JP2011518820A - Trpv3モジュレーターとしての縮合ピリミジノン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2008年4月23日に出願されたインド国仮特許出願902/MUM/2008、2008年6月5日に出願されたインド国仮特許出願1201/MUM/2008、2008年8月8日に出願されたインド国仮特許出願1687/MUM/2008、2008年10月10日に出願されたインド国仮特許出願2174/MUM/2008、および2008年6月2日に出願された米国仮特許出願61/057,971、2008年6月19日に出願された米国仮特許出願61/074,112、2008年8月27日に出願された米国仮特許出願61/092,324、および2008年11月11日に出願された米国仮特許出願61/113,344号の利益を主張し、これらの特許出願の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。
本特許出願は、一過性受容体電位バニロイド3(TRPV3)活性を有する縮合「ピリミジノン」(pyrimidineone)化合物に関する。
細胞膜を通過するイオンの移動は、特殊化したタンパク質によって行われる。TRPチャネルは、イオン流動および膜電位の調節を助ける機能を有する非選択的陽イオンチャネルの大きな一ファミリーである。TRPチャネルは、TRPVファミリーを含めた6つのサブファミリーに細分される。TRPV3は、TRPチャネルのTRPVクラスの一員である。
Yは、CR3またはNであり、
環Aは、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
Rの各存在は、同じでも異なってもよく、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−ORa、置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シアノアルキル、シアノアルキルオキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または複素環基から選択され、
R1およびR3は、同じでも異なってもよく、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−COOH、置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環基、−NR4R5、−S(O)pNR4R5、または−S(O)pR4からそれぞれ独立に選択され、またはR1およびR3は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていても非置換でもよく、飽和でも不飽和でも部分的飽和でもよい5〜7員環を形成していてもよく、この環は、O、NRbまたはSから選択される1個または複数のヘテロ原子を任意選択で含んでいてもよく、
R2は、アリール、ヘテロアリール、または複素環基であり、それぞれが、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、−COOH、−NR4R5、アシル、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルコキシ、シアノアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、複素環基、およびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択される置換基によって任意選択で一置換または多置換されていてもよく、
Raの各存在は、同じでも異なってもよく、水素、置換もしくは非置換アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環基、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
Rbの各存在は、水素、置換もしくは非置換アルキル、またはアリールアルキルから選択され、
R4およびR5の各存在は、同じでも異なってもよく、水素、置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環基、またはヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択され、
「n」は、0〜5の範囲(0と5を含める)の整数であり、
「p」は、0〜2の範囲(0と2を含める)の整数である。
R1およびR3は、同じでも異なってもよく、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−COOH、置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環基、−NR4R5、−S(O)pNR4R5、または−S(O)pR4からそれぞれ独立に選択され、またはR1およびR3は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていても非置換でも、飽和でも不飽和でも部分的飽和でもよい5〜7員環を形成していてもよく、この環は、O、NRbまたはSから選択される1個または複数のヘテロ原子を任意選択で含んでいてもよく、
Raの各存在は、同じでも異なってもよく、水素、置換もしくは非置換アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環基、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
Rbの各存在は、水素、置換もしくは非置換アルキル、またはアリールアルキルから選択され、
R4およびR5の各存在は、同じでも異なってもよく、それぞれ独立に、水素、置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環基、またはヘテロシクリルアルキルであり、
R6の各存在は、同じでも異なってもよく、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、−COOH、−NR4R5、アシル、置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アルコキシ、シアノアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、複素環基、またはヘテロアリールからそれぞれ独立に選択され、
「m」は、0〜3の範囲(0と3を含める)の整数であり、
「n」は、0〜5の範囲(0と5を含める)の整数であり、
「p」は、0〜2の範囲(0と2を含める)の整数である。
Ra1およびRa2はそれぞれ、同じでも異なってもよく、水素、置換もしくは非置換アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環基、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルから選択される。
Ra1は、置換もしくは非置換アルキル、アルコキシ、またはシクロアルキルから選択され、
Ra2は、置換もしくは非置換アルキルまたはハロアルキルから選択され、
「q」は、1〜4の範囲(1と4を含める)の整数である。
R6aの各存在は、同じでも異なってもよく、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、−COOH、−NR4R5、アシル、置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アルコキシ、シアノアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、複素環基、またはヘテロアリールからそれぞれ独立に選択され、
R7の各存在は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環基、−NR4R5、−S(O)pNR4R5、または−S(O)pR4; からそれぞれ独立に選択され、
R、R4、R5、「m」、「n」、および「p」は、本明細書において上で規定したとおりである。
7−[(E)−2−(4−クロロフェニル)ビニル]−6−フェニル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(化合物1)、
7−{(E)−2−[2−(シクロプロピルメトキシ)−3−メトキシフェニル]ビニル}−6−フェニル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−[(E)−2−(2−シクロプロピルメトキシ)−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−6−(6−フルオロ−3−ピリジル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
6−[4−(tert−ブチルフェニル)]−7−[(E)−2−(2−シクロプロピルメトキシ)−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
1−{4−{7−[(E)−2−(2−シクロプロピルメトキシ)−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−6−イル}フェニル}−1−エタノン、
6−(4−ジメチルアミノフェニル)−7−[(E)−2−(2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシフェニル]−1−エテニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−[(E)−2−(2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−6−(4−ヒドロキシフェニル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−[(E)−2−(2−シクロプロピルメトキシ)−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−6−(3,5−ジフルオロフェニル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
4−{7−[(E)−2−(2−ブトキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−6−イル}ベンゾニトリル、
4−{7−[(E)−2−(3−メトキシ−2−ペンチルオキシフェニル)−1−エテニル]−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−6−イル}ベンゾニトリル、
4−{7−[(E)−2−(2−イソペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−6−イル}ベンゾニトリル、
4−{7−[(E)−2−(2−イソブトキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]−ピリミジン−6−イル}ベンゾニトリル、
4−{7−[(E)−2−(3−メトキシ−2−ネオペンチルオキシフェニル)−1−エテニル]−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−6−イル}ベンゾニトリル、
4−{7−[(E)−2−(3−メトキシ−2−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−1−エテニル}−5−オキソ−5H−[1,3]−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−6−イル}ベンゾニトリル、
4−{7−[(E)−2−(2−エトキシエトキシ−3−メトキシフェニル]−1−エテニル}−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−6−イル}ベンゾニトリル、
4−{7−[(E)−2−[2−(シクロプロピルメトキシ)−3−メトキシフェニル]−1−エテニル}−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
4−{7−[(E)−2−(2−シクロブチルメトキシ−3−メトキシ)フェニル−1−エテニル]−5−オキソ−5H−[1,3]−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−6−イル}ベンゾニトリル、
4−{7−[(E)−2−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニル−1−エテニル]−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ−[3,2−a]ピリミジン−6−イル}ベンゾニトリル、
4−{7−[(E)−2−(2−シクロヘキシルメトキシ−3−メトキシ)フェニル−1−エテニル]−5−オキソ−5H−[1,3]−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−6−イル}ベンゾニトリル、
4−{7−[(E)−2−[2−(3−フルオロベンジルオキシ)−3−メトキシフェニル−1−エテニル]−5−オキソ−5H−[1,3]−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−6−イル}ベンゾニトリル、
4−{7−[(E)−2−{3−メトキシ−2−(2−ピリジニルメトキシ)フェニル]−1−エテニル]}−5−オキソ−5H−[1,3]−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−6−イル}ベンゾニトリル、
4−{7−[(E)−2−{2−(3−シアノプロポキシ)−3−(メトキシフェニル]−1−エテニル]}−5−オキソ−5H−[1,3]−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−6−イル}ベンゾニトリル、
4−{5−オキソ−7−[(E)−2−(3−ピリジル)−1−エテニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−6−イル}−ベンゾニトリル、
7−[(E)−2−(2−シクロプロピルメトキシ)−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5H−[1,3]−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−[(E)−2−(3−メトキシ−2−プロポキシフェニル)−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−[(E)−2−(2−ブトキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル(etheny)]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−[(E)−2−(2−イソブトキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−[(E)−2−(2−イソペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−[(E)−2−(3−メトキシ−2−ネオペンチルオキシ)フェニル−1−エテニル]−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
3−{2−メトキシ−6−{[(E)−2−{5−オキソ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル}−1−エテニル]フェノキシ)プロピルシアニド、
{7−[(E)−2−(2−メトキシエトキシ−3−メトキシ)フェニル}ビニル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
{7−[(E)−2−(2−エトキシエトキシ)−3−メトキシ)フェニル−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
{7−[(E)−2−(2−シクロプロピルメトキシ)−3−メトキシフェニル]−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−[(E)−2−(2−シクロブチルメトキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−[(E)−2−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(化合物35)、
7−[(E)−2−{3−メトキシ−2−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニルビニル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−[(E)−2−(3−シクロプロピルメトキシ−4−メトキシフェニル)−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−[(E)−2−(4−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−[(E)−2−ピリジン−3−イルビニル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−[(E)−2−(2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−6−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
6−(4−ジメチルアミノフェニル)−7−[(E)−2−(2−イソブトキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
6−(4−ジメチルアミノフェニル)−7−[(E)−2−(3−メトキシ−2−ネオペンチルオキシ)フェニル−1−エテニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(化合物42)、
7−[(E)−2−(2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−6−(4−メトキシフェニル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−[(E)−2−(2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−6−(4−エトキシフェニル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−[(E)−2−(2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−6−(4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
3−4−{7−[(E)−2−(2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−5H−[1,3]チアゾロ−[3,2−a]ピリミジン−6−イル}フェノキシ)プロピルシアニド、
7−[(E)−2−(2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−6−(4−シクロプロピル−メトキシフェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−[(E)−2−(2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−6−(4−ジフルオロメトキシフェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−[(E)−2−(2−シクロプロピルメトキシ−3−フルオロフェニル)−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−[(E)−2−{2−イソペンチルオキシ−3−メトキシフェニル}−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−[(E)−2−(2−イソブトキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−[(E)−2−{3−メトキシ−2−ネオペンチルオキシフェニル}−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−[(E)−2−{2−(2−エトキシエトキシ)−3−メトキシフェニル}−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−[(E)−2−(3−メトキシ−2−プロポキシフェニル)−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−[(E)−2−(3−メトキシ−2−ペンチルオキシフェニル)−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
4−{7−[(E)−2−{2−(4−フルオロブトキシ)−3−メトキシフェニル}−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−[(E)−2−(2−ブトキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−{(E)−2−[2−(シクロプロピルメトキシ)−3−メトキシフェニル}−1−エテニル]−6−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−{(E)−(2,3−ジヒドロキシ)フェニル}−1−エテニル]−6−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−{(E)−(2−シクロプロピルメトキシ−3−ヒドロキシ)フェニル]−1−エテニル}−6−(4−トリフルオロ−メトキシフェニル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−{(E)−2−[2−(シクロプロピルメトキシ)−3−エトキシフェニル}−1−エテニル]−6−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−{(E)−2−[2−(シクロプロピルメトキシ)−3−(2−エトキシエトキシ)フェニル]−1−エテニル}−6−(4−トリフルオロ−メトキシフェニル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−{(E)−2−[2−(シクロプロピルメトキシ)−3−ジフルオロメトキシフェニル]−1−エテニル}−6−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−{(E)−2−[2−(シクロプロピルメトキシ)−3−(シクロプロピルメトキシ)フェニル]−1−エテニル}−6−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−{(E)−2−[2−(シクロプロピルメトキシ)−3−(3−シアノプロポキシ)フェニル]−1−エテニル}−6−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−{(E)−2−[2−(シクロプロピルメトキシ)−3−プロポキシフェニル}−1−エテニル]−6−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−[(E)−2−{2−シクロブチルメトキシ−3−メトキシフェニル}−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−[(E)−2−{2−(シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル}−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−[(E)−2−(2−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
4−{7−[(E)−2−{3−メトキシ−2−(2−トリフルオロメチルプロポキシ)フェニル}−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−[(E)−2−(2−シクロヘキシルメトキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−[(E)−2−(2−シクロヘキシルオキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−[(E)−2−{3−メトキシ−2−(2−メトキシエトキシ)フェニル}−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
4−{7−[(E)−2−{3−メトキシ−2,2−ジメチルプロポキシ}フェニルビニル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−[(E)−2−(2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−2−メチル−6−[4−(トリフルオロ−メトキシ)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−[(E)−2−(2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−3−メチル−6−[4−(トリフルオロ−メトキシ)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−[(E)−2−(2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−2,3−ジメチル−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
2−クロロ−7−[(E)−2−(2−(2,2−ジメチルプロポキシ)−3−メトキシフェニル)ビニル]−6−[4−(トリフルオロ−メトキシ)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
2−クロロ−6−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−7−[(E)−2−(2−(2,2−ジメチルプロポキシ)−3−メトキシ−フェニル)ビニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
4−{2−クロロ−7−[(E)−2−(2−(2,2−ジメチルプロポキシ)−3−メトキシフェニル)ビニル]−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−6−イル}ベンゾニトリル、
2−クロロ−6−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−7−[(E)−2−(2−イソブトキシ−3−メトキシフェニル)ビニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
4−{7−[(E)−2−(3−メトキシ−2−ネオペンチルオキシフェニル)−1−エテニル]−5−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−6−イル}ベンゾニトリル、
4−(2−{(E)−2−[2−(3−シアノプロポキシ)−3−メトキシフェニル}−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ベンゾ[4,5]−[1,3]チアゾロ−[3,2]ピリミジン−3−イル)ベンゾニトリル、
4−(2−{(E)−2−[3−メトキシ−2−(メトキシエトキシ)フェニル}−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ベンゾ[4,5]−[1,3]チアゾロ−[3,2]ピリミジン−3−イル)ベンゾニトリル、
4−{2−[(E)−2−[2−(2−エトキシエトキシ)−3−メトキシ]フェニル}−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ベンゾ[4,5]−[1,3]チアゾロ−[3,2]ピリミジン−3−イル)ベンゾニトリル、
4−{2−[(E)−2−[2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシ]フェニル}−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ベンゾ[4,5]−[1,3]チアゾロ−[3,2]ピリミジン−3−イル)ベンゾニトリル、
4−{2−[(E)−2−[2−ブトキシ−3−メトキシ]フェニル}−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ベンゾ[4,5]−[1,3]チアゾロ−[3,2]ピリミジン−3−イル)ベンゾニトリル、
4−{2−[(E)−2−[2−(3−メチルブトキシ−3−メトキシ]フェニル}−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ベンゾ[4,5]−[1,3]チアゾロ−[3,2]ピリミジン−3−イル)ベンゾニトリル、
4−{2−[(E)−2−[2−シクロブチルメトキシ−3−メトキシ]フェニル}−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ベンゾ[4,5]−[1,3]チアゾロ−[3,2]ピリミジン−3−イル)ベンゾニトリル、
4−{2−[(E)−2−[3−メトキシ−2−ピリジン−2−イルオキシ]フェニル}−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ベンゾ[4,5]−[1,3]チアゾロ−[3,2]ピリミジン−3−イル)ベンゾニトリル、
2−{(E)−2−[(2−シクロプロピルメトキシ)−3−メトキシフェニル]−1−エテニル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4H−ベンゾ[4,5][1,3]チアゾロ−[3,2−a]ピリミジン−4−オン、
2−{(E)−2−[(2−メトキシエトキシ)−3−メトキシフェニル]−1−エテニル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4H−ベンゾ[4,5][1,3]チアゾロ−[3,2−a]ピリミジン−4−オン、
2−{(E)−2−[(2−エトキシエトキシ)−3−メトキシフェニル]−1−エテニル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4H−ベンゾ[4,5][1,3]チアゾロ−[3,2−a]ピリミジン−4−オン、
2−{(E)−2−[(3−シアノプロポキシ−3−メトキシ)フェニル]−1−エテニル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4H−ベンゾ[4,5][1,3]チアゾロ−[3,2−a]ピリミジン−4−オン、
2−{(E)−2−[3−メトキシ−2−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−1−エテニル}−3−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−4H−ベンゾ[4,5][1,3]チアゾロ−[3,2−a]ピリミジン−4−オン、
2−{(E)−2−[3−メトキシ−2−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−1−エテニル}−3−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−4H−ベンゾ[4,5][1,3]チアゾロ−[3,2−a]ピリミジン−4−オン、
2−{(E)−2−[(2−エトキシエトキシ)−3−メトキシフェニル]−1−エテニル}−3−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−4H−ベンゾ[4,5][1,3]チアゾロ−[3,2−a]ピリミジン−4−オン、および
2−[(E)−2−(2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシフェニル)ビニル]−3−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−10−メチルピリミド[1,2−a]ベンゾイミダゾール−4(10H)−オンまたは
化合物1〜98の類似体、互変異性体、レジオマー、幾何異性体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、または薬学的に許容される塩も企図される。
本発明で提供する医薬組成物は、少なくとも1種の本明細書に記載の化合物と、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤(薬学的に許容される担体や希釈剤など)とを含む。企図する医薬組成物は、本明細書に記載の化合物を、被験体においてTRPV3受容体を阻害するのに十分な量で含むことが好ましい。
本発明は、TRPV3によってモジュレートされる疾患、状態、および/または障害の治療に有用な化合物およびその医薬製剤を提供する。本特許出願はさらに、その必要のある被験体において、TRPV3によってモジュレートされる疾患、状態、および/または障害を、その被験体に治療有効量の本発明の化合物または医薬組成物を投与することにより治療する方法も提供する。
一般式(I)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)および式(III)の化合物ならびに特定の例を含めた本明細書に記載の化合物は、当業者に公知の技術を使用して調製する。本明細書に記載の化合物は、スキーム1〜7に示す反応順序で調製する。考えられるすべての立体異性体も、本発明の範囲内に想定される。
中間体1:7−[(E)−2−(4−クロロフェニル)ビニル]−6−ヨード−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:
ステップ1:7−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:2−アミノチアゾール(5g、49.931mmol)を酢酸(40ml)に溶かした撹拌した溶液に、アセト酢酸エチル(9.48ml、74.843mmol)を室温で加えた。反応混合物を窒素中で12時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却した。減圧下で濃縮した後に得られた残渣を、飽和NaHCO3溶液で塩基性化し、酢酸エチル(50ml)で希釈した。有機層をブライン(100ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、粗生成物を得、これを、1%のメタノールクロロホルム溶液を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、3.3gの生成物を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 2.38 (s,3H),6.15 (s,1H),6.95 (d,J=4.8 Hz,1H),7.94 (d,J=4.8 Hz,1H)。
ステップ1:7−(クロロメチル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:2−アミノチアゾール(5.0g、49.993mmol)をポリリン酸(40.0g)に溶かした溶液を、クロロアセト酢酸エチル(11.176g、67.866mmol)で処理し、110℃で5.0時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、10%NaOH水溶液でpH7に調整した。生成した固体を濾過し、酢酸エチルジクロロメタン溶液を溶媒として使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、2.6gの所望の化合物を褐色の固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 4.59 (s,2H),6.41 (s,1H),7.56 (d,J=4.8 Hz,1H),8.03(d,J=4.8 Hz,1H);ESI−MS(m/z)200.42(M+H)+。
ステップ1:7−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:2−アミノチアゾール(5.0g、49.930mmol)を酢酸(40ml)に溶かした撹拌した溶液に、アセト酢酸エチル(9.746g、74.90mmol)を室温で加えた。反応混合物を窒素中で12時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を濃縮した後に得られた残渣を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で塩基性化し、酢酸エチル(500ml)で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これを、1%のメタノールクロロホルム溶液を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、4.20gの生成物を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 2.38 (s,3H),6.15 (s,1H),6.95 (d,J=4.8 Hz,1H),7.94 (d,J=4.8 Hz,1H).
