TW201331193A

TW201331193A - 做為ｔｒｐｖ３拮抗劑的稠合咪唑衍生物

Info

Publication number: TW201331193A
Application number: TW101101934A
Authority: TW
Inventors: V S Prasadarao Lingam; Abraham Thomas; Shantaram Kashinath Phatangare; Ajit Shankar Mindhe; Javed Yusuf Khatik; Neelima Khairatkar-Joshi; Vidya Ganapati Kattige
Original assignee: Glenmark Pharmaceuticals Sa
Priority date: 2012-01-18
Filing date: 2012-01-18
Publication date: 2013-08-01

Abstract

本發明提供了式(I)的瞬時受體電位香草素(TRPV)調節劑。特別地，本文所述的化合物可用於治療或預防由TRPV3調節的疾病、病症和/或障礙。同時，本文也提供了製備本文所述的化合物的方法、在其合成中所用的中間體、其藥物組合物以及治療或預防由TRPV3調節的疾病、病症和/或障礙的方法。□

Description

做為TRPV3拮抗劑的稠合咪唑衍生物

本發明總體而言關於具有瞬時受體電位香草素3(TRPV3)拮抗劑活性的稠合咪唑衍生物。

離子移動通過細胞膜通過專門的蛋白實現。TRP通道是一個非選擇性陽離子通道的大家族，起到協助調控離子流和膜電位的作用。TRP通道被分為包括TRPV家族在內的6個亞家族。TRPV3是TRP通道的TRPV類的成員。

TRPV3是鈣通透性通道，尤其是鈣通透性的非選擇性陽離子通道。除了鈣離子，TRPV3通道對其他陽離子、如鈉離子而言是通透性的。因此，TRPV3通道通過調節陽離子(如鈣離子和鈉離子)流來調節膜電位。TRPV3受體在機理上有別於電壓門控鈣通道。通常，電壓門控鈣通道對膜去極化進行應答，並打開通道以允許鈣離子從胞外基質流入，從而引起胞內鈣水平或濃度的增加。相反，非選擇性的L型(long-lasting)TRP通道通常是配體門控的(通過化學試劑如2-胺基乙氧基二苯基硼酸酯[2-APB]、香草素(vanilloid)和熱進行調節)，並且在離子濃度方面產生更持久的變化。這些機理上的不同伴隨著電壓-門控通道和TRP通道結構上的差異。因此，儘管在多種細胞類型中和應答眾多刺激方面有很多不同的通道起到調節離子流與膜電位的作用，認識到不同種類的離子通道之間在結構性、功能和機理方面的顯著差異十分重要。

TRPV3蛋白是在皮膚細胞(Peier等，Science(2002)，296，2046-2049)和背根神經節、三叉神經節、脊髓和腦(Xu等，Nature(2002)，418，181-185；Smith等，Nature(2002)，418，186-188)中表達的熱敏通道。TRPV3在皮膚中也高度表達。在角質形成細胞系中，TRPV3的刺激引起炎症介體、如白細胞介素-1的釋放。因此，TRPV3也可在調節由炎症刺激的釋放引起的疼痛和炎症中發揮重要作用。如本文所述，尤其是TRPV3蛋白可被用於篩選分析，以鑒別對TRPV3(包括但不限於人TRPV3、小鼠TRPV3、大鼠TRPV3和果蠅TRPV3)的功能進行調節的化合物。US2004/0009537(′537申請)公開了對應於人TRPV3、小鼠TRPV3和果蠅TRPV3的序列。例如，′537申請的SEQ ID Nos 106和107分別對應於人的核酸序列和胺基酸序列。′537申請的SEQ ID Nos 108和109分別對應於小鼠的核酸序列和胺基酸序列。

TRPV3的功能基本上牽涉到疼痛的接收和轉導。因此，期望鑒別並制出可調節TRPV3的一種或多種功能的化合物。

WO 2007/056124、WO 2006/017995，WO 2008/140750和WO 2008/033564公開了用於治療TRPV3介導的多種疾病的TRPV3調節劑、尤其是拮抗劑。WO 2006/065686和WO 2007/042906公開了苯并吡喃衍生物；WO 2009/084034、WO 2009/109987和WO 2009/130560申請公開了用於TRPV3調節劑、尤其是關於TRPV3拮抗劑的不同支架(scaffolds)。

在致力於發現更好的鎮痛藥的過程中，仍然需要對由TRPV3調節的疾病、病症(conditions)和/或障礙(disorders)進行治療性處理。

一方面，本發明提供具有TRPV3拮抗劑活性的式(I)的化合物：

或其藥學上可接受的鹽，其中，X獨立地選自C或N；當X為N時任選被氧化，形成N的氧化物；R¹獨立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、取代或未取代的烷基、烯基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-S(O)_pR⁵(其中p為1或2)和-SO₂NR⁵R⁶；‘m’為1-4的整數，包含兩端值；Q為氫、取代或未取代的烷基、鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基；其中取代基可為一個或多個，並獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、胺基、COOR^a、C(O)NR⁵R⁶、取代或未取代的烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基和環烷氧基；R²和R³可以相同或不同，獨立地選自於由如下基團組成的組：氫、取代或未取代的烷基、鹵代烷基、烷氧基烷基、烯基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基團和雜環基烷基；R⁴獨立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、胺基、-COOR^a、取代或未取代的烷基、烯基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基；R^a獨立地為氫或者取代或未取代的烷基；R⁵和R⁶可以相同或不同，獨立地選自氫、取代或未取代的烷基、鹵代烷基、環烷基、芳基和雜芳基、環烷基烷基、芳基烷基和雜芳基烷基；並且‘n’為1-3的整數，包含兩端值。

根據一個實施方式，所提供的是式(II)的化合物：

或其藥學上可接受的鹽，其中，R¹獨立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、取代或未取代的烷基、烯基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-S(O)_pR⁵(其中p為1或2)和-SO₂NR⁵R⁶；‘m’為1-4的整數，包含兩端值；Q為氫、取代或未取代的烷基、鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基；其中取代基可為一個或多個，並獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、胺基、COOR^a、C(O)NR⁵R⁶、取代或未取代的烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基和環烷氧基；R^a為氫或者取代或未取代的烷基；R²和R³可以相同或不同，獨立地選自於由如下基團組成的組：氫、取代或未取代的烷基、鹵代烷基、烷氧基烷基、烯基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基團和雜環基烷基；並且R⁵和R⁶可以相同或不同，獨立地選自氫、取代或未取代的烷基、鹵代烷基、環烷基、芳基和雜芳基、環烷基烷基、芳基烷基和雜芳基烷基。

根據一個實施方式，所具體提供的是式(II)的化合物，其中R¹為鹵素(例如F、Cl或Br)、烷基(例如甲基)、烷氧基(例如甲氧基)、鹵代烷基(例如三氟甲基)或鹵代烷氧基(例如二氟甲氧基、三氟甲氧基)；並且‘m’為1、2或3。

根據另一個實施方式，所具體提供的是式(II)的化合物，其中Q為取代或未取代的芳基、較佳係苯基。

根據另一個實施方式，所具體提供的是式(II)的化合物，其中Q為取代或未取代的芳基烷基、較佳係苄基。

根據另一個實施方式，所具體提供的是式(II)的化合物，其中Q為取代或未取代的芳基(例如苯基)、芳基烷基(例如苄基)、雜芳基，較佳係吡啶、噠嗪、嘧啶、噻吩、噻唑、苯并噻唑。在這一實施方式中，芳基、芳基烷基或雜芳基上的取代基可為一個或多個，並獨立地選自鹵素、硝基、氰基、胺基、-COOH、COOCH₃、COOC₂H₅、C(O)NH₂、烷基、烷氧基、鹵代烷基和鹵代烷氧基。

根據另一個實施方式，所具體提供的是式(II)的化合物，其中R²為氫、烷基、鹵代烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基。

根據另一個實施方式，所具體提供的是式(II)的化合物，其中R³為氫、烷基(例如甲基)或鹵代烷基(例如二氟甲基)。

根據另一個實施方式，所提供的是式(III)的化合物：

或其藥學上可接受的鹽，其中，X為C或N；當X為N時任選被氧化，形成N的氧化物；Z獨立地選自C或N；R¹獨立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、取代或未取代的烷基、烯基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-S(O)_pR⁵(其中p為1或2)和-SO₂NR⁵R⁶；‘m’為1-4的整數，包含兩端值；R⁷可以相同或不同，獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、胺基、COOR^a、C(O)NR⁵R⁶、取代或未取代的烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基和環烷氧基；R^a為氫或者取代或未取代的烷基；R²和R³可以相同或不同，獨立地選自於由如下基團組成的組：氫、取代或未取代的烷基、鹵代烷基、烷氧基烷基、烯基、環烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、雜環基團、芳基烷基、雜芳基烷基和雜環基烷基；R⁵和R⁶可以相同或不同，獨立地選自氫、取代或未取代的烷基、鹵代烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基；並且‘r’為1-5的整數，包含兩端值。

根據一個實施方式，所具體提供的是式(III)的化合物，其中R¹為鹵素(例如F、Cl或Br)，並且‘m’為1、2。

根據另一個實施方式，所具體提供的是式(III)的化合物，其中Q為取代或未取代的芳基、較佳係苯基。

根據另一個實施方式，所具體提供的是式(III)的化合物，其中Q為取代或未取代的芳基烷基、較佳係苄基。

根據另一個實施方式，所具體提供的是式(III)的化合物，其中Q為取代或未取代的芳基(例如苯基)、芳基烷基(例如苄基)、雜芳基，較佳係吡啶、噠嗪、嘧啶、噻吩、噻唑、苯并噻唑。在這一實施方式中，芳基、芳基烷基或雜芳基上的取代基可為一個或多個，並獨立地選自鹵素、硝基、氰基、胺基、-COOH、COOCH₃、COOC₂H₅、C(O)NH₂、烷基、烷氧基、鹵代烷基和鹵代烷氧基。

根據另一個實施方式，所具體提供的是式(III)的化合物，其中R²為氫、烷基、鹵代烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基。

根據另一個實施方式，所具體提供的是式(III)的化合物，其中R³為氫、烷基(例如甲基)或鹵代烷基(例如二氟甲基)。

應當理解的是，式(I)、(II)和(III)在結構上涵蓋了可由本文所描述種類的化學結構考慮到的所有幾何異構體、立體異構體、對映異構體和非對映異構體以及藥學上可接受的鹽。

根據另一個實施方式，所具體提供的是式(I)、(II)和(III)的化合物或其鹽，這些化合物或其鹽以小於10,000nM、或甚至小於1000nM、500nM、250nM或100nM的IC₅₀值抑制TRPV3功能。在其他實施方式中，所具體提供的是式(I)、(II)和(III)的化合物或其鹽，些化合物或其鹽以小於100nM的IC₅₀值抑制TRPV3功能，該IC₅₀值較佳係通過本文所述的方法進行測定。

另一方面，本發明還提供了一種藥物組合物，其含有至少一種本文所述的化合物以及至少一種藥學上可接受的賦形劑(如載體或稀釋劑)。較佳係所述藥物組合物含有治療有效量的至少一種本文所述的化合物。本申請的化合物可與藥學上可接受的賦形劑(如載體或稀釋劑)結合或被載體稀釋，或封裝在膠囊、藥囊、紙或其他容器形式的載體內。

本文所述的化合物和藥物組合物可用於治療由TRPV3受體調節的疾病、病症和/或障礙。

另一方面，本發明進一步提供通過將有效抑制TRPV3受體的量的一種或多種本文所述化合物給予對其有需要的受試者，來治療該受試者體內由TRPV3受體調節的疾病、病症和/或障礙的方法。

本文還提供了製備本文所述化合物的方法。

具體實施方式

本發明由申請專利範圍進行定義，而非由下文中提供的說明加以限定。在所附的申請專利範圍中使用的術語在此處的詞匯表部分加以定義，但是如果另有明確表述的定義，該申請專利範圍的術語可以以不同的方式使用。

術語“鹵素”或“鹵代”意味著氟、氯、溴或碘。

術語“烷基”是指具有1-8個碳原子的、僅包含碳和氫原子且不具有不飽和度的烴鏈基團，並且通過單鍵與分子的其餘部分連接，例如：甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基和1,1-二甲基乙基(叔丁基)。術語“C_1-6烷基”是指具有1-6個碳原子的烷基鏈。除非有相反說明或敘述，本文描述或保護的所有烷基都可以是直鏈或支鏈的、取代或未取代的。

術語“烯基”是指包含2-10個碳原子且含有至少一個碳-碳雙鍵的烴鏈。烯基基團的非限制性實例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、異丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基和2-丁烯基。除非有相反說明或敘述，本文描述或保護的所有烯基都可以是直鏈或支鏈的、取代或未取代的。

術語“炔基”是指具有2至約12個碳原子且具有至少一個碳-碳三鍵的烴基基團(具有2-約10個碳原子的基團是較佳的)。炔基基團的非限制性實例包括乙炔基、丙炔基和丁炔基。除非有相反說明或敘述，本文描述或保護的所有炔基基團都可以是直鏈或支鏈的、取代或未取代的。

術語“烷氧基”表示通過氧鍵連接至分子其餘部分的烷基基團。這類基團的代表性實例為-OCH₃和-OC₂H₅。除非有相反說明或敘述，本文描述或保護的所有烷氧基都可以是直鏈或支鏈的、取代或未取代的。

術語“環烷基”表示3至約12個碳原子的非芳香單環或多環環系，如環丙基、環丁基、環戊基和環己基。多環環烷基基團的實例包括但不限於全氫化萘基、金剛烷基和降冰片基基團、橋環基團或螺雙環基團(例如，螺(4,4)壬-2-基)。除非有相反說明或敘述，本文描述或保護的所有環烷基都可以是取代或未取代的。

術語“環烷基烷基”是指具有3至約8個碳原子的、直接連接到烷基基團上的含有環狀環的基團。環烷基烷基基團可以在烷基中的任意碳原子處連接到主結構，從而產生穩定的結構。這類基團的非限制性實例包括環丙基甲基、環丁基乙基和環戊基乙基。除非有相反說明或敘述，本文描述或保護的所有環烷基烷基都可以是取代或未取代的。

術語“環烯基”是指具有3至約8個碳原子的、具有至少一個碳-碳雙鍵的含有環狀環的基團，如環丙烯基、環丁烯基和環戊烯基。除非有相反說明或敘述，本文描述或保護的所有環烯基都可以是取代或未取代的。

術語“芳基”是指具有6-14個碳原子的芳族基團，包括單環、雙環或三環的芳香體系，如苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基和聯苯基。除非有相反說明或敘述，本文描述或保護的所有芳基都可以是取代或未取代的。

術語“芳基烷基”是指直接結合在如上述定義的烷基上的如上述定義的芳基基團，例如-CH₂C₆H₅或-C₂H₄C₆H₅。除非有相反說明或敘述，本文描述或保護的所有芳基烷基都可以是取代或未取代的。

除非另有規定，術語“雜環環”或“雜環基”是指取代或未取代的、由碳原子和選自氮、磷、氧和硫的1-5個雜原子組成的非芳香族3-15元環基。雜環環基團可以是單環、雙環或三環環系，可以包括稠合環系、橋接環系或螺環系並且雜環環基團中的氮、磷、碳、氧或硫原子可任選地被氧化成各種氧化態。此外，氮原子可任選地被季銨化；而且，除非該定義另有約束，雜環環或雜環基可以任選地包含一個或多個烯鍵。這類雜環環基團的實例包括但不限於氮雜基、吖丁啶基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并二氧雜環己基、苯并二氫吡喃基、二氧戊環基、二氧磷雜環戊基、十氫異喹啉基、茚滿基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異苯并二氫吡喃基、異噻唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、噁唑啉基、噁唑烷基、噁二唑基、2-氧代呱嗪基、2-氧代呱啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮雜基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、全氫化氮雜基、呱嗪基、4-呱啶酮基、吡咯烷基、呱啶基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、奎寧環基、四氫異喹啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞碸和硫代嗎啉基碸。雜環環基團可以在任意雜原子或碳原子處連接到主結構，從而產生穩定的結構。除非有相反說明或敘述，本文描述或保護的所有雜環基基團都可以是取代或未取代的。

術語“雜環基烷基”是指直接連接到烷基基團上的雜環環基團。雜環基烷基可以在烷基基團中的任意碳原子處連接到主結構，從而產生穩定的結構。除非有相反說明或敘述，本文描述或保護的所有雜環基烷基基團都可以是取代或未取代的。

除非另有規定，術語“雜芳基”，是指取代或未取代的、具有一個或多個獨立地選自N、O或S的雜原子的5-14元芳香族雜環環基團。雜芳基可為單環、雙環或三環環系。雜芳基環基可以在任意雜原子或碳原子處連接到主結構，從而產生穩定的結構。這類雜芳基環基團的實例包括但不限於：噁唑基、異噁唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、異吲哚基、吡咯基、三唑基、三嗪基、四唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、哢唑基、喹啉基(quinolinyl)、異喹啉基(isoquinolinyl)、喹唑啉基、噌啉基、萘啶基、蝶啶基、嘌呤基、喹噁啉基、喹啉基(quinolyl)、異喹啉基(isoquinolyl)、噻二唑基、吲哚嗪基、吖啶基、吩嗪基和酞嗪基。除非有相反說明或敘述，本文描述或保護的所有雜芳基基團都可以是取代或未取代的。

術語“雜芳基烷基”是指直接連接到烷基基團上的雜芳環基團。雜芳基烷基基團可以在烷基基團中的任意碳原子處連接到主結構，從而產生穩定的結構。除非有相反說明或敘述，本文描述或保護的所有雜芳基烷基基團都可以是取代或未取代的。

除非另有規定，本文中使用的術語“取代”是指基團或部分具有一個或多個連接至該基團或部分的結構骨架的取代基，這些取代基包括但不限於：羥基、鹵素、羧基、氧基、硝基、氧代(=O)、硫代(=S)、取代或未取代的烷基、取代或未取代的鹵代烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的鹵代烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的環烯基烷基、取代或未取代的環烯基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環基烷基環、取代或未取代的雜芳基烷基、取代或未取代的雜環環、取代或未取代的胍、-COOR^x、-C(O)R^x、-C(S)R^x、-C(O)NR^xR^y、-C(O)ONR^xR^y、-NR^xCONR^yR^z、-N(R^x)SOR^y、-N(R^x)SO₂R^y、-(=N-N(R^x)R^y)、-NR^xC(O)OR^y、-NR^xR^y、-NR^xC(O)R^y、-NR^xC(S)R^y、-NR^xC(S)NR^yR^z、-SONR^xR^y、-SO₂NR^xR^y、-OR^x、-OR^xC(O)NR^yR^z、-OR^xC(O)OR^y、-OC(O)R^x、-OC(O)NR^xR^y、-R^xNR^yC(O)R^z、-R^xOR^y、-R^xC(O)OR^y、-R^xC(O)NR^yR^z、-R^xC(O)R^y、-R^xOC(O)R^y、-SR^x、-SOR^x、-SO₂R^x和-ONO₂，其中R^x、R^y和R^z獨立地選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的環烯基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代的雜環基烷基環、取代或未取代的雜芳基烷基、或者取代或未取代的雜環環。

術語“治療”狀態、障礙或病症包括：(a)預防或延緩狀態、障礙或病症的臨床症狀的出現，所述狀態、障礙或病症在患有或易患有所述狀態、障礙或病症的受試者中發展但尚未經歷或顯示出所述狀態、障礙或病症的臨床或亞臨床症狀；(b)抑制所述狀態、障礙或病症，即，阻止或減輕疾病或其至少一種臨床或亞臨床症狀的發展；或(c)消除疾病，即，造成所述狀態、障礙或病症或其至少一種臨床或亞臨床症狀消退。

