KR20110005715A - Ｔｒｐｖ3 조절체로서의 융합된 피리미딘온 화합물 - Google Patents

Ｔｒｐｖ3 조절체로서의 융합된 피리미딘온 화합물 Download PDF

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KR20110005715A
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링감 브이.에스. 프라사다라오
순다리알 차후드하리 사친
토마스 아브라함
카이라트카르-조쉬 닐리마
카티게 비드야 쥐.
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그렌마크 파머수티칼스 에스. 아.
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Abstract

본 발명은 일시적 수용체 전위 바닐로이드(TRPV) 조절체를 제공한다. 특히, 본 명세서에 설명된 화합물은 TRPV3에 의하여 조절되는 질환, 증상 및/또는 장애를 치료하거나 예방하기에 유용하다. 또한 본 명세서에 설명된 화합물을 제조하는 공정, 이의 합성에 사용되는 중간체 중간체, 이의 제약학적 조성물, 그리고 TRPV3에 의하여 조절되는 질환, 증상 및/또는 장애를 치료하거나 예방하는 방법이 제공된다.

Description

ＴＲＰＶ3 조절체로서의 융합된 피리미딘온 화합물 {FUSED PYRIMIDINEONE COMPOUNDS AS TRPV3 MODULATORS}
관련 출원
본 출원은 2008년 4월 23일에 출원된 인도 가출원 제902/MUM/2008호, 2008년 6월 5일에 출원된 인도 가출원 제1201/MUM/2008호, 2008년 8월 8일에 출원된 인도 가출원 제1687/MUM/2008호, 및 2008년 10월 10일에 출원된 인도 가출원 제2174/MUM/2008호, 그리고 2008년 6월 2일에 출원된 미국 가출원 제61/057,971호, 2008년 6월 19일에 출원된 미국 가출원 제61/074,112호, 2008년 8월 27에 출원된 미국 가출원 제61/092,324호, 및 2008년 11월 11일에 출원된 미국 가출원 제61/113,344호를 우선권으로 주장하며, 이들 모두는 본 명세서에 전체가 참조로 포함된다.
기술 분야
본 특허 출원은 일시적 수용체 전위 바닐로이드 3(Transient Receptor Potential Vanilloid 3, TRPV3) 활성을 가지는 융합된 '피리미딘온' 화합물에 관한 것이다.
세포막을 가로지르는 이온의 이동은 특화된 단백질에 의하여 수행된다. TRP 채널은 이온 플럭스 및 막 전위 조절을 돕는 기능을 하는 비선택적 양이온 채널의 하나의 큰 패밀리이다. TRP 채널은 TRPV 패밀리를 포함하는 6가지 서브-패밀리로 세분된다. TRPV3는 TRP 채널의 TRPV 클래스의 멤버이다.
TRPV3는 칼슘 투과성 비선택적 양이온 채널이다. 칼슘 이온 이외에도, TRPV3 채널은 다른 양이온, 예를 들어 소듐에 대하여 투과성이다. 따라서, TRPV3 채널은 칼슘 및 소듐 이온과 같은 양이온의 플럭스를 조절하여 막 전위를 조절한다. TRPV3 수용체는 전압 개폐(voltage-gated) 칼슘 채널과 기작적으로 다르다. 일반적으로, 전압 개폐 칼슘 채널은 막 탈분극에 반응하고 열려 세포외 매질로부터의 칼슘 유입을 허용하며, 이는 세포내 칼슘 수준 또는 농도 증가를 야기한다. 반면에, 비선택적, 장기 지속성 TRP 채널은 더욱 연장된 이온 농도 변화를 발생시키고 리간드에 의하여 개폐된다 (2-아미노에톡시디페닐 보레이트 [2-APB]와 같은 화학물질, 바닐로이드 및 열에 의하여 조절됨). 이러한 기작적 차이는 전압 개폐와 TRP 채널의 구조적 차이에 의하여 수반된다. 따라서, 비록 여러 다양한 채널이 다양한 세포 유형에서 다양한 자극에 반응하여 이온 플럭스 및 막 전위를 조절하도록 작용하기는 하지만, 이온 채널의 여러 상이한 클래스 사이의 현저한 구조적, 기능적, 기작적 차이를 인식하는 것이 중요하다.
TRPV3 단백질은 피부 세포(Peier et al. Science (2002), 296, 2046-2049) 그리고 후근신경절, 삼차신경절, 척수 및 뇌(Xu et al. Nature (2002), 418, 181-185; Smith et al. Nature (2002), 418, 186-188)에서 발현되는 열감응 채널이다. 각질형성세포주(keratinocyte cell line)에서, TRPV3의 자극은 인터루킨-1을 포함하는 염증 매개체의 방출을 유발한다. 따라서 TRPV3는 또한 염증성 자극의 방출에서 유래하는 염증 및 통증을 조절함에 있어서 중요한 역할을 할 수 있다. 본 명세서에서 설명한 바와 같이 TRPV3의 기능을 조절할 수 있는 화합물을 규명하기 위한 선별 검사(screening assay)에서 사용될 수 있는 특정 TRPV3 단백질에는 인간 TRPV3, 마우스 TRPV3, 래트 TRPV3 및 초파리 TRPV3가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. US2004/0009537('537 출원)은 인간, 마우스, 및 초파리 TRPV3에 상응하는 서열을 개시한다. 예를 들어, '537 출원의 SEQ ID Nos 106 및 107은 각각 인간 핵산 및 아미노산 서열에 상응한다. '537 출원의 SEQ ID Nos 108 및 109는 각각 마우스 핵산 및 아미노산 서열에 상응한다.
TRPV3 기능은 기본적으로 통증의 수용과 변환에 연루된다. 따라서, TRPV3의 하나 이상의 기능을 조절할 수 있는 화합물을 규명하고 제조하는 것이 바람직할 것이다.
WO 2007/056124, WO 2008/140750 및 WO 2008/033564는 TRPV3에 의하여 매개되는 다양한 질환의 치료를 위한 TRPV3 조절체, 특히 길항제를 개시한다.
더 우수한 진통제를 발견하기 위하여, TRPV3에 의하여 조절되는 질환, 증상 및/또는 장애의 치료에 대한 필요성이 여전히 존재한다.
요약
본 특허 출원은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이고:
Figure pct00001
여기서 X는 O, S, 또는 NRb이고;
Y는 CR3 또는 N이고;
고리 A는 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고;
각 경우에, 동일하거나 상이할 수 있는 R은 수소, 니트로, 시아노, 할로겐, -ORa, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 할로알킬, 시아노알킬, 시아노알킬옥시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클기에서 선택되고;
동일하거나 상이할 수 있는 R1 및 R3는 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, -COOH, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클기, -NR4R5, -S(O)pNR4R5, 또는 -S(O)pR4에서 각각 독립적으로 선택되고; 또는 R1 및 R3는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 포화되거나 포화되지 않거나 부분적으로 포화될 수 있는 5 내지 7 원 환형 고리를 형성할 수 있고, 환형 고리는 O, NRb 또는 S에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있고;
R2는 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클기이고, 이들 각각은 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, -COOH, -NR4R5, 아실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알콕시, 시아노알콕시, 할로알킬, 할로알킬옥시, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알콕시, 아릴, 헤테로사이클기, 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 치환기(들)로 선택적으로 단일- 또는 다중치환될 수 있고;
각 경우에, 동일하거나 상이할 수 있는 Ra는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 알콕시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클기, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 또는 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
각 경우에, Rb는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 또는 아릴알킬에서 선택되고;
각 경우에 동일하거나 상이할 수 있는 R4 및 R5는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클기, 또는 헤테로사이클릴알킬에서 독립적으로 선택되고;
'n'은 0 내지 5 범위의 정수이며;
'p'는 0 내지 2 범위의 정수이다.
화학식 (I)은 구조적으로, 모든 기하 이성질체, 거울상체 및 부분입체이성질체를 포함하는 입체이성질체, 그리고 본 명세서에 설명된 종류의 화학 구조로부터 생각할 수 있는 제약학적으로 허용 가능한 염을 포괄할 수 있음을 이해해야 한다.
한 구체예에 따르면, 특히 X가 S인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
또 다른 구체예에 따르면, 특히 X가 NRb이고, 여기서 Rb는 수소 또는 메틸과 같은 알킬인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
또 다른 구체예에 따르면, 특히 Y가 CR3이고, 여기서 R3는 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
또 다른 구체예에 따르면, 특히 R1이 수소, 할로겐, 또는 알킬인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
또 다른 구체예에 따르면, 특히 R2가 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 바람직하게는 페닐인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
또 다른 구체예에 따르면, 특히 R2가 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 이 구체예에서 R2는 치환되거나 치환되지 않은 피리딜이고, 여기서 치환기(들)은 F 또는 Cl과 같은 할로겐이다.
또 다른 구체예에 따르면, 특히 고리 A가 아릴인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
또 다른 구체예에 따르면, 특히 고리 A가 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 이 구체예에서 고리 A는 피리딘이다.
한 구체예에 따르면, 화학식 (II)의 화합물이 제공되고
Figure pct00002
여기서 각 경우에 동일하거나 상이할 수 있는 R은 수소, 니트로, 시아노, 할로겐, -ORa, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 할로알킬, 시아노알킬, 시아노알킬옥시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클기에서 선택되고;
동일하거나 상이할 수 있는 R1 및 R3는 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, -COOH, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클기, -NR4R5, -S(O)pNR4R5, 또는 -S(O)pR4에서 각각 독립적으로 선택되고; 또는 R1 및 R3는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 포화되거나 포화되지 않거나 부분적으로 포화될 수 있는 5 내지 7 원 환형 고리를 형성할 수 있고, 환형 고리는 O, NRb 또는 S에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있고;
각 경우에, 동일하거나 상이할 수 있는 Ra는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 알콕시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클기, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 또는 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
각 경우에, Rb는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 또는 아릴알킬에서 선택되고;
각 경우에, 동일하거나 상이할 수 있는 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클기, 또는 헤테로사이클릴알킬이고;
각 경우에, 동일하거나 상이할 수 있는 R6는 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, -COOH, -NR4R5, 아실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알콕시, 시아노알콕시, 할로알킬, 할로알킬옥시, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알콕시, 아릴, 헤테로사이클기, 또는 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고;
'm'은 0 내지 3 범위의 정수이고;
'n'은 0 내지 5 범위의 정수이며;
'p'는 0 내지 2 범위의 정수이다.
화학식 (II)는 구조적으로, 모든 기하 이성질체, 거울상체 및 부분입체이성질체를 포함하는 입체이성질체, 그리고 본 명세서에 설명된 종류의 화학 구조로부터 생각할 수 있는 제약학적으로 허용 가능한 염을 포괄할 수 있음을 이해해야 한다.
한 구체예에 따르면, 특히 R1 및 R3 모두가 수소인 화학식 (II)의 화합물이 제공된다.
또 다른 구체예에 따르면, 특히 R1 및 R3가 독립적으로 수소, 할로겐(예를 들어, F 또는 Cl), 치환되거나 치환되지 않은 알킬(예를 들어, 메틸), 또는 할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸)인 화학식 (II)의 화합물이 제공된다.
또 다른 구체예에 따르면, 특히 R6가 할로겐(예를 들어, F 또는 Cl), 하이드록실, 시아노, 아실(예를 들어, -C(O)CH3), 치환되거나 치환되지 않은 알킬(예를 들어, t-부틸), 치환되거나 치환되지 않은 알콕시(예를 들어, 메톡시 또는 에톡시), 할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸), 할로알콕시(예를 들어, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로에톡시), 시아노알콕시(예를 들어, 시아노프로폭시), 사이클로알킬알콕시(예를 들어, 사이클로프로필메톡시), 또는 알킬아민(예를 들어, -N(CH3)2)인 화학식 (II)의 화합물이 제공된다. 이 구체예에서 'm'은 1 또는 2이다.
또 다른 구체예에 따르면, 특히 'm'이 0인 화학식 (II)의 화합물이 제공된다.
또 다른 구체예에 따르면, 특히 'n'이 0인 화학식 (II)의 화합물이 제공된다.
또 다른 구체예에 따르면, 특히 R이 F 또는 Cl과 같은 할로겐이며; 'n'이 1인 화학식 (II)의 화합물이 제공된다.
또 다른 구체예에 따르면, 특히 R이 -ORa인 화학식 (II)의 화합물이 제공된다. 이 구체예에서, Ra는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, 이소-부틸, 이소-펜틸, 또는 네오-펜틸), 알콕시알킬(예를 들어, 메톡시에틸 또는 에톡시에틸), 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실), 사이클로알킬알킬(예를 들어, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸 또는 사이클로헥실메틸) 할로알킬(예를 들어, 디플루오로메틸, 트리플루오로프로필 또는 4-플루오로부틸), 시아노알킬 (시아노프로필), 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬(예를 들어, 3-플루오로벤질), 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬(예를 들어, 피리딜메틸)에서 독립적으로 선택되며; 'n'은 1 또는 2이다.
또 다른 구체예에 따르면, 특히 R이 -ORa인 화학식 (II)의 화합물이 제공된다. 이 구체예에서 -ORa 치환은 2- 및 3-위치이며; 'n'은 2이다.
또 다른 구체예에 따르면, 특히 R이 -ORa인 화학식 (II)의 화합물이 제공된다. 이 구체예에서 -ORa 치환은 3- 및 4-위치이며; 'n'은 2이다.
또 다른 바람직한 구체예에 따르면, 화학식 (IIa)의 화합물이 제공되고,
Figure pct00003
R1, R3, R6, 및 'm'은 앞에서 정의한 바와 같고;
동일하거나 상이할 수 있는 각각의 Ra1 및 Ra2는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 알콕시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클기, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 또는 헤테로사이클릴알킬에서 선택되고;
화학식 (IIa)는 구조적으로 모든 기하 이성질체, 거울상체 및 부분입체이성질체를 포함하는 입체이성질체, 그리고 본 명세서에 설명된 종류의 화학 구조로부터 생각할 수 있는 제약학적으로 허용 가능한 염을 포괄할 수 있음을 이해해야 한다.
한 구체예에 따르면, 특히 R1 및 R3 모두가 수소인 화학식 (IIa)의 화합물이 제공된다.
또 다른 구체예에 따르면, 특히 R1 및 R3가 독립적으로 수소, 할로겐(예를 들어, F 또는 Cl), 치환되거나 치환되지 않은 알킬(예를 들어, 메틸), 또는 할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸)인 화학식 (IIa)의 화합물이 제공된다.
또 다른 구체예에 따르면, 특히 R6가 할로겐(예를 들어, F 또는 Cl), 하이드록실, 시아노, 아실(예를 들어, -C(O)CH3), 치환되거나 치환되지 않은 알킬(예를 들어, t-부틸), 치환되거나 치환되지 않은 알콕시(예를 들어, 메톡시 또는 에톡시), 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬알콕시(예를 들어, 사이클로프로필메톡시), 할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸), 할로알콕시(예를 들어, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로에톡시), 시아노알콕시(예를 들어, 시아노프로폭시), 사이클로알킬알콕시(예를 들어, 사이클로프로필메톡시) 또는 알킬아민(예를 들어, -N(CH3)2)인 화학식 (IIa)의 화합물이 제공된다. 이 구체예에서 'm'은 1 또는 2이다.
또 다른 구체예에 따르면, 특히 'm'이 0인 화학식 (IIa)의 화합물이 제공된다.
또 다른 구체예에 따르면, 특히 각 경우의 Ra1 및 Ra2가 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, 이소-부틸, 이소-펜틸, 또는 네오-펜틸), 알콕시알킬(예를 들어, 메톡시에틸 또는 에톡시에틸), 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실), 사이클로알킬알킬(예를 들어, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸 또는 사이클로헥실메틸), 할로알킬(예를 들어, 플루오로부틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로프로필 또는 4-플루오로부틸), 시아노알킬(예를 들어, 시아노프로필), 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬(예를 들어, 3-플루오로 벤질), 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬(예를 들어, 피리딜메틸)에서 독립적으로 선택되는 화학식 (IIa)의 화합물이 제공된다.
또 다른 더욱 바람직한 구체예에 따르면, 화학식 (IIb)의 화합물이 제공되고,
Figure pct00004
각 경우에, R6는 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, -COOH, -NR4R5, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 할로알킬, 또는 할로알킬옥시에서 독립적으로 선택되고;
Ra1은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 또는 사이클로알킬에서 선택되고;
Ra2는 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 할로알킬에서 선택되며;
'q'는 1 내지 4 범위의 정수이다.
화학식 (IIb)는 구조적으로, 모든 기하 이성질체, 거울상체 및 부분입체이성질체를 포함하는 입체이성질체, 그리고 본 명세서에 설명된 종류의 화학 구조로부터 생각할 수 있는 제약학적으로 허용 가능한 염을 포괄할 수 있음을 이해해야 한다.
한 구체예에 따르면, 화학식 (III)의 화합물이 제공되고,
Figure pct00005
'r'은 0 내지 4 범위의 정수이고;
여기서 각 경우에, 동일하거나 상이할 수 있는 R6a는 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, -COOH, -NR4R5, 아실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알콕시, 시아노알콕시, 할로알킬, 할로알킬옥시, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알콕시, 아릴, 헤테로사이클기, 또는 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고;
각 경우에, R7은 할로겐, 니트로, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클기, -NR4R5, -S(O)pNR4R5, 또는 -S(O)pR4에서 독립적으로 선택되며;
R, R4, R5, 'm' 'n' 및 'p'는 앞에서 정의한 바와 같다.
화학식 (III)는 구조적으로, 모든 기하 이성질체, 거울상체 및 부분입체이성질체를 포함하는 입체이성질체, 그리고 본 명세서에 설명된 종류의 화학 구조로부터 생각할 수 있는 제약학적으로 허용 가능한 염을 포괄할 수 있음을 이해해야 한다.
한 구체예에 따르면, 특히 R6가 시아노, 할로알콕시(예를 들어, 트리플루오로메톡시)인 화학식 (III)의 화합물이 제공되고, 이 구체예에서 'm'은 1이다.
또 다른 구체예에 따르면, 특히 R이 -ORa인 화학식 (III)의 화합물이 제공된다. 이 구체예에서 -ORa 치환은 2- 및 3-위치이며; 'n'은 2이다.
또 다른 구체예에 따르면, 특히 R이 -ORa인 화학식 (III)의 화합물이 제공된다. 이 구체예에서 -ORa 치환은 3- 및 4-위치이며; 'n'은 2이다.
또 다른 구체예에 따르면, 특히 R이 -ORa인 화학식 (III)의 화합물이 제공된다. 이 구체예에서, Ra는 독립적으로 수소, 알킬(예를 들어, 메틸, n-부틸, 또는 이소-펜틸), 알콕시알킬(예를 들어, 메톡시에틸 또는 에톡시에틸), 사이클로알킬알킬(예를 들어, 사이클로프로필메틸 또는 사이클로부틸메틸), 시아노알킬(예를 들어, 시아노프로필) 또는 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 피리딜메틸)이며; 'n'은 1 또는 2이다.
아래는 대표적인 화합물이며, 이들은 사실상 단지 예시적이며 발명의 범위를 제한하도록 의도되지 않는다.
7-[(E)-2-(4-클로로페닐)비닐]-6-페닐-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 (화합물 1),
7-{(E)-2-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시페닐]비닐}-6-페닐-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
7-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시)-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-(6-플루오로-3-피리딜)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
6-[4-(tert-부틸페닐)]-7-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시)-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
1-{4-{7-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시)-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일}페닐}-1-에탄온,
6-(4-디메틸아미노페닐)-7-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐]-1-에테닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
7-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-(4-하이드록시페닐)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
7-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시)-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-(3,5-디플루오로페닐)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
4-{7-[(E)-2-(2-부톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일}벤조니트릴,
4-{7-[(E)-2-(3-메톡시-2-펜틸옥시페닐)-1-에테닐]-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일}벤조니트릴,
4-{7-[(E)-2-(2-이소펜틸옥시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일}벤조니트릴,
4-{7-[(E)-2-(2-이소부톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]-피리미딘-6-일}벤조니트릴,
4-{7-[(E)-2-(3-메톡시-2-네오펜틸옥시페닐)-1-에테닐]-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일}벤조니트릴,
4-{7-[(E)-2-(3-메톡시-2-(2-메톡시에톡시)페닐]-1-에테닐}-5-옥소-5H-[1,3]-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일}벤조니트릴,
4-{7-[(E)-2-(2-에톡시에톡시-3-메톡시페닐]-1-에테닐}-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일}벤조니트릴,
4-{7-[(E)-2-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시페닐]-1-에테닐}-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
4-{7-[(E)-2-(2-사이클로부틸메톡시-3-메톡시)페닐-1-에테닐]-5-옥소-5H-[1,3]-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일}벤조니트릴,
4-{7-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시)페닐-1-에테닐]-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로-[3,2-a]피리미딘-6-일}벤조니트릴,
4-{7-[(E)-2-(2-사이클로헥실메톡시-3-메톡시)페닐-1-에테닐]-5-옥소-5H-[1,3]-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일}벤조니트릴,
4-{7-[(E)-2-[2-(3-플루오로벤질옥시)-3-메톡시페닐-1-에테닐]-5-옥소-5H-[1,3]-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일}벤조니트릴,
4-{7-[(E)-2-{3-메톡시-2-(2-피리디닐메톡시)페닐]-1-에테닐]}-5-옥소-5H-[1,3]-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일}벤조니트릴,
4-{7-[(E)-2-{2-(3-시아노프로폭시)-3-(메톡시페닐]-1-에테닐]}-5-옥소-5H-[1,3]-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일}벤조니트릴,
4-{5-옥소-7-[(E)-2-(3-피리딜)-1-에테닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일}-벤조니트릴,
7-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시)-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5H-[1,3]-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
7-[(E)-2-(3-메톡시-2-프로폭시페닐)-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
7-[(E)-2-(2-부톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
7-[(E)-2-(2-이소부톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
7-[(E)-2-(2-이소펜틸옥시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
7-[(E)-2-(3-메톡시-2-네오펜틸옥시)페닐-1-에테닐]-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
3-{2-메톡시-6-{[(E)-2-{5-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-7-일}-1-에테닐]페녹시)프로필 시아나이드,
{7-[(E)-2-(2-메톡시에톡시-3-메톡시)페닐}비닐]-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
{7-[(E)-2-(2-에톡시에톡시)-3-메톡시)페닐-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
{7-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시)-3-메톡시페닐]-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메틸)-페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
7-[(E)-2-(2-사이클로부틸메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메틸)-페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
7-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메틸)-페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 (화합물 35),
7-[(E)-2-{3-메톡시-2-(피리딘-2-일메톡시)페닐비닐]-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
7-[(E)-2-(3-사이클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메틸)-페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
7-[(E)-2-(4-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메틸)-페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
7-[(E)-2-피리딘-3-일비닐]-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
7-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-[3-(트리플루오로메틸) 페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
6-(4-디메틸아미노페닐)-7-[(E)-2-(2-이소부톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
6-(4-디메틸아미노페닐)-7-[(E)-2-(3-메톡시-2-네오펜틸옥시)페닐-1-에테닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 (화합물 42),
7-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-(4-메톡시페닐)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
7-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-(4-에톡시페닐)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
7-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-(4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
3-4-{7-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-5H-[1,3]티아졸로-[3,2-a]피리미딘-6-일}페녹시)프로필 시아나이드,
7-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-(4-사이클로프로필-메톡시페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
7-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-(4-디플루오로메톡시 페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
7-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-플루오로페닐)-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메톡시)-페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
7-[(E)-2-{2-이소펜틸옥시-3-메톡시페닐}-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
7-[(E)-2-(2-이소부톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
7-[(E)-2-{3-메톡시-2-네오펜틸옥시페닐}-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메톡시)-페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
7-[(E)-2-{2-(2-에톡시에톡시)-3-메톡시페닐}-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메톡시)-페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
7-[(E)-2-(3-메톡시-2-프로폭시페닐)-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
7-[(E)-2-(3-메톡시-2-펜틸옥시페닐)-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
4-{7-[(E)-2-{2-(4-플루오로부톡시)-3-메톡시페닐}-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메톡시)-페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
7-[(E)-2-(2-부톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
7-{(E)-2-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시페닐}-1-에테닐]-6-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
7-{(E)-(2,3-디하이드록시)페닐}-1-에테닐]-6-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
7-{(E)-(2-사이클로프로필메톡시-3-하이드록시)페닐]-1-에테닐}-6-(4-트리플루오로-메톡시페닐)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
7-{(E)-2-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-에톡시페닐}-1-에테닐]-6-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
7-{(E)-2-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-(2-에톡시에톡시)페닐]-1-에테닐}-6-(4-트리플루오로-메톡시페닐)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
7-{(E)-2-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-디플루오로메톡시페닐]-1-에테닐}-6-(4-트리플루오로메톡시페닐)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
7-{(E)-2-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-(사이클로프로필메톡시)페닐]-1-에테닐}-6-(4-트리플루오로메톡시페닐)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
7-{(E)-2-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-(3-시아노프로폭시)페닐]-1-에테닐}-6-(4-트리플루오로메톡시페닐)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
7-{(E)-2-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-프로폭시페닐}-1-에테닐]-6-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
7-[(E)-2-{2-사이클로부틸메톡시-3-메톡시페닐}-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메톡시)-페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
7-[(E)-2-{2-(사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐}-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메톡시)-페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
7-[(E)-2-(2-하이드록시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
4-{7-[(E)-2-{3-메톡시-2-(2-트리플루오로메틸프로폭시)페닐}-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
7-[(E)-2-(2-사이클로헥실메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메톡시)-페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
7-[(E)-2-(2-사이클로헥실옥시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메톡시)-페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
7-[(E)-2-{3-메톡시-2-(2-메톡시에톡시)페닐}-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메톡시)-페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
4-{7-[(E)-2-{3-메톡시-2,2-디메틸프로폭시}페닐비닐]-6-[4-(트리플루오로메톡시)-페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
7-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-2-메틸-6-[4-(트리플루오로-메톡시)페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
7-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-3-메틸-6-[4-(트리플루오로-메톡시)페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
7-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-2,3-디메틸-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
2-클로로-7-[(E)-2-(2-(2,2-디메틸프로폭시)-3-메톡시페닐)비닐]-6-[4-(트리플루오로-메톡시)페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
2-클로로-6-[4-(디메틸아미노)페닐]-7-[(E)-2-(2-(2,2-디메틸프로폭시)-3-메톡시-페닐)비닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
4-{2-클로로-7-[(E)-2-(2-(2,2-디메틸프로폭시)-3-메톡시페닐)비닐]-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일}벤조니트릴,
2-클로로-6-[4-(디메틸아미노)페닐]-7-[(E)-2-(2-이소부톡시-3-메톡시페닐)비닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
4-{7-[(E)-2-(3-메톡시-2-네오펜틸옥시페닐)-1-에테닐]-5-옥소-3-(트리플루오로메틸)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일}벤조니트릴,
4-(2-{(E)-2-[2-(3-시아노프로폭시)-3-메톡시페닐}-1-에테닐}-4-옥소-4H-벤조[4,5]-[1,3]티아졸로-[3,2]피리미딘-3-일)벤조니트릴,
4-(2-{(E)-2-[3-메톡시-2-(메톡시에톡시)페닐}-1-에테닐}-4-옥소-4H-벤조[4,5]-[1,3]티아졸로-[3,2]피리미딘-3-일)벤조니트릴,
4-{2-[(E)-2-[2-(2-에톡시에톡시)-3-메톡시]페닐}-1-에테닐]-4-옥소-4H-벤조[4,5]-[1,3]티아졸로-[3,2]피리미딘-3-일)벤조니트릴,
4-{2-[(E)-2-[2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시]페닐}-1-에테닐]-4-옥소-4H-벤조[4,5]-[1,3]티아졸로-[3,2]피리미딘-3-일)벤조니트릴,
4-{2-[(E)-2-[2-부톡시-3-메톡시]페닐}-1-에테닐]-4-옥소-4H-벤조[4,5]-[1,3]티아졸로-[3,2]피리미딘-3-일)벤조니트릴,
4-{2-[(E)-2-[2-(3-메틸부톡시-3-메톡시]페닐}-1-에테닐]-4-옥소-4H-벤조[4,5]-[1,3]티아졸로-[3,2]피리미딘-3-일)벤조니트릴,
4-{2-[(E)-2-[2-사이클로부틸메톡시-3-메톡시]페닐}-1-에테닐]-4-옥소-4H-벤조[4,5]-[1,3]티아졸로-[3,2]피리미딘-3-일)벤조니트릴,
4-{2-[(E)-2-[3-메톡시-2-피리딘-2-일옥시]페닐}-1-에테닐]-4-옥소-4H-벤조[4,5]-[1,3]티아졸로-[3,2]피리미딘-3-일)벤조니트릴,
2-{(E)-2-[(2-사이클로프로필메톡시)-3-메톡시페닐]-1-에테닐}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4H-벤조[4,5][1,3]티아졸로-[3,2-a]피리미딘-4-온,
2-{(E)-2-[(2-메톡시에톡시)-3-메톡시페닐]-1-에테닐}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4H-벤조[4,5][1,3]티아졸로-[3,2-a]피리미딘-4-온,
2-{(E)-2-[(2-에톡시에톡시)-3-메톡시페닐]-1-에테닐}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4H-벤조[4,5][1,3]티아졸로-[3,2-a]피리미딘-4-온,
2-{(E)-2-[(3-시아노프로폭시-3-메톡시)페닐]-1-에테닐}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4H-벤조[4,5][1,3]티아졸로-[3,2-a]피리미딘-4-온,
2-{(E)-2-[3-메톡시-2-(2-메톡시에톡시)페닐]-1-에테닐}-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-벤조[4,5][1,3]티아졸로-[3,2-a]피리미딘-4-온,
2-{(E)-2-[3-메톡시-2-(2-메톡시에톡시)페닐]-1-에테닐}-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-벤조[4,5][1,3]티아졸로-[3,2-a]피리미딘-4-온,
2-{(E)-2-[(2-에톡시에톡시)-3-메톡시페닐]-1-에테닐}-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-벤조[4,5][1,3]티아졸로-[3,2-a]피리미딘-4-온, 및
2-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)비닐]-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)-10-메틸피리미도[1,2-a]벤즈이미다졸-4(10H)-온 또는
화합물 1 내지 98의 유사체, 호변체(tautomer), 레지오머(regiomer), 기하 이성질체, 입체이성질체, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염이 또한 고려된다.