ステップ2:6−ヨード−7−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:中間体1(20g、120.463mmol)をアセトニトリル(200ml)に溶かした撹拌した溶液を、中間体1、ステップ3で概略を述べた手順に従い、室温にて硝酸セリウムアンモニウム(33g、60.233mmol)およびヨウ素(18g、72.281mmol)で処理して、35gの生成物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 2.56 (s,3H),7.52 (d,J=5.1 Hz,1H),7.97 (d,J=4.8 Hz,1H);ESI−MS(m/z)291.29(M−H)−。
ステップ1:7−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:2−アミノチアゾール(50g、499.301mmol)、アセト酢酸エチル(96ml、748.885mmol)、および酢酸(400ml)からなる溶液を、中間体3、ステップ1に記載の手順に従って一緒に反応させて、粗生成物を得、これを、1%のメタノールクロロホルム溶液を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、40gの生成物を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 2.38 (s,3H),6.15 (s,1H),6.95 (d,J=4.8 Hz,1H),7.94 (d,J=4.8 Hz,1H)。
表題化合物は、中間体3、ステップ3に記載の手順に従い、中間体4のステップ2中間体(10.9g、37.312mmol)を、トルエン、エタノール、および水の混合物中にて、Pd[(C6H5)3P]4(1.72g、1.491mmol)および炭酸ナトリウム(23.7g、223.891mol)の存在下、4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(9.9g、52.241mmol)と反応させるカップリング反応によって調製し、18.5gの所望の化合物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 2.18 (s,3H),7.53−7.59 (m,4H),7.58−7.80 (m,1H),8.01 (d,J=4.8 Hz,1H);ESI−MS(m/z)311.28(M+H)+。
表題化合物は、中間体3、ステップ3に記載の手順に従い、中間体4のステップ2中間体(600mg、2.001mmol)を、トルエン、エタノール、および水の混合物中にて、Pd[(C6H5)3P]4(92mg、0.0812mmol)および炭酸ナトリウム(1.27g、12.061mol)の存在下で3−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(585g、3.020mmol)と反応させるカップリング反応によって調製し、1.21g 18.5gの所望の化合物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 2.18 (s,3H),7.53−7.59 (m,4H),7.58−7.80 (m,1H),8.01 (d,J=4.8 Hz,1H);ESI−MS(m/z)311.28(M+H)+。
ステップ1:7−[(E)−2−(2−イソブトキシ−3−メトキシフェニル)ビニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:この化合物は、無水DMSO(10ml)中にて中間体2のステップ2中間体(1.00g、2.160mmol)、(2−イソブトキシ−3−メトキシ)ベンズアルデヒド(494mg、2.376mmol)、およびNaH(95mg、3.958mmol)を使用し、中間体2、ステップ3で概略を述べた手順に従って調製して、未精製残渣を得、これを、2%の酢酸エチルDCM溶液を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、500mgの所望の化合物を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) 1.05 (d,J=6.9 Hz,6H),2.01−2.06 (m,1H),3.69 (d,J=6.3 Hz,2H),3.80 (s,3H),6.28 (s,1H),6.94−7.18 (m,3H),7.34 (d,J=6.3 Hz,1H),7.47 (d,J=5.1 Hz,1H),7.97 (d,J=4.8 Hz,1H),8.09 (d,J=16.2 Hz,1H)。
ステップ1:7−{(E)−2−[2−(2,2−ジメチルプロポキシ)−3−メトキシフェニル]ビニル}−5H−[1,3]チアゾロ−[3,2−α]ピリミジン−5−オン:この化合物は、無水DMSO(10ml)中にて中間体2のステップ2中間体(1.00g、2.160mmol)、[2−(2,2−ジメチルプロポキシ)−3−メトキシ)]ベンズアルデヒド(527mg、2.316mmol)、およびNaH(92mg、2.685mmol)を使用し、中間体2、ステップ3で概略を述べた手順に従って調製して、未精製残渣を得、これを、2%の酢酸エチルクロロホルム溶液を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、1.416gの所望の化合物を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) 1.08 (s,9H),3.56 (s,2H),3.79 (s,3H),6.26 (s,1H),7.01−7.17 (m,2H),7.33−7.35 (m,1H),7.46 (d,J=4.8 Hz,1H),7.97 (d,J=4.8 Hz,1H),8.11−8.16 (m,1H);ESI−MS(m/z)371.52(M+H)+。
表題化合物は、中間体3、ステップ3に記載の手順に従い、中間体4のステップ2中間体(6.8g、23.271mmol)を、トルエン、エタノール、および水の混合物中にて、Pd[(C6H5)3P]4(1.076g、0.931mmol)および炭酸ナトリウム(14.812g、139.071mmol)の存在下で4−メトキシフェニルボロン酸(4.95g、32.490mmol)と反応させるカップリング反応によって調製し、5.0gの所望の化合物をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 2.29 (s,3H),3.83 (s,3H),6.92−6.96 (m,3H),7.20−7.23 (m,2H),7.94 (d,J=4.8 Hz,1H);ESI−MS(m/z)273.51(M+H)+。
ステップ1:6−(4−ヒドロキシフェニル)−7−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:中間体9(4.8g、17.726mmol)を室温にてHBr(35ml)および酢酸(35ml)で処理し、次いで、反応混合物を終夜15.0時間加熱還流した。反応が完了した後、混合物を濃縮し、NaHCO3で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、5%のCH3OHクロロホルム溶液を使用して精製して、3.0gの所望の化合物を得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 2.17 (s,3H),6.76−6.79 (m,2H),7.05−7.08 (m,2H),7.48 (d,J=4.8 Hz,1H),7.96 (d,J=5.1 Hz,1H),9.47 (s,1H);ESI−MS(m/z)259.50(M+H)+。
中間体10のステップ1中間体(400mg、2.712mmol)のDMF(4ml)溶液に、1,1,1−トリフルオロ−2−ヨードエタン(1.131g、5.413mmol)を室温で加えた後、Cs2CO3(2.63g、8.120mmol)を加え、反応温度を終夜15.0時間80℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、1%のメタノールクロロホルム溶液を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を得た。1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 2.17 (s,3H),4.79 (q,J=9.3 Hz,2H),7.07−7.10 (m,2H),7.24−7.27 (m,2H),7.50 (d,J=4.8 Hz,1H),7.98 (d,J=4.5 Hz,1H)。
中間体10のステップ1中間体(350mg、1.355mmol)のDMF(10ml)溶液に、4−ブロモブチロニトリル(280mg、1.897mmol)を室温で加えた後、K2CO3(560mg、4.065mmol)を加え、反応温度を終夜15.0時間80℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、250mgの所望の化合物を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 2.17 (s,3H),3.80−3.85 (m,2H),7.07−7.10 (m,2H),7.24−7.27 (m,2H),7.50 (d,J=4.8 Hz,1H),7.98 (d,J=4.5 Hz,1H)。
中間体10のステップ1中間体(500mg、1.932mmol)のDMF(5ml)溶液に、臭化シクロプロピルメチル(0.313g、2.321mmol)を室温で加えた後、Cs2CO3(1.88g、5.770mmol)を加え、反応温度を終夜15.0時間80℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、1%のメタノールクロロホルム溶液を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を得た。1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 0.35−0.37 (m,2H),0.59−0.61 (m,2H),1.01−1.03 (m,1H),2.19 (s,3H),3.80−3.85 (m,2H),7.09−7.11 (m,2H),7.26−7.29 (m,2H),7.52 (d,J=4.8 Hz,1H),7.97 (d,J=4.5 Hz,1H);MS(m/z)313.25(M+H)+。
中間体10のステップ1中間体(400mg、1.548mmol)のDMF(15ml)溶液を、室温にてCs2CO3(1.513g、4.645mmol)でゆっくりと処理した。反応温度を80℃に上げ、そこで、2−クロロ−1,1−ジフルオロエタン(ClCHF2)ガスを、TLCによって反応の完了が示されるまで、反応混合物中に通した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、所望の化合物を得た。1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 2.20 (s,3H),7.18−7.22 (m,2H),7.25 (s,1H),7.37−7.40 (m,2H),7.55 (d,J=5.1 Hz,1H),7.99 (d,J=4.8 Hz,1H);ESI−MS(m/z)309.45(M+H)+。
表題化合物は、中間体3、ステップ3に記載の手順に従い、中間体4のステップ2(9.5g、37.312mmol)を、トルエン、エタノール、および水の混合物中にて、Pd[(C6H5)3P]4(1.5g、1.301mmol)および炭酸ナトリウム(20.6g、195.13mol)の存在下で4−(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸(9.5g、32.523mmol)と反応させるカップリング反応によって調製し、7.3gの所望の化合物を淡黄色の固体として得た。IR(KBr)3088,1658,1646,1513,1269,1160cm−1; 1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 2.18 (s,3H),7.42−7.4 (m,4H),7.53 (d,J=4.8 Hz,1H),8.01 (d,J=4.8 Hz,1H);ESI−MS(m/z)327.16(M+H)+。
ステップ1:7−(クロロメチル)−2−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:この化合物は、中間体2のステップ1に記載の手順に従い、ポリリン酸(40.0g)中にて2−アミノ−5−メチルチアゾール(5.0g、43.710mmol)とクロロアセト酢酸エチル(9.893g、59.561mmol)とから合成して、6.0gの所望の化合物を黒色の固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 2.43 (s,3H),4.58 (s,2H),6.39 (s,1H),7.87 (s,1H);ESI−MS(m/z)215.37(M+H)+。
ステップ1:7−(クロロメチル)−3−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:この化合物は、中間体2のステップ1に記載の手順に従い、ポリリン酸(40.0g)中にて2−アミノ−4−メチルチアゾール(5.0g、43.710mmol)とクロロアセト酢酸エチル(9.893g、59.561mmol)とから合成して、8.0gの所望の化合物を黒色の固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 2.67 (s,3H),4.53 (s,2H),6.27 (s,1H),7.05 (s,1H);ESI−MS(m/z)215.39(M+H)+。
ステップ1:7−(クロロメチル)−2,3−ジメチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:この化合物は、中間体2のステップ1に記載の手順に従い、ポリリン酸(40.0g)中にて2−アミノ−4,5−ジメチルチアゾール(5.0g、30.365mmol)とクロロアセト酢酸エチル(6.519g、42.511mmol)とから合成して、10.0gの所望の化合物を黒色の固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 2.28 (s,3H),2.60 (s,3H),4.52 (s,1H),6.25 (s,1H);ESI−MS(m/z)229.60(M+H)+。
ステップ1:2−クロロ−7−(クロロメチル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:ステップ1:この化合物は、5−クロロ−1,3−チアゾール−2−アミン塩酸塩(3.01g、17.482mmol)、ポリリン酸(81.0g)、およびクロロアセト酢酸エチル(4.03g、24.475mmol)を使用し、中間体2、ステップ1で概略を述べた手順に従って調製して、5.1gの所望の化合物を褐色の固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 4.55 (s,2H),6.45 (s,1H),8.31(s,1H);ESI−MS(m/z)235.57(M+H)+。
この化合物は、アセトニトリル(10ml)中にて上記ステップ3中間体(0.501g、1.234mmol)およびN−ヨードスクシンイミド(0.416g、1.852mmol)を使用し、中間体2、ステップ4に記載の手順に従って調製して、0.601gの所望の化合物を得た。1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 1.12 (s,9H),3.62 (s,2H),3.85 (s,3H),6.89 (d,J=8.4 Hz,1H),7.06 (t,J=7.8 Hz,1H),7.31 (d,J=7.8 Hz,1H),7.44 (d,J=15.0 Hz,1H),7.79 (s,1H),8.35 (d,J=15.0 Hz,1H);ESI−MS(m/z)405.56(M+H)+。
ステップ1:2−クロロ−7−[(E)−2−(2−イソブトキシ−3−メトキシフェニル)ビニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:中間体18のステップ2中間体(1.2g、2.412mmol)を、中間体2、ステップ3で概略を述べた手順に従い、無水DMSO(10ml)中にてNaH(60%鉱油分散液、105mg、2.610)および(546mg、2.412mmol)と反応させて、5.5gの所望の化合物を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 1.03 (d,J=6.6 Hz,6H),1.98−2.06 (m,1H),3.68 (d,J=6.6 Hz,2H),3.79 (s,3H),6.30 (s,1H),6.98−7.16 (m,3H),7.30−7.33 (m,1H),8.05 (d,J=16.2 Hz,1H),8.23 (s,1H)。
ステップ1:4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−アミン:3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロアセトン(5.0g、26.184mmol)およびチオ尿素(2.0g、26.184mmol)をエタノールに溶かした溶液を、TLCによって反応が完了したことが示されるまで、2.0時間50〜55℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を5%NaOHで塩基性にした。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出し、濃縮して残渣を得、これをカラム精製にかけて、3.8gの所望の化合物を得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 7.25 (s,1H),7.43 (br s,2H);ESI−MS(m/z)169.37(M+H)+。
この化合物は、中間体2のステップ1に記載の手順に従い、ポリリン酸(30.0g)中にて、2−アミノ−4−トリフルオロメチルチアゾール、ステップ1中間体(3.70g、22.541mmol)、およびクロロアセト酢酸エチル(5.194g、31.558mmol)から合成して、4.0gの所望の化合物を得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 2.28 (s,3H),2.60 (s,3H),4.52 (s,1H),6.25 (s,1H);ESI−MS(m/z)269.22(M+H)+。
ステップ1:7−メチル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン(20g、0.133mmol)、アセト酢酸エチル(25.96g、0.199mmol)、および酢酸(150ml)からなる溶液を、中間体3、ステップ1に記載の手順に従って一緒に反応させて、9gの所望の生成物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 2.38 (s,3H),6.15 (s,1H),6.95 (d,J=4.8 Hz,1H),7.94 (d,J=4.8 Hz,1H)。
表題化合物は、中間体22のステップ2中間体(2.0g、5.845mmol)を、トルエン、エタノール、および水の混合物中にて、Pd[(C6H5)3P]4(270mg、0.233mmol)および炭酸ナトリウム(3.71g、35.07mmol)の存在下、4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(1.50g、8.18mmol)で処理することにより調製して、2.27gの所望の生成物をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 2.30 (s,3H),7.42−7.48 (m,2H),7.65−7.67 (m,2H),8.00−8.03 (m,2H),8.86−8.88 (m,2H);ESI−MS(m/z)361.32(M+H)+。
表題化合物は、中間体22のステップ2中間体(2.0g、5.845mmol)を、トルエン、エタノール、および水の混合物中にて、Pd[(C6H5)3P]4(270mg、0.233mmol)および炭酸ナトリウム(3.11g、35.07mmol)の存在下、4−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸(1.684g、8.183mmol)で処理することにより調製して、1.5gの所望の生成物をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 2.02 (s,3H),7.41−7.59 (m,3H),7.53−7.56 (m,3H),8.03−8.07 (m,1H),8.84−8.87 (m,1H);ESI−MS(m/z)377.17(M+H)+。
ステップ1:1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン:2−アミノベンゾイミダゾール(3.0g、0.0225mol)のアセトン(30ml)溶液に、KOH(6.32g、0.112mol)を加えた後、ヨウ化メチル(3.51g、0.025mol)を加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させて、未精製残渣を得、これをカラム精製にかけて、所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 3.47 (s,3H),6.34 (br s,2H),6.82−6.92 (m,2H),7.06−7.09 (m,2H);ESI−MS(m/z)148.49(M+H)+。
7−[(E)−2−(4−クロロフェニル)ビニル]−6−フェニル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:
中間体1(100mg、0.231mmol)をトルエン(20ml)およびエタノール(10ml)に溶かした撹拌した溶液に、フェニルボロン酸(33mg、0.276mmol)およびPd[(C6H5)3P]4(26mg、0.023mmol)を加えた後、炭酸ナトリウム(Na2CO3)(48mg、0.461mmol)水(10ml)溶液を加えた。反応混合物を窒素中で12時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷ました。蒸発にかけた後に得られた残渣を、酢酸エチル(500ml)と水(100ml)とに分配した。有機層をブライン(100ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、粗生成物を得、これを、10%の酢酸エチルクロロホルム溶液を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、5gの生成物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 2.19 (s,3H),6.85 (d,J=4.8 Hz,1H),7.53 (d,J=7.8 Hz,3H),7.77 (m,4H),7.88 (d,J=7.8 Hz,1H),7. 8.02 (d,J=4.8 Hz,1H);ESI−MS(m/z)265.31(M−H)−。
7−{(E)−2−[2−(シクロプロピルメトキシ)−3−メトキシフェニル]ビニル}−6−フェニル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:
表題化合物は、中間体2(100mg、0.231mmol)とフェニルボロン酸(33mg、0.276mmol)とから、トルエン(5ml)、エタノール(2ml)、および水(2ml)中にて、Pd[(C6H5)3P]4(26mg、0.023mmol)および炭酸ナトリウム(48mg、0.461mmol)を使用し、実施例1で概略を述べた手順に従って調製して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、15mgの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 0.32 (d,J=4.2 Hz,2H),0.57 (d,J=7.2 Hz,2H),0.99−1.70 (m,1H),3.76−3.82 (m,5H),6.78−6.82 (m,3H),6.91−6.98 (m,3H),7.36−7.43 (m,4H),7.93 (d,J=6.5 Hz,1H),8.27 (d,J=15.6 Hz,1H);ESI−MS(m/z)431.33(M+H)+。
7−[(E)−2−(2−シクロプロピルメトキシ)−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−6−(6−フルオロ−3−ピリジル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:
表題化合物は、中間体2(100mg、0.200mmol)と2−フルオロ−5−ピリジルボロン酸(35mg、0.24mmol)とから、トルエン(5ml)、エタノール(2ml)、および水(2ml)中にて、Pd[(C6H5)3P]4(9mg、0.008mmol)および炭酸ナトリウム(133mg、1.2mmol)を使用し、実施例1で概略を述べた手順に従って調製して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、76mgの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 0.28 (br s,2H),0.52−0.54 (m,2H),1.04−1.07 (m,1H),3.69−3.71 (m,2H),3.77 (s,3H),6.88 (d,J=15.6 Hz,1H),7.00 (br s,3H),7.29−7.31 (m,1H),7.54 (br s,1H),7.97−8.00 (m,2H),8.18−8.21 (m,2H);ESI−MS(m/z)450.28(M+H)+。
6−[4−(tert−ブチルフェニル)]−7−[(E)−2−(2−シクロプロピルメトキシ)−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]− 5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:
表題化合物は、中間体2(200mg、0.41mmol)と4−tert−ブチルフェニルボロン酸(104mg、0.580mmol)とから、トルエン(10ml)、エタノール(5ml)、および水(4ml)中にて、Pd[(C6H5)3P]4(20mg、0.010mmol)および炭酸ナトリウム(265mg、2.49mmol)を使用し、実施例1で概略を述べた手順に従って調製して、未精製残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、198mgの所望の生成物をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 0.23−0.25 (m,2H),0.46−0.48 (m,2H),0.90−1.10 (m,1H),1.33 (s,9H),3.67 (d,J=7.2 Hz,2H),3.76 (s,3H),6.87−6.89 (m,1H),6.96−7.01 (m,3H),7.25−7.28 (m,2H),7.46−7.49 (m,2H),7.96−7.98 (m,2H),8.09 (d,J=16.2 Hz,1H);ESI−MS(m/z)487.51(M+H)+。
1−{4−{7−[(E)−2−(2−シクロプロピルメトキシ)−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−6−イル}フェニル}−1−エタノン:
表題化合物は、中間体2(250mg、0.520mmol)と4−アセチルフェニルボロン酸(120mg、0.728mmol)とから、トルエン(10ml)、エタノール(5ml)、および水(4ml)中にて、Pd[(C6H5)3P]4(24mg、0.020mmol)および炭酸ナトリウム(331mg、3.122mmol)を使用し、実施例1で概略を述べた手順に従って調製して、未精製残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、181mgの所望の生成物をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 0.24−0.26 (m,2H),0.47−0.49 (m,2H),0.9−1.10 (m,1H),2.63 (s,3H),3.68 (d,J=7.5 Hz,2H),3.76 (s,3H),6.86−6.90 (m,1H),6.91−6.93 (m,1H),7.48−7.51 (m,4H),7.99−8.04 (m,4H),8.17 (d,J=15.6 Hz,1H);ESI−MS(m/z)473.13(M+H)+。
6−(4−ジメチルアミノフェニル)−7−[(E)−2−(2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシフェニル]−1−エテニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:
表題化合物は、中間体2(150mg、31mmol)、4−N,N−ジメチルフェニルボロン酸(61mg、37mmol)、Pd[(C6H5)3P]4(61mg、37mmol)、および炭酸ナトリウム(206mg、1.91mmol)から、トルエン、エタノール、および水の混合物中にて、実施例1で概略を述べた手順に従って調製して、粗生成物を得、これを、10%の酢酸エチルクロロホルム溶液を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、110mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 0.26−0.28 (m,1H),0.50 (d,J=7.8 Hz,2H),1.06−1.08 (m,1H),6.77 (d,J=8.4 Hz,2H),6.88−6.90 (m,1H),6.97−7.04 (m,3H),7.14 (d,J=5.1 Hz,2H),7.95 (d,J=5.1 Hz,1H),8.10 (d,J=15.6 Hz,1H);ESI−MS(m/z)474.19(M+H)+。
7−[(E)−2−(2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−6−(4−ヒドロキシフェニル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:
中間体2(500mg、1.040mmol)、4−ヒドロキシフェニルボロン酸(172mg、1.249mmol)、Pd[(C6H5)3P]4(120mg、0.104mmol)、およびフッ化セシウム(506mg、3.331mmol)を無水THFに溶かした溶液を、4.0時間加熱還流した。反応が完了した後、混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させて、未精製残渣を得、これを、1%のCH3OH CHCl3溶液を使用して精製して、271mgの所望の化合物を黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 0.26−0.28 (m,2H),0.48−0.54 (m,2H),1.03−1.07 (m,1H),3.67−3.70 (m,2H),3.76 (s,3H),6.81−6.92 (m,3H),6.97−7.03 (m,3H),7.10−7.13 (m,2H),7.47 (d,J=4.5 Hz,1H),7.95 (d,J=5.1 Hz,1H),8.10 (d,J=15.6 Hz,1H),9.57 (s,1H);ESI−MS(m/z)447.20(M+H)+。
7−[(E)−2−(2−シクロプロピルメトキシ)−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−6−(3,5−ジフルオロフェニル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:
中間体3(200mg、0.719mmol)、2−(シクロプロピルメトキシ)−3−メトキシベンズアルデヒド(205mg、1.078mmol)、およびナトリウムエトキシド(98mg、1.438mmol)をエタノール(20ml)に溶かした溶液を、15時間還流させた。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄して、未精製固体を得、これを、10%の酢酸エチルクロロホルム溶液を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、145mgの所望の化合物を黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 0.29−0.33 (m,2H),0.57−0.59 (m,2H),1.20−1.30 (m,1H),3.79 (d,J=7.2 Hz,1H),3.83 (s,3H),6.80−6.86 (m,2H),6.90−7.23 (m,6H),7.93 (d,J=4.8 Hz,1H),8.32 (d,J=15.3 Hz,1H);ESI−MS(m/z)467.31(M+H)+。
4−{7−[(E)−2−(2−ブトキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−6−イル}ベンゾニトリル:
表題化合物は、エタノール(25ml)中にて中間体4(350mg、1.304mmol)、(2−ブトキシ−3−メトキシ)ベンズアルデヒド(354mg、1.601mmol)、およびナトリウムエトキシド(176mg、2.301mmol)を使用し、実施例8に記載の手順に従って調製して、粗生成物を得、これを、1%のアセトンクロロホルム溶液を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、260mgの生成物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 0.92−0.99 (m,3H),1.45−1.52 (m,4H),3.77(s,3H),3.80−3.85 (m,2H),6.88 (d,J=15.6 Hz,1H),6.95−7.01 (m,3H),7.52−7.57 (m,3H),7.92 (d,J=8.4 Hz,1H),8.01 (d,J=4.8 Hz,1H),8.10 (d,J=15.6 Hz,1H);ESI−MS(m/z)458.12(M+H)+。
4−{7−[(E)−2−(3−メトキシ−2−ペンチルオキシフェニル)−1−エテニル]−5−オキソ−5H−[1,3]−チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−6−イル}ベンゾニトリル:
表題化合物は、中間体4(400mg、1.4mmol)、(3−メトキシ−2−ペンチルオキシ)ベンズアルデヒド(498mg、2.22mmol)、およびナトリウムエトキシド(190mg、2.8mmol)から、エタノール(25ml)中にて、実施例9に記載の手順に従って調製して、300mgの生成物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 0.90−1.00 (m,3H),1.25−1.45 (m,4H),1.46−1.60 (m,2H),3.77 (s,3H),3.65−3.85 (m,2H),6.87 (d,J=16.2 Hz,1H),6.96−7.00 (m,3H),7.54−7.57 (m,3H),7.93 (d,J=7.5 Hz,1H),8.00−8.01 (m,2H),8.09 (d,J=14.7 Hz,1H);ESI−MS(m/z)472.27(M+H)+。
4−{7−[(E)−2−(2−イソペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−6−イル}ベンゾニトリル:
表題化合物は、中間体4(350mg、1.305mmol)を、ナトリウムエトキシド(178mg、2.604mmol)の存在下、実施例9に記載の手順に従って(2−イソペンチルオキシ−3−メトキシ)ベンズアルデヒド(436mg、1.961mmol)と縮合させることにより調製して、256mgの所望の生成物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 0.94 (d,J=6.3 Hz,6H),1.43 (d,J=5.7 Hz,2H),1.88 (br s,1H),3.77 (s,3H),3.85 (br s,2H),6.88 (d,J=16.2 Hz,1H),6.91−7.00 (m,3H),7.53−7.58 (m,3H),7.92−8.04 (m,3H),8.09 (d,J=15.0 Hz,1H);ESI−MS(m/z)472.30(M+H)+。
4−{7−[(E)−2−(2−イソブトキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]−ピリミジン−6−イル}ベンゾニトリル:
表題化合物は、中間体4(350mg、1.325mmol)を、ナトリウムエトキシド(178mg、2.264mmol)の存在下、実施例9に記載の手順に従って2−イソブトキシ−3−メトキシベンズアルデヒド(409mg、1.961mmol)と反応させることにより調製して、270mgの所望の生成物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 1.85 (d,J=3.9 Hz,4H),2.03 (d,J=7.8 Hz,3H),3.77 (s,3H),3.83 (d,J=6.3 Hz,2H),6.84 (d,J=15.6 Hz,1H),6.95−7.00 (m,3H),7.50−7.58 (m,3H),7.92−8.04 (m,3H),8.14 (d,J=15.3 Hz,1H);ESI−MS(m/z)470.45(M+H)+。
4−{7−[(E)−2−(3−メトキシ−2−ネオペンチルオキシフェニル)−1−エテニル]−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−6−イル}ベンゾニトリル:
表題化合物は、中間体4(400mg、1.496mmol)、3−メトキシ−2−ネオペンチルオキシベンズアルデヒド(465mg、2.094mmol)、およびナトリウムエトキシド(203mg、2.992mmol)から、エタノール(25ml)中にて、実施例9に記載の手順に従って調製して、290mgの生成物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 1.03 (s,9H),3.53 (s,2H),3.77 (s,3H),6.77 (d,J=15.6 Hz,1H),6.99 (br s,3H),7.51−7.57 (m,3H),7.91−7.99 (m,3H),8.26 (d,J=15.0 Hz,1H);ESI−MS(m/z)472.26(M+H)+。
4−{7−[(E)−2−(3−メトキシ−2−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−1−エテニル}−5−オキソ−5H−[1,3]−チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−6−イル}ベンゾニトリル:
表題化合物は、中間体4(350mg、1.312mmol)を、ナトリウムエトキシド(178mg、2.624mmol)の存在下、実施例9で概略を述べた手順に従って3−メトキシ−2−(2−メトキシエトキシ)ベンズアルデヒド(385mg、1.833mmol)と縮合させることにより調製して、243mgの所望の生成物をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 3.47− 3.53 (m,2H),3.70 (s,3H),3.78 (s,3H),3.99−4.05 (m,2H),6.79 (d,J=15.6 Hz,1H),6.93−7.01 (m,3H),7.50−7.58 (m,3H),7.92 (d,J=8.1 Hz,2H),8.01 (d,J=4.8 Hz,1H),8.22 (d,J=15.9 Hz,1H);ESI−MS(m/z)460.50(M+H)+。
4−{7−[(E)−2−(2−エトキシエトキシ−3−メトキシフェニル]−1−エテニル}−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−6−イル}ベンゾニトリル:
表題化合物は、中間体4(335mg、1.252mmol)を、ナトリウムエトキシド(170mg、2.506mmol)の存在下、実施例9に記載の手順に従って2−(2−エトキシエトキシ)−3−メトキシ−ベンズアルデヒド(339mg、1.753mmol)と縮合させることにより調製して、231mgの所望の生成物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 1.16 (t,J=6.6 Hz,3H),3.45−3.52 (m,4H),3.78 (s,3H),4.00−4.08 (m,2H),6.78 (d,J=15.6 Hz,1H),6.94−7.01 (m,3H),7.50−7.58 (m,3H),7.92 (d,J=7.8 Hz,2H),8.02 (d,J=4.8 Hz,1H),8.20 (d,J=15.6 Hz,1H);ESI−MS(m/z)474.45(M+H)+。
4−{7−[(E)−2−[2−(シクロプロピルメトキシ)−3−メトキシフェニル]−1−エテニル}−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:
表題化合物は、中間体4(180mg、0.673mmol)、2−(シクロプロピルメトキシ)−3−メトキシベンズアルデヒド(192mg、1.010mmol)、およびナトリウムエトキシド(92mg、1.346mmol)から、エタノール(15ml)中にて、実施例9に記載の手順に従って調製して、135mgの生成物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 0.25−0.27 (m,2H),0.49−0.51 (m,2H),0.90−1.10 (m,1H),3.68 (d,J=7.8 Hz,2H),3.77 (s,3H),6.85 (d,J=15.6 Hz,1H),6.96−7.00 (m,3H),7.51−7.57 (m,3H),7.92 (d,J=7.8 Hz,2H),8.01 (d,J=5.1 Hz,2H),8.17 (d,J=15.6 Hz,1H);ESI−MS(m/z)456.23(M+H)+。
4−{7−[(E)−2−(2−シクロブチルメトキシ−3−メトキシ)フェニル−1−エテニル]−5−オキソ−5H−[1,3]−チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−6−イル}ベンゾニトリル:
表題化合物は、中間体4(350mg、1.304mmol)、2−シクロブチルメトキシ−3−メトキシベンズアルデヒド(374mg、1.713mmol)、およびナトリウムエトキシド(176mg、2.604mmol)を、エタノール(15ml)中にて、実施例9に記載の手順に従って反応させることにより調製して、240mgの所望の生成物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 1.85 (d,J=3.9 Hz,4H),2.03 (d,J=7.8 Hz,3H),3.77 (s,3H),3.83 (d,J=6.3 Hz,2H),6.84 (d,J=15.6 Hz,1H),6.95−7.00 (m,3H),7.50−7.58 (m,3H),7.92−8.04 (m,3H),8.14 (d,J=15.3 Hz,1H);ESI−MS(m/z)470.45(M+H)+。
4−{7−[(E)−2−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニル−1−エテニル]−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ−[3,2−α]ピリミジン−6−イル}ベンゾニトリル:
表題化合物は、中間体4(300mg、1.122mmol)を、エタノール(15ml)中にてナトリウムエトキシド(152mg、2.242mmol)の存在下、実施例9で概略を述べた手順に従って2−(シクロペンチルオキシ)−3−メトキシベンズアルデヒド(310mg、1.683mmol)と縮合させることにより調製して、181mgの所望の生成物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 1.50−1.60 (m,6H),1.78−1.85 (m,2H),3.78 (s,3H),4.83−4.89 (m,1H),6.80 (d,J=15.0 Hz,1H),6.89−6.99 (m,3H),7.51−7.57 (m,3H),7.93 (d,J=8.4 Hz,2H),8.00 (d,J=4.8 Hz,1H),8.14 (d,J=15.6 Hz,1H);ESI−MS(m/z)485.18(M+H)+。
4−{7−[(E)−2−(2−シクロヘキシルメトキシ−3−メトキシ)フェニル−1−エテニル]−5−オキソ−5H−[1,3]−チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−6−イル}ベンゾニトリル:
表題化合物は、中間体4(325mg、1.212mmol)を、ナトリウムエトキシド(165mg、2.484mmol)の存在下、実施例9に記載の手順に従って2−(シクロヘキシルメトキシ)−3−メトキシベンズアルデヒド(422mg、1.103mmol)と反応させることにより調製して、256mgの所望の生成物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 1.08 (t,J=7.2 Hz,3H),1.22−1.30 (m,3H),1.65−1.85 (m,5H),3.32−3.40 (m,1H),3.65 (d,J=6.6 Hz,1H),3.76 (s,3H),6.81 (d,J=15.6 Hz,1H),6.94−7.00 (m,3H),7.50−7.58 (m,3H),7.92 (d,J=8.4 Hz,2H),8.00 (d,J=4.8 Hz,1H),8.19 (d,J=15.6 Hz,1H);ESI−MS(m/z)498.37(M+H)+。
4−{7−[(E)−2−[2−(3−フルオロベンジルオキシ)−3−メトキシフェニル−1−エテニル]−5−オキソ−5H−[1,3]−チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−6−イル}ベンゾニトリル:
表題化合物は、中間体4(350mg、1.009mmol)を、エタノール(15ml)中にてナトリウムエトキシド(178mg、2.618mmol)の存在下、実施例9に記載の手順に従って2−(3−フルオロベンジルオキシ−3−メトキシ)ベンズアルデヒド(477mg、1.833mmol)と縮合させることにより調製して、241mgの所望の生成物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 3.83 (s,3H),4.94 (s,2H),6.76 (d,J=16.2 Hz,1H),6.90−6.98 (m,1H),7.02−7.09 (m,2H),7.17−7.26 (m,3H),7.38−7.44 (m,1H),7.50−7.55 (m,3H),7.86 (d,J=7.8 Hz,2H),8.00 (d,J=5.1 Hz,1H),8.09 (d,J=15.6 Hz,1H);ESI−MS(m/z)526.15(M+H)+。
4−{7−[(E)−2−{3−メトキシ−2−(2−ピリジニルメトキシ)フェニル]−1−エテニル]}−5−オキソ−5H−[1,3]−チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−6−イル}ベンゾニトリル:
表題化合物は、中間体4(400mg、1.496mmol)を、エタノール(15ml)中にてナトリウムエトキシド(200mg、2.939mmol)の存在下、実施例9に記載の手順に従って3−メトキシ−2−(ピリジニルメトキシ)ベンズアルデヒド(546mg、2.244mmol)と縮合させることにより調製して、275mgの所望の生成物を淡黄色の固体として得た。IR(KBr)2837,2226,1652,1478,1270cm−1; 1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 3.81 (s,3H),4.99 (s,2H),6.78 (d,J=15.6 Hz,1H),6.97−7.06 (m,3H),7.30−7.36 (m,1H),7.45−7.59 (m,4H),7.80−7.88 (m,3H),8.00 (d,J=5.9 Hz,1H),8.08 (d,J=15.0 Hz,1H) 8.49−8.55 (m,1H);ESI−MS(m/z)493.56(M+H)+。
4−{7−[(E)−2−{2−(3−シアノプロポキシ)−3−(メトキシフェニル]−1−エテニル]}−5−オキソ−5H−[1,3]−チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−6−イル}ベンゾニトリル:
表題化合物は、中間体4(400mg、1.496mmol)を、エタノール(15ml)中にてナトリウムエトキシド(203mg、2.990mmol)の存在下、実施例9で概略を述べた手順に従って2−(3−シアノプロポキシ)−3−メトキシベンズアルデヒド(492mg、2.244mmol)と縮合させることにより調製して、270mgの所望の生成物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 1.84−1.90 (m,2H),2.68−2.78 (m,2H),3.79 (s,3H),3.89−3.95 (m,2H),6.84 (d,J=15.6 Hz,1H),6.98−7.05 (m,3H),7.52−7.60 (m,3H),7.93 (d,J=6.9 Hz,2H),8.00−8.08 (m,2H);ESI−MS(m/z)469.12(M+H)+。
4−{5−オキソ−7−[(E)−2−(3−ピリジル)−1−エテニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−6−イル}−ベンゾニトリル:
7−[(E)−2−(2−シクロプロピルメトキシ)−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5H−[1,3]−チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:
7−[(E)−2−(3−メトキシ−2−プロポキシフェニル)−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:
表題化合物は、中間体5(400mg、1.289mmol)を、エタノール(15ml)中にてナトリウムエトキシド(175mg、2.578mmol)の存在下、実施例24に記載の手順に従って3−メトキシ−2−プロポキシベンズアルデヒド(375mg、1.933mmol)と縮合させることにより調製して、310mgの所望の生成物をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 0.93 (t,J=6.6 Hz,3H),1.48 (q,J=6.9 Hz,2H),3.77(s,5H),6.93−7.00 (m,4H),7.52−7.59 (m,3H),7.82 (d,J=7.8 Hz,2H),7.98−8.02 (m,2H);ESI−MS(m/z)487.35(M+H)+。
7−[(E)−2−(2−ブトキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:
表題化合物は、中間体5(400mg、1.289mmol)を、エタノール(15ml)中にてナトリウムエトキシド(175mg、2.578mmol)の存在下、実施例24に記載の手順に従って2−ブトキシ−3−メトキシベンズアルデヒド(400mg、1.922mmol)と縮合させることにより調製して、271mgの所望の生成物をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 0.95 (t,J=6.3 Hz,3H),1.42−1.48 (m,4H),3.77(s,3H),3.79−3.85 (m,2H),6.91−7.01 (m,4H),7.52 (d,J=4.8 Hz,1H),7.58 (d,J=7.8 Hz,2H),7.82 (d,J=8.4 Hz,2H),8.01 (d,J=4.8 Hz,1H),8.08 (d,J=15.6 Hz,1H);ESI−MS(m/z)501.18(M+H)+。
7−[(E)−2−(2−イソブトキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:
表題化合物は、中間体5(400mg、1.289mmol)を、エタノール(15ml)中にてナトリウムエトキシド(175mg、2.578mmol)の存在下、実施例24に記載の手順に従って2−イソブトキシ−3−メトキシベンズアルデヒド(400mg、1.922mmol)と縮合させることにより調製して、285mgの所望の生成物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 0.93 (d,J=3.6 Hz,6H),1.72 (br s,1H),3.58 (br s,2H),3.77 (s,3H),6.91−7.00 (m,4H),7.53−7.58 (m,3H),7.78−7.84 (m,2H),8.00 (br s,1H),8.12 (d,J=15.3 Hz,1H);ESI−MS(m/z)501.24(M+H)+。
7−[(E)−2−(2−イソペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:
表題化合物は、中間体5(400mg、1.289mmol)を、エタノール(15ml)中にてナトリウムエトキシド(163mg、2.418mmol)の存在下、実施例24に記載の手順に従って2−イソペンチルオキシ−3−メトキシベンズアルデヒド(400mg、1.812mmol)と縮合させることにより合成して、308mgの所望の生成物をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 0.92 (d,J=6.3 Hz,6H),1.42 (q,J=6.3 Hz,2H),1.80−1.90 (m,1H),3.77(s,3H),3.84 (t,J=6.3 Hz,2H),6.90−7.00 (m,4H),7.51 (d,J=4.8 Hz,1H),7.58 (d,J=7.8 Hz,2H),7.83 (d,J=7.8 Hz,2H),8.01 (d,J=4.8 Hz,1H),8.09 (d,J=15.6 Hz,1H);ESI−MS(m/z)515.52(M+H)+。
7−[(E)−2−(3−メトキシ−2−ネオペンチルオキシ)フェニル−1−エテニル]−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:
表題化合物は、中間体5(400mg、1.350mmol)を、エタノール(15ml)中にてナトリウムエトキシド(183mg、2.70mmol)の存在下、実施例24に記載の手順に従って3−メトキシ−2−ネオペンチルオキシベンズアルデヒド(419mg、1.890mmol)と縮合させることにより合成して、290mgの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 1.00 (s,9H),3.52 (s,2H),3.77 (s,3H),6.82 (d,J=15.9 Hz,1H),6.95−6.99 (m,3H),7.50 (d,J=3.9 Hz 1H),7.57−7.59 (m,2H),7.81−7.83 (m,2H),8.00 (d,J=3.9 Hz,1H),8.25 (m,J=15.0 Hz,1H);ESI−MS(m/z)515.45(M+H)+。
3−{2−メトキシ−6−{[(E)−2−{5−オキソ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−7−イル}−1−エテニル]フェノキシ)プロピルシアニド:
表題化合物は、中間体5(330mg、1.114mmol)を、エタノール(15ml)中にてナトリウムエトキシド(152mg、2.247mmol)の存在下、実施例24に記載の手順に従って4−(2−ホルミル−6−メトキシフェノキシ)プロパンニトリル(366mg、1.671mmol)と縮合させることにより調製して、222mgの所望の生成物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 1.82 (t,J=6.0 Hz,2H),2.67 (t,J=6.6 Hz,2H),3.79 (s,3H),3.85−3.91 (m,2H),6.86−6.91 (m,2H),6.96−7.02 (m,2H),7.54 (d,J=4.8 Hz,1H),7.58 (d,J=7.8 Hz,2H),7.83 (d,J=7.8 Hz,2H),8.03−8.08 (m,2H);ESI−MS(m/z)512.18(M+H)+。
{7−[(E)−2−(2−メトキシエトキシ−3−メトキシ)フェニル}ビニル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:
表題化合物は、中間体5(400mg、1.281mmol)を、エタノール(15ml)中にてナトリウムエトキシド(175mg、2.573mmol)の存在下、実施例24に記載の手順に従って(2−メトキシエトキシ)−3−メトキシ)ベンズアルデヒド(406mg、1.932mmol)と縮合させることにより調製して、107mgの所望の生成物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 3.46−3.52 (m,3H),3.60−3.70 (m,2H),3.80−3.89 (m,3H),4.10−4.20 (m,2H),6.86−6.95 (m,5H),7.49−7.56 (m,2H),7.65−7.71 (m,2H),7.90−7.97 (m,1H),8.30−8.40 (m,1H);ESI−MS(m/z)503.43(M+H)+
(実施例32)
{7−[(E)−2−(2−エトキシエトキシ)−3−メトキシ)フェニル−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:
表題化合物は、中間体5(350mg、1.072mmol)を、エタノール(15ml)中にてナトリウムエトキシド(146mg、2.147mmol)の存在下、実施例24に記載の手順に従って(2−エトキシエトキシ)−3−メトキシ)ベンズアルデヒド(372mg、1.501mmol)と縮合させることにより調製して、261mgの所望の生成物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 1.15 (t,J=6.6 Hz,3H),3.44−3.53 (m,4H),3.77 (s,3H),4.00−4.06 (m,2H),6.79 (d,J=15.0 Hz,1H),6.88 (d,J=5.1 Hz,1H),6.99 (d,J=4.5 Hz,2H),7.52 (d,J=5.1 Hz,1H),7.58 (d,J=7.8 Hz,2H),7.82 (d,J=8.1 Hz,2H),8.01 (d,J=5.1 Hz,1H),8.19 (d,J=15.6 Hz,1H);ESI−MS(m/z)515.80(M+H)+。
{7−[(E)−2−(2−シクロプロピルメトキシ)−3−メトキシフェニル]−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:
表題化合物は、中間体5(210mg、0.670mmol)を、エタノール(15ml)中にてナトリウムエトキシド(91mg、1.310mmol)の存在下、実施例24に記載の手順に従って2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシベンズアルデヒド(207mg、1.00mmol)と縮合させることにより調製して、106mgの所望の生成物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 0.23−0.25 (m,2H),0.46−0.49 (m,2H),3.65−3.68 (m,2H),3.76 (s,3H),6.88−6.98 (m,4H),7.51−7.59 (m,3H),7.80−7.83 (m,2H),7.99−8.01 (m,1H),8.16 (d,J=16.2 Hz,1H);ESI−MS(m/z)499.36(M+H)+。
7−[(E)−2−(2−シクロブチルメトキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロ メチル)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:
表題化合物は、中間体5(400mg、1.289mmol)を、エタノール(15ml)中にてナトリウムエトキシド(163mg、2.411mmol)の存在下、実施例24に記載の手順に従って2−シクロブチルメトキシ−3−メトキシベンズアルデヒド(368mg、1.603mmol)と縮合させることにより合成して、310mgの所望の生成物をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 1.80−1.86 (m,5H),1.98−2.04 (m,2H),3.77 (s,3H),3.82 (d,J=6.9 Hz,2H),6.87−7.00 (m,4H),7.51 (d,J=7.5 Hz,1H),7.59 (d,J=7.8 Hz,2H),7.84 (d,J=7.8 Hz,2H),8.01 (d,J=4.8 Hz,1H) 8.14 (d,J=15.6 Hz,1H);ESI−MS(m/z)513.30(M+H)+。
7−[(E)−2−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:
表題化合物は、中間体5(400mg、1.289mmol)を、エタノール(15ml)中にてナトリウムエトキシド(163mg、2.411mmol)の存在下、実施例24に記載の手順に従って2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシベンズアルデヒド(398mg、1.813mmol)と縮合させることにより調製して、296mgの所望の生成物をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 1.50−1.60 (m,6H),1.74−1.81 (m,2H),3.77 (s,3H),4.83 (s,1H),6.85−6.99 (m,4H),7.51 (d,J=5.1 Hz,1H),7.58 (d,J=8.1 Hz,2H),7.83 (d,J=7.2 Hz,2H),8.00 (d,J=4.8 Hz,1H),8.12 (d,J=15.6 Hz,1H);ESI−MS(m/z)529.30(M+H)+。
7−[(E)−2−{3−メトキシ−2−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニルビニル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン
表題化合物は、中間体5(350mg、1.127mmol)を、エタノール(20ml)中にてナトリウムエトキシド(153mg、2.207mmol)の存在下、実施例24に記載の手順に従って3−メトキシ−2−(ピリジン−2−イルメトキシ)ベンズアルデヒド(411mg、1.692mmol)と縮合させることにより合成して、289mgの所望の生成物をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 3.81 (s,3H),5.00 (s,2H),6.79 (d,J=16.2 Hz,1H),6.90−6.98 (m,1H),7.05 (d,J=4.5 Hz,2H),7.30−7.36 (m,1H),7.46−7.60 (m,4H),7.72−7.84 (m,3H),7.99−8.04 (m,1H),8.10 (d,J=15.6 Hz,1H),8.48−8.56 (m,1H);ESI−MS(m/z)512.18(M+H)+。
7−[(E)−2−(3−シクロプロピルメトキシ−4−メトキシフェニル)−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:
7−[(E)−2−(4−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:
7−[(E)−2−ピリジン−3−イルビニル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン
7−[(E)−2−(2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−6−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:
6−(4−ジメチルアミノフェニル)−7−[(E)−2−(2−イソブトキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:
6−(4−ジメチルアミノフェニル)−7−[(E)−2−(3−メトキシ−2−ネオペンチルオキシ)フェニル−1−エテニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:
7−[(E)−2−(2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−6−(4−メトキシ−フェニル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:
7−[(E)−2−(2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−6−(4−エトキシフェニル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:
7−[(E)−2−(2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−6−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:
3−4−{7−[(E)−2−(2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−5H−[1,3]チアゾロ−[3,2−α]ピリミジン−6−イル}フェノキシ)プロピルシアニド:
7−[(E)−2−(2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−6−(4−シクロ−プロピルメトキシフェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:
7−[(E)−2−(2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−6−(4−ジフルオロメトキシフェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:
7−[(E)−2−(2−シクロプロピルメトキシ−3−フルオロフェニル)−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:
7−[(E)−2−{2−イソペンチルオキシ−3−メトキシフェニル}−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:
7−[(E)−2−(2−イソブトキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:
表題化合物は、中間体15(350mg、1.071mmol)を、エタノール(15ml)中にてナトリウムエトキシド(146mg、2.147mmol)の存在下、実施例24の手順に従って2−イソブトキシ−3−メトキシベンズアルデヒド(312mg、1.516mmol)と縮合させることにより合成して、187mgの所望の生成物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 0.90− 0.99 (m,6H),1.80−1.86 (m,1H),3.58−3.65 (m,2H),3.77 (s,3H),6.85−6.93 (m,2H),6.99−7.06 (m,2H),7.40−7.50 (m,5H),7.96−8.02 (m,1H),8.09−8.14 (m,1H);ESI−MS(m/z)517.18(M+H)+。
7−[(E)−2−{3−メトキシ−2−ネオペンチルオキシフェニル}−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:
表題化合物は、中間体15(400mg、1.225mmol)を、エタノール(15ml)中にてナトリウムエトキシド(163mg、2.40mmol)の存在下、実施例24で概略を述べた手順に従って3−メトキシ−2−ネオペンチルオキシベンズアルデヒド(353mg、1.50mmol)と縮合させることにより調製して、320mgの所望の生成物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 1.01 (s,9H),3.52 (s,2H),3.77 (s,3H),6.82 (d,J=16.2 Hz,1H),6.92−6.94 (m,1H),6.99 (s,2H),7.48 (m,5H),7.98 (d,J=5.1 Hz,1H),8.22 (d,J=15.6 Hz,1H);ESI−MS(m/z)531.35(M+H)+。
7−[(E)−2−{2−(2−エトキシエトキシ)−3−メトキシフェニル}−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:
表題化合物は、中間体15(400mg、1.225mmol)を、エタノール(15ml)中にてナトリウムエトキシド(166mg、2.471mmol)の存在下、実施例24の手順に従って[2−(2−エトキシエトキシ)−3−メトキシ]ベンズアルデヒド(384mg、1.716mmol)と縮合させることにより合成して、291mgの所望の生成物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 1.15 (t,J=7.2 Hz,3H),3.45−3.51 (m,4H),3.78 (s,3H),4.00−4.08 (m,2H),6.80 (d,J=15.6 Hz,1H),6.82−6.89 (m,1H),6.99 (d,J=4.8 Hz,1H),7.00 (d,J=4.2 Hz,2H),7.40−7.48 (m,4H),7.51 (d,J=6.3 Hz,1H),8.00 (d,J=7.2 Hz,1H),8.17 (d,J=15.6 Hz,1H);ESI−MS(m/z)533.25(M+H)+。
7−[(E)−2−(3−メトキシ−2−プロポキシフェニル)−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:
表題化合物は、中間体15(400mg、1.225mmol)を、エタノール(25ml)中にてナトリウムエトキシド(176mg、2.301mmol)の存在下、実施例24で概略を述べた手順に従って3−メトキシ−2−プロポキシベンズアルデヒド(333mg、1.716mmol)と縮合させることにより調製して、295mgの所望の生成物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 0.94 (t,J=7.2 Hz,3H),1.53 (q,J=6.9 Hz,2H),3.31 (s,1H),3.77 (s,3H),3.80 (s,1H),6.91−6.99 (m,4H),7.40−7.46 (m,4H),7.50 (d,J=4.8 Hz,1H),7.95−8.07 (m,2H);ESI−MS(m/z)503.51(M+H)+。
7−[(E)−2−(3−メトキシ−2−ペンチルオキシフェニル)−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:
表題化合物は、中間体15(350mg、1.071mmol)を、エタノール(15ml)中にてナトリウムエトキシド(146mg、2.147mmol)の存在下、実施例24の手順に従って3−メトキシ−2−ペンチルオキシベンズアルデヒド(333mg、1.501mmol)と縮合させることにより合成して、261mgの所望の生成物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 0.91 (t,J=6.6 Hz,3H),1.33−1.42 (m,4H),1.50−1.58 (m,2H),3.77 (s,3H),3.83 (t,J=6.3 Hz,2H),6.85−6.90 (m,2H),6.96−7.02 (m,2H),7.40−7.47 (m,4H),7.51−7.90 (m,1H),7.95−8.02 (m,1H),8.06−8.12 (m,1H);ESI−MS(m/z)531.26(M+H)+。
4−{7−[(E)−2−{2−(4−フルオロブトキシ)−3−メトキシフェニル}−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:
表題化合物は、中間体15(400mg、1.225mmol)を、エタノール(25ml)中にてナトリウムエトキシド(166mg、2.471mmol)の存在下、実施例24の手順に従って[2−(4−フルオロブトキシ)−3−メトキシ]ベンズアルデヒド(384mg、1.716mmol)と縮合させることにより調製して、321mgの所望の生成物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 1.60−1.67 (m,2H),1.79−1.88 (m,2H),3.77 (s,3H),3.86 (t,J=6.0 Hz,2H),4.42 (t,J=5.4 Hz,1H),4.58 (t,J=6.0 Hz,1H),6.85−6.91 (m,2H),6.99−7.05 (m,2H),7.40−7.48 (m,4H),7.51 (d,J=4.8 Hz,1H),7.95−8.02 (m,1H),8.06−8.12 (m,2H);ESI−MS(m/z)536.00(M+H)+。
7−[(E)−2−(2−ブトキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:
表題化合物は、中間体15(400mg、1.225mmol)を、エタノール(25ml)中にてナトリウムエトキシド(166mg、2.457mmol)の存在下、実施例24に記載の手順に従って2−ブトキシ−3−メトキシベンズアルデヒド(337mg、1.716mmol)と縮合させることにより合成して、281mgの所望の生成物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 0.94 (t,J=6.9 Hz,3H),1.40−1.52 (m,4H),3.77 (s,3H),3.80−3.90 (m,2H),6.80−6.90 (m,2H),6.98−7.05 (m,2H),7.40−7.46 (m,4H),7.50 (d,J=4.8 Hz,1H),7.99 (d,J=6.0 Hz,1H),8.07 (d,J=15.6 Hz,1H);ESI−MS(m/z)517.15(M+H)+。
7−{(E)−2−[2−(シクロプロピルメトキシ)−3−メトキシフェニル}−1−エテニル]−6−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:
表題化合物は、中間体15(370mg、1.132mmol)を、エタノール(15ml)中にて実施例24に記載の手順に従って2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシベンズアルデヒド(327mg、1.583mmol)およびナトリウムエトキシド(154mg、2.264mmol)と縮合させることにより調製して、276mgの所望の生成物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 0.30−0.34 (m,2H),0.54−0.60 (m,2H),1.17−1.24 (m,1H),3.79 (d,J=7.2 Hz,2H),3.84 (s,3H),6.84−6.87 (m,1H),6.96−7.00 (m,4H),7.31 (d,J=8.4 Hz,2H),7.44 (d,J=8.7 Hz,2H),7.96 (d,J=4.8 Hz,1H),8.33 (d,J=15.6 Hz,1H);ESI−MS(m/z)515.18(M+H)+。
7−{(E)−(2,3−ジヒドロキシ)フェニル}−1−エテニル]−6−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:
−75℃に冷却した、実施例58(0.500g、0.971mmol)のDCM溶液に、BBr3 DCM溶液をゆっくりと加え、0.5時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に上げ、さらに2.0時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を飽和NaHCO3で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸留して、所望の化合物を得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 6.54−6.59 (m,1H),6.67−6.73 (m,2H),6.81 (d,J=15.6 Hz,1H),7.37−7.51 (m,5H),7.99 (d,J=4.8 Hz,1H),8.09 (d,J=15.6 Hz,1H),8.87 (br s,1H),9.56 (br s,1H).;ESI−MS(m/z)447.24(M+H)+。
7−{(E)−(2−シクロプロピルメトキシ−3−ヒドロキシ)フェニル]−1−エテニル}−6−(4−トリフルオロ−メトキシフェニル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:
実施例59(850mg、1.9mmol)、ブロモメチルシクロプロパン(283mg、2.0mmol)、およびK2CO3(315mg、2.2mmol)をDMFに溶かした溶液を、60℃で終夜18.0時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルに抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、560mgの所望の化合物を得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) 0.26 (d,J=3.6 Hz,2H),0.48 (d,J=6.9 Hz,2H),1.0−1.10 (m,1H),3.68 (d,J=6.9 Hz,2H),6.76−6.91 (m,4H),7.46−7.50 (m,5H),8.00 (d,J=4.8 Hz,1H),8.13 (d,J=16.2 Hz,1H),9.42 (s,1H)。
7−{(E)−2−[2−(シクロプロピルメトキシ)−3−エトキシフェニル}−1−エテニル]−6−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:
実施例60(60mg、0.119mmol)のDMF(5ml)溶液を、0℃にてNaH(6mg、0.167mmol)で処理した後、ヨウ化エチル(26mg、0.167mmol)を加えた。次いで、反応混合物を室温に、次いで60℃に温め、この温度で1.0時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、5%の酢酸エチルクロロホルム溶液を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、30mgの所望の化合物を得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 0.25 (d,J=4.5 Hz,2H),0.48 (d,J=7.2 Hz,2H),0.90−1.01 (m,1H),1.33 (t,J=6.9 Hz,3H),3.70 (d,J=7.2 Hz,2H),4.00 (q,J=6.6 Hz,2H),6.89−6.96 (m,3H),7.46 (s,3H),7.51 (d,J=4.8 Hz,1H),7.99 (d,J=5.1 Hz,1H),8.12 (d,J=15.3 Hz,1H);ESI−MS(m/z)529.43(M+H)+。
7−{(E)−2−[2−(シクロプロピルメトキシ)−3−(2−エトキシエトキシ)フェニル]−1−エテニル}−6−(4−トリフルオロ−メトキシフェニル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:
表題化合物は、実施例60(70mg、0.130mmol)を、DMF(2ml)中にて水素化ナトリウム(7mg、0.19mmol)の存在下、実施例61で概略を述べた手順に従って2−ブロモエチルエチルエーテル(29mg、0.191mmol)と反応させることにより合成して、50mgの所望の生成物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 0.23 (d,J=4.2 Hz,2H),0.47(d,J=7.2 Hz,2H),0.96−0.99 (m,1H),1.118 (t,J=6.3 Hz 3H),3.50 (q,J=6.3 Hz,2H),3.69−3.73 (m,4H),4.07 (s,2H),6.92−6.98 (m,4H),7.46 (s,3H),7.51 (d,J=4.2 Hz,2H),8.00 (d,J=3.9 Hz,1H),8.12 (d,J=15.6 Hz,1H);ESI−MS(m/z)573.76(M+H)+。
7−{(E)−2−[2−(シクロプロピルメトキシ)−3−ジフルオロメトキシフェニル]−1−エテニル}−6−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:
表題化合物は、DMF(2ml)中にて実施例60(70mg、0.13mmol)、Cs2CO3(84mg、0.26mmol)、およびClCHF2ガスを使用し、中間体14に記載の手順に従って調製して、58mgの所望の化合物を得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 0.25−0.28 (m,2H),0.51 (d,J=7.8 Hz,2H),0.80−1.10 (m,1H),3.69 (d,J=6.9 Hz,2H),6.90−7.00 (m,1H),7.10−7.15 (m,2H),7.27 (d,J=6.9 Hz,1H),7.46−7.53 (m,5H),8.00 (d,J=4.2 Hz,1H),8.09 (d,J=15.0 Hz,1H);ESI−MS(m/z)551.36(M+H)+。
7−{(E)−2−[2−(シクロプロピルメトキシ)−3−(シクロプロピルメトキシ)フェニル]−1−エテニル}−6−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:
表題化合物は、実施例60(70mg、0.13mmol)を、DMF(2ml)中にて、Cs2CO3(84mg、0.26mmol)を使用し、実施例61で概略を述べた手順に従ってブロモメチルシクロプロパン(26mg、0.19mmol)と縮合させることにより調製して、60mgの所望の化合物を得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 0.29 (d,J=3.9 Hz,2H),0.31 (d,J=3.9 Hz,2H),0.48 (d,J=6.9 Hz,2H),0.56 (d,J=7.2 Hz,3H),0.90−1.10 (m,1H),1.20−1.30 (m,1H) 3.73 (d,J=6.9 Hz,2H),3.81 (d,J=6.3 Hz,2H) 6.90−6.95 (m,4H),7.46−7.52 (m,5H),8.00 (d,J=4.8 Hz,1H),8.13 (d,J=15.6 Hz,1H);ESI−MS(m/z)555.40(M+H)+。
7−{(E)−2−[2−(シクロプロピルメトキシ)−3−(3−シアノプロポキシ)フェニル]−1−エテニル}−6−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:
表題化合物は、実施例60(60mg、0.130mmol)を、実施例61で概略を述べた手順に従って、NaHおよび4−ブロモブチロニトリル(28mg、0.191mmol)と反応させることにより合成して、50mgの所望の化合物を得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 0.25−0.26 (m,2H),0.50 (d,J=7.8 Hz,2H),0.90−1.10 (m,1H),2.04 (t,J=5.7 Hz 2H),2.65 (t,J=6.9 Hz 2H) 3.70 (d,J=6.9 Hz,2H),4.03 (t,J=5.1 Hz 2H),6.89−7.01 (m,4H),7.46−7.52 (m,5H),8.00 (d,J=4.8 Hz,1H),8.15 (d,J=15.9 Hz,1H);ESI−MS(m/z)568.64(M+H)+。
7−{(E)−2−[2−(シクロプロピルメトキシ)−3−プロポキシフェニル}−1−エテニル]−6−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:
表題化合物は、実施例60(70mg、1.3mmol)を、DMF中にてNaH(7mg、0.19mmol)を使用し、実施例61に記載の手順に従って1−ブロモプロパン(24mg、1.9mmol)と反応させることにより合成して、55mgの所望の化合物を得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 0.24−0.26 (m,2H),0.49 (d,J=7.2 Hz,2H),0.99 (t,J=7.5 Hz,3H),1.70−1.77 (m,2H),3.70 (d,J=3.9 Hz,2H),3.89−3.93 (m,2H),6.89−6.97 (m,4H),7.46−7.52 (s,5H),8.00 (d,J=4.5 Hz,1H),8.13 (d,J=16.2 Hz,1H);ESI−MS(m/z)543.26(M+H)+。
7−[(E)−2−{2−シクロブチルメトキシ−3−メトキシフェニル}−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:
表題化合物は、中間体15(350mg、1.012mmol)を、エタノール(15ml)中にてナトリウムエトキシド(146mg、2.147mmol)の存在下、実施例24に記載の手順に従って2−シクロブチルメトキシ−3−メトキシベンズアルデヒド(330mg、1.501mmol)と縮合させることにより調製して、292mgの所望の生成物をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 1.80−1.90 (m,5H),2.00−2.08 (m,2H),3.77 (s,3H),3.83 (d,J=6.9 Hz,2H),6.80−6.87 (m,2H),6.91−6.99 (m,2H),7.40−7.46 (m,4H),7.51 (d,J=4.8 Hz,1H ),7.99 (d,J=3.6 Hz,1H ),8.12 (d,J=15.6 Hz,1H);ESI−MS(m/z)529.13(M+H)+。
7−[(E)−2−{2−(シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル}−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:
表題化合物は、中間体15(350mg、1.012mmol)を、エタノール(15ml)中にてナトリウムエトキシド(146mg、2.147mmol)の存在下、実施例24の手順に従って2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシベンズアルデヒド(330mg、1.501mmol)と縮合させることにより合成して、251mgの所望の生成物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 1.54−1.62 (m,6H),1.75−1.82 (m,2H),3.77 (s,3H),4.80− 4.87 (m,1H),6.84− 6.93 (m,2H),6.98 (d,J=4.8 Hz,2H),7.46−7.52 (m,5H),7.98 (d,J=4.2 Hz,1H),8.10 (d,J=15.6 Hz,1H);ESI−MS(m/z)529.49(M+H)+。
7−[(E)−2−(2−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:
表題化合物は、実施例68(38mg、0.071mmol)を48%の臭化水素および酢酸(1:1)(2ml)で処理することにより調製して、14mgの所望の生成物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 3.78 (s,3H),6.71 (t,J=8.1 Hz,1H),6.85−6.91 (m,4H),7.40−7.46 (m,3H),7.51 (d,J=6.1 Hz,1H),8.00 (d,J=4.8 Hz,1H),8.10 (d,J=15.6 Hz,1H) 9.17 (br s,1H);ESI−MS(m/z)461.35(M+H)+。
4−{7−[(E)−2−{3−メトキシ−2−(2−トリフルオロメチルプロポキシ)フェニル}−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:
表題化合物は、実施例69(100mg、0.210mmol)を、DMF(3ml)中にて、実施例61に記載の手順に従ってCs2CO3(136mg、0.421mmol)および1,1,1−トリフルオロ−3−ヨードプロパン(121mg、0.542mmol)で処理することにより調製して、所望の化合物を得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 2.25−2.63 (m,2H),3.80 (s,3H),4.04−4.08 (m,2H),6.89−6.98 (m,2H),6.98−7.08 (m,2H),7.49−7.54 (m,5H),8.01−8.03 (m,1H),8.09 (d,J=15.6 Hz,1H);ESI−MS(m/z)558.81(M+H)+。
7−[(E)−2−(2−シクロヘキシルメトキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:
表題化合物は、中間体15(350mg、1.072mmol)を、エタノール(15ml)中にてナトリウムエトキシド(146mg、2.147mmol)の存在下、実施例24で概略を述べた手順に従って2−シクロヘキシルメトキシ−3−メトキシベンズアルデヒド(372mg、1.501mmol)と縮合させることにより調製して、281mgの所望の生成物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 1.03−1.10 (m,2H),1.18−1.25 (m,3H),1.68−1.79 (m,6H),3.60−3.68 (m,2H),3.77 (s,3H),6.81−6.88 (m,2H),6.91−6.96 (m,3H),7.40−7.46 (m,5H),7.98 (d,J=6.3 Hz,1H),8.14 (d,J=15.0 Hz,1H);ESI−MS(m/z)557.44(M+H)+。
7−[(E)−2−(2−シクロヘキシルオキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:
表題化合物は、中間体15(350mg、1.072mmol)を、エタノール(15ml)中にてナトリウムエトキシド(146mg、2.147mmol)の存在下、実施例24で概略を述べた手順に従って(2−シクロヘキシルオキシ−3−メトキシ)ベンズアルデヒド(351mg、1.501mmol)と縮合させることにより合成して、251mgの所望の生成物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 1.15−1.21 (m,4H),1.33−1.49 (m,2H),1.68−1.79 (m,2H),1.76−1.83 (m,2H),3.74 (s,3H),3.95−4.05 (m,1H),6.87 (d,J=6.3 Hz,2H),6.97 (d,J=7.2 Hz,4H),7.40−7.46 (m,2H),7.50 (d,J=6.3 Hz,1H),7.99 (d,J=6.3 Hz,1H),8.08 (d,J=15.6 Hz,1H);ESI−MS(m/z)543.57(M+H)+。
7−[(E)−2−{3−メトキシ−2−(2−メトキシエトキシ)フェニル}−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:
表題化合物は、中間体15(350mg、1.072mmol)を、エタノール(15ml)中にてナトリウムエトキシド(146mg、2.147mmol)の存在下、実施例24の手順に従って3−メトキシ−2−(2−メトキシエトキシ)ベンズアルデヒド(316mg、1.501mmol)と縮合させることにより合成して、286mgの所望の生成物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 3.33−3.40 (m,3H),3.45−3.51 (m,2H),3.78 (s,3H),3.95−4.03 (m,2H),6.82 (d,J=15.6 Hz,1H),6.85−6.91 (m,1H),7.00 (d,J=4.2 Hz,2H),7.45−7.52 (m,5H),8.00 (d,J=4.8 Hz,1H),8.19 (d,J=15.6 Hz,1H);ESI−MS(m/z)518.19(M+H)+。
4−{7−[(E)−2−{3−メトキシ−2,2−ジメチルプロポキシ}フェニルビニル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン
表題化合物は、中間体15(350mg、1.012mmol)を、ナトリウムエトキシド(145mg、2.145mmol)の存在下、実施例24で概略を述べた手順に従って2−(3−シアノプロポキシ)−3−メトキシ−ベンズアルデヒド(329mg、1.501mmol)と縮合させることにより合成して、250mgの所望の生成物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 1.82−1.87 (m,2H),2.67 (t,J=7.2 Hz,2H),3.89 (t,J=6.9 Hz,1H),6.86−6.91 (m,2H),7.02 (s,2H),7.46 (s,4H),7.52 (d,J=4.8 Hz,1H),7.99−8.03 (m,2H);ESI−MS(m/z)528.48(M+H)+。
7−[(E)−2−(2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−2−メチル−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:
7−[(E)−2−(2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−3−メチル−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:
7−[(E)−2−(2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−2,3−ジメチル−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:
2−クロロ−7−[(E)−2−(2−(2,2−ジメチルプロポキシ)−3−メトキシフェニル)ビニル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:
2−クロロ−6−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−7−[(E)−2−(2−(2,2−ジメチルプロポキシ)−3−メトキシ−フェニル)ビニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:
4−{2−クロロ−7−[(E)−2−(2−(2,2−ジメチルプロポキシ)−3−メトキシフェニル)ビニル]−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−6−イル}ベンゾニトリル:
2−クロロ−6−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−7−[(E)−2−(2−イソブトキシ−3−メトキシフェニル)ビニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−5−オン:
4−{7−[(E)−2−(3−メトキシ−2−ネオペンチルオキシフェニル)−1−エテニル]−5−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−α]ピリミジン−6−イル}ベンゾニトリル:
4−(2−{(E)−2−[2−(3−シアノプロポキシ)−3−メトキシフェニル}−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ベンゾ[4,5]−[1,3]チアゾロ−[3,2]ピリミジン−3−イル)ベンゾニトリル:
表題化合物は、中間体22(350mg、1.102mmol)を、エタノール(15ml)中にてナトリウムエトキシド(150mg、2.203mmol)の存在下、実施例24で概略を述べた手順に従って4−(2−ホルミル−6−メトキシフェノキシ)ブタンニトリル(338mg、1.543mmol)と縮合させることにより調製して、281mgの所望の生成物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 1.88 (t,J=7.2 Hz,2H),2.71 (t,J=7.2 Hz,2H),3.79 (s,3H),3.93 (t,J=7.5 Hz,2H),6.84 (d,J=15.3 Hz,1H),6.98−7.06 (m,3H),7.55−7.61 (m,4H),7.96 (d,J=8.4 Hz,2H),8.06−8.12 (m,2H),8.80−8.89 (m,1H);ESI−MS(m/z)519.24(M+H)+。
4−(2−{(E)−2−[3−メトキシ−2−(メトキシエトキシ)フェニル}−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ベンゾ[4,5]−[1,3]チアゾロ−[3,2]ピリミジン−3−イル)ベンゾニトリル:
表題化合物は、中間体22(340mg、1.072mmol)を、エタノール(15ml)中にてナトリウムエトキシド(146mg、2.147mmol)の存在下、実施例24で概略を述べた手順に従って3−メトキシ−[2−(2−メトキシエトキシ)]ベンズアルデヒド(315mg、1.501mmol)と縮合させることにより合成して、261mgの所望の生成物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 3.37 (s,3H),3.51 (s,2H),3.78 (s,3H),4.04 (s,2H),6.78 (d,J=15.6 Hz,1H),6.97−7.03 (m,3H),7.57−7.61 (m,4H),7.95 (d,J=8.4 Hz,2H),8.02−8.08 (m,1H),8.27 (d,J=15.6 Hz,1H),8.43−8.49 (m,1H);ESI−MS(m/z)510.47(M+H)+。
4−{2−[(E)−2−[2−(2−エトキシエトキシ)−3−メトキシ]フェニル}−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ベンゾ[4,5]−[1,3]チアゾロ−[3,2]ピリミジン−3−イル)ベンゾニトリル:
表題化合物は、中間体22(400mg、1.262mmol)を、エタノール(15ml)中にてナトリウムエトキシド(171mg、2.527mmol)の存在下、実施例24で概略を述べた手順に従って2−(2−エトキシエトキシ)−3−メトキシ)ベンズアルデヒド(395mg、1.762mmol)と縮合させることにより調製して、310mgの所望の生成物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 1.20 (t,J=6.9 Hz,3H),3.50−3.56 (m,4H),3.78 (s,3H),4.04−4.10 (m,2H),6.76 (d,J=15.6 Hz,1H),6.95−7.01 (m,3H),7.54−7.61 (m,4H),7.95 (d,J=8.4 Hz,2H),8.04−8.10 (m,1H),8.23 (d,J=15.6 Hz,1H),8.80−8.90 (m,1H);ESI−MS(m/z)523.67(M+H)+。
4−{2−[(E)−2−[2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシ]フェニル}−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ベンゾ[4,5]−[1,3]チアゾロ−[3,2]ピリミジン−3−イル)ベンゾニトリル:
表題化合物は、中間体22(350mg、1.102mmol)を、エタノール(15ml)中にてナトリウムエトキシド(150mg、2.047mmol)の存在下、実施例24で概略を述べた手順に従って2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシベンズアルデヒド(341mg、1.653mmol)と縮合させることにより合成して、251mgの所望の生成物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 0.25−0.33 (m,2H),0.50−0.54 (m,2H),1.10−1.20 (m,1H),3.71 (d,J=3.6 Hz,2H),3.77 (s,3H),6.83 (d,J=15.6 Hz,1H),6.95−7.09 (m,3H),7.53−7.60 (m,4H),7.90−7.99 (m,2H),8.02−8.08 (m,1H),8.22 (d,J=15.6 Hz,1H),8.80−8.90 (m,1H);ESI−MS(m/z)506.27(M+H)+。
4−{2−[(E)−2−[2−ブトキシ−3−メトキシ]フェニル}−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ベンゾ[4,5]−[1,3]チアゾロ−[3,2]ピリミジン−3−イル)ベンゾニトリル:
表題化合物は、中間体22(250mg、0.783mmol)を、エタノール(15ml)中にてナトリウムエトキシド(107mg、1.572mmol)の存在下、実施例24で概略を述べた手順に従って(2−ブトキシ−3−メトキシ)ベンズアルデヒド(229mg、1.104mmol)と縮合させることにより合成して、251mgの所望の生成物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 0.98−1.04 (m,3H),1.53 (s,4H),3.77 (s,3H),3.85 (s,2H),6.88 (d,J=15.6 Hz,1H),6.95−7.09 (m,2H),7.54−7.61 (m,5H),7.96 (d,J=8.4 Hz,2H),8.02−8.09 (m,1H),8.15 (d,J=15.6 Hz,1H),8.82−8.88 (m,1H);ESI−MS(m/z)508.31(M+H)+。
4−{2−[(E)−2−[2−(3−メチルブトキシ−3−メトキシ]フェニル}−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ベンゾ[4,5]−[1,3]チアゾロ−[3,2]ピリミジン−3−イル)ベンゾニトリル:
表題化合物は、中間体22(250mg、0.781mmol)を、エタノール(15ml)中にてナトリウムエトキシド(107mg、1.572mmol)の存在下、実施例24で概略を述べた手順に従って2−(3−メチルブトキシ−3−メトキシ)ベンズアルデヒド(215mg、1.102mmol)と縮合させることにより合成して、212mgの所望の生成物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 0.98 (d,J=6.9 Hz,6H),1.46 (q,J=6.3 Hz,2H),3.15 (d,J=5.4 Hz,1H),3.78 (s,3H),3.88 (t,J=6.3 Hz,2H),6.87 (d,J=15.6 Hz,1H),6.95−7.09 (m,3H),7.53−7.60 (m,4H),7.95 (d,J=8.4 Hz,2H),8.04−8.10 (m,1H),8.14 (d,J=15.6 Hz,1H),8.80−8.90 (m,1H);ESI−MS(m/z)522.29(M+H)+。
4−{2−[(E)−2−[2−シクロブチルメトキシ−3−メトキシ]フェニル}−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ベンゾ[4,5]−[1,3]チアゾロ−[3,2]ピリミジン−3−イル)ベンゾニトリル:
表題化合物は、中間体22(250mg、0.781mmol)を、エタノール(15ml)中にてナトリウムエトキシド(107mg、1.571mmol)の存在下、実施例24で概略を述べた手順に従って2−(シクロブチルメトキシ−3−メトキシ)ベンズアルデヒド(243mg、1.101mmol)と縮合させることにより合成して、227mgの所望の生成物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 1.85−1.92 (m,5H),1.98−2.11 (m,2H),3.78 (s,3H),3.85 (d,J=6.0 Hz,2H) 6.84 (d,J=15.6 Hz,1H),6.98−7.05 (m,3H),7.56−7.62 (m,4H),7.96 (d,J=7.8 Hz,2H),8.03−8.09 (m,1H),8.20 (d,J=15.6 Hz,1H),8.80−8.89 (m,1H);ESI−MS(m/z)520.28(M+H)+。
4−{2−[(E)−2−[3−メトキシ−2−ピリジン−2−イルオキシ]フェニル}−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ベンゾ[4,5]−[1,3]チアゾロ−[3,2]ピリミジン−3−イル)ベンゾニトリル:
表題化合物は、中間体22(350mg、1.102mmol)を、エタノール(15ml)中にてナトリウムエトキシド(150mg、2.201mmol)の存在下、実施例24で概略を述べた手順に従って3−メトキシ−2−(ピリジン−2−イルオキシ)ベンズアルデヒド(376mg、1.541mmol)と縮合させることにより合成して、296mgの所望の生成物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 3.82 (s,3H),5.01 (s,2H),6.77 (d,J=15.6 Hz,1H),6.98−7.06 (m,3H),7.36 (t,J=5.4 Hz,1H),7.54−7.62 (m,5H),7.88 (d,J=8.1 Hz,3H),8.00−8.08 (m,1H),8.13 (d,J=15.6 Hz,1H),8.56 (d,J=3.9 Hz,1H ),8.80−8.86 (m,1H);ESI−MS(m/z)543.28(M+H)+。
2−{(E)−2−[(2−シクロプロピルメトキシ)−3−メトキシフェニル]−1−エテニル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4H−ベンゾ[4,5][1,3]チアゾロ−[3,2−α]ピリミジン−4−オン:
表題化合物は、中間体23(250mg、0.690mmol)を、エタノール(15ml)中にてナトリウムエトキシド(94mg、1.380mmol)の存在下、実施例24で概略を述べた手順に従って2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシベンズアルデヒド(200mg、0.970mmol)と縮合させることにより合成して、160mgの所望の生成物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 0.28−0.30 (m,2H),0.51−0.53 (m,2H),0.90−1.01 (m,1H),3.69 (d,J=7.5 Hz,2H),3.77 (s,3H),6.92 (d,J=15.6 Hz,2 H),6.98−7.00 (m,2H),7.56−7.64 (m,4H),7.84−7.86 (m,2H),8.06−8.08 (m,1H),8.22 (d,J=15.6 Hz,1H),8.84−8.86 (m,1H);ESI−MS(m/z)549.36(M+H)+。
2−{(E)−2−[(2−メトキシエトキシ)−3−メトキシフェニル]−1−エテニル}−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4H−ベンゾ[4,5][1,3]チアゾロ−[3,2−α]ピリミジン−4−オン:
表題化合物は、中間体23(250mg、0.690mmol)を、エタノール(15ml)中にてナトリウムエトキシド(94mg、1.380mmol)の存在下、実施例24で概略を述べた手順に従って2−(2−メトキシエトキシ)−3−メトキシベンズアルデヒド(218mg、0.970mmol)と縮合させることにより合成して、178mgの所望の生成物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 3.37 (s,3H),3.50 (br s,2H),3.78 (s,3H),4.04 (br s,2H),6.82 (d,J=15.6 Hz,1H),6.94−6.95 (m,1H),7.00−7.02 (m,2H),7.55−7.57 (m,2H),7.62−7.64 (m,2H),7.84−7.86 (m,2H),8.05−8.07 (m,1H),8.27 (d,J=15.6 Hz,1H),8.85−8.87 (m,1H);ESI−MS(m/z)553.81(M+H)+。
2−{(E)−2−[(2−エトキシエトキシ)−3−メトキシフェニル]−1−エテニル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4H−ベンゾ[4,5][1,3]チアゾロ−[3,2−α]ピリミジン−4−オン:
表題化合物は、中間体23(250mg、0.690mmol)を、エタノール(15ml)中にてナトリウムエトキシド(94mg、1.380mmol)の存在下、実施例24で概略を述べた手順に従って2−(2−エトキシエトキシ)−3−メトキシベンズアルデヒド(204mg、0.970mmol)と縮合させることにより合成して、178mgの所望の生成物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 1.91 (t,J=6.9 Hz,3H),3.48−3.55 (m,4H),3.78 (s,3H),4.06 (br s,2H),6.81 (d,J=15.6 Hz,1H),6.92−6.94 (m,1H),7.00−7.02 (m,1H),7.55−7.57 (m,2H),7.61−7.64 (m,2H),7.84−7.87 (m,2H),8.07−8.09 (m,1H),8.23 (d,J=15.6 Hz,1H),8.84−8.87 (m,1H);ESI−MS(m/z)567.21(M+H)+。