術語“受試者”包括哺乳動物(尤其是人類)和其他動物，如家畜(例如家庭寵物，包括貓、狗)和非家畜(如野生動物)。

“治療有效量”是指當給予至需要治療狀態、障礙或病症的受試者時，足以對做為給藥目標的受試者產生效果的化合物的量。“治療有效量”隨著化合物、疾病、其嚴重程度以及待治療的受試者的年齡、體重、身體狀況和響應性(responsiveness)而變化。

本發明中描述的化合物可形成鹽。構成本發明一部分的藥學上可接受的鹽的非限制性實例包括無機堿衍生的鹽、有機堿的鹽、手性堿的鹽、天然胺基酸的鹽和非天然胺基酸的鹽。就式(I)所述的全部化合物而言，本發明延及其立體異構形式和其混合物。只要現有技術教導了特定的立體異構體的合成或分離，本發明的各種立體異構體形式可以通過本領域已知的方法相互分離，或者可以通過立體專一性或不對稱合成得到給定的異構體。本文描述的化合物的互變異構形式和混合物也在考慮之列。

藥物組合物

本發明的藥物組合物含有至少一種本文所述的化合物以及至少一種藥學上可接受的賦形劑(如載體或稀釋劑)。較佳係所考慮的藥物組合物以足以抑制受試者體內的TRPV3受體的量含有本文所述的化合物。

所考慮的受試者包括例如：活細胞和包括人在內的哺乳動物。本發明的化合物可與藥學上可接受的賦形劑(如載體或稀釋劑)結合或由載體稀釋，或封裝在膠囊、藥囊(sachet)、紙或其他容器形式的載體內。

合適的載體的實例包括但不限於：水、鹽溶液、醇、聚乙二醇、多羥基乙氧基化的蓖麻油、花生油、橄欖油、明膠、乳糖、石膏粉、蔗糖、糊精、碳酸鎂、糖、環糊精、直鏈澱粉、硬脂酸鎂、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸或纖維素低烷基醚、矽酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸單甘油酯和二甘油酯、季戊四醇脂肪酸醚、聚氧乙烯、羥甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。

該藥物組合物還可包含一種或多種藥學上可接受的輔助劑、潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、影響滲透壓的鹽、緩衝劑、甜味劑、矯味劑、著色劑或上述的任意結合。還可對本發明的藥物組合物進行製劑，從而在通過本領域已知程序向受試者給藥後，提供活性成分的快速、持續或延遲的釋放。

本文所述的藥物組合物可以通過本領域已知的常規技術製備。例如，活性化合物可以與載體混合或由載體稀釋，或封裝在安瓿、膠囊、藥囊、紙或其他容器形式的載體內。當載體用作稀釋劑時，它可以是起到活性化合物的輔料、賦形劑或介質作用的固體、半固體或液體材料。活性化合物可以吸附在粒狀固體容器上，例如在藥囊中。

藥物組合物可以是常規的形式，例如膠囊、片劑、氣霧劑、溶液、懸浮液或局部施用的產品。

給藥途徑可為有效地運送本發明的活性化合物至適當的或期望的作用位點的任意途徑。合適的給藥途徑包括但不限於：口服給藥、鼻部給藥、肺部給藥、口腔含化給藥、皮下(subdermal)給藥、皮內給藥、經皮給藥、胃腸外給藥、直腸給藥、儲庫式給藥、皮膚下(subcutaneous)給藥、靜脈內給藥、尿道內給藥、肌內給藥、鼻內給藥、眼部給藥(如使用眼用溶液)或局部給藥(如使用局部軟膏)。

固體口服製劑形式包括但不僅限於：片劑、膠囊(軟明膠或硬明膠)、糖衣丸(含有粉末或丸狀形式的活性成分)、錠劑(troches and lozenges)。具有滑石和/或碳水化合物載體或黏結劑等的片劑、糖衣丸或膠囊尤其適合於口服應用。液體製劑包括但不限於糖漿劑、乳劑、軟明膠和無菌的可注射液體，如水性或非水性的液態懸浮液或溶液。對於胃腸道外應用，可注射的溶液或懸浮液製劑尤其適合。較佳係具有溶於多羥基化蓖麻油的活性化合物的水性溶液。

液體製劑包括但不限於糖漿劑、乳劑、軟明膠和無菌的可注射液體，如水性或非水性的液態懸浮液或溶液。

對於胃腸道外應用，可注射的溶液或懸浮液製劑尤其適合，較佳係具有溶於多羥基化蓖麻油的活性化合物的水性溶液。

相關領域的技術人員可確定治療本文所述的疾病和障礙所用的化合物的合適劑量。通常通過以來自動物研究的初步證據為基礎而進行的人的劑量範圍研究，來定出治療劑量。劑量必須足夠產生期望的治療益處而不引發不想要的副作用。例如，TRPV3調節劑的日劑量可從0.1mg/kg到約30.0mg/kg。本領域技術人員可很好利用並調整給藥模式、劑型、合適的藥用賦形劑、稀釋劑或載體。所有的變化和改進都被認為包含在本發明的範圍內。

治療方法

本發明提供了用於治療由TRPV3調節的疾病、病症和或障礙的化合物和其藥物製劑。本發明進一步提供了通過向有需要的受試者給予治療有效量的本發明的化合物或藥物組合物，對所述受試者體內由TRPV3調節的疾病、病症和/或障礙進行治療的方法。

人們認為由TRPV3調節的疾病、病症和/或障礙包括但不限於：疼痛；傷害感受性疼痛(nociceptive pain)；牙痛；缺血心肌引起的心痛；因偏頭痛引起的疼痛；急性疼痛；慢性疼痛；神經性疼痛；術後疼痛；因神經痛引起的疼痛(例如，皰疹後神經痛或三叉神經痛)；因糖尿病性神經病變引起的疼痛；牙痛和癌症疼痛；炎症疼痛病症(例如關節炎和骨關節炎)；關節痛；神經病變；神經退行性疾病；視網膜病變；神經性皮膚障礙；中風；膀胱過敏症；尿失禁；外陰痛(vulvodynia)；胃腸障礙，如腸易激綜合征、胃-食管反流病、腸炎、回腸炎、胃-十二指腸潰瘍、炎性腸病、克羅恩氏病、乳糜瀉(celiac disease)；炎性疾病，如胰腺炎；呼吸障礙，知過敏性和非過敏性鼻炎、哮喘或慢性阻塞性肺病；皮膚、眼或黏膜的刺激；皮炎；癢癢症，如尿毒癥癢癢；發熱；肌肉痙攣；嘔吐；運動障礙；抑鬱症；亨廷頓氏舞蹈病；記憶力減退；腦功能受限；肌萎縮性脊髓側索硬化(ALS)；癡呆；關節炎；骨關節炎；糖尿病；肥胖症；蕁麻疹；光化性角化病；角化棘皮瘤(keratocanthoma)；脫毛症(alopecia)；美尼爾氏病；耳鳴；聽覺過敏(hyperacusis)；焦慮症；和良性前列腺增生。由TRPV3調節的其他疾病、病症和/或障礙記載在例如：WO2007/056124；Wissenbach，U.等，Biology of the cell(2004)，96，47-54；Nilius，B.等，Physiol Rev(2007)，87，165-217；Okuhara，D. Y.等，Expert Opinion on Therapeutic Targets(2007)，11，391-401；Hu，H. Z.等，Journal of Cellular Physiology，(2006)，208，201-212；和本文引用的參考文獻中；所有文件通過整體引用的方式併入本文並用於所述目的。

通用製備方法

使用本領域技術人員已知的技術，可以製備本文描述的化合物。此外，可通過如下方案1-3中描述的反應順序，製備本文描述的化合物。進一步而言，在以下方案中，如果提到具體的堿、酸、試劑、溶劑、偶聯劑等，則應該理解，也可以使用本領域已知的其他合適的堿、酸、試劑、溶劑、偶聯劑等，因此這些也包括在本發明範圍內。本領域已知的可使用的反應條件(例如，反應的持續時間和/或溫度)的改變也在本發明的範圍內。除非另外指明，這些方案中描述的化合物的所有異構體也都涵蓋在本發明的範圍內。

由通式(I)表示的本發明的化合物可如方案1所述進行製備，其中，R¹、R²、R³、R⁴、Q、X、m和n如前所述。因此，在有適合的堿存在的情況下，式(1)的中間體(例如，2-硝基苯胺、2-胺基-3-硝基吡啶、4-胺基-3-硝基吡啶)與式(2)的2,3-二烷氧基肉桂醯氯偶聯，生成式(3)的醯胺。使用還原劑(如鐵和乙酸)將中間體(3)中的硝基基團還原，生成式(4)的中間體。中間體(4)在強酸性反應條件下經脫水反應環化成苯并咪唑衍生物(5)。或者，可使用還原劑(如蘭尼鎳或鐵和乙酸)使式(3)化合物發生還原環化，製備式(5)的化合物。使(5)與式(6)中間體發生銅(I)協助的偶聯，生成由通式(I)表示的本發明的化合物，其中L為離去基團(如鹵素)。在有強鹼(如碳酸銫)存在的情況下，通式(I)的化合物(其中Q為苄基基團)可通過中間體(5)與苄基鹵的直接烷基化來製備。在某些情況下，可在路易斯酸(如處於二氯甲烷中的三溴化硼或處於乙酸中的HBr存在時，使式(I)的化合物(當R²為烷基時)選擇性地脫烷基，生成通式(Ia)的化合物。

也可通過如方案2中所示的替代方法製備通式(I)的化合物，其中，R¹、R²、R³、R⁴、Q、X、m和n如前所述。在這一方法中，在環化步驟前，式(1a)的中間體與式(6)的中間體發生偶聯。因此，在有適合的堿存在的情況下，用中間體(6)處理中間體(1a)，生成偶聯產物(7)，其中，較佳係L為Cl、Br或I。使用還原劑(如鐵和乙酸)將中間體(7)的硝基基團還原，得到中間體(8)；在有適合的堿存在的情況下，中間體(8)與式(2)的2,3-二烷氧基肉桂醯氯發生偶聯，生成式(9)的醯胺。在有適合的酸(如乙酸)存在的情況下，使中間體(9)發生環化，生成由式(I)表示的本發明化合物。

也可如方案3中所示來製備通式(I)的化合物，其中，R¹、R²、R³、R⁴、Q、X、m和n如前所述。因此，在有適合的堿存在的情況下，式(10)的中間體與式(11)的胺發生反應，得到式(7)的化合物，其中L為鹵素、較佳係Cl或Br。使用還原劑(如鐵和乙酸)將中間體(7)的硝基基團還原，得到中間體(8)；在有適合的堿存在的情況下，中間體(8)與式(2)的2,3-二烷氧基肉桂醯氯發生偶聯，生成式(9)的醯胺。在有適合的酸(如乙酸)存在的情況下，使中間體(9)發生環化，生成由式(I)表示的本發明化合物。

合成中間體和本發明化合物所需的原材料和試劑可商購得到(例如Sigma-Aldrich)，或可根據本領域技術人員已知的方法或通過文獻中可用的方法製備。通常，本發明的化合物可通過如下步驟製備：

實驗

除非另有說明，後處理(work-up)意味著如下操作：將反應混合物在有機相和水相之間分配、分離各層、用硫酸鈉乾燥有機層、過濾、蒸去有機溶劑。除非另有提及，純化意味著通過矽膠色譜技術進行的純化，一般使用極性適合的乙酸乙酯/石油醚混合物做為流動相。以下縮寫用在本文中：DMSO-d ₆：六氘代二甲亞碸；DMF：N,N-二甲基甲醯胺，J：耦合常數，單位為Hz；RT：室溫(22-26℃)。aq.：水性；AcOEt：乙酸乙酯；equiv.：當量。

中間體的製備

中間體1

2-[(E)-2-(2-異丙氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑

步驟1：(2E)-3-(2-異丙氧基-3-甲氧基苯基)-N-(2-硝基苯基)丙烯醯胺：在0℃，向(2E)-3-(2-異丙氧基-3-甲氧基苯基)丙烯酸(5.0g，21.163mmol)在二氯甲烷(DCM)(50ml)中攪拌充分的溶液中滴加草醯氯(4.03g，31.752mmol)，並在室溫下將該反應混合物攪拌1h。在真空下蒸去過量的草醯氯和溶劑。得到的殘餘物直接用於下一步驟。

步驟2：在0℃，向上述攪拌充分的醯氯(5.4g，21.201mmol)溶液中滴加處於吡啶(50ml)中的2-硝基苯胺(2.93g，21.213mmol)，並在室溫下將該反應混合物攪拌過夜。反應完成後，將反應混合物倒入用冰冷卻的10%鹽酸溶液(100ml)中。然後用乙酸乙酯(2×100ml)萃取水層，將合併後的有機層用水(2×20ml)、鹽水(100ml)洗滌並乾燥(Na₂SO₄)。使用處於石油醚中的1%乙酸乙酯，將在減壓下蒸去溶劑後得到的粗產物通過矽膠柱色譜進行純化，生成4.83g產物；¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 1.33(d,J=6.3 Hz,6H),3.85(s,3H),4.52(br s,1H),6.63(d,J=15.6 Hz,1H),6.92(d,J=9.0 Hz,1H),7.04(t,J=7.8 Hz,1H),7.13-7.22(m,2H),7.65(t,J=7.5 Hz,1H),8.13(d,J=15.9 Hz,1H),8.22(d,J=6.6 Hz,1H),8.93(d,J=7.5 Hz,1H),10.64(br s,1H)。

步驟3：(2E)-N-(2-胺基苯基)-3-(2-異丙氧基-3-甲氧基苯基)丙烯醯胺：向步驟2中間體(4.0g，11.224mmol)在乙醇中攪拌充分的溶液中添加氯化銨(6.0g，112.17mmol)的水溶液。將該反應混合物回流20min，然後，在30min的時間中分批添加鐵粉(1.88g，33.667mmol)，再進一步回流2h。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(100ml)稀釋，再通過矽藻土床過濾。然後將乙酸乙酯層用水(2×50ml)、鹽水(50ml)洗滌，乾燥(Na₂SO₄)、過濾並濃縮生成3.5g白色固體產物；¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 1.29(d,J=6.9 Hz,6H),3.83(s,3H),4.45(br s,1H),5.08(br s,2H),6.60(d,J=15.6 Hz,1H),6.80(d,J=7.8 Hz,2H),6.88(d,J=7.8 Hz,1H),7.00(d,J=8.1 Hz,2H),7.12(d,J=7.8 HZ,1H),7.59(s,1H),8.07(d,J=15.6 Hz,1H),9.25(s,1H)。

步驟4：2-[(E)-2-(2-異丙氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑：將上述步驟3中間體(3.4g，10.147mmol)溶於冰醋酸(34ml)，並將反應混合物回流過夜。在減壓下蒸去過量的乙酸，再使用碳酸鈉水溶液使反應混合物略微呈鹼性。然後用乙酸乙酯(100ml)萃取反應混合物，用水(2×50ml)、鹽水(50ml)洗滌，用Na₂SO₄乾燥。使用處於石油醚中的10%乙酸乙酯，將在減壓下蒸去溶劑後得到的粗產物通過矽膠柱色譜進行純化，生成2.84g灰白色固體產物；IR(KBr)2933,1577,1421,1267,1108,745cm^-1；¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 1.22(d,J=6.6 Hz,6H),3.79(s,3H),4.44(br s,1H),6.82(d,J=8.4 Hz,1H),6.97(t,J=8.4 Hz,1H),7.13(d,J=7.8 Hz,1H),7.17-7.23(m,3H),7.54-7.62(m,3H),7.86(d,J=16.8 Hz,1H)；ESI-MS(m/z) 309.22(M+H)⁺。

如合成方案1中所述，按照中間體1中所述的方法，通過使用合適的2-硝基苯胺和肉桂醯氯製備中間體2-31。表1中給出了結構詳情和表徵數據。

可以注意到，上述在咪唑氮上取代的不對稱取代苯并咪唑中間體(例如中間體13-16、26、27、28)產生了區域異構化(regioisomeric)的產物混合物。為了克服這一難題，還由丙烯醯胺衍生物(例如中間體32)製備本發明的化合物。下面給出了用於製備式(9)的丙烯醯胺衍生物的合成方法，其中，R¹、R²、R³、R⁴、Q、X、m和n如前所述。

中間體32

(2E)-N-{4-氯-2-[(5-氰基吡啶-2-基)胺基]苯基}-3-[3-甲氧基-2-(2-甲基丙氧基)苯基]丙-2-烯醯胺

步驟1：6-[(5-氯-2-硝基苯基)胺基]煙腈：向5-氯-2-硝基苯胺(2.0g，11.0mmol)在乾燥N,N-二甲基乙醯胺(DMA；15ml)中攪拌充分的溶液中添加碳酸銫(Cs₂CO₃；75 mg，2.3mmol)和6-氯煙腈(193mg，1.3mmol)，並將反應混合物在130℃加熱3h。反應完成後，將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取，並用水(2×50ml)、鹽水(20ml)洗滌，乾燥(Na₂SO₄)、過濾並在減壓下濃縮，產生2.5g產物。

步驟2：6-[(2-胺基-5-氯苯基)胺基]煙腈：向步驟1中間體(2.5g，9.1mmol)在乙醇(45ml)中攪拌充分的溶液中添加氯化銨(4.87g，91.0mmol)的水溶液，並將反應混合物在100℃回流。15min後，分批將鐵粉(1.5g，27mmol)添加到反應混合物中，並進一步回流2h。反應完成後，在減壓下蒸去過量的乙醇；將反應混合物用氯仿(200ml)稀釋，並通過矽藻土床過濾。將合併後的有機層用水(2×50ml)和鹽水洗滌，乾燥(Na₂SO₄)、過濾並在減壓下濃縮，產生1.8g產物。

步驟3：(2E)-N-{4-氯-2-[(5-氰基吡啶-2-基)胺基]苯基}-3-(2-異丁氧基-3-甲氧基苯基)丙烯醯胺：向(2E)-3-(2-異丁氧基-3-甲氧基苯基)丙烯酸(613mg，2.4mmol)在DCM(10ml)中攪拌充分的溶液中滴加草醯氯(613mg，2.4mmol)，同時添加幾滴二甲基甲醯胺(DMF)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h，得到相應的醯氯，再將過量的DCM在減壓下從該醯氯中蒸去。在0℃，向步驟2中間體(500mg，2mmol)在吡啶(10ml)中的溶液中滴加醯氯，將反應混合物在室溫下攪拌2 h。在反應完成後，用水(20ml)稀釋反應混合物，並用乙酸乙酯(2×50ml)萃取，將合併後的有機層用水(2×20ml)和鹽水洗滌，乾燥(Na₂SO₄)、過濾並在減壓下濃縮，產生215mg產物。¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 1.04(d,J=6.3 Hz,6H),2.06-2.15(m,1H),3.74(d,J=6.6 Hz,2H),3.86(s,3H),6.53(d,J=15.6 Hz,1H),6.64(d,J=8.4 Hz,1H),6.93(d,J=7.8 Hz,1H),7.01(t,J=7.8 Hz,1H),7.08(d,J=7.5 Hz,1H),7.15(d,J=8.7 Hz,1H),7.56(d,J=6.9 Hz,2H),7.65(d,J=7.8 Hz,1H),7.83(s,2H),8.11(d,J=15.6 Hz,1H),8.45(s,1H)。

