KR20170088851A

KR20170088851A - 4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 화합물

Info

Publication number: KR20170088851A
Application number: KR1020177013830A
Authority: KR
Inventors: 페넬로페 제인 허긴스; 잭 고든 파슨스; 케빈 제프리 바넘; 엘리자베스 콜레트 루이즈 고티에; 안토니 빈센트 로빈슨
Original assignee: 프라나 바이오테크놀로지 리미티드
Priority date: 2014-12-02
Filing date: 2015-12-02
Publication date: 2017-08-02
Also published as: US10287285B2; JP2017537108A; EA031505B1; CN107001360B; JP2021011492A; CN111961050A; BR112017011335A2; AU2020239797A1; US20190352301A1; US20210230159A1; EP3227292A4; CA2968090A1; US20170267676A1; US11008319B2; WO2016086261A1; EP3227292A1; CN107001360A; AU2015358284B2; EA201790795A1; US10738050B2

Abstract

본 발명은 화학식 I 또는 II: (I) (II)의 화합물, 이의 제조 방법 및 신경 장애의 치료에서의 약제학적 제제 또는 조성물로서의 이의 용도에 관한 것이다.

Description

4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 화합물{4H-PYRIDO[1,2-a]PYRIMIDIN-4-ONE COMPOUNDS}

본 발명은 일반적으로 피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 화합물, 이의 제조 방법 및 신경 장애의 치료를 위한 약제학적 제제(pharmaceutical agent)로서의 또는 조성물에서의 이의 용도에 관한 것이다.

신경퇴행성 장애를 포함하는 신경 장애는 아연, 구리 또는 철 등과 같은 산화환원-활성 금속 이온과 단백질 간의 생리학적으로 관련된 반응을 겪을 수 있다. 이러한 반응은 반응성 산소종(reactive oxygen species: ROS)을 발생하며, 이는 단백질, 지질 이중층 및 DNA를 산화시킴으로써 세포 성분을 손상시키는 능력을 갖는다. 이것은 단백질 입체형태, 효소 활성의 변화를 초래하여 단백질 응집을 일으킬 수 있다.

ROS는 자유 라디칼, 예컨대, 수퍼옥사이드 음이온, 하이드록실 라디칼 및 기타 분자종, 예컨대, 과산화수소를 포함한다(Bush and Goldstein (2001)). 하이드록실 라디칼은 가장 반응성이고 손상을 발생하는 ROS이다. 이것은 전이금속(통상 철(II) 또는 구리(I))과 과산화수소 간의 펜톤 반응(Fenton reaction)에 의해 주로 형성된다.

세포는 구리-아연 수퍼옥사이드 디스뮤타제 등과 같은 보호 효소를 포함하는, ROS 손상에 대해 보호하는 항산화제 시스템을 소유하는 한편, 이들 효소는 금속을 함유한다. 세포는 따라서 유리 및 결합된 산화촉진제 대 산화방지제 금속 이온 간의 세심한 균형을 유지해야만 하며, 이는 세포 항상성에 중요하다. 일반적으로 뇌 노화는 산화방지제 방어와 ROS의 세포내 농도 간의 느리면서도 점진적인 불균형을 갖게 되는 것으로 여겨진다.

조절되지 않을 경우, 산화적 스트레스, 단백질 응집 및 세포내 혹은 세포외 금속 불균형의 존재를 특징으로 하는 것들을 포함하는 증가하는 수의 질환과의 확립된 연관성을 갖는 이온성 생물학적 금속을 관리하고 조절하도록 설계된 화합물을 확인할 필요가 있다.

본 발명자들은 이제 1번 및 5번 위치에서의 질소와 9번 위치에서의 OR⁸기와 2개의 융합된 6-원 고리를 가진 화합물을 발견했으며, 이것은 신경 장래를 치료하는데 유용하다. 이들 화합물은 이하의 특성들 중 하나 이상을 가질 수 있다: BBB의 교차, 저감된 부작용의 발휘 및/또는 수성 환경에서의 안정성.

제1 양상에 있어서, 하기 화학식 I의 화합물, 하기로부터 선택된 이의 염, 이성질체 또는 전구약물이 제공된다:

식 중,

R²는 H, (CH₂)_nNR⁹R¹⁰, 산소가 선택적으로 개재된(optionally interrupted) C₁ _-4알킬 또는 (CH₂)_nSC=SNR⁹R¹⁰이고;

R³은 H, 산소가 선택적으로 개재된 C₁ _-4알킬, C₁ _-4 알콕시, C₃ _-6사이클로알킬, (CH₂)_m선택적으로 치환된 아릴, 5 또는 6원 헤테로사이클릴과 선택적으로 융합된 (CH₂)_n 선택적으로 치환된 아릴, C(O)NR⁹R¹⁰, (CH₂)_nNR⁹R¹⁰ 또는 C(O)N-N=CR⁹R¹⁰이며;

R⁵는 H 또는 C₁ _-4알킬이고;

R⁶은 H, 할로, (CH₂)_n 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로사이클릴 또는 C₂ _-4 알킨일이며;

R⁷은 H, 할로, (CH₂)_n 5원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C₁ _-4 알킬, C₂ _-4 알킨일, (CH₂)_n NR⁹R¹⁰, NO₂, NR⁵SO₂ 선택적으로 치환된 아릴 또는 NR⁵SO₂ 선택적으로 치환된 C₁ _- ₄알킬이고;

R⁸은 H, SO₂ 선택적으로 치환된 아릴, C₁ _-4알킬 또는 (CH₂)_n 아릴이거나; 또는

부착되는 탄소 원자와 함께 R⁷과, 부착되는 산소 원자와 함께 R⁸은 5원 고리를 형성하며;

R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 H, O가 선택적으로 개재된 C₁ _-8 알킬, CN, 5 또는 6원 헤테로사이클릴과 선택적으로 융합된 (CH₂)_n 선택적으로 치환된 아릴, (CH₂)_n 선택적으로 치환된 C₃ _-8 사이클로알킬, (CH₂)_n 선택적으로 치환된 5 또는 6원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, SO₂ 선택적으로 치환된 아릴 및 C₁ _-4 알콕시로부터 선택되거나; 또는

R⁹와 R¹⁰은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 5 또는 6원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;

X는 N 또는 CH이며;

m은 1, 2 또는 3이고; 그리고

n은 0, 1, 2 또는 3이되;

단,

(i) R², R³, R⁵, R⁶ 및 R⁷ 중 적어도 하나는 H 이외의 것이고;

(ii) R³이 C₁ _-4알킬이고 그리고 R², R⁵ 및 R⁸이 H인 경우, R⁷ 또는 R⁶은 H 이외의 것이며;

(iii) R³이 C₁ _-4 알킬이고, R², R⁵ 및 R⁸이 H이며 그리고 R⁷이 I인 경우, R⁶은 H 이외의 것이다.

제2 양상에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물, 이의 염, 이성질체 또는 전구약물이 제공된다:

식 중,

R², R³, R⁵, R⁶ 및 R⁷은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같고; 그리고

M은 전이금속이다.

제3 양상에 있어서, 위에서 정의된 화학식 I의 화합물, 이의 염, 이성질체 또는 전구약물의 제조 방법이 제공되되, 당해 방법은,

하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 V의 화합물을 제조하는 단계; 및

상기 화학식 V의 화합물을 고리화시키는 단계를 포함한다:

식 중,

R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같고;

식 중,

R² 및 R³은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같고;

식 중,

R², R³, R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다.

제4 양상에 있어서, 위에서 정의된 화학식 II의 화합물, 이의 염, 이성질체 또는 전구약물의 제조 방법이 제공되되, 당해 방법은 위에서 정의된 화학식 I의 화합물, 이의 염, 이성질체 또는 전구약물을 M의 공급원(여기서 M은 상기 화학식 II에서 정의된 바와 같음)과 반응시키는 단계를 포함한다.

제5 양상에 있어서, 위에서 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물, 이의 염, 이성질체 또는 전구약물을 포함하는 약제학적 제제가 제공된다.

또한 약제학적 제제로서의 위에서 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물, 이의 염, 이성질체 또는 전구약물의 용도가 제공된다.

약제학적 제제로서 사용하기 위한 위에서 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물, 이의 염, 이성질체 또는 전구약물이 추가로 제공된다.

약제학적 제제는 신경치료제 또는 신경보호제일 수 있다.

제6 양상에 있어서, 위에서 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물, 이의 염, 이성질체 또는 전구약물을 포함하는 신경치료제 또는 신경보호제가 제공된다.

또한 신경치료제 또는 신경보호제로서의 위에서 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물, 이의 염, 이성질체 또는 전구약물의 용도가 제공된다.

신경치료제 또는 신경보호제로서 사용하기 위한 위에서 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물, 이의 염, 이성질체 또는 전구약물이 추가로 제공된다.

화학식 I 또는 II의 화합물, 이의 염, 이성질체 또는 전구약물은 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다.

제7 양상에 있어서, 화학식 I 또는 II의 화합물, 이의 염, 이성질체 또는 전구약물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.

일 실시형태에 있어서, 약제학적 조성물은 치료적 유효량의 1종 이상의 추가의 활성제, 예컨대, 화학요법 화합물, 면역요법 화합물, 사이토카인, 유전 분자 및/또는 마취제를 추가로 포함한다.

제8 양상에 있어서, 신경 장애의 치료 방법이 제공되되, 당해 방법은 유효량의 위에서 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물, 이의 염, 이성질체 또는 전구약물 또는 위에서 정의된 바와 같은 약제학적 제제 또는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

신경 장애의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 위에서 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물, 이의 염, 이성질체 또는 전구약물 또는 위에서 정의된 바와 같은 약제학적 제제 또는 약제학적 조성물의 용도가 또한 제공된다.

신경 장애의 치료를 위한, 위에서 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물, 이의 염, 이성질체 또는 전구약물 또는 위에서 정의된 바와 같은 약제학적 조성물의 용도가 추가로 제공된다.

신경 장애의 치료에 이용하기 위한, 위에서 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물, 이의 염, 이성질체 또는 전구약물, 또는 위에서 정의된 약제학적 제제 또는 약제학적 조성물이 추가로 제공된다.

비록 바람직한 대상체는 인간이지만, 본 발명은 가축 및 축산업에서 용도를 가지며, 따라서 비인간 동물로 확대된다.

화합물

본 발명은 위에서 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

일 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물이다:

식 중, R³ 및 R⁵ 내지 R⁸은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다.

화학식 Ia의 일 실시형태에 있어서, R³은 O가 선택적으로 개재된(interrupted) C₁ _-4 알킬, C₅ _-6 사이클로알킬, 5 또는 6원 헤테로사이클릴과 선택적으로 융합된 (CH₂)_n 선택적으로 치환된 아릴, C(O)NR⁹ R¹⁰(여기서 R⁹는 H이고 그리고 R ¹⁰은 C₁ _-6 알킬임), 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 5원 헤테로사이클릴이고; R⁶은 H, 할로, 예컨대, Cl 또는 Br, 벤질 또는 사이클로펜틸로 선택적으로 치환된 5원 헤테로사이클릴, C₁ _- ₄알킬 또는 C₂ _- ₄알킨일이며; R⁷은 H, 할로, 예컨대, I, 5 또는 6원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 페닐, (CH₂)_nNR⁹ R¹⁰, C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₄알킨일 또는 NR⁵SO₂ 선택적으로 치환된 페닐이고; 그리고 R⁸은 H 또는 C₁ _- ₄알킬이다.

화학식 Ia의 화합물의 대표적인 예는 실시예 1 내지 4, 7 내지 9 및 15 내지 17의 반응식 1 내지 4, 7 내지 9 및 15 내지 17에 나타낸 바와 같은 화합물 1235, 1607, 1621, 1622, 1623, 1624, 1643, 1599, 1611, 1650, 1674, 1675, 1685, 1686, 1596, 1597, 1600, 1601, 1602, 1603, 1605, 1629, 1630, 1633, 1639, 1641, 1648, 1651, 1652, 1653, 1654, 1655, 1656, 1659, 1660, 1668, 1671, 1680, 1681, 1683, 1627, 1631, 1632, 1640, 1642, 1645, 1647, 1679, 1691, 1693, 1706, 1606, 1615, 1616, 1617, 1626, 1613, 1619, 1620, 1625, 1628, 1644, 1658, 1664, 1669, 1682, 1704, 1710, 1712, 1722, 1657, 1660, 1661, 1717, 1708 및 1716을 포함한다.

다른 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ib의 화합물이다:

식 중, R³ 및 R⁸은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다.

화학식 Ib의 일 실시형태에 있어서, R³은 H, C(O)NR⁹R¹⁰ 또는 (C(O)N-NH=CR⁹R¹⁰이고;

R⁸은 H 또는 벤질이다.

화학식 Ib의 화합물의 대표적인 예는 실시예 5 및 13의 반응식 5 및 13에 나타낸 바와 같은 1394, 1422, 1423, 1425, 1426, 1427, 1428, 1429, 1431, 1432, 1433, 1436, 1437, 1440, 1441, 1445, 1446, 1447, 1450, 1452, 1453, 1454, 1461, 1462, 1532, 1533, 1649, 1723, 1724 및 1732를 포함한다.

추가의 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ic의 화합물이다:

식 중, R², R⁵, R⁶ 및 R⁸은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다.

화학식 Ic의 일 실시형태에 있어서, R²는 (CH₂)_nR⁹R¹⁰, O가 선택적으로 개재된 C₁ _- ₄알킬 또는 (CH₂)_nSC=SNR⁹R¹⁰이고; R⁵는 H 또는 C₁ _- ₄알킬, 예컨대, 메틸이며; 그리고 R⁶은 할로, 예컨대, Cl이다.

화학식 Ic의 화합물의 대표적인 예는 실시예 6, 10 및 12의 반응식 6, 10 및 12에 나타낸 바와 같은 화합물 1400, 1401, 1402, 1403, 1404, 1405, 1406, 1407, 1408, 1409, 1410, 1411, 1412, 1413, 1414, 1415, 1416, 1417, 1418, 1435, 1438, 1439, 1442, 1443, 1444, 1448, 1449, 1451, 1455, 1456, 1457, 1458, 1459, 1463, 1464, 1466, 1467, 1468, 1469, 1470, 1471, 1476, 1478, 1479, 1485, 1490, 1491, 1500, 1503, 1504, 1506, 1508, 1515, 1516, 1517, 1518, 1519, 1521, 1522, 1523, 1525, 1527, 1531, 1604, 1608, 1609, 1610, 1612, 1614, 1618, 1634, 1635, 1636, 1637, 1638, 1670, 1699, 1707, 1591, 1646, 1701, 1705, 1713, 1714, 1720 및 1721을 포함한다.

또 다른 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Id의 화합물이다:

식 중, R², R³ 및 R⁶ 내지 R⁸은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다.

화학식 Id의 일 실시형태에 있어서, R²는 C₁ _- ₄알킬, 예컨대, 메틸이고; R³은 C₁ _- ₄알킬 또는 벤질이며; R⁶은 할로, 예컨대, Cl이고; R⁷은 할로, 예컨대, I 또는 5 또는 6원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이며; 그리고 R⁸은 H 또는 C₁ _- ₄알킬, 예컨대, 프로필이다.

화학식 Id의 화합물의 대표적인 예는 실시예 14의 반응식 14에 나타낸 바와 같은 화합물 1662, 1663, 1665, 1666, 1667, 1672, 1673, 1687, 1688, 1689, 1690, 1694 및 1698을 포함한다.

일 실시형태에 있어서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 IIa의 화합물이다:

식 중,

R³, R⁷ 및 M은 상기 화학식 II에서 정의된 바와 같다.

화학식 IIa의 일 실시형태에 있어서, R³은 C₁ _- ₄알킬, 예컨대, 프로필 또는 C(O)NR⁹R¹⁰이고; R⁷은 C₁ _- ₄알킬, 예컨대, 프로필이며 그리고 M은 Zn 또는 Cu이다.

화학식 IIa의 화합물의 대표적인 예는 실시예 18의 반응식 18에 나타낸 바와 같은 화합물 1678, 1692, 1700, 1715, 1718, 1719, 1744, 1745 및 1748을 포함한다.

정의

본 명세서에서 달리 정의되지 않는 한, 이하의 용어가 다음과 같은 일반적인 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다.

용어 "C₁ _- ₆알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 선택적으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 지칭한다. 그 예는 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필(Pr), 아이소프로필(i-Pr), 뷰틸(Bu), 아이소뷰틸(i-Bu), sec-뷰틸(s-Bu), tert-뷰틸(t-Bu), 펜틸, 네오펜틸, 헥실 등을 포함한다. 문맥이 달리 요구하지 않는 한, 용어 "C₁ _- ₆알킬"은 또한 2개의 위치를 통해서 부착되도록 즉, 2가가 되도록 1개보다 적은 수소 원자를 함유하는 알킬기를 포함한다. 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소-뷰틸, sec-뷰틸 및 tert-뷰틸을 포함하는 "C₁ _- ₄알킬" 및 "C₁ _- ₃알킬"이 바람직하며, 메틸이 특히 바람직하다.

용어 "C₂ _- ₆알켄일"은 적용 가능한 E 또는 Z 입체화학의 적어도 하나의 이중 결합 및 2 내지 6개의 탄소 원자를 가진 선택적으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 지칭한다. 그 예는 비닐, 1-프로펜일, 1- 및 2-뷰텐일 및 2-메틸-2-프로펜일을 포함한다. 문맥이 달리 요구하지 않는 한, 용어 "C_2- ₆알켄일"은 또한 당해 기가 2개의 위치를 통해서 부착되도록 즉, 2가가 되도록 1개보다 적은 수소 원자를 함유하는 알켄일기를 포함한다. 에텐일, 프로펜일 및 뷰텐일을 포함하는 "C₂ _- ₄알켄일" 및 "C₂ _- ₃알켄일"이 바람직하고, 에텐일이 특히 바람직하다.

용어 "C₂ _- ₆알킨일"은 적어도 하나의 삼중 결합 및 2 내지 6개의 탄소 원자를 가진 선택적으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 지칭한다. 그 예는 에틴일, 1-프로핀일, 1- 및 2-뷰틴일, 2-메틸-2-프로핀일, 2-펜틴일, 3-펜틴일, 4-펜틴일, 2-헥신일, 3-헥신일, 4-헥신일 및 5-헥신일 등을 포함한다. 문맥이 달리 나타내지 않는 한, 용어 "C₂ _- ₆알킨일"은 또한 당해 기가 2개의 위치를 통해서 부착되도록, 즉, 2가가 되도록 1개보다 적은 수소 원자를 함유하는 알킨일기를 망라한다. C₂ _- ₄알킨일이 바람직하다.

