CN116685584A - 用于治疗心丝虫感染的n-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-3-异丙基-7-(2,3,5-三氟苯基)苯并噻吩-2-甲酰胺衍生物和类似化合物 - Google Patents

用于治疗心丝虫感染的n-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-3-异丙基-7-(2,3,5-三氟苯基)苯并噻吩-2-甲酰胺衍生物和类似化合物 Download PDF

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CN116685584A
CN116685584A CN202180090792.4A CN202180090792A CN116685584A CN 116685584 A CN116685584 A CN 116685584A CN 202180090792 A CN202180090792 A CN 202180090792A CN 116685584 A CN116685584 A CN 116685584A
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N·格里本诺
C·塔陶伊
P·杜克雷
D·拉格奥特
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Lilan Animal Health Care Co ltd
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Abstract

本发明提供了式(I)的化合物：其用于治疗温血动物中由内寄生虫造成的感染，更优选蠕虫感染，甚至更优选心丝虫感染。示例性的化合物是例如：

Description

用于治疗心丝虫感染的N-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)- 3-异丙基-7-(2，3，5-三氟苯基)苯并噻吩-2-甲酰胺衍生物和 类似化合物
领域
本发明涉及药物化学、药理学以及兽医学和人类医学。更具体地，本发明涉及式(I)的化合物及其在控制温血动物中的内寄生虫例如心丝虫中的用途。
背景
心丝虫(犬恶丝虫(Dirofilaria immitis))是一种通过蚊子叮咬在宿主之间传播的寄生性蛔虫。当雌性蚊子吸食受感染宿主的血液时，生命周期就开始了。蚊子摄入未成熟的心丝虫，该心丝虫然后蜕皮到感染性幼虫阶段并移行到蚊子的口器中。然后蚊子取食于易感宿主如狗或猫，从而注入感染性幼虫。幼虫然后在新宿主中蜕皮到下一幼虫阶段，然后在体内迁移，最终进入血管中。随着幼虫在组织内迁移，它们会蜕皮成为幼年成虫。幼年成虫最终移动到肺部血管中，在那里它们成熟为性活跃的成虫。成年心丝虫然后繁殖并释放未成熟的心丝虫，从而完成该周期。心丝虫感染可能给宿主造成严重疾病。
成年心丝虫感染可以用基于砷的化合物治疗；这种治疗费时又麻烦，而且常常只能部分成功。因此，治疗的重点是控制心丝虫感染。心丝虫控制目前仅通过年度定期施用药物来进行。典型的治疗包括大环内酯类诸如伊维菌素(ivermectin)、莫昔克丁(moxidectin)和米尔贝肟(milbemycin oxime)。不幸的是，已观察到犬恶丝虫对大环内酯类产生耐药性。因此，需要通过预防或通过直接杀死心丝虫来有效控制心丝虫感染的新化合物。在WO/2017/178416、WO/2018/087036、WO/2018/197401、WO/2019/025341、WO/2019/002132、WO/2020/014068、WO/2020/131629、WO/2020/131631和WO/2020/191091中描述了内寄生虫的某些治疗。
概述
本发明提供了有效治疗和/或控制温血动物中的内寄生虫(例如，心丝虫)的式(I)的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物或其盐
其中
n是0或1；
J选自
A1选自N和CRA1；
A2选自N和CRA2；
A3选自N和CRA3；
A4选自O、S和NRA4；
A5选自N；
B1选自N和CRB1；
B2选自N和CRB2；
B3选自O、S和NRB3；
B4选自O、S和NRB4；
B5选自N和CRB5；
X1选自N；
X2选自N；
G选自
M选自N-R13、O和S；
Y1选自CR8R9、O、S和NR10；
Y2选自CR8R9、O、S和NR10；
其中基团Y1或Y2中的至少一个是CR8R9；
Z1选自N、O、S和CR11；
Z2选自不存在、N和CR11；
Z3选自不存在、N和CR11；
Z4选自N、O、S和CR11；
其中Z1、Z2、Z3和Z4中的不超过2个是N且其中Z1和Z4中的仅一个是O或S，仅当Z1是O或S时Z2不存在，且仅当Z4是O或S时Z3不存在；
RA1、RA2、RA3、RB2和RB5各自独立地选自氢、卤素、羟基、-SH、-SC1-C4烷基、-S(O)(C1-C4烷基)、-S(O)2(C1-C4烷基)、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4-烷氧基、-B(OR15)(OR16)，其中R15在每次出现时选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基，R16在每次出现时选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基，或R15和R16与它们所连接的氧原子一起形成5-7元环，该环任选地被1-4个C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)2取代；
RA4和RB3独立地选自氢、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；
RB1独立地选自卤素、氰基、-CHO、羟基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4-烷氧基取代的-C1-C4烷基、任选地被1-5个卤素原子取代的苄基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-N(C1-C4烷基)(4-7元杂环烷基)、-NH(4-7元杂环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷氧基)、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2、-C(O)N(C1-C4烷基)(4-7元杂环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-B(OR15)(OR16)，其中R15在每次出现时选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基，R16在每次出现时选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基，或R15和R16与它们所连接的氧原子一起形成任选地被1-4个C1-C4烷基取代的5-7元环；6或10元芳基；单环杂环，其选自4-7元杂环烷基、具有至少一个氮原子的5元杂芳基和具有至少一个氮原子的6元杂芳基，其中5元杂芳基环通过所述氮原子连接至分子的其余部分；RB1中的芳基、杂环烷基和杂芳基环各自任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基；其中RB1中的C3-C6环烷基和杂环烷基环任选地被螺基团取代，其中所述螺基团是3-6元环烷基或含有1、2或3个独立地选自N、S或O的杂原子的4-6元杂环烷基，其中所述螺基团任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基；且其中RB1中的每个C1-C4烷基、C3-C6环烷基和C1-C4烷氧基可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2和C1-C4烷氧基；
RB4选自-CHO、羟基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4-烷氧基取代的-C1-C4烷基、任选地被1-5个卤素原子取代的苄基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-N(C1-C4烷基)(4-7元杂环烷基)、-NH(4-7元杂环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷氧基)、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2、-C(O)N(C1-C4烷基)(4-7元杂环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-B(OR15)(OR16)，其中R15在每次出现时选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基，R16在每次出现时选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基，或R15和R16与它们所连接的氧原子一起形成任选地被1-4个C1-C4烷基取代的5-7元环；6或10元芳基；单环杂环，其选自4-7元杂环烷基、5元杂芳基和6元杂芳基；RB4中的芳基、杂环烷基和杂芳基环各自任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基；其中RB4中的C3-C6环烷基和杂环烷基环任选地被螺基团取代，其中所述螺基团是3-6元环烷基或含有1、2或3个独立地选自N、S或O的杂原子的4-6元杂环烷基，其中所述螺基团任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基；且其中RB4中的每个C1-C4烷基、C3-C6环烷基和C1-C4烷氧基可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、-NH2、氧代、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2和C1-C4烷氧基；
R7选自氢、C1-C4烷基和任选地被1-5个卤素原子、-C(H)O、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基和C1-C4-烷氧基取代的C3-C6环烷基；
R8在每次选择时独立地选自氢、氟和C1-C4烷基；
R9在每次选择时独立地选自氢、氟和C1-C4烷基；
R10选自氢和C1-C4烷基；
R11在每次选择时独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C6环烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)2；且
Q选自
(i)任选地被1、2、3、4或5个取代基取代的6或10元芳基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、-C(O)R17、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基，其中所述6或10元芳基任选地与4-7元杂环烷基稠合，所述杂环烷基具有1或2个选自O、S和N的杂原子，且其中所述杂环烷基的碳任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)2，并且所述杂环烷基中的任何N在化合价允许时被选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基的取代基取代；
(ii)5-10元杂芳基，其具有1、2或3个独立地选自O、S和N的杂原子且其中所述5-10元杂芳基的碳任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、苄氧基、-C(O)R17、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基，并且所述杂芳基中的任何N在化合价允许时任选地被选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基的取代基取代；
(iii)具有1、2或3个独立地选自O、S、N的杂原子的4-7元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地是苯并稠合的，其中所述4-7元杂环烷基或任选地苯并稠合的4-7元杂环烷基的碳任选地被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-C(O)R17、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)2，并且所述杂环烷基中的任何N任选地被选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基的取代基取代；
(iv)任选地被1、2或3个取代基取代的6或10元芳氧基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-C(O)R17、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基；
(v)任选地被1、2或3个取代基取代的6或10元芳硫基-氧基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-C(O)R17、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基；和
(vi)任选地被1、2或3个取代基取代的5-10元杂芳基氧基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-C(O)R17、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基；
R13选自羟基、C1-C4烷氧基和-NH2；
R14在每次选择时独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)2；且
R17在每次选择时独立地选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OH、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)和-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)。
本发明还提供了药物组合物，其包含：式(I)的化合物或其盐和至少一种可接受的载体，所述组合物任选地进一步包含至少一种另外的活性化合物。
在一个实施方案中，本发明还提供了一种用于治疗寄生虫的方法，所述方法包括：给有此需要的对象施用有效量的式(I)的化合物或其盐，所述方法任选地进一步包括有效量的至少一种另外的活性化合物。
在一个实施方案中，本发明还提供了一种用于控制寄生虫的方法，所述方法包括：给有此需要的对象施用有效量的式(I)的化合物或其盐，所述方法任选地进一步包括有效量的至少一种另外的活性化合物。
在一个实施方案中，本发明还提供了一种用于治疗或控制寄生虫的方法，所述方法包括：使对象的环境与有效量的式(I)的化合物或其盐接触，所述方法任选地进一步包括有效量的至少一种另外的活性化合物。
因此，本发明提供了本发明的化合物作为药物的用途，包括用于制备药物。在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗寄生虫的包含式(I)的化合物或其盐的药物的制备。在一个实施方案中，本发明提供了用于控制寄生虫的包含式(I)的化合物或其盐的药物的制备。
本发明还提供了制备本发明的化合物及其中间体的方法。
详细描述
根据第一方面，本发明涵盖式(I)的化合物或其盐
其中
n是0或1；
J选自
A1选自N和CRA1；
A2选自N和CRA2；
A3选自N和CRA3；
A4选自O、S和NRA4；
A5选自N；
B1选自N和CRB1；
B2选自N和CRB2；
B3选自O、S和NRB3；
B4选自O、S和NRB4；
B5选自N和CRB5；
X1选自N；
X2选自N；
G选自
M选自N-R13、O和S；
Y1选自CR8R9、O、S和NR10；
Y2选自CR8R9、O、S和NR10；
其中基团Y1或Y2中的至少一个是CR8R9；
Z1选自N、O、S和CR11；
Z2选自不存在、N和CR11；
Z3选自不存在、N和CR11；
Z4选自N、O、S和CR11；
其中Z1、Z2、Z3和Z4中的不超过2个是N且其中Z1和Z4中的仅一个是O或S，仅当Z1是O或S时Z2不存在，且仅当Z4是O或S时Z3不存在；
RA1、RA2、RA3、RB2和RB5各自独立地选自氢、卤素、羟基、-SH、-SC1-C4烷基、-S(O)(C1-C4烷基)、-S(O)2(C1-C4烷基)、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4-烷氧基、-B(OR15)(OR16)，其中R15在每次出现时选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基，R16在每次出现时选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基，或R15和R16与它们所连接的氧原子一起形成5-7元环，该环任选地被1-4个C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)2取代；
RA4和RB3独立地选自氢、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；
RB1选自卤素、氰基、-CHO、羟基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4-烷氧基取代的-C1-C4烷基、任选地被1-5个卤素原子取代的苄基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-N(C1-C4烷基)(4-7元杂环烷基)、-NH(4-7元杂环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷氧基)、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2、-C(O)N(C1-C4烷基)(4-7元杂环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-B(OR15)(OR16)，其中R15在每次出现时选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基，R16在每次出现时选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基，或R15和R16与它们所连接的氧原子一起形成任选地被1-4个C1-C4烷基取代的5-7元环；6或10元芳基；单环杂环，其选自4-7元杂环烷基、具有至少一个氮原子的5元杂芳基和具有至少一个氮原子的6元杂芳基，其中5元杂芳基环通过所述氮原子连接至分子的其余部分；RB1中的芳基、杂环烷基和杂芳基环各自任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基；其中RB1中的C3-C6环烷基和杂环烷基环任选地被螺基团取代，其中所述螺基团是3-6元环烷基或含有1、2或3个独立地选自N、S或O的杂原子的4-6元杂环烷基，其中所述螺基团任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基；且其中RB1中的每个C1-C4烷基、C3-C6环烷基和C1-C4烷氧基可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2和C1-C4烷氧基；
RB4选自-CHO、羟基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4-烷氧基取代的-C1-C4烷基、任选地被1-5个卤素原子取代的苄基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-N(C1-C4烷基)(4-7元杂环烷基)、-NH(4-7元杂环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷氧基)、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2、-C(O)N(C1-C4烷基)(4-7元杂环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-B(OR15)(OR16)，其中R15在每次出现时选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基，R16在每次出现时选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基，或R15和R16与它们所连接的氧原子一起形成任选地被1-4个C1-C4烷基取代的5-7元环；6或10元芳基；单环杂环，其选自4-7元杂环烷基、5元杂芳基和6元杂芳基；RB4中的芳基、杂环烷基和杂芳基环各自任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基；其中RB4中的C3-C6环烷基和杂环烷基环任选地被螺基团取代，其中所述螺基团是3-6元环烷基或含有1、2或3个独立地选自N、S或O的杂原子的4-6元杂环烷基，其中所述螺基团任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基；且其中RB4中的每个C1-C4烷基、C3-C6环烷基和C1-C4烷氧基可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2和C1-C4烷氧基；
R7选自氢、C1-C4烷基和任选地被1-5个卤素原子、-C(H)O、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基和C1-C4-烷氧基取代的C3-C6环烷基；
R8在每次选择时独立地选自氢、氟和C1-C4烷基；
R9在每次选择时独立地选自氢、氟和C1-C4烷基；
R10选自氢和C1-C4烷基；
R11在每次选择时独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C6环烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)2；且
Q选自
(i)任选地被1、2、3、4或5个取代基取代的6或10元芳基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、-C(O)R17、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基，其中所述6或10元芳基任选地与具有1或2个选自O、S和N的杂原子的4-7元杂环烷基稠合，且其中所述杂环烷基的碳任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)2，并且所述杂环烷基中的任何N在化合价允许时被选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基的取代基取代；
(ii)5-10元杂芳基，其具有1、2或3个独立地选自O、S和N的杂原子且其中所述5-10元杂芳基的碳任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、苄氧基、-C(O)R17、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基，并且所述杂芳基中的任何N在化合价允许时任选地被选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基的取代基取代；
(iii)具有1、2或3个独立地选自O、S、N的杂原子的4-7元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地是苯并稠合的，其中所述4-7元杂环烷基或任选地苯并稠合的4-7元杂环烷基的碳任选地被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-C(O)R17、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)2，并且所述杂环烷基中的任何N任选地被选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基的取代基取代；
(iv)任选地被1、2或3个取代基取代的6或10元芳氧基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-C(O)R17、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基；
(v)任选地被1、2或3个取代基取代的6或10元芳硫基-氧基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-C(O)R17、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基；和
(vi)任选地被1、2或3个取代基取代的5-10元杂芳基氧基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-C(O)R17、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基；
R13选自羟基、C1-C4烷氧基和-NH2；
R14在每次选择时独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)2；且
R17在每次选择时独立地选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OH、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)和-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)。
一个优选实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中
n是0或1，
J选自
A1选自N和CRA1；
A2选自N和CRA2；
A3选自N和CRA3；
A4选自O、S和NRA4；
A5选自N；
B1选自N和CRB1；
B2选自N和CRB2；
B3选自O、S和NRB3；
B4选自O、S和NRB4；
B5选自N和CRB5；
X1选自N；
X2选自N；
G选自
M选自N-R13、O和S；
Y1选自CR8R9、O、S和NR10；
Y2选自CR8R9、O、S和NR10；
其中基团Y1或Y2中的至少一个是CR8R9；
Z1选自N、O、S和CR11；
Z2选自不存在、N和CR11；
Z3选自不存在、N和CR11；
Z4选自N、O、S和CR11；
其中Z1、Z2、Z3和Z4中的不超过2个是N且其中Z1和Z4中的仅一个是O或S，仅当Z1是O或S时Z2不存在，且仅当Z4是O或S时Z3不存在；
RA1、RA2、RA3、RB2和RB5各自独立地选自氢、卤素、羟基、-SH、NH2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4-烷氧基和-SC1-C4烷基，其中RA1、RA2、RA3、RB2和RB5中的每个C1-C4烷基可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2和C1-C4烷氧基；
RA4和RB3独立地选自氢、卤素、羟基、-SH、NH2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4-烷氧基和-SC1-C4烷基，其中RA4和RB3中的每个C1-C4烷基可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2和C1-C4烷氧基；
RB1选自卤素、羟基、-SH、NH2、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4-烷氧基、-SC1-C4烷基和-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2，其中RB1中的每个C1-C4烷基可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2和C1-C4烷氧基；和
含有1、2或3个独立地选自N或O的杂原子的4-7元杂环烷基，其中RB1中的每个杂环烷基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基；
RB4选自卤素、羟基、-SH、NH2、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4-烷氧基和-SC1-C4烷基，其中RB4中的每个C1-C4烷基可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2和C1-C4烷氧基；
R7选自氢、C1-C4烷基和任选地被1-5个卤素原子取代的C3-C6环烷基；
R8在每次选择时独立地选自氢、氟和C1-C4烷基；
R9在每次选择时独立地选自氢、氟和C1-C4烷基；
R10选自氢和C1-C4烷基；
R11选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基；
Q是任选地被1、2、3、4或5个取代基取代的6或10元芳基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基；
R13选自羟基、C1-C4烷氧基和-NH2；
R14在每次选择时独立地选自氢和卤素；且
R17在每次选择时独立地选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OH、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)和-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)。
一个优选实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中
n是0或1，
J选自
A1选自N和CRA1；
A2选自N和CRA2；
A3选自N和CRA3；
A4选自O、S和NRA4；
A5选自N；
B1选自N和CRB1；
B2选自N和CRB2；
B3选自O、S和NRB3；
B4选自O、S和NRB4；
B5选自N和CRB5；
X1选自N；
X2选自N；
G选自
M选自N-R13、O和S；
Y1选自CR8R9、O、S和NR10；
Y2选自CR8R9、O、S和NR10；
其中基团Y1或Y2中的至少一个是CR8R9；
Z1选自N、O、S和CR11；
Z2选自不存在、N和CR11；
Z3选自不存在、N和CR11；
Z4选自N、O、S和CR11；
其中Z1、Z2、Z3和Z4中的不超过2个是N且其中Z1和Z4中的仅一个是O或S，仅当Z1是O或S时Z2不存在，且仅当Z4是O或S时Z3不存在；
RA1、RA2、RA3、RB2和RB5各自独立地选自氢、卤素和C1-C4烷基，其中RA1、RA2、RA3、RB2和RB5中的每个C1-C4烷基可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2和C1-C4烷氧基；
RA4和RB3独立地选自氢、C1-C4烷基，其中RA4和RB3中的每个C1-C4烷基可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2和C1-C4烷氧基；
RB1选自C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2，其中RB1中的每个C1-C4烷基可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2和C1-C4烷氧基；和
含有1、2或3个独立地选自N或O的杂原子的4-7元杂环烷基，其中RB1中的每个杂环烷基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基；
RB4是C1-C4烷基，其中RB4中的每个C1-C4烷基可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2和C1-C4烷氧基；
R7是氢；
R8是氢；
R9是氢；
R10选自氢和C1-C4烷基；
R11是氢；
Q是任选地被1、2、3、4或5个取代基取代的6或10元芳基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基；
R13选自羟基、C1-C4烷氧基和-NH2。
一个优选实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中
n是1，
J选自
A1选自N和CRA1；
A2选自N和CRA2；
A3选自N和CRA3；
A5选自N；
B1是CRB1；
B2选自N和CRB2；
B3选自O、S和NRB3；
B4是NRB4；
B5选自N和CRB5；
X1选自N；
X2选自N；
G选自
M是O；
Y1是CR8R9；
Y2是O；
Z1是CR11；
Z2是CR11；
Z3是CR11；
Z4是CR11；
RA1、RA2、RA3、RB2和RB5各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基，其中RA1、RA2、RA3、RB2和RB5中的每个C1-C4烷基可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2和C1-C4烷氧基；
RB3选自氢和C1-C4烷基，其中RB3中的每个C1-C4烷基可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2和C1-C4烷氧基；
RB1选自C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2，其中RB1中的每个C1-C4烷基可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2和C1-C4烷氧基；和
含有1、2或3个独立地选自N或O的杂原子的4-7元杂环烷基，其中RB1中的每个杂环烷基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基；
RB4是C1-C4烷基，其中RB4中的每个C1-C4烷基可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2和C1-C4烷氧基；
R7是氢；
R8是氢；
R9是氢；
R11是氢；
Q是任选地被1、2、3、4或5个取代基取代的6或10元芳基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基。
一个优选实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中
n是1，
J选自
A1选自N和CRA1；
A2选自N和CRA2；
A3选自N和CRA3；
A5是N；
B1是CRB1；
B2选自N和CRB2；
B3选自O、S和NRB3；
B4是NRB4；
B5选自N和CRB5；
X1是N；
X2是N；
G是
M是O；
Y1是CR8R9；
Y2是O；
Z1是CR11；
Z2是CR11；
Z3是CR11；
Z4是CR11；
RA1、RA2、RA3、RB2和RB5各自独立地选自氢、卤素和C1-C4烷基，其中RA1、RA2、RA3、RB2和RB5中的每个C1-C4烷基可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2和C1-C4烷氧基；
RB3选自氢和C1-C4烷基，其中RB3中的每个C1-C4烷基可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2和C1-C4烷氧基；
RB1选自C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2，其中RB1中的每个C1-C4烷基可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2和C1-C4烷氧基；和
含有1、2或3个独立地选自N或O的杂原子的4-7元杂环烷基，其中RB1中的每个杂环烷基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基；
RB4是C1-C4烷基，其中RB4中的每个C1-C4烷基可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2和C1-C4烷氧基；
R7是氢；
R8是氢；
R9是氢；
R11是氢；
Q是任选地被1、2、3、4或5个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基。
一个优选实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中
n是1，
J选自
A1选自N和CRA1；
A2选自N和CRA2；
A3选自N和CRA3；
A5是N；
B1是CRB1；
B2选自N和CRB2；
B3选自O、S和NRB3；
B4是NRB4；
B5选自N和CRB5；
X1是N；
X2是N；
G是
M是O；
Y1是CR8R9；
Y2是O；
Z1是CR11；
Z2是CR11；
Z3是CR11；
Z4是CR11；
RA1、RA2、RA3、RB2和RB5各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基；
RB3选自氢和C1-C4烷基；
RB1选自
C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2，其中RB1中的每个C1-C4-烷基可以任选地被1、2或3个羟基取代基取代；和
含有1、2或3个独立地选自N或O的杂原子的4-7元杂环烷基，其中RB1中的每个杂环烷基任选地被1、2或3个卤素取代基取代；
RB4是C1-C4烷基；
R7是氢；
R8是氢；
R9是氢；
R11是氢；
Q是具有1-5个卤素原子的苯基。
一个优选实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中
n是1，
J选自
A1选自N和CRA1；
A2选自N和CRA2；
A3选自N和CRA3；
A5是N；
B1是CRB1；
B2选自N和CRB2；
B3选自O、S和NRB3；
B4是NRB4；
B5选自N和CRB5；
X1选自N；
X2选自N；
G选自
M是O；
Y1是CR8R9；
Y2是O；
Z1是CR11；
Z2是CR11；
Z3是CR11；
Z4是CR11；
RA1、RA2、RA3、RB2和RB5各自独立地选自氢、氟和甲基；
RB3独立地选自氢和甲基；
RB1独立地选自4-吗啉代、异丙基、2-羟基异丙基、3-氟氮杂环丁基和NMe2；
RB4是异丙基；
R7是氢；
R8是氢；
R9是氢；
R11是氢；
Q选自2，3，5-三氟苯基和2，6-二氟苯基。
一个优选实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中
J选自
一个优选实施方案提供了具有式(Ia-1)的式(I)的化合物或其盐，
一个优选实施方案提供了具有式(Ia-1)的式(I)的化合物或其盐，其中A1是CRA1；A2是CRA2；A3是CRA3；B1是CRB1；B2是N；且X1是N。
一个优选实施方案提供了具有式(Ia-1)的式(I)的化合物或其盐，其中A1是N；A2是CRA2；A3是CRA3；B1是CRB1；B2是N；且X1是N。
一个优选实施方案提供了具有式(Ia-2)的式(I)的化合物或其盐，
一个优选实施方案提供了具有式(Ia-2)的式(I)的化合物或其盐，其中
