CN101243086A - 中氮茚衍生物及其作为crth2拮抗剂的用途 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物是CRTH2受体的配体，并且在治疗呼吸系统疾病中是有用的：式(I)中R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、C1－C6烷基、全部或部分氟化的C1－C6烷基、卤素、－S(O)nR10、－SO2N(R10)2、－N(R10)2、－C(O)N(R10)2、－NR10C(O)R9、－CO2R10、－C(O)R9、－NO2、－CN或－OR11；其中每个R9独立地为C1－C6烷基、芳基、杂芳基；R10独立地为氢、C1－C6烷基、芳基或杂芳基；R11为氢、C1－C6烷基、全部或部分氟化的C1－C6烷基或基团－SO2R9；n为0、1或2；R5为C1－C6烷基、全部或部分氟化的C2－C6烷基、C1－C6烯基、C1－C6炔基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；R6为氢、C1－C6烷基或全部或部分氟化的C1－C6烷基；R7和R8独立地为氢或C1－C6烷基，或者R7和R8与连接它们的原子一起形成一个环烷基；并且X为－CHR6－、－S(O)n－、－NR6SO2－或－SO2NR6－，其中n为0、1或2。

Description

中氮茚衍生物及其作为CRTH2拮抗剂的用途
本发明涉及一类为CRTH2受体的配体的中氮茚化合物(2型T辅助细胞上表达的化学趋向性(chemoattractant)受体同源分子)，及其在治疗对CRTH2受体活性的调控有响应的疾病、主要是具有显著炎症因素的疾病上的用途。本发明还涉及该类配体的新成员和含有其的药用组合物。
背景技术
已知肥大细胞通过释放多种介质，例如组胺、白细胞三烯类、细胞因子、前列腺素D2等，在过敏反应和免疫反应中起重要作用(Boyce；AllergyAsthma Proc，2004，25，27-30)。前列腺素D2(PGD2)是由肥大细胞响应于变应原攻击，使环氧合酶作用于花生四烯酸产生的主要代谢物(Lewis等人；J.Immunol.，1982，129，1627-1631)。已证明全身性肥大细胞增多症(Roberts；N.Engl.J.Med.，1980，303，1400-1404)、过敏性鼻炎(Naclerio等人；Am.Rev.Respir.Dis.，1983，128，597-602；Brown等人；Arch.Otolarynol.Head Neck Surg.，1987，113，179-183；Lebel等人；J.Allergy Clin.Immunol.，1988，82，869-877)、支气管哮喘(Murray等人；N.Engl.J.Med.，1986，315，800-804；Liu等人；Am.Rev.Respir.Dis.，1990，142，126-132；Wenzel等人；J.Allergy Clin.Immunol.，1991，87，540-548)和荨麻疹(Heavey等人；J.Allergy Clin.Immunol.，1986，78，458-461)的患者中PGD2的产生增加。PGD2通过两种受体——PGD2(或DP)受体(Boie等人；J.Biol.Chem.，1995，270，18910-18916)和Th2(或CRTH2)上表达的化学趋向性(chemoattractant)受体同源分子(Nagata等人；J.Immunol.，1999，162，1278-1289；Powell；Prostaglandins Luekot.Essent.Fatty Acids，2003，69，179-185)——调节其作用。因此推测通过作用于PGD2受体而对抗PGD2的试剂可能对多种疾病具有有利作用。
已证明CRTH2受体在与过敏性炎症相关的细胞类型中表达，例如嗜碱粒细胞、嗜酸粒细胞和Th2型免疫辅助细胞(Hirai等人；J.Exp.Med.，2001，193，255-261)。已证明CRTH2受体调节PGD2介导的这些细胞类型中的细胞迁移(Hirai等人；J.Exp.Med.，2001，193，255-261)，并在一种接触性皮炎模型的中性粒细胞和嗜酸粒细胞复原中起到重要的作用(Takeshita等人；Int.Immunol.，2004，16，947-959)。已证明雷马曲班(Ramatroban){(3R)-3-[(4-氟代苯基)磺酰基氨基]-1，2，3，4-四氢-9H-咔唑-9-丙酸}——一种CRTH2和血栓素A2的双重受体拮抗剂——可减弱这些反应(Sugimoto等人；J.Pharmacol.Exp.Ther.，2003，305，347-352；Takeshita等人；op.cit)。PGD2增强过敏性炎症和诱发炎症响应的可能性已在小鼠和大鼠中证明。过量表达PGD2合酶的转基团小鼠显示出响应于过敏性攻击的肺嗜酸粒细胞增多症的增强和Th2细胞因子水平的增加(Fujitani等人，J.Immunol.，2002，168，443-449)。此外，外源给药的CRTH2激动剂增强了敏化小鼠的过敏反应(Spik等人；J.Immunol.，2005，174，3703-3708)。大鼠中，外源施用的CRTH2激动剂引起了肺嗜酸粒细胞增多症，但DP激动剂(BW 245C)或TP激动剂(I-BOP)未显示出作用(Shirashi等人；J.Pharmacol.Exp Ther.，2005，312，954-960)。这些观察结果说明CRTH2拮抗剂对于治疗由PGD2介导的疾病可能具有有用的性质。
除雷马曲班以外，多种其它的CRTH2拮抗剂已有记载。实例包括：吲哚乙酸(WO2003/022813、WO2003/066046、WO2003/066047、WO2003/097042、WO2003/097598、WO2003/101961、WO2003/101981、WO2004/007451、WO2004/078719、WO2004/106302、WO2005/019171、GB2407318、WO2005/040112、WO2005/040114、WO2005/044260)；四氢喹啉(EP1413306、EP1435356、WO2004/032848、WO2004/035543、WO2005/007094)，以及苯乙酸(WO2004/058164、WO2004/089884、WO2004/089885、WO2005/018529)。
ES 421284涉及据称是止痛和消炎试剂的中氮茚衍生物。DE 2046904和GB 1174124也涉及中氮茚衍生物。Malonne，H.等人的Pharmacy andPharmacology Communications 1998，4，241-243、Rosseels，G.等人的Eur.J.Med.Chem.1975，10，579-584和Casagrande，C.等人的Farmaco 1971，26，1059-1073涉及具有消炎活性的中氮茚化合物。
发明内容
本发明提供一种式(I)化合物，或其盐、N-氧化物、水合物或溶剂化物：
Figure S2006800305874D00031
其中
R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、C1-C6烷基、全部或部分氟化的C1-C6烷基、卤素、-S(O)nR10、-SO2N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NR10C(O)R9、-CO2R10、-C(O)R9、-NO2、-CN或-OR11；
其中每个R9独立地为C1-C6烷基、芳基、杂芳基；
R10独立地为氢、C1-C6烷基、芳基或杂芳基；
R11为氢、C1-C6烷基、全部或部分氟化的C1-C6烷基或基团-SO2R9；
n为0、1或2；
R5为C1-C6烷基、全部或部分氟化的C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R6为氢、C1-C6烷基或全部或部分氟化的C1-C6烷基；
R7和R8独立地为氢或C1-C6烷基，或者R7和R8与连接它们的原子一起形成一个环烷基；并且
X为-CHR6-、-S(O)n-、-NR6SO2-或-SO2NR6-，其中n为0、1或2，
条件是当X为-CH2-、R6为甲基且R5为4-氯代苯基时，R1、R2、R3、R4、R7和R8不全是氢。
本发明的上述化合物(I)定义中的条件排除了Casagrande等人在I1Farmaco-Ed.Sc-Vol 26，1059-1073页中提及的化合物，其中未描述其药学应用。
本发明的化合物(I)是CRTH2受体拮抗剂，但是它们可能对其它前列腺素类受体例如PGD2受体或血栓素A2受体也具有有利的作用。
本发明的第二方面是含有一种式(I)化合物或其盐、N-氧化物、水合物或溶剂化物以及一种与之混合的药学可接受载体或赋形剂的药用组合物。
本发明的第三方面是一种式(I)化合物或其盐、N-氧化物、水合物或溶剂化物在治疗中的应用。
本发明的第四方面是式(I)化合物或其盐、N-氧化物、水合物或溶剂化物在制备治疗这样一种疾病的药物中的用途，在这种疾病中CRTH2拮抗剂可以阻止、抑制或缓解疾病的病理和/或症候。
本发明的第五方面是一种用于治疗患者的下述疾病的方法，所述疾病中CRTH2拮抗剂可阻止、抑制或缓解该疾病的病理和/或症候，该方法包括向患者给予一种治疗有效量的式(I)化合物或其盐、N-氧化物、水合物或溶剂化物。
具体实施方式
具体地，本发明的化合物在治疗与前列腺素D2(PGD2)或者其一种或多种活性代谢物的水平升高相关的疾病中是有用的。
这种疾病的实例包括哮喘、鼻炎、过敏性气道综合征、过敏性鼻支气管炎、支气管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、鼻息肉病、肉样瘤病、农民肺、纤维化肺、纤维囊泡症、慢性咳嗽、结膜炎、特应性皮炎、阿耳茨海默病、肌萎缩性侧索硬化、AIDS痴呆复合征、亨廷顿舞蹈病、额颞叶痴呆、路易体痴呆、血管性痴呆、格-巴二氏综合征、慢性脱髓鞘性多发性神经根性神经病、多灶性运动神经病、丛病、多发性硬化症、脑脊髓炎、全脑炎、小脑变性和脑脊髓炎、CNS外伤、偏头痛、中风、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、白塞病(Behcet’s disease)、粘液囊炎、腕管综合征、炎症性肠病、克隆病、溃疡性结肠炎、皮肌炎、埃勒斯-当洛综合征(EDS)、纤维肌痛、肌盘膜痛、骨关节炎(OA)、骨坏死、牛皮癣性关节炎、牛皮癣性关节炎、赖特综合征(反应性关节炎)、肉样瘤病、胶原沉着病、斯耶格伦(氏)综合征、软组织病、斯提耳(氏)病、腱炎、结节性多动脉炎、韦格纳肉芽肿、肌炎(多发性肌炎皮肌炎)、痛风、动脉粥样硬化、红斑狼疮、系统性红斑狼疮(SLE)、I型糖尿病、肾炎综合征、肾小球肾炎、急性和慢性肾功能衰竭、嗜酸性粒细胞增多筋膜炎、高IgE综合征、脓毒症、败血症性休克、心脏缺血-再灌注损伤、移植后的同种异体移植物排斥和移植物抗宿主病。
但是，本发明的化合物主要对哮喘、慢性阻塞性肺疾病、鼻炎、过敏性气道综合征和过敏性鼻支气管炎的治疗尤其重要。
术语
本文中使用的a和b为整数的术语“(Ca-Cb)烷基”是指具有a至b个碳原子的直链或支链的烷基基团。因此，例如当a为1而b为6时，该术语包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
本文中使用的a和b为整数的术语“全部或部分氟化的Ca-Cb烷基”是指具有a至b个碳原子的直链或支链的烷基，该烷基中的氢原子全部被氟代替(全部氟化)或其中一些氢原子被氟代替(部分氟化)。该术语包括例如-CF3、-CHF2、-CFH2和CF3CH2-。
本文中使用的a和b为整数的术语“(Ca-Cb)烯基”是指如具有至少一个双键、具有a至b个碳原子的直链或支链烯基部分，所述双键在适用的情况下可为E或Z立体构型。该术语包括例如乙烯基、烯丙基、1-丁烯基和2-丁烯基和2-甲基-2-丙烯基。
本文中使用的a和b为整数的术语“Ca-Cb炔基”是指具有2至6个碳原子且还含有一个三键的直链或支链烃基团。该术语包括例如乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基和4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基、3-甲基-1-丁炔基、1-甲基-2-戊炔基。
本文中使用的术语“碳环”是指具有最高达16个环原子，且所述环原子全部为碳的单环、二环或三环基团，并且包括芳基和环烷基。
本文中使用的术语“环烷基”是指具有3-8个碳原子的单环饱和碳环基团，包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
本文中使用的非限定(unqualified)术语“芳基”是指一个单环、双环或三环的碳环芳香基，并且包括具有两个通过共价键直接连接的单环碳环芳香环的基团。这种基团的实例为苯基、联苯基和萘基。
本文中使用的非限定术语“杂芳基”是指含有一个或多个选自S、N和O的杂原子的单环、双环或三环芳香基，并且包括具有通过一个共价键直接连接的两个这种单环或一个这样的单环和一个单环芳香环的基团。这种基团的实例为噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、吡唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、异噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基和吲唑基。
本文中使用的非限定术语“杂环基(heterocyclyl)”或“杂环”包括如上定义的“杂芳基”，并且此外还表示含有一个或多个选自S、N和O的杂原子的一个单环、双环或三环的非芳香基，还包括由含有一个或多个这样的杂原子并且与另一个这样的基团或一个单环碳环基团共价连接的单环非芳香基组成的基团。这种基团的示例为吡咯基、呋喃基、噻吩基、哌啶基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、嘧啶基、吗啉基、哌嗪基、吲哚基、喹啉基、吗啉基、苯并呋喃基、吡喃基、异噁唑基、苯并咪唑基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基、马来酰亚胺基和琥珀酰亚胺基。