용어 "C₃ _- ₈사이클로알킬"은, 3 내지 8개의 탄소 원자를 가진 비방향족 환식 기를 지칭하고, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 사이클로알킬기는 사이클로헥실과 같이 포화되어 있을 수 있거나 또는 사이클로헥센일 등과 같이 불포화되어 있을 수 있는 것이 이해될 것이다. C₃ _- ₆사이클로알킬, 예컨대, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이 바람직하다.

용어 "하이드록시" 및 "하이드록실"은 -OH기를 지칭한다.

용어 "C₁ _- ₆알콕시"는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 뷰톡시, tert-뷰톡시 및 펜톡시 등과 같은, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 O 연결을 통해서 공유 결합된 위에서 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 뷰톡시를 포함하는 "C₁ _- ₄알콕시" 및 "C₁ _- ₃알콕시"가 바람직하고, 메톡시가 특히 바람직하다.

용어 "아릴"은 탄소환식(비-헤테로사이클릭) 방향족 고리 또는 단환식, 이환식 또는 삼환식 고리계를 지칭한다. 방향족 고리 또는 고리계는 일반적으로 6 내지 10개의 탄소 원자로 구성된다. 아릴기의 예는 페닐, 바이페닐, 나프틸 및 테트라하이드로나프틸을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 6-원 아릴, 예컨대, 페닐이 바람직하다. 용어 "알킬아릴"은 벤질과 같은 C₁ _- ₆알킬아릴을 지칭한다.

용어 "헤테로사이클릴"은 헤테로사이클릭 화합물의 고리 원자로부터 수소 원자를 제거함으로서 얻어진 모이어티를 지칭하되, 여기서 모이어티는 (달리 특정되지 않는 한) 3 내지 10개의 고리 원자를 갖고, 그 중 1, 2, 3 또는 4개는 고리 헤테로원자이며 각 헤테로원자는 독립적으로 O, S 및 N으로부터 선택된다.

이 문맥에 있어서, 접두사 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 및 10-원은, 탄소 원자이든 헤테로원자이든 관계 없이, 고리 원자의 수 또는 고리 원자의 범위를 나타낸다. 예를 들어, 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "3 내지 10원 헤테로사이클릴"은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 고리 원자를 가진 헤테로사이클릴기에 관한 것이다. 헤테로사이클릴기의 예는 5 내지 6-원 단환식 헤테로사이클릴 및 9 내지 10원 융합된 이환식 헤테로사이클릴을 포함한다.

단환식 헤테로사이클릴기의 예는, 1개의 질소 원자를 함유하는 것, 예컨대, 아지리딘(3-원 고리), 아제티딘(4-원 고리), 피롤리딘(테트라하이드로피롤), 피롤린(예컨대, 3-피롤린, 2,5-다이하이드로피롤), 2H-피롤 또는 3H-피롤(아이소피롤, 아이소옥사졸) 또는 피롤리디논(5-원 고리), 피페리딘, 다이하이드로피리딘, 테트라하이드로피리딘(6-원 고리), 및 아제핀(7-원 고리); 2개의 질소 원자를 함유하는 것, 예컨대, 이미다졸린, 피라졸린(다이아졸리딘), 이미다졸린, 피라졸린(다이하이드로피라졸)(5-원 고리), 피페라진(6-원 고리); 1개의 산소 원자를 함유하는 것, 예컨대, 옥시란(3-원 고리), 옥세탄(4-원 고리), 옥솔란(테트라하이드로퓨란), 옥솔(다이하이드로퓨란)(5-원 고리), 옥산(테트라하이드로피란), 다이하이드로피란, 피란(6-원 고리), 옥세핀(7-원 고리); 2개의 산소 원자를 함유하는 것, 예컨대, 다이옥솔란 (5-원 고리), 다이옥산(6-원 고리), 및 다이옥세판(7-원 고리); 3개의 산소 원자를 함유하는 것, 예컨대, 트라이옥산(6-원 고리); 1개의 황 원자를 함유하는 것, 예컨대, 티이란(3-원 고리), 티에탄(4-원 고리), 티올란(테트라하이드로티오펜)(5-원 고리), 티안(테트라하이드로티오피란)(6-원 고리), 티에판(7-원 고리); 1개의 질소 원자와 1개의 산소 원자를 함유하는 것, 예컨대, 테트라하이드로옥사졸, 다이하이드로옥사졸, 테트라하이드로아이소옥사졸, 다이하이드로아이소옥사졸(5-원 고리), 몰폴린, 테트라하이드로옥사진, 다이하이드로옥사진, 옥사진(6-원 고리); 1개의 질소 원자와 1개의 황 원자를 함유하는 것, 예컨대, 티아졸린, 티아졸리딘(5-원 고리), 티오몰폴린 (6-원 고리); 2개의 질소 원자와 1개의 산소 원자를 함유하는 것, 예컨대, 옥사다이아진(6-원 고리);1개의 산소 원자와 1개의 황 원자를 함유하는 것, 예컨대, 옥사티올(5-원 고리) 및 옥사티안(티옥산)(6-원 고리); 및 1개의 질소 원자, 1개의 산소 원자 및 1개의 황 원자를 함유하는 것, 예컨대, 옥사티아진(6-원 고리)을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.

헤테로사이클릴은 또한 방향족 헤테로사이클릴 및 비방향족 헤테로사이클릴을 포함한다. 이러한 기는 치환되어 있을 수 있거나 비치환되어 있을 수 있다.

용어 "방향족 헤테로사이클릴"은 용어 "헤테로방향족" 또는 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤트아릴"과 호환적으로 사용될 수 있다. 방향족 헤테로사이클릴기에서의 헤테로원자는 독립적으로 N, S 및 O로부터 선택될 수 있다.

"헤테로아릴"은 본 명세서에서 방향족 특성을 갖는 헤테로사이클릭기를 지칭하는데 이용되고, 1개 이상의 방향족 고리를 함유하는 방향족 단환식 고리계 및 다환식(예컨대, 이환식) 고리계를 포함한다. 용어 방향족 헤테로사이클릴은 또한 유사방향족(pseudoaromatic) 헤테로사이클릴을 포함한다. 용어 "유사방향족"은 엄격하게 방향족은 아니지만, 전자의 비편재화에 의해서 안정화되고 방향족 고리와 유사한 방식으로 거동하는 고리계를 지칭한다. 용어 방향족 헤테로사이클릴은 따라서 융합된 고리들 모두가 방향족인 다환식 고리계뿐만 아니라, 하나 이상의 고리가 비방향족인 고리계를 포함하되, 단, 적어도 하나의 고리는 방향족이다. 함께 융합된 방향족 고리와 비방향족 고리 둘 다를 함유하는 다환식 시스템에 있어서, 당해 기는 방향족 고리에 의해 또는 비방향족 고리에 의해 다른 모이어티에 부착될 수 있다.

헤테로아릴기의 예는 5 내지 10개의 고리 구성원을 함유하는 단환식 기 및 이환식 기이다. 헤테로아릴기는, 예를 들어, 5원 또는 6원 단환식 고리 또는 융합된 5 및 6원 고리 또는 2개의 융합된 6원 고리 또는 2개의 융합된 5원 고리로부터 형성된 이환식 구조일 수 있다. 각 고리는 전형적으로 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 약 4개까지의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 헤테로아릴 고리는 4개까지의 헤테로원자, 더욱 전형적으로는 3개까지의 헤테로원자, 더욱 통상적으로는 2개까지의, 예를 들어, 단일의 헤테로원자를 함유할 것이다. 일 실시형태에 있어서, 헤테로아릴 고리는 적어도 1개의 고리 질소 원자를 함유한다. 헤테로아릴 고리 중의 질소 원자는, 이미다졸 또는 피리딘의 경우에서처럼 염기성일 수 있거나, 또는 인돌 또는 피롤 질소의 경우에서처럼 본질적으로 비염기성일 수 있다. 일반적으로 고리의 임의의 아미노기 치환체를 포함하는, 헤테로아릴기에 존재하는 염기성 질소 원자의 개수는 5개 미만일 것이다.

방향족 헤테로사이클릴기는 5-원 또는 6-원 단환식 방향족 고리계일 수 있다.

5-원 단환식 헤테로아릴기의 예는 퓨란일, 티엔일, 피롤릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴(1,2,3 및 1,2,4 옥사다이아졸릴 및 퓨라자닐 즉, 1,2,5-옥사다이아졸릴을 포함함), 티아졸릴, 아이소옥사졸릴, 아이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴(1,2,3, 1,2,4 및 1,3,4 트라이아졸릴을 포함함), 옥사트라이아졸릴, 테트라졸릴, 티아다이아졸릴(1,2,3 및 1,3,4 티아다이아졸릴을 포함함) 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.

6-원 단환식 헤테로아릴기의 예는 피리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 트라이아진일, 피란일, 옥사진일, 다이옥신일, 티아진일, 티아다이아진일 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 질소를 함유하는 6-원 방향족 헤테로사이클릴의 예는 피리딜(1개의 질소), 피라진일, 피리미딘일 및 피리다진일(2개의 질소)을 포함한다.

방향족 헤테로사이클릴기는 또한 이환식 또는 다환식 헤테로방향족 고리계, 예컨대, 융합된 고리계(퓨린, 프테리딘일, 나프티리딘일, 1H 티에노[2,3-c]피라졸릴, 티에노[2,3-b]퓨릴 등을 포함함) 또는 연결된 고리계(예컨대, 올리고티오펜, 폴리피롤 등)일 수 있다. 융합된 고리계는 또한 페닐, 나프틸, 인덴일, 아줄렌일, 플루오렌일, 안트라센일 등과 같이 탄소환식 방향족 고리에 융합된 방향족 5-원 또는 6-원 헤테로사이클릴, 예컨대, 페닐 고리에 융합된 질소를 함유하는 5-원 방향족 헤테로사이클릴, 페닐 고리에 융합된 1 또는 2개의 질소를 함유하는 5-원 방향족 헤테로사이클릴을 포함할 수 있다.

이환식 헤테로아릴기는, 예를 들어, a) 1, 2 또는 3 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 벤젠 고리; b) 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 피리딘 고리; c) 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 피리미딘 고리; d) 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 피롤 고리; e) 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 피라졸 고리; f) 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 이미다졸 고리 ; g) 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 옥사졸 고리; h) 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 아이소옥사졸 고리; i) 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 티아졸 고리; j) 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 아이소티아졸 고리; k) 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 티오펜 고리; l) 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 퓨란 고리; m) 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 사이클로헥실 고리; 및 n) 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 사이클로펜틸 고리로부터 선택된 기일 수 있다.

다른 5원 고리에 융합된 5원 고리를 함유하는 이환식 헤테로아릴기의 특정 예는 이미다조티아졸(예컨대, 이미다조[2,1-b]티아졸) 및 이미다조이미다졸(예컨대, 이미다조[1,2-a]이미다졸)을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.

5원 고리에 융합된 6원 고리를 함유하는 이환식 헤테로아릴기의 특정 예는 벤조퓨란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 아이소벤즈옥사졸, 벤즈아이소옥사졸, 벤조티아졸, 벤즈아이소티아졸, 아이소벤조퓨란, 인돌, 아이소인돌, 인돌리진, 인돌린, 아이소인돌린, 퓨린(예컨대, 아데닌, 구아닌), 인다졸, 피라졸로피리미딘 (예컨대, 피라졸로[1,5-a]피리미딘), 벤조다이옥솔 및 피라졸로피리딘(예컨대, 피라졸로[1,5-a]피리딘)기를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 5원 고리에 융합된 6원 고리의 추가의 예는 피롤로[2,3-b]피리딘기 등과 같은 피롤로피리딘기이다.

2개의 융합된 6원 고리를 함유하는 이환식 헤테로아릴기의 특정 예는 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 크로만, 티오크로만, 크로멘, 아이소크로멘, 아이소크로만, 벤조다이옥산, 퀴놀리진, 벤즈옥사, 벤조다이아진, 피리도피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프탈라진, 나프티리딘 및 프테리딘 기를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.

방향족 고리 및 비방향족 고리를 함유하는 헤테로아릴기의 예는 테트라하이드로나프탈렌, 테트라하이드로아이소퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 다이하이드로벤조티오펜, 다이하이드로벤조퓨란, 2,3-다이하이드로- 벤조[1,4]다이옥신, 벤조[1,3]다이옥솔, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조퓨란, 인돌린, 아이소인돌린 및 인단 기를 포함한다.

탄소환식 방향족 고리에 융합된 방향족 헤테로사이클릴의 예는 따라서 벤조티오페닐, 인돌릴, 아이소인돌릴, 벤조퓨란일, 아이소벤조퓨란일, 벤즈아미다졸릴, 인다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈아이소옥사졸릴, 아이소벤즈옥사조일, 벤조티아졸릴, 벤즈아이소티아졸릴, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 퀴녹살린일, 퀴나졸린일, 신놀린일, 벤조트라이아진일, 프탈라진일, 카볼린일 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.

용어 "비방향족 헤테로사이클릴"은 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 포화 및 불포화 고리를 포함한다.

비방향족 헤테로사이클릴은 3 내지 7원 단환식 고리일 수 있다.

5-원 비방향족 헤테로사이클릴 고리의 예는 2H-피롤릴, 1-피롤린일, 2-피롤린일, 3-피롤린일, 피롤리딘일, 1-피롤리딘일, 2-피롤리딘일, 3-피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오페닐, 피라졸린일, 2-피라졸린일, 3-피라졸린일, 피라졸리딘일, 2-피라졸리딘일, 3-피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 3-다이옥살란일, 티아졸리딘일, 아이소옥사졸리딘일, 2-이미다졸린일 등을 포함한다.

6-원 비방향족 헤테로사이클릴의 예는 피페리딘일, 피페리디논일, 피란일, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로피란일, 2H 피란일, 4H 피란일, 티안일, 티안일 옥사이드, 티안일 다이옥사이드, 피페라진일, 다이오잔일, 1,4-다이옥신일, 1,4-다이티안일, 1,3,5-트라이오잘란일, 1,3,5-트라이티안일, 1,4-몰폴린일, 티오몰폴린일, 1,4-옥사티안일, 트라이아진일, 1,4-티아진일 등을 포함한다.

7-원 비방향족 헤테로사이클릴의 예는 아제판일, 옥세판일, 티에판일 등을 포함한다.

비방향족 헤테로사이클릴 고리는 또한 이환식 헤테로사이클릴 고리, 예컨대, 연결된 고리계(예를 들어 유리딘일 등) 또는 융합된 고리계일 수 있다. 융합된 고리계는 탄소환식 방향족 고리에 융합된 비방향족 5-원, 6-원 또는 7-원 헤테로사이클릴, 예컨대, 페닐, 나프틸, 인엔일, 아줄렌일, 플루오렌일, 안트라센일 등을 포함한다. 탄소환식 방향족 고리에 융합된 비방향족 5-원, 6-원 또는 7-원 헤테로사이클릴의 예는 인돌린일, 벤조다이아제핀일, 벤즈아페핀일, 다이하이드로벤조퓨란일 등을 포함한다.

용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 지칭한다.

용어 "선택적으로 치환된"은, C₁ _-6 알킬, C₃ _-6 사이클로알킬, C₂ _-6 알켄일, C₂ _-6 알킨일, 아릴, 헤테로사이클릴, 할로, 할로C₁ _- ₆알킬, CF₃, 할로C₃ _- ₆사이클로알킬, 할로C₂ _- ₆알켄일, 할로C₂ _- ₆알킨일, 할로아릴, 할로헤테로사이클릴, 하이드록시, C₁ _-6 알콕시, OCF₃, C₂ _- ₆알켄일옥시, C₂ _- ₆알킨일옥시, 아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 카복시, 할로C₁ _- ₆알콕시, 할로C_2- ₆알켄일옥시, 할로C₂ _- ₆알킨일옥시, 할로아릴옥시, 나이트로, 나이트로C₁ _- ₆알킬, 나이트로C₂ _- ₆알켄일, 나이트로아릴, 나이트로헤테로사이클릴, 아지도, 아미노, C₁ _- ₆알킬아미노, C₂ _- ₆알켄일아미노, C₂ _- ₆알킨일아미노, 아릴아미노, 헤테로사이클릴아미노 아실, C₁ _- ₆알킬아실, C₂ _- ₆알켄일아실, C₂ _- ₆알킨일아실, 아릴아실, 헤테로사이클릴아실, 아실아미노, 아실옥시, 알데하이도, C₁ _- ₆알킬설포닐, 아릴설포닐, C₁ _- ₆알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C₁ _- ₆알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시, C₁ _- ₆알킬설페닐, C₂ _- ₆알킬설페닐, 아릴설페닐, 카보알콕시, 카보아릴옥시, 머캅토, C_1-6알킬티오, 아릴티오, 아실티오, 사이아노 등으로 더욱 치환될 수 있거나 치환되어 있지 않을 수 있는 기를 지칭한다. 바람직하게는, 선택적 치환체는 C₁ _-4 알킬, CF₃, 하이드록시, 할로, 예컨대, Cl 또는 F, C₁ _-4 알콕시, 예컨대, 메톡시 또는 OCF₃이다.

질소를 함유하는 방향족 헤테로사이클릴의 적절한 유도체는 이의 N-옥사이드를 포함하는 것임이 이해될 것이다.

화학식 I 또는 II의 화합물의 염은 바람직하게는 약제학적으로 허용 가능하지만, 비-약제학적으로 허용 가능한 염들이 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조에서의 중간체로서 유용하므로, 이들 또한 본 발명의 범위 내임이 이해될 것이다. 약제학적으로 허용 가능한 염의 예는 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 및 알킬암모늄 등과 같은 약제학적으로 허용 가능한 양이온의 염; 염산, 오쏘인산, 황산, 인산, 질산, 탄산, 붕산, 설팜산 및 브로민화수소산 등과 같은 약제학적으로 허용 가능한 무기산의 산 부가염; 또는 아세트산, 프로피온산, 뷰티르산, 타르타르산, 말레산, 하이드록시말레산, 퓨마르산, 시트르산, 락트산, 뮤신산, 글루콘산, 벤조산, 숙신산, 옥살산, 페닐아세트산, 메탄설폰산, 트라이할로메탄설폰산, 톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 살리실산, 설파닐산, 아스파르트산, 글루탐산, 에데트산, 스테아르산, 팔미트산, 올레산, 라우르산, 판토텐산, 탄닌산, 아스코르브산 및 발레르산 등과 같은 약제학적으로 허용 가능한 유기산의 염을 포함한다. 아민기의 염은 또한 아미노 질소 원자가 알킬, 알켄일, 알킨일 또는 아르알킬 모이어티 등과 같은 적절한 유기기를 동반하는 4급 암모늄염을 포함할 수 있다.

염은 화합물의 유리 염기 형태를 1 당량 이상의 적절한 산과 반응시키는 등에 의해 통상의 수단에 의해 형성될 수 있다.