A1是CRA1；A2是CRA2；A3是N；B1是CRB1；B2是N；且X2是N。
一个优选实施方案提供了具有式(Ia-3)的式(I)的化合物或其盐
一个优选实施方案提供了具有式(Ia-3)的式(I)的化合物或其盐，其中A1是CRA1；A2是CRA2；A3是CRA3；B1是CRB1；且B3是S。
一个优选实施方案提供了具有式(Ia-3)的式(I)的化合物或其盐，其中A1是N；A2是CRA2；A3是CRA3；B1是CRB1；且B3是S。
一个优选实施方案提供了具有式(Ia-3)的式(I)的化合物或其盐，其中A1是CRA1；A2是CRA2；A3是N；B1是CRB1；且B3是S。
一个优选实施方案提供了具有式(Ia-3)的式(I)的化合物或其盐，其中RA1是卤素，优选氟；RA2是氢；RB1是异丙基或2-羟基异丙基；且Q是2，3，5-三氟苯基。
一个优选实施方案提供了具有式(Ia-4)的式(I)的化合物或其盐
一个优选实施方案提供了具有式(Ia-4)的式(I)的化合物或其盐，其中A1是CRA1；A2是CRA2；A3是CRA3；B2是N；且B4是NRB4。
一个优选实施方案提供了具有式(Ia-4)的式(I)的化合物或其盐，其中A1是N；A2是CRA2；A3是CRA3；B2是N；且B4是NRB4。
一个优选实施方案提供了具有式(Ia-5)的式(I)的化合物或其盐
一个优选实施方案提供了具有式(Ia-5)的式(I)的化合物或其盐，其中A2是CRA2；A3是N；B1是CRB1；B2是N；B5是CRB5；且X1是N。
一个优选实施方案提供了具有式(Ia-5)的式(I)的化合物或其盐，其中A2是CRA2；A3是N；B1是CRB1；B2是N；B5是N；且X1是N。
一个优选实施方案提供了具有式(Ia-5)的式(I)的化合物或其盐，其中A2是N；A3是CRA3；B1是CRB1；B2是N；B5是CRB5；且X1是N。
一个优选实施方案提供了具有式(Ia-6)的式(I)的化合物或其盐
一个优选实施方案提供了具有式(Ia-6)的式(I)的化合物或其盐，其中A2是N；A3是N；B1是CRB1；B2是CRB2；B5是CRB5；且X2是N。
一个优选实施方案提供了具有式(Ia-7)的式(I)的化合物或其盐
一个优选实施方案提供了具有式(Ia-8)的式(I)的化合物或其盐
一个优选实施方案提供了具有式(Ia-8)的式(I)的化合物或其盐，其中A2是N；A3是N；A5是N；B1是CRB1；B2是CRB2；且B5是CRB5。
一个优选实施方案提供了具有式(Ia-8)的式(I)的化合物或其盐，其中A2是N；A3是N；A5是N；B1是CRB1；B2是N；且B5是CRB5。
一个优选实施方案提供了具有式(Ia-8)的式(I)的化合物或其盐，其中A2是N；A3是CRA3；A5是N；B1是CRB1；B2是N；且B5是CRB5。
一个优选实施方案提供了具有式(Ia-9)的式(I)的化合物或其盐
一个优选实施方案提供了具有式(Ia-9)的式(I)的化合物或其盐，其中A2是CRA2；A3是N；B1是CRB1；B3是S；且X1是N。
一个优选实施方案提供了具有式(Ia-10)的式(I)的化合物或其盐
一个优选实施方案提供了具有式(Ia-11)的式(I)的化合物或其盐
一个优选实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中
G是
且
M是O。
一个优选实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中
G是
/>
M是O；且
R7是氢。
一个优选实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中
G是
且
M是O。
一个优选实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中
G是
且
M是O。
一个优选实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中
Q是任选地被1、2或3个取代基取代的6或10元芳基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、-C(O)R17、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基。
一个优选实施方案提供了式(I)的化合物，其中
Q是任选地被1、2、3、4或5个取代基取代的6元芳基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、-C(O)R17、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基，其中所述6或10元芳基任选地与具有1或2个选自O、S和N的杂原子的4-7元杂环烷基稠合，且其中所述杂环烷基的碳任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)2，并且所述杂环烷基中的任何N在化合价允许时被选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基的取代基取代。
一个优选实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中
Q是任选地被1、2或3个取代基取代的6元芳基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、-C(O)R17、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基，其中所述6元芳基与具有1或2个选自O、S和N的杂原子的4-7元杂环烷基稠合，且其中所述杂环烷基的碳任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)2，并且所述杂环烷基中的任何N被选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基的取代基取代。
一个优选实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中
Q是具有1或2个选自O、S和N的杂原子的5-10元杂芳基，且其中所述杂芳基的碳任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、-OH、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-C(O)R17、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)2，并且所述杂芳基中的任何N任选地被选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基的取代基取代。
一个优选实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中
Q是具有1或2个选自O、S、N的杂原子的4-7元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地是苯并稠合的，其中所述杂环烷基或任选地苯并稠合的杂环烷基的碳任选地被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-C(O)R17、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)2，并且所述杂环烷基中的任何N任选地被选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基的取代基取代。
一个优选实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中Q选自：
/>
一个优选实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中Q是
一个优选实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中n是1；
一个优选实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中Y1是CR8R9且Y2是O。
一个优选实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中n是1，Y1是CR8R9，Y2是O，Z1是CR11，Z2是CR11，Z3是CR11，Z4是CR11。
一个优选实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中
Q是具有1-5个卤素原子的苯基，优选地Q是2，3，5-三氟苯基和2，6-二氟苯基；
n是1，Y1是CR8R9，Y2是O，Z1是CR11，Z2是CR11，Z3是CR11，Z4是CR11，且
G是
M是O；且
R7是氢。
一个优选实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中RB1当存在时选自C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-N(C1-C4烷基)2和4-7元杂环烷基。
一个优选实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中RB1当存在时是4-吗啉代、异丙基或2-羟基异丙基。
一个优选实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中RB1当存在时选自：
一个优选实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中RB4当存在时选自C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-N(C1-C4烷基)2和4-7元杂环烷基。
一个优选实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中RB4当存在时是4-吗啉代、异丙基或2-羟基异丙基。
一个优选实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中RB4当存在时是异丙基。
一个优选实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中
RA1、RA2、RA3、RB2和RB5各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基；优选地RA1、RA2、RA3、RB2和RB5各自独立地选自氢、氟、甲基；
RA4和RB3独立地选自氢、C1-C4烷基；优选地RA4和RB3独立地选自氢和甲基；
RB1独立地选自C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2，其中RB1中的每个C1-C4-烷基可以任选地被1、2或3个羟基取代基取代；和含有1、2或3个独立地选自N或O的杂原子的4-7元杂环烷基，其中RB1中的每个杂环烷基任选地被1、2或3个卤素取代基取代；优选地RB1独立地选自4-吗啉代、异丙基、2-羟基异丙基、3-氟氮杂环丁基和NMe2；
RB4选自C1-C4烷基；优选地RB4是异丙基。
一个优选实施方案提供了式(I)的化合物，其中所述化合物选自：
/>
/>
/>
或前述化合物中的任一种的盐。
根据另一个方面，本发明涵盖一种药物组合物，其包含如上所述的式(I)的化合物或其盐和至少一种可接受的载体。
根据另一个方面，本发明涵盖用于控制、治疗和/或预防疾病的如上所述的式(I)的化合物或如上所述的药物组合物。
在一个优选的实施方案中，所述疾病是由内寄生虫造成的感染。
在一个优选的实施方案中，所述疾病是蠕虫感染。
在一个优选的实施方案中，所述疾病是心丝虫感染。
根据另一个方面，本发明涵盖如上所述的式(I)的化合物或如上所述的药物组合物用于控制、治疗和/或预防疾病的用途。
根据另一个方面，本发明涵盖如上所述的式(I)的化合物或如上所述的药物组合物用于制备药物的用途，所述药物用于控制、治疗和/或预防疾病。
在一个优选的实施方案中，所述疾病是由内寄生虫造成的感染。
在一个优选的实施方案中，所述疾病是蠕虫感染。
在一个优选的实施方案中，所述疾病是心丝虫感染。
根据另一个方面，本发明涵盖一种用于控制人类和/或动物中的内寄生虫感染的方法，所述方法包括给有此需要的人或动物施用有效量的至少一种如上所述的式(I)的化合物。
在一个优选的实施方案中，所述内寄生虫疾病是蠕虫感染。
在一个优选的实施方案中，所述内寄生虫疾病是心丝虫感染。
在一个特定的进一步实施方案中，本发明涵盖上述实施方案中的两个或更多个的组合。
本发明涵盖在如上所述的本发明的式(I)的化合物的任何实施方案或方面内的任何子组合。
术语“C1-C4烷基”是指具有1-4个碳原子的直链或支链烷基链，并且包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等。
术语“C1-C4卤代烷基”是指具有1-4个碳原子和1-5个卤素的直链或支链烷基链，并且包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙基等。
术语“C2-C4烯基”是指具有2-4个碳原子和1个碳-碳双键的直链或支链烯基链，并且包括乙烯、丙烯、异丙烯、丁烯、异丁烯、仲丁烯等。
术语“C2-C4炔基”是指具有2-4个碳原子和1个碳-碳三键的直链或支链炔基链，并且包括乙炔、炔丙基等。
术语“C1-C4烷氧基”是指通过氧原子连接的C1-C4烷基，并且包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基等。
术语“C3-C6环烷基”是指3-6个碳原子的烷基环，并且包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“卤素”和“卤代”是指氯、氟、溴或碘原子。
术语“C6-或C10-元芳基”是指苯基或萘基。
术语“C6-或C10-元芳氧基”是指通过氧原子连接的苯基或萘基，并且包括苯氧基和萘氧基。
术语“C6-或C10-元芳硫基-氧基”是指通过硫原子连接的苯基或萘基，并且包括苯硫基-氧基和萘硫基-氧基。进一步应当理解，术语“C6-或C10-元芳硫基-氧基”也涵盖其中硫是-SO2-和-S(O)-。
术语“4-7元杂环烷基”是指具有一个或多个杂原子、优选1、2或3个杂原子的4-7元单环饱和的或部分(但非完全)不饱和的环，所述杂原子选自氮、氧和硫，并且所述环任选地包括羰基以形成内酰胺或内酯。应当理解，在包括硫的情况下，所述硫可以是-S-、-SO-或-SO2-。例如，但非限制性地，该术语包括氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氧杂环丁基、二氧杂环戊烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基、六氢嘧啶基、四氢嘧啶基、二氢咪唑基等。
术语“5元杂芳基”是指含有1-4个碳原子和1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的单环的、完全不饱和的5元环。例如，但非限制性地，该术语包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基等。应当理解，5元杂芳基可以作为取代基通过环碳或环氮原子而连接，只要这样的连接模式可用，例如对于吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基等。
术语“6元杂芳基”是指含有1-5个碳原子和选自氮、氧和硫的一个或多个、通常1-4个杂原子的单环的、完全不饱和的6元环。例如，但非限制性地，该术语包括吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基等。应当理解，6元杂芳基可以作为取代基通过环碳或环氮原子而连接，只要这样的连接模式可用。
术语“5-10元杂芳基”是指含有1-9个碳原子和选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子、优选1、2或3个杂原子的单环或多环完全不饱和的5-10元环或环系统。例如，但非限制性地，该术语包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、噻唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、氮杂环庚三烯基、二氮杂环庚三烯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并吡嗪基、苯并吡唑基、喹唑啉基、噻吩并吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基等。应当理解，具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子的5-10元杂芳基可以作为取代基通过环碳或环氮原子而连接，只要这样的连接模式可用。
术语“5-10元杂芳基氧基”是指通过氧原子连接的具有选自O、S和N的一个或多个杂原子、优选1、2或3个杂原子的5-10元杂芳基，并且包括咪唑基氧基、吡唑基氧基、吡啶基氧基、嘧啶基氧基、喹啉基氧基等。
术语“氧代”是指氧原子与其所连接的碳双键键合以形成酮或醛的羰基。例如，吡啶酮基被认为是氧代取代的6元杂芳基。
术语“羧基”是指以下基团：
术语“氨基甲酰基”是指以下基团：
术语“C1-C4烷氧基羰基”是指以下基团：
其中R是C1-C4烷基。
本文中关于基团、取代基、部分等所用的术语“不存在”指示该基团、取代基或部分不存在。如果基团、取代基或部分一般地与两个或更多个其它基团、取代基或部分键合，则其它的基团、取代基或部分键合在一起，代替不存在的基团、取代基或部分。例如，对于具有结构A-B-C的化合物；其中B不存在，则A直接与C键合并且所述化合物是A-C。作为另一个例子，对于具有结构A-B-C的化合物；其中C不存在，则所述化合物是A-B。
术语“盐”是指兽医学或药学上可接受的有机酸和碱或无机酸和碱的盐。这样的盐是本领域众所周知的，并且包括在Journal of Pharmaceutical Science，66，2-19(1977)中描述的那些。一个例子是盐酸盐。
术语“取代的”，包括在“任选地被取代的”中使用时，是指基团的一个或多个氢基被非氢基(取代基)替换。应当理解，在每个取代位置处，取代基可以相同或不同。本发明考虑的基团和取代基的组合是稳定或化学上可行的那些。对于本文描述的化合物，其基团和取代基可以根据原子和取代基的允许化合价进行选择，使得选择和取代产生稳定的化合物，例如其不会通过例如重排、环化、消除等而自发地发生转化。
应当理解，当环烷基或杂环烷基环被螺基团取代时，所述螺基团可以在化合价允许时连接至环烷基或杂环烷基的任何位置，从而形成另外的环，使得所述螺基团通过共用原子连接至环烷基或杂环烷基环。这样的螺取代的环的例子包括2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷、2-氮杂螺[3.4]辛烷、6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷等。
术语“稳定的”是指在经受允许其产生的条件时基本上没有改变的化合物。在一个非限制性实例中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是在没有水分或其它化学反应性条件存在下在40℃或更低的温度保持约一周时基本上没有改变的化合物。
应当理解，在本文定义的术语提及碳原子数目的情况下，所提及的数目是指所提及的基团，并且不包括可能存在于其上的任何任选取代基中的任何碳或可能作为稠合环(包括苯并稠合环)的一部分存在的任何碳。
熟练的技术人员将理解，本发明的某些化合物作为异构体存在。本发明的化合物的所有立体异构体，包括任何比率的几何异构体、对映异构体和非对映异构体，被视为在本发明的范围内。
熟练的技术人员还将理解，本发明的某些化合物作为互变异构体存在。本发明的化合物的所有互变异构形式被视为在本发明的范围内。
本发明的化合物还包括所有同位素变体，其中占主导地位的原子质量的至少一个原子被替换为具有相同原子序数但原子质量不同于占主导地位的原子质量的原子。同位素变体(例如，氘，2H)的使用可能提供更大的代谢稳定性。另外，本发明的化合物的某些同位素变体可以掺入放射性同位素(例如，氚、3H或14C)，其可能在药物和/或底物组织分布研究中有用。用发射正电子的同位素诸如11C、18F、15O和13N替代可能在正电子发射体层扫描(PET)研究中有用。
术语“本发明的化合物”包括式(I)的实施方案和本文描述的式(I)所涵盖的其它更具体的实施方案以及本文描述的示例性化合物及这些实施方案中的每一个的盐。
具有如所定义的G的式(I)的化合物具有下式：
另一个实施方案提供了下式的化合物：
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或前述任一种的盐；
其中A1、A2、A3、A4、A5、B1、B2、B3、B4、B5、X1、X2、Y1、Y2、Z1、Z2、Z3、Z4、RA1、RA2、RA3、RB1、RB2、RB4、RB5、R7、Q和n如在概述中所定义。
在式(Ia-1)至(Ia-11a)[即，式(Ia-1)、(Ia-1a)、(Ia-1a-AA)、(Ia-1a-A)、(Ia-1a-A1)、(Ia-1a-A2)、(Ia-1a-BB)、(Ia-1a-B)、(Ia-1a-B1)、(Ia-1a-B2)、(Ia-2)、(Ia-2a)、(Ia-2a-AA)、(Ia-2a-A)、(Ia-2a-A1)、(Ia-2a-A2)、(Ia-3)、(Ia-3a)、(Ia-3a-AA)、(Ia-3a-A)、(Ia-3a-A1)、(Ia-3a-A2)、(Ia-3a-BB)、(Ia-3a-B)、(Ia-3a-B1)、(Ia-3a-B2)、(Ia-3a-CC)、(Ia-3a-C)、(Ia-3a-C1)、(Ia-3a-C2)、(Ia-4)、(Ia-4a)、(Ia-4a-AA)、(Ia-4a-A)、(Ia-4a-A1)、(Ia-4a-BB)、(Ia-4a-B)、(Ia-4a-B1)、(Ia-5)、(Ia-5a)、(Ia-5a-AA)、(Ia-5a-A)、(Ia-5a-A1)、(Ia-5a-A2)、(Ia-5a-B)、(Ia-5a-B1)、(Ia-5a-B2)、(Ia-5a-CC)、(Ia-5a-C)、(Ia-5a-C1)、(Ia-5a-C2)、(Ia-6)、(Ia-6a)、(Ia-6a-AA)、(Ia-6a-A)、(Ia-6a-A1)、(Ia-6a-A2)、(Ia-7)、(Ia-7a)、(Ia-8)、(Ia-8a)、(Ia-8a-AA)、(Ia-8a-A)、(Ia-8a-A1)、(Ia-8a-A2)、(Ia-8a-BB)、(Ia-8a-B)、(Ia-8a-B1)、(Ia-8a-B2)、(Ia-8a-CC)、(Ia-8a-C)、(Ia-8a-C1)、(Ia-8a-C2)、(Ia-9)、(Ia-9a)、(Ia-9a-A)、(Ia-9a-A1)、(Ia-9a-A2)、(Ia-10)、(Ia-10a)、(Ia-11)和(Ia-11a)]的另一个实施方案中，RA1、RA2、RA3当存在时[即，当在式中明确地描绘时]各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、卤素和氰基。在式(Ia-1)至(Ia-11a)的另一个实施方案中，RA1、RA2、RA3当存在时各自独立地选自氢和甲基。
在式(Ia-1)至(Ia-11a)的另一个实施方案中，RB1当存在时选自/>
在式(Ia-1)至(Ia-11a)的另一个实施方案中，RB1当存在时选自：
在式(Ia-1)至(Ia-11a)的另一个实施方案中，RB4当存在时选自：
在式(Ia-1)至(Ia-11a)的另一个实施方案中，R7当存在时是氢。
在式(Ia-1)至(Ia-11a)的另一个实施方案中，Q选自6元芳基和5或6元杂芳基，所述杂芳基具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子，其中所述芳基和杂芳基任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基。在式(Ia-1)至(Ia-11a)的另一个实施方案中，Q选自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自卤素的取代基取代的6元芳基。
在式(Ia-1)至(Ia-11a)的另一个实施方案中，Q选自：
在式(Ia-1)至(Ia-11a)的另一个实施方案中，Q选自：
在式(Ia-1)至(Ia-11a)的另一个实施方案中，
A1、A2、A3、A4、A5、B1、B2、B3、B4、B5、X1、X2、Y1、Y2、Z1、Z2、Z3、Z4、RB2、RB5和n当存在时如在概述中所定义；
RA1、RA2、RA3当存在时各自独立地选自氢和甲基；
RB1当存在时选自：
RB4当存在时选自：
R7当存在时是氢；且
Q选自：
或其盐。
本发明的化合物可以通过多种程序进行制备，其中一些程序在下面进行描述。除非另外指出，否则所有取代基如前面所定义。
通过包括萃取、蒸发、沉淀、色谱法、过滤、研磨、结晶等在内的常规方法，可以回收每个步骤的产物。所述程序可能需要保护某些基团，例如羟基、硫醇、氨基或羧基，以使不希望的反应最小化。保护基团的选择、使用和除去是众所周知的并被认为是标准实践，例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts在Protective Groups in Organic Chemistry(John Wiley andSons，1991)中所述。
如本文中使用的：AcOH是指乙酸；aq.是指水性的，br是指宽峰，CH3CN是指乙腈，CH2Cl2是指二氯甲烷，d是指双峰，dd是指双二重峰，DIPEA是指N-二异丙基乙胺，DMA是指N，N-二甲基乙酰胺，DMF是指N,N-二甲基甲酰胺，DMSO是指二甲基亚砜，ee：是指对映异构体过量，eq.是指当量，ES是指电喷雾电离，EtOAc是指乙酸乙酯，EtOH是指乙醇，h是指小时，H2O是指水，HATU是指1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐，HPLC是指高效液相色谱法，iPrOH是指异丙醇，J是指耦合常数，KOAc是指乙酸钾，K2CO3是指碳酸钾，LCMS是指液相色谱法-质谱法，m/z：是指质荷比，M是指摩尔浓度，m是指多重峰，MeOH是指甲醇，min是指分钟，NaHCO3是指碳酸氢钠，Na2CO3是指碳酸钠，NEt3是指三乙胺，NMR是指核磁共振，NMP是指N-甲基吡咯烷酮，PE是指石油醚，PEG是指聚乙二醇，q是指四重峰，quint.是指五重峰，rt是指室温，Rt是指保留时间，s是指单峰，sat.是指饱和的，T是指温度，t是指三重峰，td是指三二重峰，THF是指四氢呋喃，wt是指重量，并且δ是指化学位移。
方案A
方案A描绘了式(1)的化合物与式(2)的化合物的反应以产生式(Ia)的化合物。所描绘的式(1)的化合物是这样的化合物：其中基团Rx是羟基或如下面讨论的活化基团，并且J和M如在最终的式(Ia)的化合物中所需，或是产生如在最终的式(Ia)的化合物中所需的J和M的基团。本领域中容易理解这样的式(1)的化合物的制备。式(2)的化合物是这样的化合物：其中R7、n、Y1、Y2、Z1、Z2、Z3和Z4如在最终的式(Ia)的产物中所需，或是产生如在最终的式(Ia)的产物中所需的R7、Y1、Y2、Z1、Z2、Z3和Z4的基团。本领域中容易理解这样的式(2)的化合物的制备。
如上所述，方案A描绘了使用式(2)的化合物与式(1)的化合物的反应以产生式(Ia)的化合物。典型基团Rx是羟基或离去基团，诸如氯、溴或咪唑基，活化部分，另一种羧酸(诸如甲酸、乙酸)的混合酸酐，或代表由两种式(1)的化合物形成的对称酸酐的另一部分。例如，可以使用标准的酰胺形成条件，诸如使用偶联剂的那些，包括用于肽偶联的那些，诸如2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐甲铵(HATU)、二环己基碳二亚胺(DCC)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·HCl。如果必要或需要的话，可以使用添加剂诸如4-(二甲基氨基)吡啶、1-羟基苯并三唑等来促进反应。这样的反应通常使用碱(诸如N-甲基吗啉或NEt3)在多种合适的溶剂(诸如CH2Cl2、DMF、NMP、DMA、THF等)中进行。这样的反应是本领域中充分理解和明白的。如众所周知的，其中M是O的(Ia)的化合物可以进一步加工为其中M是S或其中M是NR13的化合物。
本领域普通技术人员将认识到，可以以多种方式加工式(Ia)的化合物以产生式(Ia)的其它化合物。这样的反应包括水解、氧化、还原、烷基化、芳基化(包括杂芳基)酰胺化、磺化等。
另外，在未示出的任选步骤中，通过本领域熟知和理解的方法，可以将式(Ia)的化合物转化成盐。
方案B
方案B描绘了式(3)的化合物和式(4)的化合物的反应以产生式(Ib)的化合物。在所描绘的式(3)的化合物中，J和R7如在最终的式(Ib)的化合物中所需，或是产生如在最终的式(Ib)的化合物中所需的J和R7的基团。本领域中容易理解这样的式(3)的化合物的制备。式(4)的化合物是这样的化合物：其中基团Ry是羧基，或如下面讨论的活化基团，并且n、Y1、Y2、Z1、Z2、Z3和Z4如在最终的式(Ib)的产物中所需，或是产生如在最终的式(Ib)的产物中所需的Y1、Y2、Z1、Z2、Z3和Z4的基团。本领域中容易理解这样的式(4)的化合物的制备。
如上所述，方案B描绘了式(3)的化合物的反应，其中使用式(4)的化合物以产生式(Ib)的化合物。典型基团Ry是羧基或酰氯或酰溴，或imidazide，活化部分，另一种羧酸(诸如甲酸、乙酸)的混合酸酐，或代表由两种式(4)的化合物形成的对称酸酐的另一部分，其中Ry是羧基衍生物或另一个活化部分。这样的反应通常使用碱(诸如N-甲基吗啉或三乙胺)在多种合适的溶剂(诸如CH2Cl2、DMF、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、DMA、THF等)中进行。如众所周知的，其中M是O的式(Ib)的化合物可以进一步加工为其中M是S或其中M是NR13的化合物。
方案C
方案C描绘了式(5)的化合物和式(6)的化合物的反应以产生式(Ib)的化合物。所描绘的式(5)的化合物与在方案B中描述的式(3)的化合物相同。式(6)的化合物是这样的化合物：其中所描绘的n、Y1、Y2、Z1、Z2、Z3和Z4如在最终的式(Ib)的产物中所需，或是产生如在最终的式(Ib)的产物中所需的所描绘的Y1、Y2、Z1、Z2、Z3和Z4的基团。本领域中容易理解这样的式(6)的化合物的制备。使用光气、羰基二咪唑、氨基甲酸异丙烯酯和任选地被取代的苯氧基酰卤诸如对硝基苯氧基碳酰氯形成非对称的脲是众所周知的。
这样的反应通常如下以连续方式进行：使用碱(诸如N-甲基吗啉或三乙胺)在多种合适的溶剂(诸如CH2Cl2、DMF、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、DMA、THF等)中，将光气、羰基二咪唑、氨基甲酸异丙烯酯和任选地被取代的苯氧基酰卤加入式(5)的化合物或式(6)的化合物中。然后加入化合物(5)或化合物(6)中的另一种。
本领域普通技术人员将认识到，在方案B和C中，可以以多种方式加工式(Ib)的化合物以产生式(Ib)的其它化合物。这样的反应包括水解、氧化、还原、烷基化、芳基化(包括杂芳基)酰胺化、磺化等。如众所周知的，其中M是O的式(Ib)的化合物可以进一步加工为其中M是S或其中M是NR13的化合物。
另外，在未示出的任选步骤中，通过本领域熟知和理解的方法，可以将式(Ib)的化合物转化成盐。
下述实施例意图是示例性的和非限制性的，并且代表本发明的具体实施方案。
方法A：在50mm长、2.1mm内径和2.5μm颗粒尺寸的Waters XBridge BEH C18上进行分析。使用的流动相是：A1＝含有0.1％甲酸的水/B1＝含有0.1％甲酸的CH3CN。在40℃的温度和0.6mL/min的流速进行运行，历时1.5min从5％至95％(B1)梯度洗脱，随后在95％(B1)保持0.5min。
方法B1：在SHIMADZU LCMS-UFLC 20-AD-LCMS 2020MS检测器上进行分析；柱：CORTECS C182.7μm，50x2.1mm；洗脱剂A：H2O+0.1体积％甲酸，洗脱剂B：CH3CN+0.10体积％甲酸；梯度：为每种化合物指定；流速1.2mL/min；温度：40℃；PDA扫描：190-400nm。
方法B2：在SHIMADZU LCMS-UFLC 20-AD-LCMS 2020MS检测器上进行分析；柱：Ascentis Express C18 2.7μm，50x3.0mm；洗脱剂A：H2O+0.05体积％三氟乙酸，洗脱剂B：CH3CN+0.05体积％三氟乙酸；梯度：为每种化合物指定；流速1.5mL/min；温度：40℃；PDA扫描：190-400nm。
方法C：在SHIMADZU LCMS-UFLC 20-AD-LCMS 2020MS检测器上进行分析；柱：Infinity Lab Poroshell HPH-C182.7μm，50x3.0mm；洗脱剂A：H2O+0.05体积％碳酸氢铵，洗脱剂B：CH3CN；梯度：为每种化合物指定；流速1.2mL/min；温度：40℃；PDA扫描：190-400nm。
方法D：在50mm长、2.1mm内径和1.7μm颗粒尺寸的Acquity UPLC BEH C18柱上进行分析。使用的流动相是：A1＝含有10mM乙酸铵的水/B1＝含有0.1％甲酸的CH3CN。注射体积是0.1μL。在45℃的温度和0.5mL/min的流速进行运行，梯度洗脱。方法信息(时间(min)和A％)：0-98；0.3-98；3.2-2；4.4-2；4.7-98。
方法E1：在SHIMADZU LCMS-UFLC 20-AD-LCMS 2020MS检测器上进行分析；柱：Kinetex EVO C182.6μm，50x3.0mm；洗脱剂A：H2O+0.05体积％碳酸氢铵，洗脱剂B：CH3CN；梯度：为每种化合物指定；流速1.5mL/min；温度：40℃；PDA扫描：190-400nm。
方法E2：在SHIMADZU LCMS-UFLC 20-AD-LCMS 2020MS检测器上进行分析；柱：LunaOmega 3.0μm，50x3.0mm；洗脱剂A：H2O+0.1体积％甲酸，洗脱剂B：CH3CN+0.1体积％甲酸；梯度：为每种化合物指定；流速1.2mL/min；温度：40℃；PDA扫描：190-400nm。
方法F1：在SHIMADZU LCMS-UFLC 20-AD-LCMS 2020MS检测器上进行分析；柱：Cortecs-C182.7μm，50x2.1mm；洗脱剂A：H2O+0.09体积％甲酸，洗脱剂B：CH3CN+0.1体积％甲酸；梯度：为每种化合物指定；流速1.0mL/min；温度：40℃；PDA扫描：190-400nm。
方法F2：在SHIMADZU LCMS-UFLC 20-AD-LCMS 2020MS检测器上进行分析；柱：Ascentis Express C18 2.7μm，50x3.0mm；洗脱剂A：H2O+0.05体积％三氟乙酸，洗脱剂B：CH3CN+0.05体积％三氟乙酸；梯度：为每种化合物指定；流速1.2mL/min；温度：40℃；PDA扫描：190-400nm。
方法G1：在SHIMADZU LCMS-UFLC 20-AD-LCMS 2020MS检测器上进行分析；柱：Kinetex EVO C18 2.6μm，50x3.0mm；洗脱剂A：H2O+0.05体积％三氟乙酸，洗脱剂B：CH3CN+0.05体积％三氟乙酸；梯度：为每种化合物指定；流速1.2mL/min；温度：40℃；PDA扫描：190-400nm。
方法G2：SHIMADZU LCMS-UFLC 20-AD-LCMS 2020MS检测器；柱：Shim-pack XR-ODS，2.2μm，3.0×50mm；洗脱剂A：H2O+0.05体积％三氟乙酸，洗脱剂B：CH3CN+0.05体积％三氟乙酸；梯度：为每种化合物指定；流速1.5mL/min；温度：40℃；PDA扫描：190-400nm。
实施例1.1
N-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-3-异丙基-7-(2，3，5-三氟苯基)苯并噻吩-2- 甲酰胺
实施例1.1(a)
1-(3-溴-2-氟-苯基)-2-甲基-丙烷-1-酮
在-78℃向1-溴-2-氟-苯(5g，28mmol)在无水THF(50mL)中的搅拌溶液中逐滴加入LDA(21.4mL，2M在无水THF中)，并将反应混合物在相同温度搅拌3h。加入N-甲氧基-N,2-二甲基-丙酰胺(3.7g，28.6mmol)以后，将得到的反应混合物在-78℃搅拌40min。将反应混合物通过加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭，并用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗制的化合物通过硅胶柱色谱法纯化，用10％EtOAc/PE洗脱以得到1-(3-溴-2-氟-苯基)-2-甲基-丙烷-1-酮。
实施例1.1(b)
7-溴-3-异丙基-苯并噻吩-2-甲酸乙酯
向1-(3-溴-2-氟-苯基)-2-甲基-丙烷-1-酮(3.5g，14.3mmol)和2-硫基乙酸乙酯(1.5g，12.4mmol)在DMF(25mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(5.9g，42.8mmol)，并将得到的反应混合物在100℃搅拌10h。将反应混合物通过加入水(30mL)淬灭，并用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗制的化合物通过硅胶柱色谱法纯化，用20％EtOAc/PE洗脱，以得到7-溴-3-异丙基-苯并噻吩-2-甲酸乙酯。
实施例1.1(c)
3-异丙基-7-(2，3，5-三氟苯基)苯并噻吩-2-甲酸乙酯
向7-溴-3-异丙基-苯并噻吩-2-甲酸乙酯(2g，6.13mmol)和(2，3，5-三氟苯基)硼酸(4.32g，24.5mmol)在二氧杂环己烷(40mL)-水(10mL)混合物中的搅拌溶液中加入Cs2CO3(6g，18.4mmol)，并将反应混合物使用N2脱气10min。随后，加入PdCl2(dppf)(448mg，0.613mmol)和三叔丁基鏻四氟硼酸盐(355mg，1.23mmol)，并将得到的反应混合物在90℃搅拌16h。将反应混合物通过加入水(20mL)淬灭，并用EtOAc(3x 20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗制的化合物通过硅胶柱色谱法纯化，用20％EtOAc/PE洗脱，以得到3-异丙基-7-(2，3，5-三氟苯基)苯并噻吩-2-甲酸乙酯。
实施例1.1(d)
3-异丙基-7-(2，3，5-三氟苯基)苯并噻吩-2-甲酸
向3-异丙基-7-(2，3，5-三氟苯基)苯并噻吩-2-甲酸乙酯(0.5g，1.32mmol)在水(10mL)和二氧杂环己烷(10mL)中的搅拌溶液中加入LiOH(166mg，3.967mmol)。将反应混合物在90℃搅拌16h。将反应混合物通过加入HCl(5.0mL，2N)淬灭，并用5％甲醇在CH2Cl2中的溶液(2x15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过与乙醚和戊烷溶液(1∶1)一起研磨，纯化产物。
实施例1.1(e)
N-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-3-异丙基-7-(2，3，5-三氟苯基)苯并噻吩-2-甲酰胺
向3-异丙基-7-(2，3，5-三氟苯基)苯并噻吩-2-甲酸(377mg，1.08mmol)和2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-胺(242mg，1.62mmol)在DMF(10.0mL)中的搅拌溶液中加入HATU(613mg，1.615mmol)，并将反应混合物在室温搅拌5min。随后，加入DIPEA(416mg，3.23mmol)，并将得到的反应混合物在室温搅拌3h。将反应混合物通过加入水(10mL)淬灭，并用EtOAc(2x 10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗制的化合物通过反相制备型HPLC纯化以得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO)δ[ppm]：10.52(s，1H)，8.23(d，J＝8Hz，1H)，7.71-7.75(m，1H)，7.63(t，J＝7.6Hz，1H)，7.56(m，1H)，7.44(br s，1H)，6.69-6.82(m，4H)，4.33(br s，2H)，3.81-3.87(m，1H)，3.59(br s，2H)，1.47(d，J＝4Hz，6H)。LCMS(方法D)：Rt＝2.61min，m/z＝481.20[M+H]-。
