。除非有相反说明或叙述，本文描述或保护的所有杂环基基团都可以是取代或未取代的。

术语“杂环基烷基”是指直接连接到烷基基团上的杂环环基团。杂环基烷基可以在烷基基团中的任意碳原子处连接到主结构，从而产生稳定的结构。除非有相反说明或叙述，本文描述或保护的所有杂环基烷基基团都可以是取代或未取代的。

除非另有规定，术语“杂芳基”，是指取代或未取代的、具有一个或多个独立地选自N、O或S的杂原子的5-14元芳香族杂环环基团。杂芳基可为单环、双环或三环环系。杂芳基环基可以在任意杂原子或碳原子处连接到主结构，从而产生稳定的结构。这类杂芳基环基团的实例包括但不限于：噁唑基、异噁唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吡咯基、三唑基、三嗪基、四唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、咔唑基、喹啉基(quinolinyl)、异喹啉基(isoquinolinyl)、喹唑啉基、噌啉基、萘啶基、蝶啶基、嘌呤基、喹噁啉基、喹啉基(quinolyl)、异喹啉基(isoquinolyl)、噻二唑基、吲哚嗪基、吖啶基、吩嗪基和酞嗪基。除非有相反说明或叙述，本文描述或保护的所有杂芳基基团都可以是取代或未取代的。

术语“杂芳基烷基”是指直接连接到烷基基团上的杂芳环基团。杂芳基烷基基团可以在烷基基团中的任意碳原子处连接到主结构，从而产生稳定的结构。除非有相反说明或叙述，本文描述或保护的所有杂芳基烷基基团都可以是取代或未取代的。

除非另有规定，本文中使用的术语“取代”是指基团或部分具有一个或多个连接至该基团或部分的结构骨架的取代基，这些取代基包括但不限于：羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基烷基环、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的杂环环、取代或未取代的胍、-COOR^x、-C(O)R^x、-C(S)R^x、-C(O)NR^xR^y、-C(O)ONR^xR^y、-NR^xCONR^yR^z、-N(R^x)SOR^y、-N(R^x)SO₂R^y、-(＝N-N(R^x)R^y)、-NR^xC(O)OR^y、-NR^xR^y、-NR^xC(O)R^y、-NR^xC(S)R^y、-NR^xC(S)NR^yR^z、-SONR^xR^y、-SO₂NR^xR^y、-OR^x、-OR^xC(O)NR^yR^z、-OR^xC(O)OR^y、-OC(O)R^x、-OC(O)NR^xR^y、-R^xNR^yC(O)R^z、-R^xOR^y、-R^xC(O)OR^y、-R^xC(O)NR^yR^z、-R^xC(O)R^y、-R^xOC(O)R^y、-SR^x、-SOR^x、-SO₂R^x和-ONO₂，其中R^x、R^y和R^z独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代的杂环基烷基环、取代或未取代的杂芳基烷基、或者取代或未取代的杂环环。

术语“治疗”状态、障碍或病症包括：(a)预防或延缓状态、障碍或病症的临床症状的出现，所述状态、障碍或病症在患有或易患有所述状态、障碍或病症的受试者中发展但尚未经历或显示出所述状态、障碍或病症的临床或亚临床症状；(b)抑制所述状态、障碍或病症，即，阻止或减轻疾病或其至少一种临床或亚临床症状的发展；或(c)消除疾病，即，造成所述状态、障碍或病症或其至少一种临床或亚临床症状消退。

术语“受试者”包括哺乳动物(尤其是人类)和其他动物，如家畜(例如家庭宠物，包括猫、狗)和非家畜(如野生动物)。

“治疗有效量”是指当给予至需要治疗状态、障碍或病症的受试者时，足以对作为给药目标的受试者产生效果的化合物的量。“治疗有效量”随着化合物、疾病、其严重程度以及待治疗的受试者的年龄、体重、身体状况和响应性(responsiveness)而变化。

本专利申请中描述的化合物可形成盐。构成本专利申请一部分的药学上可接受的盐的非限制性实例包括无机碱衍生的盐、有机碱的盐、手性碱的盐、天然氨基酸的盐和非天然氨基酸的盐。就式(I)所述的全部化合物而言，本专利申请延及其立体异构形式和其混合物。只要现有技术教导了特定的立体异构体的合成或分离，本专利申请的各种立体异构体形式可以通过本领域已知的方法相互分离，或者可以通过立体专一性或不对称合成得到给定的异构体。本文描述的化合物的互变异构形式和混合物也在考虑之列。

药物组合物

本专利申请的药物组合物含有至少一种本文所述的化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂(如载体或稀释剂)。优选地，所考虑的药物组合物以足以抑制受试者体内的TRPV3受体的量含有本文所述的化合物。

所考虑的受试者包括例如：活细胞和包括人在内的哺乳动物。本发明的化合物可与药学上可接受的赋形剂(如载体或稀释剂)结合或由载体稀释，或封装在胶囊、药囊(sachet)、纸或其他容器形式的载体内。

合适的载体的实例包括但不限于：水、盐溶液、醇、聚乙二醇、多羟基乙氧基化的蓖麻油、花生油、橄榄油、明胶、乳糖、石膏粉、蔗糖、糊精、碳酸镁、糖、环糊精、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸或纤维素低烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸单甘油酯和二甘油酯、季戊四醇脂肪酸醚、聚氧乙烯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。

该药物组合物还可包含一种或多种药学上可接受的辅助剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、甜味剂、矫味剂、着色剂或上述的任意结合。还可对本发明的药物组合物进行制剂，从而在通过本领域已知程序向受试者给药后，提供活性成分的快速、持续或延迟的释放。

本文所述的药物组合物可以通过本领域已知的常规技术制备。例如，活性化合物可以与载体混合或由载体稀释，或封装在安瓿、胶囊、药囊、纸或其他容器形式的载体内。当载体用作稀释剂时，它可以是起到活性化合物的辅料、赋形剂或介质作用的固体、半固体或液体材料。活性化合物可以吸附在粒状固体容器上，例如在药囊中。

药物组合物可以是常规的形式，例如胶囊、片剂、气雾剂、溶液、悬浮液或局部施用的产品。

给药途径可为有效地运送本发明的活性化合物至适当的或期望的作用位点的任意途径。合适的给药途径包括但不限于：口服给药、鼻部给药、肺部给药、口腔含化给药、皮下(subdermal)给药、皮内给药、经皮给药、胃肠外给药、直肠给药、储库式给药、皮肤下(subcutaneous)给药、静脉内给药、尿道内给药、肌内给药、鼻内给药、眼部给药(如使用眼用溶液)或局部给药(如使用局部软膏)。

固体口服制剂形式包括但不仅限于：片剂、胶囊(软明胶或硬明胶)、糖衣丸(含有粉末或丸状形式的活性成分)、锭剂(troches and lozenges)。具有滑石和/或碳水化合物载体或粘结剂等的片剂、糖衣丸或胶囊尤其适合于口服应用。液体制剂包括但不限于糖浆剂、乳剂、软明胶和无菌的可注射液体，如水性或非水性的液态悬浮液或溶液。对于胃肠道外应用，可注射的溶液或悬浮液制剂尤其适合。优选具有溶于多羟基化蓖麻油的活性化合物的水性溶液。

液体制剂包括但不限于糖浆剂、乳剂、软明胶和无菌的可注射液体，如水性或非水性的液态悬浮液或溶液。

对于胃肠道外应用，可注射的溶液或悬浮液制剂尤其适合，优选具有溶于多羟基化蓖麻油的活性化合物的水性溶液。

相关领域的技术人员可确定治疗本文所述的疾病和障碍所用的化合物的合适剂量。通常通过以来自动物研究的初步证据为基础而进行的人的剂量范围研究，来定出治疗剂量。剂量必须足够产生期望的治疗益处而不引发不想要的副作用。例如，TRPV3调节剂的日剂量可从0.1mg/kg到约30.0mg/kg。本领域技术人员可很好利用并调整给药模式、剂型、合适的药用赋形剂、稀释剂或载体。所有的变化和改进都被认为包含在本发明的范围内。

治疗方法

本发明提供了用于治疗由TRPV3调节的疾病、病症和或障碍的化合物和其药物制剂。本专利申请进一步提供了通过向有需要的受试者给予治疗有效量的本发明的化合物或药物组合物，对所述受试者体内由TRPV3调节的疾病、病症和/或障碍进行治疗的方法。

人们认为由TRPV3调节的疾病、病症和/或障碍包括但不限于：疼痛；伤害感受性疼痛(nociceptive pain)；牙痛；缺血心肌引起的心痛；因偏头痛引起的疼痛；急性疼痛；慢性疼痛；神经性疼痛；术后疼痛；因神经痛引起的疼痛(例如，疱疹后神经痛或三叉神经痛)；因糖尿病性神经病变引起的疼痛；牙痛和癌症疼痛；炎症疼痛病症(例如关节炎和骨关节炎)；关节痛；神经病变；神经退行性疾病；视网膜病变；神经性皮肤障碍；中风；膀胱过敏症；尿失禁；外阴痛(vulvodynia)；胃肠障碍，如肠易激综合征、胃-食管反流病、肠炎、回肠炎、胃-十二指肠溃疡、炎性肠病、克罗恩氏病、乳糜泻(celiac disease)；炎性疾病，如胰腺炎；呼吸障碍，如过敏性和非过敏性鼻炎、哮喘或慢性阻塞性肺病；皮肤、眼或粘膜的刺激；皮炎；瘙痒症，如尿毒症瘙痒；发热；肌肉痉挛；呕吐；运动障碍；抑郁症；亨廷顿氏舞蹈病；记忆力减退；脑功能受限；肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)；痴呆；关节炎；骨关节炎；糖尿病；肥胖症；荨麻疹；光化性角化病；角化棘皮瘤(keratocanthoma)；脱毛症(alopecia)；美尼尔氏病；耳鸣；听觉过敏(hyperacusis)；焦虑症；和良性前列腺增生。由TRPV3调节的其他疾病、病症和/或障碍记载在例如：WO2007/056124；Wissenbach，U.等，Biology of the cell(2004)，96，47-54；Nilius，B.等，Physiol Rev(2007)，87，165-217；Okuhara，D.Y.等，Expert Opinion on Therapeutic Targets(2007)，11，391-401；Hu，H.Z.等，Journal of Cellular Physiology，(2006)，208，201-212；和本文引用的参考文献中；所有文件通过整体引用的方式并入本文并用于所述目的。

通用制备方法

使用本领域技术人员已知的技术，可以制备本文描述的化合物。此外，可通过如下方案1-3中描述的反应顺序，制备本文描述的化合物。进一步而言，在以下方案中，如果提到具体的碱、酸、试剂、溶剂、偶联剂等，则应该理解，也可以使用本领域已知的其他合适的碱、酸、试剂、溶剂、偶联剂等，因此这些也包括在本发明范围内。本领域已知的可使用的反应条件(例如，反应的持续时间和/或温度)的改变也在本发明的范围内。除非另外指明，这些方案中描述的化合物的所有异构体也都涵盖在本发明的范围内。

由通式(I)表示的本发明的化合物可如方案1所述进行制备，其中，R¹、R²、R³、R⁴、Q、X、m和n如前所述。因此，在有适合的碱存在的情况下，式(1)的中间体(例如，2-硝基苯胺、2-氨基-3-硝基吡啶、4-氨基-3-硝基吡啶)与式(2)的2，3-二烷氧基肉桂酰氯偶联，生成式(3)的酰胺。使用还原剂(如铁和乙酸)将中间体(3)中的硝基基团还原，生成式(4)的中间体。中间体(4)在强酸性反应条件下经脱水反应环化成苯并咪唑衍生物(5)。或者，可使用还原剂(如兰尼镍或铁和乙酸)使式(3)化合物发生还原环化，制备式(5)的化合物。使(5)与式(6)中间体发生铜(I)协助的偶联，生成由通式(I)表示的本发明的化合物，其中L为离去基团(如卤素)。在有强碱(如碳酸铯)存在的情况下，通式(I)的化合物(其中Q为苄基基团)可通过中间体(5)与苄基卤的直接烷基化来制备。在某些情况下，可在路易斯酸(如处于二氯甲烷中的三溴化硼或处于乙酸中的HBr存在时，使式(I)的化合物(当R²为烷基时)选择性地脱烷基，生成通式(Ia)的化合物。

方案1

也可通过如方案2中所示的替代方法制备通式(I)的化合物，其中，R¹、R²、R³、R⁴、Q、X、m和n如前所述。在这一方法中，在环化步骤前，式(1a)的中间体与式(6)的中间体发生偶联。因此，在有适合的碱存在的情况下，用中间体(6)处理中间体(1a)，生成偶联产物(7)，其中，优选L为Cl、Br或I。使用还原剂(如铁和乙酸)将中间体(7)的硝基基团还原，得到中间体(8)；在有适合的碱存在的情况下，中间体(8)与式(2)的2，3-二烷氧基肉桂酰氯发生偶联，生成式(9)的酰胺。在有适合的酸(如乙酸)存在的情况下，使中间体(9)发生环化，生成由式(I)表示的本发明化合物。

方案2

也可如方案3中所示来制备通式(I)的化合物，其中，R¹、R²、R³、R⁴、Q、X、m和n如前所述。因此，在有适合的碱存在的情况下，式(10)的中间体与式(11)的胺发生反应，得到式(7)的化合物，其中L为卤素、优选Cl或Br。使用还原剂(如铁和乙酸)将中间体(7)的硝基基团还原，得到中间体(8)；在有适合的碱存在的情况下，中间体(8)与式(2)的2，3-二烷氧基肉桂酰氯发生偶联，生成式(9)的酰胺。在有适合的酸(如乙酸)存在的情况下，使中间体(9)发生环化，生成由式(I)表示的本发明化合物。

方案3

合成中间体和本发明化合物所需的原材料和试剂可商购得到(例如Sigma-Aldrich)，或可根据本领域技术人员已知的方法或通过文献中可用的方法制备。通常，本发明的化合物可通过如下步骤制备：

实验

除非另有说明，后处理(work-up)意味着如下操作：将反应混合物在有机相和水相之间分配、分离各层、用硫酸钠干燥有机层、过滤、蒸去有机溶剂。除非另有提及，纯化意味着通过硅胶色谱技术进行的纯化，一般使用极性适合的乙酸乙酯/石油醚混合物作为流动相。以下缩写用在本文中：DMSO-d₆：六氘代二甲亚砜；DMF：N，N-二甲基甲酰胺，J：耦合常数，单位为Hz；RT：室温(22-26℃)。aq.：水性；AcOEt：乙酸乙酯；equiv.：当量。

中间体的制备

中间体1

2-[(E)-2-(2-异丙氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑

步骤1：(2E)-3-(2-异丙氧基-3-甲氧基苯基)-N-(2-硝基苯基)丙烯酰胺：在0℃，向(2E)-3-(2-异丙氧基-3-甲氧基苯基)丙烯酸(5.0g，21.163mmol)在二氯甲烷(DCM)(50ml)中搅拌充分的溶液中滴加草酰氯(4.03g，31.752mmol)，并在室温下将该反应混合物搅拌1h。在真空下蒸去过量的草酰氯和溶剂。得到的残余物直接用于下一步骤。

步骤2：在0℃，向上述搅拌充分的酰氯(5.4g，21.20lmmol)溶液中滴加处于吡啶(50ml)中的2-硝基苯胺(2.93g，21.213mmol)，并在室温下将该反应混合物搅拌过夜。反应完成后，将反应混合物倒入用冰冷却的10％盐酸溶液(100ml)中。然后用乙酸乙酯(2×100ml)萃取水层，将合并后的有机层用水(2×20ml)、盐水(100ml)洗涤并干燥(Na₂SO₄)。使用处于石油醚中的1％乙酸乙酯，将在减压下蒸去溶剂后得到的粗产物通过硅胶柱色谱进行纯化，生成4.83g产物；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.33(d，J＝6.3Hz，6H)，3.85(s，3H)，4.52(br s，1H)，6.63(d，J＝15.6Hz，1H)，6.92(d，J＝9.0Hz，1H)，7.04(t，J＝7.8Hz，1H)，7.13-7.22(m，2H)，7.65(t，J＝7.5Hz，1H)，8.13(d，J＝15.9Hz，1H)，8.22(d，J＝6.6Hz，1H)，8.93(d，J＝7.5Hz，1H)，10.64(br s，1H)。

步骤3：(2E)-N-(2-氨基苯基)-3-(2-异丙氧基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺：向步骤2中间体(4.0g，11.224mmol)在乙醇中搅拌充分的溶液中添加氯化铵(6.0g，112.17mmol)的水溶液。将该反应混合物回流20min，然后，在30min的时间中分批添加铁粉(1.88g，33.667mmol)，再进一步回流2h。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(100ml)稀释，再通过硅藻土床过滤。然后将乙酸乙酯层用水(2×50ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥(Na₂SO₄)、过滤并浓缩生成3.5g白色固体产物；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.29(d，J＝6.9Hz，6H)，3.83(s，3H)，4.45(br s，1H)，5.08(br s，2H)，6.60(d，J＝15.6Hz，1H)，6.80(d，J＝7.8Hz，2H)，6.88(d，J＝7.8Hz，1H)，7.00(d，J＝8.1Hz，2H)，7.12(d，J＝7.8Hz，1H)，7.59(s，1H)，8.07(d，J＝15.6Hz，1H)，9.25(s，1H)。