약제학적으로 허용 가능한 염이란 언급은 용매 부가 형태 또는 이의 결정 형태, 특히 용매화물 또는 다형체를 포함하는 것이 이해되어야 한다. 용매화물은 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매를 함유하며, 그리고 약제학적으로 허용 가능한 용매, 예컨대, 물, 알코올, 예컨대, 메탄올, 에탄올 또는 아이소프로필 알코올, DMSO, 아크릴로나이트릴, 다이메틸 폼아마이드(DMF) 등과의 결정화 공정 동안 형성될 수 있고, 용매화물은 비-공유 결합에 의해 또는 결정 격자 내 홀을 점유함으로써 결정 격자의 일부를 형성한다. 수화물은 용매가 물인 경우 형성되고, 알코올화물은 용매가 알코올인 경우 형성된다. 본 발명이 화합물의 용매화물은 본 명세서에 기재된 공정 동안 편리하게 제조되거나 형성될 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본 명세서에서 제공되는 화합물 및 방법의 목적을 위하여 비용매화된(unsolvated) 형태와 등가인 것으로 생각된다.

또한, 본 발명의 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용 가능한 용매와 함께 용매화된 또는 비용매화된 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 용매화된 형태는 또한 본 명세서에 개시되는 것으로 여겨진다.

화학식 I 또는 II의 화합물은 카이럴 중심을 가질 수 있고, 따라서 라세미체 또는 R- 또는 S-거울상이성질체 등과 같은 이성질체로서 존재할 수 있는 것이 이해될 것이다. 화합물은 따라서 정제된 거울상이성질체 또는 다이아입체이성질체로서, 또는 이의 임의의 비의 혼합물로서 사용될 수 있다. 이성질체는 크로마토그래피 방법에 의해 또는 분해제를 이용해서 통상적으로 분리될 수 있다. 대안적으로 개별적인 이성질체는 카이럴 중간체를 이용하는 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다. 화합물이 탄소-탄소 이중 결합을 지닐 경우, 이것은 Z- 또는 E-형태로 존재할 수 있고, 이 화합물의 모든 이성질체 형태가 본 발명에 포함된다.

본 발명은 또한 화학식 I 또는 II의 화합물의 전구약물을 포함한다.

전구약물은 활성 화합물을 방출하기 위하여 체 내에서 변형을 필요로 하고 그리고 활성 화합물에 비해서 개선된 전달 특성을 갖는 활성 화합물의 약리학적 비활성 유도체일 수 있다. 생체내 변형은, 예를 들어, 일부 대사 과정의 결과로서, 카복실산, 인산 또는 황산염 에스터의 화학적 또는 효소적 가수분해, 또는 민감성 작용기의 환원 또는 산화 등일 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 OR⁸기는 블로킹되어 전구약물(R⁸이 H인 경우), 특히 에스터 전구약물을 형성할 수 있다. 하이드록시기는 화합물의 대사의 주된 부위를 나타내며: 글루코스 글루쿠론산 또는 황산염과의 접합은 배설될 준비가 된 친수성 종을 부여한다.

검출 가능한 표지, 친화성 태그 및 광반응성 기 중 적어도 하나가 연결된 화학식 I 또는 II의 화합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다.

치료 방법

화학식 (I)의 화합물은 신경 장애의 치료에 이용될 수 있다.

일반적으로, 용어 "치료"는 목적으로 하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 얻기 위하여 대상체, 조직 또는 세포에 영향을 미치는 것을 의미하고, 하기를 포함한다: (a) 신경 장애를 저해하는 것, 즉, 그의 발달 또는 추가의 발달을 저지시키는 것; (b) 신경 장애의 효과를 경강 또는 완화시키는 것, 즉, 신경 장애의 효과의 퇴행을 유발하는 것; (c) 발병 또는 신경 장애를 저감시키는 것 또는 (d) 신경 장애의 소지 또는 이의 위험이 있지만 아직 보호적 약리학적 및/또는 생리학적 효과로 진단되지 않아 신경 장애가 대상체, 조직 또는 세포에서 전개되거나 발생되지 않은 대상체, 조직 또는 세포에서 장애가 발생하는 것을 예방하는 것.

본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "대상체"는 화학식 I 또는 II의 화합물로 치료를 필요로 하는 질환 또는 병태를 가진 임의의 동물, 특히 포유동물, 예컨대, 인간을 지칭한다.

용어 "투여하는"은 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물을 치료될 또는 예방될 질환 또는 병태를 앓고 있거나 이의 위험이 있는 대상체에게 제공하는 것을 지칭한다.

용어 "신경 장애"는, 본 명세서에서 이의 최광의의 의미로 이용되며, 그리고 각종 세포 유형의 신경계가 신경퇴행성 장애 또는 손상 또는 노출의 결과로서 변성되고/되거나 손상된 장애를 지칭한다. 특히, 화학식 I 또는 II의 화합물은 신경계의 세포에 대한 손상이 수술적 개입, 감염, 독성제에의 노출, 종양, 영양 결핍 또는 대사 장애로 인해 일어난 결과적인 장애의 치료를 위하여 이용될 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "신경퇴행성 장애"는 뉴런 보전(neuronal integrity)이 위협받는 비정상을 지칭한다. 뉴런 보전은 뉴런 세포가 감소된 생존을 나타낼 또는 뉴런이 더 이상 신호를 전달할 수 없을 때 위협받을 수 있다.

또한, 화학식 I 또는 II의 화합물은 또한 다른 치료 효과를 강화시키기 위하여, 예를 들어, 뇌 유래 신경 성장 인자의 신경보호 효과를 강화시키기 위하여 이용될 수 있다.

용어 "금속 불균형을 특징으로 하는 질환"이란 대상체가 너무 높거나 너무 낮은 총량의 금속을 지니는 것에 의한 질환을 지칭한다. 이 용어는 또한 통상의 총량의 금속을 지니는 대상체도 지칭하지만, 금속은 올바르지 않거나 비정상적으로 분포된다.

용어 "산화적 스트레스의 존재를 특징으로 하는 질환"이란 대상체의 생물학적 구성요소들이 반응성 활성종에 의해 손상된 것에 의한 질환을 지칭한다. 이러한 구성요소들은 펜톤 반응 및 유사한 반응에서 생성된 하이드록실 라디칼, 과산화수소 및 수퍼옥사이드 등과 같은 반응성 산소종에 의해 손상된 것으로 특히 상정된다. 특히 철, 구리, 아연, 크롬, 바나듐 및 코발트 등과 같은 금속이 산화환원 순환을 가능하게 하며 이때 단일의 전자가 금속에 의해 수용되거나 공여될 수 있어, 산화적 반응을 용이하게 하는 것임이 이해된다. 실제 손상은, 산화 종들이 아미노산의 변형(예컨대, 페닐 알라닌으로부터 메타-티로신 및 오쏘-티로신 형성), 탄수화물의 변형 및 지질의 변형(과산화를 유도)을 유발할 경우 초래된다. 몇몇 경우에 이러한 변형은 생물학적 구성 기질의 붕괴 또는 기능의 독성 증가를 초래할 수 있다.

"제제"란 언급은 2종 이상의 활성제의 조합을 포함한다. "조합"은 또한 제제가 개별적으로 제공되고 개별적으로 부여되거나 분배되거나 또는 분배 전에 함께 혼합되는 경우 2-부분 조성물 등과 같은 다중-부분을 포함한다. 예를 들어, 다중-부분 약제학적 팩은 개별적으로 유지된 2종 이상의 제제를 가질 수 있다. 따라서 본 발명의 이 양상은 병용 요법을 포함한다. 병용 요법은 하나의 제제와 화학요법 화합물, 면역요법 화합물, 사이토카인, 유전 분자 및/또는 마취제 등과 같은 다른 활성제의 공동-투여를 포함한다.

투약량

본 발명에서 사용되는 바와 같은 제제의 "유효량" 및 "치료 유효량"이란 용어는 목적으로 하는 치료적 또는 생리학적 효과 또는 성과를 제공하기에 충분한 제제의 양을 의미한다. 이러한 효과 또는 성과는 뇌 속의 신경교종과 연관된 세포의 성장 또는 생존능을 저해하는 것을 포함한다. 바람직하지 못한 효과, 예컨대, 부작용이 때때로 목적으로 하는 치료 효과와 함께 나타나며; 따라서 전문의는 적합한 "유효량"이 무엇인가를 결정함에 있어서 잠재적인 위험에 대해서 잠재적인 이점의 균형을 맞춘다. 정확한 필요량은, 대상체의 종류, 연령 및 일반적인 조건, 투여 방식 등에 따라 대상체마다 변할 것이다. 따라서, 정확한 "유효량"을 명시하는 것이 가능하지 않을 수도 있다. 그러나, 임의의 개별적인 경우에 적합한 "유효량"은 단지 통상적인 실험을 사용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다.

유효량은 신경교종과 연관된 세포의 성장 또는 생존능을 저해하는데 요구되는 양으로 간주된다. 유효량은 약 1 ng 내지 약 1 g/대상체 투여를 포함한다. 투여는 단일 용량 또는 일련의 분할된 용량일 수 있다. 그 양은 약 5 ng 내지 약 800 ㎎/대상체 투여를 포함한다. 실제의 양은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100 ng 또는 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000 ng 또는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100 ㎎ 또는 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000 ㎎/대상체를 포함한다.

약제학적 조성물

본 발명의 조성물은 화학식 I 또는 II의 화합물 중 적어도 1종을 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 선택적으로 다른 치료제와 함께 포함한다. 각 담체는 제형의 다른 성분들과 상용성이고 대상체에게 해롭지 않은 의미에서 약제학적으로 "허용 가능"해야만 한다. 담체는 부형제 및 다른 첨가제, 예컨대, 희석제, 세제, 착색제, 습윤제 또는 유화제, pH 완충제, 보존제 등을 포함할 수 있다. 조성물은 경구, 직장, 코, 국소(구강 및 설하를 포함), 질 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내 및 피부내를 포함) 투여에 적합한 것들을 포함한다. 조성물은 편의상 단위 투약 형태(unit dosage form)로 제공될 수 있으며 제약 분야에 널리 공지된 방법들에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법은 활성 성분을 1종 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은, 활성 성분을 액체 담체, 희석제, 보조제 및/또는 부형제 또는 미분 고체 담체 또는 이들 둘 다와 균일하고 긴밀하게 회합시키고, 이어서 필요에 따라서 생성물을 정형화함으로써 제조된다.

화학식 I 또는 II의 화합물은 통상적인 무독성의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 투약 단위 제형으로 경구, 국소 또는 비경구로 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 비경구란 용어는 피하 주사, 폐 또는 비강 투여용의 에어로졸, 정맥내, 근육내, 경막내, 두개내, 주사, 안구내 또는 주입 기법을 포함한다.

본 발명은 또한 본 발명의 신규한 치료 방법에 사용하기에 적합한 국소, 경구 및 비경구 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 정제, 수성 또는 유성 현탁액, 로젠지, 트로키제, 분말, 과립, 유화액, 캡슐, 시럽 또는 엘릭서(elixir)로서 경구 투여될 수 있다. 경구용 조성물은 약제학적으로 품위 있고 맛 좋은 제형을 생성하기 위하여 감미제, 풍미제, 착색제 및 보존제의 군으로부터 선택된 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 적합한 감미제는 순크로스, 락토스, 글루코스, 아스파탐 또는 사카린을 포함한다. 적합한 붕해제는 옥수수 전분, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 잔탄 검, 벤토나이트, 알긴산 또는 한천을 포함한다. 적합한 풍미제는 박하유, 윈터그린유, 체리, 오렌지 또는 라즈베리 향을 포함한다. 적합한 보존제는 벤조산나트륨, 비타민 E, 알파토코페롤, 아스코르브산, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤 또는 중아황산나트륨을 포함한다. 적합한 윤활제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 올레산나트륨, 염화나트륨 또는 활석을 포함한다. 적합한 시간 지연제는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트를 포함한다. 정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 무독성의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와의 혼합물로 함유한다.

이들 부형제는 예를 들어 (1) 불활성 희석제, 예컨대, 탄산칼슘, 락토스, 인산칼륨 또는 인산나트륨; (2) 과립화 및 붕해제, 예컨대, 옥수수 전분 또는 알긴산; (3) 결합제, 예컨대, 전분, 젤라틴 또는 아라비아 검; 및 (4) 윤활제, 예컨대, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 이들 정제는 코팅되지 않을 수 있거나 또는 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키기 위해서 공지된 기법에 의해 코팅시킴으로써 보다 오랜 시간에 걸쳐서 지속적인 작용을 제공할 수 있게 한다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트가 사용될 수 있다. 코팅은 또한 미국 특허 제4,256,108호; 제4,160,452호; 및 제4,265,874호에 기재된 기법을 사용하여 수행하여 조절된 방출을 위한 삼투성 치료 정제를 형성할 수도 있다.

상기 화합물뿐만 아니라 본 발명의 방법에 유용한 약제학적 활성제는 생체 내 적용을 위해 주사에 의해서 또는 독립적으로 또는 함께 시간에 따른 점차적인 관주에 의해서 비경구로 투여될 수 있다. 투여는 안구-내, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 피하, 강내(intracavity), 경피 또는 예를 들어 삼투 펌프에 의한 주입일 수 있다. 시험관 내 연구를 위해서, 상기 활성제를 적합한 생물학적으로 허용 가능한 완충제에 첨가하거나 용해시키고 세포 또는 조직에 가할 수 있다.

비경구 투여용 조성물은 멸균 수성 또는 비수성 용액, 현탁액, 및 유화액을 포함한다. 비수성 용매의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 예컨대, 올리브유, 및 주사 가능한 유기 에스터, 예컨대, 에틸 올레에이트를 포함한다. 수성 담체는 물, 알콜/수성 용액, 유화액 또는 현탁액, 예를 들어 염수 및 완충 매질을 포함한다. 비경구 비히클은 염화나트륨 용액, 링거 덱스트로스, 덱스트로스 및 염화나트륨, 체액 및 영양분 보충제, 전해질 보충제(예를 들어 링거 덱스트로스에 기반한 것들) 등을 포함하는 락테이트화된 링거 정맥내 비히클을 포함한다. 보존제 및 다른 첨가제, 예를 들어 항균제, 산화방지제, 약독화제(attenuating agent), 성장 인자 및 불활성 기체 등이 또한 존재할 수 있다.

본 발명은 질환을 개선하는데 유용한 다양한 약제학적 조성물을 포함한다. 본 발명의 일 실시형태에 따른 약제학적 조성물은 상기 화합물, 그의 유사체, 유도체 또는 염, 또는 상기 화합물과 1종 이상의 약제학적 활성제와의 조합물을 담체, 부형제 및 첨가제 또는 보조제를 사용하여 대상체에게 투여하기에 적합한 형태로 만듦으로써 제조된다. 흔히 사용되는 담체 또는 보조제는 탄산마그네슘, 이산화 티탄, 락토스, 만니톨 및 다른 당, 활석, 우유 단백질, 젤라틴, 전분, 비타민, 셀룰로스 및 이의 유도체, 동물 및 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜 및 용매, 예를 들어, 멸균수, 알코올, 글리세롤 및 다가 알콜을 포함한다. 정맥내 비히클은 체액 및 영양분 보충제를 포함한다. 보존제는 항균제, 산화방지제, 약독화제 및 불활성 기체를 포함한다. 다른 약제학적으로 허용 가능한 담체는 수성 용액, 무독성 부형제, 예를 들어 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed. Williams and Wilkins (2000) 및 The British National Formulary 43rd ed. (British Medical Association and Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, 2002; http://bnf.rhn.net)](이들의 내용은 참고로 본 명세서에 편입됨)에 개시된 바와 같이, 염, 보존제, 완충제 등을 포함한다. 상기 약제학적 조성물의 다양한 성분의 pH 및 정확한 농도는 당해 분야의 통상적인 기술에 따라 조절된다. 이에 대해서는 문헌[Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis for Therapeutics(7th ed., 1985)] 참조.

약제학적 조성물은, 바람직하게는, 용량 단위로 제조되고 투여된다. 고체 용량 단위는 정제, 캡슐 및 좌약일 수 있다. 대상체의 치료를 위해서, 상기 화합물의 활성, 투여 방식, 장애의 성질 및 중증도, 대상체의 연령 및 체중에 따라, 상이한 1일 용량이 사용될 수 있다. 그러나, 몇몇 환경 하에서, 보다 높거나 보다 낮은 1일 용량이 적합할 수도 있다. 1일 용량의 투여는 개별적인 용량 단위 또는 달리 수 회의 보다 적은 용량 단위의 형태로 단일 투여에 의해서 그리고 특정 간격으로 세분된 용량의 수 회 투여에 의해서 수행될 수도 있다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 치료적 유효 용량으로 국소로 또는 전신으로 투여될 수 있다. 이러한 용도에 유효한 양은 물론 질환의 중증도 및 대상체의 체중 및 일반적인 상태에 따라 좌우될 것이다. 전형적으로는, 시험관 내에서 사용되는 투여량은 상기 약제학적 조성물의 동일 장소 투여에 유용한 양으로 유용한 지침을 제공할 수 있으며, 동물 모델을 사용하여 세포독성 부작용의 치료에 유효한 투약량을 결정할 수 있다. 다양한 고려사항이 예컨대 문헌[Langer, Science, 249:1527, (1990)]에 기재되어 있다.

경구용 제형은 경질 젤라틴 캡슐의 형태일 수 있으며, 여기에서 활성 성분은 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된다. 이들은 또한 연질 젤라틴 캡슐일 수 있으며, 여기에서는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합된다.

수성 현탁액은 통상적으로 활성 물질을 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와의 혼합물로 함유한다. 이러한 부형제는 (1) 현탁제, 예를 들어, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트래거캔트 검 및 아라비아 검; (2) (a) 천연형 포스파타이드, 예를 들어, 레시틴; (b) 알킬렌 옥사이드와 지방산과의 축합 산물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트; (c) 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방 알코올과의 축합 산물, 예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올; (d) 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스터와의 축합 산물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 모노올레에이트; 또는 (e) 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스터와의 축합 산물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레에이트일 수 있는 붕해 또는 습윤제일 수 있다.

약제학적 조성물은 멸균 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 위에서 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 방법에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사 가능한 제형은 또한 예를 들어 1,3-부탄다이올 중의 용액으로서 무독성의 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이를 위해서, 합성 모노- 또는 다이글리세라이드를 포함하는 임의의 완하성 고정유(bland fixed oil)가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산은 주사제의 제조에서의 용도를 찾을 수 있다.

상기 화합물은 또한 리포솜 전달 시스템, 예를 들어, 작은 단층 소낭, 큰 단층 소낭, 및 다층 소낭의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예를 들어 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 제조될 수 있다.