实施例2.1
N-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-3-吗啉代-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并-[2， 3-c]吡啶-2-甲酰胺
实施例2.1(a)
3-氯吡啶-4-甲酸乙酯
在0℃向3-氯吡啶-4-甲酸(10g，63.5mmol)在乙醇(100mL)中的搅拌溶液中加入H2SO4(10mL)，并将得到的反应混合物在80℃加热16h。将反应混合物通过加入饱和NaHCO3水溶液(500mL)淬灭，并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩以提供3-氯吡啶-4-甲酸乙酯。
实施例2.1(b)
3-羟基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
在0℃向3-氯吡啶-4-甲酸乙酯(9.00g，48.5mmol)和2-硫基乙酸乙酯(11.6g，97.0mmol)在DMF(60mL)中的搅拌溶液中加入NaH(2.87g，120mmol)，并将得到的反应混合物在室温搅拌16h。将反应混合物通过加入乙酸(300mL)淬灭，并用EtOAc(2x150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供3-羟基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯。
实施例2.1(c)
3-(三氟甲基磺酰氧基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
在室温向3-羟基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(6.2g，28mmol)和1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(10.0g，28mmol)在CH2Cl2(60mL)中的搅拌溶液中加入NEt3(6.83g，67.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。将反应混合物通过加入水(300mL)淬灭，并用CH2Cl2(2x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩以提供粗产物。将粗制的化合物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-5％EtOAc/PE洗脱，以得到3-(三氟甲基磺酰氧基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯。
实施例2.1(d)
3-吗啉代噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
在室温向3-(三氟甲基磺酰氧基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(3.5g，9.9mmol)和吗啉(0.98g，11.3mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中加入K2CO3(4.05g，29.3mmol)。将反应混合物在100℃加热5h。将反应混合物通过加入水(200mL)淬灭，并用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗制的化合物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-26％EtOAc/PE洗脱，以得到3-吗啉代噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯。
实施例2.1(e)
7-碘-3-吗啉代-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
在氮气气氛下在-78℃向3-吗啉代噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(0.9g，3.08mmol)在无水THF(15mL)中的搅拌溶液中加入TMPMgCl·LiCl(1M在无水THF中；12.3mL，12.3mmol)，并将反应混合物在温热至室温的同时搅拌15min。将反应混合物再次冷却至-78℃并加入碘溶液(溶解在15mL无水THF中，3.9g，15.4mmol)。将得到的溶液在-78℃搅拌30min。将反应混合物通过加入饱和Na2S2O3水溶液(100mL)淬灭，并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(35mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩以得到粗制的化合物。将粗制的化合物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-10％EtOAc/PE洗脱，以得到7-碘-3-吗啉代-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯。
实施例2.1(f)
3-吗啉代-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
向7-碘-3-吗啉代-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(0.7g，1.6mmol)和(2，3，5-三氟苯基)硼酸(589mg，3.34mmol)在1,4-二氧杂环己烷(12mL)：水(3mL)中的搅拌溶液中加入Na2CO3(508mg，4.8mmol)。将反应混合物用氮气脱气10min，随后加入PdCl2(dPpf)(234mg，0.32mmol)；将反应混合物加热至60℃保持16h。将反应混合物通过加入水(100mL)淬灭，并用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗制的化合物通过硅胶柱色谱法纯化，用12％EtOAc/PE洗脱，以得到3-吗啉代-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯。
实施例2.1(g)
3-吗啉代-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸
在室温向3-吗啉代-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(0.45g，1.1mmol)在1，4-二氧杂环己烷(5mL)中的搅拌溶液中加入LiOH水溶液(5mL，138mg，3.3mmol)。将反应混合物加热至80℃。将反应混合物冷却至室温，并浓缩以除去溶剂。通过加入HCl水溶液(1M)将反应混合物的pH调至2-3，用EtOAc(2x50mL)萃取，用水(10mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥，并在减压下减少至干燥，以提供3-吗啉代-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸。
实施例2.1(h)
N-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-3-吗啉代-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
将3-吗啉代-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(0.33g，0.83mmol)、2,3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-胺(188mg，1.25mmol)和HATU(473mg，1.25mmol)在DMF(5mL)中的溶液搅拌15min。随后，加入DIPEA(321mg，2.49mmol)，并将反应混合物在室温搅拌5h。将反应混合物通过加入水(100mL)淬灭，并用EtOAc(3x25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗制的化合物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-20％EtOAc/PE洗脱，以得到N-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-3-吗啉代-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO)δ[ppm]：10.96(s，1H)，8.70(d，J＝5.6Hz，1H)，8.09(d，J＝5.6Hz，1H)，7.80-7.86(m，1H)，7.50(brs，1H)，6.71-6.84(m，4H)，4.38(brs，2H)，3.80(brs，4H)，3.62(brs，2H)，3.33(brs，2H)。LCMS(方法A)：Rt＝2.48min，m/z＝527.16[M+H]+。
实施例2.2
N-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-3-异丙基-7-(2，3，5-三氟苯基、)-噻吩并[2， 3-c]吡啶-2-甲酰胺
实施例2.2(a)
3-异丙烯基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
向化合物3-(三氟甲基磺酰氧基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯-参见实施例2.1(c)(3.5g，9.85mmol)和2-甲基丙-1-烯三氟硼酸钾(2-methylprop-1-ene potassiumtrifluoroborane)(1.74g，11.82mmol)在THF(16mL)：水(4mL)中的搅拌溶液中加入K3PO4(4.18g，19.7mmol)。将反应混合物用氮气脱气10min，随后加入PdCl2(dtbpf)(319mg，0.49mmol)。将反应混合物加热至90℃保持16h。将反应混合物通过加入水(200mL)淬灭，并用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩以得到粗制的化合物。将粗制的化合物通过硅胶柱色谱法纯化，用15％EtOAc/PE洗脱，以得到3-异丙烯基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯。
实施例2.2(b)
3-异丙基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
向3-异丙烯基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(1.5g，6.06mmol)在EtOAc(15mL)中的溶液中加入PtO2(0.688g，3.03mmol)。将反应混合物在氢气气氛下在室温搅拌36h。然后将混合物穿过硅藻土过滤，用EtOAc(100mL)洗涤并在减压下浓缩以得到粗制的化合物。将粗制的化合物通过硅胶柱色谱法纯化，用5％EtOAc/PE洗脱以得到3-异丙基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯。
实施例2.2(c)
7-碘-3-异丙基-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
在氮气气氛下在-78℃向3-异丙基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(130mg，0.52mmol)在无水THF(3mL)中的搅拌溶液中加入TMPMgCl·LiCl(1M在无水THF中，2.08mL，2.08mmol)，并将反应混合物在温热至室温的同时搅拌15min。将反应混合物再次冷却至-78℃，并加入碘溶液(0.658g，2.6mmol，溶解在3mL无水THF中)。将得到的溶液在-78℃搅拌30min。将反应混合物通过加入饱和Na2S2O3硫代硫酸钠水溶液(100mL)淬灭，并用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗制的化合物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-4％EtOAc/石油醚洗脱以得到7-碘-3-异丙基-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯。
实施例2.2(d)
3-异丙基-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
向7-碘-3-异丙基-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(0.17g，0.45mmol)和(2，3，5-三氟苯基)硼酸(0.159g，0.9mmol)在1，4-二氧杂环己烷(4mL)：水(1mL)中的搅拌溶液中加入Na2CO3(0.143g，1.35mmol)。将反应混合物用氮气脱气10min，然后加入PdCl2(dppf)(0.065g，0.9mmol)，然后加热至60℃保持16h。然后将反应混合物通过加入水(50mL)淬灭，并用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩以得到粗制的化合物。将粗制的化合物通过硅胶柱色谱法纯化，用10％EtOAc/PE洗脱以得到3-异丙基-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯。
实施例2.2(e)
3-异丙基-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸
在室温向3-异丙基-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(0.13g，0.34mmol)在1，4-二氧杂环己烷(3mL)中的搅拌溶液中加入LiOH·H2O溶液(43mg，1.02mmol)在水(3mL)中的溶液，并将得到的混合物加热至80℃保持2h。然后将反应混合物冷却至室温并在减压下蒸发溶剂。加入H2O，通过加入HCl水溶液(1M)将pH调至2-3，并将水性混合物用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层用H2O(10mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥以提供3-异丙基-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸。
实施例2.2(f)
N-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-3-吗啉代-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
将3-异丙基-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(0.13g，0.37mmol)、2,3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-胺(0.083g，0.55mmol)和HATU(0.209g，0.55mmol)在DMF(3mL)中的溶液搅拌15min。随后，加入DIPEA并将反应混合物在室温搅拌。将反应混合物通过加入水(30mL)淬灭，并用EtOAc(3x25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗制的化合物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-17％EtOAc/PE洗脱以得到N-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-3-吗啉代-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO)δ[ppm]：10.8(s，1H)，8.71(d，J＝5.2Hz，1H)，8.20(d，J＝5.6Hz，1H)，7.78-7.85(m，1H)，7.51-7.53(m，1H)，6.69-6.87(m，4H)，4.34(brs，2H)，3.78(quint，J＝6.8Hz，1H)，3.60(brs，2H)，1.48(d，J＝7.2Hz，6H)。LCMS(方法D)：Rt＝2.93min，m/z＝484.16[M+H]+。
实施例3.1
3-(2，6-二氟苯基)-N-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-7-异丙基-2-甲基-吡唑 并[1，5-a]嘧啶-6-甲酰胺
实施例3.1(a)
根据WO2017178416合成了3-(2，6-二氟苯基)-7-异丙基-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸。
实施例3.1(b)
3-(2，6-二氟苯基)-N-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-7-异丙基-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酰胺
向3-(2,6-二氟苯基)-7-异丙基-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸(0.12g，0.362mmol)和2,3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-胺(0.065g，0.434mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中加入HATU(165mg，0.434mmol)，并将得到的混合物搅拌5min，随后加入DIPEA(0.2mL，1.08mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌5h。将反应物通过加入H2O(10mL)淬灭，并将得到的沉淀物通过过滤进行收集，用H2O(20mL)洗涤并在真空中干燥以得到粗制的化合物。将粗制的化合物通过硅胶柱色谱法纯化，用10-30％EtOAc/PE洗脱以得到3-(2，6-二氟苯基)-N-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-7-异丙基-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO)δ[ppm]：10.71(s，1H)，8.63(s，1H)，7.52-7.60(m，1H)，7.27(t，J＝8Hz，1H)，7.02(d，J＝6.8Hz，1H)，6.76-6.93(m，3H)，4.37(t，J＝4Hz,2H)，3.90-3.97(m，1H)，3.66(br s，2H)，2.36(s，3H)，1.59(d，J＝7.2Hz，6H)。LCMS(方法D)：Rt＝2.89min，m/z＝462.14[M+H]-。
实施例4.1
N-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-3-异丙基-6-甲基-7-(2，3，5-三氟苯基)-吡 唑并[5，1-b]噻唑-2-甲酰胺
实施例4.1(a)
2-氯-4-甲基-3-氧代-戊酸乙酯
在0℃向硫酰氯(2.55g，19.0mmol)在甲苯(10mL)中的冰冷却搅拌溶液中逐滴加入4-甲基-3-氧代-戊酸乙酯(3.00g，18.96mmol)在甲苯(10mL)中的溶液，然后将得到的混合物在室温搅拌16h。将反应混合物通过加入饱和NaHCO3水溶液(100mL)淬灭，并将水层用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩以提供2-氯-4-甲基-3-氧代-戊酸乙酯。
实施例4.1(b)
3-甲基-1，4-二氢吡唑-5-硫酮
在室温向3-甲基-1,4-二氢吡唑-5-酮(3g，30.58mmol)在甲苯(75mL)中的搅拌溶液中加入劳森试剂(6.18g，15.29mmol)，并将得到的混合物在110℃搅拌12h。在冷却后得到白色沉淀物，将反应混合物冷却至室温。将沉淀物滤出，用EtOAc(50mL)洗涤并在真空中干燥以提供3-甲基-1,4-二氢吡唑-5-硫酮。
实施例4.1(c)
3-异丙基-6-甲基-吡唑并[5，1-b]噻唑-2-甲酸乙酯
将2-氯-4-甲基-3-氧代-戊酸乙酯(1.00g，5.19mmol)和3-甲基-1,4-二氢吡唑-5-硫酮(594mg，5.19mmol)在EtOH(10mL)中的混合物在80℃加热16h。将反应混合物通过加入H2O(100mL)淬灭，并用EtOAc(2x 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩以提供粗制的化合物。将粗制的化合物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-1％EtOAc/PE洗脱以得到3-异丙基-6-甲基-吡唑并[5，1-b]噻唑-2-甲酸乙酯。
实施例4.1(d)
7-溴-3-异丙基-6-甲基-吡唑并[5，1-b]噻唑-2-甲酸乙酯
向3-异丙基-6-甲基-吡唑并[5，1-b]噻唑-2-甲酸乙酯(0.16g，0.63mmol)在CCl4(5mL)中的冰冷搅拌溶液中加入NBS(124mg，0.69mmol)，然后将混合物搅拌2h，并允许温热至室温。将反应混合物通过加入H2O(100mL)淬灭，并用CH2Cl2(2x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩以得到7-溴-3-异丙基-6-甲基-吡唑并[5，1-b]噻唑-2-甲酸乙酯。
实施例4.1(e)
7-溴-3-异丙基-6-甲基-吡唑并[5，1-b]噻唑-2-甲酸
在室温向7-溴-3-异丙基-6-甲基-吡唑并[5，1-b]噻唑-2-甲酸酯(0.19g，0.57mmol)在1，4-二氧杂环己烷(2mL)中的搅拌溶液中加入LiOH·H2O水溶液(2ml)，然后将得到的混合物在80℃加热2h。将反应混合物冷却至室温，并在减压下浓缩至干燥。将残余物用冷H2O稀释，并通过加入HCl水溶液(1M)将反应混合物的pH调至2-3。将水溶液用EtOAc(2x30mL)萃取，用H2O(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩以得到7-溴-3-异丙基-6-甲基-吡唑并[5，1-b]噻唑-2-甲酸。
实施例4.1(f)
7-溴-N-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-3-异丙基-6-甲基-吡唑并[5，1-b]噻唑-2-甲酰胺
将7-溴-3-异丙基-6-甲基-吡唑并[5，1-b]噻唑-2-甲酸(0.40g，1.31mmol)、2,3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-胺(0.256g，1.70mmol)和HATU(0.745g，1.96mmol)在DMF(5mL)中的溶液在室温搅拌15min。随后，加入DIPEA(0.507g，3.93mmol)，并将反应混合物在室温搅拌5h。将反应混合物通过加入H2O(30mL)淬灭，并用EtOAc(3x25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗制的化合物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-7％EtOAc/PE洗脱以得到7-溴-N-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-3-异丙基-6-甲基-吡唑并[5，1-b]噻唑-2-甲酰胺。
实施例4.1(g)
N-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-3-异丙基-6-甲基-7-(2，3，5-三氟苯基)吡唑并[5，1-b]噻唑-2-甲酰胺
向7-溴-N-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-3-异丙基-6-甲基-吡唑并[5，1-b]噻唑-2-甲酰胺(0.13g，0.29mmol)和(2，3，5-三氟苯基)硼酸(105mg，0.58mmol)在1,4-二氧杂环己烷(3mL)：H2O(1mL)中的搅拌溶液中加入Na2CO3(0.092g)。将反应混合物用氮气脱气10min，然后加入PdCl2(dppf)·CH2Cl2复合物(0.023g，0.029mmol)。将反应混合物再次用氮气脱气10min并在100℃在微波中照射40min。将反应混合物通过加入H2O(100mL)淬灭，并用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩以得到粗制的化合物。将粗制的化合物通过硅胶柱色谱法纯化，用20％EtOAc/PE洗脱，以得到N-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-3-异丙基-6-甲基-7-(2，3，5-三氟苯基)吡唑并[5，1-b]噻唑-2-甲酰胺。1H-NMR(400MHz，DMSO)δ[ppm]9.86-10.51(m，1H)，7.48-7.55(m，1H)，7.25-7.35(m，1H)，6.71-6.92(m，4H)，4.1-4.8(m，3H)，3.51-3.6(m，2H)，2.31-2.48(m，3H)，1.51(d，J＝6.8Hz，6H)。LCMS(方法A)：Rt＝2.54；m/z＝487.12[M+H]+。
实施例4.2
N-(2，3-二氢-4H-苯并[b] [1，4]噁嗪-4-基)-6-甲基-3-吗啉代-7-(2，3，5-三氟 苯基)吡唑并[5，1-b]噻唑-2-甲酰胺
实施例4.2(a)
5-甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-硫酮
在惰性氮气气氛下，放置3-甲基-5-吡唑啉酮(10.0g，102mmol)和劳森试剂(20.2g，50.0mmol)在甲苯(200mL)中的溶液。将得到的溶液在110℃搅拌24h。冷却至室温以后，将得到的混合物在减压下浓缩。加入正己烷，并将沉淀物通过过滤进行收集，用正己烷洗涤，然后在真空中干燥以产生5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-硫酮。
实施例4.2(b)
6-甲基吡唑并[5，1-b]噻唑-2-甲酸乙酯
在惰性氮气气氛下放置5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-硫酮(26.20g，91.79mmol，40％纯度)和2-氯-3-氧代丙酸乙酯(20.7g，138mmol)在EtOH(250mL)中的溶液。将得到的混合物在90℃搅拌过夜。冷却至室温以后，将得到的混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc＝5∶1)纯化以产生6-甲基吡唑并[3，2-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯。
实施例4.2(c)
7-溴-6-甲基吡唑并[5，1-b]噻唑-2-甲酸乙酯
在惰性氮气气氛下在0℃放置6-甲基吡唑并[3，2-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯(5.20g，24.73mmol)在DMF(120mL)中的溶液。然后，在0℃加入NBS(4.84g，27.19mmol)。将混合物搅拌2h。将反应混合物倒入H2O中，并用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc∶PE＝0～10％)纯化以得到7-溴-6-甲基吡唑并[3，2-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯。
实施例4.2(d)
6-甲基-7-(2，3，5-三氟苯基)吡唑并[5，1-b]噻唑-2-甲酸乙酯
在惰性氮气气氛下放置7-溴-6-甲基吡唑并[3，2-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯(3.00g，10.38mmol)在1,4-二氧杂环己烷/H2O(54mL，v∶v＝5/1)中的溶液、2,3，5-三氟苯基硼酸(2.74g，15.58mmol)、xphos(890mg，1.87mmol)、XPhos Pd G3(878mg，1.04mmol)和K2CO3(2.87g，20.77mmol)。将得到的混合物在100℃在微波辐射下搅拌1h。冷却至室温以后，将反应混合物倒入H2O中，并用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc＝10∶1)纯化以产生6-甲基-7-(2，3，5-三氟苯基)吡唑并[3，2-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯。
实施例4.2(e)
3-碘-6-甲基-7-(2，3，5-三氟苯基)吡唑并[5，1-b]噻唑-2-甲酸乙酯
在惰性氮气气氛下在0℃放置在无水THF(6mL，6.0mmol)中的(TMP)MgCl2·LiCl(1.0M)。然后，将在无水THF(4.3mL，3.0mmol)中的ZnCl2-溶液(0.7M)缓慢地加入上述溶液中。将得到的混合物在0℃搅拌2h以产生(TMP)2ZnCl2溶液。在惰性气氛下，在0℃制备6-甲基-7-(2，3，5-三氟苯基)吡唑并[3，2-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯(1.02g，3.00mmol)在无水THF(10.00mL)中的溶液。在0℃向其中缓慢地加入(TMP)2ZnCl2溶液(3.00mmol)。2h以后，在0℃加入碘(829mg，3.27mmol)，并将混合物搅拌另外2h。将反应通过在0℃加入Na2SO3水溶液淬灭。将得到的混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc＝5∶1)纯化以提供3-碘-6-甲基-7-(2，3，5-三氟苯基)吡唑并[3，2-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯。
实施例4.2(f)
3-乙酰基-6-氟-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸
将3-氯-6-甲基-7-(2，3，5-三氟苯基)吡唑并[3，2-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯(534.00mg，1.00mmol，70％)、吗啉(173.80mg，2.00mmol)和K2CO3(413.55mg，2.99mmol)在DMF(4.0mL)中的溶液在80℃搅拌6h。冷却至室温以后，将溶液用H2O稀释，并用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc＝5∶1)纯化以提供6-甲基-3-(吗啉-4-基)-7-(2，3，5-三氟苯基)吡唑并[3，2-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯。
实施例4.2(g)
6-甲基-3-吗啉代-7-(2，3，5-三氟苯基)吡唑并[5，1-b]噻唑-2-甲酸钾
将3-乙酰基-6-氟-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸(250mg，0.59mmol，68％纯度)、TMSOK(266mg，1.76mmol)和无水THF(8.0mL)的溶液在室温搅拌过夜。然后在真空中浓缩溶液以提供6-甲基-3-吗啉代-7-(2，3，5-三氟苯基)吡唑并[5，1-b]噻唑-2-甲酸钾(直接用于下一步中)。
实施例4.2(h)
N-(2，3-二氢-4H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)-6-甲基-3-吗啉代-7-(2，3，5-三氟苯基)-吡唑并[5，1-b]噻唑-2-甲酰胺
将6-甲基-3-吗啉代-7-(2，3，5-三氟苯基)吡唑并[5，1-b]噻唑-2-甲酸钾(180mg，0.41mmol，60％纯度)、HBTU(472mg，1.24mmol)和DMF(5mL)的溶液在室温搅拌1h。然后，在0℃缓慢地加入在无水THF(3mL)中的DIPEA(160mg，1.24mmol)和2,3-二氢-4H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-胺(124mg，0.83mmol)。将得到的溶液在室温搅拌过夜。然后将溶液用H2O稀释，并用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC[流动相A：H2O(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：CH3CN；流速：60mL/min；梯度：在7min中53％B至83％B]进一步纯化以提供N-(2，3-二氢-4H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)-6-甲基-3-吗啉代-7-(2，3，5-三氟苯基)吡唑并[5，1-b]噻唑-2-甲酰胺。
1H-NMR(400MHz，90℃，DMSO-d6)δ[ppm]9.80(s，1H)，7.41-7.38(m，1H)，7.20-7.15(m，1H)，6.84-6.75(m，4H)，4.40-4.32(m，2H)，3.83-3.80(m，4H)，3.62-3.52(m，6H)，2.48(s，3H)。LCMS(方法E1)Rt＝1.06min；m/z＝530(M+H)+。
实施例4.3
N-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-3-(2-羟基丙烷-2-基)-6-甲基-7-(2,3，5-三 氟苯基)吡唑并[3，2-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
实施例4.3(a)
3-(1-乙氧基乙烯基)-6-甲基-7-(2，3，5-三氟苯基)吡唑并[3，2-b][1，3]噻唑-2-甲酸酯
在惰性氮气气氛下放置3-碘-6-甲基-7-(2，3，5-三氟苯基)吡唑并[3，2-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯(实施例4.2(e)；150mg，0.322mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(232mg，0.644mmol)、Pd(PPh3)4(37mg，0.032mmol)和1,4-二氧杂环己烷(2mL)。将混合物在90℃搅拌过夜。冷却至室温以后，将溶液用H2O稀释，并用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE∶EtOAc＝1∶1)纯化以提供3-(1-乙氧基乙烯基)-6-甲基-7-(2，3，5-三氟苯基)吡唑并[3，2-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯。
实施例4.3(b)
3-(1-乙氧基乙烯基)-6-甲基-7-(2，3，5-三氟苯基)吡唑并[3，2-b][1，3]噻唑-2-甲酸
向3-(1-乙氧基乙烯基)-6-甲基-7-(2，3，5-三氟苯基)吡唑并[3，2-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯(120mg，0.292mmol)在THF/H2O(1mL/1mL)中的溶液中加入LiOH(21mg，0.876mmol)。将混合物在室温搅拌2h。反应结束后，在减压下蒸发THF，通过加入HCl水溶液(1M)将混合物的pH值调至5。将得到的混合物用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以提供3-(1-乙氧基乙烯基)-6-甲基-7-(2，3，5-三氟苯基)吡唑并[3，2-b][1，3]噻唑-2-甲酸。
实施例4.3(c)
N-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-3-(1-乙氧基乙烯基)-6-甲基-7-(2，3，5-三氟苯基)-吡唑并[3，2-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
向3-(1-乙氧基乙烯基)-6-甲基-7-(2，3，5-三氟苯基)吡唑并[3，2-b][1，3]噻唑-2-甲酸(95mg，0.248mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入2,3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-胺(45mg，0.298mmol)、HATU(113mg，0.298mmol)和DIPEA(0.13mL，0.744mmol)。将混合物在室温搅拌3h。反应结束后，将得到的混合物用H2O处理，并用EtOAc(3x)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE∶EtOAc＝1∶1)纯化以提供N-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-3-(1-乙氧基乙烯基)-6-甲基-7-(2，3，5-三氟苯基)吡唑并[3，2-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺。
实施例4.3(d)
3-乙酰基-N-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-6-甲基-7-(2，3，5-三氟苯基)吡唑并[3，2-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
在惰性氮气气氛下放置在CH3CN(1mL)中的N-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-3-(1-乙氧基乙烯基)-6-甲基-7-(2，3，5-三氟苯基)吡唑并[3，2-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺(60mg，0.117mmol)和HCl(6N，1mL)。将混合物在室温搅拌过夜。然后将溶液在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(流动相A：H2O(0.1％FA)，流动相B：CH3CN；梯度：在8min中55％B至74％B)纯化以提供3-乙酰基-N-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-6-甲基-7-(2，3，5-三氟苯基)吡唑并[3，2-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺。
实施例4.3(e)
N-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-3-(2-羟基丙烷-2-基)-6-甲基-7-(2，3，5-三氟-苯基)吡唑并[3，2-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