步骤4：2-[(E)-2-(2-异丙氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑：将上述步骤3中间体(3.4g，10.147mmol)溶于冰醋酸(34ml)，并将反应混合物回流过夜。在减压下蒸去过量的乙酸，再使用碳酸钠水溶液使反应混合物略微呈碱性。然后用乙酸乙酯(100ml)萃取反应混合物，用水(2×50ml)、盐水(50ml)洗涤，用Na₂SO₄干燥。使用处于石油醚中的10％乙酸乙酯，将在减压下蒸去溶剂后得到的粗产物通过硅胶柱色谱进行纯化，生成2.84g灰白色固体产物；IR(KBr)2933，1577，1421，1267，1108，745cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCL₃)δ1.22(d，J＝6.6Hz，6H)，3.79(s，3H)，4.44(br s，1H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，6.97(t，J＝8.4Hz，1H)，7.13(d，J＝7.8Hz，1H)，7.17-7.23(m，3H)，7.54-7.62(m，3H)，7.86(d，J＝16.8Hz，1H)；ESI-MS(m/z)309.22(M+H)⁺。

如合成方案1中所述，按照中间体1中所述的方法，通过使用合适的2-硝基苯胺和肉桂酰氯制备中间体2-31。表1中给出了结构详情和表征数据。

表1：中间体2-31结构和¹H NMR数据

可以注意到，上述在咪唑氮上取代的不对称取代苯并咪唑中间体(例如中间体13-16、26、27、28)产生了区域异构化(regioisomeric)的产物混合物。为了克服这一难题，还由丙烯酰胺衍生物(例如中间体32)制备本发明的化合物。下面给出了用于制备式(9)的丙烯酰胺衍生物的合成方法，其中，R¹、R²、R³、R⁴、Q、X、m和n如前所述。

中间体32

(2E)-N-{4-氯-2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]苯基}-3-[3-甲氧基-2-(2-甲基丙氧基)苯基]丙-2-烯酰胺

步骤1：6-[(5-氯-2-硝基苯基)氨基]烟腈：向5-氯-2-硝基苯胺(2.0g，11.0mmol)在干燥N，N-二甲基乙酰胺(DMA；15ml)中搅拌充分的溶液中添加碳酸铯(Cs₂CO₃；75mg，2.3mmol)和6-氯烟腈(193mg，1.3mmol)，并将反应混合物在130℃加热3h。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取，并用水(2×50ml)、盐水(20ml)洗涤，干燥(Na₂SO₄)、过滤并在减压下浓缩，产生2.5g产物。

步骤2：6-[(2-氨基-5-氯苯基)氨基]烟腈：向步骤1中间体(2.5g，9.1mmol)在乙醇(45ml)中搅拌充分的溶液中添加氯化铵(4.87g，91.0mmol)的水溶液，并将反应混合物在100℃回流。15min后，分批将铁粉(1.5g，27mmol)添加到反应混合物中，并进一步回流2h。反应完成后，在减压下蒸去过量的乙醇；将反应混合物用氯仿(200ml)稀释，并通过硅藻土床过滤。将合并后的有机层用水(2×50ml)和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)、过滤并在减压下浓缩，产生1.8g产物。

步骤3：(2E)-N-{4-氯-2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]苯基}-3-(2-异丁氧基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺：向(2E)-3-(2-异丁氧基-3-甲氧基苯基)丙烯酸(613mg，2.4mmol)在DCM(10ml)中搅拌充分的溶液中滴加草酰氯(613mg，2.4mmol)，同时添加几滴二甲基甲酰胺(DMF)。将反应混合物在室温下搅拌3h，得到相应的酰氯，再将过量的DCM在减压下从该酰氯中蒸去。在0℃，向步骤2中间体(500mg，2mmol)在吡啶(10ml)中的溶液中滴加酰氯，将反应混合物在室温下搅拌2h。在反应完成后，用水(20ml)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取，将合并后的有机层用水(2×20ml)和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)、过滤并在减压下浓缩，产生215mg产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.04(d，J＝6.3Hz，6H)，2.06-2.15(m，1H)，3.74(d，J＝6.6Hz，2H)，3.86(s，3H)，6.53(d，J＝15.6Hz，1H)，6.64(d，J＝8.4Hz，1H)，6.93(d，J＝7.8Hz，1H)，7.01(t，J＝7.8Hz，1H)，7.08(d，J＝7.5Hz，1H)，7.15(d，J＝8.7Hz，1H)，7.56(d，J＝6.9Hz，2H)，7.65(d，J＝7.8Hz，1H)，7.83(s，2H)，8.11(d，J＝15.6Hz，1H)，8.45(s，1H)。

由中间体32中所述的方法，通过使用合适的2-硝基苯胺、6-氯烟腈和2，3-二烷氧基肉桂酸衍生物制备中间体33-38。表2中给出了这些中间体的结构和表征数据。

表2：丙烯酰胺33-38的结构和¹H NMR数据

按照方案3中所述的方法，通过使用合适的氨基吡啶与氯-3-硝基吡啶和如下的2，3-二烷氧基肉桂酸衍生物制备中间体39-55：

中间体39

(2E)-N-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]吡啶-3-基}-3-[2-(环戊氧基)-3-甲氧基苯基]丙-2-烯酰胺

步骤1：6-[(3-硝基吡啶-2-基)氨基]烟腈：向6-氨基烟腈(0.631g，5.29mmol)在干燥DMA(15ml)中搅拌充分的溶液中添加Cs₂CO₃(2.157g，6.62mmol)和2-氯-3-硝基吡啶(0.700g，4.415mmol)，并在氮气气氛下将反应混合物在80℃加热24h。完成后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取，并用水(2×50ml)和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)、过滤并在减压下浓缩，产生543mg产物。

步骤2：6-[(3-氨基吡啶-2-基)氨基]烟腈：向步骤1中间体(500mg，2.202mmol)在乙醇(5ml)中搅拌后的溶液中添加氯化铵(1.178g，22.026mmol)的水溶液，并将反应混合物加热到90-100℃。然后分批将铁粉添加到反应混合物中，并进一步回流2h。反应完成后，用氯仿(100ml)稀释反应混合物并过滤。将滤液用最少量的水、盐水(25ml)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩，产生423mg产物。

步骤3：向(2E)-3-[2-(环戊氧基)-3-甲氧基苯基]丙烯酸(300mg，1.144mmol)在DCM(5ml)中搅拌充分后并冷却的溶液中滴加草酰氯(218mg，1.716mmol)，同时添加几滴DMF。然后，将反应混合物在室温下搅拌4h，在形成酰氯后于减压下蒸去溶剂。在0℃，在15min内向浓缩后的反应混合物中滴加步骤2中间体(218mg，1.030mmol)在吡啶(5ml)中的溶液，然后在室温下搅拌3h。反应完成后，将反应混合物用水(50ml)稀释，用乙酸乙酯(3×25ml)萃取，再将合并后的有机层用水(2×20ml)、盐水(50ml)洗涤并干燥(Na₂SO₄)。在减压下蒸去溶剂后得到的粗产物通过重结晶进行纯化，生成312mg产物。¹H NMR数据(300MHz，DMSO-d₆)δ1.58-1.68(m，4H)，1.73-1.79(m，4H)，3.82(s，3H)，4.87(br s，1H)，6.86(d，J＝15.6Hz，1H)，7.13-7.23(m，4H)，7.88-7.93(m，2H)，8.05-8.12(m，2H)，8.18(br s，1H)，8.63(br s，1H)，9.55(br s，1H)，9.96(br s，1H)。

通过中间体39中所述的方法制备中间体40-55，表3中给出了这些中间体的结构和表征数据。

表3：中间体40-55的结构和¹H NMR数据

本发明将通过下述实施例加以说明，但本发明并不限于下述实施例。

实施例

实施例1

2-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑

在室温下，先后向中间体5(200mg，0.625mmol)在干燥DMA(3ml)中搅拌充分的溶液中添加Cs₂CO₃(407mg，1.250mmol)和碘化亚铜(CuI；24mg，0.125mmol)及2-碘吡啶(192mg，0.937mmol)。在氮气下，将反应混合物于130℃搅拌5h。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，再用水(10ml)稀释，然后用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。将合并后的有机层用水(2×30ml)、盐水(30ml)洗涤并干燥(Na₂SO₄)。在减压下蒸去溶剂后得到粗产物，使用处于石油醚中的20％乙酸乙酯，通过硅胶柱色谱纯化该粗产物，生成42mg灰白色固体产物；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.15-0.25(m，2H)，0.42-0.50(m，2H)，0.87(br s，1H)，3.78(d，J＝7.2Hz，2H)，3.83(s，3H)，6.85(d，J＝7.5Hz，1H)，7.00(d，J＝6.9Hz，1H)，7.05-7.12(m，1H)，7.30-7.50(m，6H)，7.82-7.88(m，1H)，7.97(t，J＝6.6Hz，1H)，8.20-8.30(m，1H)，8.70-8.80(m，1H)；ESI-MS(m/z)398.87(M+H)⁺。

实施例2

2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑

如实施例1所述，在CuI(34mg，0.179mmol)存在的情况下，在干燥的DMA(5ml)中通过中间体6(300mg，0.898mmol)与2-溴吡啶(212mg，1.347mmol)和Cs₂CO₃(585mg，1.794mmol)的偶联制备这一化合物，生成104mg灰白色固体产物；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.61-1.75(m，8H)，3.83(s，3H)，4.82(br s，1H)，6.83(d，J＝7.8Hz，1H)，6.98(t，J＝7.8Hz，2H)，7.07(d，J＝7.5Hz，1H)，7.21-7.33(m，3H)，7.39-7.47(m，2H)，7.82(d，J＝7.8Hz，1H)，7.91-7.97(m，1H)，8.13(d，J＝16.2Hz，1H)，8.70-8.76(m，1H)；APCI-MS(m/z)412.27(M+H)⁺。

实施例3

1-(5-氯吡啶-2-基)-2-{(E)-2-[2-(环戊氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-1H-苯并咪唑

如实施例1所述，在CuI(45mg，0.239mmol)存在的情况下，在干燥DMA(5ml)中通过中间体6(400mg，1.197mmol)与2，5-二氯吡啶(266mg，1.796mmol)和Cs₂CO₃(780mg，2.395mmol)的偶联制备这一化合物，生成214mg灰白色固体产物；IR(KBr)2964，1574，1471，1287，1017，745cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.70-1.80(m，8H)，3.84(s，3H)，4.85(br s，1H)，6.86(d，J＝6.9Hz，1H)，6.99(t，J＝8.4Hz，1H)，7.09(d，J＝7.5Hz，1H)，7.26-7.32(m，2H)，7.39-7.48(m，3H)，7.85(d，J＝7.8Hz，1H)，7.90(d，J＝8.1Hz，1H)，8.12(d，J＝15.0Hz，1H)，8.68(s，1H)；APCI-MS(m/z)446.27(M+H)⁺。

实施例4

2-[(E)-2-(2-[环戊氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-(5-硝基吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑

如实施例1所述，在Cs₂CO₃(390mg，1.197mmol)和CuI(23mg，0.119mmol)存在的情况下，在干燥DMA(3ml)中通过中间体6(200mg，0.598mmol)与2-氯-5-硝基吡啶(189mg，0.898mmol)的偶联制备标题化合物，生成80mg灰白色固体产物；IR(KBr)2959，1601，1525，1465，1265，749cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.70-1.80(m，8H)，3.86(s，3H)，4.88(br s，1H)，6.89(d，J＝7.2Hz，1H)，7.02(t，J＝7.8Hz，1H)，7.08-7.15(m，1H)，7.26-7.33(m，1H)，7.36-7.40(m，2H)，7.58(d，J＝7.8Hz，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，1H)，7.85(d，J＝8.1Hz，1H)，8.19(d，J＝15.9Hz，1H)，8.72(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，9.56(s，1H)；APCI-MS(m/z)457.17(M+H)⁺。

实施例5

2-[(E)-2-(2-苄氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑

如实施例1所述，在Cs₂CO₃(365mg，1.189mmol)和CuI(21mg，0.118mmol)存在的情况下，在干燥DMA(5ml)中通过中间体7(200mg，0.567mmol)与2，3，5-三氯吡啶(153mg，0.841mmol)的偶联制备标题化合物，生成109mg灰白色固体产物；IR(KBr)2934，1601，1454，1268，1070，741cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.83(s，3H)，4.92(s，2H)，6.80-6.88(m，1H)，6.96-7.04(m，4H)，7.12-7.20(m，1H)，7.27-7.36(m，6H)，7.75-7.83(m，2H)，7.89(d，J＝16.2Hz，1H)，8.33(s，1H)；ESI-MS(m/z)502.53(M+H)⁺。

实施例6

1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-2-{(E)-2-[2-(2-氟苄氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-1H-苯并咪唑

如实施例1所述，在Cs₂CO₃(373mg，1.149mmol)和CuI(28mg，0.149mmol)存在的情况下，在干燥DMA(5ml)中通过中间体8(200mg，0.574mmol)与2，3，5-三氯吡啶(156mg，0.862mmol)的偶联制备标题化合物，生成36mg灰白色固体产物；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.82(s，3H)，5.01(s，2H)，6.85-7.12(m，9H)，7.27-7.33(m，1H)，7.45(t，J＝6.0Hz，1H)，7.82(s，2H)，7.89(d，J＝15.9Hz，1H)，8.41(s，1H)；ESI-MS(m/z)521.32(M+H)⁺。

实施例7

2-{2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}烟腈

如实施例1所述，在Cs₂CO₃(390mg，1.198mmol)和CuI(23mg，0.119mmol)存在的情况下，在干燥DMA(3ml)中通过中间体6(200mg，0.598mmol)与2-氯烟腈(100mg，0.718mmol)的偶联制备标题化合物，生成82mg灰白色固体产物；IR(KBr)2936，2233，1628，1580，1455，1266，741cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.68-1.80(m，8H)，3.84(s，3H)，4.80(br s，1H)，6.86(d，J＝7.8Hz，1H)，6.98-7.09(m，3H)，7.18(d，J＝7.8Hz，1H)，7.26-7.39(m，2H)，7.61-7.68(m，1H)，7.87(d，J＝7.8Hz，1H)，7.90(d，J＝15.9Hz，1H)，8.27(d，J＝6.3Hz，1H)，8.95(s，1H)；APCI-MS(m/z)437.50(M+H)⁺。

实施例8

6-{2-[(E)-2-(2-丁氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}烟腈

如实施例1所述，在Cs₂CO₃(405mg，1.243mmol)和CuI(23mg，0.124mmol)存在的情况下，在干燥DMA(5ml)中通过中间体2(200mg，0.621mmol)与6-氯烟腈(129mg，0.931mmol)的偶联制备标题化合物，生成97mg灰白色固体产物；IR(KBr)2957，2229，1591，1475，1266，1073，735cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.92(t，J＝7.2Hz，3H)，1.35-1.47(m，2H)，1.63-1.73(m，2H)，3.85(s，3H)，3.96(t，J＝6.6Hz，2H)，6.87(d，J＝7.8Hz，1H)，6.99-7.09(m，2H)，7.28-7.38(m，3H)，7.52(d，J＝8.1Hz，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.83(d，J＝7.8Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.19(d，J＝6.3Hz，1H)，8.98(s，1H)；ESI-MS(m/z)425.17(M+H)⁺。

实施例9

6-{2-[(E)-2-(2-异丙氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H苯并咪唑-1-基}烟腈

如实施例1所述，在Cs₂CO₃(423mg，1.298mmol)和CuI(25mg，0.129mmol)存在的情况下，在干燥DMA(4ml)中通过中间体1(200mg，0.649mmol)与6-氯烟腈(135mg，0.973mmol)的偶联制备标题化合物，生成30mg灰白色固体产物；IR(KBr)2977，2233，1590，1461，1286，1083，770em^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.28(d，J＝6.6Hz，6H)，3.84(s，3H)，4.50(br s，1H)，6.86(d，J＝7.8Hz，1H)，7.00(t，J＝7.8Hz，1H)，7.08(d，J＝7.2Hz，1H)，7.28-7.37(m，3H)，7.51(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62(d，J＝8.1Hz，1H)，7.82(d，J＝7.8Hz，1H)，8.15(d，J＝16.2Hz，2H)，8.99(s，1H)；ESI-MS(m/z)411.28(M+H)⁺。

实施例10

6-{2-[(E)-2-(2-(1-乙基丙氧基)-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}烟腈

如实施例1所述，在Cs₂CO₃(420mg，1.290mmol)和CuI(24.57mg，0.129mmol)存在的情况下，在干燥DMA(5ml)中通过中间体4(200mg，0.645mmol)与6-氯烟腈(135mg，0.967mmol)的偶联制备标题化合物，生成57mg灰白色固体产物；IR(KBr)2960，2235，1588，1478，1268，1069，737cm^-1；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.89(t，J＝6.3Hz，6H)，1.50-1.56(m，4H)，3.78(s，3H)，4.16(br s，1H)，7.01(br s，2H)，7.22-7.32(m，4H)，7.50(d，J＝6.3Hz，1H)，7.73(d，J＝6.9Hz，1H)，7.95(d，J＝7.5Hz，1H)，8.11(d，J＝16.2Hz，1H)，8.65(d，J＝7.8Hz，1H)，9.21(s，1H)；APCI-MS(m/z)439.20(M+H)⁺。