화합물은 또한 수의학적 조성물의 형태로 사용하기 위해 제공될 수 있으며, 이는 예를 들어 당해 분야의 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 수의학적 조성물의 예는 하기로 적합화된 것들을 포함한다:

(a) 경구 투여, 외부 적용, 예를 들어, 가축용 물약(예를 들어 수성 또는 비 수성 용액 또는 현탁액); 정제 또는 일시주사; 사료와의 혼합용 분말, 과립 또는 펠릿; 혀에 적용하기 위한 페이스트;

(b) 예컨대, 멸균 용액 또는 현탁액으로서 피하, 근육내 또는 정맥내 주사; 또는 (적합한 경우) 현탁액 또는 용액을 유두를 통해 유방에 도입시키는 유방내 주사에 의한 비경구 투여;

(c) 국소 적용, 예컨대, 피부에 적용되는 크림, 연고 또는 스프레이; 또는

(d) 질내, 예컨대, 페서리, 크림 또는 폼(foam).

실시예

본 발명은 이하의 비제한적인 실시예에 의해 더욱 설명된다.

실시예 1

반응식 1

치환된 9-하이드록시-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온은 반응식 1에 기재된 합성 경로에 의해 제조될 수 있다. 에스터 중간체 1-1에서 시작하여, 저온에서 LDA와의 반응은 엔올레이트 음이온을 생성하고, 이것은 에틸 폼에이트로 반응중지되어(quenched) 알데하이드 1-2를 제공한다. 알데하이드를 가열시켜 3-하이드록시피리딘올 1-3과 환류시켜 에스터 1-4를 생성한다. 끓는 아세트산 중에서의 1-4의 고리화는 결정화 후, 목적으로 하는 목표 화합물 1-5(반응식 1)를 제공한다.

식 중, R³은 O가 선택적으로 개재된 C₁ _- ₄알킬, C₅ _- ₆사이클로알킬 또는 5원의 O 함유 헤테로사이클릴과 선택적으로 융합된 벤질이고;

R⁶은 Cl 또는 Br; 그리고

R⁷은 I이다.

화합물 1621

에틸-2- 사이클로헥실 -3- 옥소프로파노에이트( 1-2)

에틸-2-사이클로헥실 아세테이트(7.5g, 44 m㏖)를 무수 THF(20㎖)에 용해시키고 나서 -78℃에서 LDA(28.6㎖, 헵탄/THF/에틸벤젠 중 2.0M 용액)의 용액에 첨가하였다. 이 온도에서 1시간 동안 교반 후, 에틸 폼에이트(4.8㎖, 59 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 3시간 걸쳐서 실온까지 가온시켰다. 이 반응물을 H₂O로 주의해서 반응 중지시키고, 이어서 THF를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 이 혼합물을 이어서 석유 스피리트(petroleum spirit)로 60 내지 80℃에서 추출하였다(x3). 수성 층을 이어서 농 HCl로 pH 2로 산성화시키고, CH₂Cl₂(x2)에 추출하였다. 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과 후, 농축시켜 목적으로 하는 알데하이드 1-2를 오렌지색 오일로서 제공하였다(5.65g, 65%). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.14 (m, 4H), 1.31 (m, 4H), 1.76 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 7.01 (d, J=12.5 Hz,1H), 9.70 (dd, J=4, 1Hz, 1H), 11.66 (d, J=12.5 Hz, 1H).

E:Z - 에틸-2- 사이클로헥실 -3-(3- 하이드록시피리딘 -2- 일아미노 ) 아크릴레이트 (1-4)

알데하이드 1-2(4.0g, 20.2 m㏖)를 EtOH(100㎖)에 용해시키고, 여기에 2-아미노-3-하이드록시피리딘 1-3(2.0g, 18.2 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 3시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 진공 중 제거하여 갈색 고체를 제공하였다(5.4g, 정량적 수율). 조(crude) NMR은 E:Z 이성질체 1-4의 혼합물을 나타내었고, 이 물질은 정제 없이 다음으로 이행되었다.

3- 사이클로헥실 -9- 하이드록시 - 4H - 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(1-5) (1621)

케토-엔올 혼합물 1-4(5.4g, 18.6 m㏖)를 빙AcOH(100㎖)에 용해시키고, 얻어진 흑갈색 용액을 3시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 진공 중 제거하여 황색/갈색 고체를 제공하였다. 조질의 물질을 뜨거운 EtOH(100㎖)에 용해시키고, 하룻밤 정치시켰다. 형성된 얻어진 황색 고체를 여과에 의해 수집하고 건조시켜 3- 사이클로헥실 -9- 하이드록시 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온 1-5를 황색 플레이트로서 제공하였다(2.8g, 62%). ¹H NMR 500 MHz, CDCl₃) δ 1.31 (m, 1H), 1.47 (m, 4H), 1.78 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 7.03 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.08 (dd, J=7.5, 1.5 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.55 (dd, J=7.5, 1.5 Hz, 1H). HPLC: t _R =9.39분 (98.1%), MS m/z 245.09 [M+H]⁺

실시예 2

치환된 아릴 및 헤테로아릴 9-하이드록시-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온은 상기 반응식 1에 나타낸 실시예 1에서 합성된 9-하이드록시-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 1-5(여기서 R⁷은 H임)를 취하여 페놀에 대한 오쏘 위치에서 요오드와 과산화수소를 이용해서 요오드화하여 2- 1(반응식 2)을 제공한다. 페놀을 보호하여 2-2를 제공한 후, 촉매로서의 Pd(PPh₃)₄와 상업적으로 입수 가능한 보론산 R⁷B(OH)₂ 또는 보로네이트 에스터 R⁷B(OR⁵)₂로 스즈키 커플링 반응을 수행하여 아릴 및 헤테로아릴 화합물 2-3을 제공할 수 있다. HBr의 작용에 의해 2-3 내 아이소프로폭시기의 탈보호는 목표 화합물 2-4(반응식 2)를 제공한다.

식 중, R³은 C₁ _- ₄알킬 또는 C(O)NHC_1- ₄알킬이고;

R⁶은 Cl이며; 그리고

R⁷은 5 또는 6원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 페닐 또는 I이다.

화합물 1629

7- 클로로 -9- 하이드록시 -8- 아이오도 -3-프로필- 4H- 피리도[1,2- a ]피리미딘 -4-온(2-1)

7-클로로-9-하이드록시-3-프로필-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 1-4(500㎎, 2.1 m㏖)를 EtOH(20㎖)에 용해시키고, 이어서 요오드(585㎎, 2.3 m㏖) 및 30% 수성 H₂O₂(0.24㎖, 2.35 m㏖)로 처리하고, 이 반응물을 48시간 동안 교반하였다. 얻어진 석출물 여과시키고, EtOH로 세척하고 나서, 견조시켜 아이오도 화합물 2-1을 황색 분말로서 제공하였다(520㎎, 68%). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.00 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.70 (sext, J=7.5Hz, 2H), 2.62 (t, J=7.5Hz, 2H), 5.31 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.65 (s, 1H).

7- 클로로 -8- 아이오도 -9- 아이소프로폭시 -3-프로필- 4H- 피리도[1,2- a ]피리미딘 -4-온(2-2)

7-클로로-9-하이드록시-8-아이오도-3-프로필-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(450㎎, 1.2 m㏖)을 무수 DMF(10㎖)에 용해시키고, 이어서 K₂CO₃(511㎎, 3.7 m㏖) 및 2-브로모프로판(290㎕, 3.08 m㏖)을 첨가하고, 얻어진 흑색 혼합물을 60℃에서 아르곤 하에 하룻밤 교반하였다. 이 반응물을 EtOAc(50㎖) 및 H₂O(70㎖)로 희석시키고, EtOAc층을 분액시켰다. 수성 층을 EtOAc(x2)에 더욱 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과 후, 농축시켜 아이소프로필 에터 2-2를 황색 고체로서 제공하였다(230㎎, 46%). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 0.99 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.44 (d, J=6.0Hz, 6H), 1.69 (sext, J=7.5Hz, 2H), 2.61 (t, J=7.5Hz, 2H), 5.51 (sept, J=6.0Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.92 (s, 1H).

7- 클로로 -8-(피리딘-3-일)-9- 아이소프로폭시 -3-프로필- 4H - 피리도[1,2- a ]피리미딘 -4-온 (2-3)

7-클로로-8-아이오도-9-아이소프로폭시-3-프로필-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 2-2(100㎎, 0.25 m㏖) 3-피리딜 보론산(37㎎, 0.30 m㏖)을 DMF(5㎖)에 용해시키고 나서 2M K₂CO₃(0.5㎖, 1 m㏖))를 첨가하였다. 이 용액을 아르곤 살포/초음파처리를 통해서 탈기시키고 나서 Pd(PPh₃)₄(15㎎, 0.013 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 100℃까지 18시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 EtOAc로 희석시키고, 셀라이트를 통해서 여과시키고 EtOAc로 헹구었다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 40 내지 60℃에서 40% EtOAc/석유 에터로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 고무질 고체를 제공하였다. 10% 내지 20% 에터/CH₂Cl₂로 용리시키는 제2 칼럼은 목적으로 하는 피리딘 2-3을 백색 고체로서 제공하였다(53㎎, 60%). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.01 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.05 (d, J=6.0 Hz, 6H), 1.72 (sext, J=7.5Hz, 2H), 2.66 (t, J=7.5 Hz, 2H), 4.93 (sept, J=6.0Hz, 1H), 7.45 (ddd, J=8, 5, 0.5 Hz, 1H), 7.77 (dt, J=8.0, 2.0Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.68 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.71 (dd, J=5.0, 1.5 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H).

7- 클로로 -9- 하이드록시 -3-프로필-8-(피리딘-3-일)- 4H - 피리도[1,2- a ]피리미딘 -4-온 (2-4) (1629)

7-클로로-8-(피리딘-3-일)-9-아이소프로폭시-3-프로필-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 2-3(50㎎, 0.14 m㏖)을 48% 수성 HBr(3㎖)에 첨가하고, 120℃까지 1.5시간 동안 가열하였다. 냉각 시, 얻어진 황색 용액을 포화 수성 NaHCO₃로 중화시켰다. 수성 층을 CH₂Cl₂(x3)에 추출하고, 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과 후, 농축시켜 7-클로로-9-하이드록시-프로필-8-(피리딘-3-일)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(2-4)을 밝은 녹색 분말로서 제공하였다(38㎎, 86%). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.02 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.72 (sext, J=7.5 Hz, 2H), 2.67 (t, J=7.5Hz, 2H), 7.47 (dd, J=7.5, 5.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.71 (d, J=5.0Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.75 (br s, 1H). HPLC: t _R=7.99 분 (91.7%). MS: m/z 316.1 [M+H]⁺ _.

실시예 3

치환된 메틸아미노 화합물은 문헌[Chemistry of Heterocyclic Compounds, 1992, 28, 1425-1431]으로부터의 절차를 적응시켜 상기 반응식 1에서 합성된 9-하이드록시-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온으로부터 제조될 수 있다. 상업적으로 입수 가능한 아미날과 9-하이드록시-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 1-5의 반응은 목적으로 하는 화합물 3-1(반응식 3)을 제공하였다.

식 중, R³은 C₅ _- ₆사이클로알킬, O가 선택적으로 개재된 C₁ _- ₄알킬 또는 벤질이고;

R⁷은 CH₂NR¹⁰R¹⁰이되, 여기서 R⁹ 및 R¹⁰은 C₁ _- ₂알킬이거나 또는 이들이 부착되는 N과 함께 몰폴린일을 형성한다.

화합물 1627

3- 사이클로펜틸 -8-( 다이메틸아미노 ) 메틸 -9- 하이드록시 - 4H - 피리도[1,2- a ]피리 미딘-4-온 (3-1)

무수 톨루엔(4㎖) 중 사이클로펜틸-9-하이드록시-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(137㎎, 0.60 m㏖) 1-5의 용액을 N,N,N,N-테트라메틸메틸렌다이아민(240㎕, 1.76 m㏖)으로 4시간 동안 처리하였다. 이 반응물을 냉각시키고, 농축시키고 나서, 얻어진 고체를 뜨거운 아크릴로나이트릴로부터 결정화시켜 목적으로 하는 아민 3-1을 담록색 고체로서 제공하였다(50㎎, 29%). ¹H NMR (500MHz, d6-DMSO) δ 1.71 (m, 4H), 1.84 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 2.07 (m,2H), 2.41 (s, 6H), 3.23 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 6.84 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.57 (d, J=7.5 Hz, 1H).HPLC: tR= 7.64분 (92.6%). MS: m/z 288.1 [M+H]⁺

실시예 4

치환된 트라이아졸 화합물은 반응식 1에서 화합물s 1-5로부터 제조할 수 있다. 1-4의 보호에 의해 4-1을 제공하고 나서 소나가시라 커플링(Sonagashira coupling)에 의해 트라이메틸실릴아세틸렌 화합물 4-2를 제공한다. 염기성 조건 하에 실란기의 제거는 아세틸렌 4-3을 제공한다. 화합물 4-3을 Cu(II) 촉매의 존재 하에 공지된 아자이드 반응하도록 허용한다. 후속의 1,3-쌍극성 고리화첨가(클릭 화학(Click chemistry))은 완활하게 진행되어 치환된 트라이아졸 4-4를 생성한다. 마지막으로, 4-4의 탈보호는 목표 화합물 4-5(반응식 4)를 제공한다. 주: 아자이드는 문헌[Synthesis 1997, 4, 413-414](반응식 4)에 기재된 문헌의 절차에 따라서 제저한다.

식 중, R³은 C₁ _- ₄알킬이고;

R¹¹은 Br이며; 그리고

R¹²는 벤질 또는 사이클로펜틸이다.

화합물 1616

7- 브로모 -9- 아이소프로폭시 -3-프로필- 4H - 피리도[1,2- a ]피리미딘 -4-온 (4-1)

7-브로모-9-하이드록시-3-프로필-4H-피리돈[1,2-a]피리미딘-4-온 1-5(2.0g, 7.1 m㏖)를 무수 DMF(30㎖)에 용해시키고 나서 K₂CO₃(2.93g, 2.1 m㏖)에 이어서 2-브로모프로판(1.65㎖, 17.7 m㏖)으로 처리하고, 이 반응물을 60℃에서 하룻밤 교반하였다. 휘발물을 진공 중 제거하고, 잔사를 H₂O(50㎖) 및 EtOAc(50㎖)에 장입하였다. EtOAc 층을 분액시키고 수성 층을 EtOAc(2x50㎖)에 더욱 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과 후, 농축시키고, 40 내지 60℃에서 10% EtOAc/석유 스피리트로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 아이소프로필 에터 4-1을 갈색 오일로서 제공하였다(1.50g, 65%). ¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 0.98 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.53 (d, J=6.0Hz, 6H), 1.68 (sext, J=7.5Hz, 2H), 2.63 (t, J=7.5Hz, 2H), 4.73 (sept, J=6.0Hz, 1H), 6.96 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.80 (d, J=1.5Hz, 1H).

9- 아이소프로폭시 -3-프로필-7-(( 트라이메틸솔리일 ) 에틴일 )- 4H - 피리도[1,2- a ]피리미딘 -4-온 (4-2)

7-브로모-9-아이소프로폭시-3-프로필-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 4-1(1.45g, 4.5 m㏖)을 무수 THF(60㎖) 및 다이아이소프로필아민(5㎖, 35.7 m㏖)에 용해시켰다. 이 용액을 아르곤 살포 및 초음파 처리를 통해서 탈기시키고 나서 이하의 시약들을 반응 용기에 도입하였다. PdCl₂(PPh₃)₂(188㎎, 0.27 m㏖), CuI(17㎎, 0.09 m㏖) 및 TMS 아세틸렌(1㎖, 7.08 m㏖), 이어서 이 반응물을 2시간 동안 70℃로 가열하였다. 이 반응물을 실리카겔의 작은 패드를 통해 여과시키고 EtOAc로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 잔사를 40 내지 60℃에서 석유 스피리트 40 내지 60℃-40% EtOAc/석유 스피리트로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 실란 4-2를 황색 고체로서 제공하였다(1.40g, 92%). ¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 0.29 (s, 9H), 0.98 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.52 (d, J=6.0Hz, 6H), 1.68 (sext, J=7.5Hz, 2H), 2.62 (t, J=7.5Hz, 2H), 4.75 (sept, J=6.0Hz, 1H), 6.85 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.79 (d, J=1.5 Hz, 1H).

7- 에틴일 -9- 아이소프로폭시 -3-프로필-4H- 피리도[1,2- a ]피리미딘 -4-온 (4-3)

9-아이소프로폭시-3-프로필-7-((트라이메틸솔리일)에틴일)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 4-2(1.40g, 4.1 m㏖)를 MeOH(20㎖)에 용해시키고, 이어서 K₂CO₃(622㎎, 4.5 m㏖)를 이 반응물에 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반 후, 이 반응물을 에터(20㎖) 및 H₂O(20㎖)로 희석시켰다. 유기 층을 분액시키고, 수성 층을 에터(2x20㎖)에 더욱 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과 후, 농축시켜 아세틸렌 4-3을 오렌지색 고체로서 제공하였다(950㎎, 86%). ¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 0.98 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.53 (d, J=6.0Hz, 6H), 1.68 (sext, J=7.5Hz, 2H), 2.63 (t, J7.5Hz, 2H), 3.20 (s, 1H), 4.74 (sept, J=6.0Hz, 1H), 6.87 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.83 (s, J=2.0Hz, 1H).

7-(1-벤질- 1H -1,2,3- 트라이아졸 -4-일)-9- 아이소프로폭시 -3-프로필- 4H - 피리도[1,2- a ]피리미딘 -4-온 (4-4)

7-에틴일-9-아이소프로폭시-3-프로필-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(4-3)(200㎎, 0.74 m㏖)를 EtOH(5㎖)에 용해시키고, 이어서 EtOH(5㎖) 중 벤질 아자이드(125㎎, 0.94 m㏖)를 첨가하고 나서 H₂O(10㎖)를 첨가하였다. 이 반응물에 이어서 CuSO₄.5H₂O(123㎕, 0.3M 수용액, 5㏖%), 및 아스코르브산나트륨(148㎕, 1M 수용액, 20㏖%)을 첨가하고, 이 반응물을 암소(dark)에서 24시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 H₂O로 희석시키고, CH₂Cl₂(x3)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과 후, 농축시키고, 40 내지 60℃에서 10-40% EtOAc/석유 스피리트로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 트라이아졸 4-4를 백색 고체로서 제공하였다(308㎎, 정량적 수율). ¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 0.98 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.56 (d, J=6.0Hz, 6H), 1.68 (sext, J=7.5Hz, 2H), 2.63 (t, J=7.5Hz, 2H), 4.92 (sept, J=6.0Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 7.38 (m, 5H), 7.72 (d, J=1.0Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.86 (d, J=2.0Hz, 1H).