在惰性氮气气氛下放置3-乙酰基-N-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-6-甲基-7-(2，3，5-三氟苯基)吡唑并[3，2-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺(20mg，0.040mmol)在无水THF(1mL)中的溶液。然后在0℃加入CH3MgBr(0.06mL，0.060mmol)。将得到的溶液在0℃搅拌2h。反应结束后，将得到的混合物用饱和NH4Cl水溶液处理，并用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(流动相A：H2O(0.1％FA)，流动相B：CH3CN；梯度：在7min中58％B至86％B)纯化以提供N-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-3-(2-羟基丙烷-2-基)-6-甲基-7-(2，3，5-三氟苯基)吡唑并[3，2-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：10.84(br s，1H)，7.55-7.52(m，1H)，7.38-7.34(m，1H)，6.96-6.94(m，1H)，6.79-6.71(m，3H)，4.40-4.32(m，2H)，3.58-3.57(m，2H)，2.45(s，3H)，1.81(s，6H)。LCMS(方法B1)Rt＝1.29min；m/z＝502.95(M+H)+。
实施例5.1
8-(2，6-二氟苯基)-N-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-4-异丙基-7-甲基-吡唑 并[5，1-c][1，2，4]三嗪-3-甲酰胺
实施例5.1(a)
4-异丙基-7-甲基-吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪-3-甲酸乙酯
将3-氨基-5-甲基吡唑(3.65g，37.55mmol)在EtOH(40mL)和H2O(21mL)中的溶液在氮气气氛下冷却至0℃，并加入亚硝酸钠(3.91g，56.7mmol)在H2O(21mL)中的冷却溶液(0℃)。在0℃加入HCl(37％在H2O中，9.5mL，120mmol)在H2O(7mL)中的溶液。然后，加入在EtOH(7mL)中的异丁酰基乙酸乙酯(6.80mL，42mmol)，随后加入醋酸钠(9.25g，112.72mmol)。将得到的反应混合物在0℃搅拌30min，然后在50℃加热18h。该时间以后，将混合物在真空中浓缩至一半体积。将混合物用H2O(100mL)稀释，然后用EtOAc(100mL)和10％MeOH/CH2C12(100mL)萃取。将合并的有机层和水层过滤以除去棕色沉淀物，然后分离。将水层用CH2Cl2(2x100mL)萃取，将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗制混合物通过硅胶柱色谱法纯化，用10-25％EtOAc/环己烷洗脱以提供4-异丙基-7-甲基-吡唑并[5，1-c][1，2,4]三嗪-3-甲酸乙酯。
实施例5.1(b)
8-溴-4-异丙基-7-甲基-吡唑并[5，1-c][1，2,4]三嗪-3-甲酸乙酯
在氮气气氛下向4-异丙基-7-甲基-吡唑并[5，1-c][1，2,4]三嗪-3-甲酸乙酯(3.29g，13.28mmol)在CH3CN(66mL)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(2.40g，13.51mmol)。将冰冷的H2O(200mL)倒入反应混合物中，造成黄色固体沉淀。将固体滤出并在真空中在40℃干燥过夜。将化合物不经进一步纯化用在下一步中。
实施例5.1(c)
8-溴-4-异丙基-7-甲基-吡唑并[5，1-c][1，2,4]三嗪-3-甲酸乙酯
向8-溴-4-异丙基-7-甲基-吡唑并[5，1-c][1，2,4]三嗪-3-甲酸乙酯(0.05g，0.15mmol)和(2,6-二氟苯基)-硼酸(0.072g，0.458mmol)在THF(2mL)中的搅拌溶液中加入K3PO4(0.9mL，0.458mmol，0.5M在H2O中)。将反应混合物用氮气脱气3min，加入Xphos Pd G4(0.013g，0.015mmol)，并将混合物加热至70℃保持32h。将反应混合物用H2O(5mL)淬灭，并用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗制的化合物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-20％EtOAc/PE洗脱，以提供8-溴-4-异丙基-7-甲基-吡唑并[5，1-c][1，2,4]三嗪-3-甲酸乙酯。
实施例5.1(d)
8-(2,6-二氟苯基)-4-异丙基-7-甲基-吡唑并[5，1-c][1，2,4]三嗪-3-甲酸
在室温向8-溴-4-异丙基-7-甲基-吡唑并[5，1-c][1，2,4]三嗪-3-甲酸乙酯(0.03g，0.083mmol)在1，4-二氧杂环己烷(0.5mL)中的搅拌溶液中加入H2O(0.5mL)和LiOH·H2O(0.01g，0.25mmol)，并将混合物在90℃加热5h。将混合物冷却至室温并在减压下蒸发溶剂。将残余物溶解在H2O(1mL)中，通过加入HCl水溶液(1M)酸化至pH 2-3，并用EtOAc(2x5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩以提供8-(2，6-二氟苯基)-4-异丙基-7-甲基-吡唑并[5，1-c][1，2,4]三嗪-3-甲酸。
实施例5.1(e)
8-(2，6-二氟苯基)-N-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-4-异丙基-7-甲基-吡唑并[5，1-c][1，2,4]三嗪-3-甲酰胺
将8-(2，6-二氟苯基)-4-异丙基-7-甲基-吡唑并[5，1-c][1，2,4]三嗪-3-甲酸(0.015g，0.045mmol)、2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-胺(0.020g，0.13mmol)和HATU(0.03433g，0.09mmol)在DMF(1mL)中的溶液搅拌15min。随后，加入DIPEA(0.023g，0.18mmol)，并将反应混合物在室温搅拌20h，然后加热至50℃保持16h。将反应通过加入H2O(2mL)淬灭，并用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩以得到粗制的化合物。将粗制的化合物通过制备型HPLC纯化。1H NMR(400MHz，DMSO)δ[ppm]：10.97(s，1H)，7.63-7.66(m，1H)，7.36(t，J＝8Hz，1H)，6.93(d，J＝7.2Hz，1H)，6.72-6.82(m，3H)，4.39(m，2H)，4.20(t，J＝6.4Hz，1H)，3.68(br s，2H)，3.1(s，3H)，1.60(d，J＝7.2Hz，6H)。LCMS(方法A)Rt＝2.34；m/z＝465.46[M+H]+。
实施例6.1
N-(2，3-二氢-4H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)-6-氟-3-(2-羟基丙烷-2-基)-7-(2， 3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
实施例6.1(a)
3，5-二氟-4-碘吡啶腈
在氮气气氛下放置二异丙胺(44mL，394mmol)在无水THF(500mL)中的溶液。然后在-78℃缓慢地加入n-BuLi溶液(120mL，290mmol)。搅拌1h以后，在-78℃加入3，5-二氟吡啶-2-甲腈(40g，286mmol)在无水THF(100mL)中的溶液。2h以后，在-78℃加入碘(100g，394mmol)，并将混合物搅拌2h。将反应通过在0℃加入Na2SO3水溶液淬灭。将得到的混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用PE∶EtOAc＝5：1洗脱)纯化以提供3，5-二氟-4-碘吡啶-2-甲腈。
实施例6.1(b)
2-乙炔基-3，5-二氟-4-(2，3，5-三氟苯基)吡啶
在惰性氮气气氛下放置2-乙炔基-3，5-二氟-4-碘吡啶(20g，75.47mmol,)在1,4-二氧杂环己烷：H2O(440mL；10∶1)中的溶液、2,3，5-三氟苯基硼酸(19.91g，113.21mmol)、Pd(DtBPF)Cl2(4.92g，7.55mmol)和K2CO3(32.04g，150.94mmol)。将得到的混合物在90℃搅拌过夜。冷却至室温以后，将混合物过滤并用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc：PE＝0-5％)纯化以提供2-乙炔基-3，5-二氟-4-(2，3，5-三氟苯基)吡啶。
实施例6.1(c)
3-氨基-6-氟-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
在惰性氮气气氛下将3，5-二氟-4-(2，3，5-三氟苯基)吡啶-2-甲腈(910mg，2.86mmol)溶解在无水THF(35mL)中。在0℃逐份加入NaH(126mg，3.15mmol)。然后将得到的混合物冷却至-50℃，并加入2-巯基乙酸甲酯(320mg，3.02mmol)在无水THF(5.00mL)中的溶液。将得到的混合物在室温搅拌过夜。将反应用痕量的冷H2O淬灭。将混合物经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物溶解在CH3CN(15.0mL)中并用K2CO3(900mg，6.51mmol)处理。将得到的混合物在80℃搅拌2h。冷却至室温以后，将混合物用冷H2O稀释。将沉淀的固体通过过滤进行收集并在真空中干燥以提供3-氨基-6-氟-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯。
实施例6.1(d)
3-溴-6-氟-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
在惰性氮气气氛下，混合3-氨基-6-氟-7-(2，3，5-三氟苯基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(1.5g，3.58mmol)、CuBr(539mg，3.76mmol)和HBr溶液(26mL，33％HBr在AcOH中)。然后在-5℃逐滴加入NaNO2(296mg，4.29mmol)在H2O(1.5mL)中的溶液。将得到的混合物在室温搅拌过夜，然后用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE∶EtOAc＝4∶1)纯化以提供3-溴-6-氟-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯。
实施例6.1(e)
3-乙酰基-6-氟-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
在惰性氮气气氛下，在1，4-二氧杂环己烷(3mL)中混合3-溴-6-氟-7-(2，3，5-三氟苯基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(300mg，0.71mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)-锡烷(774mg，2.14mmol)和Pd(PPh3)4(83mg，0.07mmol)。将得到的混合物在100℃搅拌过夜。冷却至室温以后，加入HCl(2mL，2M)并将得到的溶液搅拌3h。然后，将溶液用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE∶EtOAc＝2∶1)纯化以提供3-乙酰基-6-氟-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯。
实施例6.1(f)
3-乙酰基-6-氟-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸
向3-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(230mg，0.60mmol)在THF(2.3mL)和H2O(2.3mL)中的溶液中加入LiOH(72mg，3.00mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。通过加入HCl水溶液(1M)将溶液的pH调至5。将混合物用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩以提供3-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-7-(2，3，5-三氟苯基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸。
实施例6.1(g)
3-乙酰基-N-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-6-氟-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并-[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
向3-乙酰基-6-氟-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸(210mg，0.57mmol)和DMF(2mL)的溶液中加入HATU(359mg，0.68mmol)、DIPEA(220mg，1.71mmol)和2,3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-胺(111mg，0.74mmol)。将得到的溶液在室温搅拌过夜。然后将溶液用H2O稀释，并用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE∶EtOAc＝1∶1)纯化以提供3-乙酰基-N-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-6-氟-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺。
实施例6.1(h)
N-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-6-氟-3-(2-羟基丙烷-2-基)-7-(2，3，5-三氟-苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
在惰性氮气气氛下，在0℃将3-乙酰基-N-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-6-氟-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺(150mg，0.30mmol)溶解在无水THF(2mL)中，并加入CH3MgBr(1.5mL，1.50mmol，1M无水THF)。将得到的混合物在0℃搅拌2h。然后加入饱和NH4Cl水溶液，并将混合物用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC[流动相A：H2O(0.1％FA)，流动相B：CH3CN；梯度：在11min中55％B至64％B]纯化以提供N-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-6-氟-3-(2-羟基丙烷-2-基)-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝10.37(s，1H)，8.99(s，1H)，7.97-7.66(m，2H)，6.98(dd，4H)，5.69(s，1H)，4.34(m，2H)，3.59(s，2H)，1.80-1.67(s，6H)。LCMS(方法E1)Rt＝1.42；m/z＝518[M+H]+。
实施例6.2
N-(2，3-二氢-4H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)-6-氟-3-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-7- (2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
实施例6.2(a)
6-氟-3-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
在惰性氮气气氛下，向3-溴-6-氟-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(实施例6.1(d)，200mg，0.48mmol)在1，4-二氧杂环己烷(4mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(55mg，0.05mmol)、K3PO4(303mg，1.43mmol)和3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(85mg，0.76mmol)。将得到的混合物在100℃搅拌过夜。冷却至室温以后，将反应混合物用H2O处理，并用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(EtOAc∶PE＝1∶4)纯化以提供6-氟-3-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯。
实施例6.2(b)
6-氟-3-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸
在0℃向6-氟-3-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-7-(2，3，5-三氟苯基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(180mg，0.43mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入LiOH(125mg，5.21mmol)在H2O(2mL)中的溶液。将反应混合物在65℃搅拌24h。将混合物在减压下浓缩，然后用H2O(5mL)稀释，通过加入HCl水溶液(1M)酸化至pH 3～5，并用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤并在0～10℃在真空中浓缩以提供6-氟-3-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸。
实施例6.2(c)
N-(2，3-二氢-4H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)-6-氟-3-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
向6-氟-3-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸(120mg，0.30mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入HATU(137mg，0.36mmol)、DIPEA(82mg，0.63mmol)和2,3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-胺(59mg，0.39mmol)。将溶液在室温搅拌3h。加入H2O并将混合物用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(EtOAc∶pE＝1∶4)纯化，并通过制备型HPLC(流动相A：H2O(10mmol/LNH4HCO3+0.1％NH3·H2O)，流动相B：CH3CN；梯度：在9min中53％B至78％B)进一步纯化以提供N-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-6-氟-3-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺。1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]8.65(s，1H)，7.13(d，2H)，6.86(s，4H)，5.49(d，1H)，4.89(s，2H)，4.58-4.76(m，2H)，4.47(s，2H)，3.66(s，2H)。LCMS(方法G1)Rt＝1.52；m/z＝533.15[M+H]+。
实施例6.3
N-(2，3-二氢-4H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)-6-氟-3-异丙基-7-(2，3，5-三氟-苯 基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
实施例6.3(a)
6-氟-3-(丙-1-烯-2-基)-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
在惰性氮气气氛下，在THF(10mL)和H2O(2mL)中混合3-溴-6-氟-7-(2，3，5-三氟苯基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(300mg，0.71mmol)、4,4,5，5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(180mg，1.07mmol)、Pd(DtBPF)Cl2(47mg，0.07mmol)和K3PO4(303mg，1.428mmol)。将得到的混合物在90℃搅拌3h。冷却至室温以后，将反应混合物用EtOAc稀释，用H2O洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc＝2∶1)纯化以产生6-氟-3-(丙-1-烯-2-基)-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯。
实施例6.3(b)
6-氟-3-异丙基-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
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向6-氟-3-(丙-1-烯-2-基)-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(265mg，0.67mmol)在EtOAc(20mL)中的溶液中加入PtO2(16mg，0.07mmol)。将反应在氢气(1大气压)下在室温搅拌2h。将混合物过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc＝2∶1)纯化以产生6-氟-3-异丙基-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯。
实施例6.3(c)
6-氟-3-异丙基-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸
向6-氟-3-异丙基-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(242mg，0.63mmol)在THF(41mL)中的溶液中加入LiOH(81mg，3.39mmol)在H2O(10mL)中的溶液。将得到的混合物在室温搅拌过夜。反应结束后，在真空中除去THF，并通过加入HCl水溶液(1M)将pH值调至4。将混合物用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以产生6-氟-3-异丙基-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸。
实施例6.3(d)
N-(2，3-二氢-4H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)-6-氟-3-异丙基-7-(2，3，5-三氟苯基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
向6-氟-3-异丙基-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸(150mg，0.41mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-胺(122mg，0.81mmol)、HATU(232mg，0.61mmol)和DIPEA(157mg，1.22mmol)。将得到的混合物在室温搅拌30min。该时间以后，将混合物用H2O处理，并用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC[流动相A：H2O(0.1％FA)，流动相B：CH3CN；梯度：在8min中58％B至82％B]纯化以提供N-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-6-氟-3-异丙基-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]-吡啶-2-甲酰胺。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.65(s，1H)，9.01(s，1H)，7.96-7.86(m，1H)，7.68-7.65(m，1H)，6.86-6.68(m，4H)，4.36-4.33(m，2H)，3.96-3.87(m，1H)，3.62-3.59(m，2H)，1.52(m，6H)。LCMS(方法F2)Rt＝1.517；m/z＝502.00[M+H]+。
实施例6.4
N-(2，3-二氢-4H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)-6-氟-3-吗啉代-7-(2，3，5-三氟苯 基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
实施例6.4(a)
6-氟-3-吗啉代-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
在惰性氮气气氛下，将K2CO3(99mg，0.71mmol)和吗啉(124mg，1.43mmol)加入3-溴-6-氟-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(150mg，0.36mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中。将得到的混合物在80℃搅拌过夜。反应结束后，加入H2O并将得到的混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE∶EtOAc＝4∶1)纯化以产生6-氟-3-(吗啉-4-基)-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯。
实施例6.4(b)
6-氟-3-吗啉代-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸
向6-氟-3-(吗啉-4-基)-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(50mg，0.10mmol)在THF(0.9mL)中的溶液中加入LiOH(15mg，0.61mmol)和H2O(0.9mL)。将得到的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，然后用H2O(5mL)稀释。通过加入HCl水溶液(1M)，将混合物酸化至pH3～5。然后将水溶液用EtOAc萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以提供6-氟-3-(吗啉-4-基)-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸。
实施例6.4(c)
N-(2，3-二氢-4H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)-6-氟-3-吗啉代-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
向6-氟-3-(吗啉-4-基)-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸(80mg，0.19mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入HATU(89mg，0.23mmol)、DIPEA(53mg，0.41mmol)和2,3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-胺(38mg，0.25mmol)。将得到的混合物在室温搅拌过夜，然后用H2O处理，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE∶EtOAc＝4∶1)纯化以提供N-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-6-氟-3-(吗啉-4-基)-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺。1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]11.57(s，1H)，8.75(d，1H)，7.22-7.08(m，2H)，6.92-6.82(m，4H)，4.56-4.48(m，2H)，3.84(t，4H)，3.75-3.57(m，6H)。LCMS(方法G2)Rt＝1.60；m/z＝545.2[M+H]+。
实施例6.5
N-(2，3-二氢-4H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)-3-(2-羟基丙烷-2-基)-7-(2，3，5-三 氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
实施例6.5(a)
3-氟-4-碘吡啶腈
将二异丙胺(18.2g，180.18mmol)在无水THF(400mL)中的溶液置于惰性氮气气氛下。然后在-78℃逐滴加入n-BuLi(68.8mL，172mmol，2.5M在己烷中)。将得到的溶液在-78℃搅拌30min。然后在-78℃逐滴加入在无水THF(20mL)中的3-氟吡啶-2-甲腈(20.0g，164mmol)。将得到的溶液在-78℃搅拌1h。然后，加入碘(83.2g，328mmol)。将得到的溶液在-78℃搅拌1h。然后将反应通过加入H2O淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc∶PE＝0-1∶4)纯化以产生3-氟-4-碘吡啶-2-甲腈。
实施例6.5(b)
3-氟-4-(2，3，5-三氟苯基)吡啶腈
在惰性氮气气氛下，将Pd(dppf)Cl2(3.80g，4.03mmol)和K2CO3(11.15g，80.64mmol)加入3-氟-4-碘吡啶-2-甲腈(10.0g，40.3mmol)和2,3，5-三氟苯基硼酸(8.50g，48.4mmol)在1，4-二氧杂环己烷(200m)和H2O(50mL)中的溶液中。将得到的混合物在75℃搅拌过夜。冷却至室温以后，加入EtOAc。将得到的混合物用H2O洗涤并经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc∶PE＝0-1∶2)纯化以产生3-氟-4-(2，3，5-三氟苯基)吡啶-2-甲腈。
实施例6.5(c)
3-氨基-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
在惰性氮气气氛下，将巯基乙酸甲酯(6.15g，57.94mmol)和K2CO3(8.00g，57.89mmol)加入3-氟-4-(2，3，5-三氟苯基)吡啶-2-甲腈(7.30g，28.95mmol)在CH3CN(50mL)中的溶液中。将得到的混合物在80℃搅拌3h。冷却至室温以后，将反应混合物用H2O/冰处理。将固体通过过滤进行收集并在真空中干燥以产生3-氨基-7-(3，5-二氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯。
实施例6.5(d)
3-溴-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
向3-氨基-7-(3，5-二氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(5.00g，15.61mmol)中加入HBr(50mL，30％HBr在AcOH中)和CuBr(2.46g，17.17mmol)。然后在0℃逐滴加入NaNO2(1.18g，17.17mmol)在H2O(5mL)中的溶液。将得到的溶液在室温搅拌过夜。反应结束后，加入H2O/冰。将固体通过过滤进行收集并在真空中干燥以产生3-溴-7-(3，5-二氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯。
实施例6.5(e)
3-乙酰基-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
在惰性氮气气氛下，向3-溴-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(500mg，1.24mmol)在1,4-二氧杂环己烷(5mL)中的溶液中加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(1.35g，3.73mmol)、Pd(PPh3)4(144mg，0.12mmol)。将得到的混合物在100℃搅拌过夜。冷却至室温以后，加入1M HCl(5mL)，并将得到的混合物在室温搅拌2h。将混合物用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(EtOAc∶PE＝1∶2)纯化以提供3-乙酰基-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯。
实施例6.5(f)
3-乙酰基-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸
向3-乙酰基-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(430mg，1.18mmol)在THF(4mL)中的溶液中加入LiOH(141mg，5.89mmol)和H2O(4mL)。将得到的溶液在室温搅拌2h。通过加入HCl水溶液(1M)，将溶液的pH值调至5。将得到的溶液用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以提供3-乙酰基-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸。
实施例6.5(g)
3-乙酰基-N-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
向3-乙酰基-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸(360mg，1.03mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入HATU(468mg，1.23mmol)、DIPEA(397mg，3.07mmol)和2,3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-胺(200mg，1.33mmol)。将得到的溶液在室温搅拌过夜。然后将混合物用H2O处理，并用EtOAc萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(EtOAc∶PE＝1∶4)纯化以产生3-乙酰基-N-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺。
实施例6.5(h)
N-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-3-(2-羟基丙烷-2-基)-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
在惰性氮气气氛下，在0℃将CH3MgBr(1.5mL，1.55mmol，1M无水THF)加入3-乙酰基-N-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-6-氟-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺(150mg，0.31mmol)在无水THF(2mL)中的溶液中。将得到的溶液在0℃搅拌2h。该时间以后，将混合物用饱和NH4Cl水溶液处理，并用EtOAc萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC[流动相A：H2O(0.1％FA)，流动相B：CH3CN；梯度：在8min中51％B至68％B]纯化以提供N-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-3-(2-羟基丙烷-2-基)-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.37(s，1H)，8.99(s，1H)，7.97-7.66(m，3H)，6.98(dd，4H)，5.69(s，1H)，4.34(m，2H)，3.59(s，2H)，1.80-1.67(s，6H)。LCMS(方法F1)Rt＝1.28；m/z＝502.00[M+H]+。
实施例6.6
N-(2，3-二氢-4H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基、)-3-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-7-(2， 3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
实施例6.6(a)
3-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
在惰性氮气气氛下，将3-氟氮杂环丁烷·HCl(70mg，0.93mmol)、K3PO4(264mg，1.24mmol)和四(三苯基膦)镍(0)(69mg，0.06mmol)加入3-溴-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(250mg，0.62mmol)在1,4-二氧杂环己烷(5.5mL)中的溶液中。将得到的混合物在100℃搅拌过夜。冷却至室温以后，加入EtOAc。将得到的混合物用H2O洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc∶PE＝0-1∶1)纯化以产生3-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯。
实施例6.6(b)
3-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸
向3-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(200mg，0.51mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入LiOH(60mg，2.52mmol)和H2O(10mL)。将得到的溶液在60℃搅拌3天。该时间以后，在减压下蒸发THF，加入H2O，并通过加入HCl水溶液(1M)将混合物的pH值调至4。将得到的溶液用EtOAc萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以产生3-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸。
实施例6.6(c)
N-(2，3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)-3-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
向3-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸(160mg，0.42mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-胺(75mg，0.50mmol)、HATU(239mg，0.63mmol)和DIPEA(162mg，1.26mmol)。将得到的溶液在室温搅拌过夜。反应结束后，加入H2O并将得到的溶液用EtOAc萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC[流动相A：H2O(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3·H2O)，流动相B：CH3CN；梯度：在7min中48％B至78％B]纯化以提供N-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-3-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.29(s，1H)，8.82(s，1H)，7.83(s，1H)，7.68-7.48(m，2H)，6.75-6.369(m，4H)，5.48(d，1H)，4.72-4.65(m，2H)，4.48-4.32(m，4H)，3.56-3.51(m，2H)。LCMS(方法E1)Rt＝143；m/z＝514.95[M+H]+。
实施例6.7
N-(2，3-二氢-4H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)-3-异丙基-7-(2，3，5-三氟苯基)-噻 吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
实施例6.7(a)
3-(丙-1-烯-2-基)-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
在惰性氮气气氛下，向3-溴-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(500mg，1.24mmol)在THF(4mL)和H2O(2mL)中的溶液中加入4,4,5，5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1，3,2-二氧杂硼杂环戊烷(313mg，1.87mmol)、Pd(DtBPF)Cl2(81mg，0.12mmol)和K3PO4(528mg，2.49mmol)。将混合物在90℃搅拌3h。冷却至室温以后，将反应混合物用EtOAc稀释，用H2O洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc∶PE＝0-2∶1)纯化以产生3-(丙-1-烯-2-基)-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯。
实施例6.7(b)
3-异丙基-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
向3-(丙-1-烯-2-基)-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]-吡啶-2-甲酸甲酯(342mg，0.94mmol)在EtOAc(20mL)中的溶液中加入PtO2(21mg，0.09mmol)。将反应在氢气气氛下在室温搅拌2h。将反应混合物过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc：PE＝0-2：1)纯化以产生3-异丙基-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯。
实施例6.7(c)
3-异丙基-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸
向3-异丙基-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(260mg，0.71mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入LiOH(85mg，3.56mmol)和H2O(10mL)。将得到的混合物在室温搅拌过夜。反应结束后，在减压下蒸发THF，加入H2O，并通过加入HCl水溶液(1M)将pH调至4。将得到的混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以产生3-异丙基-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸。
实施例6.7(d)
N-(2，3-二氢-4H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)-3-异丙基-7-(2，3，5-三氟苯基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
向3-异丙基-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸(150mg，0.43mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入2,3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-胺(128mg，0.85mmol)、HATU(243mg，0.64mmol)和DIPEA(166mg，1.28mmol)。将得到的混合物在室温搅拌30min。反应结束后，加入H2O，并将得到的溶液用EtOAc萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC[流动相A：H2O(0.1％FA)，流动相B：CH3CN；梯度：在8min中57％B至73％B]纯化以提供N-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-3-异丙基-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.65(s，1H)，8.92(d，1H)，7.88-7.79(m，1H)，7.64-7.63(m，1H)，7.58-7.53(m，1H)，6.87-6.68(m，4H)，4.36-4.34(m，2H)，3.97-3.88(m，1H)，3.63-3.59(m，2H)，1.53(d，6H)。LCMS(方法F2)Rt＝1.32；m/z＝484.00[M+H]+。
实施例6.8
N-(2，3-二氢-4H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)-3-吗啉代-7-(2，3，5-三氟-苯基)噻 吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
实施例6.8(a)
3-吗啉代-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
在惰性氮气气氛下，在DMF(5mL)中混合3-氨基-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]-吡啶-2-甲酸甲酯(200mg，0.59mmol)、1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(165mg，0.71mmol)和Cs2CO3(385mg，1.18mmol)。将得到的混合物在100℃搅拌过夜。冷却至室温以后，将得到的混合物用H2O处理，并用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc∶PE＝0-2∶1)纯化以提供3-(吗啉-4-基)-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯。
实施例6.8(b)
3-吗啉代-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸
向3-(吗啉-4-基)-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]-吡啶-2-甲酸甲酯(140mg，0.34mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入LiOH(41mg，1.71mmol)和H2o(10mL)。将得到的溶液在室温搅拌过夜。反应结束后，在减压下蒸发THF，加入H2O，并通过加入HCl水溶液(1M)将混合物的pH值调至4。将得到的溶液用EtOAc萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在真空中浓缩以产生3-(吗啉-4-基)-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸。
实施例6.8(c)
N-(2，3-二氢-4H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)-3-吗啉代-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
向3-(吗啉-4-基)-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸(135mg，0.34mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入HATU(195mg，0.51mmol)、DIPEA(133mg，1.03mmol)和2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-胺(56mg，0.38mmol)。将得到的溶液在室温搅拌过夜。反应结束后，加入H2O，并将得到的混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC[流动相A：H2O(10mmol/LNH4HCO3+0.1％NH3·H2O)，流动相B：CH3CN；梯度：在7min中48％B至78％B]纯化以提供N-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-3-(吗啉-4-基)-7-(2，3，5-三氟苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.16(s，1H)，8.68(s，1H)，8.35-8.39(m，1H)，7.70-7.77(m，2H)，7.47-7.51(m，1H)，7.40-7.42(m，1H)，7.29-7.31(m，1H)，7.13-7.15(m，1H)，6.90-6.92(m，1H)，6.80-6.82(m，1H)，4.38-4.40(m，1H)，4.17-4.20(m，1H)，4.05-4.08(m，1H)，3.11-3.15(m，2H)，2.22-2.32(m，2H)，1.20-1.23(m，3H)。LCMS(方法G2)Rt＝1.83；m/z＝527.30[M+H]+。
实施例7.1
N-(2，3-二氢-4H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)-3-异丙基-8-(2，3，5-三氟-苯基)咪 唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
实施例7.1(a)
8-(2，3，5-三氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯
在惰性氮气气氛下，在1,4-二氧杂环己烷(20mL)和H2O(4mL)中混合8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(1.00g，3.72mmol)、2,3，5-三氟苯基硼酸(784mg，4.46mmol)、K2CO3(1.03g，7.43mmol)和Pd(PPh3)4(315mg，0.27mmol)。将得到的溶液在75℃搅拌过夜。冷却至室温以后，将反应混合物用EtOAc稀释，用H2O洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc＝3∶1)纯化以产生8-(2，3，5-三氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯。
实施例7.1(b)
3-溴-8-(2，3，5-三氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯
将8-(2，3，5-三氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(650mg，2.03mmol)、CH2Cl2(20mL)和NBS(542mg，3.04mmol)的溶液在室温搅拌1h。反应结束后，将得到的溶液用CH2Cl2萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc＝4∶1)纯化以产生3-溴-8-(2，3，5-三氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯。
实施例7.1(c)
3-(丙-1-烯-2-基)-8-(2，3，5-三氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯
在惰性氮气气氛下，在1，4-二氧杂环己烷(20mL)和H2O(4mL)中混合3-溴-8-(2，3，5-三氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(650.00mg，1.63mmol)、4,4,5，5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(328mg，1.95mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(132mg，0.16mmol)和K2CO3(450mg，3.26mmol)。将得到的溶液在80℃搅拌过夜。冷却至室温以后，将混合物用EtOAc稀释，用H2O洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc＝3∶1)纯化以产生3-(丙-1-烯-2-基)-8-(2，3，5-三氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯。
实施例7.1(d)
3-异丙基-8-(2，3，5-三氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯
将3-(丙-1-烯-2-基)-8-(2，3，5-三氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(500mg，1.44mmol)和Pd/C(15mg，0.14mmol)在EtOH(20mL)中的混合物在氢气(1大气压)下在室温搅拌30min。该时间以后，将混合物过滤并在真空中浓缩以产生3-异丙基-8-(2，3，5-三氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯。
实施例7.1(e)
3-异丙基-8-(2，3，5-三氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸
将3-异丙基-8-(2，3，5-三氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(150mg，0.41mmol)、THF(2mL)、MeOH(2mL)、H2O(2mL)和LiOH(49.57mg，2.07mmol)的溶液在室温搅拌2h。反应结束后，在减压下蒸发THF，通过加入HCl水溶液(1M)将混合物的pH值调至5。将得到的混合物用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以产生3-异丙基-8-(2，3，5-三氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸。
实施例7.1(f)
N-(2，3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)-3-异丙基-8-(2，3，5-三氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
将3-异丙基-8-(2，3，5-三氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸(130mg，0.39mmol)、2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-胺(88mg，0.58mmol)、HATU(222mg，0.58mmol)和DIPEA(151mg，1.17mmol))在DMF(5.00mL)中的溶液在室温搅拌过夜。该时间以后，将得到的混合物用H2O处理，并用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc＝2∶1)纯化以产生粗产物。将粗产物(90mg)通过制备型HPLC[流动相A：H2O(10mmol/LNH4HCO3+0.1％NH3·H2O)，流动相B：CH3CN；梯度：在10min中53％B至73％B]进一步纯化以产生N-(2，3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)-3-异丙基-8-(2，3，5-三氟-苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]9.40(s，1H)，8.34(d，1H)，7.44(d，1H)，7.39-7.31(m，1H)，7.12-7.01(m，2H)，6.91(d，1H)，6.88-6.73(m，3H)，4.58-4.51(m，1H)，4.47-4.45(m，2H)，3.78-3.72(m，2H)，1.56(d，6H)。LCMS(方法B1)Rt＝1.33min；m/z＝467(M+H)+。
实施例8.1
N-(2，3-二氢-4H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)-3-异丙基-8-(2，3，5-三氟苯基)-咪 唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲酰胺
实施例8.1(a)
8-氯咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯
将3-氯吡嗪-2-胺(3.00g，23.2mmol)、3-溴-2-氧代-丙酸乙酯(4.52g，23.16mmol)和NaHCO3(5.84g，69.52mmol)在CH3CN(60mL)中的溶液在80℃搅拌过夜。冷却至室温以后，将混合物过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc＝1∶1)纯化以产生8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯。
实施例8.1(b)
8-(2，3，5-三氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯
在惰性氮气气氛下，将8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(1.00g，4.43mmol)、2,3，5-三氟苯基硼酸(940mg，5.34mmol)、K2CO3(1.2g，8.86mmol)和Pd(PPh3)4(512mg，0.44mmol)在二氧杂环己烷(20mL)和H2O(4mL)中的混合物在80℃搅拌过夜。冷却至室温以后，将反应混合物用EtOAc稀释，用H2O洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc＝3∶1)纯化以产生8-(2，3，5-三氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯。
实施例8.1(c)
3-溴-8-(2，3，5-三氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯
将8-(2，3，5-三氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(800mg，2.49mmol)、NBS(886mg，4.98mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液在50℃搅拌过夜。反应结束后，将得到的混合物用CH2Cl2萃取，用H2O洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc＝3∶1)纯化以产生3-溴-8-(2，3，5-三氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯。
实施例8.1(d)
3-(丙-1-烯-2-基)-8-(2，3，5-三氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯
在惰性氮气气氛下，将3-溴-8-(2，3，5-三氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(500mg，1.25mmol)、4,4,5，5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1，2-氧杂硼杂环戊烷(249mg，1.50mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(102mg，0.13mmol)和K2CO3(345mg，2.50mmol)在1,4-二氧杂环己烷(10mL)和H2O(2mL)中的混合物在80℃搅拌过夜。冷却至室温以后，将反应混合物用EtOAc稀释，用H2O洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc＝3∶1)纯化以产生3-(丙-1-烯-2-基)-8-(2，3，5-三氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯。
实施例8.1(e)
3-异丙基-8-(2，3，5-三氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯
将3-(丙-1-烯-2-基)-8-(2，3，5-三氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(360mg，1.00mmol)和Pd/C(11mg，0.10mmol)在EtOH(5mL)中的混合物在氢气气氛下在室温搅拌30min。将混合物过滤并在真空中浓缩以产生3-异丙基-8-(2，3，5-三氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯。
实施例8.1(f)
3-异丙基-8-(2，3，5-三氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸
将3-异丙基-8-(2，3，5-三氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(250mg，0.69mmol)和LiOH(82mg，3.44mmol)在MeOH(2mL)、THF(2mL)和H2O(2mL)中的溶液在室温搅拌过夜。反应结束后，在减压下蒸发THF，通过加入HCl水溶液(1M)将混合物的pH值调至5。将得到的混合物用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以产生3-异丙基-8-(2，3，5-三氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸。
实施例8.1(g)
N-(2，3-二氢-4H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)-3-异丙基-8-(2，3，5-三氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲酰胺
将3-异丙基-8-(2，3，5-三氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸(200mg，0.60mmol)、2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-胺(135mg，0.90mmol)、HATU(341mg，0.90mmol)和DIPEA(232mg，1.79mmol)在DMF(5mL)中的溶液在室温搅拌过夜。反应结束后，将得到的混合物用H2O处理，并用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC[流动相A：H2O(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：CH3CN；梯度：在7min中41％B至71％B]纯化以产生N-(2，3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)-3-异丙基-8-(2，3，5-三氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲酰胺。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]9.01(s，1H)，8.21(d，1H)，8.07(d，1H)，7.41-7.35(m，1H)，7.22-7.07(m，1H)，6.94-6.74(m，4H)，4.56-4.40(m，3H)，3.79-3.70(m，2H)，1.57(d，6H)。LCMS(方法B1)Rt＝1.27min；m/z＝468(M+H)+。
实施例9.1
N-(2，3-二氢-4H-苯并IbI [1，4]噁嗪-4-基)-3-异丙基-6-甲基-7-(2，3， 5-三氟 苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酰胺
实施例9.1(a)
1-(2，3，5-三氟苯基)丙烷-1-酮
在惰性氮气气氛下，在0℃将异丙基氯化镁(2.0M在无水THF中的溶液，36mL，71.1mmol)加入1-溴-2，3，5-三氟苯(10g，47.4mmol)在无水THF(150mL)中的溶液中，并将得到的混合物在0℃搅拌30min。然后，在0℃加入N-甲氧基-N-甲基丙酰胺(5.55g，47.4mmol)，并将反应混合物进一步在室温搅拌1h。该时间以后，将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc＝4∶1)纯化以提供1-(2，3，5-三氟苯基)丙烷-1′酮。
实施例9.1(b)
(E)-3-(二甲基氨基)-2-甲基-1-(2，3，5-三氟苯基)丙-2-烯-1-酮
在惰性氮气气氛下，将1-(2，3，5-三氟苯基)丙烷-1-酮(6.9g，36.7mmol)和DMF-DMA(17.48g，146.7mmol)在DMF(110mL)中的溶液在120℃搅拌2h。冷却至室温以后，将反应混合物用H2O处理，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc＝4∶1)纯化以提供(2E)′3′(二甲基氨基)′2′甲基′1′(2，3，5′三氟苯基)丙-2-烯′1′酮。
实施例9.1(c)
6-甲基-7-(2，3，5-三氟苯基)吡唑并[1，5′a]嘧啶-2-甲酸乙酯
在惰性氮气气氛下，混合(2E)-3-(二甲基氨基)-2-甲基-1-(2，3，5-三氟苯基)丙-2-烯-1-酮(3.6g，14.8mmol)、AcOH(50mL)、哌啶(2.52g，29.6mmol)和5-氨基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(2.30g，14.801mmol)，并在80℃搅拌16h。冷却至室温以后，将反应混合物用H2O淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc＝2∶1)纯化以提供6-甲基-7-(2，3，5-三氟苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯。
实施例9.1(d)
3-溴-6-甲基-7-(2，3，5-三氟苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯
向6-甲基-7-(2，3，5-三氟苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(3.9g，11.6mmol)在DMF(60mL)中的溶液中加入NBS(3.11g，17.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌3h。反应结束后，将得到的混合物用H2O淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc＝2∶1)纯化以提供3-溴-6-甲基-7-(2，3，5-三氟苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯。
实施例9.1(e)
6-甲基-3-(丙-1-烯-2-基)-7-(2，3，5-三氟苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯
在惰性氮气气氛下，在1,4-二氧杂环己烷(30mL)和H2O(6mL)中混合3-溴-6-甲基-7-(2，3，5-三氟苯基)吡唑并[1，5′a]嘧啶-2-甲酸乙酯(2g，4.83mmol)、丙′1′烯-2-基硼酸(0.62g，7.24mmol)、K2CO3(2.00g，14.5mmol)和Pd(dppf)Cl2(353mg，0.483mmol)。将反应混合物在氮气气氛下在80℃搅拌3h。冷却至室温以后，将得到的混合物用H2O处理，并用EtOAc萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc＝2∶1)纯化以提供6-甲基-3′(丙-1′烯′2-基)-7-(2，3，5′三氟苯基)吡唑并[1，5′a]嘧啶′2-甲酸乙酯。
实施例9.1(f)
3-异丙基-6-甲基-7-(2，3，5-三氟苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯
向6-甲基-3-(丙-1-烯-2-基)-7′(2，3，5-三氟苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(400mg，1.07mmol)在MeOH(8mL)中的溶液中加入Pd/C(40mg，10％)。将反应混合物在氢气(1大气压)下搅拌30min。将混合物过滤并在真空中浓缩以提供3-异丙基-6-甲基-7-(2，3，5-三氟苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯。
实施例9.1(g)
3-异丙基-6-甲基-7-(2，3，5-三氟苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酸
向3-异丙基-6-甲基-7-(2，3，5-三氟苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(150mg，0.40mmol)在THF(1.5mL)和MeOH(1.5mL)中的溶液中加入LiOH(47.60mg，1.99mmol)和H2O(1.5mL)。将反应混合物在室温搅拌16h。反应结束后，将混合物在减压下浓缩，通过加入HCl水溶液(1M)将混合物的pH值调至5。将得到的混合物用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以提供3-异丙基-6-甲基-7-(2，3，5-三氟苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酸。
实施例9.1(h)
N-(2，3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)-3-异丙基-6-甲基-7-(2，3，5-三氟苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酰胺
向3-异丙基-6-甲基-7-(2，3，5-三氟苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酸(150mg，0.43mmol)在DMF(5mL，64.6mmol)中的溶液中加入HATU(212mg，0.56mmol)、DIPEA(222mg，1.72mmol)和2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-胺(64mg，0.43mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。该时间以后，将混合物用H2O处理，并用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc＝2∶1)纯化以产生粗产物。将粗产物通过制备型HPLC[流动相A：H2O(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：CH3CN；梯度：在7min中49％B至79％B)重新纯化以提供N-(2，3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)-3-异丙基-6-甲基-7-(2，3，5-三-氟苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酰胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：10.22(s，1H)，8.66(s，1H)，7.92-7.83(m，1H)，7.60-7.56(m，1H)，6.75-6.63(m，4H)，4.32-4.30(m，2H)，3.88-3.79(m，1H)，3.59-3.56(m，2H)，2.23(s，3H)，1.44-1.32(m，6H)。LCMS(方法G2)Rt＝1.27min；m/z＝482(M+H)+。
实施例10.1
N-(2，3-二氢-4H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)-4-异丙基-1-(2，3，5-三氟苯基)-1H- 吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
实施例10.1(a)
(2，3，5-三氟苯基)肼盐酸盐
在-10℃向2,3，5-三氟苯胺(5.00g，33.99mmol)和浓HCl(90mL)的溶液中逐滴加入在H2O(10mL，555mmol)中的NaNO2(2.81g，40.8mmol)。将得到的混合物在-10℃搅拌20min。然后，在-10℃逐滴加入在浓HCl(10mL)中的SnCl2(9.67g，51.0mmol)。将得到的混合物在室温搅拌1h。将沉淀的固体通过过滤进行收集，用浓HCl洗涤并在真空中干燥以产生(2，3，5-三氟苯基)肼HCl盐。
实施例10.1(b)
1-(2，3，5-三氟苯基)-1H-吡唑-5-胺
在惰性氮气气氛下，混合(2，3，5-三氟苯基)肼(3.2g，19.74mmol)、(2E)-3-甲氧基丙-2-烯腈(1.64g，19.74mmol)和TFA(30mL)。将得到的混合物在100℃搅拌3h。冷却至室温以后，将得到的混合物在减压下浓缩，并用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc＝4∶1)纯化以提供1-(2，3，5-三氟苯基)吡唑-3-胺。
实施例10.1(c)
2-(((1-(2，3，5-三氟苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯
在惰性氮气气氛下，将2-(2，3，5-三氟苯基)吡唑-3-胺(1g，4.69mmol)和(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(1.22g，5.63mmol)在甲苯(10mL)中的溶液在100℃搅拌5h。冷却至室温以后，将得到的混合物用H2O处理，并用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc＝4∶1)纯化以产生2-(((1-(2，3，5-三氟苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯。
实施例10.1(d)
4-氯-1-(2，3，5-三氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯
将2-(((1-(2，3，5-三氟苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基)亚甲基)丙二酸1，3-二乙酯(640mg，1.67mmol)用POCl3(6mL)处理。将得到的混合物在80℃搅拌过夜。冷却至室温以后，将反应混合物浓缩，用冰H2O处理并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用H2O洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc＝3∶1)纯化以产生4-氯-1-(2，3，5-三氟苯基)吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯。
实施例10.1(e)
4-(丙-1-烯-2-基)-1-(2，3，5-三氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯
在惰性氮气气氛下，将4-氯-1-(2，3，5-三氟苯基)吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯(308mg，0.87mmol)、4,4,5，5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1，3,2-二氧杂硼杂环戊烷(175mg，1.04mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(70.5mg，0.09mmol)和K2CO3(239mg，1.73mmol)在二氧杂环己烷(6mL)和H2O(1.5mL)中的混合物在80℃搅拌3h。冷却至室温以后，将反应混合物用EtOAc稀释，用H2O洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc＝3∶1)纯化以产生4-(丙-1-烯-2-基)-1-(2，3，5-三氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯。
实施例10.1(f)
4-异丙基-1-(2，3，5-三氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯
将4-(丙-1-烯-2-基)-1-(2，3，5-三氟苯基)吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯(160mg，0.44mmol)和Pd/C(16mg)在EtOH(3mL)中的混合物在室温在氢气(1大气压)下搅拌3h。该时间以后，将混合物过滤并在真空中浓缩以产生4-异丙基-1-(2，3，5-三氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯。
实施例10.1(g)
4-异丙基-1-(2，3，5-三氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸
将4-异丙基-1-(2，3，5-三氟苯基)吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯(140mg，0.38mmol)用在MeOH(1mL)、THF(1mL)和H2O(1mL)中的LiOH(46.1mg，1.93mmol)处理。将得到的溶液在室温搅拌3h。反应结束后，将混合物在减压下浓缩，通过加入HCl水溶液(1M)将混合物的pH值调至4。将得到的混合物用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以产生4-异丙基-1-(2，3，5-三氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶-5-甲酸。
实施例10.1(h)
N-(2，3-二氢-4H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)-4-异丙基-1-(2，3，5-三氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
向4-异丙基-1-(2，3，5-三氟苯基)吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸(120mg，0.36mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-胺(59mg，0.39mmol)、HATU(177mg，0.47mmol)和DIPEA(139mg，1.07mmol)。将得到的溶液在室温搅拌2h。反应结束后，将得到的混合物用H2O处理，并用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用下述条件通过制备型HPLC[流动相A：H2O(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：CH3CN；梯度：在10min中37％B至79％B]纯化以提供N-(2，3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)-4-异丙基-1-(2，3，5-三氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺。1H-NMR(300MHz，90℃，CD3OD)δ[ppm]：8.73(s，1H)，8.63(s，1H)，7.46-7.36(m，2H)，6.97-6.94(d，1H)，6.88-6.83(m，1H)，6.81-6.77(d，2H)，4.45-4.42(m，2H)，3.72-3.62(m，3H)，1.62-1.57(d，6H)。LCMS(方法E1)Rt＝1.205min；m/z＝468(M+H)+。
实施例10.2
实施例10.2(a)
(2，3，5-三氟苯基)肼盐酸盐
在-10℃向2,3，5-三氟苯胺(6.00g，40.79mmol)在浓HCl(80mL)中的溶液中逐滴加入在H2O(10mL)中的NaNO2(3.38g，49.0mmol)。将得到的混合物在-10℃搅拌20min。在-10℃向以上混合物中逐滴加入在浓HCl(10mL)中的SnCl2(11.6g，61.2mmol)。将得到的混合物在室温搅拌另外1h。将沉淀的固体通过过滤进行收集并用浓HCl洗涤。
实施例10.2(b)
3-甲基-1-(2，3，5-三氟苯基)-1H-吡唑-5-胺
向(2，3，5-三氟苯基)肼HCl盐(5.8g，35.8mmol)在HCl(60mL，1M)中的溶液中加入(2Z)-3-氨基丁-2-烯腈(2.94g，35.8mmol)。将得到的混合物在氮气气氛下在80℃搅拌过夜。冷却至室温以后，将反应混合物用EtOAc稀释，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc＝2∶1)纯化以提供5-甲基-2-(2，3，5-三氟苯基)吡唑-3-胺。
实施例10.2(c)
4-异丙基-3-甲基-1-(2，3，5-三氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸
向5-甲基-2-(2，3，5-三氟苯基)吡唑-3-胺(1.00g，4.40mmol)在二苯基醚(6mL)中的溶液中加入(2Z)-2-(乙氧基亚甲基)-4-甲基-3-氧代-戊酸乙酯(1.89g，8.80mmol)。将得到的混合物在75℃搅拌1h，然后在250℃在氮气气氛下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温。向得到的混合物中加入H2O。将水层分离，并用EtOAc萃取，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(CH3CN∶H2O(0.05％NH4HCO3)＝2∶1)纯化以提供4-异丙基-3-甲基-1-(2，3，5-三氟苯基)吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸。
实施例10.2(d)
N-(2，3-二氢-4H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)-4-异丙基-3-甲基-1-(2，3，5-三氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
向4-异丙基-3-甲基-1-(2，3，5-三氟苯基)吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸(500mg，1.43mmol)在DMF(6mL)中的溶液中加入2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-胺(215mg，1.43mmol)、DIPEA(922mg，7.15mmol)和HATU(815mg，2.15mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。反应结束后，将得到的混合物用H2O处理，并用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc＝3∶1)纯化，并通过制备型HPLC(流动相A：H2O(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：CH3CN；梯度：在7min中62％B至92％B)进一步纯化以提供N-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-4-异丙基-3-甲基-1-(2，3，5-三氟苯基)-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)：δ[ppm]＝8.65(br s，1H)，7.53-7.45(m，1H)，7.37-7.35(m，1H)，6.90-6.72(m，4H)，4.33-4.20(m，2H)，3.60-3.30(m，3H)，2.52(s，3H)，0.99-0.94(m，6H)。LCMS(方法B2)Rt＝1.374min；m/z＝482.15(M+H)+。
实施例11.1
N-(2，3-二氢-4H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)-4-异丙基-8-(2，3，5-三氟-苯基)-咪 唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
实施例11.1(a)
5-硝基-4-(2,3，5-三氟苯基)-1H-咪唑
在惰性氮气气氛下，将4-溴-5-硝基-1H-咪唑(1.6g，8.34mmol)、2,3，5-三氟苯基硼酸(2.20g，12.50mmol)、XPhos Pd G3(0.71g，0.83mmol)、XPhos(0.79g，1.67mmol)和K3PO4(5.31g，25.0mmol)在1，4-二氧杂环己烷(25mL)和H2O(25mL)中的溶液在110℃搅拌24h。冷却至室温以后，将反应混合物过滤，并用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc＝1∶5)纯化以产生4-硝基-5-(2，3，5-三氟苯基)-3H-咪唑。
实施例11.1(b)
4-(2，3，5-三氟苯基)-1H-咪唑-5-胺
将4-硝基-5-(2，3，5-三氟苯基)-3H-咪唑(240mg，0.74mmol)和Pd/C(15mg，0.14mmol)在EtOH(10mL)中的混合物在室温在氢气(1大气压)下搅拌4h。将得到的混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩以产生5-(2，3，5-三氟苯基)-3H-咪唑-4-胺。
实施例11.1(c)
2-(乙氧基亚甲基)-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯
在惰性氮气气氛下，将4-甲基-3-氧代戊酸乙酯(1.00g，6.32mmol)和CH(OCH3)3(2.01g，18.94mmol)在Ac2O(15mL)中的溶液在130℃搅拌过夜。然后，将得到的混合物在减压下浓缩以产生2-(乙氧基亚甲基)-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯。
实施例11.1(d)：
4-异丙基-8-(2，3，5-三氟苯基)咪唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
在惰性氮气气氛下，将5-(2，3，5-三氟苯基)-4,5-二氢-3H-咪唑-4-胺(210mg，60％纯度，0.59mmol)、2-(乙氧基亚甲基)-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯(250mg，1.17mmol)和Et3N(300mg，2.97mmol)在EtOH(6mL)中的溶液在100℃搅拌过夜。该时间以后，将得到的混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE∶EtOAc＝5∶1)纯化以提供4-异丙基-8-(2，3，5-三甲基苯基)咪唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯。
实施例11.1(e)
4-异丙基-8-(2，3，5-三氟苯基)咪唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
向4-异丙基-8-(2，3，5-三氟苯基)咪唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(72mg，0.15mmol)在THF(1.5mL)中的溶液中加入在MeOH(1.5mL)和H2O(1.5mL)中的LiOH(18mg，0.75mmol)。将得到的溶液在室温搅拌3h。反应结束后，在减压下蒸发THF，并通过加入HCl水溶液(1M)将溶液的pH值调至5。将混合物用EtOAc萃取，将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩以提供4-异丙基-8-(2，3，5-三氟苯基)咪唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸。
实施例11.1(f)
N-(2，3-二氢-4H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)-4-异丙基-8-(2，3，5-三氟苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
在惰性氮气气氛下，将4-异丙基-8-(2，3，5-三氟苯基)咪唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(50mg，0.13mmol)、HATU(73mg，0.19mmol)和2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-胺(25mg，0.17mmol)在DMF(3.0mL)中的溶液在室温搅拌4h。然后将溶液用H2O稀释，并用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE∶EtOAc＝1∶1)纯化。将产物通过制备型HPLC[柱：XBridge Prep C18 OBD柱，30*100mm，5μm；流动相A：H2O(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：CH3CN；梯度：在9min中35％B至60％B]进一步纯化以提供N-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-4-异丙基-8-(2，3，5-三氟苯基)咪唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。1H-NMR(400MHz，90℃，DMSO-d6)δ[ppm]：10.49(s，1H)，8.82(s，1H)，8.43(s，1H)，7.74(s，1H)，7.35(s，1H)，6.91-6.72(m，4H)，4.36(t，2H)，3.68(m，1H)，3.67(t，2H)，1.55(d，6H)。LCMS(方法E1)Rt＝1.38min；m/z＝468(M+H)+。
实施例12.1
N-(2，3-二氢-4H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)-1-异丙基-4-(2，3，5-三氟苯基)-1H- 咪唑并[4，5-c]吡啶-2-甲酰胺
实施例12.1(a)
2-氯-N-异丙基-3-硝基吡啶-4-胺
在惰性氮气气氛下，将异丙胺(6.43g，108.82mmol)缓慢地加入2,4-二氯-3-硝基吡啶(20g，103.64mmol)和Et3N(33.13mL，327.43mmol)在DMF(200mL)中的溶液中。将得到的混合物在室温搅拌过夜。该时间以后，将混合物用冰H2O稀释，并用CH2Cl2萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc＝2∶1)纯化以提供2-氯-N-异丙基-3-硝基吡啶-4-胺。
实施例12.1(b)
2-氯-N4-异丙基吡啶-3,4-二胺
将2-氯-N-异丙基-3-硝基吡啶-4-胺(20.00g，92.78mmol)和PtO2(211mg，0.93mmol)在EtOH(200mL)中的混合物在室温在氢气(1.5大气压)下搅拌过夜。该时间以后，将溶液过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc＝1∶1)纯化以提供2-氯-N4-异丙基吡啶-3，4-二胺。
实施例12.1(c)
4-氯-1-异丙基咪唑并[4，5-c]吡啶
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在惰性氮气气氛下，将2-氯-N4-异丙基吡啶-3，4-二胺(12.1g，65.2mmol)在原丙酸三乙酯(120mL)和浓HCl(2.4mL)中在室温搅拌过夜。然后将溶液用冷却的饱和NaHCO3-溶液稀释，并用CH2Cl2萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc＝1∶3)纯化以提供4-氯-1-异丙基咪唑并[4，5-c]吡啶。
实施例12.1(d)
4-氯-1-异丙基咪唑并[4，5-c]吡啶-2-甲酸
在惰性氮气气氛下，将4-氯-1-异丙基咪唑并[4，5-c]吡啶(2.00g，10.2mmol)溶解在无水THF(20mL)中。然后缓慢地加入n-BuLi(1.44mL，2.5M在无水THF中的溶液，15.3mmol)，并将混合物在′78℃搅拌0.5h。然后，引入CO2气体(1.5大气压)，并将得到的混合物历时3h温热至室温。然后将溶液用冷却的饱和NH4Cl-溶液稀释，并用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以提供4-氯-1-异丙基咪唑并[4，5-c]吡啶-2-甲酸。
实施例12.1(e)
4-氯-N-(2，3-二氢-4H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)-1-异丙基-1H-咪唑并[4，5-c]-吡啶-2-甲酰胺
在0℃向4-氯-1-异丙基咪唑并[4，5-c]吡啶-2-甲酸(400mg，1.67mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入草酰氯(2.1g，16.7mmol)。将混合物搅拌并历时2h温热至室温。该时间以后，将混合物在减压下浓缩。将残余物溶解在CH2Cl2(10mL)中，并在0℃逐份加入2,3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-胺(301mg，2.00mmol)。将得到的混合物在室温搅拌2h，然后在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE∶EtOAc＝3∶1)纯化以提供4-氯-N-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-1-异丙基咪唑并[4，5-c]吡啶-2-甲酰胺。
实施例12.1(f)
N-(2，3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)-1-异丙基-4-(2，3，5-三氟苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-甲酰胺
在惰性氮气气氛下，在1，4-二氧杂环己烷(1mL)和H2O(0.2mL)中混合4-氯-N-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-1-异丙基咪唑并[4，5-c]吡啶-2-甲酰胺(50.0mg，0.13mmol)、2,3，5-三氟-苯基硼酸(28mg，0.16mmol)、K3PO4(57mg，0.27mmol)和XPhos Pd G3(11.0mg，0.013mmol)，并将得到的混合物在75℃搅拌过夜。冷却至室温以后，将混合物用H2O稀释，并用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE∶EtOAc＝1∶1)纯化，并通过制备型HPLC[流动相A：H2O(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：MeOH；梯度：在11min中67％B至70％B)进一步纯化以提供N-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-1-异丙基-4-(2，3，5-三氟-苯基)咪唑并[4，5-c]吡啶-2-甲酰胺。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：11.01(s，1H)，8.56(d，1H)，8.08(d，1H)，7.79-7.52(m，2H)，6.90-6.62(m，4H)，5.65-5.58(m，1H)，4.37(m，2H)，3.64(t，2H)，1.66(d，6H)。LCMS(方法E1)Rt＝1.58min；m/z＝466(M-H)-。
实施例13.1
N-(2，3-二氢-4H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)-1-异丙基-4-(2，3，5-三氟苯基、)- 1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺
实施例13.1(a)
3-氯-N-异丙基-2-硝基苯胺
在惰性氮气气氛下，混合2,6-二氯-1-硝基苯(6.00g，31.3mmol)、DMF(50mL)、异丙胺(1.85g，31.3mmol)和Cs2CO3(20.4g，62.5mmol)。将得到的混合物在80℃搅拌过夜。冷却至室温以后，将得到的混合物用H2O稀释，并用EtOAc萃取，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc＝12∶1)纯化以提供3-氯-N-异丙基-2-硝基苯胺。
实施例13.1(b)
3-氯-N1-异丙基苯-1,2-二胺
将3-氯-N-异丙基-2-硝基苯胺(2.1g，9.78mmol)、NH4Cl(20mL，97.8mmol，5M)和铁粉(2.60g，46.6mmol)在EtOH(20mL)中混合。将得到的溶液在60℃搅拌过夜。冷却至室温以后，将得到的混合物过滤。将滤饼用EtOH洗涤。将滤液在减压下浓缩，并用EtOAc萃取，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将粗产物(1.8g)不经进一步纯化直接用于下一步。
实施例13.1(c)
4-氯-1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑′2-甲酸乙酯
在惰性氮气气氛下，混合3′氯-N1-异丙基苯-1，2-二胺(1.8g，9.75mmol)、2-氧代乙酸甲酯(0.84g，9.53mmol)、Na2S2O4(8.49g，48.7mmol)、EtOH(15mL)和DMSO(3mL)。将得到的溶液在80℃搅拌过夜。冷却至室温以后，将得到的混合物用H2O稀释，并用EtOAc萃取，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc＝3∶1)纯化以提供4-氯-1-异丙基-1，3-苯并二唑-2-甲酸乙酯。
实施例13.1(d)
1-异丙基-4-(2，3，5-三氟苯基)-1，3-苯并二唑-2-甲酸乙酯
在惰性氮气气氛下，混合4-氯-1-异丙基-1，3-苯并二唑-2-甲酸乙酯(600mg，2.25mmol)、2,3，5-三氟苯基硼酸(475mg，2.7mmol)、XPhos PdG3(190mg，0.225mmol)、XPhos(214mg，0.45mmol)、K3PO4(955mg，4.5mmol)、1，4-二氧杂环己烷(6mL)和H2O(1.2mL)。将得到的溶液在80℃搅拌过夜。冷却至室温以后，将溶液用H2O稀释，并用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(PE∶EtOAc＝3∶1)纯化以提供1-异丙基-4-(2，3，5-三氟苯基)-1，3-苯并二唑-2-甲酸乙酯。
实施例13.1(e)
1-异丙基-4-(2，3，5-三氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸锂
向1-异丙基-4-(2，3，5-三氟苯基)-1，3-苯并二唑-2-甲酸乙酯(200mg，0.55mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入LiOH(39.7mg，1.65mmol)、MeOH(2mL)和H2O(2mL)。将混合物在室温搅拌1h。反应结束后，将溶液用氮气吹干以提供1-异丙基-4-(2，3，5-三氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸锂。
实施例13.1(f)
N-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-1-异丙基-4-(2,3，5-三氟苯基)-1，3-苯并-二唑-2-甲酰胺
向1-异丙基-4-(2,3，5-三氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸锂(140mg，0.41mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入HATU(172mg，0.45mmol)、2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-胺(68.0mg，0.45mmol)和DIPEA(53.18mg，0.41mmol)。将得到的溶液在室温搅拌30min。反应结束后，将溶液用H2O稀释，并用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：XSelect CSH C18 OBD柱30*150mm 5μm，n；流动相A：H2O(0.1％FA)，流动相B：CH3CN；梯度：在8min中63％B至80％B，80％B)纯化以提供N-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-1-异丙基-4-(2，3，5-三氟苯基)-1，3-苯并二唑-2-甲酰胺。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.84(s，1H)，8.04-8.00(m，1H)，7.65-7.56(m，2H)，7.52-7.48(m，2H)，6.82-6.76(m，3H)，6.72-6.68(m，1H)，5.68-5.61(m，1H)，4.37-4.34(m，2H)，3.64-3.63(m，2H)，1.65(d，6H)。LC-MS(分析方法E)Rt＝1.501min；MS(ESIpos)；m/z＝467(M+H)+。LCMS(方法F2)Rt＝1.50min；m/z＝467(M-H)-。
实施例14.1
N-(2，3-二氢-4H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)-7-异丙基-3-(2，3，5-三氟苯基)-3H- [1,2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺
实施例14.1(a)
6-氯-5-硝基-4-(丙-1-烯-2-基)烟酸乙酯
向4,6-二氯-5-硝基-吡啶-3-甲酸乙酯(5.00g，18.9mmol)在1，4-二氧杂环己烷(40mL)和H2O(10mL)中的溶液中加入异丙烯基硼酸(1.94g，22.6mmol)、氟化铯(5.73g，37.7mmol，1.39mL)和四(三苯基膦)钯(0)(2.18g，1.89mmol)。将混合物在氮气气氛下在80℃搅拌过夜。冷却至室温以后，将有机溶剂蒸发并加入H2O。将水层分离，并用EtOAc萃取。将有机相用H2O、盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化以提供6-氯-4-异丙烯基-5-硝基-吡啶-3-甲酸乙酯。
实施例14.1(b)
5-硝基-4-(丙-1-烯-2-基)-6-((2,3，5-三氟苯基)氨基)烟酸乙酯
向6-氯-4-异丙烯基-5-硝基-吡啶-3-甲酸乙酯(1.00g，3.69mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中加入2,3，5-三氟苯胺(1.09g，7.39mmol)、Cs2CO3(2.41g，7.39mmol)、BINAP(460.10mg，738.91μmol)和Pd(OAc)2(83.7mg，369.5μmol)。将混合物在氮气气氛下在100℃搅拌2h。冷却至室温以后，加入H2O，并将得到的混合物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化以提供4-异丙烯基-5-硝基-6-(2，3，5-三氟苯胺基)吡啶-3-甲酸乙酯。
实施例14.1(c)
5-氨基-4-异丙基-6-((2,3，5-三氟苯基)氨基)烟酸乙酯
向4-异丙烯基-5-硝基-6-(2，3，5-三氟苯胺基)吡啶-3-甲酸乙酯(650mg，1.70mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入10％碳载钯(145mg，1.36mmol)。将混合物在氢气气氛下在室温搅拌2h。通过过滤除去催化剂，并将滤液在减压下浓缩以提供5-氨基-4-异丙基-6-(2，3，5-三氟苯胺基)吡啶-3-甲酸乙酯。
实施例14.1(d)
7-异丙基-3-(2，3，5-三氟苯基)-3H-[1，2,3]三唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸乙酯
在0℃向5-氨基-4-异丙基-6-(2，3，5-三氟苯胺基)吡啶-3-甲酸乙酯(635mg，1.80mmol)在H2O(3mL)、EtOH(3mL)和乙酸(3mL)中的溶液中加入亚硝酸钠(161mg，2.34mmol)。将得到的混合物在室温搅拌过夜，然后在减压下浓缩。加入H2O，并将混合物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化以提供7-异丙基-3-(2，3，5-三氟苯基)三唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸乙酯。
实施例14.1(e)
7-异丙基-3-(2，3，5-三氟苯基)-3H-[1，2,3]三唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸
向7-异丙基-3-(2，3，5-三氟苯基)三唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸乙酯(320mg，878μmol)在EtOH(2mL)和THF(6mL)中的溶液中加入LiOH(63mg，2.64mmol，在3mL H2O中)。将反应混合物在50℃搅拌过夜。该时间以后，将混合物在减压下浓缩。将残余物用H2O稀释，并通过加入HCl水溶液(1M)将pH调至5-6。然后将得到的溶液用EtOAc萃取。将有机层用H2O、盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩以提供7-异丙基-3-(2，3，5-三氟苯基)三唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸。
实施例14.1(f)
N-(2，3-二氢-4H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)-7-异丙基-3-(2，3，5-三氟苯基)-3H-[1，2,3]三唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺
向7-异丙基-3-(2，3，5-三氟苯基)三唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸(331mg，984μmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入HATU(562mg，1.48mmol)、N，N-二异丙基乙胺(382mg，2.95mmol，514μL)和2,3-二氢-4H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-胺(296mg，1.97mmol)。然后将得到的混合物在室温搅拌2h。加入H2O，并将得到的混合物用EtOAc萃取。将有机层用H2O、盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将粗产物(200mg)用下述条件通过制备型HPLC(柱：XBridge PrepC18 OBD柱，30*100mm，5μm；流动相A：H2O(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：CH3CN；流速：60mL/min；梯度：在9min中44％B至66％B，66％B)纯化以提供N-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-7-异丙基-3-(2，3，5-三氟苯基)三唑并-[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]10.96(s，1H)，9.00(s，1H)，7.96-7.75(m，2H)，6.72(m，4H)，4.32(t，2H)，4.09-3.98(m，1H)，3.51-3.45(t，2H)，1.50(d，6H)。LCMS(分析方法B2)：Rt＝1.195min；MS(ESIpos)：m/z＝469(M+H)+。
实施例15.1
N-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-8-异丙基-3-(2，3，6-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-甲酰胺
实施例15.1(a)
3-氯-2-肼基-吡啶-4-甲酸
向2,3-二氯吡啶-4-甲酸(10g，52.1mmol)在无水iPrOH(50mL)中的溶液中加入肼一水合物(15.2mL，312mmol)。将得到的混合物在85℃搅拌过夜。冷却至室温以后，将混合物浓缩，然后用iPrOH/EtOAc(1∶10)制浆以产生3-氯-2-肼基-吡啶-4-甲酸。
实施例15.1(b)
8-氯-3-(2，3，6-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-甲酸
向(2Z)-3-氯-2-亚肼基-1H-吡啶-4-甲酸(7.00g，37.3mmol)和2,3，6-三氟苯甲醛(5.03mL，44.8mmol)在i-PrOH(194mL)中的溶液中加入1，3，5-三氯-1，3，5-三嗪烷-2，4，6-三酮(10.5mL，93.3mmol)。将混合物在室温搅拌2h。将反应混合物浓缩，并用EtOAc洗涤以提供8-氯-3-(2，3，6-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-甲酸。
实施例15.1(c)
8-氯-3-[2，3，6-三(氟)苯基]-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-甲酸甲酯
在0℃向8-氯-3-[2，3，6-三(氟)苯基]-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-甲酸(2.00g，6.10mmol)在i-PrOH(20mL)中的混合物中加入重氮基甲基-三(甲基)硅烷(2M，12.2mL)。将得到的混合物温热至室温过夜。该时间以后，将反应用AcOH淬灭，倒入H2O中，并用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用EtOAc/PE＝50/50洗脱)纯化以提供8-氯-3-[2，3，6-三(氟)苯基]-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-甲酸甲酯。
实施例15.1(d)
8-异丙烯基-3-(2，3，6-三氟苯基)-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-甲酸甲酯
将8-氯-3-(2，3，6-三氟苯基)-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-甲酸甲酯(800mg，2.34mmol)、2-异丙烯基-4,4,5，5-四甲基-1，3,2-二氧杂硼杂环戊烷(590mg，3.51mmol)、CsF(938mg，4.68mmol)和Pd(PPh3)4(271mg，234μmol)在1，4-二氧杂环己烷(15mL)、H2O(5mL)中的混合物在80℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩并通过硅胶柱色谱法(EtOAc/PE)纯化以提供8-异丙烯基-3-(2，3，6-三氟苯基)-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-甲酸甲酯。
实施例15.1(e)
8-(1-甲基乙基)-3-[2，3，6-三(氟)苯基]-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-甲酸甲酯
向8-(1-甲基乙烯基)-3-[2，3，6-三(氟)苯基]-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-甲酸甲酯(800mg，2.30mmol)在EtOAc(20mL)中的溶液中加入PtO2(40mg，176μmol)。然后将混合物在H2气下在室温搅拌过夜。将沉淀的固体用硅藻土收集，并用EtOAc洗涤。将反应混合物浓缩并通过硅胶柱色谱法(EtOAc/PE)纯化以提供8-(1-甲基乙基)-3-[2，3，6-三(氟)苯基]-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-甲酸甲酯。
实施例15.1(f)
8-(1-甲基乙基)-3-[2，3，6-三(氟)苯基]-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-甲酸
将8-(1-甲基乙基)-3-[2，3，6-三(氟)苯基]-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-甲酸甲酯(200mg，572.56μmol)和LiOH(69mg，2.86mmol)在THF(1mL)、H2O(1mL)和MeOH(1mL)中的混合物在氮气气氛下在室温搅拌过夜。将反应用HCl水溶液(6M在H2O中)在0℃淬灭。将水层用EtOAc(3x5mL)萃取。将得到的混合物在真空下浓缩以提供8-(1-甲基乙基)-3-[2，3，6-三(氟)苯基]-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-甲酸。
实施例15.1(g)
N-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-8-异丙基-3-(2，3，6-三氟苯基)-[1，2,4]-三唑并[4，3-a]吡啶-7-甲酰胺
将8-异丙基-3-(2，3，6′三氟苯基)-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡啶′7-甲酸(165mg，492μmol)和HATU(206mg，541μmol)在DMF中的混合物在氮气气氛下在室温搅拌30min。在室温向以上混合物中逐滴加入DIPEA(200mg，984μmol)和2,3′二氢′1，4′苯并噁嗪-4-胺(111mg，738μmol)。将得到的混合物进一步在室温搅拌过夜，然后在真空下浓缩以提供N′(2，3-二氢-1，4′苯并噁嗪′4-基)′8-异丙基-3-(2，3，6-三氟苯基)-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-甲酰胺。将残余物通过制备型HPLC[流动相A：H2O(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3·H2O)，流动相B：CH3CN；流速：60mL/min；梯度：在8min中29％B至55％B]纯化以提供N-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-8-异丙基-3-(2，3，6-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-甲酰胺。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.36(y，1H)，8.24(d，1H)，7.80(t，1H)，7.43(t，1H)，7.06(d，1H)，6.88-6.75(m，4H)，4.35(t，2H)，3.67-3.66(m，3H)，1.63-1.61(m，6H)。LCMS(分析方法E1)：Rt＝1.045min；MS(ESIpos)：m/z＝468.05(M+H)+。
实施例16.1