由中間體32中所述的方法，通過使用合適的2-硝基苯胺、6-氯煙腈和2,3-二烷氧基肉桂酸衍生物製備中間體33-38。表2中給出了這些中間體的結構和表徵數據。

按照方案3中所述的方法，通過使用合適的胺基吡啶與氯-3-硝基吡啶和如下的2,3-二烷氧基肉桂酸衍生物製備甲間體39-55：

中間體39

(2E)-N-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)胺基]吡啶-3-基}-3-[2-(環戊氧基)-3-甲氧基苯基]丙-2-烯醯胺

步驟1：6-[(3-硝基吡啶-2-基)胺基]煙腈：向6-胺基煙腈(0.631g，5.29mmol)在乾燥DMA(15ml)中攪拌充分的溶液中添加Cs₂CO₃(2.157g，6.62mmol)和2-氯-3-硝基吡啶(0.700g，4.415mmol)，並在氮氣氣氛下將反應混合物在80℃加熱24 h。完成後，將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取，並用水(2×50ml)和鹽水洗滌，乾燥(Na₂SO₄)、過濾並在減壓下濃縮，產生543mg產物。

步驟2：6-[(3-胺基吡啶-2-基)胺基]煙腈：向步驟1中間體(500mg，2.202mmol)在乙醇(5ml)中攪拌後的溶液中添加氯化銨(1.178g，22.026mmol)的水溶液，並將反應混合物加熱到90-100℃。然後分批將鐵粉添加到反應混合物中，並進一步回流2h。反應完成後，用氯仿(100ml)稀釋反應混合物並過濾。將濾液用最少量的水、鹽水(25ml)洗滌，用Na₂SO₄乾燥並濃縮，產生423mg產物。

步驟3：向(2E)-3-[2-(環戊氧基)-3-甲氧基苯基]丙烯酸(300mg，1.144mmol)在DCM(5ml)中攪拌充分後並冷卻的溶液中滴加草醯氯(218mg，1.716mmol)，同時添加幾滴DMF。然後，將反應混合物在室溫下攪拌4h，在形成醯氯後於減壓下蒸去溶劑。在0℃，在15min內向濃縮後的反應混合物中滴加步驟2中間體(218mg，1.030mmol)在吡啶(5ml)中的溶液，然後在室溫下攪拌3h。反應完成後，將反應混合物用水(50ml)稀釋，用乙酸乙酯(3×25ml)萃取，再將合併後的有機層用水(2×20ml)、鹽水(50ml)洗滌並乾燥(Na₂SO₄)。在減壓下蒸去溶劑後得到的粗產物通過重結晶進行純化，生成312mg產物。¹H NMR數據(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 1.58-1.68(m,4H),1.73-1.79(m,4H),3.82(s,3H),4.87(br s,1H),6.86(d,J=15.6 Hz,1H),7.13-7.23(m,4H),7.88-7.93(m,2H),8.05-8.12(m,2H),.8.18(br s,1H),8.63(br s,1H),9.55(br s,1H),9.96(br s,1H)。

通過中間體39中所述的方法製備中間體40-55，表3中給出了這些中間體的結構和表徵數據。

本發明將通過下述實施例加以說明，但本發明並不限於下述實施例。

實施例

實施例1

2-{(E)-2-[2-(環丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑

在室溫下，先後向中間體5(200mg，0.625mmol)在乾燥DMA(3ml)中攪拌充分的溶液中添加Cs₂CO₃(407mg，1.250mmol)和碘化亞銅(CuI；24mg，0.125mmol)及2-碘吡啶(192mg，0.937mmol)。在氮氣下，將反應混合物於130℃攪拌5h。反應完成後，將反應混合物冷卻至室溫，再用水(10ml)稀釋，然後用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。將合併後的有機層用水(2×30ml)、鹽水(30ml)洗滌並乾燥(Na₂SO₄)。在減壓下蒸去溶劑後得到粗產物，使用處於石油醚中的20%乙酸乙酯，通過矽膠柱色譜純化該粗產物，生成42mg灰白色固體產物；¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 0.15-0.25(m,2H),0.42-0.50(m,2H),0.87(br s,1H),3.78(d,J=7.2 Hz,2H),3.83(s,3H),6.85(d,J=7.5 Hz,1H),7.00(d,J=6.9 Hz,1H),7.05-7.12(m,1H),7.30-7.50(m,6H),7.82-7.88(m,1H),7.97(t,J=6.6 Hz,1H),8.20-8.30(m,1H),8.70-8.80(m,1H);ESI-MS(m/z) 398.87(M+H)⁺。

實施例2

2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑

如實施例1所述，在CuI(34mg，0.179mmol)存在的情況下，在乾燥的DMA(5ml)中通過中間體6(300mg，0.898mmol)與2-溴吡啶(212mg，1.347mmol)和Cs₂CO₃(585mg，1.794mmol)的偶聯製備這一化合物，生成104mg灰白色固體產物；¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 1.61-1.75(m,8H),3.83(s,3H),4.82(br s,1H),6.83(d,J=7.8 Hz,1H),6.98(t,J=7.8 Hz,2H),7.07(d,J=7.5 Hz,1H),7.21-7.33(m,3H),7.39-7.47(m,2H),7.82(d,J=7.8 Hz,1H),7.91-7.97(m,1H),8.13(d,J=16.2 Hz,1H),8.70-8.76(m,1H);APCI-MS(m/z) 412.27(M+H)⁺。

實施例3

1-(5-氯吡啶-2-基)-2-{(E)-2-[2-(環戊氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-1H-苯并咪唑

如實施例1所述，在CuI(45mg，0.239mmol)存在的情況下，在乾燥DMA(5ml)中通過中間體6(400mg，1.197mmol)與2,5-二氯吡啶(266mg，1.796mmol)和Cs₂CO₃(780mg，2.395mmol)的偶聯製備這一化合物，生成214mg灰白色固體產物；IR(KBr)2964,1574,1471,1287,1017,745 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 1.70-1.80(m,8H),3.84(s,3H),4.85(br s,1H),6.86(d,J=6.9 Hz,1H),6.99(t,J=8.4 Hz,1H),7.09(d,J=7.5 Hz,1H),7.26-7.32(m,2H),7.39-7.48(m,3H),7.85(d,J=7.8 Hz,1H),7.90(d,J=8.1 Hz,1H),8.12(d,J=15.0 Hz,1H),8.68(s,1H);APCI-MS(m/z) 446.27(M+H)⁺。

實施例4

2-[(E)-2-(2-[環戊氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-(5-硝基吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑

如實施例1所述，在Cs₂CO₃(390mg，1.197mmol)和CuI(23 mg，0.119 mmol)存在的情況下，在乾燥DMA(3ml)中通過中間體6(200 mg，0.598mmol)與2-氯-5-硝基吡啶(189mg，0.898mmol)的偶聯製備標題化合物，生成80mg灰白色固體產物；IR(KBr)2959,1601,1525,1465,1265,749 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 1.70-1.80(m,8H),3.86(s,3H),4.88(br s,1H),6.89(d,J=7.2 Hz,1H),7.02(t,J=7.8 Hz,1H),7.08-7.15(m,1H),7.26-7.33(m,1H),7.36-7.40(m,2H),7.58(d,J=7.8 Hz,1H),7.69(d,J=8.4 Hz,1H),7.85(d,J=8.1 Hz,1H),8.19(d,J=15.9 Hz,1H),8.72(dd,J=2.4,8.7 Hz,1H),9.56(s,1H);APCI-MS(m/z) 457.17(M+H)⁺。

實施例5

2-[(E)-2-(2-苄氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑

如實施例1所述,在Cs₂CO₃(365mg，1.189mmol)和CuI(21mg，0.118mmol)存在的情況下，在乾燥DMA(5ml)中通過中間體7(200mg，0.567mmol)與2,3,5-三氯吡啶(153mg，0.841mmol)的偶聯製備標題化合物，生成109mg灰白色固體產物；IR(KBr)2934,1601,1454,1268,1070,741cm^-1;¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 3.83(s,3H),4.92(s,2H),6.80-6.88(m,1H),6.96-7.04(m,4H),7.12-7.20(m,1H),7.27-7.36(m,6H),7.75-7.83(m,2H),7.89(d,J=16.2 Hz,1H),8.33(s,1H);ESI-MS(m/z) 502.53(M+H)⁺。

實施例6

1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-2-{(E)-2-[2-(2-氟苄氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-1H-苯并咪唑

如實施例1所述，在Cs₂CO₃(373mg，1.149 mmol)和CuI(28mg，0.149mmol)存在的情況下，在乾燥DMA(5ml)中通過中間體8(200mg，0.574mmol)與2,3,5-三氯吡啶(156mg，0.862mmol)的偶聯製備標題化合物，生成36mg灰白色固體產物；¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 3.82(s,3H),5.01(s,2H),6.85-7.12(m,9H),7.27-7.33(m,1H),7.45(t,J=6.0 Hz,1H),7.82(s,2H),7.89(d,J=15.9 Hz,1H),8.41(s,1H);ESI-MS(m/z) 521.32(M+H)⁺。

實施例7

2-{2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}煙腈

如實施例1所述，在Cs₂CO₃(390 mg，1.198mmol)和CuI(23mg，0.119 mmol)存在的情況下，在乾燥DMA(3ml)中通過中間體6(200 mg，0.598mmol)與2-氯煙腈(100mg，0.718mmol)的偶聯製備標題化合物，生成82mg灰白色固體產物；IR(KBr)2936,2233,1628,1580,1455,1266,741cm^-1;¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 1.68-1.80(m,8H),3.84(s,3H),4.80(br s,1H),6.86(d,J=7.8 Hz,1H),6.98-7.09(m,3H),7.18(d,J=7.8 Hz,1H),7.26-7.39(m,2H),7.61-7.68(m,1H),7.87(d,J=7.8 Hz,1H),7.90(d,J=15.9 Hz,1H),8.27(d,J=6.3 Hz,1H),8.95(s,1H);APCI-MS(m/z) 437.50(M+H)⁺。

實施例8

6-{2-[(E)-2-(2-丁氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}煙腈

如實施例1所述，在Cs₂CO₃(405mg，1.243mmol)和CuI(23mg，0.124mmol)存在的情況下，在乾燥DMA(5ml)中通過中間體2(200mg，0.621mmol)與6-氯煙腈(129mg，0.931mmol)的偶聯製備標題化合物，生成97mg灰白色固體產物;IR(KBr)2957,2229,1591,1475,1266,1073,735 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 0.92(t,J=7.2 Hz,3H),1.35-1.47(m,2H),1.63-1.73(m,2H),3.85(s,3H),3.96(t,J=6.6 Hz,2H),6.87(d,J=7.8 Hz,1H),6.99-7.09(m,2H),7.28-7.38(m,3H),7.52(d,J=8.1 Hz,1H),7.62(d,J=8.4 Hz,1H),7.83(d,J=7.8 Hz,1H),8.13(s,1H),8.19(d,J=6.3 Hz,1H),8.98(s,1H);ESI-MS(m/z)425.17(M+H)⁺。

實施例9

6-{2-[(E)-2-(2-異丙氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}煙腈

如實施例1所述，在Cs₂CO₃(423mg，1.298mmol)和CuI(25mg，0.129mmol)存在的情況下，在乾燥DMA(4ml)中通過中間體1(200mg，0.649mmol)與6-氯煙腈(135mg，0.973mmol)的偶聯製備標題化合物，生成30mg灰白色固體產物；IR(KBr)2977,2233,1590,1461,1286,1083,770 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 1.28(d,J=6.6 Hz,6H),3.84(s,3H),4.50(br s,1H),6.86(d,J=7.8 Hz,1H),7.00(t,J=7.8 Hz,1H),7.08(d,J=7.2 Hz,1H),7.28-7.37(m,3H),7.51(d,J=8.4 Hz,1H),7.62(d,J=8.1 Hz,1H),7.82(d,J=7.8 Hz,1H),8.15(d,J=16.2 Hz,2H),8.99(s,1H);ESI-MS(m/z) 411.28(M+H)⁺。

實施例10

6-{2-[(E)-2-(2-(1-乙基丙氧基)-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}煙腈

如實施例1所述，在Cs₂CO₃(420mg，1.290mmol)和CuI(24.57mg，0.129mmol)存在的情況下，在乾燥DMA(5ml)中通過中間體4(200mg，0.645mmol)與6-氯煙腈(135mg，0.967mmol)的偶聯製備標題化合物，生成57mg灰白色固體產物；IR(KBr)2960,2235,1588,1478,1268,1069,737 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 0.89(t,J=6.3 Hz,6H),1.50-1.56(m,4H),3.78(s,3H),4.16(br s,1H),7.01(br s,2H),7.22-7.32(m,4H),7.50(d,J=6.3 Hz,1H),7.73(d,J=6.9 Hz,1H),7.95(d,J=7.5 Hz,1H),8.11(d,J=16.2 Hz,1H),8.65(d,J=7.8 Hz,1H),9.21(s,1H);APCI-MS(m/z) 439.20(M+H)⁺。

實施例11

6-(2-{(E)-2-[3-甲氧基-2-(2-甲基丙氧基)苯基]乙烯基}-1H-苯并咪唑-1-基)吡啶-3-腈

如實施例1所述，在Cs₂CO₃(440mg，1.350mmol)和CuI(25.71mg，0.135mmol)存在的情況下，在乾燥DMA(5ml)中通過中間體3(200mg，0.675mmol)與6-氯煙腈(140mg，1.012mmol)的偶聯製備標題化合物，生成123mg灰白色固體產物；IR(KBr)2957,2226,1588,1480,1266,1071,747 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 0.97(d,J=6.9 Hz,6H),1.90-1.96(m,1H),3.70(d,J=6.3 Hz,2H),3.81(s,3H),7.06(s,2H),7.26-7.37(m,4H),7.55(d,J=7.5 Hz,1H),7.76(d,J=7.8 Hz,1H),7.98(d,J=8.1 Hz,1H),8.12(d,J=16.2 Hz,1H),8.68(d,J=7.8 Hz,1H),9.24(s,1H);APCI-MS(m/z) 425.28(M+H)⁺。

實施例12

6-{2-[(E)-2-(2-[環丙基甲氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}煙腈

如實施例1所述，在Cs₂CO₃(407mg，1.250mmol)和CuI(24mg，0.125mmol)存在的情況下，在乾燥DMA(3ml)中通過中間體5(200mg，0.625mmol)與6-氯煙腈(130mg，0.937mmol)的偶聯製備標題化合物，生成62mg灰白色固體產物；IR(KBr)2927,2227,1735,1589,1474,1267,980 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 0.21(d,J=4.8 Hz,2H),0.49(d,J=7.5 Hz,2H),0.88(br s,1H),3.81-3.88(m,5H),6.89(d,J=7.8 Hz,1H),7.02-7.12(m,2H),7.30-7.40(m,3H),7.57(d,J=7.8 Hz,1H),7.68(d,J=9 Hz,1H),7.88(d,J=7.8 Hz,1H),8.23(d,J=8.7 Hz,2H),9.02(br s,1H);ESI-MS(m/z) 423.27(M+H)⁺。

實施例13

6-{2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}煙腈

如實施例1所述，在Cs₂CO₃(390mg，1.196mmol)和CuI(23mg，0.119mmol)存在的情況下，在乾燥DMA(5ml)中通過中間體6(200mg，0.598mmol)與6-氯煙腈(124mg，0.898mmol)的偶聯製備標題化合物，生成43mg灰白色固體產物；¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 1.50-1.57(m,2H),1.64-1.70(m,2H),1.76-1.83(m,4H),3.86(s,3H),4.89(br s,1H),6.89(d,J=6.3 Hz,1H),6.98-7.04(m,1H),7.10(d,J=7.2 Hz,1H),7.24-7.29(m,1H),7.31(d,J=15.3 Hz,1H),7.34-7.42(m,1H),7.54(d,J=6.0 Hz,1H),7.64(d,J=6.3 Hz,1H),7.84(d,J=6.0 Hz,1H),8.15(s,1H),8.20(d,J=8.1 Hz,1H),9.00-9.07(m,1H);ESI-MS(m/z) 437.35(M+H)⁺。

實施例14

6-(2-{(E)-2-[2-(2-氟苄氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-1H-苯并咪唑-1-基)煙腈

如實施例1所述，在Cs₂CO₃(373mg，1.149mmol)和CuI(28mg，0.149mmol)存在的情況下，在乾燥DMA(5ml)中通過中間體8(200mg，0.574mmol)與6-氯煙腈(118mg，0.862mmol)的偶聯製備標題化合物，生成32mg灰白色固體產物；¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 3.87(s,3H),5.06(s,2H),6.89-7.00(m,2H),7.06-7.12(m,3H),7.27-7.39(m,3H),7.46-7.55(m,4H),7.80(d,J=7.8 Hz,1H),7.96-8.06(m,2H),8.80(s,1H);ESI-MS(m/z) 477.53(M+H)⁺。

實施例15

6-{2-[(E)-2-(2-(2-氰基苄氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}煙腈

如實施例1所述，在Cs₂CO₃(342.5mg，1.048mmol)和CuI(20mg，0.104mmol)存在的情況下，在乾燥DMA(5ml)中通過中間體9(200mg，0.524mmol)與6-氯煙腈(109.20mg，0.787mmol)的偶聯製備標題化合物，生成83mg灰白色固體產物；IR(KBr)2937,2233,1592,1476,1389,1268,1072 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 3.83(s,3H),5.20(s,2H),7.11-7.15(m,2H),7.23-7.35(m,4H),7.52-7.58(m,2H),7.72-7.83(m,4H),7.91(d,J=8.4 Hz,1H),8.00(d,J=16.2 Hz,1H),8.61(d,J=8.1 Hz,1H),9.16(s,1H);APCI-Ms(m/z) 484.13(M+H)⁺。

實施例16

6-{2-[(E)-2-(3-甲氧基-2-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}煙腈

如實施例1所述，在Cs₂CO₃(308mg，0.943mmol)和CuI(17.96mg，0.094mmol)存在的情況下，在乾燥DMA(5ml)中通過中間體10(200mg，0.471mmol)與6-氯煙腈(98mg，0.707mmol)的偶聯製備標題化合物，生成109mg灰白色固體產物；IR(KBr)2944,2234,1591,1479,1315,1094,744 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 3.83(br s,3H),5.14(s,2H),7.14(d,J=6.3 Hz,2H),7.27-7.37(m,5H),7.53-7.59(m,2H),7.74(d,J=7.2 Hz,2H),7.89(d,J=8.1 Hz,2H),8.06(d,J=15.6 Hz,1H),8.57(d,J=8.4 Hz,1H),9.10(s,1H);APCI-MS(m/z) 527.22(M+H)⁺。

實施例17

6-(2-{(E)-2-[2-(2,6-二氟苄氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-1H-苯并咪唑-1-基)煙腈

如實施例1所述，在Cs₂CO₃(333mg，1.019mmol)和CuI(20mg，0.101mmol)存在的情況下，在乾燥DMA(5ml)中通過中間體11(201mg，0.509mmol)與6-氯煙腈(106mg，0.764mmol)的偶聯製備標題化合物，生成86mg灰白色固體產物；IR(KBr)2968,2231,1591,1471,1388,1264,1060,728 cm-¹;¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 3.84(s,3H),5.11(s,2H),7.00(t,J=7.8 Hz,2H),7.05-7.12(m,2H),7.17-7.22(m,2H),7.28-7.41(m,3H),7.57(d,J=8.4 Hz,1H),7.76(d,J=7.2 Hz,1H),7.90(d,J=8.7 Hz,1H),7.97(d,J=15.9 Hz,1H),8.65(dd,J=1.8,8.4 Hz,1H),9.20(s,1H);APCI-MS(m/z) 495.12(M+H)⁺。