7-(1-벤질-1 H -1,2,3- 트라이아졸 -4-일)-9- 하이드록시 -3-프로필- 4H - 피리도[1,2- a ]피리미딘 -4-온 (4-5)(1616)

7-(1-벤질-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-9-아이소프로폭시-3-프로필-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 4-4(300㎎, 0.74 m㏖)를 48% 수성 HBr(4㎖)에 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후, 이 반응물을 포화 수성 NaHCO₃로 중화시키고 나서 CH₂Cl₂(x3)에 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과 후, 농축시켜 생성물 4-5를 회백색 분말로서 제공하였다(256㎎, 95%). ¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 1.00 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.70 (sext, J=7.5Hz, 2H), 2.64 (t, J=7.5Hz, 2H), 5.61 (s, 2H), 7.39 (m, 5H), 7.72 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.11 (s, 1H),8.85 (d, J=1.5Hz, 1H). HPLC t _R=11.13분 (93.5%). MS: m/z 362.1 [M+H]⁺ _.

실시예 5

소정 범위의 9-하이드록시-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘 카복스아마이드는 3-하이드록시-2-아미노 피리딘올 1-3을 다이에틸(에톡시메틸렌) 말로네이트에 의해 축합시켜 중간체 5-1을 제공함으로써 제조될 수 있다. 끓는 아세트산 중 후속의 폐환은 에틸 에스터 5-2를 제공한다. 2N NaOH에 의한 가수분해는 산 5-3을 제공하고, 이어서 산 클로라이드 5- 4로의 전환은 염화티오닐을 이용해서 달성한다. 목표 화합물 5-5는 이어서 산 클로라이드 5-4를 적절한 아민과 함께 교반함으로써 합성된다(반응식 5).

식 중,

R⁷은 H 또는 메틸이고;

R⁹는 H이며;

R¹⁰은 O가 선택적으로 개재된 C₃ _- ₈알킬, (CH₂)_1-2 5 또는 6원 N-함유 헤테로사이클릴, (CH₂)_0-1 C₃ _- ₆사이클로알킬 또는 5원의 O 함유 헤테로사이클릴로 선택적으로 융합된 CH₂ 선택적으로 치환된 페닐이거나; 또는

R⁹와 R¹⁰은 이들이 부착되는 N과 함께 5 또는 6원 고리를 형성한다.

화합물 1460

다이에틸 2-((3- 하이드록시피리딘 -2- 일아미노 ) 메틸렌 ) 말로네이트( 5-1)

2-아미노-3-하이드록시피리딘(1-3)(20.0g, 0.18㏖) 및 다이에틸 2-(에톡시메틸렌)말로네이트(55.0㎖, 0.27㏖)를 함께 플라스크 속에서 130℃에서 40분 동안 교반하였다. 피리딘을 이 용액에 가열 하에 첨가하였으며, 그 후 새로운 황색 고체가 이 용액으로 석출되었다. 이 반응물을 냉각시키고, 얻어진 고체를 재결정화시키고(EtOH) 공기 건조시켜 생성물 5-1을 황색 고체로서 제공하였다(39.0g, 77%). ¹H NMR (d₆-DMSO, 500 MHz) δ 1.20 (m, 6H), 4.17 (q, J= 6.5 Hz, 2H), 4.22 (q, J= 6.5 Hz, 2H), 7.10 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 9.13 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 10.88 (bs, 1H), 11.10 (d, J= 12.5 Hz, 1H).

에틸-9- 하이드록시 -4-옥소- 4H - 피리도[1,2- a ]피리미딘 -3- 카복실레이트 (5-2)

다이에틸-2-((3-하이드록시피리딘-2-일아민)메틸렌)말로네이트 5-1(47.7g, 0.17㏖)을 아세트산(400㎖) 중에서 4,5시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응물을 감압 하에 농축시켜 황색 고체를 제공하였다. 재결정화(에탄올)는 목적으로 하는 생성물 5-2를 담황색 고체로서 제공하였다(30.6g, 76%). ¹H NMR (d₆-DMSO, 500 MHz) δ 1.30 (t, J= 7.0 Hz 3H), 4.26 (q, J= 7 Hz, 2H), 7.41 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H).

9- 하이드록시 -4-옥소-4 H - 피리도[1,2- a ]피리미딘 -3- 카복실산 (5-3).

에스터(5-2)(5.0g, 0.02㏖)를 에탄올(400㎖)에 현탁시키고, 여기에 수산화나트륨의 2N 수용액(192㎖, 0.38㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 40℃에서 3시간 동안 가열하였으며, 이때 밝은 황색 석출물이 반응 혼합물 중에서 눈에 띄었다. 에탄올을 감압 하에 제거하고, 수용액을 에틸 아세테이트(150㎖)로 추출하였다. 이 수용액을 10% 수성 HCl 용액을 이용해서 pH 3으로 산성화시키고 17시간 동안 냉장고에 유지시켰다. 이 반응물을 여과시키고, 황색 고체를 물(20㎖)로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 표제의 화합물 5-3를 그의 HCl염으로서 제공하였다(4.17g, 86%). ¹H NMR (D₂O, 400 MHz) δ 2.74 (bs, 1H), 7.35 (br s, 2H), 8.61 (br s, 1H).

9- 하이드록시 -4-옥소- 4H - 피리도[1,2- a ]피리미딘 -3- 카보닐 클로라이드(5-4)

9-하이드록시-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복실산(5-3)(4.3g, 19.5 m㏖)을 염화티오닐 중에서 80℃로 2.5시간 동안 가열하였다. 휘발물을 진공 중에 제거하였다. 과잉의 염화티오닐을 톨루엔과 공비혼합시킴으로써 제거하였다. 얻어진 9-하이드록시-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카보닐 클로라이드 5-4를 베이지색 고체로서 정량적 수율로 단리시켰다.

N - 사이클로헥실 -9- 하이드록시 -4-옥소- 4H - 피리도[1,2- a ]피리미딘 -3- 카복스아 마이드 (5-5) (1460)

9-하이드록시-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복실산(5-3)(4.3g, 19.5 m㏖)을 염화티오닐 중에서 80℃로 2.5시간 동안 가열하였다. 휘발물을 진공 중에 제거하였다. 과잉의 염화티오닐을 톨루엔과 공비혼합시킴으로써 제거하였다. 얻어진 산 클로라이드는 베이지색 고체로서 단리시켰다. 이 산 클로라이드(3.9g, 17.4 m㏖)를 CH₂Cl₂(65㎖)에 현탁시키고, 0℃로 냉각시켰다. DIEA(4.0㎖) 및 사이클로헥실아민(4.5㎖)을 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. pH 3이 될 때까지 1M HCl을 첨가하고 나서 EtOH(65㎖)를 첨가하였다. 현탁액을 여과하고 여과액을 (10㎖)의 부피로 농축시켰다. 이 용액을 냉각시키고, 녹색 고체를 여과에 의해 수집하고, MeOH/H₂O(2:1)(x3)로 세척하여 목적으로 하는 N-사이클로헥실-9-하이드록시-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복스아마이드 5-4(1.21g, 24%)를 제공하였다. ¹H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 1.30 (m, 4H), 1.39 (m, 1H), 1.39 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 7.48 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.53 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.71 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.99 (s, 1H). MS: m/z 288.1 [M+H]⁺.

실시예 6

2-메틸아미노 치환된 피리미돈은 반응식 6에 따라서 제조될 수 있다. 문헌[Ferrarini, P.L Il Farmaco 1995 ,50(1), p 69-72]의 절차에 따라서 아닐린 1-3을 취하고 PPA 중 에틸 클로로아세토아세테이트와 함께 가열하여 후처리 후에 목적으로 하는 클로로메틸 유도체 6-1를 생성한다. 클로로 치환체의 각종 아민에 의한 치환은 목표 아미노 화합물 6-2(반응식 6)를 생성한다.

식 중, R⁵는 H 또는 메틸이고;

R⁶은 H 또는 Cl이며;

R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 H, C₁ _- ₈알킬, CN, (CH₂)_0-2 C₃ _-6 사이클로알킬, CH₂ 선택적으로 치환된 페닐 또는 (CH₂)_0-3 선택적으로 치환된 N 함유 5 또는 6원 헤테로사이클릴로부터 선택되거나; 또는

R⁹와 R¹⁰은 이들이 부착되는 N과 함께 선택적으로 치환된 5 또는 6원 고리를 형성한다.

화합물 1408

2-( 클로로메틸 )-9- 하이드록시 - 4H - 피리도[1,2- a ]피리미딘 -4-온 (6-1)

2-아미노-3-하이드록시 피리딘(5.1g, 46.3 m㏖)을 폴리인산(60g) 중 에틸 클로로아세토아세테이트(6.0㎖, 44.1 m㏖)와 함께 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 냉각시키고 이어서 얼음을 첨가하였다. 그 후 2N NaOH를 pH 4가 될 때까지 주의해서 첨가하였다. 얻어진 베이지색 석출물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 2-( 클로로메틸 )-9- 하이드록시 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온 6-1(4.73g, 49%)을 밝은 갈색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 4.62 (s,2 H), 6.43 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 8.40 (d, J=6.8Hz, 1H).

9- 하이드록시 -2-(( 아이소뷰틸아미노 ) 메틸 )- 4H - 피리도[1,2- a ]피리미딘 -4-온 염화수소 (6-2)

0℃에서 무수 MeOH(5㎖) 중 2-( 클로로메틸 )-9- 하이드록시 -4H- 피리도[1,2-a] 피리미딘-4-온(6-1)(206㎎, 0.978 m㏖)에 아이소뷰틸아민(0.5㎖, 5.03 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 이어서 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고, EtOH(5㎖) 및 농 HCl(1㎖)을 첨가하였다. 생성물은 석출되었고, 여과에 의해 수집하여 냉 에탄올로 세척하였다. 얻어진 9- 하이드록시 -2-(( 아이소뷰틸아미노 ) 메 틸)-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온 염화수소 6-2를 베이지색 고체로서 단리시켰다(82㎎, 30%). ¹H NMR (400MHz, DMSO) δ 0.93 (t, J=7.0Hz, 3H), 1.64 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 6.39 (s, 1H), 7.22 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.42 (d, J=7.2Hz, 1H), 9.03 (br s, 2H), 10.2 (br s, 1H). MS: m/z 248.1 [M+H]⁺.

실시예 7

7 및 8-치환된 알킨일 또는 에틸 피리도-피리미디논 7-1 및 7-3은 반응식 7에 나타낸 에틴일 중간체 4-3으로부터 제조될 수 있다. 아이소프로폭시 에터의 농 HBr 또는 삼염화붕소를 이용한 제거는 목표 화합물 7-1을 생성시킨다. 대안적으로 4-3은 탄소 상 팔라듐의 존재 하에 수소화붕소나트륨의 작용에 의해 환원되어 에틸 유도체 7-2를 생성시킬 수 있다. 4-3에 대한 것과 마찬가지의 보호기 제거는 목표 화합물 7-3을 수득한다(반응식 7).

식 중, R³은 프로필이다.

화합물 1620

7- 에틴일 -9- 하이드록시 -3-프로필- 4H - 피리도[1,2- a ]피리미딘 -4-온 (7-1)

7-에틴일-9-아이소프로폭시-3-프로필-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 4-3(150㎎, 0.55 m㏖)을 무수 CH₂Cl₂에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 삼염화붕소 (0.85㎖, 0.85 mmol, CH₂Cl₂ 중 1.0M 용액)를 이 용액에 적가하였다. 이 반응물을 실온까지 3시간 동안 가온시켰다. 이 반응물을 포화 수성 NaHCO₃로 반응 중지시키고, 수성 층을 CH₂Cl₂(x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과 후, 농축시켜 밝은 황색 고체를 제공하였다. 이 고체를 MeOH(10㎖)에 용해시키고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 이 과정을 3회 반복하였다. 얻어진 잔사를 이어서 뜨거운 에탄올로부터 재결졍화시켜 7- 에틴일 -9- 하이드 록시-3-프로필-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온 7-1을 백색 솜털같은 고체로서 제공하였다(32㎎, 25%). ¹H NMR (500MHz, d6-DMSO) δ 0.90 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.59 (sext, J=7.5Hz, 2H), 2.54 (t, J=7.5Hz, 2H), 4.58 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.58 (d, J=1.5Hz, 1H). HPLC: t _R=9.31분 (99%).MS: m/z 229.0 [M+H]⁺.

7-에틸-9- 아이소프로폭시 -3-프로필-4H- 피리도[1,2- a ]피리미딘 -4-온 (7-2)

7-에틴일-9-아이소프로폭시-3-프로필-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 4-3(135㎎, 0.5 m㏖)을 아이소프로판올(5㎖)에 용해시키고, 이것에 이어서 AcOH(57㎕, 1.0 m㏖) 및 10% Pd/C(14㎎)를 첨가하였다. 이 혼합물에 NaBH₄(76㎎, 2.0 m㏖)를 첨가하자 거품이 관찰되었으며 이 반응물을 30분 동안 교반하였다. 추가의 38㎎의 NaBH₄를 첨가하고 이 반응물을 30분 동안 교반하였다. 이 반응물을 이어서 기포가 없어질 때까지 0.1M HCl로 반응 중지시켰다. 포화 수성 NaHCO₃를 약 염기성으로 될 때까지 첨가하고, 이 혼합물을 이어서 셀라이트의 패드를 통해서 여과시키고 CH₂Cl₂로 세척하였다. 수성 층을 CH₂Cl₂(x3)에 추출하였다. 합한 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과 후, 농축시켜 에틸 유도체 7-2를 밝은 갈색 오일로서 제공하였다(130㎎, 95%). ¹H NMR (500MHz, d6-DMSO) δ 0.98 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.32 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.52 (d, J=6.0Hz, 6H), 1.69 (sext, J=7.5Hz, 2H), 2.63 (t, J=7.5Hz,2H), 2.71 (dq, J=7.5, 1.0Hz, 2H), 4.76 (sept, J=6.0Hz, 1H), 6.83 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.52 (dt, J=1.5,1.0Hz, 1H).

7-에틸-9- 하이드록시 -3-프로필- 4H - 피리도[1,2- a ]피리미딘 -4-온 (7-3) (1620)

7-에틸-9-아이소프로폭시-3-프로필-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(7-2)(128㎎, 0.47 m㏖)을 48% HBr(3㎖)에 용해시키고, 이어서 1시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후, 이 반응물을 포화 수성 NaHCO₃로 염기성화시키고, 수성 층을 CH₂Cl₂(x3)에 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과 후, 농축시켜 7-에틸-9- 하이드록시 -3-프로필-4H- 피리디오[1,2-a]피리미딘 -4-온 7-3(101㎎, 93%)을 밝은 녹색 분말로서 제공하였다. ¹H NMR (500MHz, d6-DMSO) δ 1.00 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.31 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.70 (sext, J=7.5Hz, 2H), 2.64 (t, J=7.5Hz, 2H), 2.71 (q, J=7.5Hz, 2H), 7.02 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.40 (d, J=1.5Hz, 1H). HPLC; t_R=8.80분 (98.1%). MS: m/z 233.0 [M+H]⁺.

실시예 8

8-치환된 아미노메틸 카복스아마이드 유도체 8-1은 반응식 3에서 합성된 아미노메틸 화합물 3-1과 유사하게 제조될 수 있다. 카복스아마이드 5-1을 상업적으로 입수 가능한 아미날과 함께 가열하여 목표 화합물 8-1(반응식 8)을 제공한다.

식 중, R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 C₅ _- ₆사이클로알킬, CH₂ 선택적으로 치환된 페닐, C₁ _- ₄알킬 및 5원의 O 함유 헤테로사이클릴과 융합된 페닐로부터 선택된다.

화합물 1628

N - 사이클로헥실 -8-(( 다이메틸아미노 ) 메틸 )-9- 하이드록시 -4-옥소- 4H - 피리도[1,2- a ]피리미딘 -3- 카복스아마이드 (8-1)(1628)

N-사이클로헥실-9-하이드록시-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복스아마이드(181㎎, 0.63 m㏖)를 톨루엔(6㎖)에 용해시키고, 이어서 N,N,N,N-테트라메틸 메틸렌다이아민(500㎕, 3.67 m㏖)과 함께 85℃에서 3시간 동안 가열하였다. 얻어진 황색 석출물을 냉각 후 여과에 의해 수집하였다. 조질의 생성물을 톨루엔으로 세척하고, 카복스아마이 드 8-1을 황색 고체로서 제공하였다(173㎎, 80%). ¹H NMR (500MHz, d6-DMSO) δ 1.37 (m, 5H), 1.39 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.87 (m,2H), 2.35 (s, 6H), 3.72 (s, 2H), 3.86 (m, 1H), 7.45 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.61 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.04 (d, J=8.0 Hz, 1H).HPLC: t _R=8.60분 (97.8%). MS: m/z 345.2[M+H]⁺ _.

실시예 9a

8 치환된 아릴 및 헤테로아릴 3-카복스아마이드 유도체는 반응식 9a에 따라서 제조될 수 있다. 카복스아마이드 9-1은 오쏘 요오드화하여 중간체 9-2를 제공할 수 있고, 이것을 이어서 보호하여 화합물 9-3을 제공한다. 스즈키 커플링(Suzuki coupling) 조건을 이어서 이용하여 아릴 또는 헤테로아릴 화합물 9-4를 생성한다. 마지막으로, 탈보호는 목표 화합물 9-5를 제공한다.

식 중, R⁷은 선택적으로 치환된 5원 N-함유 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 페닐이고; R⁹는 뷰틸이다.

PB1657

N - 뷰틸 -9- 하이드록시 -8- 아이오도 -4-옥소- 4H- 피리도[1,2- a ]피리미딘 -3- 카복스아마이드 9-2

EtOH(5㎖) 중 N-뷰틸-9-하이드록시-4-옥소-4H--피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복스아마이드(80㎎, 0.31 m㏖)의 용액에 요오드(90㎎, 0.34 m㏖)에 이어서 30% 수성 과산화수소(34 ㎕)를 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 3일 동안 교반하고 이때 N-뷰틸-9-하이드록시-8-아이오도-4-옥소-4H--피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복스아마이드 9-2가 용액으로 석출되었으며, 여과에 의해 수집하였다(71㎎, 60% 수율). ¹H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 0.91 (t, J=7.0Hz, 3H), 1.35 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 3.2 (m, 2H, 불명료함), 7.81 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.40 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.96 (br s, 1H), 8.98 (s, 1H).