N-(2，3-二氢-4H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)-4-异丙基-1-(2，3，5-三氟苯基)-1H- 苯并[d][1，2，3]三唑-5-甲酰胺
实施例16.1(a)
2-羟基-3-硝基-4-((2,3，5-三氟苯基)氨基)苯甲酸甲酯
向4-氟-3-硝基-2-氧基自由基(oxidanyl)-苯甲酸甲酯(600mg，2.79mmol)在iPrOH(10mL)中的溶液中加入2,3，5-三(氟)苯胺(615mg，4.18mmol)和二异丙基乙胺(1.46mL，8.37mmol)，并将得到的混合物在氮气气氛下在110℃搅拌16h。该时间以后，将混合物在减压下浓缩。向残余物中加入H2O(10mL)，并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(24∶1)洗脱以提供2-羟基-3-硝基-4-(2，3，5-三氟苯胺基)苯甲酸甲酯。
实施例16.1(b)
3-硝基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-4-((2,3，5-三氟苯基)-氨基)-苯甲酸乙酯
向2-羟基-3-硝基-4-(2，3，5-三氟苯胺基)苯甲酸甲酯(246mg，719μmol)在CH2Cl2(1.84mL)中的溶液中加入吡啶(719μmol，58.1μL)。在0℃，然后加入三氟甲磺酸酐(719μmol，121μL)，并将得到的混合物在氮气气氛下在室温搅拌16h。该时间以后，加入H2O(10mL)并将混合物用CH2Cl2(3x20mL)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，并经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩以提供3-硝基-4-(2，3，5-三氟苯胺基)-2-(三氟甲基磺酰氧基)苯甲酸丙酯。
实施例16.1(c)
3-硝基-2-(丙-1-烯-2-基)-4-((2,3，5-三氟苯基)氨基)苯甲酸甲酯
向3-硝基-4-(2，3，5-三氟苯胺基)-2-(三氟甲基磺酰氧基)苯甲酸丙酯(298mg，593μmol)在1，4-二氧杂环己烷(4mL)和H2O(1mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(48.4mg，59.3μmol)和碳酸钾(246mg，1.78mmol，107μL)。将混合物在氮气气氛下在80℃搅拌16h。向残余物中加入H2O(10mL)并将混合物用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(49∶1)洗脱以提供2-异丙烯基-3-硝基-4-(2，3，5-三氟苯胺基)苯甲酸甲酯。
实施例16.1(d)
3-氨基-2-异丙基-4-((2,3，5-三氟苯基)氨基)苯甲酸甲酯
向2-异丙烯基-3-硝基-4-(2，3，5-三氟苯胺基)苯甲酸甲酯(80.0mg，218μmol)在MeOH(4mL)中的溶液中加入10％碳载钯(23.2mg，218μmol)。然后将混合物在氢气下在室温搅拌4h。将反应与MeOH一起过滤并将滤液在减压下浓缩以提供3-氮烷基-2-(1-甲基乙基)-4-[2，3，5-三(氟)苯胺基]苯甲酸丙酯。
实施例16.1(e)
4-异丙基-1-(2，3，5-三氟苯基)-1H-苯并[d][1，2,3]三唑-5-甲酸甲酯
向3-氮烷基-2-(1-甲基乙基)-4-[2，3，5-三(氟)苯胺基]-苯甲酸丙酯(80mg，218μmol)在H2O(2mL)：EtOH(2mL)：乙酸(2mL)中的溶液中加入亚硝酸钠(19.6mg，284μmol，9.03μL)。将得到的混合物在室温搅拌16h。然后将反应在减压下浓缩。向残余物中加入H2O(10mL)并将混合物用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(24∶1)洗脱以提供4-(1-甲基乙基)-1-[2，3，5-三(氟)苯基]苯并三唑-5-甲酸丙酯。
实施例16.1(f)
4-异丙基-1-(2，3，5-三氟苯基)-1H-苯并[d][1，2,3]三唑-5-甲酸
向7-异丙基-3-(2，3，5-三氟苯基)三唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸乙酯(50mg，0.14mmol)在EtOH(2mL)：THF(6mL)：H2O(3mL)中的溶液中加入LiOH(30mg，0.71mmol)。将混合物在50℃搅拌16h，然后在减压下浓缩。将残余物用H2O稀释并通过加入HCl水溶液(1M)将pH调至5-6。然后将得到的溶液用EtOAc萃取。将有机层用H2O、盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩以提供4-异丙基-1-(2，3，5-三氟苯基)-1H-苯并[d][1,2，3]三唑-5-甲酸。
实施例16.1(g)
N-(2，3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)-4-异丙基-1-(2，3，5-三氟苯基)-1H-苯并-[d][1,2，3]三唑-5-甲酰胺
在0℃向4-(1-甲基乙基)-1-[2，3，5-三(氟)苯基]苯并三唑-5-甲酸(37mg，110μmol)和4-(1-甲基乙基)-1-[2，3，5-三(氟)苯基]苯并三唑-5-甲酸(37mg，110μmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入HATU(62.9mg，165μmol)和DIPEA(331μmol，57.7μL)。将反应混合物缓慢地温热至室温并搅拌4h。该时间以后，将反应混合物在减压下浓缩并将残余物用以下条件通过制备型HPLC纯化：柱XBridge Prep C18 OBD柱，30*100mm，5μm；流动相A：H2O(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：CH3CN；流速：60mL/min；梯度：在10min中45％B至64％B，64％B；波长：254/220nm；Rt(min)：9.23；以得到N-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-4-(1-甲基乙基)-1-[2，3，5-三(氟)-苯基]苯并三唑-5-甲酰胺。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.48(s，1H)，8.023-7.93(m，1H)，7.88-7.82(m，1H)，7.76-7.67(m，2H)，6.92-6.66(m，4H)，4.37(t，J＝5.6Hz，2H)，3.68-3.57(m，3H)，1.66(d，J＝5.6Hz，6H)。LCMS(分析方法E1)：Rt＝1.214min；m/z＝468(M+H)+。
实施例17.1
N-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-3-(1-甲基乙基)-7-[2,3，5-三(氟)-苯基]- 1H-吲哚-2-甲酰胺
实施例17.1(a)
7-[2，3，5-三(氟)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向7-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(3.20g，11.9mmol)在甲苯(80mL)中的溶液中加入[2，3，5-三(氟)苯基]硼酸(2.10g，11.9mmol)、Pd(dppf)Cl2(974mg，1.19mmol)和Cs2CO3(7.76g，23.9mmol)。将得到的反应混合物在氮气气氛下在100℃搅拌过夜。冷却至室温以后，将混合物用H2O处理，并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc∶PE＝0-20％)纯化以提供7-[2，3，5-三(氟)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯。
实施例17.1(b)
4-碘-7-[2，3，5-三(氟)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在室温向7-[2，3，5-三(氟)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.95g，1.85mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中加入NIS(624mg，2.78mmol)。将反应混合物在氮气气氛下在室温搅拌过夜。反应结束后，将得到的混合物用H2O处理，并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc：PE＝0-20％)纯化以提供4-碘-7-[2，3，5-三(氟)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯。
实施例17.1(c)
3-(1-甲基乙烯基)-7-[2，3，5-三(氟)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向3-碘-7-[2，3，5-三(氟)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.00g，2.25mmol)在1,4-二氧杂环己烷(16mL)中的溶液中加入4,4，5，5-四(甲基)-2-(1-甲基乙烯基)-1，3,2-二氧杂硼杂环戊烷(567mg，3.37mmol)、Cs2CO3(1.46g，4.50mmol)、Pd(dppf)Cl2(184mg，225μmol)和H2O(4mL)。将混合物在氮气气氛下在100℃搅拌过夜。冷却至室温以后，将混合物用H2O处理，并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc∶PE＝0-20％)纯化以产生3-(1-甲基乙烯基)-7-[2，3，5-三(氟)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯。
实施例17.1(d)
3-(1-甲基乙基)-7-[2，3，5-三(氟)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向3-(1-甲基乙烯基)-7-[2，3，5-三(氟)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.60g，3.70mmol)在EtOAc(20mL)中的溶液中加入Pd/C(180mg，1.69mmol)。向以上物质中引入氢气(1～2大气压)。将得到的混合物在室温搅拌过夜。将混合物过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(PE∶EtOAc＝0-20％)纯化以提供3-(1-甲基乙基)-7-[2，3，5-三(氟)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯。
实施例17.1(e)
3-(1-甲基乙基)-7-[2，3，5-三(氟)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸
向3-(1-甲基乙基)-7-[2，3，5-三(氟)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(400mg，1.11mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入在H2O(3mL)中的MeOH(3mL)和LiOH(79.75mg，3.33mmol)。将得到的混合物在室温搅拌6h。反应结束后，在真空中除去溶剂，并通过加入HCl水溶液(1N)将混合物的pH值调至4。将得到的混合物用EtOAc(3x)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩以提供3-(1-甲基乙基)-7-[2，3，5-三(氟)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸。
实施例17.1(f)
N-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-3-(1-甲基乙基)一7-[2，3，5-三(氟)苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
向3-(1-甲基乙基)-7-[2，3，5-三(氟)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸(300mg，900μmol)在DMF(8mL)中的溶液中加入2,3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-胺(203mg，1.35mmol)、DIPEA(232mg，1.80mmol)和HATU(376mg，990μmol)。将得到的混合物在室温搅拌2h。反应结束后，将混合物用H2O稀释，并用EtOAc(3x)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过TLC(EtOAc∶PE＝1∶10)纯化。将油通过制备型HPLC(流动相A：H2O(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：CH3CN；梯度：在7min中57％B至85％B)重新纯化以提供N-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-3-(1-甲基乙基)-7-[2，3，5-三(氟)-苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝7.92(d，1H)，7.68-7.65(m，1H)，7.36-7.15(m，3H)，6.84-6.65(m，4H)，4.35(t，2H)，3.96-3.93(m，1H)，3.63-3.68(m，2H)，1.64(d，6H)。LCMS(分析方法E2)：Rt＝2.327min；m/z＝466.2(M+H)+。
实施例17.2
N-(2，3-二氢-4H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)-3-异丙基-1-甲基-7-(2，3，5-三氟-苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
实施例17.2(a)
3-异丙基-1-甲基-7-(2，3，5-三氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃向3-(1-甲基乙基)-7-[2，3，5-三(氟)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(实施例17.1(d)，400mg，1.11mmol)在DMF(8mL)中的溶液中加入NaH(32mg，1.33mmol，60％)。在该温度10min以后，将MeI(174mg，1.22mmol)加入溶液中，并将得到的混合物进一步在室温搅拌2h。反应结束后，将反应混合物用H2O淬灭，并用EtOAc(3x)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC(EtOAc∶PE＝1∶1)纯化以提供3-异丙基-1-甲基-7-(2，3，5-三氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯。
实施例17.2(b)
3-异丙基-1-甲基-7-(2，3，5-三氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酸
向1-甲基-3-(1-甲基乙基)-7-[2，3，5-三(氟)苯基]吲哚-2-甲酸乙酯(280mg，477μmol)在MeOH(2mL)中的溶液中加入THF(2mL)和在H2O(2mL)中的LiOH(34mg，1.43mmol)。将得到的混合物在室温搅拌过夜。反应结束后，在真空中除去溶剂，并加入H2O，通过加入HCl水溶液(1M)将混合物的pH值调至4。将得到的混合物用EtOAc萃取。将有机层合并(3x)，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩以提供1-甲基-3-(1-甲基乙基)-7-[2，3，5-三(氟)苯基]吲哚-2-甲酸。
实施例17.2(c)
N-(2，3-二氢-4H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)-3-异丙基-1-甲基-7-(2，3，5-三氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
向1-甲基-3-(1-甲基乙基)-7-[2，3，5-三(氟)苯基]吲哚-2-甲酸(80mg，230μmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入2,3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-胺(52mg，345μmol)、HATU(96.3mg，253μmol)和DIEA(59.4mg，461μmol)。将得到的混合物在室温搅拌2h。反应结束后，将混合物用H2O稀释，并用EtOAc(3x)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过TLC(EtOAc∶PE＝1∶2)纯化以提供为黄色油的N-(2，3-二氢-4H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)-3-异丙基-1-甲基-7-(2，3，5-三氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺。将所述油通过制备型HPLC[流动相A：H2O(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3-H2O)，流动相B：MeOH；梯度：在10min中73％B至85％B]进一步纯化以提供N-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-1-甲基-3-(1-甲基乙基)-7-[2，3，5-三(氟)苯基]吲哚-2-甲酰胺。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.53(s，1H)，7.91(d，1H)，7.61-7.78(m，1H)，7.23-7.35(m，1H)，7.08-7.23(m，2H)，6.76-6.82(m，4H)，4.36(t，2H)，3.65-3.60(m，2H)，3.30-3.37(m，4H)，1.46(t，6H)。LCMS(分析方法E2)：Rt＝1.35min；m/z＝502(M+Na)+。
实施例18.1
N-(2，3-二氢-4H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2，3，5-三氟苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺
实施例18.1(a)
4-(二甲基氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酸甲酯
向4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酸甲酯(0.95g，4.51mmol)在1-丁醇(20mL)中的溶液中加入N-甲基甲胺(1.02g，22.6mmol，1.31mL)和DIPEA(5.83g，45.1mmol)，然后将得到的混合物在氮气气氛下在130℃搅拌3h。冷却至室温以后，将混合物在减压下浓缩并用H2O处理。将混合物用EtOAc萃取，并将有机萃取物经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1∶1)洗脱以提供4-[二(甲基)氨基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酸甲酯。
实施例18.1(b)
4-(二甲基氨基)-1-(2，3，5-三氟苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酸甲酯
向4-[二(甲基)氨基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酸甲酯(1.00g，4.56mmol)在1，4-二氧杂环己烷(20mL)中的溶液中加入1-溴-2,3，5-三(氟)苯(1.92g，9.12mmol，1.09mL)、碘化亚铜(86.9mg，456μmol，15.46μL)、1,2-二氨基环己烷(104mg，912μmol)和磷酸三钾(1.94g，9.12mmol)。将得到的混合物在氮气气氛下在110℃搅拌16h。冷却至室温以后，加入H2O并将得到的混合物用EtOAc萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(49∶1)洗脱以提供4-[二(甲基)氨基]-1-[2，3，5-三(氟)苯基]吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酸甲酯。
实施例18.1(c)
4-(二甲基氨基)-1-(2，3，5-三氟苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酸
向4-[二(甲基)氨基]-1-[2，3，5-三(氟)苯基]吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酸甲酯(1.74g，4.98mmol)在THF：H2O∶MeOH(15mL，v∶v∶v＝1∶1∶1)中的溶液中加入LiOH一水合物(627mg，14.9mmol，415μL)。将混合物在60℃搅拌16h。冷却至室温以后，在减压下蒸发溶剂。加入H2O，并将得到的混合物用EtOAc萃取。通过加入HCl水溶液(1M)将水层调至pH＝5，然后用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩以提供4-[二(甲基)氨基]-1-[2，3，5-三(氟)苯基]吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酸。
实施例18.1(d)
N-(2，3-二氢-4H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2，3，5-三氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺
向4-[二(甲基)氨基]-1-[2，3，5-三(氟)苯基]吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酸(250mg，745.65μmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入HATU(340mg，894μmol)、DIPEA(482mg，3.73mmol，649μL)和2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-胺(168mg，1.12mmol)。然后将得到的混合物在70℃搅拌16h。冷却至室温以后，加入H2O并将得到的混合物用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层用H2O、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC：[柱：XSelect CSH Fluoro Phenyl，30*150mm，5μm；流动相A：H2O(0.1％FA)，流动相B：CH3CN；流速：60mL/min；梯度：在7min中26％B至56％B]纯化以提供N-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-4-[二(甲基)氨基]-1-[2，3，5-三(氟)苯基]吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.38(s，1H)，8.17(s，1H)，7.77-7.70(m，1H)，7.69-7.53(m，2H)，7.04(s，1H)，6.89(d，J＝8.8Hz，1H)，6.81-6.65(m，3H)，4.35(t，J＝5.6Hz，2H)，3.64(t，J＝5.6Hz，2H)，3.20(s，6H)。LCMS(分析方法E1)：Rt＝1.333min；LCMS m/z＝468(M+H)+。
实施例19.1
N-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-3-(1-甲基乙基)-7-[2，3，5-三(氟)-苯基]苯并呋喃-2-甲酰胺
实施例19.1(a)
7-溴苯并呋喃-2-甲酸甲酯
向3-溴-2-氧基自由基(oxidanyl)-苯甲酸甲酯(5.00g，21.6mmol)在丙酮(50mL)中的溶液中加入2-溴乙酸乙酯(3.61g，21.6mmol)和K2CO3(8.97g，64.9mmol)。将反应混合物在氮气气氛下在60℃搅拌过夜。冷却至室温以后，将得到的混合物过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc∶PE＝0-20％)纯化以提供7-溴苯并呋喃-2-甲酸甲酯。
实施例19.1(b)
7-溴-3-氧基自由基(oxidanyl)-苯并呋喃-2-甲酸甲酯
在室温向3-溴-2-(2-乙氧基-2-氧代(oxidanylidene)-乙氧基)苯甲酸甲酯(7.00g，22.1mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中加入甲醇钠(2.38g，44.1mmol)。将反应混合物在氮气气氛下在室温搅拌过夜。反应结束以后，将反应混合物用EtOAc稀释，过滤，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc∶PE＝0-20％)纯化以提供7-溴-3-氧基自由基(oxidanyl)-苯并呋喃-2-甲酸甲酯。
实施例19.1(c)
3-氧基自由基(oxidanyl)-7-[2，3，5-三(氟)苯基]苯并呋喃-2-甲酸甲酯
向7-溴-3-氧基自由基(oxidanyl)-苯并呋喃-2-甲酸甲酯(6.00g，22.1mmol)在甲苯(70mL)中的溶液中加入[2，3，5-三(氟)苯基]硼酸(7.79g，44.2mmol)、K2CO3(44.3g，44.3mmol)、X-Phos(1.06g，2.21mmol)和XPhos Pd G3(1.87g，2.21mmol)。将得到的混合物在氮气气氛下在100℃搅拌过夜。冷却至室温以后，将混合物用H2O处理，并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc∶PE＝0-20％)纯化以产生3-氧基自由基(oxidanyl)-7-[2，3，5-三(氟)苯基]苯并呋喃-2-甲酸甲酯。
实施例19.1(d)
3-[三(氟)甲基磺酰氧基]-7-[2，3，5-三(氟)苯基]苯并呋喃-2-甲酸甲酯
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在0℃向3-氧基自由基(oxidanyl)-7-[2，3，5-三(氟)苯基]苯并呋喃-2-甲酸甲酯(382mg，1.19mmol)在CH2Cl2(8mL)中的溶液中加入NEt3(240mg，2.37mmol)和Tf2O(334mg，1.19mmol)。将得到的混合物搅拌过夜，使其从0℃温热至室温。然后，将混合物过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc＝0-20％)纯化以提供3-[三(氟)甲基磺酰氧基]-7-[2，3，5-三(氟)苯基]苯并呋喃-2-甲酸甲酯。
实施例19.1(e)
3-(1-甲基乙烯基)-7-[2，3，5-三(氟)苯基]苯并呋喃-2-甲酸甲酯
向3-[三(氟)甲基磺酰氧基]-7-[2，3，5-三(氟)-苯基]苯并呋喃-2-甲酸甲酯(482mg，1.06mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入在H2O(1.25mL)中的4,4,5，5-四(甲基)-2-(1-甲基乙烯基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(214mg，1.27mmol)、Pd(dtbpf)Cl2(38.82mg，59.56μmol)和K3PO4(450mg，2.12mmol)。将得到的混合物在氮气气氛下在90℃搅拌过夜。冷却至室温以后，将得到的混合物用H2O处理，并用EtOAc(3x)萃取。将有机层合并，经无水Na2So4干燥，过滤并在真空下浓缩以提供3-(1-甲基乙烯基)-7-[2，3，5-三(氟)苯基]苯并呋喃-2-甲酸甲酯。
实施例19.1(f)
3-(1-甲基乙基)-7-[2，3，5-三(氟)苯基]苯并呋喃-2-甲酸甲酯
向3-(1-甲基乙烯基)-7-[2，3，5-三(氟)苯基]苯并呋喃-2-甲酸甲酯(247mg，713μmol)在EtOAc(5mL)中的溶液中加入Pd/C(33mg，310μmol)。向以上物质中引入氢气(1～2大气压)。将得到的混合物在室温搅拌过夜。将混合物过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc＝0-20％)纯化以提供3-(1-甲基乙基)-7-[2，3，5-三(氟)苯基]苯并呋喃-2-甲酸甲酯。
实施例19.1(g)
3-(1-甲基乙基)-7-[2，3，5-三(氟)苯基]苯并呋喃-2-甲酸
向3-(1-甲基乙基)-7-[2，3，5-三(氟)苯基]苯并呋喃-2-甲酸甲酯(150mg，431μmol)在THF(1.5mL)中的溶液中加入MeOH(1.5mL)和在H2O(1.5mL)中的LiOH(51.6mg，2.15mmol)。将得到的混合物在室温搅拌2h。反应结束后，在真空中除去溶剂，并通过加入HCl水溶液(1M)将pH值调至4。将得到的混合物用EtOAc(3x)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩以提供3-(1-甲基乙基)-7-[2，3，5-三(氟)苯基]苯并呋喃-2-甲酸。将产物不经进一步纯化用在下一步中。
实施例19.1(h)
N-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-3-(1-甲基乙基)-7-[2，3，5-三(氟)苯基]-苯并呋喃-2-甲酰胺
向3-(1-甲基乙基)-7-[2，3，5-三(氟)苯基]苯并呋喃-2-甲酸(370mg)在DMF(5mL)中的溶液中加入2,3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-胺(249mg，1.66mmol)、DIPEA(286mg，2.21mmol)和HATU(631mg，1.66μmol)。将得到的混合物在室温搅拌过夜。该时间以后，将反应混合物用H2O稀释，并用EtOAc(3x)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC(EtOAc∶PE＝1∶10)纯化以提供黄色油。将所述油通过制备型HPLC(流动相A：H2O(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3-H2O)，流动相B：CH3CN；梯度：在10min中60％B至78％B)进一步纯化以提供N-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-3-(1-甲基乙基)-7-[2，3，5-三(氟)苯基]苯并呋喃-2-甲酰胺。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.54(s，1H)，8.09(d，1H)，7.71-7.68(m，1H)，7.61(d，1H)，7.53-7.46(m，2H)，6.77-6.69(m，4H)，4.36-4.34(m，2H)，4.12-4.08(m，1H)，3.62-3.60(m，2H)，1.42(d，6H)。LCMS(分析方法E1)：Rt＝2.065min；m/z＝467(M+H)+。
本发明的式(I)的化合物可用于治疗和/或控制特别是蠕虫，其中体内寄生线虫和吸虫可能造成哺乳动物和家禽的严重疾病。该适应症的典型线虫为：丝虫科(Filariidae)、丝状科(Setariidae)、血矛线虫属(Haemonchus)、毛圆线虫属(Trichostrongylus)、胃线虫属(Ostertagia)、细颈线虫属(Nematodirus)、古柏线虫属(Cooperia)、蛔虫属(Ascaris)、仰口线虫属(Bunostonum)、结节线虫属(Oesophagostonum)、夏柏特线虫属(Charbertia)、鞭虫属(Trichuris)、圆线虫属(Strongylus)、毛线线虫属(Trichonema)、网尾线虫属(Dictyocaulus)、毛细线虫属(Capillaria)、异刺线虫属(Heterakis)、弓蛔虫属(Toxocara)、鸡蛔虫属(Ascaridia)、尖尾线虫属(Oxyuris)、钩口线虫属(Ancylostoma)、钩虫属(Uncinaria)、弓蛔线虫属(Toxascaris)和副蛔虫属(Parascaris)。吸虫特别包括片形科(Fasciolideae)，特别是肝片形吸虫(Fasciola hepatica)。
细颈线虫属、古柏线虫属和结节线虫属物种的某些寄生虫寄生于宿主动物的肠道，而血矛线虫属和胃线虫属物种的其它寄生虫寄生在胃中，网尾线虫属物种的寄生虫则寄生在肺组织中。这些家族的寄生虫可见于内部细胞组织中和器官中，例如心脏、血管、淋巴管和皮下组织。一种特别值得注意的寄生虫是狗的心丝虫：犬恶丝虫。通过式(I)的化合物可以治疗和/或控制的寄生虫也包括来自多节绦虫纲的那些(绦虫)，例如中殖孔绦虫科(Mesocestoidae)，尤其是中殖孔绦虫属(Mesocestoides)，特别是线中殖孔绦虫(Mlineatus)；复孔绦虫科(Dipylidiidae)，尤其是犬复孔绦虫(Dipylidium caninum)，约优克斯绦虫属(Joyeuxiella spp.)，特别是Joyeuxiella pasquali，和复孔绦虫属(Diplopylidium spp.)，及带绦虫科(Taeniidae)，尤其是豆状带绦虫(Taeniapisformis)、獐绦虫(Taenia cervi)、羊绦虫(Taenia ovis)、水泡绦虫(Taeneiahydatigena)、多头绦虫(Taenia multiceps)、巨颈绦虫(Taenia taeniaeformis)、锯齿状绦虫(Taenia serialis)和棘球绦虫属(Echinococcus spp.)，最特别是水泡绦虫、羊绦虫、多头绦虫、锯齿状绦虫；细粒棘球绦虫(Echinococcus granulosus)和多房棘球绦虫(Echinococcus multilocularis)。
此外，式(I)的化合物适合用于治疗和/或控制人病原性寄生虫。在这些中，出现在消化道中的典型代表为钩口线虫属(Ancylostoma)、板口线虫属(Necator)、蛔虫属(Ascaris)、类圆线虫属(Strongyloides)、毛线虫属(Trichinella)、毛细线虫属(Capillaria)、鞭虫属(Trichuris)和蛲虫属(Enterobius)的那些。本发明的化合物也能对抗来自龙线虫科(Dracunculus)的吴策线虫属(Wuchereria)、布鲁丝虫属(Brugia)、盘尾丝虫属(Onchocerca)和罗阿线虫属(Loa)的寄生虫以及类圆线虫属(Strongyloides)和毛线虫属(Trichinella)的寄生虫，它们特别寄生于胃肠道。
要用本发明的化合物治疗和/或控制的一种特定寄生虫是心丝虫(犬恶丝虫)。这样的治疗的特定对象是狗和猫。
本发明的化合物可以单独施用或以组合物的形式施用。在实践中，本发明的化合物通常以组合物的形式施用，即与至少一种可接受的赋形剂混合。任何可接受的赋形剂的比例和性质取决于所选择的本发明的化合物的性质、选定的施用途径以及如兽医学和药学领域中的标准实践。
在一个实施方案中，本发明提供了组合物，其包含：本发明的化合物和至少一种可接受的赋形剂。
在实现这样的治疗和/或控制中，可以将本发明的化合物以使得所述化合物可生物利用的任何形式和途径施用。可以通过多种途径施用本发明的化合物，包括口服，特别是通过片剂和胶囊剂。可以通过胃肠外途径施用本发明的化合物，更特别是通过吸入、皮下、肌肉内、静脉内、动脉内、透皮、鼻内、直肠、阴道、经眼、局部、舌下和含服、腹膜内、脂肪内、鞘内和经由局部递送例如通过导管或支架。
本领域技术人员可以容易地选择合适的施用形式和途径，取决于所选化合物的特定特征、要治疗的障碍或病症、障碍或病症的阶段和其它有关的情况。本发明的药物组合物可以例如以片剂、胶囊剂、扁囊剂、纸剂(papers)、锭剂、糯米纸囊剂、酏剂、软膏、透皮贴剂、气雾剂、吸入剂、栓剂、灌服药、溶液和混悬液的形式施用给对象。
术语“可接受的赋形剂”是指通常用于制备兽医学和药物组合物的那些，并且应当是纯的并在所使用的量是无毒的。它们通常为固体、半固体或液体材料，其在一起可以充当活性成分的媒介物或介质。可接受的赋形剂的一些例子可以参见Remington’sPharmaceutical Sciences and the Handbook of Pharmaceutical Excipients，并且包括稀释剂、媒介物、载体、软膏基质、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂、矫味剂、凝胶基质、持续释放基质、稳定剂、防腐剂、溶剂、助悬剂、缓冲剂、乳化剂、染料、抛射剂、包衣剂等。
在一个实施方案中，所述组合物适合用于口服施用，诸如适合用于口服施用的片剂或胶囊剂或液体制剂，例如，溶液或混悬液。在一个实施方案中，所述组合物适合用于口服施用，诸如适合用于口服施用的可咀嚼制剂。在再一个实施方案中，所述组合物是适合用于胃肠外施用的液体或半固体制剂，例如，溶液或混悬液或糊剂。
对对象使用以治疗和/或控制线虫/蠕虫的特定组合物包含溶液；乳剂，包括经典乳剂、微乳剂和自乳化组合物，所述自乳化组合物为无水有机的、优选油性的组合物，其在加到对象身体后与体液一起形成乳剂；混悬液(灌服药)；浇淋制剂；食品添加剂；粉剂；片剂，包括泡腾片；大丸药；胶囊剂，包括微胶囊剂；和可咀嚼食物。特别地，组合物形式为片剂、胶囊剂、食品添加剂或可咀嚼食物。
本发明的组合物以兽医学和药学领域众所周知的方式制备，并且包括至少一种本发明的化合物作为活性成分。本发明的化合物的量可以根据其特定形式而异，并可以方便地为单位剂量形式的1重量％至约50重量％。本发明的药物组合物优选以单位剂量形式配制，每个剂量通常含有约0.5mg至约100mg的本发明的化合物。可以采取一种或多种单位剂量形式来实现治疗剂量。
在一个实施方案中，本发明还提供了一种用于治疗寄生虫的方法，所述方法包括：给有此需要的对象施用有效量的式(I)的化合物或其盐，所述方法任选地进一步包括有效量的至少一种另外的活性化合物。
在一个实施方案中，本发明还提供了一种用于控制寄生虫的方法，所述方法包括：给有此需要的对象施用有效量的式(I)的化合物或其盐，所述方法任选地进一步包括有效量的至少一种另外的活性化合物。
在一个实施方案中，本发明还提供了一种用于治疗或控制寄生虫的方法，所述方法包括：使对象的环境与有效量的式(I)的化合物或其盐接触，所述方法任选地进一步包括有效量的至少一种另外的活性化合物。
因此，本发明提供了本发明的化合物作为药物的用途，包括用于药物的制备。在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗寄生虫的包含式(I)的化合物或其盐的药物的制备。在一个实施方案中，本发明提供了用于控制寄生虫的包含本发明的化合物或其盐的药物的制备。
术语“治疗”包括、但不限于抑制、减缓、停止、减轻、改善、逆转现有症状的进展或严重程度，或者预防障碍、病症或疾病。例如，通过施用本发明的化合物来治疗成年心丝虫感染。可以治疗性地施加或施用治疗。