除非在出现之处的上下文中特别指出，本文中任何基团中使用的术语“取代的”是指用最高达四个相容的取代基取代，所述取代基各自独立地可为例如(C1-C6)烷基、环烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、巯基、巯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基、苯基、具有5或6个环原子的单环杂芳基、卤素(包括氟、溴和氯)、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基(-CN)、氧基、-COOH、-COORA、-CORA、-SO2RA、-CONH2、-SO2NH2、-CONHRA、-SO2NHRA、-CONRARB、-SO2NRARB、-NH2、-NHRA、-NRARB、-OCONH2、-OCONHRA、-OCONRARB、-NHCORA、-NHCOORA、-NRBCOORA、-NHSO2ORA、-NRBSO2OH、-NRBSO2ORA、-NHCONH2、-NRACONH2、-NHCONHRB、-NRACONHRB、-NHCONRARB或-NRACONRARB，其中RA和RB独立地为一个(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、苯基或具有5或6个环原子的单环杂芳基。“任选的取代基”可以是前述取代基的一种。
本文中使用的术语“盐”包括碱加成盐、酸加成盐和季盐。本发明中的酸性化合物可与碱形成盐，包括药学可接受的盐，所述的碱例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化钾；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钙、氢氧化钡和氢氧化镁；有机碱，例如N-甲基-D-葡糖胺、三羟甲基氨基甲烷胆碱、L-精氨酸、L-赖氨酸、N-乙基哌啶、二苯甲胺等。具体的与碱形成的盐包括苄星青霉素、钙、二醇胺、葡甲胺、乙醇胺、钾、普鲁卡因、钠、氨基丁三醇和锌的盐。碱性的式(I)化合物可与无机酸和有机酸形成盐，包括药学可接受的盐，所述的无机酸例如氢卤酸，例如氢氯酸或氢溴酸，以及硫酸、硝酸或磷酸等，所述的有机酸例如乙酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、苯磺酸、谷氨酸、乳酸和扁桃酸等。
由于不对称原子或转动约束的存在而可以一种或多种立体异构形式存在的本发明化合物，可以每个手性中心为R或S立体化学的多种立体异构体形式存在，或以每个手性轴为R或S立体化学的多种阻转异构体形式存在。本发明包括所有这些对映异构体和非对映异构体及其混合物。
本发明的化合物(I)的药物前体、例如酯也是本发明的一部分。“药物前体”是指在体内可通过代谢作用(例如水解、还原或氧化)转化为式(I)化合物的化合物。例如式(I)化合物的酯类药物前体可通过体内的水解转化成母体分子。合适的式(I)化合物的酯为，例如乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲基-双-β-羟基萘甲酸酯、龙胆酸酯、羟乙基磺酸酯、二-对甲苯酰基酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、环己基磺酸酯和奎尼酸酯。酯类药物前体的实例如F.J.Leinweber，Drug Metab.Res.，1987，18，379中所描述。本文中提及式(I)化合物时还意指包括药物前体形式。
变量R1-R8
为用于本发明中，目前在化合物(I)中优选以任何相容的方式组合的以下结构特征：
优选地，R1、R2、R3和R4为缺电子或吸电子取代基，并且可独立地选自例如氢、甲基、乙基、三氟甲基、氟、氯、溴、-NO2、-CN、-SO2R9、-SO2N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NR10C(O)R9、-CO2R10和-C(O)R9，其中R9、R10和R11按以上式(I)中定义。因此：R9可选自例如甲基、乙基和苯基；R10可选自例如氢、甲基、乙基和苯基；并且R11可选自例如甲基、三氟甲基、乙基、苯基、-SO2H和-SO2CH3。目前优选的是其中R1、R2、R3和R4独立地选自氢、氯、氟、氰基、甲基、三氟甲基的化合物。通常，R1、R2、R3和R4中的两个为氢，而其它基团，例如R2和R3，独立地选自氢、氯、氟、氰基、甲基和三氟甲基。
R5可为例如甲基、乙基、正丙基或异丙基、三氟甲基、烯丙基、任选取代的苯基或萘基；或者是具有5或6个环原子的任选取代的单环杂芳基，例如任选取代的吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基或异噁唑基或吡咯基；或者是具有8至10个环原子的任选取代的双环杂芳基，例如喹啉基、吲哚基和苯并咪唑基。这种环体系中任选的取代基可以是以上关于术语“取代的”中列出的任何一种，例如氯、氟、三氟甲基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基、吗啉-1-基磺酰基、哌啶-1-基磺酰基、哌嗪-1-基磺酰基、4-甲基哌嗪-1-基磺酰基和四氢吡咯-1-基磺酰基。
二价基团-X-可以是例如-CH2-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-NHSO2-或-SO2NH-。目前优选的-X-是-S-或-SO2-。
R6可以是例如氢、甲基、乙基或三氟甲基。目前优选R6为甲基。
R7和R8可以都为氢，或者R7和R8中的一个可以是例如甲基而另一个是氢，或者R7和R8与它们连接的碳原子一起形成例如一个环丙基、环戊基或环己基环。目前优选R7和R8都为氢。
连接在-C(R7)(R8)-上的羧酸基团可以被酯化成酯，该酯在体内水解释放羧酸，并且这种情况下，该化合物是式(I)化合物的一种酯类前体。
在本发明化合物的一个具体亚类中，R1、R2、R3和R4独立地选自氢、氯、氟、氰基、甲基和三氟甲基；X为-S-或-SO2-；R5是任选取代的苯基，R6是甲基，并且R7和R8是氢。在该亚类中，当R5是任选取代的苯基时，可存在一个或两个取代基，所述取代基独立地选自氯、氟、甲基磺酰基、乙基磺酰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、吗啉-1-基磺酰基、哌啶-1-基磺酰基、哌嗪-1-基磺酰基、4-甲基哌嗪-1-基磺酰基和四氢吡咯-1-基磺酰基。
本发明化合物的具体实例包括本文中的实施例的化合物。
组合物
如上提及，本发明的化合物是CRTH2受体拮抗剂，并且在治疗从这种调控中受益的疾病中是有用的。这种疾病的实例如上所述，包括哮喘、鼻炎、过敏性气道综合征和过敏性鼻支气管炎。
应理解对于任何具体的患者的特定剂量水平取决于多种因素，包括所采用的特定化合物的活性、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄率、药物并用和治疗的具体疾病的严重程度。最佳的剂量水平和用药频率将通过临床试验确定，其为医药领域中要求。通常，以单次剂量或分次剂量形式的每日剂量的范围应为每千克哺乳动物体重约0.001mg至约100mg的范围内，常常为每千克0.01mg至约50mg，例如每千克0.1至10mg。另一方面，某些情况下可能需要使用超出这些限定的剂量。
可制备本发明的化合物，用于以符合其药代动力学特性的任何途径给药。口服给药的组合物可以是片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、锭剂、液体或凝胶制剂的形式，例如口服的、外用的或无菌注射溶液或悬浮液。用于口服给药的片剂或胶囊可以是单位剂量的存在形式，并且可含有常规的赋形剂，例如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填料，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂，例如马铃薯淀粉，或可接受的湿润剂，例如月桂基硫酸钠。可根据普通医药实践中公知的方法将片剂包衣。口服的液体制剂可以是例如水性或油性悬浮剂、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂的形式，或可以使用前可用水或其它合适的载体复溶的干燥产品的形式存在。这种液体制剂可含有常规的添加剂，如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、葡萄糖浆、明胶、氢化的可食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂、失水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水载体(可包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、油性酯，如甘油、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，如果需要，还有常规的调味剂或着色剂。
为用于皮肤的外用，该药物可被制成乳剂、洗剂或软膏剂。可用于药物中的乳剂或软膏制剂是本领域公知的常规制剂，例如在药剂学的标准教科书如英国药典中描述的制剂。
该药物还可被制成吸入剂，例如作为鼻腔喷雾，或干燥的粉剂或气雾剂。为用于吸入法递送，所述活性化合物优选是微粒的形式。其可通过多种方法制备，包括喷雾干燥、冷冻干燥和微粉化。气雾剂的产生可通过使用例如压力驱动的喷雾器或超声喷雾器实现，优选使用推进剂驱动的计量气雾剂或无推进剂地将来自例如吸入剂胶囊或者其它“干燥粉剂”递送体系中的微粒化的活性化合物给药。
活性成分还可通过无菌的介质以不经肠胃的方式给药。根据所使用的载体和浓度，该药物可悬浮或溶解在载体中。有利地，还可将佐剂，如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂溶解在载体中。
可将其它化合物与本发明的式[1]化合物结合用于预防和治疗前列腺素介导的疾病。因此，本发明还涉及用于预防和治疗PGD2介导的疾病的药物组合物，该组合物含有一种治疗有效量的本发明式[I]化合物和一种或多种其它治疗剂。用于与本发明的式[I]化合物进行联合治疗的合适的治疗剂包括但不限于：(1)皮质激素，如氟地松、布地奈德或环索奈德；(2)β2-肾上腺素受体激动剂，如沙美特罗、福莫特罗(formeterol)或茚达特罗(indacaterol)；(3)白细胞三烯调节剂(modulator)，例如白细胞三烯拮抗剂，如孟鲁司特(montelukast)或普仑司特(pranlukast)或白细胞三烯生物合成抑制剂，如弃白通(Zileuton)或BAY-x1005；(4)抗胆碱能药物，例如毒蕈碱-3(M3)受体拮抗剂，如噻托溴铵；(5)磷酸二酯酶-IV(PDE-IV)抑制剂，如罗氟司特(roflumilast)或西洛司特(cilomilast)；(6)抗组胺剂，例如选择性组胺-1(H1)受体拮抗剂，如氯雷他定(loratidine)或阿司咪唑(astemizole)；(7)镇咳药，如可待因或右美沙芬；(8)非选择性COX-1/COX-2抑制剂，如布洛芬或酮基布洛芬；(9)COX-2抑制剂，如塞来考昔和罗非考昔；(10)VLA-4拮抗剂，如WO97/03094和WO97/02289所描述的；(11)TNF-α抑制剂，例如抗TNF单克隆抗体，如Remicade和CDP-870和TNF受体免疫球蛋白质分子，如Enbrel；(12)基质金属蛋白酶(MMP)的抑制剂，例如MMP8、9和12；(13)人中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂，如WO2005/026124和WO2003/053930所描述的；(14)腺苷A2a激动剂，如EP1052264和EP1241176中所描述的；(15)腺苷A2a拮抗剂，如WO2002/42298所描述的；(16)趋化因子受体功能的调节剂，例如CCR3和CCR8的拮抗剂；(17)调控其它前列腺素类受体作用的化合物，例如PGD2(DP)受体拮抗剂或血栓素A2拮抗剂；以及(18)调控Th2功能的化合物，例如PPAR激动剂。
本发明的化合物与第二种活性成分的重量比可以变化，并取决于每种成分的有效剂量。通常使用每种成分的有效剂量。
合成方法
本发明还涉及制备本发明化合物的方法。
本发明的化合物可根据以下路线和实施例使用合适的原料制备，并通过以下具体的实施例进一步举例说明。此外，通过使用本文中描述的步骤并结合本文包括的公开内容，本领域普通技术人员可容易地制备本发明要求保护的其他化合物。但是，实施例中说明的化合物不应被解读为本发明的唯一种类。实施例进一步地说明了制备本发明化合物的细节。本领域技术人员将容易理解，以下制备步骤中使用的条件和方法的已知变型可用于制备这些化合物。
本发明的化合物可以其药学可接受的盐的形式被分离，例如前文中所描述的盐。对应于分离出的盐的游离酸形式可通过下述方法产生：使用一种合适的酸例如乙酸和氢氯酸进行酸化，并将释放的游离酸萃取到有机溶剂中，然后再蒸发。以这种方式分离的游离酸形式还可通过将其溶解在一种有机溶剂中，然后加入合适的碱，随后进行蒸发、沉淀或结晶的方法被转化成另一种药学可接受的盐。
为避免用于制备本发明化合物的中间体中的反应活性官能团(例如羟基、氨基、硫基或羧基)不希望地参与能够形成所需化合物的反应，有必要保护所述反应性官能团。可使用常规的保护基团，例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts在″Protective groups in organic chemistry″JohnWiley and Sons，1999中描述的保护基团。