N - 뷰틸 -9- 아이소프로폭시 -8- 아이오도 -4-옥소- 4H- 피리도[1,2- a ]피리미딘 -3- 카복스아마이드 9-3

N-뷰틸-9-하이드록시-8-아이오도-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복스아마이드 9-2(1.49g, 38. 5 m㏖)를 DMF(50㎖)에 용해시키고, K₂CO₃(2.12g, 154 m㏖)에 이어서 2-브로모프로판(5㎖)으로 처리하였다. 이 반응물을 50℃까지 17시간 동안 가열하고, 냉각시키고 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 EtOAc 및 H₂O에 장입하고 수성 층을 EtOAc(x2)에 추출하였다. 합한 유기 층을 H₂O, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과 후, 농축시켜 N-뷰틸-9-아이소프로폭시-8-아이오도-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복스아마이드 9-3(1.41g, 85% 수율). ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 0.98 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.44 (m, 9H), 1.62 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 5.44 (m, 1H), 7.63 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.63 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.95 (br s, 1H), 9.28 (s, 1H).

N- 뷰틸 -8-(3, 5- 다이메틸아이소옥사졸 -4-일)-9- 아이소프로폭시 -4-옥소-4 H -피리도[ 1,2- a ]피리미딘 -3- 카복스아마이드 (9-4)

무수 DMF(10㎖) 중 N-뷰틸-9-아이소프로폭시-8-아이오도-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복스아마이드 9-3(235㎎, 0.607 m㏖), K₂CO₃(1.21㎖, 2.42 m㏖, 2M 수용액), 3,5-다이메틸아이소옥사졸 피나콜 에스터(176㎎, 0.789 m㏖), Pd(PPh₃)₄(59㎎, 0.051 m㏖)의 용액을 아르곤 하에 탈기시키고(x3) 이어서 100℃까지 4시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 이 반응물을 H₂O(20㎖)/EtOAc(30㎖)로 희석시켰다. 수성 층을 EtOAc(x2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H₂O, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과 후, 농축시키고, 30 내지 40% EtOAc/헥산으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N-뷰틸-8-(3, 5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-9-아이소프로폭시-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복스아마이드 9-4(119㎎, 54%)를 회백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400MHz, d6-DMSO), 0.97 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.21 (d, J=6.4Hz, 6H), 1.44 (sext, J=7.2Hz, 2H), 1.66 (quin, J=7.2Hz, 2H), (2.30 (s, 3H),2.43 (s, 3H), (3.50 (q, J=7.2Hz, 6.0Hz, 2H), 4.94 (sept, J=6.0Hz, 1H), 7.15 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.97 (br t, J=6.0Hz, 1H), 9.01 (d, J=7.2Hz, 1H), 9.38 (s, 1H).

N- 뷰틸 -8-(3, 5- 다이메틸아이소옥사졸 -4-일)-9- 하이드록시 -4-옥소-4 H - 피리도[1,2- a ]피리미딘 -3- 카복스아마이드 (9-5) ( PB1657 )

N-뷰틸-8-(3, 5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-9-아이소프로폭시-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복스아마이드(9-4)(110㎎, 0.276 m㏖)를 48% 수성 HBr(3㎖) 중에서 2시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응물을 냉각시키고 이어서 포화 수성 NaHCO₃ 용액으로 반응 중지시켰다. 화합물을 CH₂Cl₂(x3)에 추출하고 농축시켜 N-뷰틸-8-(3, 5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-9-하이드록시-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복스아마이드(9-5)(PB1657)를 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.93 (t, J=7.6Hz, 3H), 1.37 (sext, J=7.6Hz, 2H), 1.51 (quin, J=7.6Hz, 2H), 3.37 (q, J=6.8Hz, 2H), 7.49 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.69 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.90 (t, J=6.8Hz, 1H), 9.03 (s, 1H). 질량 스펙트럼: m/z 357.1187[M+H]⁺.

[표 9a]

실시예 9b

9번 위치에 3개 이상의 탄소의 알킬 사슬을 함유하는 화합물은 반응식 9b에 따라서 제조될 수 있다. 화합물 2-2의 아세트산비닐과의 시도된 헤크 커플링(Heck coupling)은 예기치 않게 탈카복실화된 생성물 9-1의 형성을 초래하였다. 알켄의 선택적 환원은 화합물 9-2를 제공하였다. HBr을 이용한 아이소프로필 에터의 제거는 목표 화합물 9-3을 생성시켰다.

화합물 1605

9- 아이소프로폭시 -3- 아이소프로필 -8-( 프로프 -1-엔일)- 4H - 피리도[1,2- a ]피리미딘 -4-온 (9-1)

8-아이오도-9-아이소프로폭시-3-아이소프로필-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 2-2(195㎎, 0.524 m㏖)를 무수 DMF(10㎖)에 용해시키고, 이어서 아르곤 하에 탈기시켰다(x3). 트라이페닐포스핀(14㎎, 0.053 m㏖), Pd(OAc)₂(35㎎, 0.0524 m㏖) 및 아세트산 비닐(1.0㎖, 11.5 m㏖)을 첨가하고 나서 다른 회의 탈기를 수행하였다. 이 반응물을 이어서 100℃까지 4시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 냉각시키고, 이어서 EtOAc/H₂O 간에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc에 더욱 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 이어서 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과 후, 농축시키고, 40 내지 60℃에서 10% EtOAc/석유 에터로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 9- 아이소프로폭시 -3- 아이소프로필 -8-(프 로프 -1-엔일)-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온 9-1을 황색 오일로서 제공하였다(147㎎, 85%). ¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 1.30 (d, J=7.0 Hz, 1H), 1.36 (d, J=6.5 Hz, 1H), 2.01 (d, J=6.5Hz, 3H), 3.24 (m, 1H), 5.05 (sept, J=6.5Hz, 1H), 6.49 (dq, J=16.0, 6.5 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=16.0, 1.5Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.73 (d, J=7.5Hz, 1H).

9- 아이소프로폭시 -3- 아이소프로필 -8-프로필 -4H - 피리도[1,2-- a ]피리미딘 -4-온 (9-2)

9-아이소프로폭시-3-아이소프로필-8-(프로프-1-엔일)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(9-1)(540㎎, 1.87 m㏖)을 MeOH(20㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고 나서 5로트의 수소화붕소나트륨(500㎎, 13.5 m㏖)으로 5시간에 걸쳐서 처리하였다. 이 반응물을 2일 동안 교반하고 나서 농축시켰다. 잔사를 H₂O 및 CH₂Cl₂에 장입하였다. 수성 층을 이어서 CH₂Cl₂(x3)에 추출하고, 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과 후, 농축시켜 주 생성물인 9-아이소프로폭시-3-아이소프로필-8-프로필-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(9-2)을 오일로서 제공하였다(410㎎, 75%). ¹H NMR δ 0.99 (t, J=7.0Hz, 3H), 1.32 (d, J=6.5Hz, 6H), 1.35 (d, J=6.5Hz, 6H), 1.66 (m, 2H), 2.74 (t, J=7.0Hz, 2H), 3.25 (sept, J=6.5Hz, 1H), 5.13 (sept, J=6.5Hz, 1H), 6.94 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.77 (d, J=7.5Hz, 1H).

9- 하이드록시 -3- 아이소프로필 -8-프로필-4H- 피리도[1,2- a ]피리미딘 -4-온 (9-3) (1605)

9-아이소프로폭시-3-아이소프로필-8-프로필-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(9-2)(78㎎, 0.27 m㏖)을 48% 수성 HBr(2㎖)을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응물을 냉각시키고 농축시키고 나서, 얻어진 잔사를 H₂O로 희석시켰다. 이 혼합물을 이어서 EtOAc(x3)에 추출하였다. 합한 유기 층을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과 후, 농축시켜 담록색 고체를 제공하였다. CH₃CN(5㎖) 및 H₂O(1㎖)을 첨가하여 목표 화합물 9-3을 플레이크 형상의 녹색 고체로서 석출시켰다(10㎎, 15%). ¹H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 0.91 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.25 (d, J=6.5 Hz, 6H), 1.62 (sext, J=7.5Hz, 2H), 2.66 (t, J=7.5Hz, 2H), 3.11 (sept, J=6.5Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.44 (d, J=7.0Hz, 1H).HPLC: t _R=9.72 (98.25%). MS: m/z 247.1 [M+H]⁺.

실시예 10

2-치환된 알킬옥시메틸기를 가진 화합물은 반응식 10에 따라서 제조될 수 있다. 클로로메틸 중간체 6-1을 NaOH의 존재 하에 적절한 알코올과 함께 가열하여 목적으로 하는 에터 생성물 10-1(반응식 10)을 형성한다.

식 중,

R⁶은 H 또는 Cl이고; 그리고

R¹⁴는 C₁ _- ₃알킬이다.

2-( 에톡시메틸 )-9- 하이드록시 -4 H - 피리도[1,2- a ]피리미딘 -4-온 (10-1)

클로로메틸 화합물 6-1(231㎎, 1.09 m㏖)을 EtOH(17㎖)에 용해시키고, 이어서 NaOH의 수용액(5㎖, 6.25 mmol, 1.25M)으로 처리하였다. 이 반응물을 이어서 70℃까지 하룻밤 가열하였다. 이 반응물을 냉각시키고 여과시켜 일부 불용성 물질을 제거하였다. 여과액을 7㎖로 농축시키고, 얻어진 오렌지색 용액을 에터(15㎖)로 추출하였다. 수성 층을 이어서 농 HCl(1㎖)로 pH 2로 산성화시켰다. 수성 층을 이어서 CH₂Cl₂(x3)에 추출하고, 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과 후 농축시켜 오렌지색 오일을 제공하였다. 40 내지 60℃에서 추가의 20% EtOAc/ 석유 에터(10㎖)는 회백색 고체 10-1을 제공하였으며, 이것을 여과에 의해 수집하였다(45㎎, 19% 수율). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.21 (t, J=9.0Hz, 3H), 3.59 (q, J=9.0Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 7.20(m, 2H), 8.46 (d, J=9.0Hz, 1H). HPLC: t _R=6.21분 (98.3%). MS: m/z 221.1[M+H]⁺.

실시예 11

3번 위치에 알콕시메틸기를 함유하는 화합물은 에스터 5-2로부터 제조될 수 있다. 페놀의 벤질 에터 11-1로의 전환에 이어서 DIBAL 환원을 실시하여 알코올 11-2를 제공한다. 알코올을 이어서 염화티오닐과 반응시켜 중간체 알킬 클로라이드를 생성시킨다. 클로라이드의 알코올로의 치환은 알콕시메틸 화합물 11-3을 제공한다. 에터 절단은 목표 알콕시메틸 화합물 11-4를 제공한다. 마찬가지로, 3번 위치에 알킬아미노메틸기를 함유하는 화합물은 유사한 방식으로 제조될 수 있다. 알코올 11-2는 클로라이드 중간체를 통해서 알킬아미노메틸 화합물 11-5로 전환된다. 아민에 의한 치환은 목적으로 하는 알킬아미노메틸 생성물 11-5를 생성시킨다. 보호기의 제거는 목표 화합물 11-6(반응식 11)을 제공한다.

화합물 1424

에틸-9-( 벤질옥시 )-4-옥소- 4H - 피리도[1,2- a ]피리미딘 -3- 카복실레이트( 11-1)

에틸-9-하이드록시-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복실레이트(7.5g, 32.0 m㏖)를 DMF(150㎖)에 용해시키고, 그 후 K₂CO₃(6.63g, 48 m㏖)에 이어서 벤질 브로마이드(8.0㎖, 67.3 m㏖)로 처리하였다. 이 반응물을 N₂ 하에 3일 동안 교반하였다. 이 반응물에 H₂O(50㎖)를 첨가하고, 얻어진 황갈색 고체를 여과에 의해 수집하고, H₂O(x3)에 이어서, 석유(x3)로 세척하여 (7.78g, 75%)의 에틸-9-( 벤질옥시 )-4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카복실레이트 (11-1)를 황갈색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 1.28 (t, J=7.2Hz, 3H), 4.26 (q, J=7.2H, 2H), 5.31 (s, 2H), 7.43 (m, 5H), 7.50 (t, J=6.8Hz, 1H), 7.72 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.76 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.82 (s, 1H).

9-( 벤질옥시 )-3-( 하이드로메틸 )- 4H - 피리도[1,2- a ]피리미딘 -4-온 (11-2)

에틸-9-(벤질옥시)-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복실레이트(11- 1)(1.54g, 4.75 m㏖)를 무수 1:1 CH₂Cl₂/무수 에터(60㎖)에 용해시키고, 얼음/소금 욕 중에서 -10℃로 냉각시켰다. DIBAL-H의 용액(11.0㎖, 11 m㏖, 헥산 중 1.0M)을 15분에 걸쳐서 적가하였다. 얻어진 밝은 황색 용액을 아르곤 하에 2시간 동안 교반하였다. 추가로 1.0㎖의 상기 DIBAL-H 용액을 첨가하고, 이 반응물을 실온까지 하룻밤 가온시켰다. 이 반응물을 0℃로 냉각시키고, 10% K/Na⁺ 타트레이트 용액으로 주의해서 반응 중지시켰다. 2시간 동안 실온에서 교반하고 나서, 이 현탁액을 CH₂Cl₂(x4)에 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과 후, 농축시켜 알코올 11-2를 오일로서 제공하였다(712㎎, 53%). ¹H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 4.44 (d, J=6.0Hz, 2H), 7.21 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.41 (m, 5H), 7.57 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.58 (d, J=7.2Hz, 1H).

9-( 벤질옥시 )-3- 메톡시메틸 )- 4H -피리도[1,2- a ]-4-온 (11-3)

알코올 11-2(317㎎, 1.13 m㏖)을 무수 CH₂Cl₂(7㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 염화티오닐(0.5㎖)을 적가하고 이 반응물을 1.5시간 동안 교반하고 나서 농축시켜 클로라이드를 정량적 수율로 제공하였다. 이 조질의 클로라이드를 0℃로 냉각된 무수 CH₂Cl₂(10㎖)에 현탁시키고 나서 다이메틸아민의 메탄올성 용액(1.5㎖, 3.0 mmol, 2.0M)으로 처리하였다. 이 반응물을 실온까지 가온시키고, 3일 동안 교반하였다. 휘발물을 진공 중 제거하고, 조질의 생성물을 40 내지 60℃에서 90% EtOAc/석유 에터로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 미반응 출발 물질을 제공하였다. 10% MeOH/CH₂Cl₂로의 추가의 용리는 메톡시메틸 화합물 11-3(115㎎, 34% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 3.21 (s, 3H), 4.38 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 7.29 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.39 (m, 5H), 7.56 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.49 (d, J=7.2Hz, 1H).

9- 하이드록시 -3-( 메톡시메틸 )- 4H - 피리도[1,2- a ]피리미딘 -4-온 (11-4) (1398)

무수 CH₂Cl₂(7㎖) 중 9-(벤질옥시)-3-메톡시메틸)-4H-피리도[1,2-a]-4-온 11-3(112㎎, 0.362 m㏖)을 0℃로 냉각시키고 나서, 삼브로민화붕소(180㎕, 1.86 m㏖)로 처리하였다. 이 반응물을 실온까지 가온시키고 나서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 5℃로 냉각시키고 나서 MeOH(15㎖)로 주의해서 반응 중지시켰다. 이 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하고 나서 MeOH를 진공 중 제공하였다. 이 과정을 반복하고(x3), 이 화합물을 고진공 하에 건조시켰다. 잔사를 이어서 MeOH(1㎖) 및 에터(20㎖)로 처리하고 초음파처리 후 갈색 분말을 석출하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 에터로 3회 세척하여 9- 하이드록 시-3-( 메톡시메틸 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온 11-4를 갈색 고체로서 제공하였다(28㎎, 38%). ¹H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 3.29 (s, 3H), 4.36 (s, 2H), 7.46 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.59 (d, J=7.2Hz, 1H). HPLC: t _R=2.31분 (98.1%). MS: m/z 207.0 [M+H]⁺ _.

9- 벤질옥시 -3-(( 다이메틸아미노 ) 메틸 )- 4H - 피리도[1,2- a ]피리미딘 -4-온 (11-5)

알코올 11-2(317㎎, 1.13 m㏖)를 무수 CH₂Cl₂(7㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 염화티오닐(0.5㎖)을 적가하고, 이 반응물을 1,5시간 동안 교반하고 나서 농축시켜 클로라이드를 정량적 수율로 제공하였다. 이 클로라이드 중간체(344㎎, 1.14 m㏖)를 무수 CH₂Cl₂(10㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 다이메틸아민 염화수소(512㎎, 6.28 m㏖)를 첨가하고 나서 DIEA(1.10㎖, 6.28 m㏖)를 첨가하고, 얻어지는 오렌지색/적색 용액을 실온까지 하룻밤 가온시켰다. 휘발물을 진공 중 제거하고 나서 CH₂Cl₂ 및 포화 NaHCO₃에 장입하였다. 수성 층을 CH₂Cl₂(x2)로 추출하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과 후, 농축시키고, 5% MeOH/CH₂Cl₂로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 생성물을 이어서 염화수소 염으로 전환시켰다. 잔사를 농 HCl(2㎖) 중에서 30분 동안 교반하고 나서 용매를 진공 하에 제거하였다. 백색 고체를 단리시켜서 MeOH(2㎖)/에터(15㎖)로 세척하였다. 더욱 에터로 세척하여 9 - 벤질옥시 -3-(( 다이메틸아미노 ) 메틸 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온 HCl 염 11-5를 백색 분말로서 제공하였다(104㎎, 29%). ¹H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 2.77 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 4.25 (d, J=6.0Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 7.42 (m, 5H), 7.55 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.44 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J=6.8 Hz, 1H ), 8.37 (s, 1H), 8.68 (d, J=6.8Hz, 1H).10.29 (br s, 1H).

3-(( 다이메틸아미노 ) 메틸 )-9- 하이드록시 -4H- 피리도[1,2- a ]피리미딘 -4-온 염화수소 (11-6) (1424)

9-벤질옥시-3-((다이메틸아미노)메틸)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 HCl 11-5를 MeOH(8㎖)에 용해시켰다. 이어서 탄소 상 10% Pd(13㎎)를 아르곤 하에 첨가하였다. 플라스크를 3회 배기시키고 나서 수소 벌룬 하에 배치하였다. 이 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하고 나서 여과시키고 농축시켜 3-(( 다이메틸아미노 ) 메틸 )-9- 하이드록시 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온 염화수소 11-6 을 담황색 고체로서 제공하였다(30㎎, 37% 수율). ¹H NMR (400MHz, D₂O) δ 3.01 (s, 6H), 4.48 (s, 2H), 7.73 (t, J=6.8Hz, 1H), 7.88 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.84 (d, J=6.8Hz, 1H). HPLC: t _R=1.74분 (100%). MS: m/z 220.1 [M+H]⁺ _.

실시예 12

S-메틸렌-다이티오카바메이트기 12-2를 함유하는 화합물은 중간체 6-1과 THF 중 적절하게 치환된 아민 및 이황화탄소와의 반응에 의해 제조될 수 있다(반응식 12).