또 다른 구체예에 따르면, 특히 10,000 nM 미만, 또는 1000, 500, 250 또는 100 nM 미만의 IC50 값을 가지는, TRPV3 기능을 억제하는 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb) 또는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이들의 염이 제공된다. 다른 구체예에서, 특히 50 nM 미만의 IC50 값을 가지는, TRPV3 기능을 억제하는 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb) 또는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이들의 염이 제공된다.
또한 본 명세서에 설명된 화합물을 제조하는 공정이 제공된다.
상세한 설명
본 특허 출원은 TRPV3 조절체로서 사용될 수 있는 융합된 피리미딘온 화합물, 그리고 이러한 화합물의 합성 공정을 제공한다. 본 명세서에서 설명한 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염, 거울상체, 및 부분입체이성질체는 별도로 그리고 개별적으로 고려된다. TRPV3에 의하여 매개되는 질환, 증상 및/또는 장애의 치료에 사용될 수 있는, 제약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 설명된 화합물을 포함하는 제약학적 조성물이 별도로 고려된다.
본 발명은 청구범위에 의하여 한정되고, 아래에 제공되는 설명에 의하여 제한되지 않는다. 첨부된 청구범위에서 사용된 용어는 용어설명 부분에서 정의되는데, 단 청구범위 용어가 표현 설명에 의하여 이렇게 정의될 경우에 상이한 방식으로 사용될 수 있다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오린, 염소, 브로민, 또는 아이오딘을 포함한다.
용어 "알킬"은 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고, 불포화를 포함하지 않으며, 하나 내지 여덟 개의 탄소 원자를 가지는 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭하는데, 이는 단일 결합에 의하여 분자의 나머지에 결합되고, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소프로필), n-부틸, n-펜틸, 및 1,1-디메틸에틸(t-부틸)이다. 용어 "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알킬 사슬을 지칭한다. 별도로 제시되거나 기술되지 않으면, 본 명세서에 설명되거나 청구된 모든 알킬기는 선형 사슬이거나 가지형일 수 있고, 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
용어 "알케닐"은 2 내지 10 개의 탄소 원자를 보유하고 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 탄화수소 사슬을 지칭한다. 알케닐기의 비제한적 예에는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 (알릴), 이소-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 및 2-부테닐이 포함된다. 별도로 제시되거나 기술되지 않으면, 본 명세서에 설명되거나 청구된 모든 알케닐기는 선형 사슬이거나 가지형일 수 있고, 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지고, 2 내지 약 12개의 탄소 원자를 가지는 하이드로카르빌 라디칼을 지칭한다 (2 내지 약 10개의 탄소 원자를 가지는 라디칼이 바람직함). 알키닐기의 비제한적 예에는 에티닐, 프로피닐, 및 부티닐이 포함된다. 별도로 제시되거나 기술되지 않으면, 본 명세서에 설명되거나 청구된 모든 알키닐기는 선형 사슬이거나 가지형일 수 있고, 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
용어 "알콕시"는 산소 결합을 통하여 분자의 나머지에 부착되는 알킬기를 나타낸다. 이러한 작용기의 대표적인 예는 -OCH3 및 -OC2H5이다. 별도로 제시되거나 기술되지 않으면, 본 명세서에 설명되거나 청구된 모든 알콕시기는 선형 사슬이거나 가지형일 수 있고, 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
용어 "사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실과 같은, 3 내지 약 12개의 탄소 원자의 비방향족 단일 또는 다중환형 고리 시스템을 나타낸다. 다중환형 사이클로알킬기의 예에는 퍼하이드로나프틸, 아다만틸 및 노보닐기, 가교된 환형기 또는 스피로이중환형기, 예를 들어, 스피로(4,4)논-2-일이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 별도로 제시되거나 기술되지 않으면, 본 명세서에 설명되거나 청구된 모든 사이클로알킬기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
용어 "사이클로알킬알킬"은 알킬기에 직접 부착된, 3 내지 약 8개의 탄소 원자를 가지는 환형 고리-보유 라디칼을 지칭한다. 사이클로알킬알킬기는 알킬기 내의 임의의 탄소 원자에서 주 구조에 부착될 수 있고, 이는 안정한 구조를 생성한다. 이러한 작용기의 비제한적 예에는 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸에틸, 및 사이클로펜틸에틸이 포함된다. 별도로 제시되거나 기술되지 않으면, 본 명세서에 설명되거나 청구된 모든 사이클로알킬알킬기가 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
용어 "사이클로알케닐"은 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 및 사이클로펜테닐과 같은, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 가지고 3 내지 약 8개의 탄소 원자를 가지는 환형 고리-보유 라디칼을 지칭한다. 별도로 제시되거나 기술되지 않으면, 본 명세서에 설명되거나 청구된 모든 사이클로알케닐기가 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
용어 "아릴"은 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 및 바이페닐과 같은, 6 내지 14개의 탄소 원자를 가지고, 단일환형, 이중환형 및 삼중환형 방향족 시스템을 포함하는 방향족 라디칼을 지칭한다. 별도로 제시되거나 기술되지 않으면, 본 명세서에 설명되거나 청구된 모든 아릴기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
용어 "아릴알킬"은 앞에서 정의한 알킬기에 직접 결합된 앞에서 정의한 아릴기, 예를 들어, -CH2C6H5 및 -C2H5C6H5를 지칭한다.
용어 "헤테로사이클릴" 및 "헤테로사이클 고리" "헤테로사이클기"는 탄소 원자 및 질소, 인, 산소 및 황에서 선택된 하나 내지 다섯 개의 헤테로원자로 이루어진, 안정한 3- 내지 15-원 고리 라디칼을 지칭한다. 이 발명의 목적을 위하여, 헤테로사이클 고리 라디칼은 단일환형, 이중환형 또는 삼중환형 고리 시스템일 수 있는데, 이는 융합, 가교 또는 스피로 고리 시스템을 포함할 수 있고, 헤테로사이클 고리 라디칼의 질소, 인, 탄소, 산소 또는 황 원자는 다양한 산화 상태로 선택적으로 산화될 수 있다. 이외에도, 질소 원자가 선택적으로 사차화(quaternized)될 수 있다; 고리 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있다 (즉, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴). 이러한 헤테로사이클 고리 라디칼의 예에는 아제티디닐, 아크리디닐, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥사닐, 벤조퓨라닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 디옥솔라닐, 인돌리지닐, 나프티리디닐, 퍼하이드로아제피닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피리딜, 프테리디닐, 퓨리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 피롤릴, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 트리아졸릴, 인다닐, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸릴, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 퀴누클리디닐, 이소티아졸리디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 데카하이드로이소퀴놀릴, 벤지미다졸릴, 티아디아졸릴, 벤조피라닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 퓨릴, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 설폭사이드, 티아모르폴리닐 설폰, 디옥사포스폴라닐, 옥사디아졸릴, 크로마닐, 및 이소크로마닐이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 헤테로사이클 고리 라디칼은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주 구조에 부착될 수 있는데, 이는 안정한 구조를 생성한다. 별도로 제시되거나 기술되지 않으면, 본 명세서에 설명되거나 청구된 모든 헤테로사이클릴기 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 더욱 복잡한 하부구조에 포함된 것을 포함한다.
용어 "헤테로사이클릴알킬"은 알킬기에 직접 결합된 헤테로사이클 고리 라디칼을 지칭한다. 헤테로사이클릴알킬 라디칼은 알킬기의 임의의 탄소 원자에서 주 구조에 부착될 수 있고, 이는 안정한 구조를 생성한다.
용어 "헤테로아릴"은 방향족 헤테로사이클 고리 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴 고리 라디칼은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주 구조에 부착될 수 있고, 이는 안정한 구조를 생성한다. 별도로 제시되거나 기술되지 않으면, 본 명세서에 설명되거나 청구된 모든 헤테로아릴기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 더욱 복잡한 구조에 포함된 것을 포함한다.
용어 "헤테로아릴알킬"은 알킬기에 직접 결합된 헤테로아릴 고리 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴알킬 라디칼은 알킬기의 임의의 탄소 원자에서 주 구조에 부착될 수 있고, 이는 안정한 구조를 생성한다.
별도로 명시되지 않으면, 본 명세서에서 사용된 용어 "치환된"은 작용기 또는 모이어티(moiety)의 구조 골격에 부착된 하나 이상의 치환기를 가지는 작용기 또는 모이어티를 지칭하며, 하이드록시, 할로겐, 카르복실, 시아노, 니트로, 옥소(=O), 티오(=S), 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬 고리, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클 고리, 치환되거나 치환되지 않은 구아니딘, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy, -SO2NRxRy, -ORx, -ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Ry, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx, 및 -ONO2 와 같은 치환기를 포함하지만 치환기가 이들로 국한되지 않고, 여기서 Rx, Ry 및 Rz는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클릴알킬 고리, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클 고리에서 독립적으로 선택된다. 앞에서 언급한 "치환된" 작용기의 치환기는 더욱 치환될 수 없다. 예를 들어, "치환된 알킬"의 치환기가 "치환된 아릴"일 경우, "치환된 아릴"의 치환기는 "치환된 알케닐"일 수 없다.
용어 상태, 장애 또는 증상의 "치료"("treating" 또는 "treatment")는 다음을 포함한다: (a) 상태, 장애 또는 증상이 있거나 이를 가지기 쉽지만 아직 상태, 장애 또는 증상의 임상적 또는 준임상적 징후를 경험하거나 나타내지 않은 대상에서 발병하는 상태, 장애 또는 증상의 임상적 징후의 출현을 예방하거나 지연함; (b) 상태, 장애 또는 증상을 억제함, 즉, 상태, 장애 또는 증상의 적어도 하나의 임상적 또는 준임상적 징후 또는 질환의 발병을 정지시키거나 감소시킴; 또는 (c) 질환을 완화시킴, 즉, 상태, 장애 또는 증상 또는 이들의 임상적 또는 준임상적 징후 중 적어도 하나의 퇴행을 유발시킴.
용어 "대상(subject)"은 포유류 (특히 인간) 및 다른 동물, 예컨대 가축 (예를 들어, 고양이 및 개를 포함하는 가정 애완동물) 및 비가축 (예컨대 야생동물)을 포함한다.
"치료적 유효량"은 상태, 장애 또는 증상의 치료를 위하여 대상에게 투여될 경우, 투여 목적인 대상에서 효과를 유발하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료적 유효량"은 화합물, 질환 및 질환의 중증도 및 치료될 대상의 연령, 체중, 신체 상태 및 반응성에 따라 변할 것이다.
본 특허 출원에 설명한 화합물은 염을 형성할 수 있다. 본 특허 출원의 일부를 형성하는 제약학적으로 허용 가능한 염의 비제한적인 예에는 무기 염기에서 유래한 염, 유기 염기의 염, 카이랄 염기의 염, 천연 아미노산의 염 및 비천연 아미노산의 염이 포함된다. 화학식 (I)에 의하여 기재된 전체 화합물에 대해서 말하면, 본 특허 출원은 입체이성질성 형태 및 이들의 혼합물까지 확장된다. 확장을 위하여, 선행 기술이 특정 입체이성질체의 합성 또는 분리를 교시하고, 본 특허 출원의 상이한 입체이성질성 형태가 당해 분야에 공지인 방법에 의하여 서로 분리될 수 있거나, 주어진 이성질체가 입체특이성 또는 비대칭 합성에 의하여 수득될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물의 호변성 형태 및 혼합물이 또한 고려된다.
제약학적 조성물
본 발명에 제공된 제약학적 조성물은 본 명세서에 설명된 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 제약학적으로 허용 가능한 부형제(예컨대 제약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제)를 포함한다. 바람직하게는, 고려된 제약학적 조성물이 대상에서 TRPV3 수용체를 억제하기에 충분한 양으로 본 명세서에 설명된 화합물(들)을 포함한다.
고려된 대상에는 예를 들어 살아있는 세포 및 인간을 포함하는 포유류가 포함된다. 본 발명의 화합물은 제약학적으로 허용 가능한 부형제(예컨대 담체 또는 희석제)와 조합될 수 있거나, 담체에 의하여 희석될 수 있거나, 캡슐, 봉지(sachet), 종이 또는 다른 용기 형태일 수 있는 담체 내에 넣어질 수 있다.
적절한 담체의 예에는 물, 염 용액, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리하이드록시에톡실화 피마자유, 땅콩유, 올리브유, 젤라틴, 락토오스, 테라 알바, 수크로오스, 덱스트린, 마그네슘 카르보네이트, 당, 사이클로덱스트린, 아밀로오스, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 스테아르산 또는 셀룰로오스의 저급 알킬 에테르, 실릭산, 지방산, 지방산 아민, 지방산 모노글리세라이드 및 디글리세라이드, 펜타에리트리톨 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌, 하이드록시메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈이 포함되지만 이들로 국한되지 않는다.
담체 또는 희석제는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트과 같은 지속 방출 물질을 단독으로 또는 왁스와 혼합하여 포함할 수 있다.
제약학적 조성물은 또한 하나 이상의 제약학적으로 허용 가능한 보조제, 습윤제, 유화제, 현탁제, 보존제, 삼투압에 영향을 미치기 위한 염, 완충제, 감미제, 착향제, 착색제, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 본 발명의 제약학적 조성물은 당해 분야에 공지인 절차를 사용하여 대상에게 투여한 후 활성 성분의 신속, 지속, 또는 지연 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.
본 명세서에 설명된 제약학적 조성물은 당해 분야에 공지인 통상적인 기술에 의하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 활성 화합물이 담체와 혼합될 수 있거나, 담체에 의하여 희석될 수 있거나, 앰플, 캡슐, 봉지, 종이, 또는 다른 용기 형태일 수 있는 담체 내에 넣어질 수 있다. 담체가 희석제 역할을 할 경우, 담체는 활성 화합물을 위한 비히클(vehicle), 부형제, 또는 매질(medium)로서 작용할 수 있는 고체, 반고체, 또는 액체 물질일 수 있다. 활성 화합물은 예를 들어 봉지 안에서 과립 고체 용기에 흡착될 수 있다.
제약학적 조성물은 통상적인 형태, 예를 들어, 캡슐, 정제, 에어로졸, 용액, 현탁액 또는 국소 투여용 제품일 수 있다.
투여 경로는 본 발명의 활성 화합물을 적절하거나 바람직한 작용 부위에 효과적으로 전달하는 임의의 경로일 수 있다. 적절한 투여 경로에는 구강, 비강, 폐, 볼, 진피하, 진피내, 경피, 비경구, 직장, 데포(depot), 피하, 정맥내, 요도내, 근육내, 비강내, 안구 (예컨대 안과 용액으로써) 또는 국소(예컨대 국소 연고로써)가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
고체 경구 제형에는 정제, 캡슐 (연질 또는 경질 젤라틴), 당의정 (분말 또는 펠렛 형태의 활성 성분을 포함), 구내정 및 로젠지가 포함되지만 이들로 국한되지 않는다. 탈크를 포함하는 정제, 당의정, 또는 캡슐 및/또는 탄수화물 담체 또는 결합제 등이 구강 적용에 특히 적절하다. 액제 제형에는 시럽, 유탁액, 연질 젤라틴 및 멸균 주사 가능 액체, 예컨대 수성 또는 비수성 액체 현탁액 또는 용액이 포함되지만 이들로 국한되지 않는다. 비경구 적용을 위하여, 주사 가능한 용액 또는 현탁액 제형이 특히 적절하다.
액체 제형에는 시럽, 유탁액, 연질 젤라틴 및 멸균 주사 가능 액체, 예컨대 수성 또는 비수성 액체 현탁액 또는 용액이 포함되지만 이들로 국한되지 않는다.
비경구 적용을 위하여, 폴리하이드록실화 피마자유에 용해된 활성 화합물을 포함하는, 주사 가능한 용액 또는 현탁액, 바람직하게는 수용액이 특히 적절하다.
본 명세서에 설명된 질환 및 장애 치료에 사용하기 위한 화합물의 적절한 용량은 당업자에 의하여 결정될 수 있다. 치료적 용량은 일반적으로 동물 연구로부터 얻은 예비 증거에 기초한 인간에서의 용량 범위 연구를 통하여 규명된다. 용량은 원하지 않는 부작용을 일으키지 않고 원하는 치료적 이점을 야기하기에 충분해야 한다. 예를 들어, TRPV3 조절체의 일일 투약량은 약 0.1 내지 약 30.0 mg/kg 범위일 수 있다. 투여 방식, 투약 형태, 적절한 제약학적 부형제, 희석제 또는 담체가 또한 당업자에 의하여 잘 이용되고 조정될 수 있다. 모든 변화 및 변형이 본 발명의 범위 내에서 구상된다.
치료 방법
본 발명은 TRPV3에 의하여 조절되는 질환, 증상 및/또는 장애의 치료에 유용한 화합물 및 이의 제약학적 제형을 제공한다. 본 특허 출원은 TRPV3에 의하여 조절되는 질환, 증상 및/또는 장애의 치료가 필요한 대상에서, 대상에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 제약학적 조성물을 투여하여 TRPV3에 의하여 조절되는 질환, 증상 및/또는 장애를 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
TRPV3에 의하여 조절되는 질환, 증상 및/또는 장애에는 통증, 침해성 통증, 치통, 허혈성 심근으로부터 유발되는 심장통, 편두통으로 인한 통증, 급성 통증, 만성 통증, 신경병성 통증, 수술 후 통증, 신경통(예를 들어, 대상포진 후 신경통 또는 삼차 신경통)으로 인한 통증, 당뇨병성 신경병증으로 인한 통증, 치통 및 암 통증, 염증성 통증 증상(예를 들어 관절염 및 골관절염), 관절통, 신경병증, 신경퇴행, 망막병증, 신경증성 피부 장애, 뇌졸중, 방광 과민증, 요실금, 외음통, 과민성 장 증후군과 같은 위장관 장애, 위-식도 역류 질환, 장염, 회장염, 위-십이지장 궤양, 염증성 장 질환, 크론병, 복강 질환, 췌장염과 같은 염증성 질환, 알레르기성 및 비알레르기성 비염과 같은 호흡기 장애, 천식 또는 만성 폐쇄 폐질환, 피부, 눈 또는 점막의 자극, 피부염, 요독성 가려움증과 같은 가려움 증상, 발열, 근육 연축, 구토, 운동장애, 우울증, 헌팅톤병, 기억 결함, 제한된 뇌 기능, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 치매, 관절염, 골관절염, 당뇨병, 비만, 두드러기, 광선각화증, 각화극세포증(keratocanthoma), 탈모, 메니에르병, 이명, 청각과민, 불안 장애 및 양성 전립선 비대증이 포함되는 것으로 생각되지만 이들로 국한되지 않는다. TRPV3에 의하여 조절되는 추가적인 질환, 증상 및/또는 장애는, 예를 들어 WO2007/056124; Wissenbach, U. et al, Biology of the cell (2004), 96, 47-54; Nilius, B. et al., Physiol Rev (2007), 87, 165-217; Okuhara, D. Y. et al, Expert Opinion on Therapeutic Targets (2007), 11, 391-401; Hu, H. Z. et al, Journal of Cellular Physiology, (2006), 208, 201-212 및 이들에 인용된 참고문헌에 예시되며, 이들 모두는 전체가 언급된 목적에 대하여 본 명세서에 참조로 포함된다.
제조 방법
일반식 (I), 일반식 (II), 일반식 (IIa), 일반식 (IIb) 및 일반식 (III)의 화합물 및 특정 예를 비롯한 본 명세서에 설명된 화합물은 당업자에게 공지인 기술을 이용하여 제조된다. 본 명세서에 설명된 화합물은 계획 1 내지 7에 나타난 반응 시퀀스를 통하여 제조된다. 모든 가능한 입체이성질체가 또한 본 발명의 범위 내에서 구상된다.
아래의 반응 계획을 위한 출발 물질은 상용화되어 이용 가능하거나 당업자에게 공지인 방법 또는 본 명세서에 설명된 방법에 따라 제조될 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따른 화합물이 다음의 반응 계획을 통하여 제조될 수 있고, 여기서 모든 기호는 앞에서 정의한 바와 같다.
일반식 (I)의 합성을 위한 일반적이 접근법이 계획 1 내지 5에 설명된다. 일반식 (1)의 아민은 상용화되어 구입 가능하거나, 당해 분야에서 공지인 방법에 따라 환류 온도에서 에탄올과 같은 극성 양성자성 용매에서 아이오딘 또는 하이드로브롬산 및 브로민의 존재하에 티오우레아와 적절하게 치환된 카르보닐 화합물의 반응에 의하여 제조된다. (Foulis, M. J. et al. J. Med. Chem., (1971), 14 , 1075-1077; Kikugawa, Y. et al. Synthesis., (1981), 124-125; Tanaka, K. et al. J. Het. Chem., (1991), 28, 907-911; Kauffman J. M. et al. J. Org. Chem. (2003), 68, 839-853).
계획 1:
Figure pct00006
한 구체예에 따르면, 화학식 (I)의 화합물은 계획 1에 설명된 과정에 따라 제조된다. 일반식 (1)의 아민이 적절한 용매, 예를 들어 아세트산, 폴리인산 등의 존재하에 화학식 (2)의 화합물(R'은 H 또는 알킬)과 반응하여 화학식 (3)의 화합물로 전환된다. (Allen, C. F. H. et al. J. Org. Chem., (1959), 24, 779-787; Andrew, H. F. et al. J. Het. Chem., (1967), 4, 577-581; Hermecz, I. et al. Synthesis., (1984), 155-158). 적절한 극성 비양성자성 용매(예를 들어, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란 등)의 존재하에 적절한 할로겐화제[예를 들어, N-아이오도석신이미드(NIS), N-브로모석신이미드(NBS), 아이오딘 및 세륨 암모늄 니트레이트(CAN) 등]를 사용한 화학식 (3)의 중간체의 할로겐화는 화학식 (4)의 할로겐화 화합물(L은 할로겐)을 제공하고, 이는 화학식 (5)의 적절한 보론산과의 팔라듐 (0) 촉매화된 C-C 결합 (예를 들어, 스즈키 결합(Suzuki coupling)) 반응을 거쳐 화학식 (6)의 화합물을 제공한다. 이후 화학식 (6)의 화합물은 화학식 (7)의 적절한 알데하이드와의 고전적인 변형된 노베나겔 반응에 의하여, 적절한 염기(예를 들어 소듐 아세테이트, 소듐 에톡사이드, 포타슘 tert-부톡사이드, 소듐 하이드라이드 등)의 존재하에 적절한 극성 용매(예를 들어, 에탄올, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로퓨란 등)에서 일반식 (I)의 화합물로 전환된다.
계획 2:
Figure pct00007
또 다른 구체예에 따르면, 화학식 (I)의 화합물은 계획 2에 설명된 과정에 의하여 제조된다. 일반식 (1)의 아민이 적절한 용매, 예를 들어 아세트산, 폴리인산 등의 존재하에 화학식 (8)의 화합물(R'은 H 또는 알킬이고; L은 할로겐)과 반응하여 화학식 (9)의 화합물로 전환된다 (Vanelle, P. et al. J. Het. Chem., (2006), 43 , 1225-1229). 이후 화학식 (9)의 화합물은 적절한 용매(예를 들어, 아세토니트릴, 톨루엔 등)의 존재하에 트리페닐포스핀(TPP)과의 반응에 의하여 화학식 (10)의 대응하는 포스포늄 염(L
Figure pct00008
는 할라이드)으로 전환된다. 화학식 (11)의 화합물은 적절한 염기(예를 들어 트리에틸아민, 포타슘 tert-부톡사이드, 소듐 하이드라이드 등)의 존재하에 적절한 극성 비양성자성 용매(예를 들어, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로퓨란 등)에서 화학식 (10)의 대응하는 포스포늄 염과 화학식 (7)의 적절한 알데하이드의 고전적인 비티히(Wittig) 반응에 의하여 제조된다. 적절한 극성 비양성자성 용매(예를 들어, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란 등)의 존재하에 적절한 할로겐화제[예를 들어, N-아이오도석신이미드(NIS), N-브로모석신이미드(NBS), 아이오딘 및 세륨 암모늄 니트레이트(CAN) 등]를 사용한 화학식 (11)의 중간체의 할로겐화는 화학식 (12)의 중간체(L은 할로겐)를 제공하고, 이는 화학식 (5)의 적절한 보론산과의 팔라듐 (0) 촉매화된 C-C 결합 (예를 들어, 스즈키 결합) 반응을 거쳐 일반식 (I)의 화합물을 제공한다.
계획 3:
Figure pct00009
또 다른 구체예에 따르면, 화학식 (I)의 화합물은 계획 3에 설명된 과정에 의하여 제조된다. 적절한 극성 비양성자성 용매(예를 들어, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란 등)에서 적절한 할로겐화제[예를 들어, N-아이오도석신이미드(NIS), N-브로모석신이미드(NBS), 아이오딘 및 세륨 암모늄 니트레이트(CAN) 등]를 사용한 화학식 (3)의 중간체의 할로겐화는 화학식 (4)의 할로겐화 화합물(L은 할로겐)을 제공하고, 이는 화학식 (5)의 적절한 보론산과의 팔라듐 (0) 촉매화된 C-C 결합 (예를 들어, 스즈키 결합) 반응을 거쳐 화학식 (6)의 중간체를 제공한다. 이후 화학식 (6)의 화합물은 적절한 극성 용매(예를 들어, 테트라하이드로퓨란)에서 적절한 염기[예를 들어 리튬 디이소프로필아미드 (LDA), 리튬 헥사메틸디실라자이드(LHMDS), 소듐 하이드라이드 등)의 존재하에 화학식 (7)의 적절한 알데하이드와의 반응에 의하여 화학식 (13)의 알코올로 전환된다. 당해 분야에 공지인 방법에 따른 (Philipova, P. et al. J. Het. Chem., (2006), 43 , 1057-1063) 적절한 탈수제(예를 들어 트리플루오로아세트산)를 사용한 생성된 화학식 (13)의 알코올의 탈수가 일반식 (I)의 화합물을 제공한다.