实施例11

6-(2-{(E)-2-[3-甲氧基-2-(2-甲基丙氧基)苯基]乙烯基}-1H-苯并咪唑-1-基)吡啶-3-腈

如实施例1所述，在Cs₂CO₃(440mg，1.350mmol)和CuI(25.71mg，0.135mmol)存在的情况下，在干燥DMA(5ml)中通过中间体3(200mg，0.675mmol)与6-氯烟腈(140mg，1.012mmol)的偶联制备标题化合物，生成123mg灰白色固体产物；IR(KBr)2957，2226，1588，1480，1266，1071，747cm^-1；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.97(d，J＝6.9Hz，6H)，1.90-1.96(m，1H)，3.70(d，J＝6.3Hz，2H)，3.81(s，3H)，7.06(s，2H)，7.26-7.37(m，4H)，7.55(d，J＝7.5Hz，1H)，7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.98(d，J＝8.1Hz，1H)，8.12(d，J＝16.2Hz，1H)，8.68(d，J＝7.8Hz，1H)，9.24(s，1H)；APCI-MS(m/z)425.28(M+H)⁺。

实施例12

6-{2-[(E)-2-(2-[环丙基甲氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}烟腈

如实施例1所述，在Cs₂CO₃(407mg，1.250mmol)和CuI(24mg，0.125mmol)存在的情况下，在干燥DMA(3ml)中通过中间体5(200mg，0.625mmol)与6-氯烟腈(130mg，0.937mmol)的偶联制备标题化合物，生成62mg灰白色固体产物；IR(KBr)2927，2227，1735，1589，1474，1267，980cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.21(d，J＝4.8Hz，2H)，0.49(d，J＝7.5Hz，2H)，0.88(br s，1H)，3.81-3.88(m，5H)，6.89(d，J＝7.8Hz，1H)，7.02-7.12(m，2H)，7.30-7.40(m，3H)，7.57(d，J＝7.8Hz，1H)，7.68(d，J＝9Hz，1H)，7.88(d，J＝7.8Hz，1H)，8.23(d，J＝8.7Hz，2H)，9.02(br s，1H)；ESI-MS(m/z)423.27(M+H)⁺。

实施例13

6-{2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}烟腈

如实施例1所述，在Cs₂CO₃(390mg，1.196mmol)和CuI(23mg，0.119mmol)存在的情况下，在干燥DMA错(5ml)中通过中间体6(200mg，0.598mmol)与6-氯烟腈(124mg，0.898mmol)的偶联制备标题化合物，生成43mg灰白色固体产物；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.50-1.57(m，2H)，1.64-1.70(m，2H)，1.76-1.83(m，4H)，3.86(s，3H)，4.89(br s，1H)，6.89(d，J＝6.3Hz，1H)，6.98-7.04(m，1H)，7.10(d，J＝7.2Hz，1H)，7.24-7.29(m，1H)，7.31(d，J＝15.3Hz，1H)，7.34-7.42(m，1H)，7.54(d，J＝6.0Hz，1H)，7.64(d，J＝6.3Hz，1H)，7.84(d，J＝6.0Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.20(d，J＝8.1Hz，1H)，9.00-9.07(m，1H)；ESI-MS(m/z)437.35(M+H)⁺。

实施例14

6-(2-{(E)-2-[2-(2-氟苄氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-1H-苯并咪唑-1-基)烟腈

如实施例1所述，在Cs₂CO₃(373mg，1.149mmol)和CuI(28mg，0.149mmol)存在的情况下，在干燥DMA(5ml)中通过中间体8(200mg，0.574mmol)与6-氯烟腈(118mg，0.862mmol)的偶联制备标题化合物，生成32mg灰白色固体产物；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.87(s，3H)，5.06(s，2H)，6.89-7.00(m，2H)，7.06-7.12(m，3H)，7.27-7.39(m，3H)，7.46-7.55(m，4H)，7.80(d，J＝7.8Hz，1H)，7.96-8.06(m，2H)，8.80(s，1H)；ESI-MS(m/z)477.53(M+H)⁺。

实施例15

6-{2-[(E)-2-(2-(2-氰基苄氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}烟腈

如实施例1所述，在Cs₂CO₃(342.5mg，1.048mmol)和CuI(20mg，0.104mmol)存在的情况下，在干燥DMA(5ml)中通过中间体9(200mg，0.524mmol)与6-氯烟腈(109.20mg，0.787mmol)的偶联制备标题化合物，生成83mg灰白色固体产物；IR(KBr)2937，2233，1592，1476，1389，1268，1072cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.83(s，3H)，5.20(s，2H)，7.11-7.15(m，2H)，7.23-7.35(m，4H)，7.52-7.58(m，2H)，7.72-7.83(m，4H)，7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，8.00(d，J＝16.2Hz，1H)，8.61(d，J＝8.1Hz，1H)，9.16(s，1H)；APCI-MS(m/z)484.13(M+H)⁺。

实施例16

6-{2-[(E)-2-(3-甲氧基-2-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}烟腈

如实施例1所述，在Cs₂CO₃(308mg，0.943mmol)和CuI(17.96mg，0.094mmol)存在的情况下，在干燥DMA(5ml)中通过中间体10(200mg，0.471mmol)与6-氯烟腈(98mg，0.707mmol)的偶联制备标题化合物，生成109mg灰白色固体产物；IR(KBr)2944，2234，1591，1479，1315，1094，744cm^-1；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ3.83(br s，3H)，5.14(s，2H)，7.14(d，J＝6.3Hz，2H)，7.27-7.37(m，5H)，7.53-7.59(m，2H)，7.74(d，J＝7.2Hz，2H)，7.89(d，J＝8.1Hz，2H)，8.06(d，J＝15.6Hz，1H)，8.57(d，J＝8.4Hz，1H)，9.10(s，1H)；APCI-MS(m/z)527.22(M+H)⁺。

实施例17

6-(2-{(E)-2-[2-(2，6-二氟苄氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-1H-苯并咪唑-1-基)烟腈

如实施例1所述，在Cs₂CO₃(333mg，1.019mmol)和CuI(20mg，0.101mmol)存在的情况下，在干燥DMA(5ml)中通过中间体11(201mg，0.509mmol)与6-氯烟腈(106mg，0.764mmol)的偶联制备标题化合物，生成86mg灰白色固体产物；IR(KBr)2968，2231，1591，1471，1388，1264，1060，728cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.84(s，3H)，5.11(s，2H)，7.00(t，J＝7.8Hz，2H)，7.05-7.12(m，2H)，7.17-7.22(m，2H)，7.28-7.41(m，3H)，7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，7.76(d，J＝7.2Hz，1H)，7.90(d，J＝8.7Hz，1H)，7.97(d，J＝15.9Hz，1H)，8.65(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，9.20(s，1H)；APCI-MS(m/z)495.12(M+H)⁺。

实施例18

6-(2-{(E)-2-[2-(2，4-二氟苄氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-1H-苯并咪唑-1-基)烟腈

如实施例1所述，在Cs₂CO₃(345mg，1.05mmol)和CuI(20mg，0.10mmol)存在的情况下，在干燥DMA(5ml)中通过中间体12(200mg，0.52mmol)与6-氯烟腈(110mg，0.79mmol)的偶联制备标题化合物，生成95mg灰白色固体产物；IR(KBr)2940，2231，1589，1478，1387，1269，1072，740cm^-1；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ3.85(s，3H)，5.04(s，2H)，7.04-7.13(m，3H)，7.16-7.25(m，3H)，7.28-7.38(m，2H)，7.49-7.57(m，2H)，7.77(d，J＝7.5Hz，1H)，7.92(d，J＝8.7Hz，1H)，8.01(d，J＝15.9Hz，1H)，8.63(d，J＝8.4Hz，1H)，9.18(s，1H)；ESI-MS(m/z)495.01(M+H)⁺。

实施例19

6-{2-[(E)-2-(2-[环戊氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}哒嗪-3-羧酸乙酯

如实施例1所述，在Cs₂CO₃(890mg，1.19mmol)和CuI(23mg，0.119mmol)存在的情况下，在干燥DMA(5ml)中通过中间体6(200mg，0.598mmol)与6-氯哒嗪-3-羧酸乙酯(168mg，0.898mmol)的偶联制备标题化合物。在减压下蒸去溶剂后得到粗产物，使用处于石油醚中的12％丙酮，通过硅胶柱色谱纯化该粗产物，生成52mg灰白色固体产物；IR(KBr)2959，1711，1621，1575，1455，1268，1150cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.60-1.70(m，8H)，1.78-1.85(m，5H)，3.86(s，3H)，4.87(br s，1H)，6.89(d，J＝7.8Hz，1H)，7.01(d，J＝7.8Hz，1H)，7.13(d，J＝7.2Hz，1H)，7.26-7.42(m，3H)，7.59(d，J＝7.8Hz，1H)，7.86(t，J＝8.1Hz，2H)，8.24(d，J＝15.9Hz，1H)，8.44(d，J＝8.7Hz，1H)；APCI-MS(m/z)485.48(M+H)⁺。

实施例20

6-{2-[(E)-2-(2-[环戊氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}哒嗪-3-腈

步骤1：(6-{2-[(E)-2-(2-[环戊氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}哒嗪-3-基)羧酸：通过向实施例19、即6-{2-[(E)-2-(2-[环戊氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}哒嗪-3-羧酸乙酯(200mg，0.413mmol)在乙醇(5ml)中搅拌后的溶液中添加氢氧化锂(35mg，0.826mmol)的水溶液，并将反应混合物在室温下搅拌2h，来制备这一化合物。反应完成后，用10％HCl将反应混合物酸化至pH 4，并将在这一pH沉淀析出的黄色固体产物过滤，将产物用二乙醚洗涤并在真空下干燥，得到210mg灰白色固体。

步骤2：6-{2-[(E)-2-(2-[环戊氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}哒嗪-3-酰胺：在氮气气氛下，通过向步骤1产物(200mg，0.43mmol)在干燥THF(5ml)中搅拌后的溶液中添加三乙胺(66.44mg，0.657mmol)制备这一化合物。向冷却至-10℃的反应混合物中添加氯甲酸乙酯(71.40mg，0.657mmol)，30min后添加氨水(2ml，25％)，并将反应混合物搅拌30min。用水淬灭反应混合物，得到灰白色固体；过滤该固体，用二乙醚洗涤并在真空下干燥，得到131mg黄色固体。

步骤3：在氮气气氛下，于0℃通过先后向步骤2产物(121mg，0.263mmol)溶于干燥DCM(5ml)中搅拌后的溶液中添加三乙胺(80.0mg，0.78mmol)和三氟乙酸酐(84mg，0.395mmol)，再搅拌1h，制备最终的化合物。然后用CHCl₃萃取反应混合物，再将合并后的有机层用水、盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)、过滤并在真空下浓缩。使用处于氯仿中的2％丙酮，通过硅胶柱色谱纯化粗产物，生成79mg灰白色固体产物；IR(KBr)2959，2243，1573，1455，1263，743cm^-1；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.62-1.68(m，4H)，1.78-1.89(m，4H)，3.86(s，3H)，4.89(br s，1H)，6.90(d，J＝7.8Hz，1H)，7.03(t，J＝7.8Hz，1H)，7.11(d，J＝7.8Hz，1H)，7.23-7.28(m，1H)，7.35-7.44(m，2H)，7.59(d，J＝7.8Hz，1H)，7.87(d，J＝9.3Hz，2H)，8.06(d，J＝9.0Hz，1H)，8.19(d，J＝15.9Hz，1H)；APCI-MS(m/z)438.21(M+H)⁺。

实施例21

2-{(E)-2-[2-(环戊氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-1-嘧啶-2-基-1H-苯并咪唑

如实施例1所述，在Cs₂CO₃(391mg，1.197mmol)和CuI(23mg，0.119mmol)存在的情况下，在干燥DMA(5ml)中通过中间体6(200mg，0.598mmol)与2-氯嘧啶(103mg，0.898mmol)的偶联制备标题化合物，生成73mg灰白色固体产物；IR(KBr)2950，1568，1421，1266，1065cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.67-1.73(m，4H)，1.76-1.88(m，4H)，3.87(s，3H)，4.88(br s，1H)，6.88(d，J＝7.8Hz，1H)，7.04(t，J＝7.8Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.32-7.36(m，3H)，7.83(d，J＝6.6Hz，1H)，8.02(d，J＝16.2Hz，1H)，8.16(d，J＝7.8Hz，1H)，8.25(d，J＝15.6Hz，1H)，8.92(d，J＝4.2Hz，1H)；ESI-MS(m/z)413.19(M+H)⁺。

实施例22

1-(5-溴嘧啶-2-基)-2-{(E)-2-[2-(1-乙基丙氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-1H-苯并咪唑

如实施例1所述，在Cs₂CO₃(973mg，2.985mmol)和CuI(57mg，0.298mmol)存在的情况下，在干燥DMA(10ml)中通过中间体4(500mg，1.492mmol)与5-溴-2-氯嘧啶(434mg，2.238mmol)的偶联制备标题化合物，生成380mg灰白色固体产物；IR(KBr)2922，1560，1417，1259，1088，746cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.95(d，J＝7.2Hz，6H)，1.63-1.69(m，4H)，3.85(s，3H)，4.20(br s，1H)，6.87(d，J＝8.1Hz，1H)，7.03(t，J＝7.8Hz，1H)，7.20-7.26(m，1H)，7.31-7.37(m，2H)，7.81(d，J＝7.5Hz，1H)，7.94(d，J＝7.8Hz，1H)，8.12(d，J＝7.8Hz，1H)，8.27(d，J＝15.9Hz，1H)，8.93(s，2H)；APCI-MS(m/z)493.41(M)⁺。

实施例23

1-(5-溴嘧啶-2-基)-2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑

如实施例1所述，在Cs₂CO₃(391mg，1.197mmol)和CuI(23mg，0.119mmol)存在的情况下，在干燥DMA(5ml)中通过中间体6(200mg，0.598mmol)与5-溴-2-氯嘧啶(174mg，0.898mmol)的偶联制备标题化合物。使用处于石油醚中的12％乙酸乙酯，通过硅胶柱色谱纯化粗产物，生成175mg灰白色固体产物；IR(KBr)2957，2233，1589，1477，1267，1068，738cm^-1；¹ NMR(300MHz，CDCl³)δ1.60-1.70(m，4H)，1.89-1.96(m，4H)，3.87(s，3H)，4.87(br s，1H)，6.88(d，J＝8.1Hz，1H)，7.04(t，J＝7.8Hz，1H)，7.20-7.26(m，1H)，7.29-7.39(m，2H)，7.82(d，J＝7.5Hz，1H)，7.96(d，J＝15.9Hz，1H)，8.12(d，J＝8.4Hz，1H)，8.24(d，J＝16.2Hz，1H)，8.93(s，2H)；APCI-MS(m/z)491.41(M)⁺。

实施例24

2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-苯并咪唑

如实施例1所述，在Cs₂CO₃(390mg，1.197mmol)和CuI(23mg，0.119mmol)存在的情况下，在干燥DMA(5ml)中通过中间体6(200mg，0.598mmol)与2-氯-3-(三氟甲基)吡啶(163mg，0.898mmol)的偶联制备标题化合物，生成83mg灰白色固体产物；IR(KBr)2959，1591，1456，1267，1031，741cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.50-1.75(m，8H)，3.81(s，3H)，4.89(br s，1H)，6.63(d，J＝15.0Hz，1H)，6.79-6.89(m，2H)，6.95(d，J＝6.3Hz，2H)，7.12-7.18(m，1H)，7.29(t，J＝6.3Hz，1H)，7.55-7.65(m，1H)，7.79(d，J＝7.5Hz，1H)，7.86(d，J＝15.3Hz，1H)，8.24(d，J＝6.0Hz，1H)，8.88-8.93(m，1H)；ESI-MS(m/z)480.51(M+H)⁺。

实施例25

2-[(E)-2-(2-异丙氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑

如实施例1所述，在Cs₂CO₃(418mg，1.282mmol)和CuI(25mg，0.129mmol)存在的情况下，在干燥DMA(5ml)中通过中间体1(200mg，0.649mmol)与2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(177mg，0.972mmol)的偶联制备标题化合物，生成43mg灰白色固体产物；IR(KBr)2976，1603，1464，1325，1130，1080，740cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.23(d，J＝6.3Hz，6H)，3.83(s，3H)，4.49(br s，1H)，6.85(d，J＝7.8Hz，1H)，7.00(t，J＝8.4Hz，1H)，7.08(d，J＝7.8Hz，1H)，7.26-7.35(m，3H)，7.47(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(d，J＝7.8Hz，1H)，8.14(d，J＝15.9Hz，2H)，8.99(s，1H)；ESI-MS(m/z)454.20(M+H)⁺。