식 중,

R⁶은 Cl이고;

R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 H, C₁ _- ₂알킬 및 CH₂ 피리딘으로부터 선택되거나; 또는

R⁹ 및 R¹⁰은 이들이 부착되는 N과 함께 선택적으로 N을 함유하는 선택적으로 치환된 6원 고리를 형성한다.

화합물 1713

7- 클로로 -2-( 클로로메틸 )-9- 하이드록시 - 4H - 피리도[1,2- a ]피리미딘 -4-온 (12-2)

5-클로로-2-아미노-피리딘올 12-1(4.3g, 29.7 m㏖), 4-클로로아세토아세테이트(8.5㎖)를 폴리인산(20㎖) 중에서 함께 110℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 분쇄된 얼음(30g)을 첨가하고, 이 혼합물의 pH를 2N NaOH의 첨가에 의해 5로 조정하였다. 갈색 석출물이 형성되었으며, 이것을 여과에 의해 수집하고, 세척액이 무색이 될 때까지 H₂O로 세척하였다. 생성물을 건조시켜 클로로메틸 유도체를 갈색 분말로서 제공하였다(7.27g, 100%). ¹H NMR (500 mHz, d6-DMSO) δ 4.67 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 7.27 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.46 (d, J=2.0Hz, 1H).

(7- 클로로 -9- 하이드록시 -4-옥소- 4H - 피리도[1,2- a ]피리미딘 -2-일) 메틸 몰폴린 -4-다 이티오카바메이 트 (12-3) (1713)

7-클로로-2-(클로로메틸)-9-하이드록시-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(12-1)(235㎎, 0.96 m㏖)을 THF(4㎖)에 용해시키고, 이어서 이황화탄소(65㎕)를 0℃에서 첨가하고 나서 몰폴린(175㎕)을 첨가하였다. 이 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 나서 실온까지 18시간에 걸쳐서 가온시켰다. 이 반응물을 H₂O(2㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시켰다. 2시간 동안 실온에서 교반 후, 베이지색 석출물이 얻어졌고, 이것을 여과에 의해 수집하였다. ¹H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 3.67 (m, 4H), 3.97 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 7.23 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J=2.0 Hz, 1H). MS (ESI +ve): m/z 371.9 [M+H]⁺.

실시예 13

아실 하이드라진 및 아실 하이드라자이드 유도체는 에탄올 중 하이드라진 수화물의 수용액을 가열시켜 화합물 13-1을 생성함으로써 에스터 중간체 11-1(반응식 11)로부터 제조될 수 있다. 하이드라진 13-1은 상업적으로 입수 가능한 알데하이드와 반응하여 하이드라자이드 13-2(반응식 13)를 제공한다.

식 중,

R⁹는 선택적으로 치환된 이미다졸릴이다.

화합물 1711

9-( 벤질옥시 )-4-옥소- 4H - 피리도[1,2- a ]피리미디닌 -3- 카보하이드라자이드 (13-1) (1711)

에틸 9-(벤질옥시)-4-옥소-4H-[1,2-a]피리미딘-3-카복실레이트(11-1)(493㎎, 1.59 m㏖)의 용액에, 하이드라진 수화물(2㎖) 및 3점적의 농H₂SO₄를 첨가하였다. 이 반응물을 3시간 동안 가열 환류시키고 나서, 냉각시켰다. 하이드라자이드가 용액으로부터 솜털 같은 백색 고체로서 석출되었고, 이것을 여과에 의해 수집하였다(388㎎, 83%). ¹H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 4.63 (br s, 2H), 5.33 (s, 2H), 7.42 (m, 6H), 7.70 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.79 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.76 (br s, 1H). MS (ES +ve): m/z 311.11 [M+H]⁺.

화합물 1723

9- 벤질옥시 - N" -2-( 하이드록시벤질리덴 )-4-옥소-4- H - 피리도[1,2- a ]피리미딘 -3- 카보하이드라자이드 (13-2)(1723)

9-(벤질옥시)-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미디닌-3-카보하이드라자이드(13-1)(80㎎, 0.258 m㏖), 살리실알데하이드(50㎎, 0.41 m㏖)를 EtOH(12㎖) 중에서 4시간 동안 가열 환류시켰다. 크림색 석출물이 생겼다. 이 반응 혼합물을 냉각 후, 얻어진 9- 벤질옥시 -N"-2-( 하이드록시벤질리덴 )-4-옥소-4-H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3-카보하이드라자이드(13-2)(80㎎, 75%)를 여과에 의해 수집하였다. ¹H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 5.32 (s, 2H), 6.89 (m, 2H), 7.27 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.37 (m, 4H), 7.52 (m, 3H), 7.74 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.80 (d, J=7.2Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 11.25 (br s, 1H), 12.1 (br s, 1H). MS (ESI +ve): m/z 415.2 [M+H]⁺.

실시예 14

2-메틸 치환된 피리도피리미딘 유도체는 2-아미노-3-피리딘올 14-1과 상업적으로 입수 가능한 에틸 (아세토아세테이트) 14-2와의 반응에 의해 합성되어 2-치환된 피리도피리미딘 고리계 14-3을 생성시킬 수 있다. 14-4를 제공하기 위한 위치선택적 요오드화는 요오드와 과산화수소의 작용에 의해 달성되었다. 스즈키 커플링 반응은 촉매로서의 Pd(PPh₃)₄와 상업적으로 입수 가능한 보론산과 R⁷B(OH)₂ 또는 보로네이트 에스터 R⁷B(OR⁵)₂로 수행되어 아릴 및 헤테로아릴 화합물 14-5(반응식 14)를 제공할 수 있다.

식 중, R³은 C₁ _- ₄알킬 또는 벤질이고;

R⁶은 H 또는 Cl이며; 그리고

R⁷은 H, I, 피리딘일 선택적으로 치환된 피라졸릴 또는 선택적으로 치환된 아이소옥사졸릴이다.

3- 뷰틸 -7- 클로로 -9- 하이드록시 -2- 메틸 - 4H [1,2- a ]피리미딘-4-온 (14-3) (1667)

2-아미노-5-클로로피리딘올(2.0g, 14 m㏖), 에틸-2-뷰틸아세토아세테이트(3.87g, 20 m㏖) 및 폴리인산(25g)을 함께 110℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각 후, H₂O를 첨가하고, 2N NaOH로 pH를 4로 만들었다. 얻어진 황색 석출물을 여과에 의해 수집하고, H₂O에 이어서 에터로 세척하고 건조시켜 3- 뷰틸-7- 클로로 -9- 하이드록시 -2- 메틸 -4H[1,2-a]피리미딘-4-온 PB1667(2.54g, 69%)을 황색 분말로서 제공하였다. ¹H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 0.94 (t, J=7.5Hz, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.67 (t, J =7.4 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 8.48 (s, 1H). MS: m/z 267.1[M+H]⁺.

3- 뷰틸 -7- 클로로 -9- 하이드록시 -8- 아이오도 -2- 메틸 - 4H [1,2- a ]피리미딘-4-온 (14-4) (1688)

EtOH(35㎖) 중 3-뷰틸-7-클로로-9-하이드록시-2-메틸-4H[1,2-a]피리미딘-4-온(14-3)(900㎎, 3.4 m㏖)의 용액에 요오드(940㎎, 3.7 m㏖)를 첨가하고 나서, 30% 수성 과산화수소(380㎕)를 적가하였다. 이 반응물을 하룻밤 실온에서 교반하고, 얻어진 석출물을 여과 제거하고, EtOH(3x5㎖)로 세척하여 3- 뷰틸 -7- 클로로 -9- 하이드록시 -8- 아이오도 -2- 메틸 -4H[1,2-a]피리미딘-4-온 (14-4) PB1688을 황색 분말로서 제공하였다(955㎎, 72% 수율). ¹H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 0.90 (t, J=7.0Hz, 3H), 1.33 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.55 (s, 2H), 8.31 (s, 1H).

3- 뷰틸 -7- 클로로 -9- 아이소프로폭시 -8- 아이오도 -2- 메틸 - 4H [1,2- a ]피리미딘-4-온 (14-5) (1689)

DMF(12㎖) 중 3-뷰틸-7-클로로-9-하이드록시-8-아이오도-2-메틸-4H[1,2-a]피리미딘-4-온 14-4(955㎎, 2.40 m㏖)의 교반된 용액에 K₂CO₃(1.35g, 9.7 m㏖)를 첨가하고 나서, 2-브로모프로판(700㎕, 7.5 m㏖)을 첨가하고, 이 반응물을 50℃에서 6일 동안 교반하였다. 이 반응물을 H₂O 및 EtOAc로 희석시키고, 수성 층을 EtOAc(x2)에 더욱 추출하였다. 얻어진 유기 층을 H₂O, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과 후, 농축시켜 3- 뷰틸 -7- 클로로 -9- 아이소프로폭시 -8- 아이오도 -2- 메틸 -4H[1,2-a]피리미딘-4-온 (14-5) 1689를 황색 고체로서 제공하였다(611㎎, 59% 수율). ¹H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 0.97 (t, J=7.0Hz, 3H), 2.38 (m, 8H), 1.42 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.58 (m, 2H), 5.39 (m, 1H), 8.67 (s, 1H). MS: m/z 435.0 [M+H]⁺.

3- 뷰틸 -7- 클로로 -9- 아이소프로폭시 -2- 메틸 (피리딘-4-일)- 4H [1,2- a ]피리미딘-4-온 (14-6)

3-뷰틸-7-클로로-9-아이소프로폭시-8-아이오도-2-메틸-4H[1,2-a]피리미딘-4-온 14-5(300㎎, 0.69 m㏖)를 쉬렝크 플라스크에서 DMF(15㎖) 및 2M K₂CO₃(1.4㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 탈기시키고, 아르곤(x2)을 도로 충전하였다. 이어서, 4-피리딘일 보론산(130㎎, 1.03 m㏖) 및 Pd(PPh₃)₄(55㎎, 7 ㏖%)을 이 반응물에 첨가하였으며, 이때 플라스크를 더욱 5회 탈기시켰다. 이 반응 플라스크를 95℃로 하룻밤 가열하였다. 냉각 후, 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 이어서 H₂O(20㎖)로 희석시키고, EtOAc(3x10㎖)에 추출하였다. 합한 유기 층을 H₂O(2x10㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과 후, 농축시켜 조질의 3-뷰틸-7- 클로로 -9- 아이소프로폭시 -2- 메틸 (피리딘-4-일)-4H[1,2-a]피리미딘-4-온 (14-6)을 갈색 오일로서 제공하였다(284㎎). 화합물은 정제 없이 다음 단계에서 취하였다.

3- 뷰틸 -7- 클로로 -9- 하이드록시 -2- 메틸 (피리딘-4-일)- 4H [1,2- a ]피리미딘-4-온 (14-7)(1690)

3-뷰틸-7-클로로-9-아이소프로폭시-2-메틸(피리딘-4-일)-4H[1,2-a]피리미딘-4-온(14-6)(284㎎, 0.74 m㏖)을 -10℃로 냉각된 무수 CH₂Cl₂(5㎖)에 용해시키고 나서 CH₂Cl₂ 중 삼염화붕소의 1.0M 용액(5.2㎖, 5.2 m㏖)을 첨가하였다. 5분 동안 교반 후, 이 반응물을 실온까지 하룻밤 가온시켰다. 이 반응물에 메탄올을 계속해서 첨가하고 나서 진공 중 농축시켰다. 이 절차를 5회 반복하고 나서 잔사를 EtOH 단독으로 초음파처리하여, 3- 뷰틸 -7- 클로로 -9- 하이드록시 -2- 메틸 (피리딘-4-일)-4H[1,2-a]피리미딘-4-온 (14-7) PB1690을 크림색 무색 고체로서 생성하였으며, 이를 여과에 의해 수집하였다(116㎎, 46% 수율). ¹H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 0.91 (t, J=7.0Hz, 3H), 1.35 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 9.34 (br s, 1H). MS:m/z 344.1[M+H]⁺.

실시예 15

7-치환된 설폰아마이드는 피리도피리미딘s 15-1로부터 제조될 수 있다. 페놀에 대한 오쏘의 위치선택적 질화에 이어서 아닐린 15-3으로의 환원은 나트륨 다이티오나이트로 달성된다. 아닐린과 설포닐 클로라이드의 반응은 목표 설폰아마이드 15-4를 생성시킨다.

화합물 1717

9- 하이드록시 -3- 아이소프로필 -8-나이트로-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온 (15-2) (1704)

페놀 15-1(1.0g, 4.90 m㏖)을 농황산(4.8㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 질산의 70% 용액(0.38㎖, 5.90 m㏖)을 이 용액에 적가하여 황변을 초래하였다. 이 반응물을 0℃에서 1시간 동안, 이어서 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 얼음을 첨가하고 이 혼합물을 1시간 동안 교반하고 나서, 여과시켜 황색 고체를 얻었고, 이것을 물(x2)로 세척하고 공기 건조시켜 하이드록시 -3- 아이소프로필 -8-나이트로-4H- 피리 도[ 1,2-a]피리미딘 -4-온 15-2(0.78g, 60%)를 제공하였다. ¹H NMR (400MHz, d₆-DMSO) δ 1.21 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 3.05 (m, J= 6.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H). HPLC (254 nm): t _R= 8.81 (96%).

8-아미노-9-하이드록시-3-아이소프로필-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (15-3)

메탄올 및 물(12㎖ 각각)의 1:1 혼합물 중 나이트로 화합물(15-2)(0.77g, 3.50 m㏖)의 교반된 현탁액에 나트륨 다이티오나이트(3.24g, 18.6 m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 질소 분위기 하에 17시간 동안 교반하였다. 대부분의 메탄올을 감압 하에 제거하고 나서 석출물을 여과시키고, 물(x3)로 세척하고 공기 건조시켰다. 목적으로 하는 생성물 8-아미노-9- 하이드록시 -3- 아이소프로필 -4H- 피리도[1,2-a]피 리미딘-4-온( 15-3 )을 황색 고체로서 단리시켰다(0.46g, 60%). ¹H NMR (400MHz, d₆-DMSO) δ 1.25 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 3.13 (m, J= 6.8 Hz, 1H), 5.82 (bs, 2H), 6.88 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.45 (d, J= 7.6 Hz, 1H).

4- 클로로 -N-(9- 하이드록시 -3- 아이소프로필 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -8-일)벤젠설폰아마이드 15-4 (1717)

이 반응물은 아민(50㎎, 0.23 m㏖) 및 4-클로로벤젠 설포닐 클로라이드(60㎎, 0.30 m㏖)를 이용해서 위에서의 일반적인 절차에 따라서 수행하였다. 농축은 갈색 검을 제공하였고, 이것을 물 속에서 초음파처리하고 여과시키고 나서, 물로 세척하고 공기 건조시켰다. 4-클 로로 -N-(9- 하이드록시 -3- 아이소프로필 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -8-일)벤젠설폰아마이드가 황갈색 고체로서 수득되었다(38.4㎎, 51%). ¹H NMR (500MHz, d₆-DMSO) δ 1.13 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 2.98 (m, 1H), 6.84 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.97 (bs, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.67 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.99 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 8.58 (d, J= 8.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z: 394.0621 [M+H]⁺. HPLC (254 nm): t _R= 10.86 (82%).

실시예 16

융합된 옥사졸 (16-1 ) (1708)

카보닐다이이미다졸(50㎎, 0.34 m㏖)을 THF(1㎖) 중 아닐린 15-3(50㎎, 0.23 m㏖)의 용액에 첨가하고, 2시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응물을 실온까지 1시간에 걸쳐서 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 황색 고체를 제공하였다. 고체를 다이클로로메탄에 용해시키고, 수산화나트륨의 2M 수용액(7㎖ x 3)으로 추출하였다. 합한 수성 층을 HCl 용액을 이용해서 주의해서 pH 5로 만들자, 용액 중에 백색 석출물이 형성되었다. 이 석출물을 여과 제거하고 물로 세척하고 나서 공기 건조시켜 융합된 옥사졸(16-1) PB1708(28㎎, 50%)을 제공하였다. ¹H NMR (400MHz, d₆-DMSO) δ 1.22 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 3.09 (m, 1H), 7.31 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.85 (d, J= 7.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z: 246.0875 [M+H]⁺. HPLC (254 nm): t _R= 7.09 (93%).

실시예 17

9- 하이드록시 -3- 아이소프로필 -8-(4- 메톡시벤질아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온 (17-1) (1716)

탄산칼륨(40㎎, 0.31 m㏖)을 DMF(1㎖) 중 4-메톡시벤질 클로라이드(40㎎, 0.25 m㏖) 및 아닐린 15-3(50㎎, 0.23 m㏖)의 교반된 용액에 첨가하고 90℃에서 17시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축시켜 암갈색 검을 제공하였으며, 이것을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물(5㎖) 및 염수(5㎖)로 세척하고 나서 건조시켰다(Na₂SO₄). 감압 하의 농축은 갈색 검을 제공하였고, 이것은 다이클로로메탄 중 메탄올의 4% 용액(400㎖)으로 용리시키는 실리카(5g) 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 황색 검을 단리시켜 9- 하이드록시 -3- 아이소프로필 -8-(4- 메톡시벤질아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온 (17-1) 1716(20㎎, 25%)으로서 확인하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 1.21 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 2.99 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 5.07 (s, 2H), 6.47 (bs, 1H), 6.79 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.54 (d, J= 7.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z: 340.1572 [M+H]⁺. HPLC (300 nm): t _R= 10.15 (99%).

실시예 18 - 메탈로복합체

각종 9-하이드록시 피리도피리미딘 화합물의 구리 및 아연 금속 복합체는 Cu(II) 또는 Zn(II) 염화물과 함께 용매 중에서 피리도피리미딘의 용액을 교반함으로써 제조될 수 있다. 얻어진 석출된 생성물을 여과하고 건조시켜 목적으로 하는 복합체를 제공한다.

9- 하이드록시 -3-프로필-4H- 피리딘[1,2-a]피리미딘 -4-온의 아연 복합체 (1678)

EtOH(75㎖) 중 9-하이드록시-3-프로필-4H-피리딘[1,2-a]피리미딘-4-온(150㎎, 0.75 m㏖)의 교반된 용액에 H₂O(36㎖) 중 염화아연(II)(100㎎, 0.75 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 10분 후, 형성된 석출물을 여과에 의해 제거하였다. 모액을 하룻밤 정치시키자, 이때 미세한 백색 결정이 용액으로부터 석출되었다. 더욱 7일간 정치 후, 결정을 여과 제거하여(91㎎) 냉 에탄올로 세척하여 목적으로 하는 아연 복합체 (1678)를 제공하였다. 모든 X-선 결정 구조가 얻어졌다.