계획 4:
Figure pct00010
또 다른 구체예에 따르면, 화학식 (III)의 화합물은 계획 4에 설명된 과정에 의하여 제조된다. 일반식 (14)의 아민은 적절한 용매, 예를 들어 아세트산, 폴리인산 등의 존재하에 화학식 (2)의 화합물(R'은 H 또는 알킬)과의 반응에 의하여 화학식 (15)의 화합물로 전환된다 (Hermecz, I. et al. Synthesis., (1984), 155-158). 적절한 극성 비양성자성 용매(예를 들어, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란 등)에서 적절한 할로겐화제[예를 들어, N-아이오도석신이미드(NIS), N-브로모석신이미드(NBS), 아이오딘 및 세륨 암모늄 니트레이트(CAN) 등]을 사용한 화학식 (15)의 중간체의 할로겐화는 화학식 (16)의 할로겐화 화합물(L은 할로겐)을 제공하고, 이는 화학식 (5a)의 적절한 보론산과의 팔라듐 (0) 촉매화된 C-C 결합 (예를 들어, 스즈키 결합) 반응을 거쳐 화학식 (17)의 중간체를 제공한다. 이후 화학식 (17)의 중간체는 적절한 극성 용매(예를 들어, 에탄올, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로퓨란 등)에서 적절한 염기(예를 들어 소듐 아세테이트, 소듐 에톡사이드, 포타슘 tert-부톡사이드, 소듐 하이드라이드 등)의 존재하에 화학식 (7a)의 적절한 알데하이드과의 고전적인 변형된 노베나겔 반응에 의하여 일반식 (III)의 화합물(고리 A는 페닐)로 전환된다.
계획 5:
Figure pct00011
본 발명에 관련된 특정 화합물이 계획 5에 나타난 과정에 의하여 제조된다. 일반식 (1)의 아민은 계획 1에 설명된 과정에 따라 화학식 (2)의 화합물(R'은 H 또는 알킬)과의 반응에 의하여 화학식 (4)의 화합물로 전환된다. 화학식 (4)의 화합물은 화학식 (5a)의 적절하게 치환된 아릴보론산과의 팔라듐 (0) 촉매화된 C-C 결합(예를 들어, 스즈키 결합) 반응을 거쳐 화학식 (18)의 화합물을 제공한다. 이후 화학식 (18)의 화합물은 적절한 극성 용매 (예를 들어, 에탄올, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로퓨란 등)에서 적절한 염기(예를 들어 소듐 아세테이트, 소듐 에톡사이드, 포타슘 tert-부톡사이드, 소듐 하이드라이드 등)의 존재하에 화학식 (7a)의 적절하게 치환된 방향족 알데하이드와의 고전적인 변형된 노베나겔 반응에 의하여 일반식 (II)의 화합물로 전환된다.
대안으로, 일반식 (1)의 아민은 화학식 (7a)의 적절하게 치환된 방향족 알데하이드를 사용하여 계획 2에 설명된 과정에 따라 화학식 (19)의 화합물로 전환된다. 적절한 극성 비양성자성 용매(예를 들어, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란 등)에서 적절한 할로겐화제[예를 들어, N-아이오도석신이미드(NIS), N-브로모석신이미드(NBS), 아이오딘 및 세륨 암모늄 니트레이트(CAN) 등]를 사용한 화학식 (19)의 중간체의 할로겐화에 이은 화학식 (5a)의 적절하게 치환된 아릴보론산과의 팔라듐 (0) 촉매화된 C-C 결합 (예를 들어, 스즈키 결합) 반응이 일반식 (II)의 화합물을 제공한다.
계획 6:
Figure pct00012
본 발명에 관련된 특정 화합물이 계획 6에 나타난 과정에 의하여 제조된다. 일반식 (1)의 아민은 계획 1에 설명된 과정에 따라 화학식 (2)의 화합물(R'은 H 또는 알킬)과의 반응에 의하여 화학식 (4)의 화합물로 전환된다. 화학식 (4)의 화합물은 화학식 (5a)의 적절하게 치환된 아릴보론산과의 팔라듐 (0) 촉매화된 C-C 결합(예를 들어, 스즈키 결합) 반응을 거쳐 화학식 (18)의 화합물을 제공한다. 이후 화학식 (18)의 화합물은 적절한 극성 용매(예를 들어, 에탄올, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로퓨란 등)에서 적절한 염기(예를 들어 소듐 아세테이트, 소듐 에톡사이드, 포타슘 tert-부톡사이드, 소듐 하이드라이드 등)의 존재하에 화학식 (7b)의 적절하게 치환된 방향족 알데하이드와의 고전적인 변형된 노베나겔 반응에 의하여 일반식 (IIa)의 화합물로 전환된다.
대안으로, 일반식 (1)의 아민은 화학식 (7b)의 적절하게 치환된 방향족 알데하이드를 사용하여 계획 2에 설명된 과정에 따라 화학식 (19)의 화합물로 전환된다. 적절한 극성 비양성자성 용매(예를 들어, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란 등)에서 적절한 할로겐화제[예를 들어, N-아이오도석신이미드(NIS), N-브로모석신이미드(NBS), 아이오딘 및 세륨 암모늄 니트레이트(CAN) 등]를 사용한 화학식 (20)의 중간체의 할로겐화에 이은 화학식 (5a)의 적절하게 치환된 아릴보론산과의 팔라듐 (0) 촉매화된 C-C 결합 (예를 들어, 스즈키 결합) 반응이 일반식 (IIa)의 화합물을 제공한다.
계획-7:
Figure pct00013
또한, 본 발명에 관련된 특정 화합물이 계획 7에 나타난 과정에 의하여 제조된다. 산성 조건(예를 들어 48 % 하이드로브롬산과 아세트산의 혼합물)하의 또는 루이스 산(예를 들어 보론 트리브로마이드)을 사용한 일반식 (IIa)의 화합물의 O-탈알킬화가 일반식 (21)의 디하이드록시 화합물을 제공한다. 적절한 극성 용매(예를 들어, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로퓨란, 디메틸 설폭사이드 등)에서 적절한 염기(예를 들어 포타슘 카르보네이트, 소듐 하이드라이드, 세슘 카르보네이트 등)를 사용하는, 화학식 Ra1X의 적절한 알킬 할라이드에 의한 화학식 (21)의 화합물의 알킬화가 화학식 (22)의 화합물을 제공한다. 이후 화학식 (22)의 화합물은 적절한 극성 용매(예를 들어, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로퓨란, 디메틸 설폭사이드 등)에서 적절한 염기(예를 들어 포타슘 카르보네이트, 소듐 하이드라이드, 세슘 카르보네이트 등)를 사용하여, 화학식 Ra2X의 적절한 알킬 할라이드를 사용한 알킬화에 의하여 일반식 (IIa)의 화합물로 전환된다. 대안으로, 화학식 (21) 및 (22)의 화합물이 계획 6에 나타난 것과 같이 적절한 극성 용매(예를 들어, 에탄올, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로퓨란 등)에서 적절한 염기(예를 들어 소듐 아세테이트, 소듐 에톡사이드, 포타슘 tert-부톡사이드, 소듐 하이드라이드 등)의 존재하에 특히 화학식 (7b)의 모노- 또는 디하이드록시알데하이드와의 고전적인 변형된 노베나겔 반응에 의하여 제조될 수 있다.
실험
중간체 1: 7-[(E)-2-(4-클로로페닐)비닐]-6-아이오도-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
단계 1: 7-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온: 교반되는 2-아미노티아졸(5 g, 49.931 mmol)의 아세트산(40 ml) 용액에 에틸 아세토아세테이트(9.48 ml, 74.843 mmol)가 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 질소하에 12 h 동안 환류되도록 가열되었다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었다. 감압하의 농축 후에 수득된 잔류물이 포화 NaHCO3 용액으로 염기화되었고, 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석되었다. 유기층이 브라인(100 ml)으로 세척되고, 건조되고 (Na2SO4), 농축되어 미정제 생성물을 제공했고, 이는 클로로포름에 섞인 1% 메탄올을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 3.3 g의 생성물을 백색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.38 (s, 3H), 6.15 (s, 1H), 6.95 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 4.8 Hz, 1H).
단계 2: 7-[(E)-2-(4-클로로페닐)비닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온: 교반되는 단계 1 중간체(200 mg, 1.206 mmol)의 에탄올(30 ml) 용액에 실온에서 4-클로로벤즈알데하이드(253 mg, 1.795 mmol)에 이어서 에탄올에 용해된 소듐 에톡사이드(122 mg, 1.795 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물이 12 h 동안 환류되도록 가열되었다. 반응 혼합물이 실온으로 냉각되었고, 감압하에 농축되었다. 수득된 잔류물이 클로로포름(100 ml)과 물(50 ml) 사이에 분배되었다. 유기층이 브라인(100 ml)으로 세척되고, 건조되고 (Na2SO4), 농축되어 미정제 생성물을 제공했고, 이는 클로로포름에 섞인 2% 아세톤을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 59 mg의 생성물을 백색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.25 (s, 1H), 6.87 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 4.8 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 289.37 (M+H)+.
단계 3: 7-[(E)-2-(4-클로로페닐)비닐]-6-아이오도-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온: 단계 2 중간체(3.0 g, 0.018 mmol), 아이오딘(2.75 g, 0.018 mmol) 및 세륨 암모늄 니트레이트(CAN)(4.93 g, 0.009 mmol)의 CH3CN(30 ml) 용액이 80℃에서 2 h 동안 교반되었다. 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 두어졌다. 증류수(50 ml)가 반응 혼합물의 농축 후 수득된 잔류물에 첨가되었고, 실온에서 1 h 동안 교반되었다. 반응 혼합물이 여과되고, 진공하에 건조되어 5.30 g의 생성물을 밝은 황색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.87 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 4.8 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 289.37 (M+H)+.
중간체 2: 7-{(E)-2-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시l]비닐}-6-아이오도-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
단계 1: 7-(클로로메틸)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온: 2-아미노티아졸(5.0 g, 49.993 mmol)의 폴리인산(40.0 g) 용액이 에틸 클로로아세토아세테이트(11.176 g, 67.866 mmol)로 처리되고 110℃에서 5.0 h 동안 가열되었다. 반응 혼합물이 실온으로 냉각되었고, 10% aq. NaOH를 사용하여 pH 7로 조정되었다. 형성된 고체가 여과되고, 용매로서 디클로로메탄에 섞인 에틸 아세테이트를 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 2.6 g의 원하는 화합물을 갈색 고체로 제공했다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.59 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 7.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.03(d, J = 4.8 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 200.42 (M+H)+.
단계 2: 5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-7-일메틸(트리페닐)포스포늄 클로라이드: 교반되는 단계 1 중간체(6.0 g, 29.90 mmol)의 아세토니트릴 현탁액에 트리페닐포스핀(8.6 g, 32.89 mmol)이 실온에서 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물이 30 분 동안 환류되도록 천천히 가열되었다. 용매가 진공에서 농축되었고, 잔류물이 디이소프로필 에틸 에테르를 사용하여 교반되고 여과되었다. 고체가 진공하에 건조되어 13.5 g의 원하는 화합물을 회백색 고체로 제공했다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.96 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 6.15 (br s, 1H), 7.32 (br s, 1H), 7.60-7.74 (m, 15H), 7.86 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 427.33 (M+H)+.
단계 3: 7-{(E)-2-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-에틸페닐]비닐}-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온: 교반되는 단계 2 중간체(13.0g, 28.08)의 현탁액에 건조 DMSO(75 ml)에 용해된 NaH(1.2 g, 30.88)가 첨가되고 0.5 h 동안 교반되었다. 2-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시벤즈알데하이드(6.3g, 30.88 mmol)의 DMSO 용액이 상기 용액에 실온에서 한 방울씩 첨가되었고, 2 h 동안 교반되었다. 반응 혼합물이 에틸 아세테이트로 희석되고, 물 및 브라인으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되어 미정제 고체를 산출했고, 이는 DCM에 섞인 10 % 에틸 아세테이트를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 7.5 g의 원하는 화합물을 백색 고체로 제공했다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.30-0.33 (m, 2H), 0.52-057 (m, 2H), 1.10-1.20 (br m, 1H), 3.72-3.90 (m, 5H), 6.29 (s, 1H), 7.00-7.11 (m, 3H), 7.34 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.90-8.00 (m, 1H), 8.14 (d, J = 6.2 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 355.17 (M+H)+.
단계 4: 7-{(E)-2-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-에틸페닐]비닐}-6-아이오도-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온: 단계 3 중간체(3.89 g, 10.72 mmol)의 용액에 아세토니트릴에 용해된 N-아이오도석신이미드(2.69 g, 11.79 mmol)가 실온에서 첨가되었다. 이후 반응 온도가 60℃로 상승되었고, 4 h 동안 교반되었다. 이후 반응 혼합물이 실온으로 냉각되고, 물로 희석되고, 20 분 동안 교반되었다. 여과된 고체가 물로 세척되고 건조되어 5.19 g의 원하는 화합물을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.32-0.33 (m, 2H), 0.54-0.56 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.22 (br s, 1H), 3.77-3.81 (m, 5H), 7.06-7.14 (m, 2H), 7.27-7.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49-7.52 (m,1H), 7.57 (s, 1H), 7.96 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 15.6 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 481.45 (M+H)+.
중간체 3: 6-(3,5-디플루오로페닐)-7-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
단계 1: 7-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온: 교반되는 2-아미노티아졸(5.0 g, 49.930 mmol)의 아세트산(40 ml) 용액에 에틸 아세토아세테이트(9.746 g, 74.90 mmol)가 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물이 12 h 동안 질소하에 환류되도록 가열되었다. 반응 혼합물이 실온으로 냉각도록 두어졌다. 반응 혼합물의 농축 후 수득된 잔류물이 소듐 바이카르보네이트의 포화 용액으로 염기화되고, 에틸 아세테이트(500 ml)로 희석되었다. 유기층이 브라인으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 농축되어 미정제 생성물을 제공했고, 이는 클로로포름에 섞인 1% 메탄올을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 여과되어 4.20 g의 생성물을 백색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.38 (s, 3H), 6.15 (s, 1H), 6.95 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 4.8 Hz, 1H).
단계 2: 6-아이오도-7-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온: 교반되는 중간체 1(20 g, 120.463 mmol)의 아세토니트릴(200 ml) 용액이 중간체 1, 단계 3에 개략된 절차에 따라 세륨 암모늄 니트레이트(33 g, 60.233 mmol) 및 아이오딘(18 g, 72.281 mmol)으로 실온에서 처리되어 35 g의 생성물을 밝은 황색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.56 (s, 3H), 7.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 4.8 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 291.29 (M-H)-.
단계 3: 6-(3,5-디플루오로페닐)-7-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온: 단계 2 중간체(0.300 g, 1.027 mmol)의 톨루엔(10 ml) 용액에 Pd[(C6H5)3P]4[테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)](0.048 g. 0.042 mmol) 및 Na2CO3(0.653 g, 6.162 mmol)의 물(4ml) 용액이 첨가되었다. 3,5-디플루오로페닐보론산(6.5 g, 44.235 mmol)의 에탄올(6 ml) 용액이 반응 혼합물에 첨가되었고, 이는 1.5 h 동안 환류되었다. 반응 혼합의 완료 후, 용매가 진공에서 농축되었고, 잔류물이 에틸 아세테이트(200 ml) 및 물(50 ml) 사이에 분배되었다. 유기층이 브라인(50 ml)으로 세척되고 무수 Na2SO4로 건조되어 미정제 생성물을 제공했고, 이는 클로로포름에 섞인 10% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 여과되어 280 mg의 생성물을 회백색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.19 (s, 3H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 8.02 (d, J = 4.8 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 276.31 (M-H)-.
중간체 4: 4-(7-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일)벤조니트릴:
단계 1: 7-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온: 중간체 3, 단계 1에 설명된 절차에 따라, 2-아미노티아졸(50 g, 499.301 mmol), 에틸 아세토아세테이트(96 ml, 748.885 mmol) 및 아세트산(400 ml)의 용액이 함께 반응되어 미정제 생성물을 제공했고, 이는 클로로포름에 섞인 1% 메탄올을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 40 g의 생성물을 백색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.38 (s, 3H), 6.15 (s, 1H), 6.95 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 4.8 Hz, 1H).
단계 2: 6-아이오도-7-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온: 중간체 1, 단계 3에 설명된 절차에 따라, 교반되는 단계 1 중간체(20 g, 120.463 mmol)의 아세토니트릴(200 ml) 용액이 세륨 암모늄 니트레이트(33 g, 60.233 mmol)에 이어서 아이오딘(18 g, 72.281 mmol)과 반응되어 35 g의 생성물을 밝은 황색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.56 (s, 3H), 7.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 4.8 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 291.29 (M-H)-.
단계 3: 4-(7-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일)벤조니트릴: 이 화합물은 중간체 3, 단계 3에 설명된 절차에 따라, 톨루엔(250 ml), 에탄올(150 ml) 및 물(100 ml)의 혼합물에서 단계 2 중간체(10 g, 34.234 mmol), 4-시아노페닐보론산(6.5 g, 44.235 mmol), Pd[(C6H5)3P]4(1.62 g, 1.401 mmol) 및 Na2CO3(21.7 g, 2.051 mmol)로부터 제조되어 미정제 생성물을 제공했고, 이는 클로로포름에 섞인 10% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 5 g의 생성물을 밝은 황색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.19 (s, 3H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 2H) 8.02 (d, J = 4.8 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 265.31 (M-H)-.
중간체 5: 7-메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
중간체 3, 단계 3에 설명된 절차에 따라, 표제 화합물이 톨루엔, 에탄올 및 물의 혼합물에서 Pd[(C6H5)3P]4(1.72 g, 1.491 mmol) 및 소듐 카르보네이트(23.7 g, 223.891 mol)의 존재하에 중간체 4의 단계 2 중간체(10.9 g, 37.312 mmol)와 4-(트리플루오로메틸)페닐 보론산(9.9 g, 52.241 mmol)의 결합 반응에 의하여 제조되어 18.5 g의 원하는 화합물을 밝은 황색 고체로 산출했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.18 (s, 3H), 7.53-7.59 (m, 4H), 7.58-7.80 (m, 1H), 8.01 (d, J = 4.8 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 311.28 (M+H)+.
중간체 6: 7-메틸-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
중간체 3, 단계 3에 설명된 절차에 따라, 표제 화합물이 톨루엔, 에탄올 및 물의 혼합물에서 Pd[(C6H5)3P]4(92 mg, 0.0812 mmol) 및 소듐 카르보네이트(1.27 g, 12.061 mol)의 존재하에 중간체 4의 단계 2 중간체(600 mg, 2.001 mmol)와 3-(트리플루오로메틸)페닐 보론산(585 g, 3.020 mmol)의 결합 반응에 의하여 제조되어 1.21 g 18.5 g의 원하는 화합물을 밝은 황색 고체로 산출했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.18 (s, 3H), 7.53-7.59 (m, 4H), 7.58-7.80 (m, 1H), 8.01 (d, J = 4.8 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 311.28 (M+H)+.
중간체 7: 6-아이오도-7-[(E)-2-(2-이소부톡시-3-메톡시페닐)비닐]-5H-[1,3]티아졸로-[3,2-a]피리미딘-5-온:
단계 1: 7-[(E)-2-(2-이소부톡시-3-메톡시페닐)비닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온: 이 화합물은 중간체 2, 단계 3에 개략된 절차에 따라, 건조 DMSO(10 ml)에서 중간체 2의 단계 2 중간체(1.00 g, 2.160 mmol), (2-이소부톡시-3-메톡시)벤즈알데하이드(494 mg, 2.376 mmol) 및 NaH(95 mg, 3.958 mmol)를 사용하여 제조되어 미정제 잔류물을 산출했고, 이는 DCM에 섞인 2 % 에틸 아세테이트를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 500 mg의 원하는 화합물을 백색 고체로 제공했다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) 1.05 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.01-2.06 (m, 1H), 3.69 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 6.28 (s, 1H), 6.94-7.18 (m, 3H), 7.34 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 16.2 Hz, 1H).
단계 2: 6-아이오도-7-[(E)-2-(2-이소부톡시-3-메톡시페닐)비닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온: 중간체 2의 단계 4에 설명된 절차에 따라, 단계 1 중간체(600 mg, 1.683 mmol)의 용액이 아세토니트릴(10 ml)에 용해된 N-아이오도석신이미드(416 g, 1.851 mmol)로 처리되어 600 mg의 원하는 화합물을 황색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) 1.05 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.04-2.08 (m, 1H), 3.71(d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 7.10-7.12 (m, 2H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.96 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 15.6 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 483.16 (M+H)+.
중간체 8: 7-{(E)-2-[2-(2,2-디메틸프로폭시)-3-메톡시페닐]비닐}-6-아이오도-5H-[1,3]티아졸로-[3,2-a]피리미딘-5-온:
단계 1: 7-{(E)-2-[2-(2,2-디메틸프로폭시)-3-메톡시페닐]비닐}-5H-[1,3]티아졸로-[3,2-a]피리미딘-5-온: 이 화합물은 중간체 2, 단계 3에 개략된 절차에 따라, 건조 DMSO(10 ml)에서 중간체 2의 단계 2 중간체(1.00 g, 2.160 mmol), [2-(2,2-디메틸프로폭시)-3-메톡시)]벤즈알데하이드(527 mg, 2.316 mmol) 및 NaH(92 mg, 2.685 mmol)를 사용하여 제조되어 미정제 잔류물을 산출했고, 이는 클로로포름에 섞인 2 % 에틸 아세테이트를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 1.416 g의 원하는 화합물을 백색 고체로 제공했다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) 1.08 (s, 9H), 3.56 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.26 (s, 1H), 7.01-7.17 (m, 2H), 7.33-7.35 (m, 1H), 7.46 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.11-8.16 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 371.52 (M+H)+.
단계 2: 7-{(E)-2-[2-(2,2-디메틸프로폭시)-3-메톡시페닐]비닐}-6-아이오도-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온: 중간체 2의 단계 4에 설명된 절차에 따라, 단계 1 중간체(275 mg, 5.816 mmol)의 용액이 아세토니트릴(10 ml)에 용해된 N-아이오도석신이미드(143 g, 6.327 mmol)로 처리되어 미정제 생성물을 제공했고, 이는 용리액으로서 클로로포름에 섞인 2 % 에틸 아세테이트를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 510 mg의 원하는 화합물을 황색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) 1.08 (s, 9H), 3.58 (m, 2H), 3.81(m, 3H), 7.07-7.12 (m, 2H), 7.30-7.33 (m, 2H), 7.41-7.48 (m, 1H), 7.94-7.96 (m, 1H), 8.23-8.29 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 497.21 (M+H)+.
중간체 9: 6-(4-메톡시페닐)-7-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
중간체 3, 단계 3에 설명된 절차에 따라, 표제 화합물이 톨루엔, 에탄올 및 물의 혼합물에서 Pd[(C6H5)3P]4(1.076 g, 0.931 mmol) 및 소듐 카르보네이트(14.812 g, 139.071 mmol)의 존재하에 중간체 4의 단계 2 중간체(6.8 g, 23.271 mmol)와 4-메톡시페닐보론산(4.95 g, 32.490 mmol)의 결합 반응에 의하여 제조되어 5.0 g의 원하는 화합물을 회백색 고체로 산출했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.29 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.92-6.96 (m, 3H), 7.20-7.23 (m, 2H), 7.94 (d, J = 4.8 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 273.51 (M+H)+.
중간체 10: 6-(4-에톡시페닐)-7-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
단계 1: 6-(4-하이드록시페닐)-7-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온: 중간체 9(4.8 g, 17.726 mmol)가 실온에서 HBr(35 ml) 및 아세트산(35 ml)으로 처리되었고, 이후 반응 혼합물이 15.0 h 동안 하룻밤에 걸쳐 환류되도록 가열되었다. 반응의 완료 후, 혼합물이 농축되고, NaHCO3로 염기화되고, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 조합된 유기층이 물, 브라인으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 클로로포름에 섞인 5 % CH3OH를 사용하여 정제되어 3.0 g의 원하는 화합물을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.17 (s, 3H), 6.76-6.79 (m, 2H), 7.05-7.08 (m, 2H), 7.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 9.47 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 259.50 (M+H)+.
단계 2: 6-(4-에톡시페닐)-7-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온: 단계 1 중간체(250 mg, 0.967 mmol)의 DMF(4 ml) 용액에 에틸 브로마이드(0.147 g, 1.355 mmol) 및 NaH(0.053 g, 1.355 mmol)가 첨가되고, 80℃로 15.0 h 동안 가열되었다. 반응의 완료 후, 혼합물이 에틸 아세테이트로 희석되고, 물, 브라인으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되어 300 mg의 원하는 화합물을 백색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.34 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 2.17 (s, 3H), 4.05 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 6.93-6.96 (m, 2H), 7.17-7.20 (m, 2H), 7.50 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 4.8 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 311.28 (M+H)+.
중간체 11: 7-메틸-6-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]-피리미딘-5-온:
중간체 10의 단계 1 중간체(400 mg, 2.712 mmol)의 DMF(4 ml) 용액에 실온에서 1,1,1-트리플루오로-2-아이오도에탄(1.131 g, 5.413 mmol)에 이어서 Cs2CO3(2.63 g, 8.120 mmol)가 첨가되었고, 반응 온도가 80℃로 15.0 h 동안 하룻밤에 걸쳐 가열되었다. 반응 혼합물이 에틸 아세테이트로 희석되고, 물 및 브라인으로 세척되고, 클로로포름에 섞인 1 % 메탄올을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 원하는 화합물을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.17 (s, 3H), 4.79 (q, J = 9.3 Hz, 2H), 7.07-7.10 (m, 2H), 7.24-7.27 (m, 2H), 7.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 4.5 Hz, 1H).
중간체 12: 4-[4-(7-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일)페녹시]-부탄니트릴:
단계 1 중간체, 중간체 10 (350 mg, 1.355 mmol)의 DMF(10 ml) 용액에 실온에서 4-브로모부티로니트릴(280 mg, 1.897 mmol)에 이어서 K2CO3 (560 mg, 4.065 mmol)가 첨가되었고, 반응 온도가 80℃로 15.0 h 동안 하룻밤에 걸쳐 가열되었다. 반응 혼합물이 에틸 아세테이트로 희석되고, 물 및 브라인으로 세척되고, 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 250 mg의 원하는 화합물을 백색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.17 (s, 3H), 3.80-3.85 (m, 2H), 7.07-7.10 (m, 2H), 7.24-7.27 (m, 2H), 7.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 4.5 Hz, 1H).
중간체 13: 6-(4-사이클로프로필메톡시페닐)-7-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
중간체 10의 단계 1 중간체(500 mg, 1.932 mmol)의 DMF(5 ml) 용액에 실온에서 사이클로프로필메틸 브로마이드(0.313 g, 2.321 mmol)에 이어서 Cs2CO3(1.88 g, 5.770 mmol)가 첨가되었고, 반응 온도가 80℃로 15.0 h 동안 하룻밤에 걸쳐 가열되었다. 반응 혼합물이 에틸 아세테이트로 희석되고, 물 및 브라인으로 세척되고, 클로로포름에 섞인 1 % 메탄올을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 원하는 화합물을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.35-0.37 (m, 2H), 0.59-0.61 (m, 2H), 1.01-1.03 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 3.80-3.85 (m, 2H), 7.09-7.11 (m, 2H), 7.26-7.29 (m, 2H), 7.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 4.5 Hz, 1H); MS (m/z) 313.25 (M+H)+.
중간체 14: 6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-7-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]-피리미딘-5-온:
중간체 10의 단계 1 중간체(400 mg, 1.548 mmol)의 DMF(15 ml) 용액이 실온에서 Cs2CO3(1.513 g, 4.645 mmol)로 천천히 처리되었다. 반응 온도가 80℃로 상승되었고, 이 온도에서, TLC가 반응의 완료를 나타낼 때까지 2-클로로-1,1-디플루오로에탄(ClCHF2)가스가 반응 혼합물을 통과했다. 반응 혼합물이 에틸 아세테이트로 희석되고, 물 및 브라인으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제되어 원하는 화합물을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.20 (s, 3H), 7.18-7.22 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.37-7.40 (m, 2H), 7.55 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 4.8 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 309.45 (M+H)+.
중간체 15: 7-메틸-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]-피리미딘-5-온:
중간체 3, 단계 3에 설명된 절차에 따라, 표제 화합물이 톨루엔, 에탄올 및 물의 혼합물에서 Pd[(C6H5)3P]4(1.5 g, 1.301 mmol) 및 소듐 카르보네이트(20.6 g, 195.13 mol)의 존재하에 중간체 4의 단계 2(9.5 g, 37.312 mmol)와 4-(트리플루오로메톡시)페닐 보론산(9.5 g, 32.523 mmol)의 결합 반응에 의하여 제조되어 7.3 g의 원하는 화합물을 연한 황색 고체로 산출했다; IR (KBr) 3088, 1658, 1646, 1513, 1269, 1160 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.18 (s, 3H), 7.42-7.4 (m, 4H), 7.53 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 4.8 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 327.16 (M+H)+.