实施例26

2-[(E)-2-(2-环丙氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1h-苯并咪唑

如实施例1所述，在Cs₂CO₃(346mg，1.062mmol)和CuI(20mg，0.106mmol)存在的情况下，在干燥DMA(5ml)中通过中间体5(170mg，0.531mmol)与2-氯-5-三氟甲基吡啶(145mg，0.796mmol)的偶联制备标题化合物，生成98mg灰白色固体产物；IR(Neat)2943，1601，1451，1269，1125，1080，988cmz^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.18-0.26(m，2H)，0.44-0.52(m，2H)，1.15(br s，1H)，3.81(d，J＝5.4Hz，2H)，3.85(s，3H)，6.87(d，J＝6.3Hz，1H)，7.03(t，J＝6.0Hz，1H)，7.10(d，J＝6.0Hz，1H)，7.26-7.31(m，1H)，7.36-7.44(m，2H)，7.53(d，J＝6.0Hz，1H)，7.65(d，J＝6.3Hz，1H)，7.85(d，J＝6.0Hz，1H)，8.15-8.24(m，2H)，9.02(s，1H)；ESI-MS(m/z)466.18(M+H)⁺。

实施例27

2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-苯并咪唑

如实施例1所述，在Cs₂CO₃(389mg，1.196mmol)和CuI(22mg，0.119mmol)存在的情况下，在干燥DMA(5ml)中通过中间体6(200mg，0.598mmol)与2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(217mg，1.196mmol)的偶联制备标题化合物，生成110mg灰白色固体产物；IR(KBr)2951，1605，1474，1325，1133，735cm^-1,¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.15-1.25(m，4H)，1.35-1.42(m，4H)，3.78(s，3H)，4.48(br s，1H)，6.90-7.04(m，3H)，7.15-7.23(m，2H)，7.32-7.42(m，3H)，7.76-7.88(m，3H)，8.81(s，1H)；ESI-MS(m/z)454.10(M+H)⁺。

实施例28

2-[(E)-2-(2-苄氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-苯并咪唑

如实施例1所述，在Cs₂CO₃(914mg，2.808mmol)和CuI(53mg，0.208mmol)存在的情况下，在干燥DMA(5ml)中通过中间体7(500mg，1.404mmol)与2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(382mg，2.106mmol)的偶联制备标题化合物，生成507mg灰白色固体产物；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.87(s，3H)，4.98(m，2H)，6.89(d，J＝7.5Hz，1H)，7.00-7.10(m，2H)，7.20-7.28(m，4H)，7.34-7.45(m，5H)，7.49(d，J＝7.8Hz，1H)，7.83(d，J＝7.8Hz，1H)，7.92(d，J＝8.1Hz，1H)，8.14(d，J＝15.6Hz，1H)，8.79(s，1H)；ESI-MS(m/z)502.35(M+H)⁺。

实施例29

1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑

如实施例1所述，在Cs₂CO₃(488mg，1.49mmol)和CuI(29mg，0.149mmol)存在的情况下，在干燥DMA(5ml)中通过中间体6(250mg，0.748mmol)与2，3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶(243mg，1.122mmol)的偶联制备标题化合物，生成61.2mg灰白色固体产物；IR(KBr)2960，1628，1577，1466，1267，741cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.60-1.81(m，8H)，3.84(s，3H)，4.82(br s，1H)，6.85-6.91(m，2H)，6.96-7.06(m，3H)，7.28-7.35(m，1H)，7.86(d，J＝7.8Hz，1H)，7.90-7.96(m，1H)，8.02(d，J＝15.6Hz，1H)，8.23-8.28(m，1H)，8.91(s，1H)；ESI-MS(m/z)514.33(M+H)⁺。

实施例30

6-(2-{(E)-2-[2-(环戊氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-1H-苯并咪唑-1-基)烟酸甲酯

如实施例1所述，在Cs₂CO₃(390mg，1.19mmol)和CuI(23mg，0.11mmol)存在的情况下，在干燥DMA(5ml)中通过中间体6(200mg，0.59mmol)与6-氯烟酸甲酯(154mg，0.89mmol)的偶联制备标题化合物，生成50mg灰白色固体产物；IR(KBr)2952，1575，1456，1263，1071，740cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.67-1.73(m，3H)，1.85-1.95(m，5H)，3.88(s，6H)，4.88-4.93(m，1H)，6.90(d，J＝8.1Hz，1H)，7.06(t，J＝7.8Hz，1H)，7.21(d，J＝7.8Hz，1H)，7.27-7.35(m，6H)，7.77(d，J＝6.3Hz，1H)，8.10(d，J＝16.2Hz，1H)；ESI-MS(m/z)470.23(M+H)⁺。

实施例31

2-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-(4-甲基苯基)-1H-苯并咪唑

如实施例1所述，在CuI(24mg，0.124mmol)存在的情况下，在干燥DMA(3ml)中通过中间体5(200mg，0.625mmol)与4-碘甲苯(205mg，0.937mmol)和Cs₂CO₃(407mg，1.252mmol)的偶联制备标题化合物，生成45mg灰白色固体产物；IR(Neat)2926，1631，1515，1476，1267，985，742cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.16-0.21(m，2H)，0.44-0.49(m，2H)，1.10(br s，1H)，2.46(s，3H)，3.75(d，J＝5.4Hz，2H)，3.83(s，3H)，6.83(d，J＝7.2Hz，1H)，6.99(t，J＝6.0Hz，2H)，7.05(d，J＝5.1Hz，2H)，7.13(d，J＝6.6Hz，1H)，7.25-7.32(m，3H)，7.38(d，J＝6.0Hz，2H)，7.85(d，J＝6.0Hz，1H)，8.17(d，J＝12.0Hz，1H)；APCI-MS(m/z)411.37(M+H)⁺。

实施例32

2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-(2-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑

如实施例1所述，在CuI(23mg，0.119mmol)存在的情况下，在干燥DMA(5ml)中通过中间体6(200mg，0.598mmol)与2-碘苯甲醚(280mg，1.197mmol)和Cs₂CO₃(390mg，1.197mmol)的偶联制备标题化合物，生成31mg灰白色固体产物；IR(KBr)3377，2952，1575，1474，1265，1072，747cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.59-1.70(m，4H)，1.80-1.94(m，4H)，3.86(s，6H)，4.89(br s，1H)，6.85-6.91(m，1H)，7.00-7.07(m，1H)，7.12-7.20(m，3H)，7.28-7.38(m，6H)，7.75(s，1H)，8.07(d，J＝16.5Hz，1H)；ESI-MS(m/z)441.20(M+H)⁺。

实施例33

4-{2-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}苄腈

如实施例1所述，在Cs₂CO₃(407mg，1.252mmol)和CuI(24mg，0.124mmol)存在的情况下，在干燥DMA(5ml)中通过中间体5(200mg，0.625mmol)与4-碘苄腈(322mg，1.562mmol)的偶联制备标题化合物，生成54mg灰白色固体产物；IR(KBr)3412，2926，2233，1626，1508，1308，1267，1070，751cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.14-0.20(m，2H)，0.42-0.50(m，2H)，1.02(br s，1H)，3.69-3.77(m，2H)，3.83(s，3H)，6.90-6.96(m，1H)，7.00-7.07(m，1H)，7.15-7.21(m，2H)，7.35-7.42(m，3H)，7.45-7.52(m，2H)，7.65-7.73(m，2H)，7.95-8.08(m，1H)，8.75(br s，1H)；APCI-MS(m/z)422.19(M+H)⁺。

实施例34

4-{2-[(E)-2-(2-苄氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}苄腈

如实施例1所述，在Cs₂CO₃(183mg，0.567mmol)和CuI(21mg，0.118mmol)存在的情况下，在干燥DMA(5ml)中通过中间体7(200mg，0.567mmol)与4-碘苄腈(193mg，0.841mmol)的偶联制备标题化合物，生成37mg灰白色固体产物；IR(KBr)2935，2229，1603，1450，1268，742cm_-1；₁H NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.86(s，3H)，4.94(s，2H)，6.85-6.92(m，1H)，7.00-7.14(m，5H)，7.28-7.41(m，8H)，7.65(d，J＝7.5Hz，2H)，7.82(d，J＝6.9Hz，1H)，8.02(d，J＝15.6Hz，1H)；ESI-MS(m/z)458.10(M+H)⁺。

实施例35

2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑

如实施例1所述，在Cs₂CO₃(195mg，0.598mmol)和CuI(11mg，0.059mmol)存在的情况下，在干燥DMA(3ml)中通过中间体6(100mg，0.299mmol)与1-碘-4-(三氟甲基)苯(122mg，0.449mmol)的偶联制备标题化合物，生成17mg灰白色固体产物；IR(Neat)3430，2960，1615，1450，1323，1266，1067，742cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.47-1.56(m，4H)，1.65-1.72(m，4H)，3.83(s，3H)，4.83(br s，1H)，6.80-6.87(m，1H)，6.95-7.00(m，3H)，7.06-7.16(m，1H)，7.28-7.34(m，2H)，7.57(d，J＝7.2Hz，2H)，7.80-7.87(m，3H)，8.08(d，J＝16.2Hz，1H)；APCI-MS(m/z)479.33(M+H)⁺。

实施例36

4-{2-[(E)-2-(2-丁氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}苄腈

如实施例1所述，在Cs₂CO₃(405mg，1.242mmol)和CuI(24mg，0.124mmol)存在的情况下，在干燥DMA(3ml)中通过中间体2(200mg，0.625mmol)与4-碘苄腈(214mg，0.931mmol)的偶联制备这一化合物，生成98mg灰白色固体产物；IR(KBr)2925，2231，1602，1476，1385，1271，1074，747cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.92(t，J＝6.9Hz，3H)，1.35-1.42(m，2H)，2.10-2.16(m，2H)，3.83(s，3H)，3.91(d，J＝6.3Hz，2H)，6.80-6.86(m，1H)，7.00-7.07(m，3H)，7.11-7.18(m，1H)，7.30(d，J＝6.9Hz，2H)，7.58(d，J＝8.1Hz，2H)，7.82(d，J＝7.8Hz，1H)，7.89(d，J＝7.8Hz，2H)，8.08(d，J＝16.2Hz，1H)；ESI-MS(m/z)424.70(M+H)⁺。

实施例37

2-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑

如实施例1所述，在Cs₂CO₃(407mg，1.249mmol)和CuI(24mg，0.124mmol)存在的情况下，在干燥DMA(5ml)中通过中间体5(200mg，0.625mmol)与1-碘-4-(三氟甲基)苯(340mg，1.249mmol)的偶联制备标题化合物，生成34mg灰白色固体产物；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.18(br s，2H)，0.42-0.49(m，2H)，1.05(br s，1H)，3.75(d，J＝7.8Hz，2H)，3.83(s，3H)，6.82-6.90(m，1H)，7.00-7.09(m，2H)，7.14-7.20(m，3H)，7.30-7.36(m，1H)，7.59(d，J＝7.8Hz，2H)，7.80-7.90(m，3H)，8.15(d，J＝16.5Hz，1H)；APCI-MS(m/z)465.39(M+H)⁺。

实施例38

5-{2-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}-4-氟苄腈

如实施例1所述，在Csz₂CO₃(407mg，1.252mmol)和CuI(24mg，0.125mmol)存在的情况下，在干燥DMA(5ml)中通过中间体5(200mg，0.625mmol)与2-氟-5-碘苄腈(232mg，0.937mmol)的偶联制备标题化合物，生成102mg灰白色固体产物；IR(KBr)2953，2229，1577，1490，1373，1266，1070，730cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.20(d，J＝4.2Hz，2H)，0.50(d，J＝4.2Hz，2H)，1.08(br s，1H)，3.70-3.77(m，2H)，3.83(s，3H)，6.84(dd，J＝2.7，6.6Hz，1H)，6.93(d，J＝16.2Hz，1H)，6.99-7.05(m，3H)，7.20-7.30(m，2H)，7.34(t，J＝7.2Hz，1H)，7.82(d，J＝7.8Hz，1H)，8.08(d，J＝15.6Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.20(s，1H)；ESI-MS(m/z)440.53(M+H)⁺。

实施例39

4-{2-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}-3-氟苄腈

如实施例1所述，在Cs₂CO₃(442mg，1.362mmol)和CuI(26mg，0.136mmol)存在的情况下，在干燥DMA(5ml)中通过中间体5(200mg，0.681mmol)与3-氟-4-碘苄腈(201mg，0.816mmol)的偶联制备标题化合物，生成36mg灰白色固体产物；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.19-0.24(m，2H)，0.50-0.56(m，2H)，1.12(br s，1H)，3.69-3.79(m，2H)，3.82(s，3H)，6.78(d，J＝15.9Hz，1H)，6.82-6.88(m，1H)，6.96-7.06(m，2H)，7.18-7.28(m，2H)，7.33(t，J＝7.5Hz，1H)，7.52(dd，J＝1.5，8.1Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，1H)，8.04(d，J＝16.2Hz，1H)，8.20(d，J＝8.4Hz，1H)；ESI-MS(m/z)440.48(M+H)⁺。

实施例40

2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-(4-叔丁基苄基)-1H-苯并咪唑

如实施例1所述，在Cs₂CO₃(389mg，1.196mmol)和CuI(24mg，0.125mmol)存在的情况下，在干燥DMA(5ml)中通过中间体6(200mg，0.598mmol)与4-叔丁基苄基溴(203mg，0.898mmol)的偶联制备标题化合物，生成37mg灰白色固体产物；IR(KBr)2960，1633，1402，1265，1073，737cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.31(s，9H)，1.45-1.53(m，2H)，1.61-1.81(m，6H)，3.83(s，3H)，4.81(br s，1H)，5.41(s，2H)，6.83(d，J＝7.8Hz，1H)，6.99-7.09(m，3H)，7.19-7.29(m，7H)，7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，8.09(d，J＝15.6Hz，1H)；ESI-MS(m/z)481.53(M+H)⁺。

实施例41

1-(2，4-二氟苄基)-2-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑

如实施例1所述，在Cs₂CO₃(442mg，1.362mmol)和CuI(26mg，0.136mmol)存在的情况下，在干燥DMA(5ml)中通过中间体5(200mg，0.681mmol)与1-(溴甲基)-2，4-二氟苯(244mg，1.021mmol)的偶联制备标题化合物，生成36mg灰白色固体产物；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.18-0.24(m，2H)，0.48-0.54(m，2H)，1.21(br s，1H)，3.67-3.77(m，2H)，3.82(s，3H)，6.82(s，1H)，6.88-6.95(m，2H)，7.00-7.08(m，2H)，7.19-7.25(m，4H)，7.31(t，J＝7.5Hz，1H)，7.82(d，J＝7.8Hz，1H)，7.95-8.01(m，2H)，8.06(s，1H)；ESI-MS(m/z)447.53(M+H)⁺。

实施例42

4-({2-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}甲基)苄腈

如实施例1所述，在Cs₂CO₃(221mg，0.682mmol)和CuI(11mg，0.059mmol)存在的情况下，在干燥DMA(5ml)中通过中间体5(100mg，0.341mmol)与4-(溴甲基)苄腈(73mg，0.372mmol)的偶联制备标题化合物，生成56mg灰白色固体产物；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.15-0.21(m，2H)，0.45-0.51(m，2H)，1.12(br s，1H)，3.78(d，J＝5.4Hz，2H)，3.85(s，3H)，5.53(s，2H)，6.87(d，J＝6.3Hz，1H)，7.00-7.09(m，2H)，7.20-7.26(m，4H)，7.30-7.36(m，2H)，7.60(d，J＝6.3Hz，2H)，7.83(d，J＝6.3Hz，1H)，8.13(d，J＝12.0Hz，1H)；ESI-MS(m/z)436.26(M+H)⁺。

实施例43

4-({2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}甲基)苄腈

如实施例1所述，在Cs₂CO₃(390mg，1.196mmol)和CuI存在的情况下，在干燥DMF(5ml)中通过中间体6(200mg，0.598mmol)与4-氰基苄基溴(129mg，0.658mmol)的偶联制备标题化合物，生成37mg灰白色固体产物；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.45-1.53(m，2H)，1.61-1.71(m，3H)，1.72-1.81(m，5H)，3.86(s，3H)，4.81-4.89(m，1H)，6.88(d，J＝8.1Hz，1H)，7.02(t，J＝7.5Hz，1H)，7.07(d，J＝7.8Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.16-7.26(m，4H)，7.31(d，J＝7.8Hz，1H)，7.61(d，J＝7.5Hz，2H)，7.83(d，J＝7.5Hz，1H)，8.10(d，J＝15Hz，1H)；ESI-MS(m/z)450(M+H)⁺。

实施例44

4-({2-[(E)-2-(2-{2-氟苄氧基}-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}甲基)苄腈

如实施例1所述，在Cs₂CO₃(410mg，1.26mmol)存在的情况下，在干燥DMF(5ml)中通过中间体8(200mg，0.63mmol)与4-(溴甲基)苄腈(136mg，0.704mmol)的偶联制备标题化合物，生成141mg灰白色固体产物；IR(KBr)2945，2230，1581，1478，1275，1071，759cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.85(s，3H)，5.11(s，2H)，5.37(s，2H)，6.89-6.94(m，1H)，6.96-7.02(m，1H)，7.04-7.10(m，6H)，7.12-7.22(m，2H)，7.28-7.33(m，2H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，7.82(d，J＝7.8Hz，1H)，8.01(d，J＝15.9Hz，1H)；APCI-MS(m/z)490.24(M+H)⁺。