其中R5基团通过一个硫基连接在中氮茚环上的本发明的式[1a]化合物可方便地通过以下方式制备：由式[2]中间体化合物与式[9]二硫化物在溶剂中——例如醇，例如甲醇——在溶剂回流温度下制备，然后将R12酯基脱保护以生成想要的式[1a]羧酸。或者，使用次磺酰卤替代二硫化物[9]。式[9]化合物是市售的或者可通过已知的方法制备。
Figure S2006800305874D00121
式[2]中间体化合物可方便地通过式[4]化合物与一种合适的式[5]烷基化试剂反应制备，其中基团LG代表一种合适的离去基团(例如氯、溴或甲磺酰氧基)。典型地，烷基化反应在一种碱(例如碳酸氢钠)的存在下，在一种惰性溶剂(例如2-丁酮)或乙腈中，在溶剂的回流温度下进行。
Figure S2006800305874D00122
R8为氢的式[4]化合物可按如下方法制备：使式[6]的吡啶-2-甲醛与一种合适的丙二酸反应，然后将羧酸基团保护并将式[8]中间体化合物还原。式[8]化合物向式[4]化合物的转化可方便地通过在一种合适的催化剂、例如碳负载的钯的存在下，用氢还原得到。
Figure S2006800305874D00123
或者，式[4]化合物可通过使式[10]化合物与式[11]的有机锌试剂反应得到。该反应可由钯催化剂例如Pd(PPh3)4在THF溶剂中催化。
Figure S2006800305874D00124
本领域技术人员将理解，本发明的化合物可通过将本发明其它化合物转化得到。例如，基团X代表磺酰基的本发明式[1b]化合物可通过使用合适的氧化剂例如过氧化单硫酸钾、间氯过氧苯甲酸或其它已知的氧化剂，将本发明的式[1a]化合物氧化而制备。
Figure S2006800305874D00131
X为一个-CH2-的式[1c]化合物可通过将式[2]化合物与一种合适的式[12]烷基卤化物例如苄基卤反应制备。式[12]化合物是文献中公知的或是市售的。
Figure S2006800305874D00132
X为-SO2NR-的式[1d]化合物可通过将式[2]化合物用一种式[13]的合适地取代的氨磺酰基卤化物处理而制备。氨磺酰基卤化物可通过已知的方法从相应的胺制备，并且这样的胺是市售的或是文献中已知的。
Figure S2006800305874D00133
生物学方法
本发明的化合物可使用以下生物学试验方法测试，以确定其从CRTH2受体中取代PGD2的能力，以及在整个细胞系统中针对CRTH2受体对抗PGD2功能作用的能力。
放射配体结合检测
受体结合检测在终体积为200μL的结合缓冲液[10mM BES(pH7.4)，1mM EDTA，10mM二氯化锰，0.01％BSA]和1nM[3H]-PGD2(AmershamBiosciences UK Ltd)中进行。向含有恒量DMSO(1体积％)的检测缓冲液中加入配体。总结合(total binding)情况使用含1体积％DMSO的检测缓冲液确定，并且使用10μM未标记的PGD2(Sigma)确定非特异性结合情况。表达CRTH2受体的人胚肾(HEK)细胞膜(3.5μg)用1.5mg麦胚凝集素SPA珠和1nM[3H]-PGD2(Amersham Biosciences UK Ltd)温育，并将混合物在室温下温育3小时。结合的[3H]-PGD2使用Microbeta TRILUX液体闪烁计数器(Perkin Elmer)检测。化合物的IC50值通过半对数的化合物稀释系列通过两重6点剂量响应曲线确定。IC50的计算使用Excel和XLfit(Microsoft)进行，并且该值用于通过Cheng-Prusoff等式确定受试化合物的Ki值。
功能检测
GTPγS检测
GTPγS检测在终体积为200mL的检测缓冲液(20mM HEPES pH7.4，10mMMgCl2，100mM NaCl，10μg/mL皂角甙)中进行。保持DMSO浓度恒定在1体积％。30℃下，将表达CRTH2受体的人胚肾(HEK)细胞膜(3.5μg)与化合物一起温育15分钟，然后加入PGD2(终浓度30nM)和GTP(终浓度10nM)。然后将检测溶液在30℃下温育30分钟，然后加入[35S]-GTPγS(终浓度0.1nM)。然后将检测板振荡，并在30℃下温育5分钟。最后加入终浓度为1.5mg/孔的SPA珠(Amersham Biosciences，UK)，并将板在30℃下振荡30分钟。30℃下将密封的板于1000g下离心10min，用Microbeta闪烁计数器(Perkin Elmer)检测结合的[35S]-GTPγS。化合物的IC50值通过半对数的化合物稀释系列通过两重6点剂量响应曲线确定。IC50的计算使用Excel和XLfit(Microsoft)进行，并且该值用于通过Cheng-Prusoff等式确定受试化合物的Ki值。
钙动员检测
检测前24小时，将共表达CRTH2受体和G蛋白Gα16的稳定的CHO-K1细胞接种(每孔中40,000个细胞，铺平板体积为75μl，于补充有1％胎牛血清的F-12Hams中)于用胶原涂铺的96孔板上。然后向其中加入含有终浓度为5mM丙磺舒的荧光成像平板计数仪(fluorescence imaging platereader，FLIPR)钙试剂盒染料(Calcium 3试剂盒，Molecular DevicesLtd)，并在37℃下、5％CO2环境中温育1小时。由PGD2在CRTH2受体上引起的细胞内钙动员所引起的荧光发射由FLEXstation台式扫描仪和整合的流体转移工作站(Molecular Devices Ltd)确定。为检测拮抗剂并确定化合物的IC50，在加入EC80值的激动剂之前，将化合物以不同的浓度与加入的细胞在37℃下、5％CO2中预温育15分钟。化合物和激动剂加入到含有20mM HEPES和0.1％BSA的Hanks平衡盐溶液中。每一个孔中的分数(fractional)响应通过从峰值响应中减去基线响应而计算出。结果通过使用Excel和XLfit(Microsoft)计算相同的三个孔的均值得到。
嗜酸性粒细胞趋药性(Eosinophil Chemotaxis)检测
嗜酸性粒细胞趋药性检测在从新鲜收集的血液中分离出嗜酸性粒细胞后立刻进行。全部的柠檬酸盐血在含有15mL histopaque的Accuspin管(与所有其它试剂相同，来自Sigma)中，于800g下离心15分钟(制动)。含有粒细胞的球于20mL 6％葡聚糖中重悬，然后用PBS注满至50mL。将管倒置3-4次并静置沉淀45分钟。收集上清液并在800g下离心10分钟。所得的小球重悬于2mL的PBS中，然后加入24mL灭菌水。然后，剩余的血红细胞通过加入8mL 3.5％NaCl溶解，并将该悬浮物于800g下离心10分钟。将小球重悬于1mL电泳缓冲液(含有0.5％BSA和2mM EDTA的PBS)中，并用血球细胞计数器计数粒细胞。800g下再次离心细胞悬浮液10分钟，并将粒细胞小球按每5千万个细胞于50μL缓冲液中的量重悬。加入等体积的Miltenyi CD16珠(Miltenyi Biotec，Germany)，将珠与细胞在4℃下温育30分钟。按每1千万个细胞使用1-2mL缓冲液的量洗涤粒细胞/珠悬浮液，离心并重悬于500μL缓冲液中。将细胞/珠悬浮液加样至Miltenyi柱上。使细胞经过柱，然后用30mL缓冲液洗脱未标记(负)的成分(嗜酸性粒细胞)。
趋药性检测在一次性的96孔小室(Neuoroprobe)中进行。将化学趋化剂和对照溶液置于室下部的适当孔(29μL，于含有0.5％BSA和2mM EDTA的PBS)中，并将成型膜(framed membrane)放置好。将25μL细胞悬浮液移液至位于每个填满的下部孔(lower well)(每25μL中含有200,000个细胞)之上的膜上，并将所述小室在37℃下温育2小时。温育后，将剩余的细胞从膜上吸出，并将板在2000rpm下离心10分钟。然后除去膜，从每个孔中吸出上清液，并将板在-80℃中至少冷冻30分钟。融化后，将20μL准备好的Cyquant试剂(Cyquant cell proliferation kit，Invitrogen)加入每个孔中。通过使用一种适当设置的孔板计数器(Victor V，Perkin Elmer)测量荧光。
实施例
现参照以下实施例描述本发明。
1H NMR谱图在室温下使用含有三线共振5mm探针光谱仪的VarianUnity Inova(400MHz)光谱仪记录。化学位移相对于四甲基硅烷以ppm表述。使用以下缩写：br s＝宽单峰，s＝单峰，d＝双峰，dd＝双重双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰。
为确定保留时间和相关质量离子而进行的质谱(LCMS)实验通过以下方法进行：
方法A：在带有阳离子电喷雾和单一波长UV254nm检测器的MicromassPlatform LCT光谱仪上进行实验，使用Higgins Clipeus C185μm 100×3.0mm柱和2mL/分钟的流速。最初一分钟的初始溶剂体系是含有0.1％甲酸的95％水(溶剂A)和含有0.1％甲酸的5％乙腈(溶剂B)，然后在接下来的14分钟内梯度升高至5％溶剂A和95％溶剂B。最终的溶剂体系再保持恒定2分钟。
方法B：在带有阳离子和阴离子电喷雾和ELS/二极管阵列检测器的Micromass Platform LC光谱仪上进行实验，使用Phenomenex Luna C18(2)30×4.6mm柱和2mL/分钟的流速。最初0.5分钟的溶剂体系是95％溶剂A和5％溶剂B，然后在接下来的4分钟内梯度升高至5％溶剂A和95％溶剂B。最终的溶剂体系再保持恒定0.5分钟。
微波实验使用一台Personal Chemistry Smith SynthesizerTM进行，其使用单模谐振器和动态场调谐(dynamic field tuning)，两者都具有再现性和可控性。可达到40-250℃的温度，并可达到最高达20bar的压力。该处理器使用两种小瓶，0.5-2.0mL的和2.0-5.0mL的。
反相制备型HPLC纯化使用置于长度为10cm、内径为2cm的柱中的Genesis 7微米C-18键合二氧化硅固定相进行。使用的流动相是乙腈和水的混合物(两者都用0.1％v/v三氟乙酸缓冲)，流速为10mL每分钟，典型的梯度为30至40分钟内有机改性剂从40％逐渐升高至90％。将含有所需产物(由LC-MS分析确认)的级分混合，通过蒸发除去有机成分，将剩余的水相成分冻干以生成终产物。
实施例1：3-(4-氯代苯基硫基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸
制备(1a)(E)-3-吡啶-2基丙烯酸
将吡啶-2-甲醛(55g)、丙二酸(53g)、吡啶(90mL)和哌啶(0.5mL)的溶液于100℃下加热2小时，然后置于室温中18小时。通过加入50％的盐酸水溶液将溶液的pH值调节至～1，通过过滤收集所得的沉淀物，用冷水洗涤并干燥以生成21g白色固体的题述化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ6.85(d，J＝15.7Hz，1H)，7.40-7.45(m，1H)，7.60(d，J＝15.7Hz，1H)，7.75(m，1H)，7.85-7.90(m，1H)，8.65(m，1H)，12.6(br s，1H).
制备(1b)(E)-3-吡啶-2-基丙烯酸甲酯氢氯化物
向0℃的甲醇(600mL)中的(E)-3-吡啶-2-基丙烯酸(21g)的悬浮液中加入亚硫酰氯。将混合物加热回流1小时，冷却至室温，并减压除去甲醇，生成黑色半固体。用乙醇和戊烷的混合物进行结晶，生成15g灰白色固体的题述化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ3.85(s，3H)，7.55(d，J＝16.2Hz，1H)，7.85-8.00(m，3H)，8.40(m，1H)，8.85(m，1H).
制备(1c)3-吡啶-2-基丙酸甲酯氢氯化物
将(E)-3-吡啶-2-基丙烯酸甲酯氢氯化物(15g)和10％w/w钯碳催化剂(0.75g)在乙酸乙酯(400mL)中的混合物在室温下在氢气中搅拌2天。过滤除去催化剂，并将滤出液减压浓缩，生成15g黄色油状的题述化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ3.15(t，J＝7.1Hz，2H)，3.55(t，J＝7.1Hz，2H)，3.65(s，3H)，7.75(m，1H)，7.80(m，1H)，8.30(m，1H)，8.65(m，1H).
制备(1d)(2-甲基中氮茚-1-基)乙酸甲酯
将3-吡啶-2-基丙酸甲酯氢氯化物(5.0g)、丁-2-酮(100mL)、1-氯丙-2-酮(2.9mL)和碳酸氢钠(6.3g)的混合物加热回流4天。过滤除去碳酸氢钠并在减压下浓缩滤液，生成黑色油状物。通过硅胶柱色谱法纯化剩余物，使用二氯甲烷和戊烷的混合物(体积比为1∶9至9∶1)进行洗脱，生成1.6g题述化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ2.25(s，3H)，3.65(s，3H)，3.70(s，2H)，6.35-6.40(m，1H)，6.60-6.65(m，1H)，7.10(s，1H)，7.30(m，1H)，7.75(m，1H).
制备(1e)[3-(4-氯苯基硫基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸甲酯
将双(4-氯苯基)二硫化物(0.070g)和(2-甲基中氮茚-1-基)乙酸甲酯(0.040g)溶于工业用甲醇化酒精中，并将所得溶液在80℃下搅拌3天。减压下移除溶剂，剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯和环己烷(体积比为1∶19)的混合物洗脱，得到0.050g绿色油状题述化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ2.35(s，3H)，3.70(s，3H)，3.80(s，2H)，6.55(m，1H)，6.75-6.80(m，2H)，6.85-6.90(m，1H)，7.10-7.15(m，2H)，7.40(m，1H)，8.10(m，1H).