중간체 16: 7-{(E)-2-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시페닐]비닐}-6-아이오도-2-메틸-5H-[1,3]-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
단계 1: 7-(클로로메틸)-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온: 이 화합물은 중간체 2, 단계 1에 설명된 절차에 따라, 폴리인산(40.0 g)에서 2-아미노-5-메틸 티아졸(5.0 g, 43.710 mmol) 및 에틸 클로로아세토아세테이트(9.893 g, 59.561 mmol)로부터 합성되어 6.0 g의 원하는 화합물을 검정색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.43 (s, 3H), 4.58 (s, 2H), 6.39 (s, 1H), 7.87 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 215.37 (M+H)+.
단계 2: 2-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-7-일메틸(트리페닐)-포스포늄 클로라이드: 중간체 2, 단계 2에 설명된 절차에 따라, 아세토니트릴(70 ml)에 용해된 트리페닐포스핀(2.688 g, 10.249 mmol)을 사용한 단계 1 중간체(2.0 g, 9.317 mmol)의 처리가 3.5 g의 원하는 화합물을 제공했다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.36 (s, 3H), 2.20-2.26 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 7.71-7.84 (m, 15H); ESI-MS (m/z) 441.37 (M+H)+.
단계 3: 7-{(E)-2-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시페닐]비닐}-2-메틸-5H-[1,3]-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온: 중간체 2, 단계 3에 설명된 절차에 따라, 교반되는 단계 2 중간체(1.0g, 2.096 mmol)의 건조 DMSO(12 ml) 현탁액이 NaH(92 mg, 2.306 mmol) 및 2-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시벤즈알데하이드(475 mg, 2.306 mmol)로 처리되어 미정제 고체를 산출했고, 이는 DCM에 섞인 2 % 에틸 아세테이트를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 600 mg의 원하는 화합물을 회백색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.31-0.32 (m, 2H), 0.53-0.55 (m, 2H), 0.84-0.86 (s, 1H), 2.42 (s, 1H), 3.74-3.76 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.25 (s, 1H), 7.00-7.16 (m, 2H), 7.31-7.33 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.06-8.11 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 369.24 (M+H)+.
단계 4: 7-{(E)-2-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시페닐]비닐}-6-아이오도-2-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온: 중간체 2, 단계 4에 설명된 절차에 따라, 단계 3 중간체(700 mg, 1.810 mmol)의 아세토니트릴(10 ml) 용액에 N-아이오도석신이미드(641 mg, 2.841 mmol)가 첨가되고 반응되어 600 mg의 원하는 화합물을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.31-0.33 (m, 2H), 0.53-0.56 (m, 2H), 1.22 (br s, 1H), 2.43 (s, 3H), 3.76-3.81 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 7.05-7.11 (m, 2H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.51 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.14 (d, J = 15.6 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 495.10 (M+H)+.
중간체 17: 7-{(E)-2-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시페닐]비닐}-6-아이오도-3-메틸-5H-[1,3]-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
단계 1: 7-(클로로메틸)-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온: 이 화합물은 중간체 2, 단계 1에 설명된 절차에 따라, 폴리인산(40.0 g)에서 2-아미노-4-메틸 티아졸(5.0 g, 43.710 mmol) 및 에틸 클로로아세토아세테이트(9.893 g, 59.561 mmol)로부터 합성되어 8.0 g의 원하는 화합물을 검정색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.67 (s, 3H), 4.53 (s, 2H), 6.27 (s, 1H), 7.05 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 215.39 (M+H)+.
단계 2: 3-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-7-일메틸(트리페닐)-포스포늄 클로라이드: 중간체 2, 단계 2에 설명된 절차에 따라, 아세토니트릴(70 ml)에서 트리페닐포스핀(2.688 g, 10.249 mmol)을 사용한 단계 1 중간체(2.0 g, 9.317 mmol)의 처리가 4.0 g의 원하는 화합물을 제공했다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.07 (s, 3H), 5.17-5.22 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.75-7.85 (m, 15H); ESI-MS (m/z) 441.46 (M+H)+.
단계 3: 7-{(E)-2-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시페닐]비닐}-3-메틸-5H-[1,3]-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온: 중간체 2, 단계 3에 설명된 절차에 따라, 교반되는 단계 2 중간체(1.0g, 2.096 mmol)의 건조 DMSO(12 ml) 현탁액이 NaH(92 mg, 2.306 mmol) 및 2-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시벤즈알데하이드(475 mg, 2.306 mmol)로 처리되어 미정제 고체를 산출했고, 이는 DCM에 섞인 2 % 에틸 아세테이트를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 260 mg의 원하는 화합물을 회백색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.31-0.32 (m, 2H), 0.53-0.55 (m, 2H), 1.18-1.22 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 3.73-3.76 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.15 (s, 1H), 6.97-7.13 (m, 4H), 7.30-7.33 (m, 1H), 8.07 (d, J = 16.2 Hz 1H); ESI-MS (m/z) 369.26 (M+H)+.
단계 4: 7-{(E)-2-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시페닐]비닐}-6-아이오도-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온: 중간체 2, 단계 4에 설명된 절차에 따라, 단계 3 중간체(700 mg, 1.810 mmol)의 아세토니트릴(10 ml) 용액에 N-아이오도석신이미드(641 mg, 2.841 mmol)가 첨가되고 반응되어 600 mg의 원하는 화합물을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.32-0.35 (m, 2H), 0.52-0.58 (m, 2H), 1.18-1.22 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 3.76-3.78 (m, 2H), 7.01-7.14 (m, 3H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.49 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.10-8.16 (d, J = 15.9 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 494.99 (M+H)+.
중간체 18: 7-{(E)-2-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시페닐]비닐}-6-아이오도-2,3-디메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
단계 1: 7-(클로로메틸)-2,3-디메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온: 이 화합물은 중간체 2, 단계 1에 설명된 절차에 따라, 폴리인산(40.0 g)에서 2-아미노-4,5-디메틸티아졸(5.0 g, 30.365 mmol) 및 에틸 클로로아세토아세테이트(6.519 g, 42.511 mmol)로부터 합성되어 10.0 g의 원하는 화합물을 검정색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.28 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 4.52 (s, 1H), 6.25 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 229.60 (M+H)+.
단계 2: 2,3-디메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-7-일메틸(트리페닐)-포스포늄 클로라이드: 중간체 2, 단계 2에 설명된 절차에 따라, 아세토니트릴(50 ml)에서 트리페닐포스핀(2.520 g, 9.621 mmol)를 사용한 단계 1 중간체(2.0 g, 8.746 mmol)의 처리가 4.0 g의 원하는 화합물을 제공했다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.22 (s, 3H), 2.53 (m, 3H), 5.19-5.24 (m, 2H), 6.07-6.08 (m, 1H), 7.68-7.87 (m, 15H); ESI-MS (m/z) 455.35 (M+H)+.
단계 3: 7-{(E)-2-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시페닐]비닐}-2,3-디메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온: 중간체 2, 단계 3에 설명된 절차에 따라, 교반되는 단계 2 중간체(1.0 g, 2.00 mmol)의 건조 DMSO(12 ml) 현탁액이 NaH(89 mg, 2.240 mmol) 및 2-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시벤즈알데하이드(462 mg, 2.240 mmol)로 처리되어 미정제 고체를 산출했고, 이는 DCM에 섞인 2 % 에틸 아세테이트를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 600 mg의 원하는 화합물을 회백색 고체로 제공했다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.32-0.35 (m, 2H), 0.54-0.58 (m, 2H), 1.15-1.21 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 3.73-3.75 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.13 (s, 1H), 6.99-7.00 (m, 3H), 7.29-7.31 (m, 1H), 8.03 (d, J = 16.2 Hz, 1H).
단계 4: 7-{(E)-2-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시페닐]비닐}-6-아이오도-2,3-디메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온: 중간체 2, 단계 4에 설명된 절차에 따라, 단계 3 중간체(500 mg, 1.568 mmol)의 아세토니트릴(10 ml) 용액에 N-아이오도석신이미드(494 mg, 2.195 mmol)가 첨가되고 반응되어 600 mg의 원하는 화합물을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.32-0.34 (m, 2H), 0.54-0.56 (m, 2H), 1.17-1.20 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.75-3.77 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 7.04-7.13 (m, 2H), 7.25-7.27 (m, 1H), 7.47 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 15.6 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 509.01 (M+H)+.
중간체 19: 2-클로로-7-{(E)-2-[2-(2,2-디메틸프로폭시)-3-메톡시페닐]비닐}-6-아이오도-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
단계 1: 2-클로로-7-(클로로메틸)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온: 이 화합물은 중간체 2, 단계 1에 개략된 절차에 따라, 5-클로로-1,3-티아졸-2-아민 하이드로클로라이드(3.01 g, 17.482 mmol) 폴리인산(81.0 g) 및 에틸 클로로아세토아세테이트(4.03 g, 24.475 mmol)를 사용하여 제조되어 5.1 g의 원하는 화합물을 갈색 고체로 제공했다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.55 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 8.31(s, 1H); ESI-MS (m/z) 235.57 (M+H)+.
단계 2: 2-클로로-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-7-일메틸(트리페닐)-포스포늄 클로라이드: 중간체 2, 단계 2에 개략된 절차에 따라, 단계 1 중간체(3.01 g, 12.761 mmol)가 아세토니트릴(75 ml)에서 트리페닐포스핀(3.68 g, 14.037 mmol)과 반응되어 3.4 g의 원하는 화합물을 회백색 고체로 제공했다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.24 (d, J = 16.5 Hz, 2H), 6.23 (s, 1H), 7.43-7.86 (m, 15H), 8.28 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 461.42 (M+H)+.
단계 3: 2-클로로-7-{(E)-2-[2-(2,2-디메틸프로폭시)-3-메톡시페닐]-5H-[1,3]-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온: 중간체 2, 단계 3에 개략된 절차에 따라, 단계 2 중간체(1.5 g, 3.015 mmol)가 건조 DMSO(20 ml)에서 NaH(미네랄 오일에 분산된 60 % 분산물, 0.079 g, 3.317) 및 2-(2,2-디메틸프로폭시)-3-메톡시벤즈알데하이드(0.736 g, 3.317 mmol)와 반응되어 5.5 g의 원하는 화합물을 백색 고체로 산출했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.12 (s, 9H), 3.61 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.21 (s, 1H), 6.87 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.15 (d, J = 15.6 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 405.56 (M+H)+.
단계 4: 2-클로로-7-{(E)-2-[2-(2,2-디메틸프로폭시)-3-메톡시페닐]비닐}-6-아이오도-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
이 화합물은 중간체 2, 단계 4에 설명된 절차에 따라, 아세토니트릴(10 ml)에서 상기 단계 3 중간체(0.501 g, 1.234 mmol) 및 N-아이오도석신이미드(0.416 g, 1.852 mmol)를 사용하여 제조되어 0.601 g의 원하는 화합물을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.12 (s, 9H), 3.62 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.35 (d, J = 15.0 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 405.56 (M+H)+.
중간체 20: 2-클로로-6-아이오도-7-[(E)-2-(2-이소부톡시-3-메톡시페닐)비닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
단계 1: 2-클로로-7-[(E)-2-(2-이소부톡시-3-메톡시페닐)비닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온: 중간체 2, 단계 3에 개략된 절차에 따라, 중간체 18의 단계 2 중간체(1.2 g, 2.412 mmol)가 건조 DMSO(10 ml)에서 NaH(미네랄 오일에 분산된 60 % 분산물, 105 mg, 2.610) 및 (546 mg, 2.412 mmol)와 반응되어 5.5 g의 원하는 화합물을 백색 고체로 산출했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.98-2.06 (m, 1H), 3.68 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.30 (s, 1H), 6.98-7.16 (m, 3H), 7.30-7.33 (m, 1H), 8.05 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H).
단계 2: 2-클로로-6-아이오도-7-[(E)-2-(2-이소부톡시-3-메톡시페닐)비닐]-5H-[1,3]-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온: 이 화합물은 아세토니트릴(10 ml)에서 상기 단계 3 중간체(0.360 g, 0.928 mmol) 및 N-아이오도석신이미드(227 g, 1.012 mmol)를 사용하여 제조되어 0.601 g의 원하는 화합물을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 2.04-2.11 (m, 1H), 3.72 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 7.12-7.17 (m, 2H), 7.29-7.31 (m, 1H), 7.50 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 517.10, 519.29 (M+H)+.
중간체 21: 6-아이오도-7-{(E)-2-[3-(메톡시)-2-네오펜틸옥시페닐)-1-에테닐]-3-트리플루오로 메틸-5H-1,3-티아졸로-[3,2-a]피리미딘-5-온:
단계 1: 4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-아민: 3-브로모-1,1,1-트리플루오로아세톤(5.0 g, 26.184 mmol) 및 티오우레아 (2.0 g, 26.184 mmol)의 에탄올 용액이, TLC가 반응의 완료를 나타낼 때까지 50-55 ℃로 2.0 h 동안 가열되었다. 반응 혼합물이 농축되었고, 5 % NaOH를 사용하여 잔류물이 염기성으로 되었다. 이후 혼합물이 에틸 아세테이트로 추출되고 농축되어 잔류물을 산출했고, 이는 컬럼 정제되어 3.8 g의 원하는 화합물을 제공했다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.25 (s, 1H), 7.43 (br s, 2H); ESI-MS (m/z) 169.37 (M+H)+.
단계 2: 7-(클로로메틸)-3-(트리플루오로메틸)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
이 화합물은 중간체 2, 단계 1에 설명된 절차에 따라, 폴리인산(30.0 g)에서 2-아미노-4-트리플루오로메틸티아졸, 단계 1 중간체(3.70 g, 22.541 mmol) 및 에틸 클로로아세토아세테이트(5.194 g, 31.558 mmol)로부터 합성되어 4.0 g의 원하는 화합물을 제공했다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.28 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 4.52 (s, 1H), 6.25 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 269.22 (M+H)+.
단계 3: 5-옥소-3-트리플루오로메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-7-일메틸-(트리페닐) 포스포늄 클로라이드: 중간체 2, 단계 2에 설명된 절차에 따라, 아세토니트릴(75 ml)에서 트리페닐포스핀(2.150 g, 8.219 mmol)을 사용한 단계 2 중간체(2.0 g, 7.472 mmol)의 처리가 4.0 g의 원하는 화합물을 검정색 고체로 제공했다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.20-5.25 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.36 (br s, 3H), 7.74-7.86 (m, 15H); ESI-MS (m/z) 495.15 (M+H)+.
단계 4: 7-{(E)-2-[3-(메톡시)-2-네오펜틸옥시페닐)-1-에테닐]-3-트리플루오로메틸-5H-1,3-티아졸로-[3,2-a]피리미딘-5-온: 중간체 2, 단계 3에 설명된 절차에 따라, 교반되는 단계 3 중간체(1.0 g, 1.886 mmol)의 건조 DMSO(10 ml) 현탁액이 NaH(83 mg, 2.075 mmol) 및 3-메톡시-2,2-디메틸프로폭시-벤즈알데하이드(460 mg, 2.075 mmol)로 처리되어 미정제 고체를 산출했고, 이는 석유 에테르에 섞인 10 % 에틸 아세테이트를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 300 mg의 원하는 화합물을 제공했다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (s, 9H), 3.56 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.13 (s, 1H), 7.02-7.18 (m, 3H), 7.32-7.35 (m, 1H), 8.15 (d, J = 15.6 Hz 1H), 8.25 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 439.11 (M+H)+.
단계 5: 6-아이오도-7-{(E)-2-[3-(메톡시)-2-네오펜틸옥시페닐)-1-에테닐]-3-트리플루오로-메틸-5H-1,3-티아졸로-[3,2-a]피리미딘-5-온: 중간체 2, 단계 4에 설명된 절차에 따라, 단계 4 중간체(270 mg, 0.615 mmol)의 아세토니트릴(10 ml) 용액에 N-아이오도석신이미드(193 mg, 0.862 mmol)가 첨가되고 반응되어 225 mg의 원하는 화합물을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.08 (s, 9H), 3.58 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 7.10-7.12 (m, 2H), 7.31-7.34 (m, 1H), 7.42 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.24-8.29 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 565.05 (M+H)+.
중간체 22: 4-(2-메틸-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b][1,3]벤조티아졸-3-일)벤조-니트릴:
단계 1: 7-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온: 중간체 3, 단계 1에 설명된 절차에 따라, 1,3-벤조티아졸-2-아민(20 g, 0.133 mmol), 에틸 아세토아세테이트(25.96 g, 0.199 mmol) 및 아세트산(150 ml)의 용액이 함께 반응되어 9 g의 원하는 생성물을 연한 황색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.38 (s, 3H), 6.15 (s, 1H), 6.95 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 4.8 Hz, 1H).
단계 2: 6-아이오도-7-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온: 중간체 1, 단계 3에 개략된 절차에 따라, 교반되는 단계 1 중간체(9 g, 41.613 mmol)의 아세토니트릴(150 ml) 용액이 세륨 암모늄 니트레이트(11 g, 20.803 mmol)에 이어서 아이오딘(6 g, 24.961 mmol)과 반응되어 9 g의 생성물을 연한 황색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.15 (s, 3H), 7.54-7.60 (m, 2H), 8.00-8.07 (m, 1H), 8.84-8.90 (m, 1H).
단계 3: 4-(7-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일)벤조니트릴: 이 화합물은 중간체 3, 단계 3에 설명된 절차에 따라, 톨루엔, 에탄올 및 물의 혼합물에서 단계 2 중간체(800 mg, 2.331 mmol), 4-시아노페닐보론산(480 mg, 8.271 mmol), Pd[(C6H5)3P]4(108 mg, 0.093 mmol) 및 Na2CO3(1.48 g, 14.023 mol)로부터 제조되어 원하는 생성물을 밝은 황색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.49 (s, 3H), 7.53-7.59 (m, 4H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.03-8.10 (m, 1H), 8.80-8.90 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 318.30 (M+H)+.
중간체 23: 2-메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-피리미도[2,1-b][1,3] 벤조티아졸-4-온:
표제 화합물이 톨루엔, 에탄올 및 물의 혼합물에서 Pd[(C6H5)3P]4(270 mg, 0.233 mmol) 및 소듐 카르보네이트(3.71 g, 35.07 mmol)의 존재하에 4-트리플루오로메틸페닐보론산(1.50 g, 8.18 mmol)를 사용한 중간체 22, 단계 2 중간체(2.0 g, 5.845 mmol)의 처리로 제조되어 2.27 g의 원하는 생성물을 회백색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.30 (s, 3H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.65-7.67 (m, 2H), 8.00-8.03 (m, 2H), 8.86-8.88 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 361.32 (M+H)+.
중간체 24: 2-메틸-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-4H-피리미도[2,1-b][1,3]벤조 티아졸-4-온:
표제 화합물이 톨루엔, 에탄올 및 물의 혼합물에서 Pd[(C6H5)3P]4(270 mg, 0.233 mmol) 및 소듐 카르보네이트(3.11 g, 35.07 mmol)의 존재하에 4-트리플루오로메톡시페닐보론산(1.684 g, 8.183 mmol)을 사용한 중간체 22, 단계 2 중간체(2.0 g, 5.845 mmol)의 처리로 제조되어 1.5 g의 원하는 생성물을 회백색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.02 (s, 3H), 7.41-7.59 (m, 3H), 7.53-7.56 (m, 3H), 8.03-8.07 (m, 1H), 8.84-8.87 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 377.17 (M+H)+.
중간체 25: 2,10-디메틸-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피리미도[1,2-a] 벤즈이미다졸-4(10H)-온:
단계 1: 1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민: 2-아미노벤지미다졸(3.0 g, 0.0225 mol)의 아세톤(30 ml) 용액에 KOH(6.32 g, 0.112 mol)에 이어서 메틸 아이오다이드(3.51 g, 0.025 mol)가 첨가되고, 실온에서 10 분 동안 교반되었다. 반응 혼합물이 에틸 아세테이트로 희석되고, 유기층이 물, 브라인으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되어 미정제 잔류물을 제공했고, 이는 컬럼 정제되어 원하는 생성물을 산출했다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.47 (s, 3H), 6.34 (br s, 2H), 6.82-6.92 (m, 2H), 7.06-7.09 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 148.49 (M+H)+.
단계 2: 2,10-디메틸피리미도[1,2-a]벤즈이미다졸-4(10H)-온: 단계 1 중간체(1.8 g, 0.0122 mol)가 POCl3(5.0 ml, 0.0488 mol)에 용해되고, 폴리인산(2 g)에 이어서 에틸 아세토아세테이트로 처리되고, 130 ℃에서 3.0 h 동안 교반되었다. 반응 혼합물이 소듐 바이카르보네이트로 중화되었고, 침전된 고체가 진공하에 여과된 다음 컬럼 정제되어 원하는 화합물을 제공했다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 2.31 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 5.93 (s, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.48-7.53 (m, 1H), 7.63-7.66 (s, 1H), 8.39-8.42 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 214.48 (M+H)+.
단계 3: 3-아이오도-2,10-디메틸피리미도[1,2-a]벤즈이미다졸-4(10H)-온: 단계 2 중간체(1.2 g, 5.620 mmol)의 아세토니트릴(15 ml) 용액에 세륨 암모늄 니트레이트(1.53 g, 2.812 mmol)에 이어서 아이오딘(0.857 g, 3.325 mmol)이 첨가되고 2.0 h 동안 환류되었다. 반응의 완료 후, 용매가 증발되었고, 잔류물이 에틸 아세테이트에 용해되었다. 조합된 유기층이 물로 세척되고, NaHSO3 용액, 브라인으로 포화되고, 건조되고, 정제되어 원하는 화합물을 제공했다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 2.61 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 7.39-7.42 (s, 1H), 7.52-7.58 (m, 1H), 7.68-7.70 (m, 1H), 8.38-8.41 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 340.48 (M+H)+.
단계 4: 2,10-디메틸-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피리미도[1,2-a]벤즈이미다졸-4(10H)-온: 중간체 3, 단계 3에 개략된 절차에 따라, 톨루엔(20 ml), 에탄올(5 ml) 및 물(5 ml)의 혼합물에서 단계 3 중간체(1.2 g, 3.512 mmol), 4-트리플루오로메톡시페닐 보론산(0.864 g, 4.212 mmol), Pd[(C6H5)3P]4(0.161 g, 1.420 mmol), Na2CO3(2.32 g)의 용액이 함께 반응되어 원하는 화합물을 제공했다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 2.24 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 7.33-7.46 (m, 4H), 7.52-7.57 (m, 1H), 7.68-7.71 (m, 1H), 8.40-8.43 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 374.62 (M+H)+.
실시예
아래 표 1에 언급된 실시예 1-9는 실시예 1에 설명된 절차에 따라 적절한 중간체 및 적절한 알데하이드를 사용하여 제조되었다.
표 1: 실시예 1-9의 구조 세부사항
Figure pct00014
n = 1 또는 2
실시예 R 1 R 2 R 3 R 4 X 분자식
실시예 1 H H Cl H CH C20H13ClN2OS
실시예 2
Figure pct00015
 OCH3 H H CH C25H22N2O3S
실시예 3
Figure pct00016
 OCH3 H F N C24H20FN3O3S
실시예 4
Figure pct00017
 OCH3 H 4-C(CH3)3 CH C29H30N2O3S
실시예 5
Figure pct00018
 OCH3 H 4-COCH3 CH C27H24N2O4S
실시예 6
Figure pct00019
 OCH3 H 4-N(CH3)2 CH C27H27N3O3S
실시예 7
Figure pct00020
 OCH3 H 4-OH CH C25H22N2O4S
실시예 8
Figure pct00021
 OCH3 H 3-F,5-F CH C25H20F2N2O3S
실시예 9 CH2CH2CH2CH3 OCH3 H 4-CN CH C26H23N3O3S
실시예 1: 7-[(E)-2-(4-클로로페닐)비닐]-6-페닐-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
교반되는 중간체 1(100 mg, 0.231 mmol)의 톨루엔(20 ml) 및 에탄올(10 ml) 용액에 페닐보론산(33 mg, 0.276 mmol) 및 Pd[(C6H5)3P]4(26 mg, 0.023 mmol)에 이어서 물(10 ml)에 용해된 소듐 카르보네이트(Na2CO3)(48 mg, 0.461 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물이 질소하에 12 h 동안 환류되도록 가열되었다. 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 두어졌다. 증발 후 수득된 잔류물이 에틸 아세테이트(500 ml)와 물(100 ml) 사이에 분배되었다. 유기층이 브라인(100 ml)으로 세척되고, 건조되고 (Na2SO4), 농축되어 미정제 생성물을 제공했고, 이는 클로로포름에 섞인 10% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 5 g의 생성물을 밝은 황색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.19 (s, 3H), 6.85 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.77 (m, 4H), 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7. 8.02 (d, J = 4.8 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 265.31 (M-H)-.
실시예 2: 7-{(E)-2-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시페닐]비닐}-6-페닐-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
실시예 1에 개략된 절차에 따라, 표제 화합물이 톨루엔(5 ml) 및 에탄올(2 ml) 및 물(2 ml)에서 Pd[(C6H5)3P]4(26 mg, 0.023 mmol) 및 소듐 카르보네이트(48 mg, 0.461 mmol)를 사용하여 중간체 2(100 mg, 0.231 mmol) 및 페닐보론산(33 mg, 0.276 mmol)으로부터 제조되어 미정제 생성물을 산출했고, 이는 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 15 mg의 원하는 생성물을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.32 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 0.57 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 0.99-1.70 (m, 1H), 3.76-3.82 (m, 5H), 6.78-6.82 (m, 3H), 6.91-6.98 (m, 3H), 7.36-7.43 (m, 4H), 7.93 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 15.6 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 431.33 (M+H)+.
실시예 3: 7-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시)-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-(6-플루오로-3-피리딜)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
실시예 1에 개략된 절차에 따라, 표제 화합물이 톨루엔(5 ml) 및 에탄올(2 ml) 및 물(2 ml)에서 Pd[(C6H5)3P]4(9 mg, 0.008 mmol) 및 소듐 카르보네이트(133 mg, 1.2 mmol)를 사용하여 중간체 2(100 mg, 0.200 mmol) 및 2-플루오로-5-피리딜보론산(35 mg, 0.24 mmol)으로부터 제조되어 미정제 생성물을 산출했고, 이는 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 76 mg의 원하는 생성물을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.28 (br s, 2H), 0.52-0.54 (m, 2H), 1.04-1.07 (m, 1H), 3.69-3.71 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 6.88 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.00 (br s, 3H), 7.29-7.31 (m, 1H), 7.54 (br s, 1H), 7.97-8.00 (m, 2H), 8.18-8.21 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 450.28 (M+H)+.
실시예 4: 6-[4-(tert-부틸페닐)]-7-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시)-3-메톡시페닐)-1-에테닐]- 5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
실시예 1에 개략된 절차에 따라, 표제 화합물이 톨루엔(10 ml) 및 에탄올(5 ml) 및 물(4 ml)에서 Pd[(C6H5)3P]4(20 mg, 0.010 mmol) 및 소듐 카르보네이트(265 mg, 2.49 mmol)를 사용하여 중간체 2(200 mg, 0.41 mmol) 및 4-tert-부틸페닐보론산(104 mg, 0.580 mmol)로부터 제조되어 미정제 잔류물을 제공했고, 이는 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 198 mg의 원하는 생성물을 회백색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.23-0.25 (m, 2H), 0.46-0.48 (m, 2H), 0.90-1.10 (m, 1H), 1.33 (s, 9H), 3.67 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 6.87-6.89 (m, 1H), 6.96-7.01 (m, 3H), 7.25-7.28 (m, 2H), 7.46-7.49 (m, 2H), 7.96-7.98 (m, 2H), 8.09 (d, J = 16.2 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 487.51 (M+H)+.
실시예 5: 1-{4-{7-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시)-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일}페닐}-1-에탄온:
실시예 1에 개략된 절차에 따라, 표제 화합물이 톨루엔(10 ml) 및 에탄올(5 ml) 및 물(4 ml)에서 Pd[(C6H5)3P]4(24 mg, 0.020 mmol) 및 소듐 카르보네이트(331 mg, 3.122 mmol)를 사용하여 중간체 2(250 mg, 0.520 mmol) 및 4-아세틸페닐보론산(120 mg, 0.728 mmol)으로부터 제조되어 미정제 잔류물을 제공했고, 이는 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 181 mg의 원하는 생성물을 회백색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.24-0.26 (m, 2H), 0.47-0.49 (m, 2H), 0.9-1.10 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 3.68 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 6.86-6.90 (m, 1H), 6.91-6.93 (m, 1H), 7.48-7.51 (m, 4H), 7.99-8.04 (m, 4H), 8.17 (d, J = 15.6 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 473.13 (M+H)+.