实施例45

2-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)]-1-(2-噻吩基)-1H-苯并咪唑

如实施例1所述，在Cs₂CO₃(407mg，1.251mmol)和CuI(24mg，0.125mmol)存在的情况下，在干燥DMA(5ml)中通过中间体5(200mg，0.625mmol)与2-碘噻吩(197mg，0.937mmol)的偶联制备标题化合物，生成59mg灰白色固体产物；IR(KBr)3061，2924，1631，1577，1478，1270，977，735cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.20-0.30(m，2H)，0.40-0.50(m，2H)，1.58(br s，1H)，3.79(d，J＝5.4Hz，2H)，3.84(s，3H)，6.85(d，J＝7.2Hz，1H)，7.00(d，J＝6.0Hz，1H)，7.07(d，J＝5.7Hz，1H)，7.14-7.20(m，3H)，7.24-7.30(m，2H)，7.34-7.42(m，1H)，7.43(d，J＝3.6Hz，1H)，7.80(d，J＝6.0Hz，1H)，8.15(d，J＝12.3Hz，1H)；APCI-MS(m/z)403.25(M+H)⁺。

实施例46

2-[(E)-2-(2-环丙氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-(1，3-噻唑-2-基)-1H-苯并咪唑

如实施例1所述，在Cs₂CO₃(407mg，1.251mmol)和CuI(24mg，0.125mmol)存在的情况下，在干燥DMA(5ml)中通过中间体5(200mg，0.625mmol)与2-溴噻唑(307mg，1.875mmol)的偶联制备标题化合物，生成84mg灰白色固体产物；IR(Neat)2934，1626，1576，1476，1267，1087，740cm^-1，¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.20-0.26(m，2H)，0.50-60(m，2H)，1.26(br s，1H)，3.78-.90(m，5H)，6.88(d，J＝9.0Hz，1H)，7.02(t，J＝6.0Hz，1H)，7.18(d，J＝5.1Hz，1H)，7.33-7.47(m，2H)，7.52-7.60(m，1H)，7.66(d，J＝6.6Hz，1H)，7.73(d，J＝6.0Hz，1H)，7.81(d，J＝5.7Hz，1H)，7.87(d，J＝9.9Hz，1H)，8.25(d，J＝12.6Hz，1H)；APCI-MS(m/z)404.30(M+H)⁺。

实施例47

2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-(1，3-噻唑-2-基)-1H-苯并咪唑

如实施例1所述，在Cs₂CO₃(390mg，1.196mmol)和CuI(23mg，0.119mmol)存在的情况下，在干燥DMA(5ml)中通过中间体6(200mg，0.598mmol)与2-溴噻唑(147mg，0.898mmol)的偶联制备这一化合物，生成43mg灰白色固体产物；IR(KBr)2957，1625，1499，1448，12658，1060，747cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.52-1.58(m，2H)，1.62-1.69(m，2H)，1.76-1.90(m，4H)，3.85(s，3H)，4.89(br s，1H)，6.88(d，J＝7.2Hz，1H)，7.00-7.06(m，1H)，7.15(d，J＝6.9Hz，1H)，7.28-7.38(m，2H)，7.45(s，1H)，7.49(d，J＝12.0Hz，1H)，7.61(d，J＝5.7Hz，1H)，7.82(d，J＝6.0Hz，1H)，7.88(s，1H)，8.18(d，J＝12.0Hz，1H)；ESI-MS(m/z)418.53(M+H)⁺。

实施例48

2-{2-[(E)-2-(2-[环戊氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}-1，3-噻唑-5-腈

如实施例1所述，在Cs₂CO₃(390mg，1.19mmol)和CuI(22mg，0.111mmol)存在的情况下，在干燥DMA(5ml)中通过中间体6(200mg，0.59mmol)与2-溴-1，3-噻唑-5-腈(135.8mg，0.71mmol)的偶联制备标题化合物，生成37mg灰白色固体产物；IR(KBr)2955，2221，1508，1462，1267，1150，967cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.60-1.69(m，4H)，1.74-1.83(m，4H)，3.88(s，3H)，4.92(br s，1H)，6.93(d，J＝7.8Hz，1H)，7.07(t，J＝7.8Hz，1H)，7.20(d，J＝7.2Hz，1H)，7.36-7.45(m，2H)，7.60(d，J＝15.9Hz，1H)，7.85(d，J＝6.9Hz，2H)，8.23(s，1H)，8.30(s，1H)；ESI-MS(m/z)443.16(M+H)⁺。

实施例49

2-{2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-腈

如实施例1所述，在Cs₂CO₃(390mg，1.189mmol)和CuI(23mg，0.118mmol)存在的情况下，在干燥DMA(5ml)中通过中间体6(200mg，0.589mmol)与2-碘-4-甲基-1，3-噻唑-5-腈(180mg，0.714mmol)的偶联制备标题化合物，生成60mg灰白色固体产物；IR(KBr)2925，2218，1475，1267，1068，758cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.57-1.68(m，4H)，1.76-1.86(m，4H)，2.73(s，3H)，3.86(s，3H)，4.90(br s，1H)，6.90(d，J＝7.2Hz，1H)，7.04(d，J＝7.8Hz，1H)，7.16(d，J＝7.8Hz，1H)，7.36(t，J＝6.6Hz，2H)，7.54(d，J＝16.2Hz，1H)，7.77-7.83(m，2H)，8.20(d，J＝15.6Hz，1H)；ESI-MS(m/z)457.54(M+H)⁺。

实施例50

2-{2-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}-1，3-苯并噻唑

如实施例1所述，在Cs₂CO₃(407mg，1.251mmol)和CuI(24mg，0.125mmol)存在的情况下，在干燥DMA(5ml)中通过中间体5(200mg，0.625mmol)与2-氯-1，3-苯并噻唑(171mg，1.251mmol)的偶联制备标题化合物，生成55mg灰白色固体产物；IR(KBr)2936，1668，1514，1358，1271，1069，736cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.18-0.24(m，2H)，0.40-0.48(m，2H)，1.18(br s，1H)，3.81(s，2H)，3.84(s，3H)，6.86(d，J＝7.8Hz，1H)，7.02(t，J＝8.4Hz，1H)，7.17(d，J＝7.8Hz，1H)，7.30-7.37(m，2H)，7.48(t，J＝7.8Hz，1H)，7.58(t，J＝6.9Hz，1H)，7.74(d，J＝16.2Hz，1H)，7.84(t，J＝8.4Hz，2H)，7.92(d，J＝7.8Hz，1H)，8.12(d，J＝7.8Hz，1H)，8.34(d，J＝16.2Hz，1H)；APCI-MS(m/z)454.30(M+H)⁺。

实施例51

6-{2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基}烟腈

如实施例1所述，在Cs₂CO₃(358mg，1.098mmol)和CuI(21mg，0.109mmol)存在的情况下，在干燥DMA(3ml)中通过中间体15(200mg，0.549mmol)与6-氯烟腈(114mg，0.824mmol)的偶联制备标题化合物。将化合物进一步在乙酸乙酯中重结晶，得到80mg所期望的、作为灰白色固体的区域异构体；IR(KBr)2957，2232，1590，1477，1267，1158，969cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.60-1.77(m，8H)，3.86(s，3H)，3.90(s，3H)，4.88(br s，1H)，6.88-6.99(m，1H)，6.99-7.12(m，2H)，7.33(s，1H)，7.45(d，J＝8.7Hz，1H)，7.62(d，J＝6.6Hz，1H)，7.73(d，J＝9.0Hz，1H)，8.07(d，J＝16.2Hz，1H)，8.16-8.22(m，2H)，9.02(d，J＝4.2Hz，1H)；APCI-MS(m/z)467.91(M+H)⁺。

实施例52

6-(6-氯-2-{(E)-2-[3-甲氧基-2-(2-甲基丙氧基)苯基]乙烯基}-1H-苯并咪唑-1-基)吡啶-3-腈

将中间体32(150mg，0.315mmol)溶于冰醋酸(5ml)中，并在氮气气氛下于120-130℃加热3h，制备标题化合物。反应完成后，蒸去过量的乙酸，将反应混合物用水稀释，再用乙酸乙酯(2×25ml)萃取。然后将合并后的有机层用水(3×20ml)、盐水(20ml)洗涤并用Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。使用处于石油醚中的12％丙酮，通过硅胶柱色谱纯化得到的粗产物，生成70mg产物；IR(KBr)2950，2231，1590，1479，1270，1004，785cm^-1；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.97(d，J＝6.3Hz，6H)，1.90-1.97(m，1H)，3.69(d，J＝6.3Hz，2H)，3.81(s，2H)，7.06(br s，2H)，7.25(d，J＝16.2Hz，2H)，7.37(d，J＝9.0Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.76(d，J＝9.0Hz，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，1H)，8.13(d，J＝16.2Hz，2H)，8.69(d，J＝6.9Hz，1H)，9.25(s，1H)；ESI-MS(m/z)459.31(M+H)⁺。

实施例53

6-{2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基}烟腈

如实施例1所述，在Cs₂CO₃(555mg，1.704mmol)和CuI(33mg，0.107mmol)存在的情况下，在干燥DMA(5ml)中通过中间体13(300mg，0.852mmol)与6-氯烟腈(177mg，1.278mmol)的偶联制备化合物的混合物。将该化合物进一步在乙酸乙酯中重结晶，得到70mg所期望的、作为灰白色固体的区域异构体；IR(KBr)2959，2232，1592，1477，1267，1173，800cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.61-1.78(m，8H)，3.85(s，3H)，4.87(br s，1H)，6.87(d，J＝7.8Hz，1H)，6.97-7.11(m，3H)，7.20-7.28(m，1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59(d，J＝6.6Hz，1H)，7.70-7.76(m，1H)，8.11(d，J＝15.0Hz，1H)，8.19(d，J＝7.2Hz，1H)，8.99(s，1H)；APCI-MS(m/z)455.35(M+H)⁺。

实施例54

6-{6-氯-2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}烟腈

如实施例1所述，在Cs₂CO₃(1.76g，5.40mmol)和CuI(103mg，0.540mmol)存在的情况下，在干燥DMA(15ml)中通过中间体14(1g，2.711mmol)与6-氯烟腈(488mg，3.522mmol)的偶联制备标题化合物，生成600mg粗产物，该粗产物为区域异构体的混合物。通过制备HPLC分离异构体，产生100mg极性较弱的灰白色固体产物(6-氯异构体)；IR(KBr)2953，2236，1591，1479，1268，1067，769cm^-1；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.55-1.65(m，4H)，1.68-1.76(m，4H)，3.81(s，3H)，4.87(br s，1H)，7.06(s，2H)，7.20-7.28(m，2H)，7.37(d，J＝9.3，1H)，7.62(s，1H)，7.77(d，J＝8.4，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，1H)，8.14(d，J＝16.2，1H)，8.69(d，J＝7.5，1H)，9.25(s，1H)；ESI-MS(m/z)471.25(M)⁺。

实施例55

6-{5-氯-2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}烟腈

通过制备HPLC由实施例54得到极性较大的产物(68mg)，该产物经表征为标题化合物(5-氯异构体)，该化合物经分离为灰白色固体；IR(KBr)2957，2233，1591，1477，1268，1068，776cm^-1；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.59-1.67(m，4H)，1.69-1.77(m，4H)，3.81(s，3H)，4.87(br s，1H)，7.06(s，2H)，7.22-7.34(m，3H)，7.56(d，J＝8.4，1H)，7.83(s，1H)，7.99(d，J＝8.4，1H)，8.16(d，J＝16.2Hz，1H)，8.70(d，J＝7.8，1H)，9.25(s，1H)；ESI-MS(m/z)471.21(M+H)⁺。

实施例56

6-{2-[(E)-2-(2-[环戊氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基}烟腈

如实施例52中所述，在冰醋酸中通过中间体34的环化制备标题化合物，生成120mg灰白色固体产物；IR(KBr)3429，2959，2233，1590，1477，1267，1159cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.69-1.77(m，8H)，3.86(s，3H)，3.90(s，3H)，4.89(br s，1H)，6.88-6.96(m，3H)，7.03(t，J＝7.8Hz，1H)，7.29-7.34(m，2H)，7.44(d，J＝9.3Hz，1H)，7.63(d，J＝8.1Hz，1H)，8.21(d，J＝6.9Hz，2H)，9.01(s，1H)；ESI-MS(m/z)467.25(M+H)⁺。

实施例57

6-{2-[(E)-2-(2-[环戊氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基}烟腈

如实施例52中所述，在冰醋酸中通过中间体33的环化制备标题化合物，生成268mg灰白色固体产物；IR(KBr)2954，2233，1590，1480，1267，1119，771cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.61-1.68(m，4H)，1.70-1.80(m，4H)，3.87(s，3H)，4.91(br s，1H)，6.91(d，J＝7.5Hz，1H)，7.03(t，J＝7.8Hz，1H)，7.10(d，J＝7.8Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.54(d，J＝8.4Hz，1H)，7.60-7.66(m，2H)，8.11(s，1H)，8.23-8.29(m，2H)，9.02(s，1H)；ESI-MS(m/z)505.17(M+H)⁺。

实施例58

6-{6-(二氟甲氧基)-2-[(E)-2-(2-[环戊氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}烟腈

如实施例1所述，在Cs₂CO₃(326mg，1.0mmol)和CuI(19.5mg，0.10mmol)存在的情况下，在干燥DMA(3ml)中通过中间体16(200mg，0.50mmol)与6-氯烟腈(104mg，0.75mmol)的偶联制备标题化合物的粗产物。将这一产物进一步在乙酸乙酯中重结晶，得到82mg所期望的、作为灰白色固体的区域异构体；IR(KBr)3429，2960，2232，1591，1476，1267，1120，773cm^-1；APCI-MS(m/z)503.18(M+H)⁺。

实施例59

6-{2-[(E)-2-(2-[环戊氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5-(二氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-1-基}烟腈

如实施例52中所述，在冰醋酸中通过中间体35的环化制备标题化合物，生成268mg灰白色固体产物；IR(KBr)2966，2235，1595，1478，1267，1124，784cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.60-1.69(m，4H)，1.72-1.80(m，4H)，3.87(s，3H)，4.90(br s，1H)，6.56(t，J＝73.8Hz，1H)，6.90(d，J＝7.8Hz，1H)，7.03(t，J＝7.8Hz，1H)，7.10(d，J＝7.8Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.52(d，J＝8.7Hz，1H)，7.59-7.66(m，3H)，8.19-8.24(m，2H)，9.02(s，1H)；ESI-MS(m/z)503.16(M+H)⁺。

实施例60

6-{2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基}烟酸甲酯

如实施例1所述，在Cs₂CO₃(370mg，1.136mmol)和CuI(22mg，0.113mmol)存在的情况下，在干燥DMA(5ml)中通过中间体13(200mg，0.568mmol)与6-氯烟酸甲酯(117mg，0.681mmol)的偶联制备化合物的混合物。该化合物进一步在乙酸乙酯中重结晶，得到75mg所期望的、作为灰白色固体的区域异构体；IR(KBr)2951，1632，1575，1475，1265，1071，772cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.56-1.66(m，4H)，1.78-1.85(m，4H)，3.81(s，3H)，3.89(d，J＝7.8Hz，3H)，4.85(br s，1H)，6.98-7.11(m，4H)，7.33-7.44(m，3H)，7.50-7.60(m，3H)，8.02-8.11(m，1H)；ESI-MS(m/z)488.83(M+H)⁺。

实施例61

2-{2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5，6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基}烟腈

如实施例1所述，在Cs₂CO₃(352mg，1.081mmol)和CuI(21mg，0.108mmol)存在的情况下，在干燥DMA(5ml)中通过中间体23(200mg，0.54mmol)与2-氯烟腈(113mg，0.810mmol)的偶联制备标题化合物。使用处于石油醚中的12％丙酮，通过硅胶柱色谱纯化该粗产物，生成111mg灰白色固体产物；IR(KBr)2960，2233，1624，1467，1437，1261，1072，778cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.60-1.68(m，4H)，1.72-1.80(m，4H)，3.84(s，3H)，4.81(br s，1H)，6.87(d，J＝7.2Hz，1H)，6.93-7.05(m，4H)，7.60-7.65(m，2H)，7.97(d，J＝16.2Hz，1H)，8.29(d，J＝7.2Hz，1H)，8.95(s，1H)；APCI-MS(m/z)473.24(M+H)⁺。