實施例18

6-(2-{(E)-2-[2-(2,4-二氟苄氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-1H-苯并咪唑-1-基)煙腈

如實施例1所述，在Cs₂CO₃(345mg，1.05mmol)和CuI(20mg，0.10mmol)存在的情況下，在乾燥DMA(5ml)中通過中間體12(200mg，0.52mmol)與6-氯煙腈(110mg，0.79mmol)的偶聯製備標題化合物，生成95mg灰白色固體產物；IR(KBr)2940,2231,1589,1478,1387,1269,1072,740 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 3.85(s,3H),5.04(s,2H),7.04-7.13(m,3H),7.16-7.25(m,3H),7.28-7.38(m,2H),7.49-7.57(m,2H),7.77(d,J=7.5 Hz,1H),7.92(d,J=8.7 Hz,1H),8.01(d,J=15.9 Hz,1H),8.63(d,J=8.4 Hz,1H),9.18(s,1H);ESI-MS(m/z) 495.01(M+H)⁺。

實施例19

6-{2-[(E)-2-(2-[環戊氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}噠嗪-3-羧酸乙酯

如實施例1所述，在Cs₂CO₃(890mg，1.19mmol)和CuI(23mg，0.119mmol)存在的情況下，在乾燥DMA(5ml)中通過中間體6(200mg，0.598mmol)與6-氯噠嗪-3-羧酸乙酯(168mg，0.898mmol)的偶聯製備標題化合物。在減壓下蒸去溶劑後得到粗產物，使用處於石油醚中的12%丙酮，通過矽膠柱色譜純化該粗產物，生成52mg灰白色固體產物；IR(KBr)2959,1711,1621,1575,1455,1268,1150 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 1.60-1.70(m,8H),1.78-1.85(m,5H),3.86(s,3H),4.87(br s,1H),6.89(d,J=7.8 Hz,1H),7.01(d,J=7.8 Hz,1H),7.13(d,J=7.2 Hz,1H),7.26-7.42(m,3H),7.59(d,J=7.8 Hz,1H),7.86(t,J=8.1 Hz,2H),8.24(d,J=15.9 Hz,1H),8.44(d,J=8.7 Hz,1H);APCI-MS(m/z) 485.48(M+H)⁺。

實施例20

6-{2-[(E)-2-(2-[環戊氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}噠嗪-3-腈

步驟1：(6-{2-[(E)-2-(2-[環戊氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}噠嗪-3-基)羧酸：通過向實施例19、即6-{2-[(E)-2-(2-[環戊氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}噠嗪-3-羧酸乙酯(200mg，0.413mmol)在乙醇(5ml)中攪拌後的溶液中添加氫氧化鋰(35mg，0.826mmol)的水溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌2h，來製備這一化合物。反應完成後，用10% HCl將反應混合物酸化至pH 4，並將在這一pH沉澱析出的黃色固體產物過濾，將產物用二乙醚洗滌並在真空下乾燥，得到210mg灰白色固體。

步驟2：6-{2-[(E)-2-(2-[環戊氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}噠嗪-3-醯胺：在氮氣氣氛下，通過向步驟1產物(200mg，0.43mmol)在乾燥THF(5ml)中攪拌後的溶液中添加三乙胺(66.44mg，0.657mmol)製備這一化合物。向冷卻至-10℃的反應混合物中添加氯甲酸乙酯(71.40mg，0.657mmol)，30min後添加氨水(2ml，25%)，並將反應混合物攪拌30min。用水淬滅反應混合物，得到灰白色固體；過濾該固體，用二乙醚洗滌並在真空下乾燥，得到131mg黃色固體。

步驟3：在氮氣氣氛下，於0℃通過先後向步驟2產物(121mg，0.263mmol)溶於乾燥DCM(5 ml)中攪拌後的溶液中添加三乙胺(80.0mg，0.78mmol)和三氟乙酸酐(84mg，0.395mmol)，再攪拌1h，製備最終的化合物。然後用CHCl₃萃取反應混合物，再將合併後的有機層用水、鹽水洗滌，乾燥(Na₂SO₄)、過濾並在真空下濃縮。使用處於氯仿中的2%丙酮，通過矽膠柱色譜純化粗產物，生成79mg灰白色固體產物；IR(KBr)2959,2243,1573,1455,1263,743 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 1.62-1.68(m,4H),1.78-1.89(m,4H),3.86(s,3H),4.89(br s,1H),6.90(d,J=7.8 Hz,1H),7.03(t,J=7.8 Hz,1H),7.11(d,J=7.8 Hz,1H),7.23-7.28(m,1H),7.35-7.44(m,2H),7.59(d,J=7.8 Hz,1H),7.87(d,J=9.3 Hz,2H),8.06(d,J=9.0 Hz,1H),8.19(d,J=15.9 Hz,1H);APCI-MS(m/z) 438.21(M+H)⁺。

實施例21

2-{(E)-2-[2-(環戊氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-1-嘧啶-2-基-1H-苯并咪唑

如實施例1所述，在Cs₂CO₃(391mg，1.197mmol)和CuI(23mg，0.119mmol)存在的情況下，在乾燥DMA(5ml)中通過中間體6(200mg，0.598mmol)與2-氯嘧啶(103mg，0.898mmol)的偶聯製備標題化合物，生成73mg灰白色固體產物；IR(KBr)2950,1568,1421,1266,1065 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 1.67-1.73(m,4H),1.76-1.88(m,4H),3.87(s,3H),4.88(br s,1H),6.88(d,J=7.8 Hz,1H),7.04(t,J=7.8 Hz,1H),7.21(s,1H),7.32-7.36(m,3H),7.83(d,J=6.6 Hz,1H),8.02(d,J=16.2 Hz,1H),8.16(d,J=7.8 Hz,1H),8.25(d,J=15.6 Hz,1H),8.92(d,J=4.2 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 413.19(M+H)⁺。

實施例22

1-(5-溴嘧啶-2-基)-2-{(E)-2-[2-(1-乙基丙氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-1H-苯并咪唑

如實施例1所述，在Cs₂CO₃(973mg，2.985mmol)和CuI(57mg，0.298mmol)存在的情況下，在乾燥DMA(10ml)中通過中間體4(500mg，1.492mmol)與5-溴-2-氯嘧啶(434mg，2.238mmol)的偶聯製備標題化合物，生成380mg灰白色固體產物；IR(KBr)2922,1560,1417,1259,1088,746 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 0.95(d,J=7.2 Hz,6H),1.63-1.69(m,4H),3.85(s,3H),4.20(br s,1H),6.87(d,J=8.1 Hz,1H),7.03(t,J=7.8 Hz,1H),7.20-7.26(m,1H),7.31-7.37(m,2H),7.81(d,J=7.5 Hz,1H),7.94(d,J=7.8 Hz,1H),8.12(d,J=7.8 Hz,1H),8.27(d,J=15.9 Hz,1H),8.93(s,2H);APCI-MS(m/z) 493.41(M)⁺。

實施例23

1-(5-溴嘧啶-2-基)-2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑

如實施例1所述，在Cs₂CO₃(391mg，1.197mmol)和CuI(23mg，0.119mmol)存在的情況下，在乾燥DMA(5ml)中通過中間體6(200 mg，0.598mmol)與5-溴-2-氯嘧啶(174mg，0.898mmol)的偶聯製備標題化合物。使用處於石油醚中的12%乙酸乙酯，通過矽膠柱色譜純化粗產物，生成175mg灰白色固體產物；IR(KBr)2957,2233,1589,1477,1267,1068,738 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 1.60-1.70(m,4H),1.89-1.96(m,4H),3.87(s,3H),4.87(br s,1H),6.88(d,J=8.1 Hz,1H),7.04(t,J=7.8 Hz,1H),7.20-7.26(m,1H),7.29-7.39(m,2H),7.82(d,J=7.5 Hz,1H),7.96(d,J=15.9 Hz,1H),8.12(d,J=8.4 Hz,1H),8.24(d,J=16.2 Hz,1H),8.93(s,2H);APCI-MS(m/z) 491.41(M)⁺。

實施例24

2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-苯并咪唑

如實施例1所述，在Cs₂CO₃(390mg，1.197mmol)和CuI(23mg，0.119mmol)存在的情況下，在乾燥DMA(5ml)中通過中間體6(200mg，0.598mmol)與2-氯-3-(三氟甲基)吡啶(163mg，0.898mmol)的偶聯製備標題化合物，生成83mg灰白色固體產物;IR(KBr)2959,1591,1456,1267,1031,741 cm^-1;¹H NMR(300MHz,CDCl₃) δ 1.50-1.75(m,8H),3.81(s,3H),4.89(br s,1H),6.63(d,J=15.0 Hz,1H),6.79-6.89(m,2H),6.95(d,J=6.3 Hz,2H),7.12-7.18(m,1H),7.29(t,J=6.3 Hz,1H),7.55-7.65(m,1H),7.79(d,J=7.5 Hz,1H),7.86(d,J=15.3 Hz,1H),8.24(d,J=6.0 Hz,1H),8.88-8.93(m,1H);ESI-MS(m/z) 480.51(M+H)⁺。

實施例25

2-[(E)-2-(2-異丙氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑

如實施例1所述，在Cs₂CO₃(418mg，1.282mmol)和CuI(25mg，0.129mmol)存在的情況下，在乾燥DMA(5ml)中通過中間體1(200mg，0.649mmol)與2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(177mg，0.972mmol)的偶聯製備標題化合物，生成43mg灰白色固體產物；IR(KBr)2976,1603,1464,1325,1130,1080,740 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 1.23(d,J=6.3 Hz,6H),3.83(s,3H),4.49(br s,1H),6.85(d,J=7.8 Hz,1H),7.00(t,J=8.4 Hz,1H),7.08(d,J=7.8 Hz,1H),7.26-7.35(m,3H),7.47(d,J=8.4 Hz,1H),7.62(d,J=8.4 Hz,1H),7.82(d,J=7.8 Hz,1H),8.14(d,J=15.9 Hz,2H),8.99(s,1H);ESI-MS(m/z) 454.20(M+H)⁺。

實施例26

2-[(E)-2-(2-環丙氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑

如實施例1所述，在Cs₂CO₃(346mg，1.062mmol)和CuI(20mg，0.106mmol)存在的情況下，在乾燥DMA(5ml)中通過中間體5(170mg，0.531mmol)與2-氯-5-三氟甲基吡啶(145mg，0.796mmol)的偶聯製備標題化合物，生成98mg灰白色固體產物；IR(Neat)2943,1601,1451,1269,1125,1080,988 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 0.18-0.26(m,2H),0.44-0.52(m,2H),1.15(br s,1H),3.81(d,J=5.4 Hz,2H),3.85(s,3H),6.87(d,J=6.3 Hz,1H),7.03(t,J=6.0 Hz,1H),7.10(d,J=6.0 Hz,1H),7.26-7.31(m,1H),7.36-7.44(m,2H),7.53(d,J=6.0 Hz,1H),7.65(d,J=6.3 Hz,1H),7.85(d,J=6.0 Hz,1H),8.15-8.24(m,2H),9.02(s,1H);ESI-MS(m/z) 466.18(M+H)⁺。

實施例27

2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-苯并咪唑

如實施例1所述，在Cs₂CO₃(389mg，1.196mmol)和CuI(22mg，0.119mmol)存在的情況下，在乾燥DMA(5ml)中通過中間體6(200mg，0.598mmol)與2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(217mg，1.196mmol)的偶聯製備標題化合物，生成110mg灰白色固體產物；IR(KBr)2951,1605,1474,1325,1133,735 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 1.15-1.25(m,4H),1.35-1.42(m,4H),3.78(s,3H),4.48(br s,1H),6.90-7.04(m,3H),7.15-7.23(m,2H),7.32-7.42(m,3H),7.76-7.88(m,3H),8.81(s,1H);ESI-MS(m/z) 454.10(M+H)⁺。

實施例28

2-[(E)-2-(2-苄氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-苯并咪唑

如實施例1所述，在Cs₂CO₃(914mg，2.808mmol)和CuI(53mg，0.208mmol)存在的情況下，在乾燥DMA(5ml)中通過中間體7(500mg，1.404mmol)與2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(382mg，2.106mmol)的偶聯製備標題化合物，生成507mg灰白色固體產物；¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 3.87(s,3H),4.98(m,2H),6.89(d,J=7.5 Hz,1H),7.00-7.10(m,2H),7.20-7.28(m,4H),7.34-7.45(m,5H),7.49(d,J=7.8 Hz,1H),7.83(d,J=7.8 Hz,1H),7.92(d,J=8.1 Hz,1H),8.14(d,J=15.6 Hz,1H),8.79(s,1H);ESI-MS(m/z) 502.35(M+H)⁺。

實施例29

1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑

如實施例1所述，在Cs₂CO₃(488mg，1.49mmol)和CuI(29mg，0.149mmol)存在的情況下，在乾燥DMA(5ml)中通過中間體6(250mg，0.748mmol)與2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶(243mg，1.122mmol)的偶聯製備標題化合物，生成61.2mg灰白色固體產物；IR(KBr)2960,1628,1577,1466,1267,741 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 1.60-1.81(m,8H),3.84(s,3H),4.82(br s,1H),6.85-6.91(m,2H),6.96-7.06(m,3H),7.28-7.35(m,1H),7.86(d,J=7.8 Hz,1H),7.90-7.96(m,1H),8.02(d,J=15.6 Hz,1H),8.23-8.28(m,1H),8.91(s,1H);ESI-MS(m/z) 514.33(M+H)⁺。

實施例30

6-(2-{(E)-2-[2-(環戊氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-1H-苯并咪唑-1-基)煙酸甲酯

如實施例1所述，在Cs₂CO₃(390mg，1.19mmol)和CuI(23mg，0.11mmol)存在的情況下，在乾燥DMA(5ml)中通過中間體6(200mg，0.59mmol)與6-氯煙酸甲酯(154mg，0.89mmol)的偶聯製備標題化合物，生成50mg灰白色固體產物；IR(KBr)2952,1575,1456,1263,1071,740 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 1.67-1.73(m,3H),1.85-1.95(m,5H),3.88(s,6H),4.88-4.93(m,1H),6.90(d,J=8.1 Hz,1H),7.06(t,J=7.8 Hz,1H),7.21(d,J=7.8 Hz,1H),7.27-7.35(m,6H),7.77(d,J=6.3 Hz,1H),8.10(d,J=16.2 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 470.23(M+H)⁺。

實施例31

2-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-(4-甲基苯基)-1H-苯并咪唑

如實施例1所述，在CuI(24mg，0.124mmol)存在的情況下，在乾燥DMA(3ml)中通過中間體5(200mg，0.625mmol)與4-碘甲苯(205mg，0.937mmol)和Cs₂CO₃(407mg，1.252 mmol)的偶聯製備標題化合物，生成45mg灰白色固體產物；IR(Neat)2926,1631,1515,1476,1267,985,742 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 0.16-0.21(m,2H),0.44-0.49(m,2H),1.10(br s,1H),2.46(s,3H),3.75(d,J=5.4 Hz,2H),3.83(s,3H),6.83(d,J=7.2 Hz,1H),6.99(t,J=6.0 Hz,2H),7.05(d,J=5.1 Hz,2H),7.13(d,J=6.6 Hz,1H),7.25-7.32(m,3H),7.38(d,J=6.0 Hz,2H),7.85(d,J=6.0 Hz,1H),8.17(d,J=12.0 Hz,1H);APCI-MS(m/z) 411.37(M+H)⁺。

實施例32

2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-(2-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑

如實施例1所述，在CuI(23mg，0.119mmol)存在的情況下，在乾燥DMA(5ml)中通過中間體6(200mg，0.598mmol)與2-碘苯甲醚(280mg，1.197mmol)和Cs₂CO₃(390mg，1.197mmol)的偶聯製備標題化合物，生成31mg灰白色固體產物；IR(KBr)3377,2952,1575,1474,1265,1072,747 cm^-1;¹H NMR(300 MHZ,CDCl₃) δ 1.59-1.70(m,4H),1.80-1.94(m,4H),3.86(s,6H),4.89(br s,1H),6.85-6.91(m,1H),7.00-7.07(m,1H),7.12-7.20(m,3H),7.28-7.38(m,6H),7.75(s,1H),8.07(d,J=16.5 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 441.20(M+H)⁺。

實施例33

4-{2-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}苄腈

如實施例1所述，在Cs₂CO₃(407mg，1.252 mmol)和CuI(24mg，0.124mmol)存在的情況下，在乾燥DMA(5ml)中通過中間體5(200 mg，0.625mmol)與4-碘苄腈(322mg，1.562mmol)的偶聯製備標題化合物，生成54mg灰白色固體產物；IR(KBr)3412,2926,2233,1626,1508,1308,1267,1070,751 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 0.14-0.20(m,2H),0.42-0.50(m,2H),1.02(br s,1H),3.69-3.77(m,2H),3.83(s,3H),6.90-6.96(m,1H),7.00-7.07(m,1H),7.15-7.21(m,2H),7.35-7.42(m,3H),7.45-7.52(m,2H),7.65-7.73(m,2H),7.95-8.08(m,1H),8.75(br s,1H);APCI-MS(m/z) 422.19(M+H)⁺。

實施例34

4-{2-[(E)-2-(2-苄氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}苄腈

如實施例1所述，在Cs₂CO₃(183mg，0.567mmol)和CuI(21mg，0.118mmol)存在的情況下，在乾燥DMA(5ml)中通過中間體7(200mg，0.567mmol)與4-碘苄腈(193mg，0.841mmol)的偶聯製備標題化合物，生成37mg灰白色固體產物；IR(KBr)2935,2229,1603,1450,1268,742 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 3.86(s,3H),4.94(s,2H),6.85-6.92(m,1H),7.00-7.14(m,5H),7.28-7.41(m,8H),7.65(d,J=7.5 Hz,2H),7.82(d,J=6.9 Hz,1H),8.02(d,J=15.6 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 458.10(M+H)⁺。

實施例35

2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑

如實施例1所述，在Cs₂CO₃(195mg，0.598mmol)和CuI(11mg，0.059mmol)存在的情況下，在乾燥DMA(3ml)中通過中間體6(100mg，0.299mmol)與1-碘-4-(三氟甲基)苯(122mg，0.449mmol)的偶聯製備標題化合物，生成17mg灰白色固體產物;IR(Neat)3430,2960,1615,1450,1323,1266,1067,742 cm^-1;¹H NMR(300MHz,CDCl₃) δ 1.47-1.56(m,4H),1.65-1.72(m,4H),3.83(s,3H),4.83(br s,1H),6.80-6.87(m,1H),6.95-7.00(m,3H),7.06-7.16(m,1H),7.28-7.34(m,2H),7.57(d,J=7.2 Hz,2H),7.80-7.87(m,3H),8.08(d,J=16.2 Hz,1H)；APCI-MS(m/z)479.33(M+H)⁺。