실시예 6: 6-(4-디메틸아미노페닐)-7-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시 페닐]-1-에테닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
실시예 1에 개략된 절차에 따라, 표제 화합물이 톨루엔, 에탄올 및 물의 혼합물에서 중간체 2(150 mg, 31mmol), 4-N,N-디메틸페닐보론산(61 mg, 37 mmol), Pd[(C6H5)3P]4(61 mg, 37 mmol) 및 소듐 카르보네이트(206 mg, 1.91 mmol)로부터 제조되어 미정제 생성물을 제공했고, 이는 클로로포름에 섞인 10 % 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 110 mg의 생성물을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.26-0.28 (m, 1H), 0.50 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.06-1.08 (m,1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88-6.90 (m,1H), 6.97-7.04 (m, 3H), 7.14 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 15.6 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 474.19 (M+H)+.
실시예 7: 7-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-(4-하이드록시페닐) -5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
Figure pct00022
중간체 2(500 mg, 1.040 mmol), 4-하이드록시페닐보론산(172 mg, 1.249 mmol), Pd[(C6H5)3P]4(120 mg, 0.104 mmol) 및 세슘 플루오라이드(506 mg, 3.331 mmol)의 건조 THF 용액이 4.0 h 동안 환류되도록 가열되었다. 반응의 완료 후, 혼합물이 진공에서 농축되었다. 잔류물이 에틸 아세테이트에 용해되고, 물, 브라인으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되어 미정제 잔류물을 제공했고, 이는 CHCl3에 섞인 1 % CH3OH를 사용하여 정제되어 271 mg의 원하는 화합물을 황색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.26-0.28 (m, 2H), 0.48-0.54 (m, 2H), 1.03-1.07 (m, 1H), 3.67-3.70 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 6.81-6.92 (m, 3H), 6.97-7.03 (m, 3H), 7.10-7.13 (m, 2H), 7.47 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 9.57 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 447.20 (M+H)+.
실시예 8: 7-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시)-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-(3,5-디플루오로 페닐)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
중간체 3(200 mg, 0.719 mmol), 2-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시벤즈알데하이드(205 mg, 1.078 mmol) 및 소듐 에톡사이드(98 mg, 1.438 mmol)의 에탄올(20 ml) 용액이 15 h 동안 환류되었다. 반응 혼합물이 농축되었고, 잔류물이 에틸 아세테이트로 추출되고, 물 및 브라인으로 세척되어 미정제 고체를 제공했고, 이는 클로로포름에 섞인 10 % 에틸 아세테이트를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 145 mg의 원하는 화합물을 황색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.29-0.33 (m, 2H), 0.57-0.59 (m, 2H), 1.20-1.30 (m, 1H), 3.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 6.80-6.86 (m, 2H), 6.90-7.23 (m, 6H), 7.93 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 15.3 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 467.31 (M+H)+.
실시예 9: 4-{7-[(E)-2-(2-부톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일}벤조니트릴:
실시예 8에 설명된 절차에 따라, 표제 화합물이 에탄올(25 ml)에서 중간체 4(350 mg, 1.304 mmol), (2-부톡시-3-메톡시)벤즈알데하이드(354 mg, 1.601 mmol) 및 소듐 에톡사이드(176 mg, 2.301 mmol)를 사용하여 제조되어 미정제 생성물을 제공했고, 이는 클로로포름에 섞인 1% 아세톤을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 260 mg의 생성물을 밝은 황색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.92-0.99 (m, 3H), 1.45-1.52 (m, 4H), 3.77(s, 3H), 3.80-3.85 (m, 2H), 6.88 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.95-7.01 (m, 3H), 7.52-7.57 (m, 3H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 15.6 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 458.12 (M+H)+.
아래 표 2에 언급된 실시예 10-22는 실시예 9에 설명된 절차에 따라 중간체 4 및 적절한 알데하이드를 사용하여 제조되었다.
표 2: 실시예 10-22의 구조 세부사항
Figure pct00023
실시예 R a 분자식
실시예 10 n-펜틸 C27H25N3O3S
실시예 11 CH2CH2CH(CH3)2 C27H25N3O3S
실시예 12 CH2CH(CH3)2 C26H23N3O3S
실시예 13 CH2C(CH3)3 C27H25N3O3S
실시예 14 CH2CH2OCH3 C25H21N3O4S
실시예 15 CH2CH2OC2H5 C26H23N3O4S
실시예 16
Figure pct00024
 C26H21N3O3S
실시예 17
Figure pct00025
 C27H23N3O3S
실시예 18
Figure pct00026
 C27H23N3O3S
실시예 19
Figure pct00027
 C29H27N3O3S
실시예 20
Figure pct00028
 C29H20FN3O3S
실시예 21
Figure pct00029
 C28H20N4O3S
실시예 22 CH2(CH2)2CN C26H20N4O3S
실시예 10: 4-{7-[(E)-2-(3-메톡시-2-펜틸옥시페닐)-1-에테닐]-5-옥소-5H-[1,3]-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일}벤조니트릴:
실시예 9에 설명된 절차에 따라, 표제 화합물이 에탄올(25 ml)에서 중간체 4(400 mg, 1.4 mmol), (3-메톡시-2-펜틸옥시)벤즈알데하이드(498 mg, 2.22 mmol) 및 소듐 에톡사이드(190 mg, 2.8 mmol)로부터 제조되어 300 mg의 생성물을 밝은 황색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.90-1.00 (m, 3H), 1.25-1.45 (m, 4H), 1.46-1.60 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.65-3.85 (m, 2H), 6.87 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.96-7.00 (m, 3H), 7.54-7.57 (m, 3H), 7.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.00-8.01 (m, 2H), 8.09 (d, J = 14.7 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 472.27 (M+H)+.
실시예 11: 4-{7-[(E)-2-(2-이소펜틸옥시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일}벤조니트릴:
실시예 9에 설명된 절차에 따라, 표제 화합물이 소듐 에톡사이드(178 mg, 2.604 mmol)의 존재하에 중간체 4(350 mg, 1.305 mmol)와 (2-이소펜틸옥시-3-메톡시)벤즈알데하이드(436 mg, 1.961 mmol)의 축합으로 제조되어 256 mg의 원하는 생성물을 밝은 황색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.43 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.88 (br s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.85 (br s, 2H), 6.88 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.91-7.00 (m, 3H), 7.53-7.58 (m, 3H), 7.92-8.04 (m, 3H), 8.09 (d, J = 15.0 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 472.30 (M+H)+.
실시예 12: 4-{7-[(E)-2-(2-이소부톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]-피리미딘-6-일}벤조니트릴:
실시예 9에 설명된 절차에 따라, 표제 화합물이 소듐 에톡사이드(178 mg, 2.264 mmol)의 존재하에 중간체 4(350 mg, 1.325 mmol)와 2-이소부톡시-3-메톡시벤즈알데하이드(409 mg, 1.961 mmol)의 반응으로 제조되어 270 mg의 원하는 생성물을 밝은 황색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.85 (d, J = 3.9 Hz, 4H), 2.03 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.83 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.95-7.00 (m, 3H), 7.50-7.58 (m, 3H), 7.92-8.04 (m, 3H), 8.14 (d, J = 15.3 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 470.45 (M+H)+.
실시예 13: 4-{7-[(E)-2-(3-메톡시-2-네오펜틸옥시페닐)-1-에테닐]-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일}벤조니트릴:
실시예 9에 설명된 절차에 따라, 표제 화합물이 에탄올(25 ml)에서 중간체 4(400 mg, 1.496 mmol), 3-메톡시-2-네오펜틸옥시벤즈알데하이드(465 mg, 2.094 mmol) 및 소듐 에톡사이드(203 mg, 2.992 mmol)로부터 제조되어 290 mg의 생성물을 밝은 황색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.03 (s, 9H), 3.53 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 6.77 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.99 (br s, 3H), 7.51-7.57 (m, 3H), 7.91-7.99 (m, 3H), 8.26 (d, J = 15.0 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 472.26 (M+H)+.
실시예 14: 4-{7-[(E)-2-(3-메톡시-2-(2-메톡시에톡시)페닐]-1-에테닐}-5-옥소-5H-[1,3]-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일}벤조니트릴:
실시예 9에 개략된 절차에 따라, 표제 화합물이 소듐 에톡사이드(178 mg, 2.624 mmol)의 존재하에 중간체 4(350 mg, 1.312 mmol)와 3-메톡시-2-(2-메톡시에톡시)벤즈알데하이드(385 mg, 1.833 mmol)의 축합으로 제조되어 243 mg의 원하는 생성물을 회백색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.47- 3.53 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.99-4.05 (m, 2H), 6.79 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.93-7.01 (m, 3H), 7.50-7.58 (m, 3H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 15.9 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 460.50 (M+H)+.
실시예 15: 4-{7-[(E)-2-(2-에톡시에톡시-3-메톡시페닐]-1-에테닐}-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일}벤조니트릴:
실시예 9에 설명된 절차에 따라, 표제 화합물이 소듐 에톡사이드(170 mg, 2.506 mmol)의 존재하에 중간체 4(335 mg, 1.252 mmol)와 2-(2-에톡시에톡시)-3-메톡시-벤즈알데하이드(339 mg, 1.753 mmol)의 축합으로 제조되어 231 mg의 원하는 생성물을 밝은 황색 고체로 산출했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.16 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 3.45-3.52 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 4.00-4.08 (m, 2H), 6.78 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.94-7.01 (m, 3H), 7.50-7.58 (m, 3H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 15.6 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 474.45 (M+H)+.
실시예 16: 4-{7-[(E)-2-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시페닐]-1-에테닐}-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
실시예 9에 설명된 절차에 따라, 표제 화합물이 에탄올(15 ml)에서 중간체 4(180 mg, 0.673 mmol), 2-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시벤즈알데하이드(192 mg, 1.010 mmol) 및 소듐 에톡사이드(92 mg, 1.346 mmol)로부터 제조되어 135 mg의 생성물을 밝은 황색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.25-0.27 (m, 2H), 0.49-0.51 (m, 2H), 0.90-1.10 (m, 1H), 3.68 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 6.85 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.96-7.00 (m, 3H), 7.51-7.57 (m, 3H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 15.6 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 456.23 (M+H)+.
실시예 17: 4-{7-[(E)-2-(2-사이클로부틸메톡시-3-메톡시)페닐-1-에테닐]-5-옥소-5H-[1,3]-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일}벤조니트릴:
실시예 9에 설명된 절차에 따라, 표제 화합물이 에탄올(15 ml)에서 중간체 4(350 mg, 1.304 mmol), 2-사이클로부틸메톡시-3-메톡시벤즈알데하이드(374 mg, 1.713 mmol) 및 소듐 에톡사이드(176 mg, 2.604 mmol)의 반응으로 제조되어 240 mg의 원하는 생성물을 밝은 황색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.85 (d, J = 3.9 Hz, 4H), 2.03 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.83 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.95-7.00 (m, 3H), 7.50-7.58 (m, 3H), 7.92-8.04 (m, 3H), 8.14 (d, J = 15.3 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 470.45 (M+H)+.
실시예 18: 4-{7-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시)페닐-1-에테닐]-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로-[3,2-a]피리미딘-6-일}벤조니트릴:
실시예 9에 개략된 절차에 따라, 표제 화합물이 에탄올(15 ml)에 용해된 소듐 에톡사이드(152 mg, 2.242 mmol)의 존재하에 중간체 4(300 mg, 1.122 mmol)와 2-(사이클로펜틸옥시)-3-메톡시벤즈알데하이드(310 mg, 1.683 mmol)의 축합으로 제조되어 181 mg의 원하는 생성물을 밝은 황색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.50-1.60 (m, 6H), 1.78-1.85 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.83-4.89 (m, 1H), 6.80 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.89-6.99 (m, 3H), 7.51-7.57 (m, 3H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 15.6 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 485.18 (M+H)+.
실시예 19: 4-{7-[(E)-2-(2-사이클로헥실메톡시-3-메톡시)페닐-1-에테닐]-5-옥소-5H-[1,3]-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일}벤조니트릴:
실시예 9에 설명된 절차에 따라, 표제 화합물이 소듐 에톡사이드(165 mg, 2.484 mmol)의 존재하에 중간체 4(325 mg, 1.212 mmol)와 2-(사이클로헥실메톡시)-3-메톡시벤즈알데하이드(422 mg, 1.103 mmol)의 반응으로 제조되어 256 mg의 원하는 생성물을 밝은 황색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.22-1.30 (m, 3H), 1.65-1.85 (m, 5H), 3.32-3.40 (m, 1H), 3.65 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 6.81 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.94-7.00 (m, 3H), 7.50-7.58 (m, 3H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 15.6 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 498.37 (M+H)+.
실시예 20: 4-{7-[(E)-2-[2-(3-플루오로벤질옥시)-3-메톡시페닐-1-에테닐]-5-옥소-5H-[1,3]-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일}벤조니트릴:
실시예 9에 설명된 절차에 따라, 표제 화합물이 에탄올(15 ml)에 용해된 소듐 에톡사이드(178 mg, 2.618 mmol)의 존재하에 중간체 4(350 mg, 1.009 mmol)와 2-(3-플루오로벤질옥시-3-메톡시)벤즈알데하이드(477 mg, 1.833 mmol)의 축합으로 제조되어 241 mg의 원하는 생성물을 밝은 황색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.83 (s, 3H), 4.94 (s, 2H), 6.76 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.90-6.98 (m, 1H), 7.02-7.09 (m, 2H), 7.17-7.26 (m, 3H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.50-7.55 (m, 3H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 15.6 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 526.15 (M+H)+.
실시예 21: 4-{7-[(E)-2-{3-메톡시-2-(2-피리디닐메톡시)페닐]-1-에테닐]}-5-옥소-5H-[1,3]-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일}벤조니트릴:
실시예 9에 설명된 절차에 따라, 표제 화합물이 에탄올(15 ml)에 용해된 소듐 에톡사이드(200 mg, 2.939 mmol)의 존재하에 중간체 4(400 mg, 1.496 mmol)와 3-메톡시-2-(피리디닐메톡시)벤즈알데하이드(546 mg, 2.244 mmol)의 축합으로 제조되어 275 mg의 원하는 생성물을 밝은 황색 고체로 제공했다; IR (KBr) 2837, 2226, 1652, 1478, 1270 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.81 (s, 3H), 4.99 (s, 2H), 6.78 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.97-7.06 (m, 3H), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.45-7.59 (m, 4H), 7.80-7.88 (m, 3H), 8.00 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 15.0 Hz, 1H) 8.49-8.55 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 493.56 (M+H)+.
실시예 22: 4-{7-[(E)-2-{2-(3-시아노프로폭시)-3-(메톡시페닐]-1-에테닐]}-5-옥소-5H-[1,3]-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일}벤조니트릴:
실시예 9에 개략된 절차에 따라, 표제 화합물이 에탄올(15 ml)에 용해된 소듐 에톡사이드(203 mg, 2.990 mmol)의 존재하에 중간체 4(400 mg, 1.496 mmol)와 2-(3-시아노프로폭시)-3-메톡시벤즈알데하이드(492 mg, 2.244 mmol)의 축합으로 제조되어 270 mg의 원하는 생성물을 밝은 황색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.84-1.90 (m, 2H), 2.68-2.78 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.89-3.95 (m, 2H), 6.84 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.98-7.05 (m, 3H), 7.52-7.60 (m, 3H), 7.93 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 8.00-8.08 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 469.12 (M+H)+.
실시예 23: 4-{5-옥소-7-[(E)-2-(3-피리딜)-1-에테닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일}-벤조니트릴:
Figure pct00030
실시예 9에 개략된 절차에 따라, 표제 화합물이 에탄올(15 ml)에 용해된 소듐 에톡사이드(178 mg, 2.618 mmol)의 존재하에 중간체 4(350 mg, 1.309 mmol)와 니코틴알데하이드(196 mg, 1.833 mmol)의 축합으로 제조되어 266 mg의 원하는 생성물을 밝은 황색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.88 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.30-7.38 (m, 1H), 7.50-7.58 (m, 3H), 7.84-7.93 (m, 4H), 8.02 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 357.32 (M+H)+.
실시예 24: 7-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시)-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5H-[1,3]-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
Figure pct00031
중간체 5(400 mg, 1.289 mmol), (2-사이클로프로필메톡시)벤즈알데하이드(356 mg, 2.025 mmol) 및 소듐 에톡사이드(183 mg, 2.108 mmol)의 에탄올(20 ml) 용액이 15 h 동안 환류되었다. 반응 혼합물이 농축었고, 잔류물이 에틸 아세테이트로 추출되고, 물 및 브라인으로 세척되어 미정제 고체를 제공했고, 이는 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 241 mg의 원하는 화합물을 회백색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.12-0.20 (m, 2H), 0.27-0.32 (m, 2H), 0.78-0.83 (m, 1H), 3.74 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.90-6.97 (m, 2H), 7.18-7.26 (m, 2H), 7.39 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.91-7.97 (m, 1H), 8.00 (d, J = 4.5 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 469.22 (M+H)+.
표 3에 개략된 실시예 25-36이 여기서 설명한 절차를 이용하여 단일 단계에서 중간체 5 및 적절한 알데하이드 로부터 제조되었다.
표 3: 실시예 25 - 36의 구조 세부사항
Figure pct00032
실시예 R 3 분자식
실시예 25 CH2CH2CH3 C25H21F3N2O3S
실시예 26 CH2(CH2)2CH3 C26H23F3N2O3S
실시예 27 CH2CH(CH3)2 C26H23F3N2O3S
실시예 28 CH2CH2CH(CH3)2 C27H25F3N2O3S
실시예 29 CH2C(CH3)3 C27H25F3N2O3S
실시예 30 CH2(CH2)2CN C26H20F3N3O3S
실시예 31 CH2CH2OCH3 C25H21F3N2O4S
실시예 32 CH2CH2OC2H5 C26H23F2N2O4S
실시예 33
Figure pct00033
 C26H21F3N2O3S
실시예 34
Figure pct00034
 C27H23F3N2O3S
실시예 35
Figure pct00035
 C27H23F3N2O3S
실시예 36
Figure pct00036
 C28H20F3N3O3S
실시예 25: 7-[(E)-2-(3-메톡시-2-프로폭시페닐)-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메틸) 페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
실시예 24에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물이 에탄올(15 ml)에 용해된 소듐 에톡사이드(175 mg, 2.578 mmol)의 존재하에 중간체 5(400 mg, 1.289 mmol)와 3-메톡시-2-프로폭시벤즈알데하이드(375 mg, 1.933 mmol)의 축합으로 제조되어 310 mg의 원하는 생성물을 회백색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.93 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.48 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.77(s, 5H), 6.93-7.00 (m, 4H), 7.52-7.59 (m, 3H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.98-8.02 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 487.35 (M+H)+.
실시예 26: 7-[(E)-2-(2-부톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메틸) 페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
실시예 24에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물이 에탄올(15 ml)에 용해된 소듐 에톡사이드(175 mg, 2.578 mmol)의 존재하에 중간체 5(400 mg, 1.289 mmol)와 2-부톡시-3-메톡시벤즈알데하이드(400 mg, 1.922 mmol)의 축합으로 제조되어 271 mg의 원하는 생성물을 회백색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.95 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 1.42-1.48 (m, 4H), 3.77(s, 3H), 3.79-3.85 (m, 2H), 6.91-7.01 (m, 4H), 7.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 15.6 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 501.18 (M+H)+.
실시예 27: 7-[(E)-2-(2-이소부톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메틸) 페닐] -5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
실시예 24에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물이 에탄올(15 ml)에 용해된 소듐 에톡사이드(175 mg, 2.578 mmol)의 존재하에 중간체 5(400 mg, 1.289 mmol)와 2-이소부톡시-3-메톡시벤즈알데하이드(400 mg, 1.922 mmol)의 축합으로 제조되어 285 mg의 원하는 생성물을 밝은 황색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.93 (d, J = 3.6 Hz, 6H), 1.72 (br s, 1H), 3.58 (br s, 2H), 3.77 (s, 3H), 6.91-7.00 (m, 4H), 7.53-7.58 (m, 3H), 7.78-7.84 (m, 2H), 8.00 (br s, 1H), 8.12 (d, J = 15.3 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 501.24 (M+H)+.
실시예 28: 7-[(E)-2-(2-이소펜틸옥시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메틸) 페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
실시예 24에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물이 에탄올(15 ml)에 용해된 소듐 에톡사이드(163 mg, 2.418 mmol)의 존재하에 중간체 5(400 mg, 1.289 mmol)와 2-이소펜틸옥시-3-메톡시벤즈알데하이드(400 mg, 1.812 mmol)의 축합으로 합성되어 308 mg의 원하는 생성물을 회백색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.92 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.42 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 1.80-1.90 (m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.84 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.90-7.00 (m, 4H), 7.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 15.6 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 515.52 (M+H)+.
실시예 29 : 7-[(E)-2-(3-메톡시-2-네오펜틸옥시)페닐-1-에테닐]-6-(4-(트리플루오로메틸) 페닐)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
실시예 24에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물이 에탄올(15 ml)에 용해된 소듐 에톡사이드(183 mg, 2.70 mmol)의 존재하에 중간체 5(400 mg, 1.350 mmol)와 3-메톡시-2-네오펜틸옥시벤즈알데하이드(419 mg, 1.890 mmol)의 축합으로 합성되어 290 mg의 원하는 생성물을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.00 (s, 9H), 3.52 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 6.82 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.95-6.99 (m, 3H), 7.50 (d, J = 3.9 Hz 1H), 7.57-7.59 (m, 2H), 7.81-7.83 (m, 2H), 8.00 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.25 (m, J = 15.0 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 515.45 (M+H)+.
실시예 30: 3-{2-메톡시-6-{[(E)-2-{5-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-7-일}-1-에테닐]페녹시)프로필 시아나이드:
실시예 24에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물이 에탄올(15 ml)에 용해된 소듐 에톡사이드(152 mg, 2.247 mmol)의 존재하에 중간체 5(330 mg, 1.114 mmol)와 4-(2-포르밀-6-메톡시페녹시)프로판니트릴(366 mg, 1.671 mmol)의 축합으로 제조되어 222 mg의 원하는 생성물을 연한 황색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.82 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.85-3.91 (m, 2H), 6.86-6.91 (m, 2H), 6.96-7.02 (m, 2H), 7.54 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.03-8.08 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 512.18 (M+H)+.
실시예 31: {7-[(E)-2-(2-메톡시에톡시-3-메톡시)페닐}비닐]-6-[4-(트리플루오로메틸) 페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
실시예 24에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물이 에탄올(15 ml)에 용해된 소듐 에톡사이드(175 mg, 2.573 mmol)의 존재하에 중간체 5(400 mg, 1.281 mmol)와 (2-메톡시에톡시)-3-메톡시)벤즈알데하이드(406 mg, 1.932 mmol)의 축합으로 제조되어 107 mg의 원하는 생성물을 연한 황색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.46-3.52 (m, 3H), 3.60-3.70 (m, 2H), 3.80-3.89 (m, 3H), 4.10-4.20 (m, 2H), 6.86-6.95 (m, 5H), 7.49-7.56 (m, 2H), 7.65-7.71 (m, 2H), 7.90-7.97 (m, 1H), 8.30-8.40 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 503.43 (M+H)+
실시예 32: {7-[(E)-2-(2-에톡시에톡시)-3-메톡시)페닐-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로 메틸) 페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
실시예 24에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물이 에탄올(15 ml)에 용해된 소듐 에톡사이드(146 mg, 2.147 mmol)의 존재하에 중간체 5(350 mg, 1.072 mmol)와 (2-에톡시에톡시)-3-메톡시)벤즈알데하이드(372 mg, 1.501 mmol)의 축합으로 제조되어 261 mg의 원하는 생성물을 연한 황색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.15 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 3.44-3.53 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 4.00-4.06 (m, 2H), 6.79 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 15.6 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 515.80 (M+H)+.
실시예 33: {7-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시)-3-메톡시페닐]-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로 메틸)페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
실시예 24에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물이 에탄올(15 ml)에 용해된 소듐 에톡사이드(91 mg, 1.310 mmol)의 존재하에 중간체 5(210 mg, 0.670 mmol)와 2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시벤즈알데하이드(207 mg, 1.00 mmol)의 축합으로 제조되어 106 mg의 원하는 생성물을 연한 황색 고체를 산출했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.23-0.25 (m, 2H), 0.46-0.49 (m, 2H), 3.65-3.68 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 6.88-6.98 (m, 4H), 7.51-7.59 (m, 3H), 7.80-7.83 (m, 2H), 7.99-8.01 (m, 1H), 8.16 (d, J = 16.2 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 499.36 (M+H)+.
실시예 34: 7-[(E)-2-(2-사이클로부틸메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로 메틸)페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
실시예 24에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물이 에탄올(15 ml)에 용해된 소듐 에톡사이드(163 mg, 2.411 mmol)의 존재하에 중간체 5(400 mg, 1.289 mmol)와 2-사이클로부틸메톡시-3-메톡시벤즈알데하이드(368 mg, 1.603 mmol)의 축합으로 합성되어 310 mg의 원하는 생성물을 회백색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.80-1.86 (m, 5H), 1.98-2.04 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.82 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.87-7.00 (m, 4H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 4.8 Hz, 1H) 8.14 (d, J = 15.6 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 513.30 (M+H)+.
실시예 35: 7-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로 메틸)페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
실시예 24에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물이 에탄올(15 ml)에 용해된 소듐 에톡사이드(163 mg, 2.411 mmol)의 존재하에 중간체 5(400 mg, 1.289 mmol)와 2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시벤즈알데하이드(398 mg, 1.813 mmol)의 축합으로 제조되어 296 mg의 원하는 생성물을 회백색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.50-1.60 (m, 6H), 1.74-1.81 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.83 (s, 1H), 6.85-6.99 (m, 4H), 7.51 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 15.6 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 529.30 (M+H)+.
실시예 36: 7-[(E)-2-{3-메톡시-2-(피리딘-2-일메톡시)페닐비닐]-6-[4-(트리플루오로 메틸) 페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
실시예 24에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물이 에탄올(20 ml)에 용해된 소듐 에톡사이드(153 mg, 2.207mmol)의 존재하에 중간체 5(350 mg, 1.127 mmol)와 3-메톡시-2-(피리딘-2-일메톡시)벤즈알데하이드(411 mg, 1.692 mmol)의 축합으로 합성되어 289 mg의 원하는 생성물을 회백색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.81 (s, 3H), 5.00 (s, 2H), 6.79 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.90-6.98 (m, 1H), 7.05 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.46-7.60 (m, 4H), 7.72-7.84 (m, 3H), 7.99-8.04 (m, 1H), 8.10 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.48-8.56 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 512.18 (M+H)+.
실시예 37: 7-[(E)-2-(3-사이클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로 메틸)-페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
Figure pct00037
실시예 24에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물이 에탄올(20 ml)에 용해된 소듐 에톡사이드(183 mg, 2.701mmol)의 존재하에 중간체 5(400 mg, 1.350 mmol)와 3-사이클로프로필메톡시-4-메톡시벤즈알데하이드(417 mg, 2.025 mmol)의 축합으로 합성되어 289 mg의 원하는 생성물을 회백색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.23-0.30 (m, 2H), 0.50-0.58 (m, 2H), 1.12-1.18 (m, 1H), 3.72-3.80 (m, 5H), 6.60 (d, J = 15.6 Hz, 1H) 6.94-7.00 (m, 3H), 7.48-7.53 (m, 1H), 7.58-7.64 (m, 2H), 7.78-7.84 (m, 3H), 7.98-8.05 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 499.12 (M+H)+.
실시예 38: 7-[(E)-2-(4-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로 메틸)-페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
Figure pct00038
실시예 24에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물이 에탄올(20 ml)에 용해된 소듐 에톡사이드(163 mg, 2.418 mmol)의 존재하에 중간체 5(400 mg, 1.289 mmol)와 4-사이클로프로필메톡시-3-메톡시벤즈알데하이드(345 mg, 1.602 mmol)의 축합으로 합성되어 297 mg의 원하는 생성물을 회백색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.35 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 0.64 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.30-1.38 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.85-6.92 (m, 1H), 6.94-7.00 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 5.1 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 499.32 (M+H)+.