制备(1f)[3-(4-氯代苯基硫基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸
将0.15M氢氧化锂水溶液(5.0mL)加入正在搅拌的[3-(4-氯代苯基硫基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸甲酯(0.050g)的四氢呋喃溶液(5.0mL)中，所得的溶液加热回流18小时。通过加入稀盐酸将溶液的pH值调节至～1，并在减压下除去溶剂。剩余物溶解在二氯甲烷中，用水洗涤，并用硫酸镁干燥，然后减压下浓缩生成0.035g灰白色固体的题述化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.30(s，3H)，3.70(s，2H)，6.65(m，1H)，6.85(m，2H)，6.90(m，1H)，7.30(m，2H)，7.55(m，1H)，8.15(m，1H)，12.20(br s，1H).
MS：ESI(+ve)(方法A)：332(M+H)+，保留时间为12.3min。
实施例2：[3-(4-氯代苯磺酰基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸
Figure S2006800305874D00191
制备(2a)[3-(4-氯代苯磺酰基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸
向[3-(4-氯代苯基硫基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸甲酯(0.040g)的甲醇溶液中加入碳酸钾(0.32g)和3-氯代过氧化苯甲酸(0.21g)，并将所得的混合物在室温下搅拌18小时。减压下除去甲醇，剩余物通过加入稀盐酸进行酸化。将混合物用乙酸乙酯萃取，将合并的萃取物用硫酸镁干燥。减压下除去溶剂，并将剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯和环己烷(体积比为1∶4)的混合物洗脱，生成0.032g灰白色固体的题述化合物。
1H NMR(CD3OD)：δ2.60(s，3H)，3.75(s，2H)，6.80(m，1H)，7.05(m，1H)，7.50-7.55(m，3H)，7.85(m，2H)，8.85(m，1H).
MS：ESI(+ve)(方法A)：331(M+H)+，保留时间为10.4min。
实施例3：[3-(4-甲磺酰基苯基硫基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸
Figure S2006800305874D00192
制备(3a)[3-(4-甲磺酰基苯基硫基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸乙酯
将双[4-(甲基磺酰基)苯基]二硫化物(0.22g)、(2-甲基中氮茚-1-基)乙酸甲酯(0.087g)和碘(晶体)溶解在乙醇中，并将所得的溶液加热回流16小时。减压下除去溶剂，并用硅胶柱色谱法纯化剩余物，用二氯甲烷和环己烷(体积比为1∶1至19∶1)的混合物洗脱，生成0.049g题述化合物。
MS：ESI(+ve)(方法B)：404(M+H)+，保留时间为3.85min。
制备(3b)[3-(4-甲磺酰基苯基硫基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸
向[3-(4-甲磺酰基苯基硫基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸乙酯(0.049g)的甲醇(0.75mL)和水(0.25mL)的溶液中加入氢氧化锂(0.020g)，将所得溶液于室温下搅拌2小时。通过加入稀盐酸将溶液酸化，并用二氯甲烷萃取。合并的萃取物用硫酸镁干燥，减压下除去溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化剩余物，用丙酮和环己烷(体积比为1∶10至3∶7)的混合物洗脱，得到题述化合物。
1H NMR(CDCl3)：2.35(s，3H)，3.00(s，3H)，3.85(s，2H)，6.60(m，1H)，6.90-6.95(m，3H)，7.45(m，1H)，7.70(m，2H)，8.10(m，1H).
MS：ESI(+ve)(方法A)：376(M+H)+，保留时间为9.9min。
实施例4：[3-(3，5-二氯苯磺酰基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸
Figure S2006800305874D00201
制备(4a)[3-(3，5-二氯苯磺酰基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸甲酯
将双(3，5-二氯苯基)二硫化物(0.24g)和(2-甲基中氮茚-1-基)乙酸甲酯(0.066g)溶于工业用甲醇化酒精(6.0mL)中，将所得的溶液在80℃下搅拌3天。减压下除去溶剂，并通过硅胶柱色谱法纯化剩余物，用乙酸乙酯和环己烷(体积比为1∶19)的混合物洗脱，生成0.096g题述化合物。
1H NMR(CD3OD)：δ2.25(s，3H)，3.60(s，3H)，3.90(s，2H)，6.75(m，1H)，6.80(d，J＝1.8Hz，2H)，6.9-7.00(m，1H)，7.40(t，J＝1.8Hz，1H)，7.60(m，1H)，8.20(m，1H).
制备(4b)[3-(3，5-二氯苯磺酰基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸
向[3-(3，5-二氯苯磺酰基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸甲酯(0.096g)的甲醇(15mL)溶液中加入碳酸钾(1.3g)和3-氯代过氧化苯甲酸(0.65g)，将所得溶液在室温下搅拌2天。减压下除去甲醇，剩余物通过加入稀盐酸进行酸化。用乙酸乙酯萃取混合物，合并的萃取物用硫酸镁干燥。减压下除去溶剂，剩余物通过反相制备型HPLC用55分钟内的梯度乙腈水溶(有机改性剂为20％至80％)纯化，生成0.016g题述化合物。
1H NMR(CD3OD)：δ2.55(s，3H)，3.75(s，2H)，6.90(m，1H)，7.15(m，1H)，7.55(m，1H)7.70(t，J＝1.9Hz，1H)，7.80(d，J＝1.9Hz，2H)，8.90(m，1H).
MS：ESI(+ve)(方法A)：397(M+H)+，保留时间为11.3min。
实施例5：3-(4-氯代苯基甲磺酰基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸
制备(5a)3-(4-氯代苯基甲磺酰基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸甲酯
将双(4-氯代苄基)二硫化物(0.21g)、(2-甲基中氮茚-1-基)乙酸甲酯(0.066g)和碘(晶体)溶解于工业用甲醇化酒精(6.0mL)中，将所得的溶液在80℃下搅拌3天。通过硅胶柱色谱法纯化反应混合物，用乙酸乙酯和环己烷(体积比为1∶19)的混合物洗脱，生成0.049g题述化合物。
1H NMR(CD3OD)：δ1.90(s，3H)，3.60(s，3H)，3.70(s，2H)，3.80(s，2H)，6.60(m，1H)，6.80-6.85(m，1H)，6.90(m，2H)，7.20(m，2H)，7.40(m，1H)，8.25(m，1H).
制备(5b)3-(4-氯代苯基甲磺酰基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸
向[3-(4-氯代苯基甲磺酰基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸甲酯(0.049g)的甲醇(10mL)溶液中加入碳酸钾(0.44g)和3-氯代过氧化苯甲酸(0.44g)，将所得溶液于室温下搅拌18小时。减压下除去溶剂，并通过反相制备型HPLC用55分钟内的梯度乙腈水溶液(有机改性剂为20％至80％)纯化，生成0.020g题述化合物。
1H NMR(CD3OD)：δ2.25(s，3H)，3.70(s，2H)，4.45(s，2H)，6.55(m，1H)，6.85(m，2H)，7.00-7.05(m，1H)，7.10(m，2H)，7.50(m，1H)，8.45(m 1H).
MS：ESI(+ve)(方法A)：377(M+H)+，保留时间为10.0min。
实施例6：[2-甲基-3-(萘-2-磺酰基)中氮茚-1-基]乙酸
Figure S2006800305874D00221
制备6a：双(2-萘基)二硫化物
室温下，逐滴将溴(1.2g)加入萘-2-硫醇(2.0g)、乙醇(6.0mL)和乙酸乙酯(6.0mL)的混合物中，将所得的混合物在室温下搅拌18小时。用乙酸乙酯稀释该混合物，用饱和的硫代硫酸钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。减压下除去溶剂，生成2.0g题述化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ7.40-7.50(m，4H)，7.60(dd，J＝1.8，8.7Hz，2H)，7.75(m，2H)，7.80(m，4H)，8.00(d，J＝1.8Hz，2H).
制备6：[2-甲基-3-(萘-2-磺酰基)中氮茚-1-基]乙酸乙酯
将双(2-萘基)二硫化物(0.47g)、(2-甲基中氮茚-1-基)乙酸甲酯(0.15g)和碘(晶体)溶解于工业用甲醇化酒精(15mL)中，并将所得溶液于80℃下搅拌24小时。减压下除去溶剂并通过硅胶柱色谱法纯化剩余物，用乙酸乙酯和环己烷(体积比为1∶19)的混合物洗脱，生成0.12g题述化合物。
MS：ESI(+ve)(方法B)：376(M+H)+，保留时间为4.7min。
制备6：[2-甲基-3-(萘-2-磺酰基)中氮茚-1-基]乙酸
向[2-甲基-3-(萘-2-磺酰基)中氮茚-1-基]乙酸乙酯(0.12g)的甲醇(20mL)溶液中加入碳酸钾(0.46g)和3-氯代过氧化苯甲酸(0.30g)，并将所得溶液于室温下搅拌18小时。减压下除去甲醇，剩余物通过反相制备型HPLC用40分钟内的梯度乙腈水溶液纯化，生成0.0032g蓝色固体题述化合物。
1H NMR(CD3OD)：δ2.65(s，3H)，3.70(s，2H)，6.80(dt，J＝1.1，6.8Hz，1H)，7.05(dd，J＝0.9，6.8Hz，1H)，7.50(m，1H)，7.60(m，2H)，7.75(dd，J＝1.8，8.8Hz，1H)，7.90(m，1H)，7.95(dd，J＝8.8Hz，1H)，8.05(m，1H)，8.55(d，J＝1.5Hz，1H)，8.95(m，1H).
MS：ESI(+ve)(方法A)：380(M+H)+，保留时间为10.6min。
MS：ESI(+ve)(方法B)：380(M+H)+，保留时间为3.5min。
实施例7：[2-甲基-3-(萘-1-基硫基)中氮茚-1-基]乙酸
Figure S2006800305874D00231
制备7a：双(1-萘基)二硫化物
室温下，向萘-1-硫醇(2.0g)、乙醇(6.0mL)和乙酸乙酯(6.0mL)的混合物中逐滴加入溴(1.2g)，所得的混合物在室温下搅拌18小时。用乙酸乙酯稀释该混合物，用饱和的硫代硫酸钠水溶液洗涤并用硫酸镁干燥。减压下除去溶剂并将剩余物与乙醇一起研磨，生成2.2g题述混合物。
1H NMR(CDCl3)：δ7.30(dd，J＝7.2，8.1Hz，2H)，7.50-7.55(m，4H)，7.60(dd，J＝1.2，7.2Hz，2H)，7.80(m，2H)，7.85(m，2H)，8.35(m，2H).
制备7b：[2-甲基-3-(萘-1-基硫基)中氮茚-1-基]乙酸乙酯
将双(1-萘基)二硫化物(0.47g)、(2-甲基中氮茚-1-基)乙酸甲酯(0.15g)和碘(晶体)溶解在工业用甲醇化酒精(15mL)中，将所得溶液在80℃下搅拌24小时。减压下除去溶剂，并用硅胶柱色谱法纯化剩余物，用乙酸乙酯和环己烷(体积比为1∶19)的混合物洗脱，生成0.13g题述化合物。
MS：ESI(+ve)(方法B)：376(M+H)+，保留时间为4.7min。
制备7c：[2-甲基-3-(萘-1-基硫基)中氮茚-1-基]乙酸
向[2-甲基-3-(萘-1-基硫基)中氮茚-1-基]乙酸乙酯(0.13g)的甲醇(20mL)溶液中加入碳酸钾(0.50g)，然后加入3-氯代过氧化苯甲酸(0.32g)，将所得混合物于室温下搅拌48小时。减压下除去甲醇，剩余物通过加入稀盐酸进行酸化。将混合物用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用硫酸镁干燥。减压下除去溶剂，并通过反相制备型HPLC用40分钟内的梯度乙腈水溶液纯化剩余物，得到0.010g题述化合物。
1H NMR(CD3OD)：δ2.40(s，3H)，3.80(s，2H)，6.30(dd，J＝0.9，7.3Hz，1H)，6.55(m，1H)，6.85(m，1H)，7.10(t，J＝7.7Hz，1H)，7.45-7.65(m，4H)，7.85(d，J＝7.7Hz，1H)，8.05(m，1H)，8.40(m，1H).
MS：ESI(+ve)(方法A)：348(M+H)+，保留时间为12.9min。
MS：ESI(+ve)(方法B)：348(M+H)+，保留时间为4.2min。
实施例8：[2-甲基-3-(喹啉-8-基硫基)中氮茚-1-基]乙酸
Figure S2006800305874D00241
制备8a：[2-甲基-3-(喹啉-8-基硫基)中氮茚-1-基]乙酸甲酯
将双(8-喹啉基)二硫化物(0.36g)、(2-甲基中氮茚-1-基)乙酸甲酯(0.15g)和碘(晶体)溶解于工业用甲醇化酒精(15mL)中，并将所得溶液于80℃下搅拌24小时。减压下除去溶剂，并用硅胶柱色谱法纯化剩余物，用乙酸乙酯、环己烷和三乙胺(体积比为1∶19∶0至8.5∶1∶0.5)的混合物洗脱，得到0.20g黄色油状的题述化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.35(s，3H)，3.70(s，3H)，3.90(s，2H)，6.35(dd，J＝1.3，7.4Hz，1H)，6.55(dt，J＝1.1，6.6Hz，1H)，6.85(m，1H)，7.25(t，J＝8.0Hz，1H)，7.50(m，1H)，7.55(dd，J＝4.2，8.2Hz，1H)，7.60(dd，J＝1.0，8.2Hz，1H)，8.10(m，1H)，8.30(dd，J＝1.7，10.0Hz，1H)，8.90(dd，J＝1.7，4.2Hz，1H).