实施例62

6-{2-[(E)-2-(2-[环戊氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基}烟腈

如实施例1所述，在Cs₂CO₃(360mg，1.104mmol)和CuI(21mg，0.110mmol)存在的情况下，在干燥DMA(3ml)中通过中间体25(200mg，0.552mmol)与6-氯烟腈(116mg，0.828mmol)的偶联制备标题化合物，生成92mg灰白色固体产物；IR(KBr)2960，2230，1593，1476，1269，1069，979cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.64-1.82(m，8H)，2.32(d，J＝9.3Hz，6H)，3.81(s，3H)，4.86(br s，1H)，7.02(s，2H)，7.24(d，J＝15.6Hz，2H)，7.36(s，1H)，7.53(s，1H)，7.94(d，J＝8.1Hz，1H)，8.07(d，J＝16.2Hz，1H)，8.66(d，J＝8.4Hz，1H)，9.23(s，1H)；APCI-MS(m/z)465.28(M+H)⁺。

实施例63

6-{2-[(E)-2-(2-乙氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5，6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基}烟腈

如实施例1所述，在Cs₂CO₃(303mg，0.93mmol)和CuI(11mg，0.062mmol)存在的情况下，在干燥DMF(6ml)中通过中间体17(250mg，0.62mmol)与6-氯烟腈(128mg，0.93mmol)的偶联制备标题化合物，生成90mg灰白色固体产物；IR(KBr)2973，2231，1593，1470，1269，1156，778cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.33(t，J＝7.2Hz，3H)，3.88(s，3H)，4.04-4.11(m，2H)，6.93(s，1H)，7.02-7.08(m，2H)，7.28(s，1H)，7.43-7.49(m，1H)，7.58-7.63(m，2H)，8.14(d，J＝16.2Hz，1H)，8.23(d，J＝7.2Hz，1H)，9.02(s，1H)；APCI-MS(m/z)433.25(M+H)⁺。

实施例64

6-{2-[(E)-2-(2-丁氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5，6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基}-烟腈

如实施例1所述，在Cs₂CO₃(355mg，1.117mmol)和CuI(22mg，0.111mmol)存在的情况下，在干燥DMA(3ml)中通过中间体18(200mg，0.558mmol)与6-氯烟腈(116mg，0.837mmol)的偶联制备标题化合物，生成110mg灰白色固体产物；IR(KBr)2961，2233，1592，1470，1270，1157，781cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.932(t，J＝7.2Hz，3H)，1.39-1.46(m，2H)，1.62-1.68(m，2H)，3.87(s，3H)，3.97(t，J＝6.3Hz，2H)，6.91(t，J＝6.9Hz，1H)，7.02-7.07(m，2H)，7.23-7.28(m，1H)，7.46(t，J＝7.5Hz，1H)，7.61(d，J＝8.1Hz，2H)，8.13(d，J＝16.2Hz，1H)，8.22(d，J＝7.8Hz，1H)，9.02(s，1H)；ESI-MS(m/z)461.40(M+H)⁺。

实施例65

6-{5，6-二氟-2-[(E)-2-(2-戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}烟腈

如实施例1所述，在Cs₂CO₃(350.2mg，1.074mmol)和CuI(21mg，0.107mmol)存在的情况下，在干燥DMA(5ml)中通过中间体19(200mg，0.537mmol)与6-氯烟腈(112mg，0.806mmol)的偶联制备标题化合物，生成93mg灰白色固体产物；IR(KBr)2956，2236，1593，1471，1270，1159，782cm^-1；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.88-0.9(m，3H)，1.32-1.39(m，4H)，1.62(d，J＝6.3Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.91(br s，2H)，7.05(s，2H)，7.24-7.29(m，2H)，7.65-7.71(m，1H)，7.80-7.86(m，1H)，7.99(d，J＝7.8Hz，1H)，8.11(d，J＝15.9Hz，1H)，8.70(d，J＝6.3Hz，1H)，9.24(s，1H)；APCI-MS(m/z)475.22(M+H)⁺。

实施例66

6-{5，6-二氟-2-[(E)-2-(2-异丁氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}烟腈

如实施例1所述，在Cs₂CO₃(364mg，1.1mmol)和CuI(22mg，0.11mmol)存在的情况下，在干燥DMA(5ml)中通过中间体20(200mg，0.55mmol)与6-氯烟腈(116mg，0.83mmol)的偶联制备标题化合物，生成83mg的灰白色固体产物；IR(KBr)2958，2234，1593，1470，1270，1158，779cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.97(d，J＝6.3Hz，6H)，1.98-2.06(m，1H)，3.73(d，J＝6.9Hz，2H)，3.86(s，3H)，6.91(d，J＝6.3Hz，1H)，7.01-7.10(m，2H)，7.36(s，1H)，7.43-7.49(m，1H)，7.56-7.61(m，2H)，8.15(d，J＝16.3Hz，1H)，8.19-8.24(m，1H)，9.01(s，1H)；ESI-MS(m/z)461.25(M+H)⁺。

实施例67

6-{2-[(E)-2-(2-环丁基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5，6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基烟腈

如实施例1所述，在Cs₂CO₃(352.5mg，1.0mmol)和CuI(20.6mg，0.10mmol)存在的情况下，在干燥DMF(5ml)中通过中间体22(200mg，0.54mmol)与6-氯烟腈(112mg，0.81mmol)的偶联制备标题化合物，生成109mg灰白色固体产物；IR(KBr)2937，2233，1592，1471，1395，1269，1158，782cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.76-1.86(m，4H)，1.95-2.04(m，2H)，2.65-2.72(m，1H)，3.87(s，3H)，3.97(d，J＝6.9Hz，2H)，6.90(t，J＝6.3Hz，1H)，7.01-7.09(m，2H)，7.20(s，1H)，7.44-7.49(m，1H)，7.56-7.61(m，2H)，8.14(d，J＝15.6Hz，1H)，8.22(d，J＝7.8Hz，1H)，9.02(s，1H)；APCI-MS(m/z)473.27(M+H)⁺。

实施例68

6-{2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5，6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基}烟腈

如实施例1所述，在Cs₂CO₃(351mg，1.081mmol)和CuI(20mg，0.108mmol)存在的情况下，在干燥DMA(5ml)中通过中间体23(200mg，0.541mmol)与6-氯烟腈(112mg，0.811mmol)的偶联制备标题化合物，生成97mg灰白色固体产物；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.65-1.81(m，8H)，3.85(s，3H)，4.88(br s，1H)，6.87(dd，J＝1.5，7.8Hz，1H)，6.97-7.07(m，2H)，7.17(d，J＝15.9Hz，1H)，7.39-7.45(m，1H)，7.54-7.60(m，2H)，8.11(d，J＝15.9Hz，1H)，8.20(dd，J＝2.7，9.0Hz，1H)，8.99(d，J＝1.5Hz，1H)；ESI-MS(m/z)473.53(M+H)⁺。

实施例69

6-{5，6-二氟-2-[(E)-2-(2-羟基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}烟腈

在氮气气氛下，向实施例68(500mg，1.059mmol)在干燥DCM(20ml)中搅拌充分并冷却至-70℃的溶液中添加三溴化硼(BBr₃)，并将反应混合物在-70℃搅拌30min。反应完成后，用饱和NaHCO₃溶液中和反应混合物，并过滤沉淀的固体。使用处于氯仿中的3％甲醇，通过硅胶柱色谱纯化所得到的粗产物，生成35mg产物；IR(KBr)2922，2239，1592，1472，1266，1125，769cm^-1；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ3.81(s，3H)，6.77(t，J＝7.8Hz，1H)，6.96(d，J＝7.8Hz，1H)，7.17-7.27(m，2H)，7.67(d，J＝7.2Hz，1H)，7.82(t，J＝7.8Hz，1H)，7.98(d，J＝8.1Hz，1H)，8.16(d，J＝15.6Hz，1H)，8.68(d，J＝8.4Hz，1H)，9.25(d，J＝15.9Hz，1H)；APCI-MS(m/z)405.37(M+H)⁺。

实施例70

6-{6-氯-2-[(E)-2-(2-[环戊氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5-氟-1H-苯并咪唑-1-基}烟腈

如实施例52中所述，在冰醋酸中通过中间体36的环化制备标题化合物，生成115mg灰白色固体产物；IR(KBr)2953，2234，1592，1459，1266，1149，757cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.60-1.69(m，4H)，1.71-1.78(m，4H)，3.87(s，3H)，4.90(br s，1H)，6.91(d，J＝7.2Hz，1H)，7.00-7.10(m，2H)，7.20(d，J＝15.6Hz，1H)，7.56-7.65(m，3H)，8.20(d，J＝16.2Hz，2H)，9.03(s，1H)；ESI-MS(m/z)489.15(M+H)⁺。

实施例71

6-{5-氯-2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基}烟腈

如实施例1所述，在Cs₂CO₃(299mg，0.91mmol)和CuI(18mg，0.09mmol)存在的情况下，在干燥DMA(5ml)中通过中间体26(200mg，0.45mmol)与6-氯烟腈(96mg，0.68mmol)的偶联制备标题化合物，生成45mg灰白色固体产物；IR(KBr)2963，2232，1591，1478，1269，1132，1072，775cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.60-1.70(m，4H)，1.75-1.82(m，4H)，3.87(s，3H)，4.92(br s，1H)，6.90-9.96(m，1H)，7.03-7.10(m，1H)，7.16-7.26(m，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.90-7.98(m，1H)，8.17(s，1H)，8.23-8.30(m，2H)，9.06(s，1H)；APCI-MS(m/z)539.17(M+H)⁺。

实施例72

6-{5，6-二氯-2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}烟腈

如实施例1所述，在Cs₂CO₃(354mg，0.99mmol)和CuI(20mg，0.099mmol)存在的情况下，在干燥DMA(5ml)中通过中间体24(200mg，0.497mmol)与6-氯烟腈(103mg，0.746mmol)的偶联制备标题化合物，生成30mg灰白色固体产物；IR(KBr)2951，2234，1590，1442，1270，1070，776cm_-1；₁H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.66-1.79(m，8H)，3.87(s，3H)，4.91(br s，1H)，6.91(d，J＝7.2Hz，1H)，7.00-7.10(m，2H)，7.17-7.26(m，1H)，7.61(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.91(s，1H)，8.18-8.26(m，2H)，9.04(s，1H)；ESI-MS(m/z)505.14(M+H)⁺。

实施例73

6-{2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5，6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基}哒嗪-3-羧酸乙酯

如实施例1所述，在Cs₂CO₃(3.4g，10.36mmol)和CuI(0.20g，1.023mmol)存在的情况下，在干燥DMA(20ml)中通过中间体23(2.0g，5.13mmol)与6-氯哒嗪-3-羧酸乙酯(1.5g，7.699mmol)的偶联制备标题化合物，生成710mg灰白色固体产物；IR(KBr)2955，2233，1728，1576，1465，1269，1155，773cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.58-1.66(m，8H)，1.68-1.79(m，3H)，3.86(s，3H)，4.59-4.66(m，2H)，4.88(br s，1H)，6.90(d，J＝7.8Hz，1H)，7.02(t，J＝7.8Hz，1H)，7.08-7.18(m，2H)，7.52-7.65(m，2H)，7.80(d，J＝8.7Hz，1H)，8.17(d，J＝16.2Hz，1H)，8.45(d，J＝8.7Hz，1H)；ESI-MS(m/z)521.23(M+H)⁺。

实施例74

6-{2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5，6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基}哒嗪-3-羧酸

如实施例20的步骤1所述，通过使实施例73(601mg，0.528mmol)发生氢氧化锂(97mg，2.30mmol)协助的水解来制备标题化合物，产生210mg黄色固体；IR(KBr)3427，2954，2233，1623，1575，1477，1267，1145，775cm^-1；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.65-1.75(m，8H)，3.81(s，3H)，4.87(br s，1H)，7.05(s，2H)，7.15(s，1H)，7.20(s，1H)，7.67(t，J＝7.8Hz，1H)，7.89(t，J＝7.8Hz，1H)，8.14(d，J＝16.2Hz，1H)，8.26(d，J＝9.0，1H)，8.53(d，J＝8.7，1H)；ESI-MS(m/z)492.22(M)⁺。

实施例75

6-{2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5，6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基}哒嗪-3-酰胺

如实施例20的步骤2所述的混合酸酐方法，由实施例74(200mg，0.43mmol)制备标题化合物，得到285mg黄色固体产物；IR(KBr)3410，2962，1693，1477，1264，1066，738cm^-1；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.64-1.74(m，8H)，3.81(s，3H)，4.87(br s，1H)，7.05(br s，2H)，7.16-7.26(m，2H)，7.66(t，J＝7.2Hz，1H)，7.90(t，J＝7.5Hz，1H)，8.14(d，J＝15.6Hz，2H)，8.32(d，J＝8.7，1H)，8.52(d，J＝8.7，1H)，8.83(s，1H)；ESI-MS(m/z)491.22(M)⁺。

实施例76

6-{2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5，6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基}哒嗪-3-腈

如实施例20的步骤3所述，在三乙胺(124mg，1.22mmol)存在的情况下，通过使用三氟乙酸酐(128.5mg，0.610mmol)使实施例75(200mg，0.40mmol)脱水来制备标题化合物，生成79mg灰白色固体产物；IR(KBr)2957，1623，1574，1474，1269，757cm^-1；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.62-1.79(m，8H)，3.81(s，3H)，4.88(br s，1H)，7.06(s，2H)，7.15(d，J＝16.2Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.65-7.71(m，1H)，7.88-7.94(m，1H)，8.17(d，J＝16.2Hz，1H)，8.47(d，J＝9.3，1H)，8.78(d，J＝8.7，1H)；APCI-MS(m/z)474.17(M+H)⁺。

实施例77

6-{2-[(E)-2-(2-(1-乙基丙氧基)-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5，6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基}烟腈

如实施例1所述，在Cs₂CO₃(525mg，1.612mmol)和CuI(30.8mg，0.161mmol)存在的情况下，在干燥DMA(5ml)中通过中间体21(301mg，0.809mmol)与6-氯烟腈(168mg，1.209mmol)的偶联制备标题化合物，生成169mg灰白色固体产物；IR(KBr)2965，2235，1593，1471，1268，1073，771cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.58-1.67(m，10H)，3.86(s，3H)，4.23(t，J＝6.0Hz，1H)，6.90(d，J＝7.8Hz，1H)，7.01(t，J＝7.8Hz，1H)，7.08(d，J＝7.8Hz，1H)，7.17-7.25(m，1H)，7.42-7.47(m，1H)，7.55-7.61(m，2H)，8.14(s，1H)，8.17-8.23(m，1H)，9.02(s，1H)；ESI-MS(m/z)475.21(M)⁺。

实施例78

6-{5，7-二氟-2-[(E)-2-(2-戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}烟腈

如实施例52中所述，通过在冰醋酸中使中间体37环化来制备标题化合物，生成33mg灰白色固体产物；IR(KBr)3020，2935，2238，1600，1477，1217，1125，771cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.85-0.95(m，3H)，1.30-1.40(m，4H)，1.69-1.74(m，2H)，3.86(s，3H)，3.95(t，J＝6.9Hz，2H)，6.81(t，J＝10.2Hz，1H)，6.90(d，J＝5.4Hz，1H)，7.00-7.06(m，2H)，7.19(d，J＝15.9Hz，1H)，7.33(d，J＝8.1Hz，1H)，7.57-7.62(m，1H)，8.18(m，2H)，8.97(s，1H)；APCI-MS(m/z)475.42(M+H)⁺。

实施例79

6-{5，7-二氟-2-[(E)-2-(2-[环戊氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}烟腈

如实施例52中所述，通过在冰醋酸中使中间体38环化来制备标题化合物，生成39mg灰白色固体产物；IR(KBr)3020，2400，2238，1600，1499，1215，1126，758cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.67-1.78(m，8H)，3.86(s，3H)，4.88(br s，1H)，6.80(t，J＝9.3Hz，1H)，6.89(d，J＝6.9Hz，1H)，7.01-7.06(m，2H)，7.15(d，J＝15.9Hz，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56-7.62(m，1H)，8.17-8.22(m，2H)，8.97(s，1H)；APCI-MS(m/z)473.42(M+H)⁺。

实施例80

6-{4，6-二氟-2-[(E)-2-(2-[环戊氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}烟腈

如实施例1所述，在Cs₂CO₃(352mg，1.081mmol)和CuI(22mg，0.108mmol)存在的情况下，在干燥DMA(3ml)中通过中间体27(200mg，0.540mmol)与6-氯烟腈(113mg，0.810mmol)的偶联制备这一化合物，生成粗产物。这一产物进一步在乙酸乙酯中重结晶，得到91mg所期望的、作为灰白色固体的区域异构体；IR(KBr)2956，2232，1592，1429，1225，1069，772cm^-1；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.60-1.75(m，8H)，3.81(s，3H)，4.88(br s，1H)，7.06(s，2H)，7.24-7.30(m，4H)，8.00(d，J＝8.4Hz，1H)，8.14(d，J＝15.9Hz，1H)，8.71(d，J＝7.8Hz，1H)，9.25(s，1H)；APCI-MS(m/z)473.17(M+H)⁺。

实施例81

6-{2-[(E)-2-(2-戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-4，5，6-三氟-1H-苯并咪唑-1-基}烟腈