실시예 39: 7-[(E)-2-피리딘-3-일비닐]-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure pct00039
실시예 24에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물이 에탄올(20 ml)에 용해된 소듐 에톡사이드(175 mg, 2.578 mmol)의 존재하에 중간체 5(400 mg, 1.289 mmol)와 피리딘-3-카브알데하이드(200 mg, 1.867 mmol)의 축합으로 합성되어 267 mg의 원하는 생성물을 연한 황색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.91 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.31-7.38 (m, 1H), 7.55-7.61 (m, 3H), 7.80-7.88 (m, 4H), 8.00-8.06 (m, 1H), 8.41-8.49 (m, 1H), 8.65-8.72 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 400.25 (M+H)+.
실시예 40: 7-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-[3-(트리플루오로 메틸) 페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
Figure pct00040
실시예 24의 절차에 따라, 표제 화합물이 에탄올(10 ml)에 용해된 소듐 에톡사이드(76 mg, 1.118 mmol)의 존재하에 중간체 6(175 mg, 0.561 mmol)과 2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시벤즈알데하이드(150 mg, 0.783 mmol)의 축합으로 제조되어 115 mg의 원하는 생성물을 회백색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.24 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 0.48 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 0.93-0.99 (m, 1H), 3.67 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 6.85-7.01 (m, 4H), 7.53 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.66-7.76 (m, 4H), 8.00 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 15.3 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 499.13 (M+H)+.
실시예 41: 6-(4-디메틸아미노페닐)-7-[(E)-2-(2-이소부톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
Figure pct00041
실시예 1에 개략된 절차에 따라, 표제 화합물이 톨루엔, 에탄올 및 물의 혼합물에서 중간체 7(100 mg, 0.207 mmol), 4-N,N-디메틸페닐보론산(47 mg, 0.290 mmol), Pd[(C6H5)3P]4(10 mg, 0.009 mmol) 및 소듐 카르보네이트(131 mg, 1.244 mmol)로부터 제조되어 미정제 생성물을 제공했고, 이는 클로로포름에 섞인 10% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 75 mg의 생성물을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.98 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.85-1.89 (m, 1H), 2.95 (s, 6H), 3.62 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.82-6.92 (m, 1H), 6.98-7.04 (m, 3H), 7.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 15.6 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 476.46 (M+H)+.
실시예 42: 6-(4-디메틸아미노페닐)-7-[(E)-2-(3-메톡시-2-네오펜틸옥시)페닐-1-에테닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
Figure pct00042
실시예 1에 개략된 절차에 따라, 표제 화합물이 톨루엔, 에탄올 및 물의 혼합물에서 중간체 8(100 mg, 0.207 mmol), 4-N,N-디메틸페닐보론산(36 mg, 0.221 mmol), Pd[(C6H5)3P]4(9 mg, 0.008 mmol) 및 소듐 카르보네이트(133 mg, 1.244 mmol)로부터 제조되어 미정제 생성물을 제공했고, 이는 DCM에 섞인 50 % 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 79 mg의 생성물을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.04 (s, 9H), 2.96 (s, 6H), 3.53 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 6.82 (s, 1H), 6.87-6.89 (m, 2H), 6.90-6.98 (m, 3H), 7.14-7.17 (m, 2H), 7.44 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.16-8.21 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 490.43 (M+H)+.
실시예 43: 7-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-(4-메톡시 -페닐)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
Figure pct00043
실시예 24의 절차에 따라, 표제 화합물이 에탄올(10 ml)에 용해된 소듐 에톡사이드(174 mg, 2.570 mmol)의 존재하에 중간체 9(350 mg, 1.283 mmol)와 2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시벤즈알데하이드(371 mg, 1.799 mmol)의 축합으로 제조되어 255 mg의 원하는 생성물을 연한 황색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.25-0.27 (m, 2H), 0.49-0.51 (m, 2H), 1.03-1.05 (m, 1H), 3.67-3.70 (m, 2H), 3.77-3.81 (m, 3H), 6.89-6.91 (m, 2H), 6.98-7.02 (m, 4H), 7.23-7.26 (m, 2H), 7.47-7.49 (m, 1H), 7.96-8.10 (m, 1H), 8.10-8.15 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 461.39 (M+H)+.
실시예 44: 7-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-(4-에톡시 페닐)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
Figure pct00044
실시예 24의 절차에 따라, 표제 화합물이 에탄올(10 ml)에 용해된 소듐 에톡사이드(142 mg, 2.090 mmol)의 존재하에 중간체 10(300 mg, 1.047 mmol)과 2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시벤즈알데하이드(302 mg, 1.466 mmol)의 축합으로 제조되어 200 mg의 원하는 생성물을 연한 황색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.25-0.27 (m, 2H), 0.49-0.51 (m, 2H), 1.03-1.05 (m, 1H), 3.67-3.70 (m, 2H), 3.77-3.81 (m, 3H), 6.89-6.91 (m, 2H), 6.98-7.02 (m, 4H), 7.23-7.26 (m, 2H), 7.47-7.49 (m, 1H), 7.96-8.10 (m, 1H), 8.10-8.15 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 461.39 (M+H)+.
실시예 45: 7-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
Figure pct00045
실시예 24의 절차에 따라, 표제 화합물이 에탄올(25 ml)에 용해된 소듐 에톡사이드(129 mg, 1.90 mmol)의 존재하에 중간체 11(325 mg, 0.95 mmol)과 2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시벤즈알데하이드(255 mg, 1.20 mmol)의 축합으로 합성되어 235 mg의 원하는 생성물을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.27 (br s, 2H), 0.51 (br s, 2H), 1.04-1.06 (m, 1H), 3.68-3.70 (m, 2H), 3.77 (m, 3H), 4.81-4.83 (m, 2H), 6.89-6.98 (m, 4H), 7.13-7.15 (m, 2H), 7.27-7.29 (m, 2H), 7.49 (br s, 1H), 7.98 (br s, 1H), 8.14 (d, J = 16.2 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 529.23 (M+H)+.
실시예 46: 3-4-{7-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-5H-[1,3]티아졸로-[3,2-a]피리미딘-6-일}페녹시)프로필 시아나이드:
Figure pct00046
실시예 24의 절차에 따라, 표제 화합물이 소듐 하이드라이드(16 mg, 0.676 mmol)의 존재하에 중간체 12(200 mg, 0.614 mmol)와 2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시벤즈알데하이드(27 mg, 0.676 mmol)의 축합으로 합성되어 106 mg의 원하는 생성물을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.25-0.27 (m, 2H), 0.49-0.51 (m, 2H), 1.02-1.06 (m, 1H), 2.04-2.06 (m, 2H), 2.66-2.71 (m, 2H), 3.67-3.69 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.07-4.08 (m, 2H), 6.80-6.91 (m, 2H), 6.96-7.03 (m, 4H), 7.23-7.26 (m, 2H), 7.47-7.49 (m, 1H), 7.96-7.98 (m, 1H), 8.12 (d, J = 15.9 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 514.24 (M+H)+.
실시예 47: 7-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-(4-사이클로-프로필 메톡시페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
Figure pct00047
실시예 24의 절차에 따라, 표제 화합물이 에탄올(25 ml)에 용해된 소듐 에톡사이드(204 mg, 3.0 mmol)의 존재하에 중간체 13(475 mg, 1.5 mmol)과 (2-사이클로프로필메톡시-3-(2-에톡시)에톡시)벤즈알데하이드(407 mg, 1.9 mmol)의 축합으로 합성되어 320 mg의 원하는 생성물을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.27-0.35 (m, 4H), 0.50-0.59 (m, 4H), 1.05 (br s, 1H), 1.25 (br s, 1H), 3.69-3.85 (m, 7H), 6.8-6.99 (m, 6H), 7.22 (br s, 2H), 7.49 (br s, 1H), 7.97 (br s, 1H), 8.05-8.15 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 501.30 (M+H)+.
실시예 48: 7-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-(4-디플루오로 메톡시페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
Figure pct00048
실시예 23의 절차에 따라, 표제 화합물이 소듐 에톡사이드(110 mg, 1.623 mmol)의 존재하에 중간체 14(250 mg, 0.811 mmol)와 2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시벤즈알데하이드(234 mg, 1.136 mmol)의 축합으로 합성되어 158 mg의 원하는 생성물을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.26-0.28 (m, 2H), 0.49-0.51 (m, 2H), 1.02-1.04 (m, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 6.93-7.08 (m, 4H), 7.27-7.57 (m, 6H), 7.99 (br s, 1H), 8.15 (d, J = 16.2 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 497.28 (M+H)+.
실시예 49: 7-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-플루오로페닐)-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로 메톡시)-페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
Figure pct00049
실시예 24에 개략된 절차에 따라, 표제 화합물이 에탄올(15 ml)에 용해된 소듐 에톡사이드(146 mg, 2.147 mmol)의 존재하에 중간체 15(350 mg, 1.071 mmol)와 2-사이클로프로필메톡시-3-플루오로벤즈알데하이드(291 mg, 1.501 mmol)의 축합으로 합성되어 241 mg의 원하는 생성물을 밝은 황색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.23 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 0.48 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 0.95-1.05 (m, 1H), 3.77 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.00-7.09 (m, 2H), 7.15-7.23 (m, 2H), 7.42-7.50 (m, 4H), 7.53 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.98-8.08 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 503.55 (M+H)+.
실시예 50: 7-[(E)-2-{2-이소펜틸옥시-3-메톡시페닐}-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로 메톡시) 페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
Figure pct00050
실시예 24에 개략된 절차에 따라, 표제 화합물이 에탄올(15 ml)에 용해된 소듐 에톡사이드(146 mg, 2.147 mmol)의 존재하에 중간체 15(350 mg, 1.071 mmol)와 2-이소펜틸옥시-3-메톡시벤즈알데하이드(334 mg, 1.501 mmol)의 축합으로 제조되어 280 mg의 원하는 생성물을 밝은 황색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.45 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.85-1.91 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.86 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 6.86-6.94 (m, 2H), 7.00-7.06 (m, 2H), 7.46-7.51 (m, 5H), 7.99 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 15.6 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 531.20 (M+H)+.
표 4에 개략된 실시예 51-69가 실시예 24에 대한 절차와 유사한 절차를 이용하여 단일 단계에서 중간체 15 및 적절한 알데하이드로부터 제조되었다.
표 4: 실시예 51-69의 구조 세부사항
Figure pct00051
실시예 R a1 R a2 분자식
실시예 51 CH2CH(CH3)2 CH3 C26H23F3N2O4S
실시예 52 CH2C(CH3)3 CH3 C27H25F3N2O4S
실시예 53 CH2CH2OC2H5 CH3 C26H23F3N2O5S
실시예 54 CH2CH2CH3 CH3 C25H21F3N2O4S
실시예 55 CH2(CH2)3CH3 CH3 C27H25F3N2O4S
실시예 56 CH2(CH2)3F CH3 C26H22F4N2O4S
실시예 57 CH2(CH2)2CH3 CH3 C26H23F3N2O4S
실시예 58
Figure pct00052
 CH3 C26H21F3N2O4S
실시예 59 H H C21H13F3N2O4S
실시예 60
Figure pct00053
 H C25H19F3N2O4S
실시예 61
Figure pct00054
 C2H5 C27H23F3N2O4S
실시예 62
Figure pct00055
 CH2CH2OC2H5 C29H27F3N2O5S
실시예 63
Figure pct00056
 CHF2 C26H19F5N2O4S
실시예 64
Figure pct00058
 C29H25F3N2O4S
실시예 65
Figure pct00059
 CH2(CH2)2CN C29H24F3N3O4S
실시예 66
Figure pct00060
 CH2CH2CH3 C28H25F3N2O4S
실시예 67
Figure pct00061
 CH3 C27H23F3N2O4S
실시예 68
Figure pct00062
 CH3 C27H23F3N2O4S
실시예 69 H CH3 C22H15F3N2O4S
실시예 70 CH2CH2CF3 CH3 C25H18F6N2O4S
실시예 71
Figure pct00063
 CH3 C29H27F3N2O4S
실시예 72 CH3 C28H25F3N2O4S
실시예 73 CH2CH2OCH3 CH3 C25H21F3N2O5S
실시예 74 CH2(CH2)2CN CH3 C26H20F3N3O4S
실시예 51: 7-[(E)-2-(2-이소부톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메톡시) 페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
실시예 24의 절차에 따라, 표제 화합물이 에탄올(15 ml)에 용해된 소듐 에톡사이드(146 mg, 2.147 mmol)의 존재하에 중간체 15(350 mg, 1.071 mmol)와 2-이소부톡시-3-메톡시벤즈알데하이드(312 mg, 1.516 mmol)의 축합으로 합성되어 187 mg의 원하는 생성물을 밝은 황색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.90-0.99 (m, 6H), 1.80-1.86 (m, 1H), 3.58-3.65 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 6.85-6.93 (m, 2H), 6.99-7.06 (m, 2H), 7.40-7.50 (m, 5H), 7.96-8.02 (m, 1H), 8.09-8.14 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 517.18 (M+H)+.
실시예 52: 7-[(E)-2-{3-메톡시-2-네오펜틸옥시페닐}-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메톡시) 페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
실시예 24에 개략된 절차에 따라, 표제 화합물이 에탄올(15 ml)에 용해된 소듐 에톡사이드(163 mg, 2.40 mmol)의 존재하에 중간체 15(400 mg, 1.225 mmol)와 3-메톡시-2-네오펜틸옥시벤즈알데하이드(353 mg, 1.50 mmol)의 축합으로 제조되어 320 mg의 원하는 생성물을 연한 황색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.01 (s, 9H), 3.52 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 6.82 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.92-6.94 (m, 1H), 6.99 (s, 2H), 7.48 (m, 5H), 7.98 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 15.6 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 531.35 (M+H)+.
실시예 53: 7-[(E)-2-{2-(2-에톡시에톡시)-3-메톡시페닐}-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로 메톡시)페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
실시예 24의 절차에 따라, 표제 화합물이 에탄올(15 ml)에 용해된 소듐 에톡사이드(166 mg, 2.471 mmol)의 존재하에 중간체 15(400 mg, 1.225 mmol)와 [2-(2-에톡시에톡시)-3-메톡시]벤즈알데하이드(384 mg, 1.716 mmol)의 축합으로 합성되어 291 mg의 원하는 생성물을 연한 황색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.45-3.51 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 4.00-4.08 (m, 2H), 6.80 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.82-6.89 (m, 1H), 6.99 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.40-7.48 (m, 4H), 7.51 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 15.6 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 533.25 (M+H)+.
실시예 54: 7-[(E)-2-(3-메톡시-2-프로폭시페닐)-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메톡시) 페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
실시예 24에 개략된 절차에 따라, 표제 화합물이 에탄올(25 ml)에 용해된 소듐 에톡사이드(176 mg, 2.301 mmol)의 존재하에 중간체 15(400 mg, 1.225 mmol)와 3-메톡시-2-프로폭시벤즈알데하이드(333 mg, 1.716 mmol)의 축합으로 제조되어 295 mg의 원하는 생성물을 밝은 황색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.53 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.31 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.80 (s, 1H), 6.91-6.99 (m, 4H), 7.40-7.46 (m, 4H), 7.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.95-8.07 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 503.51 (M+H)+.
실시예 55: 7-[(E)-2-(3-메톡시-2-펜틸옥시페닐)-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메톡시) 페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
실시예 24의 절차에 따라, 표제 화합물이 에탄올(15 ml)에 용해된 소듐 에톡사이드(146 mg, 2.147 mmol)의 존재하에 중간체 15(350 mg, 1.071 mmol)와 3-메톡시-2-펜틸옥시벤즈알데하이드(333 mg, 1.501 mmol)의 축합으로 합성되어 261 mg의 원하는 생성물을 밝은 황색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.91 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.33-1.42 (m, 4H), 1.50-1.58 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.83 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.85-6.90 (m, 2H), 6.96-7.02 (m, 2H), 7.40-7.47 (m, 4H), 7.51-7.90 (m, 1H), 7.95-8.02 (m, 1H), 8.06-8.12 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 531.26 (M+H)+.
실시예 56: 4-{7-[(E)-2-{2-(4-플루오로부톡시)-3-메톡시페닐}-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로 메톡시)페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
실시예 24의 절차에 따라, 표제 화합물이 에탄올(25 ml)에 용해된 소듐 에톡사이드(166 mg, 2.471 mmol)의 존재하에 중간체 15(400 mg, 1.225 mmol)와 [2-(4-플루오로부톡시)-3-메톡시]벤즈알데하이드(384 mg, 1.716 mmol)의 축합으로 제조되어 321 mg의 원하는 생성물을 연한 황색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.60-1.67 (m, 2H), 1.79-1.88 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.86 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.42 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.85-6.91 (m, 2H), 6.99-7.05 (m, 2H), 7.40-7.48 (m, 4H), 7.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.95-8.02 (m, 1H), 8.06-8.12 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 536.00 (M+H)+.
실시예 57: 7-[(E)-2-(2-부톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메톡시) 페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
실시예 24에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물이 에탄올(25 ml)에 용해된 소듐 에톡사이드(166 mg, 2.457 mmol)의 존재하에 중간체 15(400 mg, 1.225 mmol)와 2-부톡시-3-메톡시벤즈알데하이드(337 mg, 1.716 mmol)의 축합으로 합성되어 281 mg의 원하는 생성물을 밝은 황색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.94 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.40-1.52 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.80-3.90 (m, 2H), 6.80-6.90 (m, 2H), 6.98-7.05 (m, 2H), 7.40-7.46 (m, 4H), 7.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J =15.6 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 517.15 (M+H)+.
실시예 58: 7-{(E)-2-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시페닐}-1-에테닐]-6-(4-트리플루오로 메톡시페닐)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
실시예 24에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물이 에탄올(15 ml)에서 중간체 15(370 mg, 1.132 mmol)와 2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시벤즈알데하이드(327 mg, 1.583 mmol) 및 소듐 에톡사이드(154 mg, 2.264 mmol)의 축합으로 제조되어 276 mg의 원하는 생성물을 밝은 황색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.30-0.34 (m, 2H), 0.54-0.60 (m, 2H), 1.17-1.24 (m, 1H), 3.79 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.84-6.87 (m, 1H), 6.96-7.00 (m, 4H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 15.6 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 515.18 (M+H)+.
실시예 59: 7-{(E)-(2,3-디하이드록시)페닐}-1-에테닐]-6-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
-75℃로 냉각된 실시예 58(0.500 g, 0.971 mmol)의 DCM 용액에 DCM에 용해된 BBr3가 천천히 첨가되고 0.5 h 동안 교반되었다. 이후 반응 혼합물이 실온으로 상승되도록 두어졌고 2.0 h 동안 더 교반되었다. 혼합물이 진공에서 농축되었다. 잔류물이 포화 NaHCO3로 중화되고 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기층이 무수 Na2SO4로 건조되었고, 용매가 증류되어 원하는 화합물을 제공했다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.54-6.59 (m, 1H), 6.67-6.73 (m, 2H), 6.81 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.37-7.51 (m, 5H), 7.99 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.87 (br s, 1H), 9.56 (br s, 1H).; ESI-MS (m/z) 447.24 (M+H)+.
실시예 60: 7-{(E)-(2-사이클로프로필메톡시-3-하이드록시)페닐]-1-에테닐}-6-(4-트리플루오로-메톡시페닐)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
실시예 59(850 mg, 1.9 mmol), 브로모메틸사이클로프로판(283 mg, 2.0 mmol) 및 K2CO3(315 mg, 2.2 mmol)의 DMF 용액이 60℃로 18.0 h 동안 하룻밤에 걸쳐 가열되었다. 반응 혼합물이 물로 희석되고, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기층이 브라인으로 세척되고, 건조되고, 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 560 mg의 원하는 화합물을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) 0.26 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 0.48 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.0-1.10 (m, 1H), 3.68 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.76-6.91 (m, 4H), 7.46-7.50 (m, 5H), 8.00 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 9.42 (s, 1H).
실시예 61: 7-{(E)-2-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-에톡시페닐}-1-에테닐]-6-(4-트리플루오로 메톡시-페닐)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
실시예 60(60 mg, 0.119 mmol)의 DMF(5 ml) 용액이 0℃에서 NaH(6 mg, 0.167 mmol)로 처리되었고, 이어서 에틸 아이오다이드(26 mg, 0.167 mmol)가 첨가되었다. 이후 반응 혼합물이 실온으로 데워지도록 두어진 다음 60℃에서 1.0 h 동안 가열되었다. 반응 혼합물이 에틸 아세테이트로 희석되고, 물 및 브라인으로 세척되고, 클로로포름에 섞인 5 % 에틸 아세테이트를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 30 mg의 원하는 화합물을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.25 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 0.48 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 0.90-1.01 (m, 1H), 1.33 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 3.70 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.00 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 6.89-6.96 (m, 3H), 7.46 (s, 3H), 7.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 15.3 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 529.43 (M+H)+.
실시예 62: 7-{(E)-2-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-(2-에톡시에톡시)페닐]-1-에테닐}-6-(4-트리플루오로-메톡시페닐)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
실시예 61에 개략된 절차에 따라, 표제 화합물이 DMF(2 ml)에서 소듐 하이드라이드(7 mg, 0.19 mmol)의 존재하에 실시예 60(70 mg, 0.130 mmol)과 2-브로모에틸에틸 에테르(29 mg, 0.191 mmol)의 반응으로 합성되어 50 mg의 원하는 생성물을 연한 황색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.23 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 0.47(d, J = 7.2 Hz, 2H), 0.96-0.99 (m, 1H), 1.118 (t, J = 6.3 Hz 3H), 3.50 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.69-3.73 (m, 4H), 4.07 (s, 2H), 6.92-6.98 (m, 4H), 7.46 (s, 3H), 7.51 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 15.6 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 573.76 (M+H)+.
실시예 63: 7-{(E)-2-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-디플루오로메톡시페닐]-1-에테닐}-6-(4-트리플루오로메톡시페닐)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
중간체 14에 설명된 절차에 따라, 표제 화합물이 DMF(2 ml)에서 실시예 60(70 mg, 0.13 mmol), Cs2CO3 (84 mg, 0.26 mmol) 및 ClCHF2 가스를 사용하여 제조되어 58 mg의 원하는 화합물을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.25-0.28 (m, 2H), 0.51 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 0.80-1.10 (m, 1H), 3.69 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.90-7.00 (m, 1H), 7.10-7.15 (m, 2H), 7.27 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.46-7.53 (m, 5H), 8.00 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 15.0 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 551.36 (M+H)+.
실시예 64: 7-{(E)-2-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-(사이클로프로필메톡시)페닐]-1-에테닐}-6-(4-트리플루오로메톡시페닐)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
실시예 61에 개략된 절차에 따라, 표제 화합물이 Cs2CO3(84 mg, 0.26 mmol)를 사용하여 DMF(2 ml)에서 실시예 60(70 mg, 0.13 mmol)과 브로모메틸사이클로프로판(26 mg, 0.19 mmol)의 축합으로 제조되어 60 mg의 원하는 화합물을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.29 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 0.31 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 0.48 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 0.56 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.90-1.10 (m, 1H), 1.20-1.30 (m, 1H) 3.73 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 6.3 Hz, 2H) 6.90-6.95 (m, 4H), 7.46-7.52 (m, 5H), 8.00 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 15.6 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 555.40 (M+H)+.
실시예 65: 7-{(E)-2-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-(3-시아노프로폭시)페닐]-1-에테닐}-6-(4-트리플루오로메톡시페닐)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
실시예 61에 개략된 절차에 따라, 표제 화합물이 실시예 60(60 mg, 0.130 mmol)과 NaH 및 4-브로모부티로니트릴(28 mg, 0.191 mmol)의 반응으로 합성되어 50 mg의 원하는 화합물을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.25-0.26 (m, 2H), 0.50 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 0.90-1.10 (m, 1H), 2.04 (t, J = 5.7 Hz 2H), 2.65 (t, J = 6.9 Hz 2H) 3.70 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 5.1 Hz 2H), 6.89-7.01 (m, 4H), 7.46-7.52 (m, 5H), 8.00 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 15.9 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 568.64 (M+H)+.
실시예 66: 7-{(E)-2-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-프로폭시페닐}-1-에테닐]-6-(4-트리플루오로 메톡시-페닐)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
실시예 61에 설명된 절차에 따라, 표제 화합물이 DMF에서 NaH(7 mg, 0.19 mmol)를 사용하여 실시예 60(70 mg, 1.3 mmol)과 1-브로모프로판(24 mg, 1.9 mmol)의 반응으로 합성되어 55 mg의 원하는 화합물을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.24-0.26 (m, 2H), 0.49 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.70-1.77 (m, 2H), 3.70 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 3.89-3.93 (m, 2H), 6.89-6.97 (m, 4H), 7.46-7.52 (s, 5H), 8.00 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 16.2 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 543.26 (M+H)+.
실시예 67: 7-[(E)-2-{2-사이클로부틸메톡시-3-메톡시페닐}-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로 메톡시)-페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
실시예 24에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물이 에탄올(15 ml)에 용해된 소듐 에톡사이드(146 mg, 2.147 mmol)의 존재하에 중간체 15(350 mg, 1.012 mmol)와 2-사이클로부틸메톡시-3-메톡시벤즈알데하이드(330 mg, 1.501 mmol)의 축합으로 제조되어 292 mg의 원하는 생성물을 회백색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.80-1.90 (m, 5H), 2.00-2.08 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.83 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.80-6.87 (m, 2H), 6.91-6.99 (m, 2H), 7.40-7.46 (m, 4H), 7.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H ), 7.99 (d, J = 3.6 Hz, 1H ), 8.12 (d, J = 15.6 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 529.13 (M+H)+.
실시예 68: 7-[(E)-2-{2-(사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐}-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로 메톡시)-페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
실시예 24의 절차에 따라, 표제 화합물이 에탄올(15 ml)에 용해된 소듐 에톡사이드(146 mg, 2.147 mmol)의 존재하에 중간체 15(350 mg, 1.012 mmol)와 2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시벤즈알데하이드(330 mg, 1.501 mmol)의 축합으로 합성되어 251 mg의 원하는 생성물을 연한 황색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.54-1.62 (m, 6H), 1.75-1.82 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.80- 4.87 (m, 1H), 6.84- 6.93 (m, 2H), 6.98 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.46-7.52 (m, 5H), 7.98 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 15.6 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 529.49 (M+H)+.
실시예 69: 7-[(E)-2-(2-하이드록시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메톡시) 페닐] -5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
표제 화합물이 48% 하이드로겐 브로마이드 및 아세트산(1:1)(2 ml)를 사용한 실시예 68(38 mg, 0.071 mmol)의 처리로 제조되어 14 mg의 원하는 생성물을 연한 황색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.78 (s, 3H), 6.71 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.85-6.91 (m, 4H), 7.40-7.46 (m, 3H), 7.51 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 15.6 Hz, 1H) 9.17 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 461.35 (M+H)+.
실시예 70: 4-{7-[(E)-2-{3-메톡시-2-(2-트리플루오로메틸프로폭시)페닐}-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
실시예 61에 설명된 절차에 따라, 표제 화합물이 DMF(3 ml)에서 Cs2CO3(136 mg, 0.421 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로-3-아이오도프로판(121 mg, 0.542 mmol)을 사용한 실시예 69(100 mg, 0.210 mmol)의 처리로 제조되어 원하는 화합물을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.25-2.63 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.04-4.08 (m, 2H), 6.89-6.98 (m, 2H), 6.98-7.08 (m, 2H), 7.49-7.54 (m, 5H), 8.01-8.03 (m, 1H), 8.09 (d, J = 15.6 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 558.81 (M+H)+.
실시예 71: 7-[(E)-2-(2-사이클로헥실메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로 메톡시)페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
실시예 24에 개략된 절차에 따라, 표제 화합물이 에탄올(15 ml)에 용해된 소듐 에톡사이드(146 mg, 2.147 mmol)의 존재하에 중간체 15(350 mg, 1.072 mmol)와 2-사이클로헥실메톡시-3-메톡시벤즈알데하이드(372 mg, 1.501 mmol)의 축합으로 제조되어 281 mg의 원하는 생성물을 연한 황색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.03-1.10 (m, 2H), 1.18-1.25 (m, 3H), 1.68-1.79 (m, 6H), 3.60-3.68 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 6.81-6.88 (m, 2H), 6.91-6.96 (m, 3H), 7.40-7.46 (m, 5H), 7.98 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 15.0 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 557.44 (M+H)+.