MS：ESI(+ve)(方法B)：363(M+H)+，保留时间为4.1min。
制备8b：[2-甲基-3-(喹啉-8-基硫基)中氮茚-1-基]乙酸
向[2-甲基-3-(喹啉-8-基硫基)中氮茚-1-基]乙酸甲酯(0.20g)的甲醇(30mL)溶液中加入碳酸钾(1.5g)和3-氯代过氧化苯甲酸(1.0g)，并将所得溶液于室温下搅拌48小时。减压下除去甲醇，并通过反相制备型HPLC用40分钟内的梯度乙腈水溶液纯化剩余物，得到0.020g黄色固体的题述化合物。
1H NMR(CD3OD)：δ2.35(s，3H)，3.85(s，2H)，6.40(dd，J＝1.2，7.4Hz，1H)，6.55(m，1H)，6.85(m，1H)，7.25(t，J＝7.9Hz，1H)，7.50(dt，J＝1.2，8.9Hz，1H)，7.60(dd，J＝4.3，8.3Hz，1H)，7.65(dd，J＝1.2，8.3Hz，1H)，8.10(dt，J＝1.2，7.0Hz，1H)，8.35(dd，J＝1.6，8.3Hz，1H)，8.90(dd，J＝1.6，4.2Hz，1H).
MS：ESI(+ve)(方法A)：349(M+H)+，保留时间为10.5min。
实施例9：[7-氯-3-(4-甲磺酰基苯基硫基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸
Figure S2006800305874D00251
制备9a：7-氯-2-甲基中氮茚
将1-氯丙-2-酮(0.85mL)、溴化锂(0.89g)和乙腈(15mL)的混合物于室温下搅拌15分钟，然后用4-氯-2-甲基吡啶(1.0g)的乙腈(15mL)溶液处理，然后将所得的混合物加热回流24小时。将混合物冷却至室温，并在减压下除去溶剂。将剩余物用水稀释，用乙醚萃取，并用碳酸钾(1.6g)处理水相，然后在80℃下加热2小时。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用硫酸镁干燥。减压下除去溶剂，生成0.71g题述混合物。
1H NMR(CDCl3)：δ2.30(s，3H)，6.20(s，1H)，6.35(dd，J＝2.1，7.3Hz，1H)，7.05(m，1H)，7.20(dd，J＝2.1Hz，1H)，7.70(dt，J＝0.8，7.3Hz，1H).
MS：ESI(+ve)(方法B)：166(M+H)+，保留时间为3.9min。
制备9b：7-氯-3-(4-甲磺酰基苯基硫基)-2-甲基中氮茚
将双[4-(甲基磺酰基)苯基]二硫化物(1.9g)和7-氯-2-甲基中氮茚(0.71g)溶解于乙醇中，并将所得的溶液于80℃下加热18小时。减压下除去溶剂，剩余物用硅胶柱色谱法纯化，生成0.26g题述化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ2.35(s，3H)，3.00(s，3H)，6.45(s，1H)，6.55(dd，J＝2.1，7.5Hz，1H)，6.95(d，J＝8.7Hz，2H)，7.35(dd，J＝0.7，2.1Hz，1H)，7.55(d，J＝8.7Hz，2H)，8.00(dt，J＝0.7，7.3Hz，1H).
制备9c：[7-氯-3-(4-甲磺酰基苯基硫基)-2-甲基中氮茚-1-基]氧代乙酸甲酯
将7-氯-3-(4-甲磺酰基苯基硫基)-2-甲基中氮茚(0.24g)和四氢呋喃(5.0mL)的溶液于室温下用氯代氧代乙酸甲酯(0.1g)处理，将所得的溶液于室温下搅拌18小时。减压下除去溶剂，并用硅胶柱色谱法纯化剩余物，用环己烷和乙酸乙酯(体积比为9∶1至4∶1至7∶3)的混合物洗脱，生成0.27g黄色油状的题述化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ2.50(s，3H)，3.00(s，3H)，4.00(s，3H)，7.00(dd，J＝2.2，7.3Hz，1H)，7.05(d，J＝8.7Hz，2H)，7.80(d，J＝8.7Hz，2H)，8.25(dd，J＝0.7，7.3Hz，1H)，8.50(dd，J＝0.7，2.2Hz，1H).
MS：ESI(+ve)(方法B)：438(M+H)+，保留时间为3.8min。
制备9d：[7-氯-3-(4-甲磺酰基苯基硫基)-2-甲基中氮茚-1-基]羟基乙酸甲酯
将硼氢化钠(0.11g)的甲醇(14mL)和水(0.5mL)的溶液于-40℃下用[7-氯-3-(4-甲磺酰基苯基硫基)-2-甲基中氮茚-1-基]氧代乙酸甲酯(0.27g)的甲醇(1.0mL)和二氯甲烷(1.0mL)的溶液处理，将所得的溶液于-40℃下搅拌1小时。将溶液用10％乙酸(10mL)水溶液稀释，用二氯甲烷萃取，并将合并的萃取物用硫酸镁干燥。减压下除去溶剂，并将剩余物与水一起研磨，生成0.10g绿色固体的题述化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.30(s，3H)，3.15(s，3H)，3.60(s，3H)，5.55(s，1H)，6.75(dd，J＝2.2，7.5Hz，1H)，7.00(d，J＝8.7Hz，2H)，7.80(d，J＝8.7Hz，2H)，7.85(dd，J＝0.7，2.2Hz，1H)，8.20(dd，J＝0.7，7.5Hz，1H).
制备9e：[7-氯-3-(4-甲磺酰基苯基硫基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸甲酯
将三苯基膦(0.060g)、碘(0.029g)和甲苯(1.5mL)的混合物于室温下搅拌20分钟，然后用[7-氯-3-(4-甲磺酰基苯基硫基)-2-甲基中氮茚-1-基]羟基乙酸甲酯(0.050g)的甲苯(5.0mL)和二氯甲烷(5.0mL)的溶液处理，并将所得混合物于80℃下加热4小时。将混合物冷却至室温并在减压下除去溶剂。将剩余物溶解于二氯甲烷中，用饱和硫代硫酸钠的水溶液洗涤并用硫酸镁干燥。减压下除去溶剂，并用硅胶柱色谱法纯化剩余物，用环己烷和乙酸乙酯(体积比为4∶1)的混合物洗脱，生成0.018g题述化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ2.35(s，3H)，3.00(s，3H)，3.70(s，3H)，3.75(s，2H)，6.55(dd，J＝2.1，7.4Hz，1H)，6.95(d，J＝8.7Hz，2H)，7.45(dd，J＝0.8，2.1Hz，1H)，7.70(d，J＝8.7Hz，2H)，8.00(J＝0.8，7.4Hz，1H).
MS：ESI(+ve)(方法B)：424(M+H)+，保留时间为4.0min。
制备9f：[7-氯-3-(4-甲磺酰基苯基硫基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸
将[7-氯-3-(4-甲磺酰基苯基硫基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸甲酯(0.018g)、四氢呋喃(2.0mL)、水(2.0mL)和氢氧化锂(0.0090g)的混合物于室温下搅拌2小时。减压下除去溶剂，并通过加入1.0M盐酸使剩余物酸化，然后用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂。剩余物用硅胶柱色谱法纯化，然后与戊烷和乙醚一起研磨，生成0.0022g黄色固体题述化合物。
1H NMR(CD3OD)：δ2.35(s，3H)，3.05(s，3H)，3.75(s，2H)，6.60(dd，J＝2.2，7.5Hz，1H)，7.05(d，J＝8.6Hz，2H)，7.55(m 1H)，7.75(d，J＝8.6Hz，2H)，8.10(d，J＝7.5Hz，1H).
MS：ESI(+ve)(方法A)：410(M+H)+，保留时间为10.4min。
MS：ESI(+ve)(方法B)：410(M+H)+，保留时间为3.5min。
实施例10：[6-氟-3-(4-甲磺酰基苯基硫基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸
Figure S2006800305874D00281
制备10a：(E)-3-(5-氟吡啶-2-基)丙烯酸盐酸盐
将5-氟吡啶-2-甲醛(10g)、丙二酸(8.3g)、吡啶(20mL)和哌啶(3-4滴)的混合物于100℃下加热2小时，然后于室温下放置18小时。将该混合物冷却至0℃，并通过加入50％盐酸进行酸化。通过过滤收集所得的沉淀，用水和乙醚洗涤，然后干燥生成10g白色固体的题述化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ6.75(dd，J＝0.6，15.8Hz，1H)，7.60(d，J＝15.8Hz，1H)，7.75-7.85(m，2H)，8.65(d，J＝2.7Hz，1H)，12.60(br s，1H).
制备10b：(E)-3-(5-氟吡啶-2-基)丙烯酸甲酯
将(E)-3-(5-氟吡啶-2-基)丙烯酸盐酸盐(10g)、硫酸(2.0mL)和甲醇的混合物于室温下搅拌17小时，然后在50℃下搅拌4小时。将混合物冷却至0℃，通过加入1.0M氢氧化钠水溶液将pH值调节至8-9。通过过滤收集所得沉淀，用水洗涤，再干燥，生成9.0g白色固体的题述化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ3.75(s，3H)，6.85(dd，J＝0.6，15.7Hz，1H)，7.70(d，J＝15.7Hz，1H)，7.80-7.90(m，2H)，8.65(d，J＝2.9Hz，1H).
MS：ESI(+ve)(方法B)：182(M+H)+，保留时间为2.8min。
制备10c：3-(5-氟吡啶-2-基)丙酸甲酯
将(E)-3-(5-氟吡啶-2-基)丙烯酸甲酯(8.0g)、10％w/w钯碳催化剂(0.50g)和乙酸乙酯(60mL)的混合物在氢气中于室温下搅拌18小时。通过过滤除去催化剂，并将滤出液减压下浓缩，生成6.0g黄色油状的题述化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ2.80(t，J＝7.3Hz，2H)，3.10(t，J＝7.3Hz，2H)，3.65(s，3H)，7.20(dd，J＝4.4，8.5Hz，1H)，7.30(dt，J＝2.9，8.5Hz，1H).8.35(d.J＝2.9Hz.1H).
制备10d：(6-氟-2-甲基中氮茚-1-基)乙酸
将1-氯丙-2-酮(6.0mL)、溴化锂(5.3g)和乙腈(75mL)的混合物于室温下搅拌15分钟，然后用3-(5-氟吡啶-2-基)丙酸甲酯(7.0g)的乙腈(75mL)溶液处理，将所得的混合物加热回流24小时。将该混合物冷却至室温并在减压下除去溶剂。剩余物用水稀释，用乙醚萃取，水相用碳酸钾(7.9g)处理，然后于80℃下加热1小时。将混合物冷却至室温，通过加入1.0M盐酸进行酸化，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用硫酸镁干燥，减压下除去溶剂，生成1.4g深绿色固体的题述化合物。
MS：ESI(+ve)(方法B)：208(M+H)+，保留时间为2.8min。
制备10e：(6-氟-2-甲基中氮茚-1-基)乙酸甲酯
将(6-氟-2-甲基中氮茚-1-基)乙酸(1.4g)、1，3-二环己基碳二亚胺(1.5g)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.082g)、甲醇(0.81mL)和二氯甲烷(50mL)的混合物室温下搅拌3天。减压下除去溶剂，并用硅胶柱色谱法纯化剩余物，用二氯甲烷洗脱，生成0.65g黄色油状的题述化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ2.25(s，3H)，3.65(s，3H)，3.70(s，2H)，6.55(m，1H)，7.10(m，1H)，7.25(dd，J＝5.8，9.8Hz，1H)，7.70(m，1H).
制备10f：[6-氟-3-(4-甲磺酰基苯基硫基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸甲酯
将(6-氟-2-甲基中氮茚-1-基)乙酸甲酯(0.65g)、双[4-(甲基磺酰基)苯基]二硫化物(2.2g)和甲醇的混合物加热回流24小时。将混合物冷却至室温，减压下除去溶剂。剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯(体积比为1∶0至1∶1)的混合物洗脱，生成0.18g浅绿色油状的题述化合物。
MS：ESI(+ve)(方法B)：408(M+H)+，保留时间为3.9min。
制备10g：[6-氟-3-(4-甲磺酰基苯基硫基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸
将[6-氟-3-(4-甲磺酰基苯基硫基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸甲酯(0.16g)、甲醇(10mL)和5.0M氢氧化钠水溶液(1.0mL)的混合物于室温下搅拌18小时。通过加入冰醋酸将该混合物酸化，并在减压下除去溶剂。剩余物通过反相制备型HPLC用30分钟内的梯度乙腈水溶液纯化(有机改性剂为35％至95％)，以生成0.050g浅绿色固体的题述化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.25(s，3H)，3.15(s，3H)，3.80(s，2H)，7.00(m，3H)，7.65(dd，J＝5.7，9.7Hz，1H)，7.75(d，J＝8.6Hz，2H)，8.25(dd，J＝2.1，5.3Hz，1H)，12.30(s，1H).