如实施例1所述，在Cs₂CO₃(350.2mg，1.074mmol)和CuI(21mg，0.107mmol)存在的情况下，在干燥DMA(5ml)中通过中间体28(200mg，0.537mmol)与6-氯烟腈(112mg，0.806mmol)的偶联制备标题化合物，生成粗产物。这一产物进一步在乙酸乙酯中重结晶，得到93mg所期望的、作为灰白色固体的区域异构体；IR(KBr)2935，2236，1578，1480，1271，1074，778cm^-1；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.910(t，J＝6.0Hz，3H)，1.32-1.39(m，4H)，1.62(br s，2H)，3.81(s，3H)，3.92(br s，2H)，7.06(s，1H)，7.21(s，2H)，7.57(br s，1H)，8.00(d，J＝6.0Hz，1H)，8.17(d，J＝15.0Hz，1H)，8.72(d，J＝6.0Hz，1H)，9.25(br s，1H)；ESI-MS(m/z)493.27(M+H)⁺。

实施例82

6-(2-{(E)-2-[3-(二氟甲氧基)-2-戊氧基苯基]乙烯基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)烟腈

如实施例1所述，在CsZ₂CO₃(239.5mg，0.73mmol)和CuI(14mg，0.073mmol)存在的情况下，在干燥DMA(3ml)中通过中间体29(150mg，0.36mmol)与6-氯烟腈(66.2mg，0.47mmol)的偶联制备标题化合物，生成53mg灰白色固体产物；IR(KBr)2933，2233，1592，1473，1267，1122，795cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.93(br s，3H)，1.39(br s，4H)，1.73(br s，2H)，4.00(br s，2H)，6.55(d，J＝74.7Hz，1H)，7.10(d，J＝7.8Hz，1H)，7.17(d，J＝7.8Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.36(d，J＝6.9Hz，1H)，7.44(t，J＝7.2Hz，1H)，7.61(d，J＝7.8Hz，2H)，8.15(d，J＝15.6Hz，1H)，8.25(d，J＝6.9Hz，1H)，9.03(s，1H)；ESI-MS(m/z)511.15(M+H)⁺。

实施例83

6-(2-{(E)-2-[2-(环丁基甲氧基)-3-二氟甲氧基苯基]乙烯基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)烟腈

如实施例1所述，在Cs₂CO₃(355mg，1.117mmol)和CuI(22mg，0.111mmol)存在的情况下，在干燥DMA(3ml)中通过中间体30(200mg，0.558mmol)与6-氯烟腈(116mg，0.837mmol)的偶联制备标题化合物，生成110mg灰白色固体产物；IR(KBr)2929，2238，1471，1269，1124，758cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.80-1.92(m，4H)，2.04(br s，2H)，3.99(d，J＝6.3Hz，2H)，6.55(t，J＝74.4Hz，1H)，7.09(d，J＝7.8Hz，1H)，7.14-7.21(m，2H)，7.36(d，J＝6.9Hz，1H)，7.44(t，J＝7.2Hz，1H)，7.61(brs，2H)，8.14(d，J＝16.2Hz，1H)，8.25(d，J＝7.8Hz，2H)，9.03(s，1H)；ESI-MS(m/z)509.08(M+H)⁺。

实施例84

6-(2-{(E)-2-[2-(环戊氧基)-3-二氟甲氧基苯基]乙烯基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)烟腈

如实施例1所述，在Cs₂CO₃(320mg，0.98mmol)和CuI(18mg，0.098mmol)存在的情况下，在干燥DMA(5ml)中通过中间体31(200mg，0.492mmol)与6-氯烟腈(102mg，0.738mmol)的偶联制备标题化合物，生成119mg灰白色固体产物；IR(KBr)2961，2236，1590，1462，1121，1036，770cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.59-1.66(m，4H)，1.70-1.82(m，4H)，4.84(br s，1H)，6.53(t，J＝74.7Hz，1H)，7.06(t，J＝7.8Hz，1H)，7.15(d，J＝7.2Hz，1H)，7.24(d，J＝12.6Hz，1H)，7.35-7.45(m，2H)，7.61(br s，2H)，8.16(d，J＝15.9Hz，1H)，8.26(br s，1H)，9.03(s，1H)；ESI-MS(m/z)509.14(M+H)⁺。

实施例85

2-[(E)-2-(2-丁氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑

如实施例1所述，在Cs₂CO₃(405mg，1.242mmol)和CuI(24mg，0.124mmol)存在的情况下，在干燥DMA(3ml)中通过中间体2(200mg，0.625mmol)与2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(169mg，0.931mmol)的偶联制备标题化合物，生成45mg灰白色固体产物；IR(KBr)2964，1579，1375，1267，1137，717em^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.90(t，J＝7.2Hz，3H)，1.34-1.44(m，2H)，1.60-1.68(m，2H)，3.84(s，3H)，3.94(t，J＝6.3Hz，2H)，6.86(d，J＝7.5Hz，1H)，6.99-7.09(m，2H)，7.27-7.39(m，3H)，7.50(d，J＝7.8Hz，1H)，7.61(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(d，J＝7.8Hz，1H)，8.14(d，J＝15.3Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.99(s，1H)；ESI-MS(m/z)468.31(M+H)⁺。

实施例86

6-{2-[(E)-2-(2-丁氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基}烟腈

如实施例52中所述，通过在冰醋酸中使中间体40环化来制备标题化合物，生成219mg灰白色固体产物；IR(KBr)2952，2233，1578，1479，1271，1048cm^-1；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.88-0.95(m，3H)，1.39-1.46(m，2H)，1.59-1.68(m，2H)，3.82(s，3H)，3.91-3.98(m，2H)，7.08(s，2H)，7.29(br s，1H)，7.42-7.55(m，2H)，8.18-8.27(m，3H)，8.36(br s，1H)，8.60-8.73(m，1H)，9.22(s，1H)；APCI-MS(m/z)426.30(M+H)⁺。

实施例87

6-{2-[(E)-2-(2-戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基}烟腈

如实施例52中所述，通过在冰醋酸中使中间体41环化来制备标题化合物，生成131mg灰白色固体产物；IR(KBr)2930，2232，1592，1479，1368，1269，1075cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.921(s，3H)，1.37-1.42(m，2H)，1.56(br s，2H)，1.77(br s，2H)，3.87(s，3H)，4.00(br s，2H)，6.91(d，J＝7.2Hz，1H)，7.06(t，J＝7.8Hz，1H)，7.17(d，J＝7.8Hz，1H)，7.34(br s，1H)，7.68(d，J＝16.2Hz，1H)，8.10(d，J＝6.9Hz，1H)，8.26-8.34(m，4H)，8.97(s，1H)；APCI-MS(m/z)440.23(M+H)⁺。

实施例88

6-(2-{(E)-2-[3-甲氧基-2-(戊氧基)苯基]乙烯基}-4-氧化-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)吡啶-3-腈

向实施例87(150mg，0.341mmol)在乙酸(5ml)中搅拌充分的溶液中添加间氯过苯甲酸(117.2mg，0.683mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌12h。反应完成后，用水(20ml)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2×25ml)萃取。然后，将合并后的有机层用水(3×20ml)、盐水(20ml)洗涤并用Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。使用处于氯仿乙醚中的1.5％甲醇，通过硅胶柱色谱纯化得到粗产物，生成39mg产物；¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.90(t，J＝6.3Hz，3H)，1.33-1.39(m，4H)，1.58(brs，2H)，3.89(br s，2H)，6.93(d，J＝16.2Hz，1H)，7.07(br s，2H)，7.21(br s，1H)，7.38(t，J＝7.2Hz，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.97(d，J＝8.1Hz，1H)，8.16-8.21(m，2H)，8.61(d，J＝8.4Hz，1H)，9.12(s，1H)；APCI-MS(m/z)456.20(M+H)⁺。

实施例89

6-{2-[(E)-2-(2-[环丙基甲氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基}烟腈

如实施例52中所述，通过在冰醋酸中使中间体42环化来制备标题化合物，生成119mg灰白色固体产物；IR(KBr)3063，2951，2238，1629，1591，1476，1267，977cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.26(d，J＝4.8Hz，2H)，0.53(d，J＝7.2Hz，2H)，1.6(br s，1H)，3.87(s，5H)，6.90(d，J＝4.8Hz，1H)，7.06(t，J＝7.8Hz，1H)，7.16(d，J＝7.2Hz，1H)，7.30-7.36(m，1H)，7.71(d，J＝16.2Hz，1H)，8.11(d，J＝7.8Hz，1H)，8.23-8.29(m，2H)，8.32-8.40(m，2H)，8.97(s，1H)；APCI-MS(m/z)424.21(M+H)⁺。

实施例90

6-[2-{(E)-2-[2-(环丁基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]烟腈

如实施例52中所述，通过在冰醋酸中使中间体43环化来制备标题化合物，生成153mg灰白色固体产物；IR(KBr)2934，2241，1591，1475，1384，1267，1074，990cm^-1；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.83(s，4H)，2.03(d，J＝5.7Hz，2H)，2.66(br s，1H)，3.82(s，3H)，3.94(d，J＝6.3Hz，2H)，7.07(s，1H)，7.29(br s，1H)，7.42-7.46(m，2H)，7.52(s，1H)，8.19(br s，2H)，8.25(d，J＝7.2Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.70(d，J＝7.8Hz，1H)，9.23(s，1H)；ESI-MS(m/z)438.18(M+H)⁺。

实施例91

6-{2-[(E)-2-(2-[环戊氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基}烟腈

如实施例52中所述，通过在冰醋酸中使中间体39环化来制备标题化合物，生成27mg灰白色固体产物；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.68-1.74(m，4H)，1.76-1.86(m，4H)，3.87(s，3H)，4.90(br s，1H)，6.91(t，J＝7.5Hz，1H)，6.03(d，J＝7.8Hz，1H)，7.10(t，J＝7.8Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.54(d，J＝7.8Hz，1H)，7.61-7.67(m，2H)，8.11(s，1H)，8.20-8.28(m，2H)，9.04(s，1H)；APCI-MS(m/z)438.13(M+H)⁺。

实施例92

6-(2-{(E)-2-[2-(环戊氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-4-氧化-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)吡啶-3-腈

如实施例88所述，在乙酸(3ml)中使用间氯过苯甲酸(64mg，0.365mmol)由实施例91(80mg，0.183mmol)制备标题化合物，生成26mg灰白色固体产物；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.55-1.65(m，4H)，1.65-1.75(m，4H)，3.81(s，3H)，4.88(br s，1H)，6.89(d，J＝15.9Hz，1H)，7.06(br s，2H)，7.21(d，J＝6.6Hz，1H)，7.36(t，J＝7.2Hz，1H)，7.83(d，J＝8.1Hz，1H)，7.94(d，J＝7.8Hz，1H)，8.15(d，J＝6.9Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.60(d，J＝8.4Hz，1H)，9.12(s，1H)；APCI-MS(m/z)454.13(M+H)⁺。

实施例93

6-{6-氯-2-[(E)-2-(2-戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基}烟腈

如实施例52中所述，通过在冰醋酸中使中间体45环化来制备标题化合物，生成143mg灰白色固体产物；IR(KBr)2959，2253，1589，1477，1267，1081，734cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.926(t，J＝6.9Hz，3H)，1.35-1.44(m，4H)，1.77(t，J＝6.6Hz，2H)，3.87(s，3H)，4.00(t，J＝6.9Hz，2H)，6.92(d，J＝7.8Hz，1H)，7.06(t，J＝7.8Hz，1H)，7.16(d，J＝7.2Hz，1H)，7.66(d，J＝16.2Hz，1H)，8.09(s，1H)，8.21-8.29(m，2H)，8.39(d，J＝16.2Hz，1H)，8.97(s，1H)；APCI-MS(m/z)474.30(M+H)⁺。

实施例94

6-(6-氯-2-{(E)-2-[2-(环丁基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)烟腈

如实施例52中所述，通过在冰醋酸中使中间体46环化来制备标题化合物，生成58mg灰白色固体产物；IR(Neat)3019，2238，1589，1404，1215，758cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.80-1.94(m，4H)，2.06-2.12(m，2H)，2.70-2.79(m，1H)，3.87(s，3H)，4.01(d，J＝6.9Hz，2H)，6.91(d，J＝7.8Hz，1H)，7.05(t，J＝8.1Hz，1H)，7.15(d，J＝7.5Hz，1H)，7.62(d，J＝16.2Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.21-8.31(m，3H)，8.36(s，1H)，8.97(s，1H)；ESI-MS(m/z)472.21(M+H)⁺。

实施例95

6-{6-氯-2-[(E)-2-(2-(环戊氧基)-3-甲氧基苯基)乙烯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基}烟腈

如实施例52中所述，通过在冰醋酸中使中间体47环化来制备标题化合物，生成52mg灰白色固体产物；IR(KBr)2962，2227，1575，1477，1266，1070，771cm^-1；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.60-1.70(m，4H)，1.71-1.77(m，4H)，3.82(s，3H)，4.89(br s，1H)，7.08(s，2H)，7.30(s，1H)，7.43(d，J＝16.2Hz，1H)，8.18-8.23(m，1H)，8.29(s，1H)，8.38(s，2H)，8.71(d，J＝7.8Hz，1H)，9.23(s，1H)；APCI-MS(m/z)472.21(M+H)⁺。

实施例96

6-(2-{(E)-2-[3-(二氟甲氧基)-2-戊氧基苯基]乙烯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)烟腈

如实施例52中所述，通过在冰醋酸中使中间体48环化来制备标题化合物，生成71mg灰白色固体产物；IR(KBr)2927，2236，1638，1413，1215，757cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.928(t，J＝6.9Hz，3H)，1.33-1.47(m，4H)，1.74-1.81(m，2H)，4.02(t，J＝6.9Hz，2H)，6.56(t，J＝74.7Hz，1H)，7.10(t，J＝7.8Hz，1H)，7.17(d，J＝7.2Hz，1H)，7.34-7.39(m，1H)，7.45(d，J＝7.5Hz，1H)，7.72(d，J＝16.2Hz，1H)，8.12(d，J＝7.2Hz，1H)，8.26-8.31(m，2H)，8.33-8.38(m，2H)，8.96(s，1H)；ESI-MS(m/z)476.17(M+H)⁺。

实施例97

6-(2-{(E)-2-[2-(环丁基甲氧基)-3-二氟甲氧基苯基]乙烯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)烟腈

如实施例52中所述，通过在冰醋酸中使中间体49环化来制备标题化合物，生成86mg灰白色固体产物；IR(KBr)2941，2232，1493，1265，1124，1033，774cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.86(br s，4H)，2.10(br s，2H)，2.76(t，J＝7.2Hz，1H)，4.02(d，J＝6.6Hz，2H)，6.56(t，J＝74.7Hz，1H)，7.07-7.18(m，2H)，7.34-7.40(m，1H)，7.44(d，J＝7.2Hz，1H)，7.69(d，J＝15.9Hz，1H)，8.13(d，J＝7.2Hz，1H)，8.27-8.36(m，4H)，8.97(s，1H)；APCI-MS(m/z)474.25(M+H)⁺。

实施例98

6-(2-{(E)-2-[2-(环戊氧基)-3-二氟甲氧基苯基]乙烯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)烟腈

如实施例52中所述，通过在冰醋酸中使中间体50环化制备标题化合物，生成93mg灰白色固体产物；IR(KBr)2943，2230，1594，1409，1265，1048，798cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.59-1.72(m，4H)，1.74-1.88(m，4H)，4.84(br s，1H)，6.55(t，J＝75.3Hz，1H)，7.08(t，J＝7.8Hz，1H)，7.16(d，J＝7.8Hz，1H)，7.33-7.39(m，1H)，7.45(d，J＝7.2Hz，1H)，7.68(d，J＝16.2Hz，1H)，8.12(d，J＝8.4Hz，1H)，8.27-8.36(m，4H)，8.97(s，1H)；ESI-MS(m/z)474.09(M+H)⁺。

实施例99

2-[(E)-2-(2-环丁基甲氧基-3-二氟甲氧基苯基)乙烯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶

如实施例52中所述，通过在冰醋酸中使中间体54环化来制备标题化合物，生成47mg灰白色固体产物；IR(KBr)2981，1420，1321，1102，1068，791cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.76-1.89(m，4H)，1.92-2.02(m，2H)，2.55-2.62(m，1H)，3.96(d，J＝6.0Hz，2H)，6.53(t，J＝72.0Hz，1H)，7.04-7.16(m，3H)，7.29-7.35(m，2H)，7.68(d，J＝6.0Hz，2H)，7.92(d，J＝6.0Hz，2H)，8.12(d，J＝6.0Hz，1H)，8.20(d，J＝15.0Hz，1H)，8.35(br s，1H)；ESI-MS(m/z)516.22(M+H)⁺。

实施例100

2-{(E)-2-[2-环丁基甲氧基-3-(二氟甲氧基)苯基]乙烯基}-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶

如实施例52中所述，通过在冰醋酸中使中间体55环化来制备标题化合物，生成67.5mg灰白色固体产物；IR(KBr)2936，2231，1511，1423，1256，1102，770cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.77-1.90(m，4H)，1.93-2.01(m，2H)，2.59(t，J＝6.0Hz，1H)，3.96(d，J＝6.0Hz，2H)，6.53(t，J＝72.0Hz，1H)，7.06-7.11(m，3H)，7.26-7.32(m，3H)，7.53(dd，J＝6.0，15.0Hz，3H)，8.11(d，J＝6.0Hz，1H)，8.18(d，J＝15.0Hz，1H)，8.35(brs，1H)；ESI-MS(m/z)532.23(M+H)⁺。