2−{(E)−2−[(3−シアノプロポキシ−3−メトキシ)フェニル]−1−エテニル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4H−ベンゾ[4,5][1,3]チアゾロ−[3,2−α]ピリミジン−4−オン:
表題化合物は、中間体23(250mg、0.690mmol)を、エタノール(15ml)中にてナトリウムエトキシド(94mg、1.380mmol)の存在下、実施例24で概略を述べた手順に従って2−(3−シアノプロポキシ)−3−メトキシベンズアルデヒド(213mg、0.970mmol)と縮合させることにより合成して、168mgの所望の生成物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO−d6) δ 1.81−1.85 (m,2H),2.65−2.70 (m,2H),3.79 (s,3H),3.89−3.90 (m,2H),6.90 (d,J=16.2 Hz,1H),6.99−7.03 (m,3H),7.55−7.64 (m,4H),7.85−7.88 (m,2H),8.04−8.09 (m,2H),8.84−8.86 (m,1H);ESI−MS(m/z)562.36(M+H)+。
2−{(E)−2−[3−メトキシ−2−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−1−エテニル}−3−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−4H−ベンゾ[4,5][1,3]チアゾロ−[3,2−α]ピリミジン−4−オン:
2−{(E)−2−[3−メトキシ−2−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−1−エテニル}−3−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−4H−ベンゾ[4,5][1,3]チアゾロ−[3,2−α]ピリミジン−4−オン:
2−{(E)−2−[(2−エトキシエトキシ)−3−メトキシフェニル]−1−エテニル}−3−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−4H−ベンゾ[4,5][1,3]チアゾロ−[3,2−α]ピリミジン−4−オン:
2−[(E)−2−(2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシフェニル)ビニル]−3−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−10−メチルピリミド[1,2−α]ベンゾイミダゾール−4(10H)−オン:
本発明の実例となる実施例のTRPV3活性について、Toth,A.、Kedei,N.、Wang,Y.、およびBlumberg,P. M.、Life Sciences(2003年)、第73巻、487〜498頁に記載の手順の変法に従ってスクリーニングする。化合物のスクリーニングは、当業者に公知の他の方法および手順によって実施することもできる。そのようなスクリーニング法は、(a)Hu,H−Z.ら、J. Biol. Chem.(2004年)、第279巻、35741〜35747頁;(b)Smith,G. Dら、Nature(2002年)、第418巻、186〜190頁;(c)Peier,A. M.ら、Science(2002年)、第296巻、2046〜2049頁で見ることができる。
TRPV3受容体活性化の阻害を、2−アミノエトキシジフェニルボラート(2−APB)によって誘導される細胞の放射性カルシウム取込みの阻害として追跡した。試験化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解させて20mMの保存溶液を調製し、次いで、1.8mMのCaCl2を含有するDMEM/F−12の単純培地を使用して希釈し、所望の濃度を得た。反応液中のDMSOの最終濃度は0.5%(v/v)とした。ヒトTRPV3を発現させるCHO細胞を、10%のFBS、1%のペニシリン−ストレプトマイシン溶液、400μg/mlのG−418を含有するDMEM/F−12培地において増殖させた。実験日にウェルあたり約50,000細胞となるように、アッセイの24時間前に細胞を96ウェルプレートに播種した。細胞を試験化合物で10分間かけて処理した後、最終濃度を500μMとした2−APBおよび5μCi/mlの45Ca+2を4分間加えた。1%のTriton X−100、0.1%のデオキシコール酸塩、および0.1%のSDSを含有する緩衝液を使用して、細胞を洗浄し、溶解させた。可溶化液中の放射能を、液体シンチラントを加えた後Packardt Topcountで測定した。濃度反応曲線は、試験アゴニストなしで得られた最大反応の%としてプロットした。IC50値は、GraphPad PRISMソフトウェアを使用して、濃度反応曲線から非線形回帰分析によって算出した。
Claims (55)
- 式(I)の化合物
Yは、CR3またはNであり、
環Aは、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
Rの各存在は、同じでも異なってもよく、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−ORa、置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シアノアルキル、シアノアルキルオキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または複素環基から選択され、
R1およびR3は、同じでも異なってもよく、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−COOH、置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環基、−NR4R5、−S(O)pNR4R5、または−S(O)pR4からそれぞれ独立に選択されるか;あるいはR1およびR3は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていても非置換でもよく、飽和でも不飽和でも部分的飽和でもよい5〜7員環を形成していてもよく、該環は、O、NRbまたはSから選択される1個または複数のヘテロ原子を任意選択で含んでいてもよく、
R2は、アリール、ヘテロアリール、または複素環基であり、それぞれが、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、−COOH、−NR4R5、アシル、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルコキシ、シアノアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、複素環基、およびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択される置換基によって任意選択で一置換または多置換されていてもよく、
Raの各存在は、同じでも異なってもよく、水素、置換もしくは非置換アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環基、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
Rbの各存在は、水素、置換もしくは非置換アルキル、またはアリールアルキルから選択され、
R4およびR5の各存在は、同じでも異なってもよく、水素、置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環基、またはヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択され、
「n」は、0〜5の範囲(0と5を含める)の整数であり、
「p」は、0〜2の範囲(0と2を含める)の整数である]
または薬学的に許容されるその塩。 - 式(IIa)
Ra1およびRa2はそれぞれ、同じでも異なってもよく、水素、置換もしくは非置換アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環基、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルから選択され、
R6の各存在は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、−COOH、−NR4R5、アシル、置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アルコキシ、シアノアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、複素環基、またはヘテロアリールからそれぞれ独立に選択され、
R4およびR5の各存在は、同じでも異なってもよく、水素、置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環基、またはヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Rbの各存在は、水素、置換もしくは非置換アルキル、またはアリールアルキルから選択され、
「m」は、0〜3の範囲(0と3を含める)の整数であり、
「p」は、0〜2の範囲(0と2を含める)の整数である]
を有する、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - 式(III)
R6aの各存在は、同じでも異なってもよく、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、−COOH、−NR4R5、アシル、置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アルコキシ、シアノアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、複素環基、またはヘテロアリールからそれぞれ独立に選択され、
R7の各存在は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環基、−NR4R5、−S(O)pNR4R5、または−S(O)pR4からそれぞれ独立に選択され、
R4およびR5の各存在は、同じでも異なってもよく、水素、置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環基、またはヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択され、
「n」は、0〜5の範囲(0と5を含める)の整数であり、
「p」は、0〜2の範囲(0と2を含める)の整数であり、
「m」は、0〜3の範囲(0と3を含める)の整数であり、
「r」は、0〜4の範囲の整数である]
を有する、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R2が置換アリールである、請求項1に記載の化合物。
- R2が、パラ位で一置換されたフェニルであり、該パラ位置換基が、シアノ、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、t−ブチル(t−bytyl)、またはN,N−ジメチルアミノである、請求項5に記載の化合物。
- Ra1が、水素、置換もしくは非置換アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環基、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルである、請求項2に記載の化合物。
- Ra2が、水素、置換もしくは非置換アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環基、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルである、請求項2に記載の化合物。
- Ra1がシクロアルキルアルキルである、請求項2に記載の化合物。
- Ra1がシクロプロピルメチルである、請求項9に記載の化合物。
- Ra2がアルキルである、請求項2に記載の化合物。
- Ra2がメチルである、請求項11に記載の化合物。
- R2が、ハロゲン化されたフェニルまたはハロアルコキシフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- R2が、ジフルオロメトキシフェニルまたはトリフルオロメトキシフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- R2が、置換または非置換ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- 環Aがアリールである、請求項1に記載の化合物。
- Rがハロゲンである、請求項1に記載の化合物。
- Rが−ORaである、請求項1に記載の化合物。
- Raが水素である、請求項18に記載の化合物。
- Raがアルキルである、請求項18に記載の化合物。
- アルキルがメチルである、請求項20に記載の化合物。
- Raがシクロアルキルアルキルである、請求項18に記載の化合物。
- シクロアルキルアルキルがシクロプロピルメチルである、請求項22に記載の化合物。
- YがCR3である、請求項1に記載の化合物。
- R3が、水素、アルキル、またはハロアルキルである、請求項24に記載の化合物。
- R3がメチルである、請求項25に記載の化合物。
- R3がトリフルオロメチルである、請求項25に記載の化合物。
- R1が、水素、ハロゲン、またはメチルである、請求項1に記載の化合物。
- R6がハロアルコキシである、請求項2に記載の化合物。
- R6がトリフルオロアルコキシである、請求項2に記載の化合物。
- R6がトリフルオロメトキシである、請求項30に記載の化合物。
- 7−{(E)−2−[2−(シクロプロピルメトキシ)−3−メトキシフェニル]ビニル}−6−フェニル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
6−[4−(tert−ブチルフェニル)]−7−[(E)−2−(2−シクロプロピルメトキシ)−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
1−{4−{7−[(E)−2−(2−シクロプロピルメトキシ)−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−6−イル}フェニル}−1−エタノン、
6−(4−ジメチルアミノフェニル)−7−[(E)−2−(2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシフェニル]−1−エテニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−[(E)−2−(2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−6−(4−ヒドロキシフェニル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−[(E)−2−(2−シクロプロピルメトキシ)−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−6−(3,5−ジフルオロフェニル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
4−{7−[(E)−2−(2−ブトキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−6−イル}ベンゾニトリル、
4−{7−[(E)−2−(3−メトキシ−2−ペンチルオキシフェニル)−1−エテニル]−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−6−イル}ベンゾニトリル、
4−{7−[(E)−2−(3−メトキシ−2−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−1−エテニル}−5−オキソ−5H−[1,3]−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−6−イル}ベンゾニトリル、
4−{7−[(E)−2−(2−エトキシエトキシ−3−メトキシフェニル]−1−エテニル}−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−6−イル}ベンゾニトリル、
4−{7−[(E)−2−[2−(シクロプロピルメトキシ)−3−メトキシフェニル]−1−エテニル}−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
4−{7−[(E)−2−(2−シクロヘキシルメトキシ−3−メトキシ)フェニル−1−エテニル]−5−オキソ−5H−[1,3]−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−6−イル}ベンゾニトリル、
4−{7−[(E)−2−[2−(3−フルオロベンジルオキシ)−3−メトキシフェニル−1−エテニル]−5−オキソ−5H−[1,3]−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−6−イル}ベンゾニトリル、
4−{7−[(E)−2−{3−メトキシ−2−(2−ピリジニルメトキシ)フェニル]−1−エテニル]}−5−オキソ−5H−[1,3]−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−6−イル}ベンゾニトリル、
4−{7−[(E)−2−{2−(3−シアノプロポキシ)−3−(メトキシフェニル]−1−エテニル]}−5−オキソ−5H−[1,3]−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−6−イル}ベンゾニトリル、
7−[(E)−2−(3−メトキシ−2−プロポキシフェニル)−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−[(E)−2−(2−ブトキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−[(E)−2−(2−イソブトキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−[(E)−2−(2−イソペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
3−{2−メトキシ−6−{[(E)−2−{5−オキソ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル}−1−エテニル]フェノキシ)プロピルシアニド、
{7−[(E)−2−(2−メトキシエトキシ−3−メトキシ)フェニル}ビニル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
{7−[(E)−2−(2−エトキシエトキシ)−3−メトキシ)フェニル−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−[(E)−2−{3−メトキシ−2−ネオペンチルオキシフェニル}−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、および
7−[(E)−2−(3−メトキシ−2−ネオペンチルオキシ)フェニル−1−エテニル]−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オンまたは
薬学的に許容されるその塩から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 4−{7−[(E)−2−{3−メトキシ−2−(2−トリフルオロメチルプロポキシ)フェニル}−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−{(E)−2−[2−(シクロプロピルメトキシ)−3−メトキシフェニル}−1−エテニル]−6−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−{(E)−2−[2−(シクロプロピルメトキシ)−3−ジフルオロメトキシフェニル]−1−エテニル}−6−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−[(E)−2−{2−イソペンチルオキシ−3−メトキシフェニル}−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
4−{7−[(E)−2−(3−メトキシ−2−ネオペンチルオキシフェニル)−1−エテニル]−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−6−イル}ベンゾニトリル、
7−[(E)−2−(3−メトキシ−2−ペンチルオキシフェニル)−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−[(E)−2−(2−イソブトキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−[(E)−2−(2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−2−メチル−6−[4−(トリフルオロ−メトキシ)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−[(E)−2−{2−シクロブチルメトキシ−3−メトキシフェニル}−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−[(E)−2−(2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−6−(4−ジフルオロメトキシフェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−[(E)−2−(3−メトキシ−2−プロポキシフェニル)−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−[(E)−2−(2−ブトキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