實施例36

4-{2-[(E)-2-(2-丁氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}苄腈

如實施例1所述,在Cs₂CO₃(405mg，1.242mmol)和CuI(24mg，0.t24mmol)存在的情況下,在乾燥DMA(3ml)中通過中間體2(200mg，0.625mmol)與4-碘苄腈(214mg,0.931mmol)的偶聯製備這一化合物,生成98mg灰白色固體產物；IR(KBr)2925,2231,1602,1476,1385,1271,1074,747 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 0.92(t,J=6.9 Hz,3H),1.35-1.42(m,2H),2.10-2.16(m,2H),3.83(s,3H),3.91(d,J=6.3 Hz,2H),6.80-6.86(m,1H),7.00-7.07(m,3H),7.11-7.18(m,1H),7.30(d,J=6.9 Hz,2H),7.58(d,J=8.1 Hz,2H),7.82(d,J=7.8 Hz,1H),7.89(d,J=7.8 Hz,2H),8.08(d,J=16.2 Hz,1H);ESI-MS(m/z)424.70(M+H)⁺。

實施例37

2-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑

如實施例1所述，在Cs₂CO₃(407mg，1.249mmol)和CuI(24mg，0.124mmol)存在的情況下，在乾燥DMA(5ml)中通過中間體5(200mg，0.625mmol)與1-碘-4-(三氟甲基)苯(340mg，1.249mmol)的偶聯製備標題化合物，生成34mg灰白色固體產物；¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 0.18(br s,2H),0.42-0.49(m,2H),1.05(br s,1H),3.75(d,J=7.8 Hz,2H),3.83(s,3H),6.82-6.90(m,1H),7.00-7.09(m,2H),7.14-7.20(m,3H),7.30-7.36(m,1H),7.59(d,J=7.8 Hz,2H),7.80-7.90(m,3H),8.15(d,J=16.5 Hz,1H);APCI-MS(m/z)465.39(M+H)⁺。

實施例38

5-{2-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}-4-氟苄腈

如實施例1所述，在Cs₂CO₃(407mg，1.252mmol)和CuI(24mg，0.125mmol)存在的情況下，在乾燥DMA(5ml)中通過中間體5(200mg，0.625mmol)與2-氟-5-碘苄腈(232mg，0.937mmol)的偶聯製備標題化合物，生成102mg灰白色固體產物；IR(KBr)2953,2229,1577,1490,1373,1266,1070,730 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 0.20(d,J=4.2 Hz,2H),0.50(d,J=4.2 Hz,2H),1.08(br s,1H),3.70-3.77(m,2H),3.83(s,3H),6.84(dd,J=2.7,6.6 Hz,1H),6.93(d,J=16.2 Hz,1H),6.99-7.05(m,3H),7.20-7.30(m,2H),7.34(t,J=7.2 Hz,1H),7.82(d,J=7.8 Hz,1H),8.08(d,J=15.6 Hz,1H),8.13(s,1H),8.20(s,1H);ESI-MS(m/z) 440.53(M+H)⁺。

實施例39

4-{2-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}-3-氟苄腈

如實施例1所述，在Cs₂CO₃(442mg，1.362mmol)和CuI(26mg，0.136mmol)存在的情況下，在乾燥DMA(5ml)中通過中間體5(200mg，0.681mmol)與3-氟-4-碘苄腈(201mg，0.816mmol)的偶聯製備標題化合物，生成36mg灰白色固體產物：¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 0.19-0.24(m,2H),0.50-0.56(m,2H),1.12(br s,1H),3.69-3.79(m,2H),3.82(s,3H),6.78(d,J=15.9 Hz,1H),6.82-6.88(m,1H),6.96-7.06(m,2H),7.18-7.28(m,2H),7.33(t,J=7.5 Hz,1H),7.52(dd,J=1.5,8.1 Hz,1H),7.69(s,1H),7.83(d,J=8.4 Hz,1H),8.04(d,J=16.2 Hz,1H),8.20(d,J=8.4 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 440.48(M+H)⁺。

實施例40

2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-(4-叔丁基苄基)-1H-苯并咪唑

如實施例1所述，在Cs₂CO₃(389mg，1.196mmol)和CuI(24mg，0.125mmol)存在的情況下，在乾燥DMA(5ml)中通過中間體6(200mg，0.598mmol)與4-叔丁基苄基溴(203mg，0.898mmol)的偶聯製備標題化合物，生成37mg灰白色固體產物；IR(KBr)2960,1633,1402,1265,1073,737 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 1.31(s,9H),1.45-1.53(m,2H),1.61-1.81(m,6H),3.83(s,3H),4.81(br s,1H),5.41(s,2H),6.83(d,J=7.8 Hz,1H),6.99-7.09(m,3H),7.19-7.29(m,7H),7.77(d,J=8.4 Hz,1H),8.09(d,J=15.6 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 481.53(M+H)⁺。

實施例41

1-(2,4-二氟苄基)-2-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑

如實施例1所述，在Cs₂CO₃(442mg，1.362mmol)和CuI(26mg，0.136mmol)存在的情況下，在乾燥DMA(5ml)中通過中間體5(200mg，0.681mmol)與1-(溴甲基)-2,4-二氟苯(244mg，1.021mmol)的偶聯製備標題化合物，生成36mg灰白色固體產物；¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 0.18-0.24(m,2H),0.48-0.54(m,2H),1.21(br s,1H),3.67-3.77(m,2H),3.82(s,3H),6.82(s,1H),6.88-6.95(m,2H),7.00-7.08(m,2H),7.19-7.25(m,4H),7.31(t,J=7.5 Hz,1H),7.82(d,J=7.8 Hz,1H),7.95-8.01(m,2H),8.06(s,1H);ESI-MS(m/z)447.53(M+H)⁺。

實施例42

4-({2-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}甲基)苄腈

如實施例1所述，在Cs₂CO₃(221mg，0.682mmol)和CuI(11mg，0.059mmol)存在的情況下，在乾燥DMA(5ml)中通過中間體5(100mg，0.341mmol)與4-(溴甲基)苄腈(73mg，0.372mmol)的偶聯製備標題化合物，生成56mg灰白色固體產物；¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 0.15-0.21(m,2H),0.45-0.51(m,2H),1,12(br s,1H),3.78(d,J=5.4 Hz,2H),3.85(s,3H),5.53(s,2H),6.87(d,J=6.3 Hz,1H),7.00-7.09(m,2H),7.20-7.26(m,4H),7.30-7.36(m,2H),7.60(d,J=6.3 Hz,2H),7.83(d,J=6.3 Hz,1H),8.13(d,J=12.0 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 436,26(M+H)⁺。

實施例43

4-({2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}甲基)苄腈

如實施例1所述，在Cs₂CO₃(390mg，1.196mmol)和CuI存在的情況下，在乾燥DMF(5ml)中通過中間體6(200mg，0.598mmol)與4-氰基苄基溴(129mg，0.658mmol)的偶聯製備標題化合物，生成37mg灰白色固體產物；¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 1.45-1.53(m,2H),1.61-1.71(m,3H),1.72-1.81(m,5H),3.86(s,3H),4.81-4.89(m,1H),6.88(d,J=8.1 Hz,1H),7.02(t,J=7.5 Hz,1H),7.07(d,J=7.8 Hz,1H),7.14(s,1H),7.16-7.26(m,4H),7.31(d,J=7.8 Hz,1H),7.61(d,J=7.5 Hz,2H),7.83(d,J=7.5 Hz,1H),8.10(d,J=15 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 450(M+H)⁺。

實施例44

4-({2-[(E)-2-(2-{2-氟苄氧基}-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}甲基)苄腈

如實施例1所述，在Cs₂CO₃(410mg，1.26mmol)存在的情況下，在乾燥DMF(5ml)中通過中間體8(200mg，0.63mmol)與4-(溴甲基)苄腈(136mg，0.704mmol)的偶聯製備標題化合物，生成141mg灰白色固體產物；IR(KBr) 2945,2230,1581,1478,1275,1071,759 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 3.85(s,3H),5.11(s,2H),5.37(s,2H),6.89-6.94(m,1H),6.96-7.02(m,1H),7.04-7.10(m,6H),7.12-7.22(m,2H),7.28-7.33(m,2H),7.53(d,J=8.4 Hz,2H),7.82(d,J=7.8 Hz,1H),8.01(d,J=15.9 Hz,1H);APCI-MS(m/z) 490.24(M+H)⁺。

實施例45

2-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)]-1-(2-噻吩基)-1H-苯并咪唑

如實施例1所述，在Cs₂CO₃(407mg，1.251mmol)和CuI(24mg，0.125mmol)存在的情況下，在乾燥DMA(5ml)中通過中間體5(200mg，0.625mmol)與2-碘噻吩(197mg，0.937mmol)的偶聯製備標題化合物，生成59mg灰白色固體產物；IR(KBr)3061,2924,1631,1577,1478,1270,977,735 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 0.20-0.30(m,2H),0.40-0.50(m,2H),1.58(br s,1H),3.79(d,J=5.4 Hz,2H),3.84(s,3H),6.85(d,J=7.2 Hz,1H),7.00(d,J=6.0 Hz,1H),7.07(d,J=5.7 Hz,1H),7.14-7.20(m,3H),7.24-7.30(m,2H),7.34-7.42(m,1H),7.43(d,J=3.6 Hz,1H),7.80(d,J=6.0 Hz,1H),8.15(d,J=12.3 Hz,1H);APCI-MS(m/z) 403.25(M+H)⁺。

實施例46

2-[(E)-2-(2-環丙氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-(1,3-噻唑-2-基)-1H-苯并咪唑

如實施例1所述，在Cs₂CO₃(407mg，1.251 mmol)和CuI(24mg，0.125mmol)存在的情況下，在乾燥DMA(5ml)中通過中間體5(200mg，0.625mmol)與2-溴噻唑(307mg，1.875mmol)的偶聯製備標題化合物，生成84mg灰白色固體產物；IR(Neat)2934,1626,1576,1476,1267,1087,740 cm^-1,¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 0.20-0.26(m,2H),0.50-60(m,2H),1.26(br s,1H),3.78-.90(m,5H),6.88(d,J=9.0 Hz,1H),7.02(t,J=6.0 Hz,1H),7.18(d,J=5.1Hz,1H),7.33-7.47(m,2H),7.52-7.60(m,1H),7.66(d,J=6.6 Hz,1H),7.73(d,J=6.0 Hz,1H),7.81(d,J=5.7 Hz,1H),7.87(d,J=9.9 Hz,1H),8.25(d,J=12.6 Hz,1H);APCI-MS(m/z) 404.30(M+H)⁺。

實施例47

2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-(1,3-噻唑-2-基)-1H-苯并咪唑

如實施例1所述，在Cs₂CO₃(390mg，1.196mmol)和CuI(23mg，0.119mmol)存在的情況下，在乾燥DMA(5ml)中通過中間體6(200mg，0.598mmol)與2-溴噻唑(147mg，0.898mmol)的偶聯製備這一化合物，生成43mg灰白色固體產物；IR(KBr)2957,1625,1499,1448,12658,1060,747 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 1.52-1.58(m,2H),1.62-1.69(m,2H),1.76-1.90(m,4H),3.85(s,3H),4.89(br s,1H),6.88(d,J=7.2 Hz,1H),7.00-7.06(m,1H),7.15(d,J=6.9 Hz,1H),7.28-7.38(m,2H),7.45(s,1H),7.49(d,J=12.0 Hz,1H),7.61(d,J=5.7 Hz,1H),7.82(d,J=6.0 Hz,1H),7.88(s,1H),8.18(d,J=12.0 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 418.53(M+H)⁺。

實施例48

2-{2-[(E)-2-(2-[環戊氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}-1,3-噻唑-5-腈

如實施例1所述，在Cs₂CO₃(390mg，1.19mmol)和CuI(22mg，0.111mmol)存在的情況下，在乾燥DMA(5ml)中通過中間體6(200mg，0.59mmol)與2-溴-1,3-噻唑-5-腈(135.8mg，0.71mmol)的偶聯製備標題化合物，生成37mg灰白色固體產物；IR(KBr)2955,2221,1508,1462,1267,1150,967 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 1.60-1.69(m,4H),1.74-1.83(m,4H),3.88(s,3H),4.92(br s,1H),6.93(d,J=7.8 Hz,1H),7.07(t,J=7.8 Hz,1H),7.20(d,J=7.2 Hz,1H),7.36-7.45(m,2H),7.60(d,J=15.9 Hz,1H),7.85(d,J=6.9 Hz,2H),8.23(s,1H),8.30(s,1H);ESI-MS(m/z) 443.16(M+H)⁺。

實施例49

2-{2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}-4-甲基-1,3-噻唑-5-腈

如實施例1所述，在Cs₂CO₃(390mg，1.189mmol)和CuI(23mg，0.118mmol)存在的情況下，在乾燥DMA(5ml)中通過中間體6(200mg，0.589mmol)與2-碘-4-甲基-1,3-噻唑-5-腈(180mg，0.714mmol)的偶聯製備標題化合物，生成60mg灰白色固體產物；IR(KBr)2925,2218,1475,1267,1068,758 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 1.57-1.68(m,4H),1.76-1.86(m,4H),2.73(s,3H),3.86(s,3H),4.90(br s,1H),6.90(d,J=7.2 Hz,1H),7.04(d,J=7.8 Hz,1H),7.16(d,J=7.8 Hz,1H),7.36(t,J=6.6 Hz,2H),7.54(d,J=16.2 Hz,1H),7.77-7.83(m,2H),8.20(d,J=15.6 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 457.54(M+H)⁺。

實施例50

2-{2-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}-1,3-苯并噻唑

如實施例1所述，在Cs₂CO₃(407mg，1.251mmol)和CuI(24mg，0.125mmol)存在的情況下，在乾燥DMA(5ml)中通過中間體5(200mg，0.625mmol)與2-氯-1,3-苯并噻唑(171mg，1.251mmol)的偶聯製備標題化合物，生成55mg灰白色固體產物；IR(KBr)2936,1668,1514,1358,1271,1069,736 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 0.18-0.24(m,2H),0.40-0.48(m,2H),1.18(br s,1H),3.81(s,2H),3.84(s,3H),6.86(d,J=7.8 Hz,1H),7.02(t,J=8.4 Hz,1H),7.17(d,J=7.8 Hz,1H),7.30-7.37(m,2H),7.48(t,J=7.8 Hz,1H),7.58(t,J=6.9 Hz,1H),7.74(d,J=16.2 Hz,1H),7.84(t,J=8.4 Hz,2H),7.92(d,J=7.8 Hz,1H),8.12(d,J=7.8 Hz,1H),8.34(d,J=16.2 Hz,1H);APCI-MS(m/z) 454.30(M+H)⁺。

實施例51

6-{2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基}煙腈

如實施例1所述，在Cs₂CO₃(358mg，1.098mmol)和CuI(21mg，0.109mmol)存在的情況下，在乾燥DMA(3ml)中通過中間體15(200mg，0.549mmol)與6-氯煙腈(114mg，0.824mmol)的偶聯製備標題化合物。將化合物進一步在乙酸乙酯中重結晶，得到80mg所期望的、做為灰白色固體的區域異構體；IR(KBr)2957,2232,1590,1477,1267,1158,969 cm^-1;¹H NMR(300 MHZ,CDCl₃) δ 1.60-1.77(m,8H),3.86(s,3H),3.90(s,3H),4.88(br s,1H),6.88-6.99(m,1H),6.99-7.12(m,2H),7.33(s,1H),7.45(d,J=8.7 Hz,1H),7.62(d,J=6.6 Hz,1H),7.73(d,J=9.0 Hz,1H),8.07(d,J=16.2 Hz,1H),8.16-8.22(m,2H),9.02(d,J=4.2 Hz,1H);APCt-MS(m/z) 467.91(M+H)⁺。

實施例52

6-(6-氯-2-{(E)-2-[3-甲氧基-2-(2-甲基丙氧基)苯基]乙烯基}-1H-苯并咪唑-1-基)吡啶-3-腈

將中間體32(150mg，0.315mmol)溶於冰醋酸(5ml)中，並在氮氣氣氛下於120-130℃加熱3h，製備標題化合物。反應完成後，蒸去過量的乙酸，將反應混合物用水稀釋，再用乙酸乙酯(2×25ml)萃取。然後將合併後的有機層用水(3×20ml)、鹽水(20ml)洗滌並用Na₂SO₄乾燥，過濾並在減壓下濃縮。使用處於石油醚中的12%丙酮，通過矽膠柱色譜純化得到的粗產物，生成70mg產物；IR(KBr)2950,2231,1590,1479,1270,1004,785 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 0.97(d,J=6.3 Hz,6H),1.90-1.97(m,1H),3.69(d,J=6.3 Hz,2H),3.81(s,2H),7.06(br s,2H),7.25(d,J=16.2 Hz,2H),7.37(d,J=9.0 Hz,1H),7.62(s,1H),7.76(d,J=9.0 Hz,1H),8.00(d,J=8.4 Hz,1H),8.13(d,J=16.2 Hz,2H),8.69(d,J=6.9 Hz,1H),9.25(s,1H);ESI-MS(m/z) 459.31(M+H)⁺。

實施例53

6-{2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基}煙腈

如實施例1所述，在Cs₂CO₃(555mg，1.704mmol)和CuI(33mg，0.107mmol)存在的情況下，在乾燥DMA(5ml)中通過中間體13(300mg，0.852mmol)與6-氯煙腈(177mg，1.278mmol)的偶聯製備化合物的混合物。將該化合物進一步在乙酸乙酯中重結晶，得到70mg所期望的、做為灰白色固體的區域異構體；IR(KBr)2959,2232,1592,1477,1267,1173,800 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 1.61-1.78(m,8H),3.85(s,3H),4.87(br s,1H),6.87(d,J=7.8 Hz,1H),6.97-7.11(m,3H),7.20-7.28(m,1H),7.47(d,J=8.4 Hz,1H),7.59(d,J=6.6 Hz,1H),7.70-7.76(m,1H),8.11(d,J=15.0 Hz,1H),8.19(d,J=7.2 Hz,1H),8.99(s,1H);APCI-MS(m/z)455.35(M+H)⁺。

實施例54

6-{6-氯-2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}煙腈

如實施例1所述，在Cs₂CO₃(1.76g，5.40mmol)和CuI(103mg，0.540mmol)存在的情況下，在乾燥DMA(15ml)中通過中間體14(1g，2.711mmol)與6-氯煙腈(488mg，3.522mmol)的偶聯製備標題化合物，生成600 mg粗產物，該粗產物為區域異構體的混合物。通過製備HPLC分離異構體，產生100mg極性較弱的灰白色固體產物(6-氯異構體)；IR(KBr)2953,2236,1591,1479,1268,1067,769 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 1.55-1.65(m,4H),1.68-1.76(m,4H),3.81(s,3H),4.87(br s,1H),7.06(s,2H),7.20-7.28(m,2H),7.37(d,J=9.3,1H),7.62(s,1H),7.77(d,J=8.4,1H),8.00(d,J=8.4 Hz,1H),8.14(d,J=16.2,1H),8.69(d,J=7.5,1H),9.25(s,1H);ESI-MS(m/z) 471.25(M)⁺。

實施例55

6-{5-氯-2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}煙腈

通過製備HPLC由實施例54得到極性較大的產物(68mg)，該產物經表徵為標題化合物(5-氯異構體)，該化合物經分離為灰白色固體；IR(KBr)2957,2233,1591,1477,1268,1068,776 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 1.59-1.67(m,4H),1.69-1.77(m,4H),3.81(s,3H),4.87(br s,1H),7.06(s,2H),7.22-7.34(m,3H),7.56(d,J=8.4,1H),7.83(s,1H),7.99(d,J=8.4,1H),8.16(d,J=16.2 Hz,1H),8.70(d,J=7.8,1H),9.25(s,1H);ESI-MS(m/z) 471.21(M+H)⁺。