实施例101

6-(6-氯-2-{(E)-2-[3-(二氟甲氧基)-2-戊氧基苯基]乙烯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)烟腈

如实施例52中所述，通过在冰醋酸中使中间体51环化来制备标题化合物，生成30mg灰白色固体产物；IR(KBr)2930，2234，1413，1273，1135，701cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.93(s，3H)，1.38-1.44(m，4H)，1.79(br s，2H)，4.02(s，2H)，6.56(t，J＝74.4Hz，1H)，7.10-7.17(m，2H)，7.43(br s，1H)，7.69(d，J＝16.2Hz，1H)，8.04(s，1H)，8.28(s，4H)，8.96(s，1H)；ESI-MS(m/z)510.17(M+H)⁺。

实施例102

6-(6-氯-2-{(E)-2-[2-(环丁基甲氧基)-3-二氟甲氧基苯基]乙烯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)烟腈

如实施例52中所述，通过在冰醋酸中使中间体52环化来制备标题化合物，生成49mg灰白色固体产物；IR(KBr)2926，2236，1497，1215，1120，758cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.85(br s，4H)，2.05(br s，2H)，2.63(br s，1H)，3.96(br s，2H)，7.18-7.28(m，4H)，7.53(d，J＝15.6Hz，1H)，7.64(d，J＝7.2Hz，1H)，8.17-8.3(m，2H)，8.40(s，1H)，8.72(d，J＝6.9Hz，1H)，9.23(s，1H)；ESI-MS(m/z)508.19(M+H)⁺。

实施例103

6-(6-氯-2-{(E)-2-[2-(环戊氧基)-3-二氟甲氧基苯基]乙烯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)烟腈

如实施例52中所述，通过在冰醋酸中使中间体53环化来制备标题化合物，生成48mg灰白色固体产物；IR(KBr)2950，2231，1588，1401，1267，1044，770cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.57-1.65(m，4H)，1.72-1.88(m，4H)，4.84(br s，1H)，6.54(t，J＝74.7Hz，1H)，7.08(t，J＝7.8Hz，1H)，7.17(d，J＝7.8Hz，1H)，7.45(br s，1H)，7.64(d，J＝16.2Hz，1H)，8.09(s，1H)，8.27-8.35(m，4H)，8.97(s，1H)；ESI-MS(m/z)508.10(M+H)⁺。

实施例104

6-{2-[(E)-2-(2-[环戊氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基}烟腈

如实施例52中所述，通过在冰醋酸中使中间体44环化来制备标题化合物，生成19mg灰白色固体产物；IR(KBr)2957，2232，1590，1480，1266，1048cm^-1；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.56-1.66(m，4H)，1.73-1.77(m，4H)，3.82(s，3H)，4.89(s，1H)，7.08(s，2H)，7.30(d，J＝16.2Hz，2H)，7.61(br s，1H)，8.04(d，J＝8.1Hz，1H)，8.23(d，J＝16.2Hz，1H)，8.43(br s，1H)，8.74(d，J＝7.8Hz，1H)，9.10(s，1H)，9.27(s，1H)；APCI-MS(m/z)438.24(M+H)⁺。

药理活性

根据Tóth，A.，Kedei，N.，Wang，Y.和Blumberg，P.M.，Life Sciences，(2003)，73，487-498记载的改进过程筛选本发明的示例性实施例的TRPV3活性。可通过本领域技术人员已知的其他方法和过程进行化合物的筛选。这些筛选方法可见于下述文献：(a)Hu，H.-Z.等J.Biol.Chem.(2004)，279，35741-35747；(b)Smith，G.D.等，Nature(2002)，418，186-190；(c)Peier，A.M.等，Science(2002)，296，2046-2049。

使用⁴⁵钙吸收分析筛选TRPV3拮抗剂：

以对放射性钙的2-氨基乙氧基二苯基硼酸酯(2-APB)诱导的细胞吸收的抑制，考察TRPV3受体激活的抑制。将测试化合物溶解在二甲亚砜(DMSO)中，制备20mM的原液(stock solution)，然后使用含有1.8mM CaCl₂的DMEM/F-12普通培养基(plain medium)稀释，获得所需浓度。反应中的DMSO终浓度为0.5％(v/v)。表达CHO细胞的人TRPV3在含有10％FBS、1％青霉素-链霉素溶液和400μg/ml G-418的DMEM/F-12培养基中生长。在分析之前24h，将细胞接种在96孔板中，使得在实验当天获得～50,000个细胞/孔。用测试化合物将细胞处理10分钟，然后用4分钟加入终浓度为500μM的2-APB和5μCi/ml ⁴⁵Ca⁺²。使用含有1％Triton X-100、0.1％脱氧胆酸盐和0.1％SDS的缓冲液洗涤并裂解细胞。在加入液体闪烁剂(scintillant)后，在Packardt Top count中测量裂解液中的放射性。绘制浓度响应曲线，作为在缺少测试拮抗剂下获得的最大响应％。使用GraphPad PRISM软件，通过非线性回归分析，可以从浓度响应曲线计算出IC₅₀值。

使用上述分析过程测试制备的各化合物，获得的结果示于表4。对于选定的实施例，浓度为1.0μM和10.0μM下的抑制％连同IC₅₀(nM)详情示于表中。这些化合物的IC₅₀(nM)值在表4中说明，其中“A”是指IC₅₀值小于50nM，“B”是指IC₅₀值在50.01-100.0nM范围内，“C”是指IC₅₀值在100.01-500.0nM范围内，“D”是指IC₅₀值高于500.0nM。

表4：本发明化合物的体外筛选结果

尽管在本文中已经参考特定的实施方式对本发明进行了描述，但是应理解的是，这些实施方式仅为说明本发明的原理和应用。因此，应理解为可对所述说明性的实施方式作出许多改进，并且应理解在不背离如上所述本发明的精神和范围的情况下可设计其他方案。

在本申请中引用的所有出版物、专利和专利申请均以引用的方式并入本文，与具体且分别指明每个单独的出版物、专利或专利申请以引用的方式并入本文的情形相同。

Claims

1.式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中，

X独立地选自C或N；当X为N时任选被氧化，形成N的氧化物；

‘m’为1到4的整数，包含两端值；

R^a独立地选自氢或者取代或未取代的烷基；

‘n’为0-3的整数，包含两端值；

其中，优选Q为取代或未取代的苯基、苄基或吡啶。

2.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(II)：

或其药学上可接受的盐，

其中，

‘m’为1-4的整数，包含两端值；

R^a为氢或者取代或未取代的烷基；

3.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(III)：

或其药学上可接受的盐，

其中，

X为C或N；当X为N时任选被氧化，形成N的氧化物；

Z独立地选自C或N；

‘m’为1-4的整数，包含两端值；

R^a为氢或者取代或未取代的烷基；

‘r’为1-5的整数，包含两端值。

4.如权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：

2-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑；

2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑；

1-(5-氯吡啶-2-基)-2-{(E)-2-[2-(环戊氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-1H-苯并咪唑；

2-[(E)-2-(2-[环戊氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-(5-硝基吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑；

2-[(E)-2-(2-苄氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑；

1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-2-{(E)-2-[2-(2-氟苄氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-1H-苯并咪唑；

2-{2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}烟腈；

6-{2-[(E)-2-(2-丁氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}烟腈；

6-{2-[(E)-2-(2-异丙氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}烟腈；

6-{2-[(E)-2-(2-(1-乙基丙氧基)-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}烟腈；

6-(2-{(E)-2-[3-甲氧基-2-(2-甲基丙氧基)苯基]乙烯基}-1H-苯并咪唑-1-基)吡啶-3-腈；

6-{2-[(E)-2-(2-[环丙基甲氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}烟腈；

6-{2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}烟腈；

6-(2-{(E)-2-[2-(2-氟苄氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-1H-苯并咪唑-1-基)烟腈；

6-{2-[(E)-2-(2-(2-氰基苄氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}烟腈；

6-{2-[(E)-2-(3-甲氧基-2-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}烟腈；

6-(2-{(E)-2-[2-(2，6-二氟苄氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-1H-苯并咪唑-1-基)烟腈；

6-(2-{(E)-2-[2-(2，4-二氟苄氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-1H-苯并咪唑-1-基)烟腈；

6-{2-[(E)-2-(2-[环戊氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}哒嗪-3-羧酸乙酯；

6-{2-[(E)-2-(2-[环戊氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}哒嗪-3-腈；

2-{(E)-2-[2-环戊氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-1-嘧啶-2-基-1H-苯并咪唑；

1-(5-溴嘧啶-2-基)-2-{(E)-2-[2-(1-乙基丙氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-1H-苯并咪唑；

1-(5-溴嘧啶-2-基)-2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑；

2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-苯并咪唑；

2-[(E)-2-(2-异丙氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑；

2-[(E)-2-(2-环丙氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑；

2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-苯并咪唑；

2-[(E)-2-(2-苄氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-苯并咪唑；

1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑；

6-(2-{(E)-2-[2-(环戊氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-1H-苯并咪唑-1-基)烟酸甲酯；

2-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-(4-甲基苯基)-1H-苯并咪唑；

2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-(2-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑；

4-{2-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}苄腈；

4-{2-[(E)-2-(2-苄氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}苄腈；

2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑；

4-{2-[(E)-2-(2-丁氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}苄腈；

2-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑；

5-{2-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}-4-氟苄腈；

4-{2-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}-3-氟苄腈；

2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-(4-叔丁基苄基)-1H-苯并咪唑；

1-(2，4-二氟苄基)-2-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑；

4-({2-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}甲基)苄腈；

4-({2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}甲基)苄腈；

4-({2-[(E)-2-(2-{2-氟苄氧基}-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}甲基)苄腈；

2-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)]-1-(2-噻吩基)-1H-苯并咪唑；

2-[(E)-2-(2-环丙氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-(1，3-噻唑-2-基)-1H-苯并咪唑；

2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-(1，3-噻唑-2-基)-1H-苯并咪唑；

2-{2-[(E)-2-(2-[环戊氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}-1，3-噻唑-5-腈；

2-{2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-腈；

2-{2-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}-1，3-苯并噻唑；

6-{2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基}烟腈；

6-(6-氯-2-{(E)-2-[3-甲氧基-2-(2-甲基丙氧基)苯基]乙烯基}-1H-苯并咪唑-1-基)吡啶-3-腈；

6-{2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基}烟腈；

6-{6-氯-2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}烟腈；

6-{5-氯-2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}烟腈；

6-{2-[(E)-2-(2-[环戊氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基}烟腈；

6-{2-[(E)-2-(2-[环戊氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基}烟腈；

6-{6-(二氟甲氧基)-2-[(E)-2-(2-[环戊氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}烟腈；

6-{2-[(E)-2-(2-[环戊氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5-(二氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-1-基}烟腈；

6-{2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基}烟酸甲酯；

2-{2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5，6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基}烟腈；

6-{2-[(E)-2-(2-[环戊氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基}烟腈；

6-{2-[(E)-2-(2-乙氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5，6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基}烟腈；

6-{2-[(E)-2-(2-丁氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5，6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基}-烟腈；

6-{5，6-二氟-2-[(E)-2-(2-戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}烟腈；

6-{5，6-二氟-2-[(E)-2-(2-异丁氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}烟腈；

6-{2-[(E)-2-(2-环丁基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5，6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基烟腈；

6-{2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5，6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基}烟腈；

6-{5，6-二氟-2-[(E)-2-(2-羟基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}烟腈；

6-{6-氯-2-[(E)-2-(2-[环戊氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5-氟-1H-苯并咪唑-1-基}烟腈；

6-{5-氯-2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基}烟腈；

6-{5，6-二氯-2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}烟腈；

6-{2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5，6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基}哒嗪-3-羧酸乙酯；

6-{2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5，6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基}哒嗪-3-羧酸；

6-{2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5，6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基}哒嗪-3-酰胺；

6-{2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5，6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基}哒嗪-3-腈；

6-{2-[(E)-2-(2-(1-乙基丙氧基)-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5，6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基}烟腈；

6-{5，7-二氟-2-[(E)-2-(2-戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}烟腈；

6-{5，7-二氟-2-[(E)-2-(2-[环戊氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}烟腈；

6-{4，6-二氟-2-[(E)-2-(2-[环戊氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}烟腈；

6-{2-[(E)-2-(2-戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-4，5，6-三氟-1H-苯并咪唑-1-基}烟腈；

6-(2-{(E)-2-[3-(二氟甲氧基)-2-戊氧基苯基]乙烯基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)烟腈；

6-(2-{(E)-2-[2-(环丁基甲氧基)-3-二氟甲氧基苯基]乙烯基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)烟腈；

6-(2-{(E)-2-[2-(环戊氧基)-3-二氟甲氧基苯基]乙烯基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基}烟腈；

2-[(E)-2-(2-丁氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑；

6-{2-[(E)-2-(2-丁氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基}烟腈；

6-{2-[(E)-2-(2-戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基}烟腈；

6-(2-{(E)-2-[3-甲氧基-2-(戊氧基)苯基]乙烯基}-4-氧化-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)吡啶-3-腈；

6-{2-[(E)-2-(2-[环丙基甲氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基}烟腈；

6-[2-{(E)-2-[2-(环丁基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]烟腈；

6-{2-[(E)-2-(2-[环戊氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基}烟腈；

6-(2-{(E)-2-[2-(环戊氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-4-氧化-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)吡啶-3-腈；

6-{6-氯-2-[(E)-2-(2-戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基}烟腈；

6-(6-氯-2-{(E)-2-[2-(环丁基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)烟腈；

6-{6-氯-2-[(E)-2-(2-(环戊氧基)-3-甲氧基苯基)乙烯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基}烟腈；

6-(2-{(E)-2-[3-(二氟甲氧基)-2-戊氧基苯基]乙烯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)烟腈；

6-(2-{(E)-2-[2-(环丁基甲氧基)-3-二氟甲氧基苯基]乙烯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)烟腈；

6-(2-{(E)-2-[2-(环戊氧基)-3-二氟甲氧基苯基]乙烯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)烟腈；

2-[(E)-2-(2-环丁基甲氧基-3-二氟甲氧基苯基)乙烯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；

2-{(E)-2-[2-环丁基甲氧基-3-(二氟甲氧基)苯基]乙烯基}-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；

6-(6-氯-2-{(E)-2-[3-(二氟甲氧基)-2-戊氧基苯基]乙烯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)烟腈；

6-(6-氯-2-{(E)-2-[2-(环丁基甲氧基)-3-二氟甲氧基苯基]乙烯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)烟腈；

6-(6-氯-2-{(E)-2-[2-(环戊氧基)-3-二氟甲氧基苯基]乙烯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)烟腈；和

6-{2-[(E)-2-(2-[环戊氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基}烟腈；

或上述化合物的药学上可接受的盐。

5.如权利要求1-4任一项所述的化合物在制备用于在有需要的受试者体内预防、改善或治疗由香草素受体介导的综合征、疾病或障碍的药物方面的用途。

6.如权利要求5所述的化合物在药物制备方面的用途，其中与TRPV3功能相关的疾病、障碍、综合征或病症的症状选自于由下述症状组成的组：疼痛；急性疼痛；慢性疼痛；伤害感受性疼痛；神经性疼痛；术后疼痛；牙痛；癌症疼痛；缺血心肌引起的心痛；因偏头痛引起的疼痛；关节痛；神经病变；神经痛；三叉神经痛；神经损伤；糖尿病神经病变；神经退行性疾病；视网膜病变；神经性皮肤障碍；中风；膀胱过敏症；尿失禁；外阴痛；胃肠障碍，如肠易激综合征、胃-食管反流病、肠炎、回肠炎、胃-十二指肠溃疡、炎性肠病、克罗恩氏病、乳糜泻；炎性疾病，如胰腺炎；呼吸障碍，如过敏性和非过敏性鼻炎、哮喘或慢性阻塞性肺病；皮肤、眼或粘膜的刺激；皮炎；瘙痒症，如尿毒症瘙痒；发热；肌肉痉挛；呕吐；运动障碍；抑郁症；亨廷顿氏舞蹈病；记忆力减退；脑功能受限；肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)；痴呆；关节炎；骨关节炎；糖尿病；肥胖症；荨麻疹；光化性角化病；角化棘皮瘤；脱毛症；美尼尔氏病；耳鸣；听觉过敏；焦虑症；和良性前列腺增生。

7.如权利要求1-4任一项所述的化合物在制备用于在有需要的受试者体内治疗疼痛的药物方面的用途，包括给予所述受试者治疗有效量的药物，优选所述疼痛为急性疼痛、慢性疼痛或术后疼痛。

8.如权利要求6所述的化合物的用途，所述用途为在制备用于治疗骨关节炎或类风湿性关节炎的药物方面的用途。

9.如权利要求1-4任一项所述的化合物在制备用于在有需要的患者体内治疗神经性疼痛或炎症的药物方面的用途，包括给予所述受试者治疗有效量的药物。

10.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐具有小于100nM的IC₅₀，所述IC₅₀通过⁴⁵钙吸收分析测定。