{7−[(E)−2−(2−シクロプロピルメトキシ)−3−メトキシフェニル]−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
4−{7−[(E)−2−(2−イソペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−6−イル}ベンゾニトリル、
4−{7−[(E)−2−(2−イソブトキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]−ピリミジン−6−イル}ベンゾニトリル、
4−{7−[(E)−2−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニル−1−エテニル]−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ−[3,2−a]ピリミジン−6−イル}ベンゾニトリル、
4−{7−[(E)−2−(2−シクロブチルメトキシ−3−メトキシ)フェニル−1−エテニル]−5−オキソ−5H−[1,3]−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−6−イル}ベンゾニトリル、
7−[(E)−2−{2−(2−エトキシエトキシ)−3−メトキシフェニル}−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−[(E)−2−(2−シクロブチルメトキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−[(E)−2−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−[(E)−2−{3−メトキシ−2−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニルビニル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−[(E)−2−(2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−6−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
6−(4−ジメチルアミノフェニル)−7−[(E)−2−(2−イソブトキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、および
6−(4−ジメチルアミノフェニル)−7−[(E)−2−(3−メトキシ−2−ネオペンチルオキシ)フェニル−1−エテニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オンまたは
薬学的に許容されるその塩から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 7−[(E)−2−(2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−6−(4−メトキシフェニル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−[(E)−2−(2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−6−(4−エトキシフェニル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−[(E)−2−(2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−6−(4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
3−4−{7−[(E)−2−(2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−5H−[1,3]チアゾロ−[3,2−a]ピリミジン−6−イル}フェノキシ)プロピルシアニド、
7−[(E)−2−(2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−6−(4−シクロプロピル−メトキシフェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
4−{7−[(E)−2−{2−(4−フルオロブトキシ)−3−メトキシフェニル}−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−{(E)−(2,3−ジヒドロキシ)フェニル}−1−エテニル]−6−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−{(E)−(2−シクロプロピルメトキシ−3−ヒドロキシ)フェニル]−1−エテニル}−6−(4−トリフルオロ−メトキシフェニル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−{(E)−2−[2−(シクロプロピルメトキシ)−3−エトキシフェニル}−1−エテニル]−6−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−{(E)−2−[2−(シクロプロピルメトキシ)−3−(2−エトキシエトキシ)フェニル]−1−エテニル}−6−(4−トリフルオロ−メトキシフェニル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−{(E)−2−[2−(シクロプロピルメトキシ)−3−(シクロプロピルメトキシ)フェニル]−1−エテニル}−6−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−{(E)−2−[2−(シクロプロピルメトキシ)−3−(3−シアノプロポキシ)フェニル]−1−エテニル}−6−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−{(E)−2−[2−(シクロプロピルメトキシ)−3−プロポキシフェニル}−1−エテニル]−6−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−[(E)−2−{2−(シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル}−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−[(E)−2−(2−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−[(E)−2−(2−シクロヘキシルメトキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−[(E)−2−(2−シクロヘキシルオキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−[(E)−2−{3−メトキシ−2−(2−メトキシエトキシ)フェニル}−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
4−{7−[(E)−2−{3−メトキシ−2,2−ジメチルプロポキシ}フェニルビニル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−[(E)−2−(2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−3−メチル−6−[4−(トリフルオロ−メトキシ)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−[(E)−2−(2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−2,3−ジメチル−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
2−クロロ−7−[(E)−2−(2−(2,2−ジメチルプロポキシ)−3−メトキシフェニル)ビニル]−6−[4−(トリフルオロ−メトキシ)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
2−クロロ−6−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−7−[(E)−2−(2−(2,2−ジメチルプロポキシ)−3−メトキシ−フェニル)ビニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
4−{2−クロロ−7−[(E)−2−(2−(2,2−ジメチルプロポキシ)−3−メトキシフェニル)ビニル]−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−6−イル}ベンゾニトリル、
2−クロロ−6−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−7−[(E)−2−(2−イソブトキシ−3−メトキシフェニル)ビニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、および
4−{7−[(E)−2−(3−メトキシ−2−ネオペンチルオキシフェニル)−1−エテニル]−5−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−6−イル}ベンゾニトリルまたは
薬学的に許容されるその塩から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 4−(2−{(E)−2−[2−(3−シアノプロポキシ)−3−メトキシフェニル}−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ベンゾ[4,5]−[1,3]チアゾロ−[3,2]ピリミジン−3−イル)ベンゾニトリル、
4−(2−{(E)−2−[3−メトキシ−2−(メトキシエトキシ)フェニル}−1−エテニル}−4−オキソ−4H−ベンゾ[4,5]−[1,3]チアゾロ−[3,2]ピリミジン−3−イル)ベンゾニトリル、
4−{2−[(E)−2−[2−(2−エトキシエトキシ)−3−メトキシ]フェニル}−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ベンゾ[4,5]−[1,3]チアゾロ−[3,2]ピリミジン−3−イル)ベンゾニトリル、
4−{2−[(E)−2−[2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシ]フェニル}−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ベンゾ[4,5]−[1,3]チアゾロ−[3,2]ピリミジン−3−イル)ベンゾニトリル、
4−{2−[(E)−2−[2−ブトキシ−3−メトキシ]フェニル}−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ベンゾ[4,5]−[1,3]チアゾロ−[3,2]ピリミジン−3−イル)ベンゾニトリル、
4−{2−[(E)−2−[2−(3−メチルブトキシ−3−メトキシ]フェニル}−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ベンゾ[4,5]−[1,3]チアゾロ−[3,2]ピリミジン−3−イル)ベンゾニトリル、
4−{2−[(E)−2−[2−シクロブチルメトキシ−3−メトキシ]フェニル}−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ベンゾ[4,5]−[1,3]チアゾロ−[3,2]ピリミジン−3−イル)ベンゾニトリル、
4−{2−[(E)−2−[3−メトキシ−2−ピリジン−2−イルオキシ]フェニル}−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ベンゾ[4,5]−[1,3]チアゾロ−[3,2]ピリミジン−3−イル)ベンゾニトリル、
2−{(E)−2−[(2−シクロプロピルメトキシ)−3−メトキシフェニル]−1−エテニル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4H−ベンゾ[4,5][1,3]チアゾロ−[3,2−a]ピリミジン−4−オン、
2−{(E)−2−[(2−メトキシエトキシ)−3−メトキシフェニル]−1−エテニル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4H−ベンゾ[4,5][1,3]チアゾロ−[3,2−a]ピリミジン−4−オン、
2−{(E)−2−[(2−エトキシエトキシ)−3−メトキシフェニル]−1−エテニル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4H−ベンゾ[4,5][1,3]チアゾロ−[3,2−a]ピリミジン−4−オン、
2−{(E)−2−[(3−シアノプロポキシ−3−メトキシ)フェニル]−1−エテニル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4H−ベンゾ[4,5][1,3]チアゾロ−[3,2−a]ピリミジン−4−オン、
2−{(E)−2−[3−メトキシ−2−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−1−エテニル}−3−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−4H−ベンゾ[4,5][1,3]チアゾロ−[3,2−a]ピリミジン−4−オン、
2−{(E)−2−[3−メトキシ−2−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−1−エテニル}−3−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−4H−ベンゾ[4,5][1,3]チアゾロ−[3,2−a]ピリミジン−4−オン、および
2−{(E)−2−[(2−エトキシエトキシ)−3−メトキシフェニル]−1−エテニル}−3−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−4H−ベンゾ[4,5][1,3]チアゾロ−[3,2−a]ピリミジン−4−オンまたは
薬学的に許容されるその塩から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 7−[(E)−2−(4−クロロフェニル)ビニル]−6−フェニル−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−[(E)−2−(2−シクロプロピルメトキシ)−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−6−(6−フルオロ−3−ピリジル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
4−{5−オキソ−7−[(E)−2−(3−ピリジル)−1−エテニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−6−イル}−ベンゾニトリル、
7−[(E)−2−(2−シクロプロピルメトキシ)−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5H−[1,3]−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−[(E)−2−(3−シクロプロピルメトキシ−4−メトキシフェニル)−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−[(E)−2−(4−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−[(E)−2−ピリジン−3−イルビニル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、
7−[(E)−2−(2−シクロプロピルメトキシ−3−フルオロフェニル)−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、および
2−[(E)−2−(2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシフェニル)ビニル]−3−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−10−メチルピリミド[1,2−a]ベンゾイミダゾール−4(10H)−オンまたは
薬学的に許容されるその塩から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 7−[(E)−2−{3−メトキシ−2−ネオペンチルオキシフェニル}−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、または薬学的に許容されるその塩。
- 化合物7−[(E)−2−(3−メトキシ−2−ネオペンチルオキシ)フェニル−1−エテニル]−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、または薬学的に許容されるその塩。
- 4−{7−[(E)−2−{3−メトキシ−2−(2−トリフルオロメチルプロポキシ)フェニル}−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、または薬学的に許容されるその塩。
- 7−{(E)−2−[2−(シクロプロピルメトキシ)−3−メトキシフェニル}−1−エテニル]−6−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、または薬学的に許容されるその塩。
- 7−{(E)−2−[2−(シクロプロピルメトキシ)−3−ジフルオロメトキシフェニル]−1−エテニル}−6−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、または薬学的に許容されるその塩。
- 7−[(E)−2−{2−イソペンチルオキシ−3−メトキシフェニル}−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、または薬学的に許容されるその塩。
- 4−{7−[(E)−2−(3−メトキシ−2−ネオペンチルオキシフェニル)−1−エテニル]−5−オキソ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−6−イル}ベンゾニトリル、または薬学的に許容されるその塩。
- 7−[(E)−2−(3−メトキシ−2−ペンチルオキシフェニル)−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、または薬学的に許容されるその塩。
- 7−[(E)−2−(2−イソブトキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、または薬学的に許容されるその塩。
- 4−{2−[(E)−2−[2−(2−エトキシエトキシ)−3−メトキシ]フェニル}−1−エテニル]−4−オキソ−4H−ベンゾ[4,5]−[1,3]チアゾロ−[3,2]ピリミジン−3−イル)ベンゾニトリル、または薬学的に許容されるその塩。
- 7−[(E)−2−(2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシフェニル)−1−エテニル]−2−メチル−6−[4−(トリフルオロ−メトキシ)フェニル]−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン、または薬学的に許容されるその塩。
- バニロイド受容体に媒介される疾患、障害、または症候群を予防し、寛解させ、または治療する必要のある被験体において、該疾患、障害、または症候群を予防し、寛解させ、または治療する方法であって、該被験体に請求項1、2、3または4に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
- TRPV3機能に関連する疾患、障害、症候群、または状態の症状が、疼痛、急性痛、慢性痛、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、歯痛、癌性疼痛、虚血心筋から生じる心臓痛、偏頭痛による疼痛、関節痛、ニューロパシー、神経痛、三叉神経痛神経傷害、糖尿病性ニューロパシー、神経変性、網膜症、神経性皮膚障害、卒中、膀胱過敏症、尿失禁、外陰部痛、過敏性腸症候群などの胃腸障害、胃食道逆流疾患、腸炎、回腸炎、胃十二指腸潰瘍、炎症性腸疾患、クローン病、セリアック病、膵炎などの炎症性疾患;アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、喘息、または慢性閉塞性肺疾患などの呼吸器障害;皮膚、眼、または粘膜の刺激、皮膚炎、尿毒症性そう痒症などのそう痒性状態、体温上昇、筋痙攣、嘔吐、ジスキネジア、うつ病、ハンチントン病、記憶障害、脳機能の制限、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、認知症、関節炎、変形性関節症、糖尿病、肥満、じんま疹、日光性角化症、角化棘細胞腫、脱毛症、メニエール病、耳鳴、聴覚過敏、不安障害、ならびに良性前立腺肥大症からなる群から選択される、請求項48に記載の方法。
- 疼痛を治療する必要のある被験体における疼痛の治療方法であって、該被験体に、請求項1、2、3または4に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
- 前記疼痛が急性痛である、請求項50に記載の方法。
- 前記疼痛が慢性痛である、請求項50に記載の方法。
- 前記疼痛が術後疼痛である、請求項50に記載の方法。
- 神経因性疼痛を治療する必要のある被験体における神経因性疼痛の治療方法であって、該被験体に、請求項1、2、3または4に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
- 炎症を治療する必要のある被験体における炎症の治療方法であって、該被験体に、請求項1、2、3または4に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
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