실시예 72: 7-[(E)-2-(2-사이클로헥실옥시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로 메톡시) 페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
실시예 24에 개략된 절차에 따라, 표제 화합물이 에탄올(15 ml)에 용해된 소듐 에톡사이드(146 mg, 2.147 mmol)의 존재하에 중간체 15(350 mg, 1.072 mmol)와 (2-사이클로헥실옥시-3-메톡시)벤즈알데하이드(351 mg, 1.501 mmol)의 축합으로 합성되어 251 mg의 원하는 생성물을 연한 황색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.15-1.21 (m, 4H), 1.33-1.49 (m, 2H), 1.68-1.79 (m, 2H), 1.76-1.83 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.95-4.05 (m, 1H), 6.87 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 7.40-7.46 (m, 2H), 7.50 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 15.6 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 543.57 (M+H)+.
실시예 73: 7-[(E)-2-{3-메톡시-2-(2-메톡시에톡시)페닐}-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로 메톡시)-페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
실시예 24의 절차에 따라, 표제 화합물이 에탄올(15 ml)에 용해된 소듐 에톡사이드(146 mg, 2.147 mmol)의 존재하에 중간체 15(350 mg, 1.072 mmol)와 3-메톡시-2-(2-메톡시에톡시)벤즈알데하이드(316 mg, 1.501 mmol)의 축합으로 합성되어 286 mg의 원하는 생성물을 연한 황색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.33-3.40 (m, 3H), 3.45-3.51 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.95-4.03 (m, 2H), 6.82 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.85-6.91 (m, 1H), 7.00 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.45-7.52 (m, 5H), 8.00 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 15.6 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 518.19 (M+H)+.
실시예 74: 4-{7-[(E)-2-{3-메톡시-2,2-디메틸프로폭시}페닐비닐]-6-[4-(트리플루오로 메톡시)페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
실시예 24에 개략된 절차에 따라, 표제 화합물이 소듐 에톡사이드(145 mg, 2.145 mmol)의 존재하에 중간체 15(350 mg, 1.012 mmol)와 2-(3-시아노프로폭시)-3-메톡시-벤즈알데하이드(329 mg, 1.501 mmol)의 축합으로 합성되어 250 mg의 원하는 생성물을 연한 황색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.82-1.87 (m, 2H), 2.67 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.86-6.91 (m, 2H), 7.02 (s, 2H), 7.46 (s, 4H), 7.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.99-8.03 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 528.48 (M+H)+.
실시예 75: 7-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-2-메틸-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
Figure pct00065
실시예 1에 개략된 절차에 따라, 표제 화합물이 톨루엔(10 ml) 및 에탄올(5 ml) 및 물(4 ml)에서 Pd[(C6H5)3P]4 (90 mg, 0.008 mmol) 및 소듐 카르보네이트(128 mg, 1.213 mmol)을 사용하여 중간체 16(100 mg, 0.202 mmol) 및 4-트리플루오로메톡시페닐보론산(58 mg, 0.283 mmol)으로부터 제조되어 미정제 잔류물을 제공했고, 이는 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 60 mg의 원하는 생성물을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.22-0.27 (m, 2H), 0.46-0.52 (m, 3H), 0.98-1.01 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 3.67 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 6.86-6.92 (m, 2H), 6.99-7.00 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.12 (d, J = 15.6 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 529.23 (M+H)+.
실시예 76: 7-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-3-메틸-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
Figure pct00066
실시예 1에 개략된 절차에 따라, 표제 화합물이 톨루엔(10 ml) 및 에탄올(5 ml) 및 물(4 ml)에서 Pd[(C6H5)3P]4(90 mg, 0.008 mmol) 및 소듐 카르보네이트(128 mg, 1.213 mmol)를 사용하여 중간체 17(100 mg, 0.202 mmol) 및 4-트리플루오로메톡시페닐보론산(58 mg, 0.283 mmol)으로부터 제조되어 미정제 잔류물을 제공했고, 이는 석유 에테르에 섞인 10 % 에틸 아세테이트를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 50 mg의 원하는 생성물을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.24-0.26 (m, 2H), 0.48-0.50 (m, 2H), 0.90-1.10 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 3.67 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 6.83 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 6.90-6.91 (m, 2H), 6.98-7.01 (m, 4H), 7.43 (s, 4H), 8.10 (d, J = 15.6 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 529.19 (M+H)+.
실시예 77: 7-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-2,3-디메틸-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
Figure pct00067
실시예 1에 개략된 절차에 따라, 표제 화합물이 톨루엔(10 ml) 및 에탄올(5 ml) 및 물(4 ml)에서 Pd[(C6H5)3P]4(90 mg, 0.009 mmol) 및 소듐 카르보네이트(125 mg, 1.187 mmol)를 사용하여 중간체 18(100 mg, 0.196 mmol) 및 4-트리플루오로메톡시페닐보론산(56 mg, 0.275 mmol)으로부터 제조되어 미정제 잔류물을 제공했고, 이는 석유 에테르에 섞인 10 % 에틸 아세테이트를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 80 mg의 원하는 생성물을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.25-0.28 (m, 2H), 0.46-0.52 (m, 2H), 0.90-1.01 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 3.67 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 6.82 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 6.88-6.91 (m, 1H), 6.98-7.00 (m, 4H), 7.43 (s, 4H), 8.08 (d, J = 15.6 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 543.19 (M+H)+.
실시예 78: 2-클로로-7-[(E)-2-(2-(2,2-디메틸프로폭시)-3-메톡시페닐)비닐]-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
Figure pct00068
실시예 1에 개략된 절차에 따라, 표제 화합물이 톨루엔(10 ml) 및 에탄올(5 ml)에 용해된 Pd[(C6H5)3P]4(5 mg, 0.004 mmol)에 이어서 물(5 ml)에 용해된 소듐 카르보네이트(77 mg, 0.734 mmol)를 사용하여 중간체 19(65 mg, 0.122 mmol) 및 4-트리플루오로메톡시페닐 보론산(27 mg, 0.132 mmol)으로부터 제조되어 75 mg의 원하는 화합물을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.99 (s, 9H), 3.50 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 6.81 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.88-6.94 (m, 1H), 6.99 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.42-7.48 (m, 4H), 8.18 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 565.55, 567 (M+H)+.
실시예 79: 2-클로로-6-[4-(디메틸아미노)페닐]-7-[(E)-2-(2-(2,2-디메틸프로폭시)-3-메톡시-페닐)비닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
Figure pct00069
실시예 1에 개략된 절차에 따라, 표제 화합물이 톨루엔(5 ml) 및 에탄올(2 ml)에 용해된 Pd[(C6H5)3P]4(8 mg, 0.007 mmol)에 이어서 물(2 ml)에 용해된 소듐 카르보네이트(119 mg, 1.110 mmol)를 사용하여 중간체 19(100 mg, 0.181 mmol) 및 4-N,N-디메틸아미노페닐 보론산(34 mg, 0.210 mmol)으로부터 제조되어 120 mg의 원하는 화합물을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.06 (s, 9H), 2.99 (s, 6H), 3.54 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.75 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.88-6.96 (m, 3H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.14 (s, 2H); ESI-MS (m/z) 524.49, 526 (M+H)+.
실시예 80: 4-{2-클로로-7-[(E)-2-(2-(2,2-디메틸프로폭시)-3-메톡시페닐)비닐]-5-옥소-5H -[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일}벤조니트릴:
Figure pct00070
실시예 1에 개략된 절차에 따라, 표제 화합물이 톨루엔(5 ml) 및 에탄올(2 ml)에 용해된 Pd[(C6H5)3P]4(9 mg, 0.007 mmol)에 이어서 물(2 ml)에 용해된 소듐 카르보네이트(119 mg, 1.110 mmol)를 사용하여 중간체 19(100 mg, 0.181 mmol) 및 4-시아노페닐보론산(30 mg, 0.200 mmol)으로부터 제조되어 137 mg의 원하는 화합물을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.01 (s, 9H), 3.52 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 6.75 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.96-7.02 (m, 3H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 506.55, 508 (M+H)+.
실시예 81: 2-클로로-6-[4-(디메틸아미노)페닐]-7-[(E)-2-(2-이소부톡시-3-메톡시페닐) 비닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:
Figure pct00071
실시예 1에 설명된 절차에 따라, 표제 화합물이 톨루엔(10 ml), 에탄올(3 ml) 및 물(3 ml)의 혼합물에서 중간체 20(150 mg, 2.912 mmol), 4-N,N-디메틸페닐 보론산(52 mg, 3.142 mmol), Pd[(C6H5)3P]4(13 mg, 0.001mmol) 및 소듐 카르보네이트(193 mg, 1.820 mmol)의 결합 반응으로 제조되어 210 mg의 원하는 화합물을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.06 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 2.06 (br s, 1H), 3.00 (s, 6H), 3.69 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 6.78-6.84 (m, 3H), 6.90-7.08 (m, 4H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.19 (d, J = 16.2 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 510.76, 512 (M+H)+.
실시예 82: 4-{7-[(E)-2-(3-메톡시-2-네오펜틸옥시페닐)-1-에테닐]-5-옥소-3-(트리플루오로 메틸)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일}벤조니트릴:
Figure pct00072
이 화합물은 실시예 1에 개략된 절차에 따라, 톨루엔(10 ml) 및 에탄올(5 ml) 및 물(4 ml)에서 Pd[(C6H5)3P]4(8 mg, 0.007 mmol) 및 소듐 카르보네이트(112 mg, 1.053 mmol)를 사용하여 중간체 21(100 mg, 0.197 mmol) 및 4-시아노페닐보론산(35 mg, 0.204 mmol)로부터 제조되어 미정제 잔류물을 제공했고, 이는 클로로포름에 섞인 1 % 에틸 아세테이트를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 70 mg의 원하는 생성물을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.03 (s, 9H), 3.53 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 6.72-6.77 (m, 1H), 6.98-7.02 (m, 2H), 7.52-7.55 (m, 2H), 7.91-7.94 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.30 (s, 2H); ESI-MS (m/z) 540.53 (M+H)+.
표 5에 개략된 실시예 83-90이 실시예 24에 대한 절차와 유사한 절차를 이용하여 중간체 22 및 적절한 알데하이드로부터 제조되었다.
표 5: 실시예 83-90의 구조 세부사항
Figure pct00073
실시예 Ra1 분자식
실시예 83 CH2CH2CH2CN C30H22N4O3S
실시예 84 CH2CH2OCH3 C29H23N3O4S
실시예 85 CH2CH2OCH2CH3 C30H25N3O4S
실시예 86
Figure pct00074
 C30H23N3O3S
실시예 87 CH2CH2CH2CH3 C30H25N3O3S
실시예 88 CH2CH2CH(CH3)2 C31H27N3O3S
실시예 89
Figure pct00075
 C31H25N3O3S
실시예 90
Figure pct00076
 C32H22N4O3S
실시예 83: 4-(2-{(E)-2-[2-(3-시아노프로폭시)-3-메톡시페닐}-1-에테닐}-4-옥소-4H-벤조 [4,5]-[1,3]티아졸로-[3,2]피리미딘-3-일)벤조니트릴:
실시예 24에 개략된 절차에 따라, 표제 화합물이 에탄올(15 ml)에 용해된 소듐 에톡사이드(150 mg, 2.203 mmol)의 존재하에 중간체 22(350 mg, 1.102 mmol)와 4-(2-포르밀-6-메톡시페녹시)부탄니트릴(338 mg, 1.543 mmol)의 축합으로 제조되어 281 mg의 원하는 생성물을 연한 황색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.88 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.93 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.98-7.06 (m, 3H), 7.55-7.61 (m, 4H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.06-8.12 (m, 2H), 8.80-8.89 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 519.24 (M+H)+.
실시예 84: 4-(2-{(E)-2-[3-메톡시-2-(메톡시에톡시)페닐}-1-에테닐}-4-옥소-4H-벤조 [4,5]-[1,3]티아졸로-[3,2]피리미딘-3-일)벤조니트릴:
실시예 24에 개략된 절차에 따라, 표제 화합물이 에탄올(15 ml)에 용해된 소듐 에톡사이드(146 mg, 2.147 mmol)의 존재하에 중간체 22(340 mg, 1.072 mmol)와 3-메톡시-[2-(2-메톡시에톡시)]벤즈알데하이드(315 mg, 1.501 mmol)의 축합으로 합성되어 261 mg의 원하는 생성물을 연한 황색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.37 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 6.78 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.97-7.03 (m, 3H), 7.57-7.61 (m, 4H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.02-8.08 (m, 1H), 8.27 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.43-8.49 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 510.47 (M+H)+.
실시예 85: 4-{2-[(E)-2-[2-(2-에톡시에톡시)-3-메톡시]페닐}-1-에테닐]-4-옥소-4H-벤조 [4,5]-[1,3]티아졸로-[3,2]피리미딘-3-일)벤조니트릴:
실시예 24에 개략된 절차에 따라, 표제 화합물이 에탄올(15 ml)에 용해된 소듐 에톡사이드(171 mg, 2.527 mmol)의 존재하에 중간체 22(400 mg, 1.262 mmol)와 2-(2-에톡시에톡시)-3-메톡시)벤즈알데하이드(395 mg, 1.762 mmol)의 축합으로 제조되어 310 mg의 원하는 생성물을 연한 황색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.20 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 3.50-3.56 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 4.04-4.10 (m, 2H), 6.76 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.95-7.01 (m, 3H), 7.54-7.61 (m, 4H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.04-8.10 (m, 1H), 8.23 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.80-8.90 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 523.67 (M+H)+.
실시예 86: 4-{2-[(E)-2-[2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시]페닐}-1-에테닐]-4-옥소-4H-벤조[4,5]-[1,3]티아졸로-[3,2]피리미딘-3-일)벤조니트릴:
실시예 24에 개략된 절차에 따라, 표제 화합물이 에탄올(15 ml)에 용해된 소듐 에톡사이드(150 mg, 2.047 mmol)의 존재하에 중간체 22(350 mg, 1.102 mmol)와 2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시벤즈알데하이드(341 mg, 1.653 mmol)의 축합으로 합성되어 251 mg의 원하는 생성물을 연한 황색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.25-0.33 (m, 2H), 0.50-0.54 (m, 2H), 1.10-1.20 (m, 1H), 3.71 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 6.83 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.95-7.09 (m, 3H), 7.53-7.60 (m, 4H), 7.90-7.99 (m, 2H), 8.02-8.08 (m, 1H), 8.22 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.80-8.90 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 506.27 (M+H)+.
실시예 87: 4-{2-[(E)-2-[2-부톡시-3-메톡시]페닐}-1-에테닐]-4-옥소-4H-벤조[4,5]-[1,3]티아졸로-[3,2]피리미딘-3-일)벤조니트릴:
실시예 24에 개략된 절차에 따라, 표제 화합물이 에탄올(15 ml)에 용해된 소듐 에톡사이드(107 mg, 1.572 mmol)의 존재하에 중간체 22(250 mg, 0.783 mmol)와 (2-부톡시-3-메톡시)벤즈알데하이드(229 mg, 1.104 mmol)의 축합으로 합성되어 251 mg의 원하는 생성물을 연한 황색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.98-1.04 (m, 3H), 1.53 (s, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 6.88 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.95-7.09 (m, 2H), 7.54-7.61 (m, 5H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.02-8.09 (m, 1H), 8.15 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.82-8.88 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 508.31 (M+H)+.
실시예 88: 4-{2-[(E)-2-[2-(3-메틸부톡시-3-메톡시]페닐}-1-에테닐]-4-옥소-4H-벤조 [4,5]-[1,3]티아졸로-[3,2]피리미딘-3-일)벤조니트릴:
실시예 24에 개략된 절차에 따라, 표제 화합물이 에탄올(15 ml)에 용해된 소듐 에톡사이드(107 mg, 1.572 mmol)의 존재하에 중간체 22(250 mg, 0.781 mmol)와 2-(3-메틸부톡시-3-메톡시)벤즈알데하이드(215 mg, 1.102 mmol)의 축합으로 합성되어 212 mg의 원하는 생성물을 연한 황색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.98 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.46 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.15 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.88 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.95-7.09 (m, 3H), 7.53-7.60 (m, 4H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.04-8.10 (m, 1H), 8.14 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.80-8.90 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 522.29 (M+H)+.
실시예 89: 4-{2-[(E)-2-[2-사이클로부틸메톡시-3-메톡시]페닐}-1-에테닐]-4-옥소-4H-벤조 [4,5]-[1,3]티아졸로-[3,2]피리미딘-3-일)벤조니트릴:
실시예 24에 개략된 절차에 따라, 표제 화합물이 에탄올(15 ml)에 용해된 소듐 에톡사이드(107 mg, 1.571 mmol)의 존재하에 중간체 22(250 mg, 0.781 mmol)와 2-(사이클로부틸메톡시-3-메톡시)벤즈알데하이드(243 mg, 1.101 mmol)의 축합으로 합성되어 227 mg의 원하는 생성물을 연한 황색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.85-1.92 (m, 5H), 1.98-2.11 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.85 (d, J = 6.0 Hz, 2H) 6.84 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.98-7.05 (m, 3H), 7.56-7.62 (m, 4H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.03-8.09 (m, 1H), 8.20 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.80-8.89 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 520.28 (M+H)+.
실시예 90: 4-{2-[(E)-2-[3-메톡시-2-피리딘-2-일옥시]페닐}-1-에테닐]-4-옥소-4H-벤조 [4,5]-[1,3]티아졸로-[3,2]피리미딘-3-일)벤조니트릴:
실시예 24에 개략된 절차에 따라, 표제 화합물이 에탄올(15 ml)에 용해된 소듐 에톡사이드(150 mg, 2.201 mmol)의 존재하에 중간체 22(350 mg, 1.102 mmol)와 3-메톡시-2-(피리딘-2-일옥시)벤즈알데하이드(376 mg, 1.541 mmol)의 축합으로 합성되어 296 mg의 원하는 생성물을 연한 황색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.82 (s, 3H), 5.01 (s, 2H), 6.77 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.98-7.06 (m, 3H), 7.36 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.54-7.62 (m, 5H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 8.00-8.08 (m, 1H), 8.13 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 3.9 Hz, 1H ), 8.80-8.86 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 543.28 (M+H)+.
표 6에 개략된 실시예 91-94가 실시예 24에 대한 절차와 유사한 절차를 이용하여 중간체 23 및 적절한 알데하이드로부터 제조되었다.
표 6: 실시예 91-94의 구조 세부사항
Figure pct00077
실시예 R a1 분자식
실시예 91
Figure pct00078
 C30H23F3N2O3S
실시예 92 CH2CH2OCH3 C29H23F3N2O4S
실시예 93 CH2CH2OCH2CH3 C30H25F3N2O4S
실시예 94 CH2CH2CH2CN C30H22F3N3O3S
실시예 91: 2-{(E)-2-[(2-사이클로프로필메톡시)-3-메톡시페닐]-1-에테닐}-3-(4-트리플루오로 메틸-페닐)-4H-벤조[4,5][1,3]티아졸로-[3,2-a]피리미딘-4-온:
실시예 24에 개략된 절차에 따라, 표제 화합물이 에탄올(15 ml)에 용해된 소듐 에톡사이드(94 mg, 1.380 mmol)의 존재하에 중간체 23(250 mg, 0.690 mmol)과 2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시벤즈알데하이드(200 mg, 0.970 mmol)의 축합으로 합성되어 160 mg의 원하는 생성물을 연한 황색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.28-0.30 (m, 2H), 0.51-0.53 (m, 2H), 0.90-1.01 (m, 1H), 3.69 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 6.92 (d, J = 15.6 Hz, 2 H), 6.98-7.00 (m, 2H), 7.56-7.64 (m, 4H), 7.84-7.86 (m, 2H), 8.06-8.08 (m, 1H), 8.22 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.84-8.86 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 549.36 (M+H)+.
실시예 92: 2-{(E)-2-[(2-메톡시에톡시)-3-메톡시페닐]-1-에테닐}-3-(4-트리플루오로 메틸페닐)-4H-벤조[4,5][1,3]티아졸로-[3,2-a]피리미딘-4-온:
실시예 24에 개략된 절차에 따라, 표제 화합물이 에탄올(15 ml)에 용해된 소듐 에톡사이드(94 mg, 1.380 mmol)의 존재하에 중간체 23(250 mg, 0.690 mmol)과 2-(2-메톡시에톡시)-3-메톡시벤즈알데하이드(218mg, 0.970 mmol)의 축합으로 합성되어 178 mg의 원하는 생성물을 연한 황색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.37 (s, 3H), 3.50 (br s, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.04 (br s, 2H), 6.82 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.94-6.95 (m, 1H), 7.00-7.02 (m, 2H), 7.55-7.57 (m, 2H), 7.62-7.64 (m, 2H), 7.84-7.86 (m, 2H), 8.05-8.07 (m, 1H), 8.27 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.85-8.87 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 553.81 (M+H)+.
실시예 93: 2-{(E)-2-[(2-에톡시에톡시)-3-메톡시페닐]-1-에테닐}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4H-벤조[4,5][1,3]티아졸로-[3,2-a]피리미딘-4-온:
실시예 24에 개략된 절차에 따라, 표제 화합물이 에탄올(15 ml)에 용해된 소듐 에톡사이드(94 mg, 1.380 mmol)의 존재하에 중간체 23(250 mg, 0.690 mmol)과 2-(2-에톡시에톡시)-3-메톡시벤즈알데하이드(204 mg, 0.970 mmol)의 축합으로 합성되어 178 mg의 원하는 생성물을 연한 황색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.91 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 3.48-3.55 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 4.06 (br s, 2H), 6.81 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.92-6.94 (m, 1H), 7.00-7.02 (m, 1H), 7.55-7.57 (m, 2H), 7.61-7.64 (m, 2H), 7.84-7.87 (m, 2H), 8.07-8.09 (m, 1H), 8.23 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.84-8.87 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 567.21 (M+H)+.
실시예 94: 2-{(E)-2-[(3-시아노프로폭시-3-메톡시)페닐]-1-에테닐}-3-(4-트리플루오로 메틸-페닐)-4H-벤조[4,5][1,3]티아졸로-[3,2-a]피리미딘-4-온:
실시예 24에 개략된 절차에 따라, 표제 화합물이 에탄올(15 ml)에 용해된 소듐 에톡사이드(94 mg, 1.380 mmol)의 존재하에 중간체 23(250 mg, 0.690 mmol)과 2-(3-시아노프로폭시)-3-메톡시벤즈알데하이드(213 mg, 0.970 mmol)의 축합으로 합성되어 168 mg의 원하는 생성물을 연한 황색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.81-1.85 (m, 2H), 2.65-2.70 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.89-3.90 (m, 2H), 6.90 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.99-7.03 (m, 3H), 7.55-7.64 (m, 4H), 7.85-7.88 (m, 2H), 8.04-8.09 (m, 2H), 8.84-8.86 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 562.36 (M+H)+.
실시예 95: 2-{(E)-2-[3-메톡시-2-(2-메톡시에톡시)페닐]-1-에테닐}-3-(4-트리플루오로 메톡시-페닐)-4H-벤조[4,5][1,3]티아졸로-[3,2-a]피리미딘-4-온:
Figure pct00079
실시예 24에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물이 소듐 에톡사이드(108 mg, 1.593 mmol)의 존재하에 중간체 24(300 mg, 0.796 mmol)와 (2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시)벤즈알데하이드(230 mg, 1.115 mmol)의 축합으로 합성되어 210 mg의 원하는 생성물을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.29-0.30 (m, 1H), 0.51-0.54 (m, 2H), 1.50-1.51 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.70 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 6.88-7.00 (m, 4H), 7.49-7.54 (m, 6H), 8.01-8.06 (m, 1H), 8.20 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.83-8.85 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 565.25 (M+H)+.
실시예 96: 2-{(E)-2-[3-메톡시-2-(2-메톡시에톡시)페닐]-1-에테닐}-3-(4-트리플루오로 메톡시-페닐)-4H-벤조[4,5][1,3]티아졸로-[3,2-a]피리미딘-4-온:
실시예 24에 개략된 절차에 따라, 표제 화합물이 에탄올(10 ml)에 용해된 소듐 에톡사이드(90 mg, 1.327 mmol)의 존재하에 중간체 24(250 mg, 0.663 mmol)와 2-(2-에톡시메톡시)-3-메톡시)벤즈알데하이드(195 mg, 0.929 mmol)의 축합으로 제조되어 167 mg의 원하는 생성물을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.37 (s, 1H), 3.51 (br s, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.03 (br s, 2H), 6.82 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.91-6.93 (m, 1H), 7.00-7.02 (m, 2H), 7.49-7.54 (m, 6H), 8.05-8.06 (m, 1H), 8.25 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.83-8.85 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 569.14 (M+H)+.
실시예 97: 2-{(E)-2-[(2-에톡시에톡시)-3-메톡시페닐]-1-에테닐}-3-(4-트리플루오로 메톡시-페닐)-4H-벤조[4,5][1,3]티아졸로-[3,2-a]피리미딘-4-온:
Figure pct00081
실시예 24에 개략된 절차에 따라, 표제 화합물이 에탄올(10 ml)에 용해된 소듐 에톡사이드(105 mg, 1.540 mmol)의 존재하에 중간체 24(290 mg, 0.770 mmol)와 2-(2-에톡시에톡시)-3-메톡시)벤즈알데하이드(242 mg, 1.07 mmol)의 축합으로 제조되어 225 mg의 원하는 생성물을 황색 고체로 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.91 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 3.48-3.54 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 4.01-4.06 (m, 2H), 6.80 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.90-6.92 (m, 1H), 7.00-7.01 (m, 2H), 7.4-7.55 (m, 6H), 8.05-8.06 (m, 1H), 8.20 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.84-8.85 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 583.21 (M+H)+.
실시예 98: 2-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)비닐]-3-(4-트리플루오로 메톡시페닐)-10-메틸피리미도[1,2-a]벤즈이미다졸-4(10H)-온:
Figure pct00082
실시예 24에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물이 에탄올(25 ml)에 용해된 소듐 에톡사이드(108 mg, 1.610 mmol)의 존재하에 중간체 25(300 mg, 0.801 mmol)와 2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시 벤즈알데하이드(215 mg, 1.010 mmol)의 축합으로 합성되어 미정제 생성물을 제공했고, 이는 컬럼 크로마토그래피로 여과되어 416 mg의 원하는 화합물을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.23-0.32 (m, 2H), 0.49-0.56 (m, 2H), 1.12 (br s, 1H), 3.70-3.78 (m, 6H), 3.87 (s, 2H), 6.91-6.99 (m, 3H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H), 7.45-7.54 (m, 5H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 8.37-8.43 (m, 1H); APCI-MS (m/z) 562.49 (M+H)+.
약리학적 활성
본 발명의 예시적 실시예가 Toth, A., Kedei, N., Wang, Y. and Blumberg, P. M. Life Sciences (2003), 73, 487-498에 설명된 변형된 절차에 따라 TRPV3 활성에 대하여 선별되었다. 화합물의 선별은 당업자에게 공지인 다른 방법 및 절차에 의하여 수행될 수 있다. 이러한 선별 방법은 (a) Hu, H.-Z. et al. J. Biol. Chem. (2004), 279, 35741-35747; (b) Smith, G. D. et al. Nature (2002), 418, 186-190; (c) Peier, A. M. et al. Science (2002), 296, 2046-2049에서 찾을 수 있다.