MS：ESI(+ve)(方法A)：394(M+H)+，保留时间为9.8min。
MS：ESI(+ve)(方法B)：394(M+H)+，保留时间为3.5min。
实施例11：[3-(4-氯代苯基硫基)-2-甲基-7-三氟甲基中氮茚-1-基]乙酸
Figure S2006800305874D00301
制备11a：3-(4-三氟甲基吡啶-2-基)丙酸乙酯
室温下，在一小时内，将3-乙氧基-3-丙酰基溴化锌的四氢呋喃溶液(0.5M，67mL)逐滴加入2-溴-4-三氟甲基吡啶(6.9g)、四(三苯基膦)合钯(0)(0.60g)和四氢呋喃(20mL)的混合物中。所得的混合物于室温下搅拌18小时，用水(150mL)稀释并用甲基叔丁基醚萃取。合并的萃取物用硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂。剩余物的纯化通过硅胶柱色谱法进行，用戊烷、二氯甲烷和乙酸乙酯(体积比为1∶1∶0、0∶1∶0和0∶5∶1)的混合物洗脱，生成4.2g黄色油状的题述化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.25(t，J＝7.0Hz，3H)，2.85(t，J＝7.3Hz，2H)，3.20(t，J＝7.3Hz，2H)，4.10(q，J＝7.0Hz，2H)，7.35(d，J＝4.7Hz，1H)，7.40(s，1H)，8.70(d，J＝4.7Hz，1H).
MS：ESI(+ve)(方法B)：248(M+H)+，保留时间为3.33min。
制备11b：(2-甲基-7-三氟甲基中氮茚-1-基)乙酸乙酯
将1-氯丙-2-酮(2.0mL)、溴化锂(2.2g)和乙腈(40mL)的混合物加热回流15分钟，然后用3-(4-三氟甲基吡啶-2-基)丙酸乙酯(4.1g)的乙腈(35mL)溶液处理，将所得的混合物加热回流24小时。将混合物冷却至室温，减压下除去溶剂。剩余物用水稀释，通过加入乙酸钠将pH值调节至4，然后用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用硫酸镁干燥并在减压下除去溶剂。剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用戊烷和二氯甲烷(体积比为4∶1至1∶4)的混合物洗脱，生成0.18g黄色油状的题述化合物。
MS：ESI(+ve)(方法B)：286(M+H)+，保留时间为4.0min。
制备11c：[3-(4-氯代苯基硫基)-2-甲基-7-三氟甲基中氮茚-1-基]乙酸乙酯
0℃下，将双(4-氯代苯基)二硫化物(0.13g)加入硫酰氯(0.031mL)的1，2-二氯乙烷(2.5mL)溶液中，将所得的溶液于室温下搅拌1小时。室温下，将该溶液加入(2-甲基-7-三氟甲基中氮茚-1-基)乙酸乙酯(0.17g)的N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)溶液中，将所得溶液于室温下搅拌24小时。用饱和的碳酸氢钠水溶液(5.0mL)稀释该混合物，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用饱和的氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂。剩余物的纯化通过硅胶柱色谱法进行，用戊烷和二氯甲烷(体积比为4∶1至0∶1)的混合物洗脱，生成0.13g浅黄色固体的题述化合物。
MS：ESI(+ve)(方法B)：248(M+H)+，保留时间为3.33min。
制备11d：[3-(4-氯代苯基硫基)-2-甲基-7-三氟甲基中氮茚-1-基]乙酸
将[3-(4-氯代苯基硫基)-2-甲基-7-三氟甲基中氮茚-1-基]乙酸乙酯(0.13g)、甲醇(4.0mL)、水(0.4mL)和5.0M氢氧化锂水溶液(0.2mL)的混合物于室温下搅拌1.5小时，再于40℃下搅拌2小时。通过加入冰醋酸将混合物酸化，并在减压下除去溶剂。剩余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂。剩余物与乙腈(1.0mL)、水(2.0mL)和N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)的混合物一起研磨，生成0.070g浅蓝色固体的题述化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.30(s，3H)，3.90(s，2H)，6.90(m，3H)，7.35(d，J＝8.6Hz，2H)，8.10(s，1H)，8.30(d，J＝7.3Hz，1H)，12.35(br s，1H).
MS：ESI(+ve)(方法A)：400(M+H)+，保留时间为13.0min。
MS：ESI(+ve)(方法B)：400(M+H)+，保留时间为4.4min。
实施例12：[3-(4-甲磺酰基苯基硫基)-2-甲基-7-三氟甲基中氮茚-1-基]乙酸
Figure S2006800305874D00321
制备12a：[3-(4-甲磺酰基苯基硫基)-2-甲基-7-三氟甲基中氮茚-1-基]乙酸乙酯
0℃下，将硫酰氯(0.057mL)加入双(4-甲基磺酰基苯基)二硫化物(0.32g)的二氯甲烷(10mL)溶液中，所得的溶液于室温下搅拌1小时。室温下，将该溶液加入(2-甲基-7-三氟甲基中氮茚-1-基)乙酸乙酯(0.20g)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)的溶液中，所得的溶液于室温下搅拌1小时。该混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液(5.0mL)和饱和的氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂。剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用戊烷和二氯甲烷(体积比为1∶1至0∶1)的混合物洗脱，生成0.20g乳脂状固体的题述化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，2.40(s，3H)，3.00(s，3H)，3.80(s，2H)，4.20(q，J＝7.1Hz，2H)，6.70(dd，J＝1.8，7.4Hz，1H)，6.95(d，J＝8.7Hz，2H)，7.75(d，J＝8.7Hz，2H)，7.80(m，1H)，8.15(d，J＝7.4Hz，1H).
MS：ESI(+ve)(方法B)：472(M+H)+，保留时间为4.3min。
制备12b：[3-(4-甲磺酰基苯基硫基)-2-甲基-7-三氟甲基中氮茚-1-基]乙酸
将[3-(4-甲磺酰基苯基硫基)-2-甲基-7-三氟甲基中氮茚-1-基]乙酸乙酯(0.19g)、乙醇(8.0mL)、水(1.0mL)和5.0M氢氧化锂水溶液(0.5mL)的混合物于50℃下搅拌2小时。将该混合物冷却至室温，通过加入冰醋酸酸化，并在减压下除去溶剂。剩余物与水一起研磨，并用水和乙腈(体积比为4∶1)的混合物洗涤，生成0.16g浅粉色固体的题述化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.30(s，3H)，3.15(s，3H)，3.80(s，2H)，6.85(dd，J＝1.8，7.4Hz，1H)，7.05(d，J＝8.5Hz，1H)，7.75(d，J＝8.5Hz，2H)，8.10(br s，1H)，8.30(d，J＝7.4Hz，1H).
MS：ESI(+ve)(方法A)：444(M+H)+，保留时间为11.0min。
MS：ESI(+ve)(方法B)：444(M+H)+，保留时间为3.6min。
实施例13及14：[6-氰基-3-(4-甲磺酰基苯基硫基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸和[6-甲氨酰基-3-(4-甲磺酰基苯基硫基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸
Figure S2006800305874D00331
制备13a和14a：3-(5-氰基吡啶-2-基)丙酸乙酯
室温下，将3-乙氧基-3-丙酰基溴化锌的四氢呋喃溶液(0.5M，60mL)在45分钟内逐滴加入6-溴烟腈(5.0g)、四(三苯基膦)合钯(0)(0.69g)和四氢呋喃(20mL)的混合物中，并将所得的混合物在室温下搅拌6小时。用水(150mL)稀释该混合物，通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液碱化，并用甲基叔丁基醚萃取。合并的萃取物用硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化剩余物，用戊烷、二氯甲烷和乙酸乙酯(体积比为2∶1∶0、0∶1∶0和0∶5∶1)的混合物洗脱，生成4.1g浅黄色油状的题述化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.25(m，3H)，2.85(t，J＝7.2Hz，2H)，3.2(t，J＝7.2Hz，2H)，4.15(m，2H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.85(m，1H)，8.80(s，1H).
MS：ESI(+ve)(方法B)：205(M+H)+，保留时间为2.7min。
制备13b和14b：(6-氰基-2-甲基中氮茚-1-基)乙酸乙酯
将3-(5-氰基吡啶-2-基)丙酸乙酯(3.2g)、1-溴丙-2-酮(5.3g mL)、碳酸氢钠(3.9g)和乙腈(40mL)的混合物加热回流41小时。将该混合物冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂。剩余物的纯化通过硅胶柱色谱法进行，用二氯甲烷和戊烷(体积比为1∶4至1∶1)的混合物洗脱，生成0.51g黄色固体的题述化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，2.30(s，3H)，3.65(s，2H)，4.10(q，J＝7.1Hz，2H)，6.65(dd，J＝1.4，9.3Hz，1H)，7.20(m，1H)，7.35(dd，J＝0.9，9.3Hz，1H)，8.20(m，1H).
MS：ESI(+ve)(方法B)：443(M+H)+，保留时间为3.5min。
制备13c和14c：[6-氰基-3-(4-甲磺酰基苯基硫基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸乙酯
0℃下，将硫酰氯(0.057mL)加入双(4-甲基磺酰基苯基)二硫化物(0.32g)的二氯甲烷(10mL)溶液中，并将所得溶液于室温下搅拌1小时。室温下，将该溶液加入(6-氰基-2-甲基中氮茚-1-基)乙酸乙酯(0.17g)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)的溶液中，并将所得溶液在室温下搅拌15分钟。用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的氯化钠水溶液洗涤该混合物，用硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂。剩余物的纯化通过硅胶柱色谱法进行，用戊烷、二氯甲烷和乙酸乙酯(体积比为1∶3∶0至0∶1∶0至0∶10∶1)的混合物洗脱，生成0.17g黄色固体的题述化合物。
MS：ESI(+ve)(方法B)：429(M+H)+，保留时间为3.8min。
制备13d和14d：[6-氰基-3-(4-甲磺酰基苯基硫基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸和[6-甲氨酰基-3-(4-甲磺酰基苯基硫基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸
将[6-氰基-3-(4-甲磺酰基苯基硫基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸乙酯(0.17g)、乙醇(8.0mL)、水(1.0mL)和5.0M的氢氧化锂水溶液(0.5mL)的混合物于50℃下搅拌1小时。将该混合物于室温下冷却，通过加入冰醋酸酸化，并在减压下除去溶剂。剩余物通过反相制备型HPLC用30分钟内的梯度乙腈水溶液(有机改性剂为30％至95％)纯化，生成0.047g浅黄色固体的[6-氰基-3-(4-甲磺酰基苯基硫基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸和0.088g浅黄色固体的[6-甲氨酰基-3-(4-甲磺酰基苯基硫基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸。
[6-氰基-3-(4-甲磺酰基苯基硫基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.30(s，3H)，3.15(s，3H)，3.80(s，2H)，7.05(d，J＝8.6Hz，2H)，7.10(dd，J＝1.4，9.2Hz，1H)，7.75(dd，J＝0.7，9.2Hz，1H)，7.80(d，J＝8.6Hz，2H)，8.95(m，1H)，12.40(br s，1H).
MS：ESI(+ve)(方法A)：401(M+H)+，保留时间为9.0min。
MS：ESI(+ve)(方法B)：401(M+H)+，保留时间为3.2min。
[6-甲氨酰基-3-(4-甲磺酰基苯基硫基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.30(s，3H)，3.15(s，3H)，3.80(s，2H)，7.05(d，J＝8.7Hz，2H)，7.40(dd，J＝1.4，9.2Hz，1H)，7.65(d，J＝9.2Hz，1H)，7.75(d，J＝8.7Hz，2H)，8.05(br s，2H)，8.75(m，1H)，12.30(br s，1H).
MS：ESI(+ve)(方法A)：419(M+H)+，保留时间为7.2min。
MS：ESI(+ve)(方法B)：419(M+H)+，保留时间为2.4min。
实施例15和16：[3-(4-甲磺酰基苯基硫基)-2-甲基-6-三氟甲基中氮茚-1-基]乙酸和[7-氯-3-(4-甲磺酰基苯基硫基)-2-甲基-6-三氟甲基中氮茚-1-基]乙酸
制备15a和16a：3-(5-三氟甲基吡啶-2-基)丙酸乙酯
室温下，在20分钟内，将3-乙氧基-3-丙酰基溴化锌的四氢呋喃溶液(0.5M，63mL)逐滴加入2-溴-5-三氟甲基吡啶(4.8g)、四(三苯基膦)合钯(0)(1.0g)和甲苯(40mL)的混合物中，并将所得混合物于室温下搅拌24小时。将该混合物用hyflo过滤，并在减压下将滤出液浓缩。将剩余物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并通过硅胶柱色谱法纯化剩余物，用戊烷和乙酸乙酯(体积比为19∶1)的混合物洗脱，生成4.2g黄色油状的题述化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，2.85(t，J＝7.2Hz，2H)，3.20(t，J＝7.2Hz，2H)，4.10(q，J＝7.2Hz，2H)，7.35(d，J＝8.1Hz，1H)，7.80(dd，J＝1.5，8.1Hz，1H)，8.8(br s，1H).