실시예 19

화합물 1761

(2S,3S,4S,5R,6S)-2-( 메톡시카보닐 )-6-(4-옥소-3-프로필-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -9-일 옥 시) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트릴 트라이아세테이트 (19-2)

탄산세슘(0.65g, 2.0 m㏖)을 아크릴로나이트릴(7.0㎖) 중 9-하이드록시-3-프로필-4H-피리딘[1,2-a]피리미딘-4-온(19-1)(0.13g, 0.67 m㏖) 및 (3R,4S,5S,6S)-2-브로모-6-(메톡시카보닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리틸 트라이아세테이트(0.80g, 2.0 m㏖)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 아르곤 분위기 하에 6일 동안 교반하였다. 물(5.0㎖)을 이 반응물에 첨가하고, 이어서 다이클로로메탄(10㎖ x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고(황산나트륨), 감압 하에 농축시켜 갈색 검을 제공하였다. 다이클로로메탄/메탄올의 20:1 용액으로 용리시키는 실리카(10g) 상의 크로마토그래피에 의한 정제는 (2S,3S,4S,5R,6S)-2-( 메톡시카보닐 )-6-(4-옥소-3-프로필-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -9- 일옥시 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트릴 트라이아세테이트 ( 19-2 )를 크림색 고체로서 제공하였다(0.30g, 86%). ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 0.92 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.62 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.56 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.07 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.30-5.33 (m, 3H), 5.43 (d, J=6.6 Hz, 1H), 6.94 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.76 (dd, J=1.2, 7.2 Hz, 1H).

(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5- 트라이아세톡시 -6-(4-옥소-3-프로필-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -9- 일옥시 ) 테트라하이드로 -2H-피란-2- 카복실산 (19-3)

탄산칼륨의 2M 수용액(0.29㎖, 0.58 m㏖)을 0℃에서 THF/물(4:1, 8㎖)에 용해된 A의 용액(0.05g, 0.10 m㏖)에 첨가하였다. 이 반응물을 이 온도에서 5분 동안 교반하고 나서 실온까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 이어서 앰버라이트(Amberlite) IRA(H⁺) 수지로 중화시키고, 여과시켰다. 이 수지를 메탄올(5㎖ x 2)로 세척하고, 여과액을 농축시켰다. 에틸 아세테이트, 메탄올 및 물(7:2:1, 300㎖)의 혼합물로 용리시키는 크로마토그래피(실리카, 20g)는 (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트라이아세톡시-6-(4-옥소-3-프로필-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -9- 일옥시 ) 테트라하이드로 -2H-피란-2- 카복실산 ( 19-3 )을 크림색 고무질 고체로서 제공하였다(78㎎, 74%). ¹H NMR (600 MHz, d₆-DMSO) δ 0.89 (t, J=7.8 Hz, 3H), 1.59 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 3.98 (d, J=10.2 Hz, 1H), 5.09 (t, J=9.6 Hz, 1H), 5.13 (t, J=7.8 Hz, 1H), 5.26 (t, J=9.6 Hz, 1H), 5.58 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.25 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.66 (d, J=7.2 Hz, 1H).

(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트라이하 이드록시 -6-(4-옥소-3-프로필-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -9- 일옥시 ) 테트라하이드로 -2H-피란-2- 카복실산 (1761)

트라이에틸아민(0.21㎖, 1.50 m㏖)을 메탄올(1.5㎖) 중 상기 산 19-3(0.15g, 0.30 m㏖) 의 교반된 용액에 첨가하고 아르곤 하에 17시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 빙욕에서 냉각시키고, 후속의 백색 석출물을 여과 제거하고 최소의 냉 메탄올로 세척하였다. (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트라이하 이드록시 -6-(4-옥소-3-프로필-4H-피리도[ 1,2-a]피리미딘 -9- 일옥시 ) 테트라하이드로 -2H-피란-2- 카복실산 ( 1761 )을 백색 고체로서 단리시킨다(54㎎, 47%). ¹H NMR (600 MHz, d₆-DMSO) δ 0.90 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.59 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 3.12 (t, J=9.0 Hz, 1H), 3.26-3.31 (m, 2H), 3.44 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.02 (bs, 1H), 5.06 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.41 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.22 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.61 (d, J=6.6 Hz, 1H). 13C NMR (150MHz, d₆-DMSO) δ 14.11, 21.75, 30.20, 72.41, 73.38, 74.01, 77.34, 101.05, 115.59, 116.61, 117.81, 119.92, 144.80, 150.10, 151.48, 157.85, 171.22. MS (ESI) m/z: 381.1302 [M+H]⁺. HPLC (300 nm): t_R= 4.99 (97%).

실시예 20

화합물 1756 (9- 하이드록시 -3-프로필-4H- 피리딘[1,2-a]피리미딘 -4-온의 글리코사이드 19-1)

(2R,3R,4S,5R,6S)-2-( 아세톡시메틸 )-6-(4-옥소-3-프로필-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -9- 일옥시 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트리틸 트라이아세테이트 (20-1)

탄산세슘(2.4g, 7.3 m㏖)을 아크릴로나이트릴(24.0㎖) 중 9-하이드록시-3-프로필-4H-피리딘[1,2-a]피리미딘-4-온(19-1)(0.50g, 2.5 m㏖) 및 (2R,3S,4S,5R)-2-(아세톡시메틸)-4,6-다이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-3,5-다이일 다이아세테이트(3.0g, 7.3 m㏖)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 아르곤 분위기 하에 6일 동안 교반하였다. 물(30.0㎖)을 이 반응물에 첨가하고 이어서 다이클로로메탄(10㎖ x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고(황산나트륨), 감압 하에 농축시켜 갈색 오일을 제공하였다. 20:1 용액의 다이클로로메탄/메탄올(500㎖)으로 용리시키는 실리카(40g) 상의 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 2R,3R,4S,5R,6S)-2-( 아세톡시메틸 )-6-(4-옥소-3-프로필-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -9- 일옥시 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트리틸 트 라이아세테이트( 20-1 )를 크림색 고체로서 제공하였다(0.98g, 75%). ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 0.91 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.62 (m, 2H), 1.97 (s, 6H), 2.00 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.56 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 4.11 (dd, J=2.4, 12.0 Hz, 1H), 4.20 (dd, J=4.8, 12.6 Hz, 1H), 5.13 (m, 1H), 5.31(m, 3H), 6.93 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.76 (dd, J=1.2, 7.2 Hz, 1H). ¹³C NMR (150MHz, CDCl₃) δ 14.52, 21.23, 21.28, 21.34, 21.47, 22.41, 31.05, 62.38, 68.85, 71.64, 72.95, 72.97, 100.66, 114.28, 120.10, 121.31, 123.34, 149.42, 152.08, 158.72, 170.02, 170.21, 170.87, 171.82.

3-프로필-9-((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5- 트라이하이드록시 -6-( 하이드록시메틸 )테트라하이드로-2H-피란-2- 일옥시 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온 (1756)

트라이에틸아민(0.48㎖, 3.50 m㏖)을 메탄올(7.0㎖) 중 아세테이트 20-1(0.37g, 0.69 m㏖)의 교반된 용액에 첨가하고, 아르곤 하에 17시간 동안 가열하였다. 이때 석출물이 반응 혼합물 중에서 눈에 띄었다. 이 반응물을 빙욕 속에서 냉각시키고, 백색 석출물을 여과 제거하고, 최소의 냉 메탄올로 세척하였다. 고체를 메탄올로부터 재결정화하여 3-프로필-9-((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5- 트라이하이드록시 -6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-2- 일옥시 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온( 1756 )을 백색 고체로서 수득하였다(151㎎, 60%). ¹H NMR (600 MHz, d₆-DMSO) δ 0.89 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.58 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 5.06 (d, J=4.8 Hz, 1H), 5.11-5.12 (m, 2H), 5.51 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.61 (d, J=6.6 Hz, 1H). ¹³C NMR (150MHz, d₆-DMSO) δ 14.11, 21.76, 30.18, 61.05, 69.06, 73.46, 77.16, 77.73, 100.78, 115.52, 116.19, 117.94, 119.96, 142.75, 144.80, 149.84, 151.39, 157.63. MS (ESI) m/z: 367.1509 [M+H]⁺. HPLC (300 nm): t_R= 4.

실시예 21 - 화합물의 특성 평가

이하의 검정은 본 발명의 방법에서 이용하기 위한 화합물의 안정성을 결정하기 위하여 화합물의 특성을 평가하는데 이용되었다.

검정 1. 과산화수소 검정

H₂O₂는 강력한 산화제이고 주변 단백질 및 세포 소기관에 독성이어서 이들의 기능을 저해시키는 것으로 알려진 고도로 반응성인 산소종이다. 과산화수소(H₂O₂) 저해 검정은 구리 및 도파민 또는 아스코르산인 환원 기질의 존재에 의해 H₂O₂의 생성을 저해하는 시험 화합물의 능력을 평가하는 형광 검정이다. 검정에서,　CuCl₃의 형태의 구리는 형광 화합물 DCF 및 겨자무과산화효소(horseradish peroxidase)의 존재 하에 37℃에서 1시간 동안 배양함으로써 아스코르브산 또는 도파민과 반응되도록 허용된다. 시스템에 의해 발생된 H₂O₂는 시험 화합물의 존재 하에 각각 485 및 530㎚의 여기 파장 및 발광 파장에서 특정 형광 프로파일을 측정함으로써 평가된다. 시험 화합물을 DMSO에 용해시키고, 0.4μM의 농도에서 시험한다. 시험 화합물은 시스템에 의해 생성된 H₂O₂를 저해하는 그들의 용량에 따라서 등급 매겨지며, 여기서 낮은 값이 H₂O₂생성을 저해하는 더 큰 능력을 반영한다.

검정 2. 생리화학적 특성

c로그 P 값(cLog P)

이론적 로그 P 값은 ACD 로그 P 소프트웨어를 이용해서 결정되었다. 인용된 값은 정식화되지 않은 데이터베이스로부터 계산되었으며 연합된 종(unionised species)이라 지칭된다.

E 로그 D

유효 로그 D 값은 pH 7.4에서 옥탄올 포화된 이동성을 이용해서 SUPELCOSIL LC-ABZ 칼럼을 이용하는 크로마토그래피 방법을 이용해서 측정되었다. 문헌[F. Lombardo et al, J. Med. Chem. 2000, 43, 2922-2928] 참조.

이하의 표는 본 발명의 화합물의 특성 및 구조를 제공한다. HCl염의 특성은 HCl염의 MW가 제공되는 표에서 이들 화합물에 대해서 시험되었다.

참고문헌

Bush AI, Goldstein LE. Specific metal-catalysed protein oxidation reactions in chronic degenerative disorders of ageing: focus on Alzheimer's disease and age-related cataracts. Novartis Found Symp. 2001; 235:26-38; discussion 38-43.

임의의 종래 간행물이 본 명세서에서 인용된 경우, 이러한 인용은 그 간행물이 호주 또는 임의의 기타 국가에서 당업계의 통상의 일반적인 지식의 일부를 형성하는 것의 허용을 구성하지 않는 것임이 이해되어야 한다.

이하의 청구범위에서 그리고 본 발명의 선행하는 설명에 있어서, 문맥이 달리 용어 또는 필요한 의미를 나타내는 것으로 인해 요구되는 경우를 제외하고, 단어 "포함하다"(comprise) 또는 "포함한다" 또는 "포함하는" 등과 같은 변형어가 포함적 의미로, 즉, 기술된 특성의 존재를 특정하지만 본 발명의 각종 실시형태에서의 추가의 특성의 존재 또는 부가를 배제하지 않도록 사용된다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물, 하기로부터 선택된 이의 염, 이성질체 또는 전구약물:

식 중,
R²는 H, (CH₂)_nNR⁹R¹⁰, 산소가 선택적으로 개재된(optionally interrupted) C₁ _-4알킬 또는 (CH₂)_nSC=SNR⁹R¹⁰이고;
R³은 H, 산소가 선택적으로 개재된 C₁ _-4알킬, C₁ _-4 알콕시, C₃ _-6사이클로알킬, (CH₂)_m선택적으로 치환된 아릴, 5 또는 6원 헤테로사이클릴과 선택적으로 융합된 (CH₂)_n 선택적으로 치환된 아릴, C(O)NR⁹R¹⁰, (CH₂)_n NR⁹R¹⁰ 또는 C(O)N-N=CR⁹R¹⁰이며;
R⁵는 H 또는 C₁ _-4알킬이고;
R⁶은 H, 할로, (CH₂)_n 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로사이클릴 또는 C_2-4 알킨일이며;
R⁷은 H, 할로, (CH₂)_n 5원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C₁ _-4 알킬, C₂ _-4 알킨일, (CH₂)_n NR⁹R¹⁰, NO₂, NR⁵SO₂ 선택적으로 치환된 아릴 또는 NR⁵SO₂ 선택적으로 치환된 C₁ _- ₄알킬이고;
R⁸은 H, SO₂ 선택적으로 치환된 아릴, C₁ _-4알킬 또는 (CH₂)_n 아릴이거나; 또는
부착되는 탄소 원자와 함께 R⁷과, 부착되는 산소 원자와 함께 R⁸은 5원 고리를 형성하며;
R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 H, O가 선택적으로 개재된 C₁ _-8 알킬, CN, 5 또는 6원 헤테로사이클릴과 선택적으로 융합된 (CH₂)_n 선택적으로 치환된 아릴, (CH₂)_n 선택적으로 치환된 C₃ _-8 사이클로알킬, (CH₂)_n 선택적으로 치환된 5 또는 6원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, SO₂ 선택적으로 치환된 아릴 및 C₁ _-4 알콕시로부터 선택되거나; 또는
R⁹ 및 R¹⁰은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 5 또는 6원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
X는 N 또는 CH이며;
m은 1, 2 또는 3이고; 그리고
n은 0, 1, 2 또는 3이되;
단,
(iv) R², R³, R⁵, R⁶ 및 R⁷ 중 적어도 하나는 H 이외의 것이고;
(v) R³이 C₁ _-4알킬이고 그리고 R², R⁵ 및 R⁸이 H인 경우, R⁷ 또는 R⁶은 H 이외의 것이며;
(vi) R³이 C₁ _-4 알킬이고, R², R⁵ 및 R⁸이 H이며 그리고 R⁷이 I인 경우, R⁶은 H 이외의 것이다.
제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia 내지 Id의 화합물인, 화합물:

식 중, R², R³, R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸은 제1항에서 정의된 바와 같다.
제2항에 있어서, R³이 O가 선택적으로 개재된 C_1-4 알킬, C₅ _-6 사이클로알킬, 5 또는 6원 헤테로사이클릴과 선택적으로 융합된 (CH₂)_n 선택적으로 치환된 아릴, C(O)NR⁹R¹⁰(R⁹는 H이고 그리고 R¹⁰은 C₁ _-6 알킬임), 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 5원 헤테로사이클릴이고; R⁶이 H, 할로, 벤질 또는 사이클로펜틸로 선택적으로 치환된 5원 헤테로사이클릴, C₁ _-4알킬 또는 C₂ _- ₄알킨일이며; R⁷이 H, 할로, 5 또는 6원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 페닐, (CH₂)_nNR⁹R¹⁰, C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₄알킨일 또는 NR⁵SO₂ 선택적으로 치환된 페닐이고; 그리고 R⁸이 H 또는 C₁ _- ₄알킬인 화학식 Ia의 화합물인, 화합물.
제3항에 있어서, R⁶은 클로로 또는 브로모인, 화합물.
제3항 또는 제4항에 있어서, R⁷은 아이오도인, 화합물.
제2항에 있어서, R³이 H, C(O)NR⁹R¹⁰ 또는 (C(O)N-NH=CR⁹R¹⁰이고; 그리고 R⁸이 H 또는 벤질인 화학식 Ib의 화합물인, 화합물.
제2항에 있어서, R²가 (CH₂)_nR⁹R¹⁰, O가 선택적으로 개재된 C₁ _- ₄알킬 또는 (CH₂)_nSC=SNR⁹R¹⁰이고; R⁵가 H 또는 C₁ _- ₄알킬이며;그리고및 R⁶이 할로인 화학식 Ic의 화합물인, 화합물.
제7항에 있어서, R⁵는 메틸인, 화합물.
제7항 또는 제8항에 있어서, R⁶은 클로로인, 화합물.
제2항에 있어서, R²가 C_1-4알킬이고; R³이 C₁ _- ₄알킬 또는 벤질이며; R⁶이 할로이고; R⁷이 할로 또는 5 또는 6원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이며; 그리고 R⁸이 H 또는 C₁ _- ₄알킬인 화학식 Id의 화합물인, 화합물.
제10항에 있어서, R²는 메틸인, 화합물.
제10항 또는 제11항에 있어서, R⁶은 클로로인, 화합물.
제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R⁷은 아이오도인, 화합물.
제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R⁸는 프로필인, 화합물.
제1항에 있어서, 3-프로필-8-(다이메틸아미노)메틸-9-하이드록시-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(1631)인, 화합물.
하기 화학식 II의 화합물, 이의 염, 이성질체 또는 전구약물:

식 중,
R², R³, R⁵, R⁶ 및 R⁷은 제1항에서 정의된 바와 같으며; 그리고
M은 전이금속이다.
제16항에 있어서, 하기 화학식 IIa의 화합물인, 화합물:

식 중, R³, R⁷ 및 M은 제16항에서 정의된 바와 같다.
제17항에 있어서, R³은 C₁ _- ₄알킬 또는 C(O)NR⁹R¹⁰이고; R⁷은 C_1-4알킬이며 그리고 M은 Zn 또는 Cu인, 화합물.
제17항 또는 제18항에 있어서, R³은 프로필인, 화합물.
제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R⁷은 프로필인, 화합물.
제1항 또는 제2항에 따른 화합물의 제조 방법으로서,
하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 V의 화합물을 제조하는 단계; 및
상기 화학식 V의 화합물을 고리화시키는 단계를 포함하는, 화합물의 제조 방법:

식 중,
R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸은 제1항에서 정의된 바와 같다;

식 중,
R² 및 R³은 제1항에서 정의된 바와 같다:

식 중,
R², R³, R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸은 제1항에서 정의된 바와 같다.
제16항 또는 제17항에 따른 화학식 II의 화합물의 제조 방법으로서, 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 I의 화합물을 M의 공급원과 반응시키는 단계를 포함하되, M은 제16항 또는 제17항에서 정의된 바와 같은, 화학식 II의 화합물의 제조 방법.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 염, 이성질체 또는 전구약물을 포함하는 약제학적 제제(pharmaceutical agent).
제23항에 있어서, 신경치료제 또는 신경보호제인, 약제학적 제제.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 염, 이성질체 또는 전구약물을 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
유효량의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 염, 이성질체 또는 전구약물을 신경 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 신경 장애의 치료 방법.
신경 장애의 치료용의 약제의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
신경 장애의 치료에서 이용하기 위한, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물.