實施例56

6-{2-[(E)-2-(2-[環戊氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基}煙腈

如實施例52中所述，在冰醋酸中通過中間體34的環化製備標題化合物，生成120mg灰白色固體產物；IR(KBr)3429,2959,2233,1590,1477,1267,1159 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 1.69-1.77(m,8H),3.86(s,3H),3.90(s,3H),4.89(br s,1H),6.88-6.96(m,3H),7.03(t,J=7.8 Hz,1H),7.29-7.34(m,2H),7.44(d,J=9.3 Hz,1H),7.63(d,J=8.1 Hz,1H),8.21(d,J=6.9 Hz,2H),9.01(s,1H);ESI-MS(m/z) 467.25(M+H)⁺。

實施例57

6-{2-[(E)-2-(2-[環戊氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基}煙腈

如實施例52中所述，在冰醋酸中通過中間體33的環化製備標題化合物，生成268mg灰白色固體產物；IR(KBr)2954,2233,1590,1480,1267,1119,771 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 1.61-I.68(m,4H),1.70-1.80(m,4H),3.87(s,3H),4.91(br s,1H),6.91(d,J=7.5 Hz,1H),7.03(t,J=7.8 Hz,1H),7.10(d,J=7.8 Hz,1H),7.21(s,1H),7.54(d,J=8.4 Hz,1H),7.60-7.66(m,2H),8.11(s,1H),8.23-8.29(m,2H),9.02(s,1H);ESI-MS(m/z) 505.17(M+H)⁺。

實施例58

6-{6-(二氟甲氧基)-2-[(E)-2-(2-[環戊氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}煙腈

如實施例1所述，在Cs₂CO₃(326mg，1.0mmol)和CuI(19.5mg，0.10mmol)存在的情況下，在乾燥DMA(3ml)中通過中間體16(200mg，0.50mmol)與6-氯煙腈(104mg，0.75mmol)的偶聯製備標題化合物的粗產物。將這一產物進一步在乙酸乙酯中重結晶，得到82mg所期望的、做為灰白色固體的區域異構體;IR(KBr)3429,2960,2232,1591,1476,1267,1120,773 cm^-1;APCI-MS(m/z) 503.18(M+H)⁺。

實施例59

6-{2-[(E)-2-(2-[環戊氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5-(二氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-1-基}煙腈

如實施例52中所述，在冰醋酸中通過中間體35的環化製備標題化合物，生成268mg灰白色固體產物；IR(KBr) 2966,2235,1595,1478,1267,1124,784 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 1.60-1.69(m,4H),1.72-1.80(m,4H),3.87(s,3H),4.90(br s,1H),6.56(t,J=73.8 Hz,1H),6.90(d,J=7.8 Hz,1H),7.03(t,J=7.8 Hz,1H),7.10(d,J=7.8 Hz,1H),7.28(s,1H),7.52(d,J=8.7 Hz,1H),7.59-7.66(m,3H),8.19-8.24(m,2H),9.02(s,1H);ESI-MS(m/z) 503.16(M+H)⁺。

實施例60

6-{2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基}煙酸甲酯

如實施例1所述，在Cs₂CO₃(370mg，1.136mmol)和CuI(22mg，0.113mmol)存在的情況下，在乾燥DMA(5ml)中通過中間體13(200mg，0.568mmol)與6-氯煙酸甲酯(117mg，0.681mmol)的偶聯製備化合物的混合物。該化合物進一步在乙酸乙酯中重結晶，得到75mg所期望的、做為灰白色固體的區域異構體；IR(KBr) 2951,1632,1575,1475,1265,1071,772 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ1.56-1.66(m,4H),1.78-1.85(m,4H),3.81(s,3H),3.89(d,J=7.8 Hz,3H),4.85(br s,1H),6.98-7.11(m,4H),7.33-7.44(m,3H),7.50-7.60(m,3H),8.02-8.11(m,1H);ESI-MS(m/z) 488.83(M+H)⁺。

實施例61

2-{2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基}煙腈

如實施例1所述，在Cs₂CO₃(352mg，1.081mmol)和CuI(21mg，0.108mmol)存在的情況下，在乾燥DMA(5ml)中通過中間體23(200mg，0.54mmol)與2-氯煙腈(113mg，0.810mmol)的偶聯製備標題化合物。使用處於石油醚中的12%丙酮，通過矽膠柱色譜純化該粗產物，生成111mg灰白色固體產物；IR(KBr)2960,2233,1624,1467,1437,1261,1072,778 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 1.60-1.68(m,4H),1.72-1.80(m,4H),3.84(s,3H),4.81(br s,1H),6.87(d,J=7.2 Hz,1H),6.93-7.05(m,4H),7.60-7.65(m,2H),7.97(d,J=16.2 Hz,1H),8.29(d,J=7.2 Hz,1H),8.95(s,1H);APCI-MS(m/z) 473.24(M+H)⁺。

實施例62

6-{2-[(E)-2-(2-[環戊氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5,6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基}煙腈

如實施例1所述，在Cs₂CO₃(360mg，1.104mmol)和CuI(21mg，0.110mmol)存在的情況下，在乾燥DMA(3ml)中通過中間體25(200mg，0.552mmol)與6-氯煙腈(116mg，0.828mmol)的偶聯製備標題化合物，生成92mg灰白色固體產物；IR(KBr)2960,2230,1593,1476,1269,1069,979 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 1.64-1.82(m,8H),2.32(d,J=9.3 Hz,6H),3.81(s,3H),4.86(br s,1H),7.02(s,2H),7.24(d,J=15.6 Hz,2H),7.36(s,1H),7.53(s,1H),7.94(d,J=8.1 Hz,1H),8.07(d,J=16.2 Hz,1H),8.66(d,J=8.4 Hz,1H),9.23(s,1H);APCI-MS(m/z) 465.28(M+H)⁺。

實施例63

6-{2-[(E)-2-(2-乙氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基}煙腈

如實施例1所述，在Cs₂CO₃(303mg，0.93mmol)和CuI(11mg，0.062mmol)存在的情況下，在乾燥DMF(6ml)中通過中間體17(250mg，0.62mmol)與6-氯煙腈(128mg，0.93mmol)的偶聯製備標題化合物，生成90mg灰白色固體產物；IR(KBr) 2973,2231,1593,1470,1269,1156,778 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 1.33(t,J=7.2 Hz,3H),3.88(s,3H),4.04-4.11(m,2H),6.93(s,1H),7.02-7.08(m,2H),7.28(s,1H),7.43-7.49(m,1H),7.58-7.63(m,2H),8.14(d,J=16.2 Hz,1H),8.23(d,J=7.2Hz,1H),9.02(s,1H);APCI-MS(m/z) 433.25(M+H)⁺。

實施例64

6-{2-[(E)-2-(2-丁氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基}-煙腈

如實施例1所述，在Cs₂CO₃(355mg，1.117mmol)和CuI(22mg，0.111mmol)存在的情況下，在乾燥DMA(3ml)中通過中間體18(200mg，0.558mmol)與6-氯煙腈(116mg，0.837mmol)的偶聯製備標題化合物，生成110mg灰白色固體產物；IR(KBr) 2961,2233,1592,1470,1270,1157,781 cm¹;¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 0.932(t,J=7.2 Hz,3H),1.39-1.46(m,2H),1.62-1.68(m,2H),3.87(s,3H),3.97(t,J=6.3 Hz,2H),6.91(t,J=6.9 Hz,1H),7.02-7.07(m,2H),7.23-7.28(m,1H),7.46(t,J=7.5Hz,1H),7.61(d,J=8.1 Hz,2H),8.13(d,J=16.2 Hz,1H),8.22(d,J=7.8 Hz,1H),9.02(s,1H);ESI-MS(m/z) 461.40(M+H)⁺。

實施例65

6-{5,6-二氟-2-[(E)-2-(2-戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}煙腈

如實施例1所述，在Cs₂CO₃(350.2mg，1.074mmol)和CuI(21mg，0.107mmol)存在的情況下，在乾燥DMA(5ml)中通過中間體19(200mg，0.537mmol)與6-氯煙腈(112mg，0.806mmol)的偶聯製備標題化合物，生成93mg灰白色固體產物；IR(KBr) 2956,2236,1593,1471,1270,1159,782 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 0.88-0.9(m,3H),1.32-1.39(m,4H),1.62(d,J=6.3 Hz,2H),3.81(s,3H),3.91(br s,2H),7.05(s,2H),7.24-7.29(m,2H),7.65-7.71(m,1H),7.80-7.86(m,1H),7.99(d,J=7.8 Hz,1H),8.11(d,J=15.9 Hz,1H),8.70(d,J=6.3 Hz,1H),9.24(s,1H);APCI-MS(m/z) 475.22(M+H)⁺。

實施例66

6-{5,6-二氟-2-[(E)-2-(2-異丁氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}煙腈

如實施例1所述,在Cs₂CO₃(364mg，1.1mmol)和CuI(22mg，0.11mmol)存在的情況下，在乾燥DMA(5ml)中通過中間體20(200mg，0.55mmol)與6-氯煙腈(116mg，0.83mmol)的偶聯製備標題化合物，生成83mg的灰白色固體產物；IR(KBr) 2958,2234,1593,1470,1270,1158,779 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 0.97(d,J=6.3 Hz,6H),1.98-2.06(m,1H),3.73(d,J=6.9 Hz,2H),3.86(s,3H),6.91(d,J=6.3 Hz,1H),7.01-7.10(m,2H),7.36(s,1H),7.43-7.49(m,1H),7.56-7.61(m,2H),8.15(d,J=16.3 Hz,1H),8.19-8.24(m,1H),9.01(s,1H);ESI-MS(m/z) 461.25(M+H)⁺。

實施例67

6-{2-[(E)-2-(2-環丁基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基煙腈

如實施例1所述，在Cs₂CO₃(352.5mg，1.0mmol)和CuI(20.6mg，0.10mmol)存在的情況下，在乾燥DMF(5ml)中通過中間體22(200mg，0.54mmol)與6-氯煙腈(112mg，0.81mmol)的偶聯製備標題化合物，生成109mg灰白色固體產物；IR(KBr)2937,2233,1592,1471,1395,1269,1158,782 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 1.76-1.86(m,4H),1.95-2.04(m,2H),2.65-2.72(m,1H),3.87(s,3H),3.97(d,J=6.9 Hz,2H),6.90(t,J=6.3 Hz,1H),7.01-7.09(m,2H),7.20(s,1H),7.44-7.49(m,1H),7.56-7.61(m,2H),8.14(d,J=15.6 Hz,1H),8.22(d,J=7.8 Hz,1H),9.02(s,1H);APCI-MS(m/z) 473.27(M+H)⁺。

實施例68

6-{2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基}煙腈

如實施例1所述，在Cs₂CO₃(351mg，1.081mmol)和CuI(20mg，0.108mmol)存在的情況下，在乾燥DMA(5ml)中通過中間體23(200mg，0.541mmol)與6-氯煙腈(112mg，0.811mmol)的偶聯製備標題化合物，生成97mg灰白色固體產物；¹H NMR(300 MHZ,CDCl₃) δ 1.65-1.81(m,8H),3.85(s,3H),4.88(br s,1H),6.87(dd,J=1.5,7.8 Hz,1H),6.97-7.07(m,2H),7.17(d,J=15,9 Hz,1H),7.39-7.45(m,1H),7.54-7.60(m,2H),8.11(d,J=15.9 Hz,1H),8.20(dd,J=2.7,9.0 Hz,1H),8.99(d,J=1.5 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 473.53(M+H)⁺。

實施例69

6-{5,6-二氟-2-[(E)-2-(2-羥基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}煙腈

在氮氣氣氛下，向實施例68(500mg，1.059mmol)在乾燥DCM(20ml)中攪拌充分並冷卻至-70℃的溶液中添加三溴化硼(BBr₃)，並將反應混合物在-70℃攪拌30min。反應完成後，用飽和NaHCO₃溶液中和反應混合物，並過濾沉澱的固體。使用處於氯仿中的3%甲醇，通過矽膠柱色譜純化所得到的粗產物，生成35mg產物；IR(KBr)2922,2239,1592,1472,1266,1125,769 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 3.81(s,3H),6.77(t,J=7.8 Hz,1H),6.96(d,J=7.8 Hz,1H),7.17-7.27(m,2H),7.67(d,J=7.2 Hz,1H),7.82(t,J=7.8 Hz,1H),7.98(d,J=8.1 Hz,1H),8.16(d,J=15.6 Hz,1H),8.68(d,J=8.4 Hz,1H),9.25(d,J=15.9 Hz,1H);APCI-MS(m/z) 405.37(M+H)⁺。

實施例70

6-{6-氯-2-[(E)-2-(2-[環戊氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5-氟-1H-苯并咪唑-1-基}煙腈

如實施例52中所述，在冰醋酸中通過中間體36的環化製備標題化合物，生成115mg灰白色固體產物；IR(KBr) 2953,2234,1592,1459,1266,1149,757 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 1.60-1.69(m,4H),1.71-1.78(m,4H),3.87(s,3H),4.90(br s,1H),6.91(d,J=7.2 Hz,1H),7.00-7.10(m,2H),7.20(d,J=15.6 Hz,1H),7.56-7.65(m,3H),8.20(d,J=16.2 Hz,2H),9.03(s,1H);ESI-MS(m/z) 489.15(M+H)⁺。

實施例71

6-{5-氯-2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基}煙腈

如實施例1所述，在Cs₂CO₃(299mg，0.91mmol)和CuI(18mg，0.09mmol)存在的情況下，在乾燥DMA(5ml)中通過中間體26(200mg，0.45mmol)與6-氯煙腈(96mg，0.68mmol)的偶聯製備標題化合物，生成45mg灰白色固體產物；IR(KBr) 2963,2232,1591,1478,1269,1132,1072,775 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 1.60-1.70(m,4H),1.75-1.82(m,4H),3.87(s,3H),4.92(br s,1H),6.90-9.96(m,1H),7.03-7.10(m,1H),7.16-7.26(m,1H),7.63(d,J=8.4 Hz,1H),7.71(s,1H),7.90-7.98(m,1H),8.17(s,1H),8.23-8.30(m,2H),9.06(s,1H);APCI-MS(m/z) 539.17(M+H)⁺。

實施例72

6-{5,6-二氯-2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}煙腈

如實施例1所述，在Cs₂CO₃(354mg，0.99mmol)和CuI(20mg，0.099mmol)存在的情況下，在乾燥DMA(5ml)中通過中間體24(200mg，0.497mmol)與6-氯煙腈(103mg，0.746mmol)的偶聯製備標題化合物，生成30mg灰白色固體產物；IR(KBr) 2951,2234,1590,1442,1270,1070,776 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 1.66-1.79(m,8H),3.87(s,3H),4.91(br s,1H),6.91(d,J=7.2 Hz,1H),7.00-7.10(m,2H),7.17-7.26(m,1H),7.61(d,J=8.4 Hz,1H),7.71(s,1H),7.91(s,1H),8.18-8.26(m,2H),9.04(s,1H);ESI-MS(m/z) 505.14(M+H)⁺。

實施例73

6-{2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基}噠嗪-3-羧酸乙酯

如實施例1所述，在Cs₂CO₃(3.4g，10.36mmol)和CuI(0.20g，1.023mmol)存在的情況下，在乾燥DMA(20ml)中通過中間體23(2.0g，5.13mmol)與6-氯噠嗪-3-羧酸乙酯(1.5g，7.699mmol)的偶聯製備標題化合物，生成710mg灰白色固體產物；IR(KBr) 2955,2233,1728,1576,1465,1269,1155,773 cm^-1;¹H NMR(300 MHZ,CDCl₃) δ 1.58-1.66(m,8H),1.68-1.79(m,3H),3.86(s,3H),4.59-4.66(m,2H),4.88(br s,1H),6.90(d,J=7.8 Hz,1H),7.02(t,J=7.8 Hz,1H),7.08-7.18(m,2H),7.52-7.65(m,2H),7.80(d,J=8.7 Hz,1H),8.17(d,J=16.2 Hz,1H),8.45(d,J=8.7 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 521.23(M+H)⁺。

實施例74

6-{2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基}噠嗪-3-羧酸

如實施例20的步驟1所述，通過使實施例73(601mg，0.528mmol)發生氫氧化鋰(97mg，2.30mmol)協助的水解來製備標題化合物，產生210mg黃色固體;IR(KBr) 3427,2954,2233,1623,1575,1477,1267,1145,775 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 1.65-1.75(m,8H),3.81(s,3H),4.87(br s,1H),7.05(s,2H),7.15(s,1H),7.20(s,1H),7.67(t,J=7.8 Hz,1H),7.89(t,J=7.8 Hz,1H),8.14(d,J=16.2 Hz,1H),8.26(d,J=9.0,1H),8.53(d,J=8.7,1H);ESI-MS(m/z)492.22(M)⁺。

實施例75

6-{2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基}噠嗪-3-醯胺

如實施例20的步驟2所述的混合酸酐方法，由實施例74(200mg，0.43mmol)製備標題化合物，得到285mg黃色固體產物；IR(KBr) 3410,2962,1693,1477,1264,1066,738 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 1.64-1.74(m,8H),3.81(s,3H),4.87(br s,1H),7.05(br s,2H),7.16-7.26(m,2H),7.66(t,J=7.2 Hz,1H),7.90(t,J=7.5 Hz,1H),8.14(d,J=15.6 Hz,2H),8.32(d,J=8.7,1H),8.52(d,J=8.7,1H),8.83(s,1H);ESI-MS(m/z) 491.22(M)⁺。

實施例76

6-{2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基}噠嗪-3-腈

如實施例20的步驟3所述，在三乙胺(124mg，1.22mmol)存在的情況下，通過使用三氟乙酸酐(128.5mg，0.610mmol)使實施例75(200mg，0.40mmol)脫水來製備標題化合物，生成79mg灰白色固體產物；IR(KBr)2957,1623,1574,1474,1269,757 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 1.62-1.79(m,8H),3.81(s,3H),4.88(br s,1H),7.06(s,2H),7.15(d,J=16.2 Hz,1H),7.27(s,1H),7.65-7.71(m,1H),7.88-7.94(m,1H),8.17(d,J=16.2 Hz,1H),8.47(d,J=9.3,1H),8.78(d,J=8.7,1H);APCI-MS(m/z) 474.17(M+H)⁺。

實施例77

6-{2-[(E)-2-(2-(1-乙基丙氧基)-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基}煙腈

如實施例1所述，在Cs₂CO₃(525mg，1.612mmol)和CuI(30.8mg，0.161mmol)存在的情況下，在乾燥DMA(5ml)中通過中間體21(301 mg，0.809mmol)與6-氯煙腈(168mg，1.209mmol)的偶聯製備標題化合物，生成169mg灰白色固體產物；IR(KBr) 2965,2235,1593,1471,1268,1073,771 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 1.58-1.67(m,10H),3.86(s,3H),4.23(t,J=6.0 Hz,1H),6.90(d,J=7.8 Hz,1H),7.01(t,J=7.8 Hz,1H),7.08(d,J=7.8 Hz,1H),7.17-7.25(m,1H),7.42-7.47(m,1H),7.55-7.61(m,2H),8.14(s,1H),8.17-8.23(m,1H),9.02(s,1H);ESI-MS(m/z) 475.21(M)⁺。