MS：ESI(+ve)(方法B)：248(M+H)+，保留时间为3.4min。
制备15b和16b：(2-甲基-6-三氟甲基中氮茚-1-基)乙酸乙酯
将3-(5-三氟甲基吡啶-2-基)丙酸乙酯(1.6g)、1-溴丙-2-酮(1.8g)、碳酸氢钠(1.7g)和乙腈(17mL)的混合物加热回流24小时。将混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。剩余物的纯化通过硅胶柱色谱法进行，用乙醚和戊烷(体积比为1∶19)洗脱，生成0.66g黄色油状的题述化合物。
MS：ESI(+ve)(方法B)：286(M+H)+，保留时间为4.1min。
制备15c和16c：[3-(4-甲磺酰基苯基硫基)-2-甲基-6-三氟甲基中氮茚-1-基]乙酸乙酯和[7-氯-3-(4-甲磺酰基苯基硫基)-2-甲基-6-三氟甲基中氮茚-1-基]乙酸乙酯
0℃下，将硫酰氯(0.370mL)加入双[4-(甲基磺酰基)苯基]二硫化物(1.2g)和二氯甲烷(30mL)的混合物中，并将所得的混合物于室温下搅拌90分钟。向其中加入(2-甲基-6-三氟甲基中氮茚-1-基)乙酸乙酯(0.66g)的二氯甲烷(5.0mL)溶液，并将所得的混合物于室温下搅拌24小时。用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释该混合物，并用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤有机相，并用硫酸镁干燥。减压下除去溶剂，并通过硅胶柱色谱法纯化剩余物，用二氯甲烷洗脱，生成0.48g黄色/褐色固体的题述化合物。
MS：ESI(+ve)(方法B)：472(M+H)+，保留时间为4.2min。
制备15d和16d：[3-(4-甲磺酰基苯基硫基)-2-甲基-6-三氟甲基中氮茚-1-基]乙酸和[7-氯-3-(4-甲磺酰基苯基硫基)-2-甲基-6-三氟甲基中氮茚-1-基]乙酸
将[3-(4-甲磺酰基苯基硫基)-2-甲基-6-三氟甲基中氮茚-1-基]乙酸乙酯、[7-氯-3-(4-甲磺酰基苯基硫基)-2-甲基-6-三氟甲基中氮茚-1-基]乙酸乙酯(0.48g)、甲醇(15mL)和1.0M氢氧化钠水溶液(3.0mL)的混合物于50℃下搅拌2小时。将该混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。剩余物通过加入1.0M盐酸进行酸化，用二氯甲烷萃取，且合并的萃取物用饱和的氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。减压下除去溶剂，剩余物用反相制备型HPLC用30分钟内的梯度乙腈水溶液(有机改性剂为30％至70％)纯化，生成0.22g浅蓝色固体的[3-(4-甲磺酰基苯基硫基)-2-甲基-6-三氟甲基中氮茚-1-基]乙酸和0.095g浅蓝色固体的[7-氯-3-(4-甲磺酰基苯基硫基)-2-甲基-6-三氟甲基中氮茚-1-基]乙酸。
[3-(4-甲磺酰基苯基硫基)-2-甲基-6-三氟甲基中氮茚-1-基]乙酸
1H NMR(CDCl3)：δ2.35(s，3H)，3.00(s，3H)，3.80(s，2H)，6.95(d，J＝8.6Hz，2H)，7.00(dd，J＝1.3，9.3Hz，1H)，7.55(d，J＝9.3Hz，1H)，7.75(d，J＝8.6Hz，2H)，8.45(m，1H).
MS：ESI(+ve)(方法A)：444(M+H)+，保留时间为11.1min。
MS：ESI(+ve)(方法B)：444(M+H)+，保留时间为3.6min。
[7-氯-3-(4-甲磺酰基苯基硫基)-2-甲基-6-三氟甲基中氮茚-1-基]乙酸
1H NMR(CDCl3)：δ2.35(s，3H)，3.00(s，3H)，3.75(s，2H)，6.95(d，J＝8.5Hz，2H)，7.55(s，1H)，7.75(d，J＝8.5Hz，2H)，8.50(s，1H).
MS：ESI(+ve)(方法A)：478(M+H)+，保留时间为11.6min。
MS：ESI(+ve)(方法B)：478(M+H)+，保留时间为3.8min。
实施例17：[7-氰基-3-(4-甲磺酰基苯基硫基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸
Figure S2006800305874D00371
制备17a：3-(4-氰基吡啶-2-基)丙酸乙酯
室温下，将3-乙氧基-3-丙酰基溴化锌的四氢呋喃溶液(0.5M，8.0mL)逐滴加入2-氯代异烟腈(0.50g)、四(三苯基膦)合钯(0)(0.21g)和甲苯(8.0mL)的混合物中，并将所得的混合物于100℃下搅拌18小时。将混合物冷却至室温，用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用硫酸钠干燥，并在减压下除去溶剂。剩余物的纯化通过硅胶柱色谱法进行，用环己烷和乙酸乙酯(体积比为9∶1)的混合物洗脱，生成0.44g题述化合物。
MS：ESI(+ve)(方法B)：205(M+H)+，保留时间为2.8min。
制备17b：(7-氰基-2-甲基中氮茚-1-基)乙酸乙酯
将3-(4-氰基吡啶-2-基)丙酸乙酯(0.78g)、1-溴丙-2-酮(1.3g)、碳酸氢钠(0.96g)和乙腈(6.0mL)的混合物密封于一个烧瓶中，并于110℃加热18小时。将该混合物冷却至室温，并在减压下除去溶剂。剩余物的纯化通过硅胶柱色谱法进行，用环己烷和乙酸乙酯(体积比为19∶1)的混合物洗脱，生成0.29g题述混合物。
MS：ESI(+ve)(方法B)：243(M+H)+，保留时间为3.6min。
制备17c：[7-氰基-3-(4-甲磺酰基苯基硫基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸乙酯
0℃下，将硫酰氯(0.30mL)加入双[4-(甲基磺酰基)苯基]二硫化物(1.6g)和二氯甲烷(30mL)的混合物中，将所得的混合物于室温下搅拌90分钟。向其中加入(7-氰基-2-甲基中氮茚-1-基)乙酸乙酯(0.29g)的二氯甲烷(1.5mL)溶液，并将所得的混合物于室温下搅拌1小时。用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释该混合物，并用硫酸镁干燥有机相。减压下除去溶剂，并通过硅胶柱色谱法纯化剩余物，用环己烷和乙酸乙酯(体积比为9∶1)的混合物洗脱，得到0.38g题述化合物。
MS：ESI(+ve)(方法B)：428(M+H)+，保留时间为3.9min。
制备17d：[7-氰基-3-(4-甲磺酰基苯基硫基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸
将[7-氰基-3-(4-甲磺酰基苯基硫基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸乙酯(0.38g)、四氢呋喃(30mL)、水(30mL)和氢氧化锂(0.12g)的混合物于室温下搅拌2小时。通过加入1.0M盐酸将该混合物酸化，并过滤收集所得的沉淀物，用反相制备型HPLC用30分钟内的梯度乙腈水溶液纯化，生成0.080g题述化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.30(s，3H)，3.15(s，3H)，3.85(s，2H)，6.90(dd，J＝1.7，7.3Hz，1H)，7.05(d，J＝8.5Hz，2H)，7.80(d，J＝8.5Hz，2H)，8.25(d，J＝7.3Hz，1H)，8.40(br s，1H).
MS：ESI(+ve)(方法A)：401(M+H)+，保留时间为9.1min。
实施例18和19：{6-氟-2-甲基-3-[4-(吗啉-4-磺酰基)苯基硫基]中氮茚-1-基}乙酸和{5-氯-6-氟-2-甲基-3-[4-(吗啉-4-磺酰基)苯基硫基]中氮茚-1-基}乙酸
Figure S2006800305874D00381
制备18a和19a：4-(4-氟代苯磺酰基)吗啉
0℃下，在10分钟内将4-氟代苯磺酰氯(6.0g)的二氯甲烷(40mL)溶液逐滴加入吗啉(8.0mL)的二氯甲烷(40mL)溶液中，并将所得混合物于0℃下搅拌10分钟，然后于室温下搅拌10分钟。用水洗涤该混合物，用硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂，以生成7.5g白色固体的题述化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ3.00(t，J＝4.9Hz，4H)，3.75(t，J＝4.9Hz，4H)，7.25(t，J＝8.4Hz，2H)，7.80(m，2H).
制备18b和19b：双[4-(吗啉-4-磺酰基)苯]二硫化物
将4-(4-氟代苯磺酰基)吗啉(0.5g)、硫氢化钠(1.5g)和1-甲基吡咯烷-2-酮(2.0mL)的混合物于80℃搅拌90分钟，然后在室温下搅拌5小时。将该混合物过滤并用乙酸乙酯萃取滤出液。通过加入浓盐酸将水相酸化，用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用硫酸镁干燥。减压下除去溶剂并将剩余物与水一起研磨，生成0.56g灰白色固体的题述化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ3.00(t，J＝4.7Hz，8H)，3.75(t，J＝4.7Hz，8H)，7.65(d，J＝8.6Hz，4H)，7.70(d，J＝8.6Hz，4H).
MS：ESI(+ve)(方法B)：517(M+H)+，保留时间为3.6min。
制备18c和19c：{6-氟-2-甲基-3-[4-(吗啉-4-磺酰基)苯基硫基]中氮茚-1-基}乙酸乙酯和{5-氯-6-氟-2-甲基-3-[4-(吗啉-4-磺酰基)苯基硫基]中氮茚-1-基}乙酸乙酯
0℃下，将硫酰氯(0.034mL)加入双[4-(吗啉-4-磺酰基)苯]二硫化物(0.26g)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中，并将所得溶液于室温下搅拌1小时。向其中加入(6-氟-2-甲基中氮茚-1-基)乙酸乙酯(0.10g)的二氯甲烷(1.0mL)溶液，并将所得溶液于室温下搅拌30分钟。用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的氯化钠水溶液洗涤该溶液，并用硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，用甲苯、二氯甲烷和乙酸乙酯(体积比为1∶3∶0至0∶1∶0至0∶4∶1)的混合物洗脱，生成0.037g棕色玻璃状的题述化合物。
MS：ESI(+ve)(方法B)：493(M+H)+，保留时间为4.2min。
制备18d和19d：{6-氟-2-甲基-3-[4-(吗啉-4-磺酰基)苯基硫基]中氮茚-1-基}乙酸和{5-氯-6-氟-2-甲基-3-[4-(吗啉-4-磺酰基)苯基硫基]中氮茚-1-基}乙酸
将{6-氟-2-甲基-3-[4-(吗啉-4-磺酰基)苯基硫基]中氮茚-1-基}乙酸乙酯、{5-氯-6-氟-2-甲基-3-[4-(吗啉-4-磺酰基)苯基硫基]中氮茚-1-基}乙酸乙酯(0.037g)、乙醇(1.0mL)、水(0.1mL)和5.0M氢氧化锂水溶液(0.0455mL)的混合物于室温下搅拌2小时。通过加入冰醋酸将该混合物酸化，并在减压下除去溶剂。剩余物的纯化通过反相制备型HPLC使用30分钟内的梯度乙腈水溶液(有机改性剂为40％至95％)进行，生成0.026g浅绿色固体的{6-氟-2-甲基-3-[4-(吗啉-4-磺酰基)苯基硫基]中氮茚-1-基}乙酸和0.0019g浅黄色固体的{5-氯-6-氟-2-甲基-3-[4-(吗啉-4-磺酰基)苯基硫基]中氮茚-1-基}乙酸。
{6-氟-2-甲基-3-[4-(吗啉-4-磺酰基)苯基硫基]中氮茚-1-基}乙酸
1H NMR(CD3OD)：δ2.35(s，3H)，2.90(m，4H)，3.65(m，4H)，3.80(s，2H)，6.90(m，1H)，7.05(d，J＝8.5Hz，2H)，7.55(m，1H)，7.60(d，J＝8.5Hz，2H)，8.15(dd，J＝1.7，5.2Hz，1H).
MS：ESI(+ve)(方法A)：465(M+H)+，保留时间为10.4min。
MS：ESI(+ve)(方法B)：465(M+H)+，保留时间为3.5min。
{5-氯-6-氟-2-甲基-3-[4-(吗啉-4-磺酰基)苯基硫基]中氮茚-1-基}乙酸
1H NMR(CD3OD)：δ2.30(s，3H)，2.90(m，4H)，3.65(m，4H)，3.80(s，2H)，6.95(dd，J＝7.7，9.6Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.6Hz，2H)，7.55(dd，J＝5.3，9.6Hz，1H)，7.60(d，J＝8.6Hz，2H).