术语“控制”是指包括、但不限于降低、减少或改善症状、障碍、病症或疾病的风险，以及保护动物免于症状、障碍、病症或疾病。控制可以指治疗性、预防性或防止性施用。众所周知，幼虫或未成熟的心丝虫感染可能是无症状的，而成熟寄生虫感染是有症状的和/或衰竭性的。因此，例如，通过作用于幼虫或未成熟的寄生虫从而防止感染发展为成熟寄生虫感染来控制心丝虫感染。
因此，本发明的化合物在治疗和/或控制寄生虫、特别是蠕虫(其中包括体内寄生线虫和吸虫)中的用途是指使用本发明的化合物来作用于寄生虫的整个生命周期中的各种形式，而与对象是否表现出症状(包括发病率或死亡率)无关，也与寄生虫攻击的阶段无关。
本文中使用的“给对象施用”包括、但不限于皮肤、皮下、肌肉内、粘膜、粘膜下、透皮、口服或鼻内施用。施用可以包括注射或局部施用。
术语“对象”和“患者”是指包括人类和非人哺乳动物，诸如狗、猫、小鼠、大鼠、豚鼠、兔、雪貂、牛、马、绵羊、山羊和猪。应当理解，更特定的对象是人。此外，更特定的对象是哺乳动物宠物或伴侣动物，诸如狗和猫以及小鼠、豚鼠、雪貂和兔。
术语“有效量”是指给对象提供期望益处的量，并且包括用于治疗和控制两者的施用。该量将随个体对象不同而变化，并将取决于多种因素，包括对象的整体身体状况和要治疗的病症的根本原因的严重程度、伴随的治疗以及用于将期望的应答维持在有益水平的本发明的化合物的量。
通过使用已知技术和通过观察在类似情况下得到的结果，主治诊断医生作为本领域技术人员可以容易地确定有效量。在确定有效量、剂量时，主治诊断医生会考虑许多因素，包括、但不限于：患者的物种；其体型、年龄和一般健康状况；所涉及的具体病症、障碍、感染或疾病；病症、障碍或疾病的累及程度或严重程度；个体患者的应答；施用的特定化合物；施用模式；施用的制品的生物利用度特征；选择的给药方案；伴随药物的使用；和其它有关的情况。本发明的有效量即治疗剂量预计在0.5mg至100mg的范围内。具体的量可以由技术人员确定。尽管这些剂量是基于体重约1kg至约20kg的对象，但诊断医生将能够确定体重落在该体重范围之外的对象的适当剂量。本发明的有效量即治疗剂量预计在0.1mg/kg至10mg/kg对象的范围内。预计给药方案为每天、每周或每月施用。
本发明的化合物可以与一种或多种其它活性化合物或疗法联合用于治疗一种或多种障碍、疾病或病症，包括适用于其的寄生虫治疗。本发明的化合物可以与一种或多种用于治疗寄生虫和其它障碍的化合物或疗法同时、依次或分开施用。
例如，当用于治疗包括心丝虫在内的寄生虫时，本发明的化合物可以与大环内酯(诸如伊维菌素、莫昔克丁或米尔贝肟)联用，或与吡虫啉联用。用于治疗寄生虫的特定组合包括本发明的化合物和伊维菌素。用于治疗寄生虫的另一种特定组合包括本发明的化合物和米尔贝肟。
因此，应当理解，本发明的组合物和方法任选地包括包含有效量的至少一种另外的活性化合物。
通过多种方法，包括体外和体内方法，可以确定化合物作为杀寄生虫剂的活性。
实验部分-生物学测定
将实施例在所选的生物学测定中测试一次或多次。当测试超过一次时，数据报告为平均值或中位值，其中：
·平均值，也称为算术平均值，代表所获得的值的总和除以测试的次数，和
·中位值代表当以升序或降序排列时数值组的中间数。如果数据集中的数值的个数为奇数，则中位值为中间的数值。如果数据集中的数值的个数为偶数，则中位值为两个中间数值的算术平均值。
合成实施例一次或多次。当合成超过一次时，生物学测定的数据代表利用测试一个或多个合成批次获得的数据集计算出的平均值或中位值。
动物体外寄生线虫
可以在以下测定中证实本发明的化合物的体外活性：
体外测定1：秀丽隐杆线虫(C.elegans)Slo-1a-作用于重组秀丽隐杆线虫细胞系
稳定的秀丽隐杆线虫CHO细胞系的生成
CHO细胞系得自ATCC，代码ATCC CRL-9096。为了用质粒DNA转染以表达秀丽隐杆线虫Slo-1a(登录号AAL28102)，将CHO细胞传代至40％汇合，然后将转染溶液加入细胞培养物。转染溶液包括300μLOptiMEM(LifeTechnologies，Nr.：31985)、2μL(＝6μg)含有秀丽隐杆线虫Slo-1a基因的质粒DNA和9μLFugeneHD(Promega，Nr.：E2311)，并且添加到细胞，然后在37℃、5％CO2温育48小时。将转染培养基更换为含有另外的G418(2mg/ml，Invitrogen，Nr.：10131)的选择培养基，并将细胞接种到384孔平板(300个细胞/孔)中。几周后，用电压敏感染料(膜电位测定试剂盒，Molecular Devices Nr.：R8034)测试剩余的存活细胞的K+通道表达。通过有限稀释技术纯化阳性细胞克隆。为此，将在电压敏感染料测定中具有最高和最稳健信号的克隆在384孔平板(0.7个细胞/孔)中进一步亚克隆(温育)以获得克隆纯度。这生成了表达秀丽隐杆线虫Slo-1a的最终稳定CHO细胞系。
细胞培养条件
在补充了10％(v/v)热灭活胎牛血清(Invitrogen，Nr.：10500)、G418(1mg/ml，Invitrogen，Nr.：10131)的含有Gutamax I(Invitrogen，Nr.：32571)的MEMα中在37℃和5％CO2下培养细胞。使用Accutase(Sigma，Nr.：A6964)脱离细胞。
膜电位测量
在384-孔微量滴定板(MTP，Greiner，Nr.：781092)上进行实验室化合物测试。将8000个细胞/孔铺板到384-孔MTP上，并在37℃和5％CO2下培养20至24小时。除去细胞培养基后，将细胞用台氏液(150mM NaCl，0.3mM KCl，2mM CaCl2，1m M MgCl2，0.8mM NaH2PO4，5mM葡萄糖，28mM Hepes，pH 7.4)洗涤一次，然后在室温加载在台氏液中稀释的膜电位测定试剂盒的电压敏感染料1小时。使用FLIPR Tetra(Molecular Devices，激发510-545nm，发射565-625nm)开始测量荧光后，添加受试化合物，随后加入KCl台氏液(最终测定浓度：70mMKCl，2mM CaCl2，1mM MgCl2，0.8mM NaH2PO4，5mM葡萄糖，28mM Hepes，pH 7.4，包括电压敏感染料)。7分钟后完成测量。
统计数据
通过Scilligence ELN/Regmol Software Tool，Bioassay，使用四参数绘制计算EC50值。
对于下述实施例，已经发现EC50＜0.1μM：1.1、2.2、3.1、4.1、4.2、4.3、6.1、6.3、6.4、6.5、6.7、6.8。
对于下述实施例，已经发现EC50＞0.1μM至＜1μM：2.1、5.1、6.2、6.6、10.1、11.1、13.1、18.1。
对于下述实施例，已经发现EC50＞1μM：7.1、8.1、9.1、10.2、12.1、14.1、15.1、16.1、17.1、17.2。
体外测定2：犬恶丝虫Slo-1-作用于重组犬恶丝虫细胞系
稳定的犬恶丝虫Slo-1CHO细胞系的生成
CHO细胞系得自ATCC，代码ATCC CRL-9096。为了用质粒DNA转染以表达犬恶丝虫Slo-1(基于蛋白序列JQ730003，针对仓鼠优化的密码子)，将CHO细胞传代至40％汇合，然后将转染溶液加入细胞培养物。转染溶液包括300μLOptiMEM(Life Technologies，Nr.：31985)、2μL(＝6μg)含有犬恶丝虫Slo-1基因的质粒DNA和9μL FugeneHD(Promega，Nr.：E2311)，并且添加到细胞，然后在37℃、5％CO2温育48小时。将转染培养基更换为含有另外的G418(2mg/ml，Invitrogen，Nr.：10131)的选择培养基，并将细胞接种到384孔平板(300个细胞/孔)中。几周后，用电压敏感染料(膜电位测定试剂盒，Molecular Devices Nr.：R8034)测试剩余的存活细胞的K+通道表达。通过有限稀释技术纯化阳性细胞克隆。为此，将在电压敏感染料测定中具有最高和最稳健信号的克隆在384孔平板(0.7个细胞/孔)中进一步亚克隆(温育)以获得克隆纯度。这生成了表达犬恶丝虫Slo-1的最终稳定CHO细胞系。
细胞培养条件
在补充了10％(v/v)热灭活胎牛血清(Invitrogen，Nr.：10500)、G418(1mg/ml，Invitrogen，Nr.：10131)的含有Gutamax I(Invitrogen，Nr.：32571)的MEMα中在37℃和5％CO2下培养细胞。使用Accutase(Sigma，Nr.：A6964)脱离细胞。
膜电位测量
在384-孔微量滴定板(MTP，Greiner，Nr.：781092)上进行实验室化合物测试。将8000个细胞/孔铺板到384-孔MTP上，并在37℃和5％CO2下培养20至24小时。除去细胞培养基后，将细胞用台氏液(150mM NaCl，0.3mM KCl，2mM CaCl2，1mM MgCl2，0.8mM NaH2PO4，5mM葡萄糖，28mM Hepes，pH 7.4)洗涤一次，然后在室温加载在台氏液中稀释的膜电位测定试剂盒的电压敏感染料1小时。使用FLIPR Tetra(Molecular Devices，激发510-545nm，发射565-625nm)开始测量荧光后，添加受试化合物，随后加入KCl台氏液(最终测定浓度：70mMKCl，2mM CaCl2，1mM MgCl2，0.8mM NaH2PO4，5mM葡萄糖，28mM Hepes，pH 7.4，包括电压敏感染料)。7分钟后完成测量。
统计数据
通过Scilligence ELN/Regmol Software Tool，Bioassay，使用四参数绘制计算EC50值。
对于下述实施例，已经发现EC50＜0.1μM：6.1、6.3、6.5、6.7。
对于下述实施例，已经发现EC50＞0.1μM至＜1μM：2.1、2.2、3.1、4.3、6.4、6.8。
对于下述实施例，已经发现EC50＞1μM：1.1、4.1、4.2、5.1、6.2、6.6、7.1、8.1、9.1、10.1、10.2、11.1、12.1、13.1、14.1、15.1、16.1、17.1、17.2、18.1。
体外测定3：犬恶丝虫微丝蚴(DIROIML1)
将≥250个从血液中新鲜纯化的犬恶丝虫微丝蚴加入含有营养培养基和在DMSO中的受试化合物的微量滴定板的孔中。一式两份地在浓度-应答测定中测试化合物。将暴露于DMSO且无受试化合物的幼虫用作阴性对照。在与化合物温育72小时后评价幼虫。将效力确定为与阴性对照相比运动性的降低。基于宽浓度范围的评价，计算浓度-应答曲线以及EC5o-值。
对于下述实施例，已经发现EC50＜0.1ppm：1.1、2.2、3.1、4.2、4.3、5.1、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、9.1、14.1、17.1。
对于下述实施例，已经发现EC50＞0.1ppm至＜1ppm：2.1、4.1、7.1、8.1、10.1、10.2、11.1、12.1、13.1、15.1。
对于下述实施例，已经发现EC50＞1ppm：16.1。
体外测定4：犬恶丝虫(DIROIML4)
将10个从其载体(中间宿主)新鲜分离的犬恶丝虫第三阶段幼虫加入含有营养培养基和在DMSO中的受试化合物的微量滴定板的孔中。一式两份地在浓度-应答测定中测试化合物。将暴露于DMSO且无受试化合物的幼虫用作阴性对照。在与化合物温育72小时后评价幼虫。在这72小时的温育中，阴性对照中的大多数幼虫蜕皮成为第四阶段幼虫。将效力确定为与阴性对照相比运动性的降低。基于宽浓度范围的评价，计算浓度-应答曲线以及EC50-值。
对于下述实施例，已经发现EC50＜0.1ppm：1.1、2.2、3.1、4.1、4.2、4.3、6.1、6.3、6.4、6.5、6.7、6.8、10.1、11.1、12.1、18.1、19.1。
对于下述实施例，已经发现EC50＞0.1ppm至＜1ppm：2.1、5.1、6.2、6.6、7.1、8.1、9.1、13.1。
对于下述实施例，已经发现EC50＞1ppm：10.2、14.1、15.1、16.1、17.1、17.2。
体外测定5：巴西日圆线虫(Nippostrongylus brasiliensis)(NIPOBR)
将成年巴西日圆线虫用含有100U/ml青霉素、0.1mg/ml链霉素和2.5μg/ml两性霉素B的盐水缓冲液洗涤。将受试化合物溶解在DMSO中，并将蠕虫在培养基中温育，最终浓度分别为10μg/ml(10ppm)、1μg/ml(1ppm)和0.1μg/ml(0.1ppm)。使用培养基的等分试样来确定与阴性对照相比的乙酰胆碱酯酶活性。Rapson等人(1986)和Rapson等人(1987)描述了测量乙酰胆碱酯酶作为抗蠕虫活性读出的原理。
基于宽浓度范围的评价，计算浓度-应答曲线以及EC50-值。
对于下述实施例，已经发现EC50＜0.1ppm：6.1、6.3、6,7。
对于下述实施例，已经发现EC50＞0.1ppm至＜1ppm：1.1、2.2、4.2、4.3、6.4、6.5、19.1。
对于下述实施例，已经发现EC50＞1ppm：2.1、3.1、4.1、5.1、6.2、6.6、6.8、7.1、8.1、9.1、10.1、10.2、11.1、12.1、13.1、14.1、15.1、16.1、17.1、17.2、18.1。
动物体内寄生线虫
在沙鼠中的捻转血矛线虫(Haemonchus contortus)I蛇形毛圆线虫(Trichostrongylus colubriformis)
将被血矛线虫属和/或毛圆线虫属实验性地感染的沙鼠在潜伏期晚期治疗一次。将受试化合物配制成溶液或混悬液并口服或腹膜内施用。对于两种施用，使用了相同的服务制剂。施用体积通常最大为20ml/kg。作为例子，用0.200mL的制剂实施例Fl的制剂治疗40g体重的沙鼠。这对应于20mg/kg体重的治疗。
按组将效力确定为，与受感染的和安慰剂处理的对照组中的蠕虫计数相比，在尸检后胃和小肠中各自蠕虫计数的减少。
下述实施例经过测试，并在给定治疗下具有≥60％或更高的活性：6.1和18.1。
制剂实施例
示例性制剂由在10％Transcutol、10％Cremophor EL和80％等渗盐水溶液中的活性物质组成。首先将活性物质溶解在Transcutol中。在Transcutol中溶解后，加入Cremophor和等渗盐水溶液。这些制剂用作下述体内测定中的服务制剂。
根据本发明的制剂的一个实施例是下述制剂实施例Fl。其中，将活性物质溶解在Transcutol中以形成储备溶液A。然后取0.100mL该储备溶液A并加入0.100mL CremophorEL和0.800mL等渗盐水溶液。得到的液体制剂(制剂实施例Fl)具有1mL的体积。
储备溶液A：
4.0mg化合物，
0.100mL Transcutol。
制剂实施例F1：
0.100mL储备溶液A，
0.100mL Cremophor EL，和
0.S00 mL等渗盐水溶液。

Claims (18)

1.式(I)的化合物或其盐
其中
n是0或1；
J选自
A1选自N和CRA1；
A2选自N和CRA2；
A3选自N和CRA3；
A4选自O、S和NRA4；
A5选自N；
B1选自N和CRB1；
B2选自N和CRB2；
B3选自O、S和NRB3；
B4选自O、S和NRB4；
B5选自N和CRB5；
X1选自N；
X2选自N；
G选自
M选自N-R13、O和S；
Y1选自CR8R9、O、S和NR1o；
Y2选自CR8R9、O、S和NR10；
其中基团Y1或Y2中的至少一个是CR8R9；
Z1选自N、O、S和CR11；
Z2选自不存在、N和CR11；
Z3选自不存在、N和CR11；
Z4选自N、O、S和CR11；
其中Z1、Z2、Z3和Z4中的不超过2个是N且其中Z1和Z4中的仅一个是O或S，仅当Z1是O或S时Z2不存在，且仅当Z4是O或S时Z3不存在；
RA1、RA2、RA3、RB2和RB5各自独立地选自氢、卤素、羟基、-SH、-SC1-C4烷基、-S(O)(C1-C4烷基)、-S(O)2(C1-C4烷基)、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4-烷氧基、-B(OR15)(OR16)，其中R15在每次出现时选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基，R16在每次出现时选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基，或R15和R16与它们所连接的氧原子一起形成5-7元环，该环任选地被1-4个C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)2取代；
RA4和RB3独立地选自氢、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；
RB1选自卤素、氰基、-CHO、羟基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4-烷氧基取代的-C1-C4烷基、任选地被1-5个卤素原子取代的苄基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-N(C1-C4烷基)(4-7元杂环烷基)、-NH(4-7元杂环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷氧基)、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2、-C(O)N(C1-C4烷基)(4-7元杂环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-B(OR15)(OR16)，其中R15在每次出现时选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基，R16在每次出现时选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基，或R15和R16与它们所连接的氧原子一起形成5-7元环，该环任选地被1-4个C1-C4烷基取代；6或10元芳基；单环杂环，其选自4-7元杂环烷基、具有至少一个氮原子的5元杂芳基和具有至少一个氮原子的6元杂芳基，其中5元杂芳基环通过所述氮原子连接至分子的其余部分；RB1中的芳基、杂环烷基和杂芳基环各自任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基；其中RB1中的C3-C6环烷基和杂环烷基环任选地被螺基团取代，其中所述螺基团是3-6元环烷基或含有1、2或3个独立地选自N、S或O的杂原子的4-6元杂环烷基，其中所述螺基团任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基；且其中RB1中的每个C1-C4烷基、C3-C6环烷基和C1-C4烷氧基可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2和C1-C4烷氧基；
RB4选自-CHO、羟基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4-烷氧基取代的-C1-C4烷基、任选地被1-5个卤素原子取代的苄基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-N(C1-C4烷基)(4-7元杂环烷基)、-NH(4-7元杂环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷氧基)、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2、-C(O)N(C1-C4烷基)(4-7元杂环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-B(OR15)(OR16)，其中R15在每次出现时选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基，R16在每次出现时选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基，或R15和R16与它们所连接的氧原子一起形成5-7元环，该环任选地被1-4个C1-C4烷基取代；6或10元芳基；单环杂环，其选自4-7元杂环烷基、5元杂芳基和6元杂芳基；RB4中的芳基、杂环烷基和杂芳基环各自任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基；其中RB4中的C3-C6环烷基和杂环烷基环任选地被螺基团取代，其中所述螺基团是3-6元环烷基或含有1、2或3个独立地选自N、S或O的杂原子的4-6元杂环烷基，其中所述螺基团任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基；且其中RB4中的每个C1-C4烷基、C3-C6环烷基和C1-C4烷氧基可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2和C1-C4烷氧基；
R7选自氢、C1-C4烷基和任选地被1-5个卤素原子、-C(H)O、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基和C1-C4-烷氧基取代的C3-C6环烷基；
R8在每次选择时独立地选自氢、氟和C1-C4烷基；
R9在每次选择时独立地选自氢、氟和C1-C4烷基；
R10选自氢和C1-C4烷基；
R11在每次选择时独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C6环烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)2；且
Q选自
(i)任选地被1、2、3、4或5个取代基取代的6或10元芳基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、-C(O)R17、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基，其中所述6或10元芳基任选地与具有1或2个选自O、S和N的杂原子的4-7元杂环烷基稠合且其中所述杂环烷基的碳任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)2，并且所述杂环烷基中的任何N在化合价允许时被选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基的取代基取代；
(ii)5-10元杂芳基，其具有1、2或3个独立地选自O、S和N的杂原子且其中所述5-10元杂芳基的碳任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、苄氧基、-C(O)R17、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基，并且所述杂芳基中的任何N在化合价允许时任选地被选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基的取代基取代；
(iii)具有1、2或3个独立地选自O、S、N的杂原子的4-7元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地是苯并稠合的，其中所述4-7元杂环烷基或任选地苯并稠合的4-7元杂环烷基的碳任选地被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-C(O)R17、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)2，并且所述杂环烷基中的任何N任选地被选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基的取代基取代；
(iv)任选地被1、2或3个取代基取代的6或10元芳氧基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-C(O)R17、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基；
(v)任选地被1、2或3个取代基取代的6或10元芳硫基-氧基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-C(O)R17、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基；和
(vi)任选地被1、2或3个取代基取代的5-10元杂芳基氧基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-C(O)R17、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基；
R13选自羟基、C1-C4烷氧基和-NH2；
R14在每次选择时独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)2；且
R17在每次选择时独立地选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OH、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)和-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中
n是0或1，
J选自
A1选自N和CRA1；
A2选自N和CRA2；
A3选自N和CRA3；
A4选自O、S和NRA4；
A5选自N；
B1选自N和CRB1；
B2选自N和CRB2；
B3选自O、S和NRB3；
B4选自O、S和NRB4；
B5选自N和CRB5；
X1选自N；
X2选自N；
G选自
M选自N-R13、O和S；
Y1选自CR8R9、O、S和NR10；
Y2选自CR8R9、O、S和NR10；
其中基团Y1或Y2中的至少一个是CR8R9；
Z1选自N、O、S和CR11；
Z2选自不存在、N和CR11；
Z3选自不存在、N和CR11；
Z4选自N、O、S和CR11；
其中Z1、Z2、Z3和Z4中的不超过2个是N且其中Z1和Z4中的仅一个是O或S，仅当Z1是O或S时Z2不存在，且仅当Z4是O或S时Z3不存在；
RA1、RA2、RA3、RB2和RB5各自独立地选自氢、卤素、羟基、-SH、NH2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4-烷氧基和-SC1-C4烷基，其中RA1、RA2、RA3、RB2和RB5中的每个C1-C4烷基可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2和C1-C4烷氧基；
RA4和RB3独立地选自氢、卤素、羟基、-SH、NH2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4-烷氧基和-SC1-C4烷基，其中RA4和RB3中的每个C1-C4烷基可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2和C1-C4烷氧基；
RB1选自
卤素、羟基、-SH、NH2、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4-烷氧基、-SC1-C4烷基和-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2，其中RB1中的每个C1-C4烷基可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2和C1-C4烷氧基；和
含有1、2或3个独立地选自N或O的杂原子的4-7元杂环烷基，其中RB1中的每个杂环烷基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基；
RB4选自卤素、羟基、-SH、NH2、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4-烷氧基和-SC1-C4烷基，其中RB4中的每个C1-C4烷基可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2和C1-C4烷氧基；
R7选自氢、C1-C4烷基和任选地被1-5个卤素原子取代的C3-C6环烷基；
R8在每次选择时独立地选自氢、氟和C1-C4烷基；
R9在每次选择时独立地选自氢、氟和C1-C4烷基；
R10选自氢和C1-C4烷基；
R11选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基；
Q是任选地被1、2、3、4或5个取代基取代的6或10元芳基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基；
R13选自羟基、C1-C4烷氧基和-NH2；
R14在每次选择时独立地选自氢和卤素；且
R17在每次选择时独立地选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OH、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)和-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中
n是0或1，
J选自
A1选自N和CRA1；
A2选自N和CRA2；
A3选自N和CRA3；
A4选自O、S和NRA4；
A5选自N；
B1选自N和CRB1；
B2选自N和CRB2；
B3选自O、S和NRB3；
B4选自O、S和NRB4；
B5选自N和CRB5；
X1选自N；
X2选自N；
G选自
M选自N-R13、O和S；
Y1选自CR8R9、O、S和NR10；
Y2选自CR8R9、O、S和NR10；
其中基团Y1或Y2中的至少一个是CR8R9；
Z1选自N、O、S和CR11；
Z2选自不存在、N和CR11；
Z3选自不存在、N和CR11；
Z4选自N、O、S和CR11；
其中Z1、Z2、Z3和Z4中的不超过2个是N且其中Z1和Z4中的仅一个是O或S，仅当Z1是O或S时Z2不存在，且仅当Z4是O或S时Z3不存在；
RA1、RA2、RA3、RB2和RB5各自独立地选自氢、卤素和C1-C4烷基，其中RA1、RA2、RA3、RB2和RB5中的每个C1-C4烷基可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2和C1-C4烷氧基；
RA4和RB3独立地选自氢、C1-C4烷基，其中RA4和RB3中的每个C1-C4烷基可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2和C1-C4烷氧基；
RB1选自
C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2，其中RB1中的每个C1-C4烷基可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2和C1-C4烷氧基；和
含有1、2或3个独立地选自N或O的杂原子的4-7元杂环烷基，其中RB1中的每个杂环烷基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基；
RB4是C1-C4烷基，其中RB4中的每个C1-C4烷基可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2和C1-C4烷氧基；
R7是氢；
R8是氢；
R9是氢；
R10选自氢和C1-C4烷基；
R11是氢；
Q是任选地被1、2、3、4或5个取代基取代的6或10元芳基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基；
R13选自羟基、C1-C4烷氧基和-NH2。
4.根据权利要求1-3中的任一项所述的化合物或其盐，其中
n是1，
J选自
A1选自N和CRA1；
A2选自N和CRA2；
A3选自N和CRA3；
A5选自N；
B1是CRB1；
B2选自N和CRB2；
B3选自O、S和NRB3；
B4是NRB4；
B5选自N和CRB5；
X1选自N；
X2选自N；
G选自
M是O；
Y1是CR8R9；
Y2是O；
Z1是CR11；
Z2是CR11；
Z3是CR11；
Z4是CR11；
RA1、RA2、RA3、RB2和RB5各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基，其中RA1、RA2、RA3、RB2和RB5中的每个C1-C4烷基可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2和C1-C4烷氧基；
RB3选自氢和C1-C4烷基，其中RB3中的每个C1-C4烷基可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2和C1-C4烷氧基；
RB1选自
C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2，其中RB1中的每个C1-C4烷基可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2和C1-C4烷氧基；和
含有1、2或3个独立地选自N或O的杂原子的4-7元杂环烷基，其中RB1中的每个杂环烷基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基；
RB4是C1-C4烷基，其中RB4中的每个C1-C4烷基可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2和C1-C4烷氧基；
R7是氢；
R8是氢；
R9是氢；
R11是氢；
Q是任选地被1、2、3、4或5个取代基取代的6或10元芳基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基。
5.根据权利要求1-4中的任一项所述的化合物或其盐，其中
n是1，
J选自
A1选自N和CRA1；
A2选自N和CRA2；
A3选自N和CRA3；
A5是N；
B1是CRB1；
B2选自N和CRB2；
B3选自O、S和NRB3；
B4是NRB4；
B5选自N和CRB5；
X1是N；
X2是N；
G是
M是O；
Y1是CR8R9；
Y2是O；
Z1是CR11；
Z2是CR11；
Z3是CR11；
Z4是CR11；
RA1、RA2、RA3、RB2和RB5各自独立地选自氢、卤素和C1-C4烷基，其中RA1、RA2、RA3、RB2和RB5中的每个C1-C4烷基可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2和C1-C4烷氧基；
RB3选自氢和C1-C4烷基，其中RB3中的每个C1-C4烷基可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2和C1-C4烷氧基；
RB1选自
C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2，其中RB1中的每个C1-C4烷基可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2和C1-C4烷氧基；和
含有1、2或3个独立地选自N或O的杂原子的4-7元杂环烷基，其中RB1中的每个杂环烷基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基；
RB4是C1-C4烷基，其中RB4中的每个C1-C4烷基可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2和C1-C4烷氧基；
R7是氢；
R8是氢；
R9是氢；
R11是氢；
Q是任选地被1、2、3、4或5个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基。
6.根据权利要求1-5中的任一项所述的化合物或其盐，其中
n是1，
J选自
/>
A1选自N和CRA1；
A2选自N和CRA2；
A3选自N和CRA3；
A5是N；
B1是CRB1；
B2选自N和CRB2；
B3选自O、S和NRB3；
B4是NRB4；
B5选自N和CRB5；
X1是N；
X2是N；
G是
M是O；
Y1是CR8R9；
Y2是O；
Z1是CR11；
Z2是CR11；
Z3是CR11；
Z4是CR11；
RA1、RA2、RA3、RB2和RB5各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基；
RB3选自氢和C1-C4烷基；
RB1选自
C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2，其中RB1中的每个C1-C4-烷基可以任选地被1、2或3个羟基取代基取代；和
含有1、2或3个独立地选自N或O的杂原子的4-7元杂环烷基，其中RB1中的每个杂环烷基任选地被1、2或3个卤素取代基取代；
RB4是C1-C4烷基；
R7是氢；
R8是氢；
R9是氢；
R11是氢；
Q是具有1-5个卤素原子的苯基。
7.根据权利要求1-6中的任一项所述的化合物或其盐，其中
n是1，
J选自
A1选自N和CRA1；
A2选自N和CRA2；
A3选自N和CRA3；
A5是N；
B1是CRB1；
B2选自N和CRB2；
B3选自O、S和NRB3；
B4是NRB4；
B5选自N和CRB5；
X1选自N；
X2选自N；
G选自
M是O；
Y1是CR8R9；
Y2是O；
Z1是CR11；
Z2是CR11；
Z3是CR11；
Z4是CR11；
RA1、RA2、RA3、RB2和RB5各自独立地选自氢、氟和甲基；
RB3独立地选自氢和甲基；
RB1独立地选自4-吗啉代、异丙基、2-羟基异丙基、3-氟氮杂环丁基和NMe2；
RB4是异丙基；
R7是氢；
R8是氢；
R9是氢；
R11是氢；
Q选自2，3，5-三氟苯基和2，6-二氟苯基。
8.根据权利要求1-7中的任一项所述的化合物或其盐，其中
J选自
9.根据权利要求1-8中的任一项所述的化合物或其盐，其中
G是
且
M是O；
更优选地
M是O；且
R7是氢。
10.根据权利要求1-9中的任一项所述的化合物或其盐，其中
Q是任选地被1、2或3个取代基取代的6或10元芳基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、-C(O)R17、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基。
11.根据权利要求1-10中的任一项所述的化合物，其中
Q是任选地被1、2、3、4或5个取代基取代的6元芳基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、-C(O)R17、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基，其中所述6或10元芳基任选地与具有1或2个选自O、S和N的杂原子的4-7元杂环烷基稠合且其中所述杂环烷基的碳任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)2，并且所述杂环烷基中的任何N在化合价允许时被选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基的取代基取代。
12.根据权利要求1-11中的任一项所述的化合物或其盐，其中Q选自：
更优选地Q是/>
13.根据权利要求1-12中的任一项所述的化合物或其盐，其中
n是1，Y1是CR8R9，Y2是O，Z1是CR11，Z2是CR11，Z3是CR11，Z4是CR11。
14.根据权利要求1-13中的任一项所述的化合物或其盐，其中RB1或RB4当存在时选自C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-N(C1-C4烷基)2和4-7元杂环烷基。
15.根据权利要求1-14中的任一项所述的化合物或其盐，其中RB1或RB4当存在时选自：
16.根据权利要求1-15中的任一项所述的化合物，其中所述化合物选自：
/>
/>
/>
或前述化合物中的任一种的盐。
17.药物组合物，其包含根据权利要求1-16中的任一项所述的式(I)的化合物或其盐和至少一种可接受的载体。
18.用于控制、治疗和/或预防疾病的根据权利要求1-16中的任一项所述的式(I)的化合物或根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述疾病优选是由内寄生虫造成的感染，更优选蠕虫感染，甚至更优选心丝虫感染。
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