實施例78

6-{5,7-二氟-2-[(E)-2-(2-戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}煙腈

如實施例52中所述，通過在冰醋酸中使中間體37環化來製備標題化合物，生成33mg灰白色固體產物；IR(KBr)3020,2935,2238,1600,1477,1217,1125,771 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 0.85-0.95(m,3H),1.30-1.40(m,4H),1.69-1.74(m,2H),3.86(s,3H),3.95(t,J=6.9 Hz,2H),6.81(t,J=10.2 Hz,1H),6.90(d,J=5.4 Hz,1H),7.00-7.06(m,2H),7.19(d,J=15.9 Hz,1H),7.33(d,J=8.1 Hz,1H),7.57-7.62(m,1H),8.18(m,2H),8.97(s,1H)；APCI-MS(m/z)475.42(M+H)⁺。

實施例79

6-{5,7-二氟-2-[(E)-2-(2-[環戊氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}煙腈

如實施例52中所述,通過在冰醋酸中使中間體38環化來製備標題化合物,生成39mg灰白色固體產物；IR(KBr)3020,2400,2238,1600,1499,1215,1126,758 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 1.67-1.78(m,8H),3.86(s,3H),4.88(br s,1H),6.80(t,J=9.3 Hz,1H),6.89(d,J=6.9 Hz,1H),7.01-7.06(m,2H),7.15(d,J=15.9Hz,1H),7.33(d,J=8.4 Hz,1H),7.56-7.62(m,1H),8.17-8.22(m,2H),8.97(s,1H)；APCI-MS(m/z)473.42(M+H)⁺。

實施例80

6-{4,6-二氟-2-[(E)-2-(2-[環戊氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}煙腈

如實施例1所述，在Cs₂CO₃(352mg，1.081mmol)和CuI(22mg，0.108mmol)存在的情況下，在乾燥DMA(3ml)中通過中間體27(200mg，0.540mmol)與6-氯煙腈(113mg，0.810mmol)的偶聯製備這一化合物，生成粗產物。這一產物進一步在乙酸乙酯中重結晶，得到91mg所期望的、做為灰白色固體的區域異構體；IR(KBr) 2956,2232,1592,1429,1225,1069,772 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 1.60-1.75(m,8H),3.81(s,3H),4.88(br s,1H),7.06(s,2H),7.24-7.30(m,4H),8.00(d,J=8.4 Hz,1H),8.14(d,J=15.9 Hz,1H),8.71(d,J=7.8 Hz,1H),9.25(s,1H);APCI-MS(m/z) 473.17(M+H)⁺。

實施例81

6-{2-[(E)-2-(2-戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-4,5,6-三氟-1H-苯并咪唑-1-基}煙腈

如實施例1所述，在Cs₂CO₃(350.2mg，1.074mmol)和CuI(21mg，0.107mmol)存在的情況下，在乾燥DMA(5ml)中通過中間體28(200 mg，0.537mmol)與6-氯煙腈(112mg，0.806mmol)的偶聯製備標題化合物，生成粗產物。這一產物進一步在乙酸乙酯中重結晶，得到93mg所期望的、做為灰白色固體的區域異構體；IR(KBr) 2935,2236,1578,1480,1271,1074,778 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 0.910(t,J=6.0 Hz,3H),1.32-1.39(m,4H),1.62(br s,2H),3.81(s,3H),3.92(br s,2H),7.06(s,1H),7.21(s,2H),7.57(br s,1H),8.00(d,J=6.0 Hz,1H),8.17(d,J=15.0 Hz,1H),8.72(d,J=6.0 Hz,1H),9.25(br s,1H);ESI-MS(m/z) 493.27(M+H)⁺。

實施例82

6-(2-{(E)-2-[3-(二氟甲氧基)-2-戊氧基苯基]乙烯基}-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)煙腈

如實施例1所述，在Cs₂CO₃(239.5mg，0.73mmol)和CuI(14mg，0.073mmol)存在的情況下，在乾燥DMA(3ml)中通過中間體29(150mg，0.36mmol)與6-氯煙腈(66.2mg，0.47mmol)的偶聯製備標題化合物，生成53mg灰白色固體產物；IR(KBr) 2933,2233,1592,1473,1267,1122,795 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 0.93(br s,3H),1.39(br s,4H),1.73(br s,2H),4.00(br s,2H),6.55(d,J=74.7 Hz,1H),7.10(d,J=7.8 Hz,1H),7.17(d,J=7.8 Hz,1H),7.22(s,1H),7.36(d,J=6.9 Hz,1H),7.44(t,J=7.2 Hz,1H),7.61(d,J=7.8 Hz,2H),8.15(d,J=15.6 Hz,1H),8.25(d,J=6.9 Hz,1H),9.03(s,1H);ESI-MS(m/z) 511.15(M+H)⁺。

實施例83

6-(2-{(E)-2-[2-(環丁基甲氧基)-3-二氟甲氧基苯基]乙烯基}-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)煙腈

如實施例1所述，在Cs₂CO₃(355mg，1.117mmol)和CuI(22mg，0.111mmol)存在的情況下，在乾燥DMA(3ml)中通過中間體30(200mg，0.558mmol)與6-氯煙腈(116mg，0.837mmol)的偶聯製備標題化合物，生成110mg灰白色固體產物；IR(KBr) 2929,2238,1471,1269,1124,758 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 1.80-1.92(m,4H),2.04(br s,2H),3.99(d,J=6.3 Hz,2H),6.55(t,J=74.4 Hz,1H),7.09(d,J=7.8 Hz,1H),7.14-7.21(m,2H),7.36(d,J=6.9 Hz,1H),7.44(t,J=7.2 Hz,1H),7.61(br s,2H),8.14(d,J=16.2 Hz,1H),8.25(d,J=7.8 Hz,2H),9.03(s,1H);ESI-MS(m/z) 509.08(M+H)⁺。

實施例84

6-(2-{(E)-2-[2-(環戊氧基)-3-二氟甲氧基苯基]乙烯基}-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)煙腈

如實施例1所述，在Cs₂CO₃(320mg，0.98mmol)和CuI(18mg，0.098mmol)存在的情況下，在乾燥DMA(5ml)中通過中間體31(200mg，0.492mmol)與6-氯煙腈(102mg，0.738mmol)的偶聯製備標題化合物，生成119mg灰白色固體產物；IR(KBr) 2961,2236,1590,1462,1121,1036,770 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 1.59-1.66(m,4H),1.70-1.82(m,4H),4.84(br s,1H),6.53(t,J=74.7 Hz,1H),7.06(t,J=7.8 Hz,1H),7.15(d,J=7.2 Hz,1H),7.24(d,J=12.6 Hz,1H),7.35-7.45(m,2H),7.61(br s,2H),8.16(d,J=15.9 Hz,1H),8.26(br s,1H),9.03(s,1H);ESI-MS(m/z) 509.14(M+H)⁺。

實施例85

2-[(E)-2-(2-丁氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑

如實施例1所述，在Cs₂CO₃(405mg，1.242mmol)和CuI(24mg，0.124mmol)存在的情況下，在乾燥DMA(3ml)中通過中間體2(200mg，0.625mmol)與2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(169mg，0.931mmol)的偶聯製備標題化合物，生成45mg灰白色固體產物；IR(KBr) 2964,1579,1375,1267,1137,717 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 0.90(t,J=7.2 Hz,3H),1.34-1.44(m,2H),1.60-1.68(m,2H),3.84(s,3H),3.94(t,J=6.3 Hz,2H),6.86(d,J=7.5 Hz,1H),6.99-7.09(m,2H),7.27-7.39(m,3H),7.50(d,J=7.8 Hz,1H),7.61(d,J=8.4 Hz,1H),7.82(d,J=7.8 Hz,1H),8.14(d,J=15.3 Hz,1H),8.18(s,1H),8.99(s,1H);ESI-MS(m/z) 468.31(M+H)⁺。

實施例86

6-{2-[(E)-2-(2-丁氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基}煙腈

如實施例52中所述，通過在冰醋酸中使中間體40環化來製備標題化合物，生成219mg灰白色固體產物；IR(KBr)2952,2233,1578,1479,1271,1048 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 0.88-0.95(m,3H),1.39-1.46(m,2H),1.59-1.68(m,2H),3.82(s,3H),3.91-3.98(m,2H),7.08(s,2H),7.29(br s,1H),7.42-7.55(m,2H),8.18-8.27(m,3H),8.36(br s,1H),8.60-8.73(m,1H),9.22(s,1H);APCI-MS(m/z) 426.30(M+H)⁺。

實施例87

6-{2-[(E)-2-(2-戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基}煙腈

如實施例52中所述，通過在冰醋酸中使中間體41環化來製備標題化合物，生成131mg灰白色固體產物；IR(KBr) 2930,2232,1592,1479,1368,1269,1075 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 0.921(s,3H),1.37-1.42(m,2H),1.56(br s,2H),1.77(br s,2H),3.87(s,3H),4.00(br s,2H),6.91(d,J=7.2 Hz,1H),7.06(t,J=7.8 Hz,1H),7.17(d,J=7.8 Hz,1H),7.34(br s,1H),7.68(d,J=16.2 Hz,1H),8.10(d,J=6.9 Hz,1H),8.26-8.34(m,4H),8.97(s,1H);APCI-MS(m/z) 440.23(M+H)⁺。

實施例88

6-(2-{(E)-2-[3-甲氧基-2-(戊氧基)苯基]乙烯基}-4-氧化-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡啶-3-腈

向實施例87(150mg，0.341mmol)在乙酸(5ml)中攪拌充分的溶液中添加間氯過苯甲酸(117.2mg，0.683mmol)，並將該反應混合物在室溫下攪拌12h。反應完成後，用水(20ml)稀釋反應混合物並用乙酸乙酯(2×25ml)萃取。然後，將合併後的有機層用水(3×20ml)、鹽水(20ml)洗滌並用Na₂SO₄乾燥，過濾並在減壓下濃縮。使用處於氯仿乙醚中的1.5%甲醇，通過矽膠柱色譜純化得到粗產物，生成39mg產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ 0.90(t,J=6.3 Hz,3H),1.33-1.39(m,4H),1.58(br s,2H),3.89(br s,2H),6.93(d,J=16.2 Hz,1H),7.07(br s,2H),7.21(br s,1H),7.38(t,J=7.2 Hz,1H),7.81(d,J=8.4 Hz,1H),7.97(d,J=8.1 Hz,1H),8.16-8.21(m,2H),8.61(d,J=8.4 Hz,1H),9.12(s,1H);APCI-MS(m/z) 456.20(M+H)⁺。

實施例89

6-{2-[(E)-2-(2-[環丙基甲氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基}煙腈

如實施例52中所述，通過在冰醋酸中使中間體42環化來製備標題化合物，生成119mg灰白色固體產物；IR(KBr) 3063,2951,2238,1629,1591,1476,1267,977 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 0.26(d,J=4.8 Hz,2H),0.53(d,J=7.2 Hz,2H),1.6(br s,1H),3.87(s,5H),6.90(d,J=4.8 Hz,1H),7.06(t,J=7.8 Hz,1H),7.16(d,J=7.2 Hz,1H),7.30-7.36(m,1H),7.71(d,J=16.2 Hz,1H),8.11(d,J=7.8 Hz,1H),8.23-8.29(m,2H),8.32-8.40(m,2H),8.97(s,1H);APCI-MS(m/z) 424.21(M+H)⁺。

實施例90

6-[2-{(E)-2-[2-(環丁基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]煙腈

如實施例52中所述，通過在冰醋酸中使中間體43環化來製備標題化合物，生成153mg灰白色固體產物；IR(KBr) 2934,2241,1591,1475,1384,1267,1074,990 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 1.83(s,4H),2.03(d,J=5.7 Hz,2H),2.66(br s,1H),3.82(s,3H),3.94(d,J=6.3 Hz,2H),7.07(s,1H),7.29(br s,1H),7.42-7.46(m,2H),7.52(s,1H),8.19(br s,2H),8.25(d,J=7.2 Hz,1H),8.36(s,1H),8.70(d,J=7.8 Hz,1H),9.23(s,1H);ESI-MS(m/z) 438.18(M+H)⁺。

實施例91

6-{2-[(E)-2-(2-[環戊氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基}煙腈

如實施例52中所述，通過在冰醋酸中使中間體39環化來製備標題化合物，生成27mg灰白色固體產物；¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 1.68-1.74(m,4H),1.76-1.86(m,4H),3.87(s,3H),4.90(br s,1H),6.91(t,J=7.5 Hz,1H),6.03(d,J=7.8 Hz,1H),7.10(t,J=7.8 Hz,1H),7.21(s,1H),7.54(d,J=7.8 Hz,1H),7.61-7.67(m,2H),8.11(s,1H),8.20-8.28(m,2H),9.04(s,1H);APCI-MS(m/z) 438.13(M+H)⁺。

實施例92

6-(2-{(E)-2-[2-(環戊氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-4-氧化-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡啶-3-腈

如實施例88所述，在乙酸(3ml)中使用間氯過苯甲酸(64mg，0.365mmol)由實施例91(80mg，0.183mmol)製備標題化合物，生成26mg灰白色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 1.55-1.65(m,4H),1.65-1.75(m,4H),3.81(s,3H),4.88(br s,1H),6.89(d,J=15.9 Hz,1H),7.06(br s,2H),7.21(d,J=6.6 Hz,1H),7.36(t,J=7.2 Hz,1H),7.83(d,J=8.1 Hz,1H),7.94(d,J=7.8 Hz,1H),8.15(d,J=6.9 Hz,1H),8.22(s,1H),8.60(d,J=8.4 Hz,1H),9.12(s,1H);APCI-MS(m/z) 454.13(M+H)⁺。

實施例93

6-{6-氯-2-[(E)-2-(2-戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基}煙腈

如實施例52中所述，通過在冰醋酸中使中間體45環化來製備標題化合物，生成143mg灰白色固體產物；IR(KBr) 2959,2253,1589,1477,1267,1081,734 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 0.926(t,J=6.9 Hz,3H),1.35-1.44(m,4H),1.77(t,J=6.6 Hz,2H),3.87(s,3H),4.00(t,J=6.9 Hz,2H),6.92(d,J=7.8 Hz,1H),7.06(t,J=7.8 Hz,1H),7.16(d,J=7.2 Hz,1H),7.66(d,J=16.2 Hz,1H),8.09(s,1H),8.21-8.29(m,2H),8.39(d,J=16.2 Hz,1H),8.97(s,1H);APCI-MS(m/z) 474.30(M+H)⁺。

實施例94

6-(6-氯-2-{(E)-2-[2-(環丁基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)煙腈

如實施例52中所述，通過在冰醋酸中使中間體46環化來製備標題化合物，生成58mg灰白色固體產物；IR(Neat) 3019,2238,1589,1404,1215,758 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 1.80-1.94(m,4H),2.06-2.12(m,2H),2.70-2.79(m,1H),3.87(s,3H),4.01(d,J=6.9 Hz,2H),6.91(d,J=7.8 Hz,1H),7.05(t,J=8.1 Hz,1H),7.15(d,J=7.5 Hz,1H),7.62(d,J=16.2 Hz,1H),8.07(s,1H),8.21-8.31(m,3H),8.36(s,1H),8.97(s,1H);ESI-MS(m/z) 472.21(M+H)⁺。

實施例95

6-{6-氯-2-[(E)-2-(2-(環戊氧基)-3-甲氧基苯基)乙烯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基}煙腈

如實施例52中所述，通過在冰醋酸中使中間體47環化來製備標題化合物，生成52mg灰白色固體產物；IR(KBr) 2962,2227,1575,1477,1266,1070,771 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 1.60-1.70(m,4H),1.71-1.77(m,4H),3.82(s,3H),4.89(br s,1H),7.08(s,2H),7.30(s,1H),7.43(d,J=16.2 Hz,1H),8.18-8.23(m,1H),8.29(s,1H),8.38(s,2H),8.71(d,J=7.8 Hz,1H),9.23(s,1H);APCI-MS(m/z) 472.21(M+H)⁺。

實施例96

6-(2-{(E)-2-[3-(二氟甲氧基)-2-戊氧基苯基]乙烯基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)煙腈

如實施例52中所述，通過在冰醋酸中使中間體48環化來製備標題化合物，生成71mg灰白色固體產物；IR(KBr) 2927,2236,1638,1413,1215,757 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 0.928(t,J=6.9 Hz,3H),1.33-1.47(m,4H),1.74-1.81(m,2H),4.02(t,J=6.9 Hz,2H),6.56(t,J=74.7 Hz,1H),7.10(t,J=7.8 Hz,1H),7.17(d,J=7.2 Hz,1H),7.34-7.39(m,1H),7.45(d,J=7.5 Hz,1H),7.72(d,J=16.2 Hz,1H),8.12(d,J=7.2 Hz,1H),8.26-8.31(m,2H),8.33-8.38(m,2H),8.96(s,1H);ESI-MS(m/z) 476.17(M+H)⁺。

實施例97

6-(2-{(E)-2-[2-(環丁基甲氧基)-3-二氟甲氧基苯基]乙烯基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)煙腈

如實施例52中所述，通過在冰醋酸中使中間體49環化來製備標題化合物，生成86mg灰白色固體產物；IR(KBr) 2941,2232,1493,1265,1124,1033,774 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 1.86(br s,4H),2.10(br s,2H),2.76(t,J=7.2 Hz,1H),4.02(d,J=6.6 Hz,2H),6.56(t,J=74.7 Hz,1H),7.07-7.18(m,2H),7.34-7.40(m,1H),7.44(d,J=7.2Hz,1H),7.69(d,J=15.9 Hz,1H),8.13(d,J=7.2 Hz,1H),8.27-8.36(m,4H),8.97(s,1H);APCI-MS(m/z) 474.25(M+H)⁺。

實施例98

6-(2-{(E)-2-[2-(環戊氧基)-3-二氟甲氧基苯基]乙烯基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)煙腈

如實施例52中所述，通過在冰醋酸中使中間體50環化製備標題化合物，生成93mg灰白色固體產物；IR(KBr) 2943,2230,1594,1409,1265,1048,798 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 1.59-1.72(m,4H),1.74-1.88(m,4H),4.84(br s,1H),6.55(t,J=75.3 Hz,1H),7.08(t,J=7.8 Hz,1H),7.16(d,J=7.8 Hz,1H),7.33-7.39(m,1H),7.45(d,J=7.2 Hz,1H),7.68(d,J=16.2 Hz,1H),8.12(d,J=8.4 Hz,1H),8.27-8.36(m,4H),8.97(s,1H);ESI-MS(m/z) 474.09(M+H)⁺。

實施例99

2-[(E)-2-(2-環丁基甲氧基-3-二氟甲氧基苯基)乙烯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶

如實施例52中所述，通過在冰醋酸中使中間體54環化來製備標題化合物，生成47mg灰白色固體產物；IR(KBr) 2981,1420,1321,1102,1068,791 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 1.76-1.89(m,4H),1.92-2.02(m,2H),2.55-2.62(m,1H),3.96(d,J=6.0 Hz,2H),6.53(t,J=72.0 Hz,1H),7.04-7.16(m,3H),7.29-7.35(m,2H),7.68(d,J=6.0 Hz,2H),7.92(d,J=6.0 Hz,2H),8.12(d,J=6.0 Hz,1H),8.20(d,J=15.0 Hz,1H),8.35(br s,1H);ESI-MS(m/z) 516.22(M+H)⁺。

實施例100

2-{(E)-2-[2-環丁基甲氧基-3-(二氟甲氧基)苯基]乙烯基}-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶

如實施例52中所述，通過在冰醋酸中使中間體55環化來製備標題化合物，生成67.5mg灰白色固體產物；IR(KBr) 2936,2231,1511,1423,1256,1102,770 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 1.77-1.90(m,4H),1.93-2.01(m,2H),2.59(t,J=6.0 Hz,1H),3.96(d,J=6.0 Hz,2H),6.53(t,J=72.0 Hz,1H),7.06-7.11(m,3H),7.26-7.32(m,3H),7.53(dd,J=6.0,15.0 Hz,3H),8.11(d,J=6.0 Hz,1H),8.18(d,J=15.0 Hz,1H),8.35(br s,1H);ESI-MS(m/z) 532.23(M+H)⁺。

實施例101

6-(6-氯-2-{(E)-2-[3-(二氟甲氧基)-2-戊氧基苯基]乙烯基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)煙腈

如實施例52中所述，通過在冰醋酸中使中間體51環化來製備標題化合物，生成30mg灰白色固體產物；IR(KBr) 2930,2234,1413,1273,1135,701 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 0.93(s,3H),1.38-1.44(m,4H),1.79(br s,2H),4.02(s,2H),6.56(t,J=74.4 Hz,1H),7.10-7.17(m,2H),7.43(br s,1H),7.69(d,J=16.2 Hz,1H),8.04(s,1H),8.28(s,4H),8.96(s,1H);ESI-MS(m/z) 510.17(M+H)⁺。

實施例102

6-(6-氯-2-{(E)-2-[2-(環丁基甲氧基)-3-二氟甲氧基苯基]乙烯基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)煙腈

如實施例52中所述，通過在冰醋酸中使中間體52環化來製備標題化合物，生成49mg灰白色固體產物；IR(KBr) 2926,2236,1497,1215,1120,758 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 1.85(br s,4H),2.05(br s,2H),2.63(br s,1H),3.96(br s,2H),7.18-7.28(m,4H),7.53(d,J=15.6 Hz,1H),7.64(d,J=7.2 Hz,1H),8.17-8.3(m,2H),8.40(s,1H),8.72(d,J=6.9 Hz,1H),9.23(s,1H);ESI-MS(m/z) 508.19(M+H)⁺。

實施例103

6-(6-氯-2-{(E)-2-[2-(環戊氧基)-3-二氟甲氧基苯基]乙烯基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)煙腈

如實施例52中所述，通過在冰醋酸中使中間體53環化來製備標題化合物，生成48mg灰白色固體產物；IR(KBr) 2950,2231,1588,1401,1267,1044,770 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 1.57-1.65(m,4H),1.72-1.88(m,4H),4.84(br s,1H),6.54(t,J=74.7 Hz,1H),7.08(t,J=7.8 Hz,1H),7.17(d,J=7.8 Hz,1H),7.45(br s,1H),7.64(d,J=16.2 Hz,1H),8.09(s,1H),8.27-8.35(m,4H),8.97(s,1H);ESI-MS(m/z) 508.10(M+H)⁺。

實施例104

6-{2-[(E)-2-(2-[環戊氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基}煙腈

如實施例52中所述，通過在冰醋酸中使中間體44環化來製備標題化合物，生成19mg灰白色固體產物；IR(KBr) 2957,2232,1590,1480,1266,1048 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 1.56-1.66(m,4H),1.73-1.77(m,4H),3.82(s,3H),4.89(s,1H),7.08(s,2H),7.30(d,J=16.2 Hz,2H),7.61(br s,1H),8.04(d,J=8.1 Hz,1H),8.23(d,J=16.2 Hz,1H),8.43(br s,1H),8.74(d,J=7.8 Hz,1H),9.10(s,1H),9.27(s,1H);APCI-MS(m/z) 438.24(M+H)⁺。

藥理活性

根據Tth，A.，Kedei,N.,Wang,Y.和Blumberg,P. M.，Life Sciences，(2003)，73，487-498記載的改進過程篩選本發明的示例性實施例的TRPV3活性。可通過本領域技術人員已知的其他方法和過程進行化合物的篩選。這些篩選方法可見於下述文獻：(a)Hu,H.-Z.等J. Biol. Chem.(2004)，279，35741-35747；(b) Smith,G.D.等，Nature(2002)，418，186-190；(c)Peier,A.M.等，Science(2002)，296，2046-2049。

使用⁴⁵鈣吸收分析篩選TRPV3拮抗劑：

以對放射性鈣的2-胺基乙氧基二苯基硼酸酯(2-APB)誘導的細胞吸收的抑制，考察TRPV3受體激活的抑制。將測試化合物溶解在二甲亞碸(DMSO)中，製備20 mM的原液(stock solution)，然後使用含有1.8 mM CaCl₂的DMEM/F-12普通培養基(plain medium)稀釋，獲得所需濃度。反應中的DMSO終濃度為0.5%(v/v)。表達CHO細胞的人TRPV3在含有10%FBS、1%青黴素-鏈黴素溶液和400 μg/ml G-418的DMEM/F-12培養基中生長。在分析之前24 h，將細胞接種在96孔板中，使得在實驗當天獲得~50,000個細胞/孔。用測試化合物將細胞處理10分鐘，然後用4分鐘加入終濃度為500 μM的2-APB和5 μCi/ml ⁴⁵Ca⁺²。使用含有1% Triton X-100、0.1%脫氧膽酸鹽和0.1% SDS的緩衝液洗滌並裂解細胞。在加入液體閃爍劑(scintillant)後，在Packardt Top count中測量裂解液中的放射性。繪製濃度響應曲線，做為在缺少測試拮抗劑下獲得的最大響應%。使用GraphPad PRISM軟件，通過非線性回歸分析，可以從濃度響應曲線計算出IC₅₀值。

使用上述分析過程測試製備的各化合物，獲得的結果示於表4。對於選定的實施例，濃度為1.0 μM和10.0 μM下的抑制%連同IC₅₀(nM)詳情示於表中。這些化合物的IC₅₀(nM)值在表4中說明，其中“A”是指IC₅₀值小於50 nM，“B”是指IC₅₀值在50.01-100.0 nM範圍內，“C”是指IC₅₀值在100.01-500.0 nM範圍內，“D”是指IC₅₀值高於500.0 nM。

儘管在本文中已經參考特定的實施方式對本發明進行了描述，但是應理解的是，這些實施方式僅為說明本發明的原理和應用。因此，應理解為可對所述說明性的實施方式作出許多改進，並且應理解在不背離如上所述本發明的精神和範圍的情況下可設計其他方案。

在本申請中引用的所有出版物、專利和專利申請均以引用的方式併入本文，與具體且分別指明每個單獨的出版物、專利或專利申請以引用的方式併入本文的情形相同。

Claims

一種式(I)之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中，X獨立地選自C或N；當X為N時任選被氧化，形成N的氧化物；R¹獨立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、取代或未取代的烷基、烯基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-S(O)_pR⁵(其中p為1或2)和-SO₂NR⁵R⁶；‘m’為1到4的整數，包含兩端值；Q為氫、取代或未取代的烷基、鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基；其中取代基可為一個或多個，並獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、胺基、COOR^a、C(O)NR⁵R⁶、取代或未取代的烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基和環烷氧基；R²和R³可以相同或不同，獨立地選自於由如下基團組成的組：氫、取代或未取代的烷基、鹵代烷基、烷氧基烷基、烯基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基團和雜環基烷基；R⁴獨立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、胺基、-COOR^a、取代或未取代的烷基、烯基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基；R^a獨立地選自氫或者取代或未取代的烷基；R⁵和R⁶可以相同或不同，獨立地選自氫、取代或未取代的烷基、鹵代烷基、環烷基、芳基和雜芳基、環烷基烷基、芳基烷基和雜芳基烷基；並且‘n’為0-3的整數，包含兩端值；其中，較佳係Q為取代或未取代的苯基、苄基或吡啶。
如申請專利範圍第1項之化合物，其中所述化合物具有式(II)：或其藥學上可接受的鹽，其中，R¹獨立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、取代或未取代的烷基、烯基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-S(O)_pR⁵(其中p為1或2)和-SO₂NR⁵R⁶；‘m’為1-4的整數，包含兩端值；Q為氫、取代或未取代的烷基、鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基；其中取代基可為一個或多個，並獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、胺基、COOR^a、C(O)NR⁵R⁶、取代或未取代的烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基和環烷氧基；R^a為氫或者取代或未取代的烷基；R²和R³可以相同或不同，獨立地選自於由如下基團組成的組：氫、取代或未取代的烷基、鹵代烷基、烷氧基烷基、烯基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基團和雜環基烷基；並且R⁵和R⁶可以相同或不同，獨立地選自氫、取代或未取代的烷基、鹵代烷基、環烷基、芳基和雜芳基、環烷基烷基、芳基烷基和雜芳基烷基。
如申請專利範圍第1項之化合物，其中所述化合物具有式(III)：或其藥學上可接受的鹽，其中，X為C或N；當X為N時任選被氧化，形成N的氧化物；Z獨立地選自C或N；R¹獨立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、取代或未取代的烷基、烯基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-S(O)_pR⁵(其中p為1或2)和-SO₂NR⁵R⁶；‘m’為1-4的整數，包含兩端值；R⁷可以相同或不同，獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、胺基、COOR^a、C(O)NR⁵R⁶、取代或未取代的烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基和環烷氧基；R^a為氫或者取代或未取代的烷基；R²和R³可以相同或不同，獨立地選自於由如下基團組成的組：氫、取代或未取代的烷基、鹵代烷基、烷氧基烷基、烯基、環烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、雜環基團、芳基烷基、雜芳基烷基和雜環基烷基；R⁵和R⁶可以相同或不同，獨立地選自氫、取代或未取代的烷基、鹵代烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基；並且‘r’為1-5的整數，包含兩端值。
如申請專利範圍第1項之化合物，其中所述化合物選自：2-{(E)-2-[2-(環丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑；2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑；1-(5-氯吡啶-2-基)-2-{(E)-2-[2-(環戊氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-1H-苯并咪唑；2-[(E)-2-(2-[環戊氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-(5-硝基吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑；2-[(E)-2-(2-苄氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑；1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-2-{(E)-2-[2-(2-氟苄氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-1H-苯并咪唑；2-{2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}煙腈；6-{2-[(E)-2-(2-丁氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}煙腈；6-{2-[(E)-2-(2-異丙氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}煙腈；6-{2-[(E)-2-(2-(1-乙基丙氧基)-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}煙腈；6-(2-{(E)-2-[3-甲氧基-2-(2-甲基丙氧基)苯基]乙烯基}-1H-苯并咪唑-1-基)吡啶-3-腈；6-{2-[(E)-2-(2-[環丙基甲氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}煙腈；6-{2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}煙腈；6-(2-{(E)-2-[2-(2-氟苄氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-1H-苯并咪唑-1-基)煙腈；6-{2-[(E)-2-(2-(2-氰基苄氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}煙腈；6-{2-[(E)-2-(3-甲氧基-2-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}煙腈；6-(2-{(E)-2-[2-(2,6-二氟苄氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-1H-苯并咪唑-1-基)煙腈；6-(2-{(E)-2-[2-(2,4-二氟苄氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-1H-苯并咪唑-1-基)煙腈；6-{2-[(E)-2-(2-[環戊氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}噠嗪-3-羧酸乙酯；6-{2-[(E)-2-(2-[環戊氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}噠嗪-3-腈；2-{(E)-2-[2-環戊氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-1-嘧啶-2-基-1H-苯并咪唑；1-(5-溴嘧啶-2-基)-2-{(E)-2-[2-(1-乙基丙氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-1H-苯并咪唑；1-(5-溴嘧啶-2-基)-2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑；2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-苯并咪唑；2-[(E)-2-(2-異丙氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑；2-[(E)-2-(2-環丙氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑；2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-苯并咪唑；2-[(E)-2-(2-苄氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-苯并咪唑；1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑；6-(2-{(E)-2-[2-(環戊氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-1H-苯并咪唑-1-基)煙酸甲酯；2-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-(4-甲基苯基)-1H-苯并咪唑；2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-(2-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑；4-{2-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}苄腈；4-{2-[(E)-2-(2-苄氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}苄腈；2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑；4-{2-[(E)-2-(2-丁氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}苄腈；2-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑；5-{2-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}-4-氟苄腈；4-{2-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}-3-氟苄腈；2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-(4-叔丁基苄基)-1H-苯并咪唑；1-(2,4-二氟苄基)-2-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑；4-({2-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}甲基)苄腈；4-({2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}甲基)苄腈；4-({2-[(E)-2-(2-{2-氟苄氧基}-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}甲基)苄腈；2-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)]-1-(2-噻吩基)-1H-苯并咪唑；2-[(E)-2-(2-環丙氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-(1,3-噻唑-2-基)-1H-苯并咪唑；2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-(1,3-噻唑-2-基)-1H-苯并咪唑；2-{2-[(E)-2-(2-[環戊氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}-1,3-噻唑-5-腈；2-{2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}-4-甲基-1,3-噻唑-5-腈；2-{2-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}-1,3-苯并噻唑；6-{2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基}煙腈；6-(6-氯-2-{(E)-2-[3-甲氧基-2-(2-甲基丙氧基)苯基]乙烯基}-1H-苯并咪唑-1-基)比定-3-腈；6-{2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基}煙腈；6-{6-氯-2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}煙腈；6-{5-氯-2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}煙腈；6-{2-[(E)-2-(2-[環戊氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基}煙腈；6-{2-[(E)-2-(2-[環戊氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基}煙腈；6-{6-(二氟甲氧基)-2-[(E)-2-(2-[環戊氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}煙腈；6-{2-[(E)-2-(2-[環戊氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5-(二氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-1-基}煙腈；6-{2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基}煙酸甲酯；2-{2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基}煙腈；6-{2-[(E)-2-(2-[環戊氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5,6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基}煙腈；6-{2-[(E)-2-(2-乙氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基}煙腈；6-{2-[(E)-2-(2-丁氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基}-煙腈；6-{5,6-二氟-2-[(E)-2-(2-戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}煙腈；6-{5,6-二氟-2-[(E)-2-(2-異丁氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}煙腈；6-{2-[(E)-2-(2-環丁基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基煙腈；6-{2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基}煙腈；6-{5,6-二氟-2-[(E)-2-(2-羥基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}煙腈；6-{6-氯-2-[(E)-2-(2-[環戊氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5-氟-1H-苯并咪唑-1-基}煙腈；6-{5-氯-2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基}煙腈；6-{5,6-二氯-2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}煙腈；6-{2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基}噠嗪-3-羧酸乙酯；6-{2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基}噠嗪-3-羧酸；6-{2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基}噠嗪-3-醯胺；6-{2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基}噠嗪-3-腈；6-{2-[(E)-2-(2-(1-乙基丙氧基)-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基}煙腈；6-{5,7-二氟-2-[(E)-2-(2-戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}煙腈；6-{5,7-二氟-2-[(E)-2-(2-[環戊氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}煙腈；6-{4,6-二氟-2-[(E)-2-(2-[環戊氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}煙腈；6-{2-[(E)-2-(2-戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-4,5,6-三氟-1H-苯并咪唑-1-基}煙腈；6-(2-{(E)-2-[3-(二氟甲氧基)-2-戊氧基苯基]乙烯基}-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)煙腈；6-(2-{(E)-2-[2-(環丁基甲氧基)-3-二氟甲氧基苯基]乙烯基}-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)煙腈；6-(2-{(E)-2-[2-(環戊氧基)-3-二氟甲氧基苯基]乙烯基}-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)煙腈；2-[(E)-2-(2-丁氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑；6-{2-[(E)-2-(2-丁氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基}煙腈；6-{2-[(E)-2-(2-戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基}煙腈；6-(2-{(E)-2-[3-甲氧基-2-(戊氧基)苯基]乙烯基}-4-氧化-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡啶-3-腈；6-{2-[(E)-2-(2-[環丙基甲氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基}煙腈；6-[2-{(E)-2-[2-(環丁基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]煙腈；6-{2-[(E)-2-(2-[環戊氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基}煙腈；6-(2-{(E)-2-[2-(環戊氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-4-氧化-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡啶-3-腈；6-{6-氯-2-[(E)-2-(2-戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基}煙腈；6-(6-氯-2-{(E)-2-[2-(環丁基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)煙腈；6-{6-氯-2-[(E)-2-(2-(環戊氧基)-3-甲氧基苯基)乙烯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基}煙腈；6-(2-{(E)-2-[3-(二氟甲氧基)-2-戊氧基苯基]乙烯基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)煙腈；6-(2-{(E)-2-[2-(環丁基甲氧基)-3-二氟甲氧基苯基]乙烯基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)煙腈；6-(2-{(E)-2-[2-(環戊氧基)-3-二氟甲氧基苯基]乙烯基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)煙腈；2-[(E)-2-(2-環丁基甲氧基-3-二氟甲氧基苯基)乙烯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；2-{(E)-2-[2-環丁基甲氧基-3-(二氟甲氧基)苯基]乙烯基}-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3H咪唑并[4,5-b]吡啶；6-(6-氯-2-{(E)-2-[3-(二氟甲氧基)-2-戊氧基苯基]乙烯基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)煙腈；6-(6-氯-2-{(E)-2-[2-(環丁基甲氧基)-3-二氟甲氧基苯基]乙烯基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)煙腈；6-(6-氯-2-{(E)-2-[2-(環戊氧基)-3-二氟甲氧基苯基]乙烯基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)煙腈；和6-{2-[(E)-2-(2-[環戊氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基}煙腈；或上述化合物的藥學上可接受的鹽。
一種如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物在製備用於在有需要的受試者體內預防、改善或治療由香草素受體介導的綜合征、疾病或障礙的藥物方面之用途。
如申請專利範圍第5項之用途，其中與TRPV3功能相關的疾病、障礙、綜合征或病症的症狀選自於由下述症狀組成的組：疼痛；急性疼痛；慢性疼痛；傷害感受性疼痛；神經性疼痛；術後疼痛；牙痛；癌症疼痛；缺血心肌引起的心痛；因偏頭痛引起的疼痛；關節痛；神經病變；神經痛；三叉神經痛；神經損傷；糖尿病神經病變；神經退行性疾病；視網膜病變；神經性皮膚障礙；中風；膀胱過敏症；尿失禁；外陰痛；胃腸障礙，如腸易激綜合征、胃-食管反流病、腸炎、回腸炎、胃-十二指腸潰瘍、炎性腸病、克羅恩氏病、乳糜瀉；炎性疾病，如胰腺炎；呼吸障礙，如過敏性和非過敏性鼻炎、哮喘或慢性阻塞性肺病；皮膚、眼或黏膜的刺激；皮炎；瘙癢症，如尿毒癥瘙癢；發熱；肌肉痙攣；嘔吐；運動障礙；抑鬱症；亨廷頓氏舞蹈病；記憶力減退；腦功能受限；肌萎縮性脊髓側索硬化(ALS)；癡呆；關節炎；骨關節炎；糖尿病；肥胖症；蕁麻疹；光化性角化病；角化棘皮瘤；脫毛症；美尼爾氏病；耳鳴；聽覺過敏；焦慮症；和良性前列腺增生。
一種如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物在製備用於在有需要的受試者體內治療疼痛的藥物方面之用途，其係包括給予所述受試者治療有效量的藥物，較佳係所述疼痛為急性疼痛、慢性疼痛或術後疼痛。
如申請專利範圍第6項之用途，其中所述用途為在製備用於治療骨關節炎或類風濕性關節炎的藥物方面的用途。
一種如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物在製備用於在有需要的患者體內治療神經性疼痛或炎症的藥物方面之用途，其係包括給予所述受試者治療有效量的藥物。
如申請專利範圍第1項之化合物，其中所述化合物或其藥學上可接受的鹽具有小於100 nM的IC₅₀，所述IC₅₀通過⁴⁵鈣吸收分析測定。