45 칼슘 흡수 검사를 이용한 TRPV3 길항제에 대한 선별:
TRPV3 수용체 활성의 억제에 2-아미노에톡시디페닐보레이트(2-APB)로 유발되는 방사성 칼슘의 세포 흡수 억제가 뒤따랐다. 20 mM 스탁 솔루션을 제조하기 위하여 테스트 화합물이 디메틸 설폭사이드(DMSO)에 용해된 다음, 원하는 농도를 얻기 위하여 1.8 mM CaCl2를 함유하는 DMEM/F-12 포함 플레인 배지(plain medium)을 사용하여 희석된다. 반응에서 DMSO의 최종 농도는 0.5% (v/v)였다. 인간 TRPV3 발현 CHO 세포는 10% FBS, 1% 페니실린-스트렙토마이신 용액, 400 ㎍/ml의 G-418을 포함하는 DMEM/F-12 배지에서 성장했다. 세포는 실험일에 웰당 ~ 50,000 세포를 얻도록, 검사 24 h 전에 96 웰 플레이트에 접종되었다. 세포는 테스트 화합물로 10 분 동안 처리되었고, 이어서 500 μM의 최종 농도 및 5 μCi/ml 45Ca+2에서 4 분 동안2-APB가 첨가되었다. 세포는 1% 트리톤 X-100, 0.1 % 데옥시콜레이트 및 0.1% SDS를 함유하는 버퍼를 사용하여 세척되고 헹구어졌다. 용해물(lysate)의 방사성은 액체 섬광제(scintillant)의 첨가 후 Packardt Top count에서 측정되었다. 농도 응답 곡선이 테스트 길항제의 부재에서 획득한 a %의 최대 응답으로서 플롯되었다. IC50 값은 GraphPad PRISM 소프트웨어를 이용한 비선형 회귀 분석에 의하여 농도 응답 곡선으로부터 계산되었다.
제조된 화합물이 상기 검사 절차를 이용하여 테스트되었고, 수득한 결과가 표 6에 주어진다. 1.0 μM 및 10.0 μM의 농도에서의 억제 백분율이 선택된 실시예에 대한 IC50 (nM) 값과 함께 표에 주어진다.
화합물의 IC50 (nM) 값이 표 6에 제시되고, 여기서 "A"는 250.0 nM 미만의 IC50 값을 지칭하고, "B"는 250.1 내지 500.0 nM 범위의 IC50 값을 지칭하고, "C"는 500.1 내지 1000 nM 범위의 IC50 값을 지칭하며, D는 1000.1 nM 내지 10,000 nM 범위의 IC50 값을 지칭한다. 250nM 미만, 500 nM 미만, 1000 nM 미만의 IC50을 가지는, 본 명세서에 구조적으로 개시된 화합물의 군이 별도로 고려된다.
표 7 : 발명 화합물의 시험관내 선별 결과
실시예 억제 백분율 IC 50
1.0 μM에서 10.0 μM에서
실시예 1 6.9 14.4 --
실시예 2 10.45 73.07 D
실시예 3 20.1 89.3 --
실시예 4 66.5 84.7 B
실시예 5 60.3 95.1 --
실시예 6 76.0 95.3 B
실시예 7 12.0 69.3 --
실시예 8 2.0 20.5 --
실시예 9 71.6 91.9 C
실시예 10 74.8 92.9 B
실시예 11 76.2 90.0 A
실시예 12 74.7 94.8 A
실시예 13 91.9 95.4 A
실시예 14 41.0 88.1 --
실시예 15 73.1 94.8 C
실시예 16 59.3 91.7 C
실시예 17 73.0 91.1 A
실시예 18 85.0 94.2 A
실시예 19 74.6 88.4 B
실시예 20 56.5 79.3 --
실시예 21 14.88 11.60
실시예 22 16.1 24.5 --
실시예 23 15.4 1.2 --
실시예 24 36.3 67.4 --
실시예 25 70.7 89.9 C
실시예 26 56.6 84.5 --
실시예 27 69.6 88.0 A
실시예 28 59.7 85.3 --
실시예 29 86.5 93.7 A
실시예 30 45.2 75.9 --
실시예 31 66.92 97.15 B
실시예 32 89.3 97.7 B
실시예 33 85.3 97.4 A
실시예 34 43.1 78.4 --
실시예 35 29.4 68.5 --
실시예 36 11.2 0.0 --
실시예 37 39.6 88.1 --
실시예 38 28.6 50.2 --
실시예 39 4.11 15.21
실시예 40 4.6 31.3 --
실시예 41 75.5 84.5 B
실시예 42 62.7 78.5 --
실시예 43 63.4 94.0 C
실시예 44 44.0 88.6 --
실시예 45 30.7 77.5 --
실시예 46 10.0 52.8 --
실시예 47 43.73 69.25
실시예 48 80.0 95.1 A
실시예 49 41.3 77.3 --
실시예 50 81.9 89.8 A
실시예 51 89.1 95.6 A
실시예 52 78.4 90.3 A
실시예 53 89.9 95.9 A
실시예 54 72.8 95.3 A
실시예 55 81.7 92.8 A
실시예 56 80.9 93.5 B
실시예 57 79.4 91.9 A
실시예 58 92.8 95.9 A
실시예 59 3.68 0.00 --
실시예 60 41.32 81.57 --
실시예 61 22.7 60.6 --
실시예 62 30.6 55.9 --
실시예 63 81.4 91.8 A
실시예 64 16.3 21.1 --
실시예 65 15.43 21.96 --
실시예 66 23.40 34.14 --
실시예 67 80.2 92.2 A
실시예 68 75.8 83.6 A
실시예 69 51.5 91.5 --
실시예 70 90.81 97.86 A
실시예 71 61.1 80.8 --
실시예 72 58.1 82.1 B
실시예 73 79.2 94.9 B
실시예 74 30.20 86.42 --
실시예 75 86.3 90.4 A
실시예 76 61.9 79.3 --
실시예 77 24.7 44.0 --
실시예 78 27.1 47.5 --
실시예 79 57.9 -- --
실시예 80 69.1 87.7 C
실시예 81 64.3 78.5 B
실시예 82 57.4 70.3 --
실시예 83 23.6 57.1 --
실시예 84 83.8 93.7 B
실시예 85 81.8 91.9 A
실시예 86 45.5 75.6 --
실시예 87 34.44 60.79 --
실시예 88 32.87 51.88 --
실시예 89 26.90 57.53 --
실시예 90 51.24 81.57 --
실시예 91 4.98 19.85 --
실시예 92 23.11 47.48 --
실시예 93 6.53 40.18 --
실시예 94 5.84 10.03 --
실시예 95 10.87 23.74 --
실시예 96 24.8 67.7 --
실시예 97 20.18 39.34 --
실시예 98 23.04 29.98 --

Claims (55)

  1. 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00083

    여기서 X는 O, S 또는 NRb이고;
    Y는 CR3 또는 N이고;
    고리 A는 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고;
    각 경우에, 동일하거나 상이할 수 있는 R은 수소, 니트로, 시아노, 할로겐, -ORa, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 할로알킬, 시아노알킬, 시아노알킬옥시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클기에서 선택되고;
    동일하거나 상이할 수 있는 R1 및 R3는 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, -COOH, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클기, -NR4R5, -S(O)pNR4R5, 또는 -S(O)pR4에서 각각 독립적으로 선택되고; 또는 R1 및 R3는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 포화되거나 포화되지 않거나 부분적으로 포화될 수 있는 5 내지 7 원 환형 고리를 형성할 수 있고, 환형 고리는 O, NRb 또는 S에서 선택되는 하나 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있고;
    R2는 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클기이고, 이들 각각은 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, -COOH, -NR4R5, 아실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알콕시, 시아노알콕시, 할로알킬, 할로알킬옥시, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알콕시, 아릴, 헤테로사이클기, 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 치환기(들)로 선택적으로 단일- 또는 다중치환될 수 있고;
    각 경우에, 동일하거나 상이할 수 있는 Ra는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 알콕시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클기, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    각 경우에, Rb는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 또는 아릴알킬에서 선택되고;
    각 경우에, 동일하거나 상이할 수 있는 R4 및 R5는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클기, 또는 헤테로사이클릴알킬에서 독립적으로 선택되고;
    'n'은 0 내지 5 범위의 정수이며;
    'p'는 0 내지 2 범위의 정수임;
    또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (IIa)를 가지는 화합물:
    Figure pct00084

    동일하거나 상이할 수 있는 R1 및 R3는 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, -COOH, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클기, -NR4R5, -S(O)pNR4R5, 또는 -S(O)pR4에서 각각 독립적으로 선택되고; 또는 R1 및 R3는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 포화되거나 포화되지 않거나 부분적으로 포화될 수 있는 5 내지 7 원 환형 고리를 형성할 수 있고, 환형 고리는 O, NRb 또는 S에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있고;
    동일하거나 상이할 수 있는 각각의 Ra1 및 Ra2는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 알콕시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클기, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 또는 헤테로사이클릴알킬에서 선택되고;
    각 경우에, R6는 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, -COOH, -NR4R5, 아실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알콕시, 시아노알콕시, 할로알킬, 할로알킬옥시, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알콕시, 아릴, 헤테로사이클기, 또는 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고;
    각 경우에, 동일하거나 상이할 수 있는 R4 및 R5는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클기, 또는 헤테로사이클릴알킬에서 독립적으로 선택되고;
    각 경우에, Rb는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 또는 아릴알킬에서 선택되고;
    'm'은 0 내지 3 범위의 정수이며;
    'p'는 0 내지 2 범위의 정수임;
    또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제2항에 있어서, 화학식 (IIb)를 가지는 화합물:
    Figure pct00085

    각 경우에, R6는 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, -COOH, -NR4R5, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 할로알킬, 또는 할로알킬옥시에서 독립적으로 선택되고;
    Ra1은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 또는 사이클로알킬에서 선택되고;
    Ra2는 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 할로알킬에서 선택되며;
    'q'는 1 내지 4 범위의 정수임;
    또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 (III)를 가지는 화합물:
    Figure pct00086
    ,
    각 경우에, 동일하거나 상이할 수 있는 R은 수소, 니트로, 시아노, 할로겐, -ORa, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 할로알킬, 시아노알킬, 시아노알킬옥시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클기에서 선택되고;
    여기서 각 경우에, 동일하거나 상이할 수 있는 R6a는 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, -COOH, -NR4R5, 아실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알콕시, 시아노알콕시, 할로알킬, 할로알킬옥시, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알콕시, 아릴, 헤테로사이클기, 또는 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고;
    각 경우에, R7은 할로겐, 니트로, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클기, -NR4R5, -S(O)pNR4R5, 또는 -S(O)pR4에서 독립적으로 선택되고;
    각 경우에, 동일하거나 상이할 수 있는 R4 및 R5는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클기, 또는 헤테로사이클릴알킬에서 독립적으로 선택되고;
    'n'은 0 내지 5 범위의 정수이고;
    'p'는 0 내지 2 범위의 정수이고;
    'm'은 0 내지 3 범위의 정수이며;
    'r'은 0 내지 4 범위의 정수임;
    또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, 상기 R2는 치환된 아릴인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 R2는 단일-파라-치환된 페닐이고, 파라-치환기는 시아노, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, t-부틸, 또는 N,N-디메틸아미노인 화합물.
  7. 제2항에 있어서, 상기 Ra1은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 알콕시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클기, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 또는 헤테로사이클릴알킬인 화합물.
  8. 제2항에 있어서, 상기 Ra2는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 알콕시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클기, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 또는 헤테로사이클릴알킬.
  9. 제2항에 있어서, 상기 Ra1은 사이클로알킬알킬인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 Ra1은 사이클로프로필메틸인 화합물.
  11. 제2항에 있어서, 상기 Ra2는 알킬인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 Ra2는 메틸인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 R2는 할로겐화 페닐 또는 할로알콕시페닐인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 R2는 디플루오로메톡시페닐 또는 트리플루오로메톡시페닐인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 R2는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, 상기 고리 A는 아릴인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 상기 R은 할로겐인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 상기 R은 -ORa인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 Ra는 수소인 화합물.
  20. 제18항에 있어서, 상기 Ra는 알킬인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 알킬은 메틸인 화합물.
  22. 제18항에 있어서, 상기 Ra는 사이클로알킬알킬인 화합물.
  23. 제22항에 있어서, 상기 사이클로알킬알킬은 사이클로프로필메틸인 화합물.
  24. 제1항에 있어서, 상기 Y는 CR3인 화합물.
  25. 제24항에 있어서, 상기 R3는 수소, 알킬, 또는 할로알킬인 화합물.
  26. 제25항에 있어서, 상기 R3는 메틸인 화합물.
  27. 제25항에 있어서, 상기 R3는 트리플루오로메틸인 화합물.
  28. 제1항에 있어서, 상기 R1은 수소, 할로겐 또는 메틸인 화합물.
  29. 제2항에 있어서, 상기 R6는 할로알콕시인 화합물.
  30. 제2항에 있어서, 상기 R6는 트리플루오로알콕시인 화합물.
  31. 제30항에 있어서, 상기 R6는 트리플루오로메톡시인 화합물.
  32. 제1항에 있어서, 다음에서 선택되는 화합물:
    7-{(E)-2-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시페닐]비닐}-6-페닐-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
    6-[4-(tert-부틸페닐)]-7-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시)-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
    1-{4-{7-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시)-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일}페닐}-1-에탄온,
    6-(4-디메틸아미노페닐)-7-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐]-1-에테닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
    7-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-(4-하이드록시페닐)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
    7-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시)-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-(3,5-디플루오로페닐)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
    4-{7-[(E)-2-(2-부톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일}벤조니트릴,
    4-{7-[(E)-2-(3-메톡시-2-펜틸옥시페닐)-1-에테닐]-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일}벤조니트릴,
    4-{7-[(E)-2-(3-메톡시-2-(2-메톡시에톡시)페닐]-1-에테닐}-5-옥소-5H-[1,3]-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일}벤조니트릴,
    4-{7-[(E)-2-(2-에톡시에톡시-3-메톡시페닐]-1-에테닐}-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일}벤조니트릴,
    4-{7-[(E)-2-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시페닐]-1-에테닐}-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
    4-{7-[(E)-2-(2-사이클로헥실메톡시-3-메톡시)페닐-1-에테닐]-5-옥소-5H-[1,3]-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일}벤조니트릴,
    4-{7-[(E)-2-[2-(3-플루오로벤질옥시)-3-메톡시페닐-1-에테닐]-5-옥소-5H-[1,3]-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일}벤조니트릴,
    4-{7-[(E)-2-{3-메톡시-2-(2-피리디닐메톡시)페닐]-1-에테닐]}-5-옥소-5H-[1,3]-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일}벤조니트릴,
    4-{7-[(E)-2-{2-(3-시아노프로폭시)-3-(메톡시페닐]-1-에테닐]}-5-옥소-5H-[1,3]-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일}벤조니트릴,
    7-[(E)-2-(3-메톡시-2-프로폭시페닐)-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
    7-[(E)-2-(2-부톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
    7-[(E)-2-(2-이소부톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
    7-[(E)-2-(2-이소펜틸옥시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
    3-{2-메톡시-6-{[(E)-2-{5-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-7-일}-1-에테닐]페녹시)프로필 시아나이드,
    {7-[(E)-2-(2-메톡시에톡시-3-메톡시)페닐}비닐]-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
    {7-[(E)-2-(2-에톡시에톡시)-3-메톡시)페닐-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
    7-[(E)-2-{3-메톡시-2-네오펜틸옥시페닐}-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메톡시)-페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 및
    7-[(E)-2-(3-메톡시-2-네오펜틸옥시)페닐-1-에테닐]-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 또는
    이의 제약학적으로 허용 가능한 염.
  33. 제1항에 있어서, 다음에서 선택되는 화합물:
    4-{7-[(E)-2-{3-메톡시-2-(2-트리플루오로메틸프로폭시)페닐}-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
    7-{(E)-2-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시페닐}-1-에테닐]-6-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
    7-{(E)-2-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-디플루오로메톡시페닐]-1-에테닐}-6-(4-트리플루오로메톡시페닐)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
    7-[(E)-2-{2-이소펜틸옥시-3-메톡시페닐}-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
    4-{7-[(E)-2-(3-메톡시-2-네오펜틸옥시페닐)-1-에테닐]-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일}벤조니트릴,
    7-[(E)-2-(3-메톡시-2-펜틸옥시페닐)-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
    7-[(E)-2-(2-이소부톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
    7-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-2-메틸-6-[4-(트리플루오로-메톡시)페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
    7-[(E)-2-{2-사이클로부틸메톡시-3-메톡시페닐}-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메톡시)-페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
    7-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-(4-디플루오로메톡시 페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
    7-[(E)-2-(3-메톡시-2-프로폭시페닐)-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
    7-[(E)-2-(2-부톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
    {7-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시)-3-메톡시페닐]-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메틸)-페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
    4-{7-[(E)-2-(2-이소펜틸옥시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일}벤조니트릴,
    4-{7-[(E)-2-(2-이소부톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]-피리미딘-6-일}벤조니트릴,
    4-{7-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시)페닐-1-에테닐]-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로-[3,2-a]피리미딘-6-일}벤조니트릴,
    4-{7-[(E)-2-(2-사이클로부틸메톡시-3-메톡시)페닐-1-에테닐]-5-옥소-5H-[1,3]-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일}벤조니트릴,
    7-[(E)-2-{2-(2-에톡시에톡시)-3-메톡시페닐}-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메톡시)-페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
    7-[(E)-2-(2-사이클로부틸메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메틸)-페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
    7-[(E)-2-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메틸)-페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
    7-[(E)-2-{3-메톡시-2-(피리딘-2-일메톡시)페닐비닐]-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
    7-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-[3-(트리플루오로메틸) 페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
    6-(4-디메틸아미노페닐)-7-[(E)-2-(2-이소부톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 및
    6-(4-디메틸아미노페닐)-7-[(E)-2-(3-메톡시-2-네오펜틸옥시)페닐-1-에테닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 또는
    이의 제약학적으로 허용 가능한 염.
  34. 제1항에 있어서, 다음에서 선택되는 화합물:
    7-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-(4-메톡시페닐)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
    7-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-(4-에톡시페닐)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
    7-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-(4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
    3-4-{7-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-5H-[1,3]티아졸로-[3,2-a]피리미딘-6-일}페녹시)프로필 시아나이드,
    7-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-(4-사이클로프로필-메톡시페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
    4-{7-[(E)-2-{2-(4-플루오로부톡시)-3-메톡시페닐}-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메톡시)-페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
    7-{(E)-(2,3-디하이드록시)페닐}-1-에테닐]-6-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
    7-{(E)-(2-사이클로프로필메톡시-3-하이드록시)페닐]-1-에테닐}-6-(4-트리플루오로-메톡시페닐)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
    7-{(E)-2-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-에톡시페닐}-1-에테닐]-6-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
    7-{(E)-2-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-(2-에톡시에톡시)페닐]-1-에테닐}-6-(4-트리플루오로-메톡시페닐)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
    7-{(E)-2-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-(사이클로프로필메톡시)페닐]-1-에테닐}-6-(4-트리플루오로메톡시페닐)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
    7-{(E)-2-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-(3-시아노프로폭시)페닐]-1-에테닐}-6-(4-트리플루오로메톡시페닐)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
    7-{(E)-2-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-프로폭시페닐}-1-에테닐]-6-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
    7-[(E)-2-{2-(사이클로펜틸옥시-3-메톡시페닐}-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메톡시)-페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
    7-[(E)-2-(2-하이드록시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
    7-[(E)-2-(2-사이클로헥실메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메톡시)-페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
    7-[(E)-2-(2-사이클로헥실옥시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메톡시)-페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
    7-[(E)-2-{3-메톡시-2-(2-메톡시에톡시)페닐}-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메톡시)-페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
    4-{7-[(E)-2-{3-메톡시-2,2-디메틸프로폭시}페닐비닐]-6-[4-(트리플루오로메톡시)-페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
    7-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-3-메틸-6-[4-(트리플루오로-메톡시)페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
    7-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-2,3-디메틸-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
    2-클로로-7-[(E)-2-(2-(2,2-디메틸프로폭시)-3-메톡시페닐)비닐]-6-[4-(트리플루오로-메톡시)페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
    2-클로로-6-[4-(디메틸아미노)페닐]-7-[(E)-2-(2-(2,2-디메틸프로폭시)-3-메톡시-페닐)비닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
    4-{2-클로로-7-[(E)-2-(2-(2,2-디메틸프로폭시)-3-메톡시페닐)비닐]-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일}벤조니트릴,
    2-클로로-6-[4-(디메틸아미노)페닐]-7-[(E)-2-(2-이소부톡시-3-메톡시페닐)비닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 및
    4-{7-[(E)-2-(3-메톡시-2-네오펜틸옥시페닐)-1-에테닐]-5-옥소-3-(트리플루오로메틸)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일}벤조니트릴 또는
    이의 제약학적으로 허용 가능한 염.
  35. 제1항에 있어서, 다음에서 선택되는 화합물:
    4-(2-{(E)-2-[2-(3-시아노프로폭시)-3-메톡시페닐}-1-에테닐}-4-옥소-4H-벤조[4,5]-[1,3]티아졸로-[3,2]피리미딘-3-일)벤조니트릴,
    4-(2-{(E)-2-[3-메톡시-2-(메톡시에톡시)페닐}-1-에테닐}-4-옥소-4H-벤조[4,5]-[1,3]티아졸로-[3,2]피리미딘-3-일)벤조니트릴,
    4-{2-[(E)-2-[2-(2-에톡시에톡시)-3-메톡시]페닐}-1-에테닐]-4-옥소-4H-벤조[4,5]-[1,3]티아졸로-[3,2]피리미딘-3-일)벤조니트릴,
    4-{2-[(E)-2-[2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시]페닐}-1-에테닐]-4-옥소-4H-벤조[4,5]-[1,3]티아졸로-[3,2]피리미딘-3-일)벤조니트릴,
    4-{2-[(E)-2-[2-부톡시-3-메톡시]페닐}-1-에테닐]-4-옥소-4H-벤조[4,5]-[1,3]티아졸로-[3,2]피리미딘-3-일)벤조니트릴,
    4-{2-[(E)-2-[2-(3-메틸부톡시-3-메톡시]페닐}-1-에테닐]-4-옥소-4H-벤조[4,5]-[1,3]티아졸로-[3,2]피리미딘-3-일)벤조니트릴,
    4-{2-[(E)-2-[2-사이클로부틸메톡시-3-메톡시]페닐}-1-에테닐]-4-옥소-4H-벤조[4,5]-[1,3]티아졸로-[3,2]피리미딘-3-일)벤조니트릴,
    4-{2-[(E)-2-[3-메톡시-2-피리딘-2-일옥시]페닐}-1-에테닐]-4-옥소-4H-벤조[4,5]-[1,3]티아졸로-[3,2]피리미딘-3-일)벤조니트릴,
    2-{(E)-2-[(2-사이클로프로필메톡시)-3-메톡시페닐]-1-에테닐}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4H-벤조[4,5][1,3]티아졸로-[3,2-a]피리미딘-4-온,
    2-{(E)-2-[(2-메톡시에톡시)-3-메톡시페닐]-1-에테닐}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4H-벤조[4,5][1,3]티아졸로-[3,2-a]피리미딘-4-온,
    2-{(E)-2-[(2-에톡시에톡시)-3-메톡시페닐]-1-에테닐}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4H-벤조[4,5][1,3]티아졸로-[3,2-a]피리미딘-4-온,
    2-{(E)-2-[(3-시아노프로폭시-3-메톡시)페닐]-1-에테닐}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4H-벤조[4,5][1,3]티아졸로-[3,2-a]피리미딘-4-온,
    2-{(E)-2-[3-메톡시-2-(2-메톡시에톡시)페닐]-1-에테닐}-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-벤조[4,5][1,3]티아졸로-[3,2-a]피리미딘-4-온,
    2-{(E)-2-[3-메톡시-2-(2-메톡시에톡시)페닐]-1-에테닐}-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-벤조[4,5][1,3]티아졸로-[3,2-a]피리미딘-4-온, 및
    2-{(E)-2-[(2-에톡시에톡시)-3-메톡시페닐]-1-에테닐}-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-벤조[4,5][1,3]티아졸로-[3,2-a]피리미딘-4-온 또는
    이의 제약학적으로 허용 가능한 염.
  36. 제1항에 있어서, 다음에서 선택되는 화합물:
    7-[(E)-2-(4-클로로페닐)비닐]-6-페닐-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
    7-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시)-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-(6-플루오로-3-피리딜)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
    4-{5-옥소-7-[(E)-2-(3-피리딜)-1-에테닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일}-벤조니트릴,
    7-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시)-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5H-[1,3]-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
    7-[(E)-2-(3-사이클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메틸)-페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
    7-[(E)-2-(4-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메틸)-페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
    7-[(E)-2-피리딘-3-일비닐]-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
    7-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-플루오로페닐)-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메톡시)-페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 및
    2-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)비닐]-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)-10-메틸피리미도[1,2-a]벤즈이미다졸-4(10H)-온 또는
    이의 제약학적으로 허용 가능한 염.
  37. 7-[(E)-2-{3-메톡시-2-네오펜틸옥시페닐}-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메톡시)-페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염.
  38. 화합물 7-[(E)-2-(3-메톡시-2-네오펜틸옥시)페닐-1-에테닐]-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염.
  39. 4-{7-[(E)-2-{3-메톡시-2-(2-트리플루오로메틸프로폭시)페닐}-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염. .
  40. 7-{(E)-2-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시페닐}-1-에테닐]-6-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염.
  41. 7-{(E)-2-[2-(사이클로프로필메톡시)-3-디플루오로메톡시페닐]-1-에테닐}-6-(4-트리플루오로메톡시페닐)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염. .
  42. 7-[(E)-2-{2-이소펜틸옥시-3-메톡시페닐}-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염.
  43. 4-{7-[(E)-2-(3-메톡시-2-네오펜틸옥시페닐)-1-에테닐]-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일}벤조니트릴, 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염.
  44. 7-[(E)-2-(3-메톡시-2-펜틸옥시페닐)-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염.
  45. 7-[(E)-2-(2-이소부톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염.
  46. 4-{2-[(E)-2-[2-(2-에톡시에톡시)-3-메톡시]페닐}-1-에테닐]-4-옥소-4H-벤조[4,5]-[1,3]티아졸로-[3,2]피리미딘-3-일)벤조니트릴, 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염.
  47. 7-[(E)-2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메톡시페닐)-1-에테닐]-2-메틸-6-[4-(트리플루오로-메톡시)페닐]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염.
  48. 바닐로이드 수용체 매개된 질환, 장애 또는 증후군의 예방, 개선 또는 치료가 필요한 대상에서, 대상에게 치료적 유효량의 제1항, 제2항, 제3항, 또는 제4항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 바닐로이드 수용체 매개된 질환, 장애 또는 증후군의 예방, 개선 또는 치료 방법.
  49. 제48항에 있어서, 상기 TRPV3 기능에 관련된 질환, 장애, 증후군 또는 증상의 징후는 통증, 급성 통증, 만성 통증, 침해성 통증, 신경병성 통증, 수술 후 통증, 치통, 암 통증, 허혈성 심근으로부터 유발되는 심장통, 편두통으로 인한 통증, 관절통, 신경병증, 신경통, 삼차 신경통 신경 손상, 당뇨병성 신경병증, 신경퇴행, 망막병증, 신경증성 피부 장애, 뇌졸중, 방광 과민증, 요실금, 외음통, 과민성 장 증후군과 같은 위장관 장애, 위-식도 역류 질환, 장염, 회장염, 위-십이지장 궤양, 염증성 장 질환, 크론병, 복강 질환, 췌장염과 같은 염증성 질환, 알레르기성 및 비알레르기성 비염과 같은 호흡기 장애, 천식 또는 만성 폐쇄 폐질환, 피부, 눈 또는 점막의 자극, 피부염, 요독성 가려움증과 같은 가려움 증상, 발열, 근육 연축, 구토, 운동장애, 우울증, 헌팅톤병, 기억 결함, 제한된 뇌 기능, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 치매, 관절염, 골관절염, 당뇨병, 비만, 두드러기, 광선각화증, 각화극세포증, 탈모, 메니에르병, 이명, 청각과민, 불안 장애 및 양성 전립선 비대증으로 이루어진 군에서 선택되는, 바닐로이드 수용체 매개된 질환, 장애 또는 증후군의 예방, 개선 또는 치료 방법.
  50. 통증의 치료가 필요한 대상에서, 대상에게 치료적 유효량의 제1항, 제2항, 제3항, 또는 제4항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 통증의 치료 방법.
  51. 제50항에 있어서, 상기 통증은 급성 통증인 통증의 치료 방법.
  52. 제50항에 있어서, 상기 통증은 만성 통증인 통증의 치료 방법.
  53. 제50항에 있어서, 상기 통증은 수술 후 통증인 통증의 치료 방법.
  54. 신경병증 통증의 치료가 필요한 대상에서, 대상에게 치료적 유효량의 제1항, 제2항, 제3항, 또는 제4항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 신경병증 통증의 치료 방법.
  55. 염증의 치료가 필요한 대상에서, 대상에게 치료적 유효량의 제1항, 제2항, 제3항, 또는 제4항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 염증의 치료 방법.
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