MS：ESI(+ve)(方法A)：499(M+H)+，保留时间为10.8min。
MS：ESI(+ve)(方法B)：499(M+H)+，保留时间为3.6min。
实施例20：[6-氟-2-甲基-3-(4-甲基氨磺酰苯基硫基)中氮茚-1-基]乙酸
制备20a：4-氟-N-甲基苯磺酰胺
0℃下，将4-氟苯磺酰氯(9.0g)的二氯甲烷(50mL)溶液在10分钟内逐滴加入甲胺(10mL，40重量％水溶液)于二氯甲烷(50mL)中的混合物中，并将所得混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌10分钟。用水洗涤该混合物，并用硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂，以生成8.2g白色固体的题述化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ2.65(d，J＝5.2Hz，3H)，4.65(m，1H)，7.20(m，2H)，7.90(m，2H).
制备20b：4，4’-二硫双(N-甲基苯磺酰胺)
将4-氟-N-甲基苯磺酰胺(0.5g)、硫氢化钠(2.0g)和1-甲基吡咯烷-2-酮(2.5mL)的混合物于80℃下搅拌90分钟，然后在室温下搅拌4小时。用水稀释该混合物，通过加入浓盐酸酸化并用二氯甲烷萃取。合并的有机物用硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂。将剩余物与水一起研磨以生成0.20g白色固体的题述化合物。
MS：ESI(-ve)(方法B)：403(M+H)-，保留时间为3.2min。
制备20c：[6-氟-2-甲基-3-(4-甲基氨磺酰苯基硫基)中氮茚-1-基]乙酸乙酯
0℃下，将硫酰氯(0.031mL)加入4，4’-二硫双(N-甲基苯磺酰胺)(0.19g)于二氯甲烷(5.0mL)中的混合物中，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。向其中加入(6-氟-2-甲基中氮茚-1-基)乙酸乙酯(0.092g)的二氯甲烷(1.0mL)溶液，并将所得混合物于室温下搅拌30分钟。用二氯甲烷稀释该混合物，用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，用甲苯、二氯甲烷和乙酸乙酯(体积比为1∶3∶0至0∶1∶0至0∶4∶1)的混合物洗脱，以生成0.022g褐色玻璃状的题述化合物。
MS：ESI(+ve)(方法B)：437(M+H)+，保留时间为3.9min。
制备20d：[6-氟-2-甲基-3-(4-甲基氨磺酰苯基硫基)中氮茚-1-基]乙酸
将[6-氟-2-甲基-3-(4-甲基氨磺酰苯基硫基)中氮茚-1-基]乙酸乙酯(0.022g)、乙醇(1.0mL)、水(0.1mL)和5.0M氢氧化锂水溶液(0.03mL)的混合物于室温下搅拌2小时。通过加入冰醋酸将该混合物酸化并在减压下除去溶剂。剩余物的纯化通过反相制备型HPLC使用30分钟内的梯度乙腈水溶液(有机改性剂为40％至95％)进行，生成0.014g浅蓝/绿色固体的题述化合物。
1H NMR(CD3OD)：δ2.35(s，3H)，2.45(s，3H)，3.80(s，2H)，6.85(m，1H)，7.00(d，J＝8.6Hz，2H)，7.55(dd，J＝5.2，9.7Hz，1H)，7.65(d，J＝8.6Hz，2H)，8.10(dd，J＝2.0，5.5Hz，1H).
MS：ESI(+ve)(方法A)：409(M+H)+，保留时间为9.7min。
MS：ESI(+ve)(方法B)：409(M+H)+，保留时间为3.3min。
实施例21和22：[3-(2-氯-4-甲磺酰基苯基硫基)-6-氟-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸和[7-氯-3-(2-氯-4-甲磺酰基苯基硫基)-6-氟-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸
制备21a和22a：2-氯-1-氟-4-甲磺酰基苯
0-10℃下，将亚硝酸钠(5.7g)的水(15mL)溶液在15分钟内逐滴加入2-氟-5-甲磺酰基苯胺(15g)、浓盐酸(30mL)和水(90mL)的混合物中。0℃下，将该溶液加入氯化亚铜(I)(11.8g)和浓盐酸(30mL)的混合物中，并将所得混合物于40℃下加热10分钟。将该混合物冷却至室温，过滤，并用二氯甲烷萃取滤出液。合并的萃取物用硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂。剩余物的纯化通过硅胶柱色谱法进行，用甲苯、二氯甲烷和乙酸乙酯(体积比为2∶1∶0至0∶1∶0至0∶50∶1)的混合物洗脱，生成3.7g白色固体的题述化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ3.05(s，3H)，7.35(t，J＝8.4Hz，1H)，7.85(m，1H)，8.05(dd，J＝2.2，6.6Hz，1H).
制备21b和22b：双(2-氯-4-甲磺酰基苯)二硫化物
将2-氯-1-氟-4-甲磺酰基苯(1.0g)、硫氢化钠(3.6g)和1-甲基吡咯烷-2-酮(5.0mL)的混合物于80℃下搅拌90分钟，然后于室温下搅拌4小时。用水(40mL)稀释该混合物，并通过加入浓盐酸使其酸化。所得的沉淀物通过过滤收集，用水和乙醇洗涤，然后用甲苯结晶，生成0.61g白色固体的题述化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ3.30(s，6H)，7.80(d，J＝8.3Hz，2H)，7.90(dd，J＝1.5，8.3Hz，2H)，8.10(br s，2H).
MS：ESI(+ve)(方法B)：443(M+H)+，保留时间为3.8min。
制备21c和22c：[3-(2-氯-4-甲磺酰基苯基硫基)-6-氟-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸乙酯和[7-氯-3-(2-氯-4-甲磺酰基苯基硫基)-6-氟-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸乙酯
0℃下，将硫酰氯(0.044mL)加入双(2-氯-4-甲磺酰基苯)二硫化物(0.28g)在二氯甲烷(10mL)中的混合物中，并将所得混合物于50℃下搅拌2小时。将该混合物冷却至室温，并加入(6-氟-2-甲基中氮茚-1-基)乙酸乙酯(0.10g)的二氯甲烷(1.0mL)溶液，并将所得混合物于室温下搅拌15小时。用二氯甲烷稀释该混合物，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤并用硫酸镁干燥。减压下除去溶剂，并通过硅胶柱色谱法纯化剩余物，用甲苯、二氯甲烷和乙酸乙酯(体积比为1∶3∶0至0∶1∶0至0∶8∶1)的混合物洗脱，得到0.037g褐色胶状的题述化合物。
MS：ESI(+ve)(方法B)：456(M+H)+，保留时间为4.3min。
制备21d和22d：[3-(2-氯-4-甲磺酰基苯基硫基)-6-氟-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸和[7-氯-3-(2-氯-4-甲磺酰基苯基硫基)-6-氟-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸
将[3-(2-氯-4-甲磺酰基苯基硫基)-6-氟-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸乙酯、[7-氯-3-(2-氯-4-甲磺酰基苯基硫基)-6-氟-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸乙酯(0.037g)、乙醇(3.0mL)、水(0.2mL)和5.0M氢氧化锂水溶液(0.12mL)的混合物于室温下搅拌4小时。通过加入冰醋酸使该混合物酸化，并在减压下除去溶剂。剩余物通过反相制备型HPLC使用30分钟内的梯度乙腈水溶液(有机改性剂为40％至95％)纯化，生成0.027g浅绿色固体的[3-(2-氯-4-甲磺酰基苯基硫基)-6-氟-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸和0.0019g黄色固体的[7-氯-3-(2-氯-4-甲磺酰基苯基硫基)-6-氟-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸。
[3-(2-氯-4-甲磺酰基苯基硫基)-6-氟-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸
1H NMR(CD3OD)：δ2.30(s，3H)，3.10(s，3H)，3.80(s，2H)，6.30(d，J＝8.5Hz，1H)，6.90(m，1H)，7.55-7.60(m，2H)，8.00(d，J＝1.9Hz，1H)，8.05(dd，J＝1.9，5.2Hz，1H).
MS：ESI(+ve)(方法A)：428(M+H)+，保留时间为10.6min。
MS：ESI(+ve)(方法B)：428(M+H)+，保留时间为3.6min。
[7-氯-3-(2-氯-4-甲磺酰基苯基硫基)-6-氟-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸
1H NMR(CD3OD)：δ2.30(s，3H)，3.10(s，3H)，3.80(s，2H)，6.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55(dd，J＝1.9，8.4Hz，1H)，7.75(d，J＝7.1Hz，1H)，8.00(d，J＝1.9Hz，1H)，8.20(d，J＝5.2Hz，1H).
MS：ESI(+ve)(方法A)：462(M+H)+，保留时间为11.3min。
MS：ESI(+ve)(方法B)：462(M+H)+，保留时间为3.8min。
实施例23：[3-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基硫基)-6-氟-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸
Figure S2006800305874D00441
制备23a：2-氯-4-氟-1-甲磺酰基苯
室温下，将3-氯代过氧化苯甲酸(32g)分批加入2-氯-4-氟-1-甲基硫基苯(11.5g)的二氯甲烷(300mL)溶液中，并将所得混合物于室温下搅拌2小时。将该混合物过滤，用饱和的硫代硫酸钠水溶液和饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤滤出液，并用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并将剩余物与乙醚一起研磨以生成8.4g黄棕色固体的题述化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ3.25(s，3H)，7.20(m，1H)，7.30(dd，J＝2.4，8.2，1H)，8.20(dd，J＝5.9，8.9Hz，1H).
制备23b：双(3-氯-4-甲磺酰基苯)二硫化物
将2-氯-4-氟-1-甲磺酰基苯(1.0g)、硫氢化钠(3.6g)和1-甲基吡咯烷-2-酮(5.0mL)的混合物于80℃下搅拌90分钟，然后在室温下搅拌4小时。用水(40mL)稀释该混合物，通过加入浓盐酸进行酸化并用二氯甲烷萃取。将合并的萃取物用硫酸镁干燥并在减压下除去溶剂。剩余物与水一起研磨，并将所得的固体用甲苯结晶，生成0.69g白色结晶型固体的题述化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ3.35(s，6H)，7.80(dd，J＝2.0，8.4Hz，2H)，7.95(d，J＝2.0Hz，2H)，8.05(d，J＝8.4Hz，2H).
MS：ESI(+ve)(方法B)：443(M+H)+，保留时间为3.6min。
制备23c：[3-(3-氯-4-甲磺酰基苯基硫基)-6-氟-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸乙酯
0℃下，将硫酰氯(0.044mL)加入双(3-氯-4-甲磺酰基苯)二硫化物(0.28g)的二氯甲烷(10mL)溶液中，并将所得溶液于室温下搅拌30分钟，然后于40℃下搅拌2小时。将该溶液冷却至室温，并加入(6-氟-2-甲基中氮茚-1-基)乙酸乙酯(0.10g)的二氯甲烷(1.0mL)溶液，并将所得的混合物于室温下搅拌17小时。用二氯甲烷稀释该混合物，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。减压下除去溶剂，并通过硅胶柱色谱法纯化剩余物，用甲苯、二氯甲烷和乙酸乙酯(体积比为1∶3∶0至0∶1∶0至0∶5∶1)的混合物洗脱，生成0.057g褐色胶状的题述化合物。
MS：ESI(+ve)(方法B)：456(M+H)+，保留时间为4.2min。
制备23d：[3-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基硫基)-6-氟-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸
将[3-(3-氯-4-甲磺酰基苯基硫基)-6-氟-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸乙酯(0.057g)、乙醇(1.0mL)、水(0.1mL)和5.0M氢氧化锂水溶液(0.072mL)的混合物于室温下搅拌2小时。通过加入冰醋酸将该混合物酸化，并在减压下除去溶剂。剩余物通过反相制备型HPLC用30分钟内的梯度乙腈水溶液(有机改性剂为40％至95％)纯化，生成0.016g浅绿色固体的题述化合物。
1H NMR(CD3OD)：δ2.35(s，3H)，3.20(s，3H)，3.80(s，2H)，6.90(m，2H)，7.05(d，J＝1.9Hz，1H)，7.55(dd，J＝5.4，9.6Hz，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，1H)，8.15(dd，J＝1.9，5.2Hz，1H).
MS：ESI(+ve)(方法A)：428(M+H)+，保留时间为10.2min。
MS：ESI(+ve)(方法B)：428(M+H)+，保留时间为3.5min。
实施例24：[3-(4-乙磺酰基氨基苯基硫基)-6-氟-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸
Figure S2006800305874D00461
制备24a：乙磺酸[4-(4-乙磺酰基氨基苯基二硫基)苯基]酰胺
-40℃下，将乙磺酰氯(1.9mL)的二氯甲烷(5.0mL)溶液逐滴加入4-氨基苯基二硫化物(2.0g)和三乙胺(4.5mL)的二氯甲烷(20mL)溶液中，并在4小时内将所得混合物升温至室温。用1.0M氢氧化钠水溶液洗涤该混合物，并通过加入1.0M盐酸将水相酸化，然后用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂，以生成2.0g白色固体的题述化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.15(t，J＝7.4Hz，6H)，3.10(q，J＝7.4Hz，4H)，7.20(m，4H)，7.45(m，4H)，9.85(br s，2H).
制备24b：[3-(4-乙磺酰基氨基苯基硫基)-6-氟-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸乙酯
室温下，将硫酰氯(0.040mL)加入乙磺酸[4-(4-乙磺酰基氨基苯基二硫基)苯基]酰胺(0.27g)和二氯甲烷(3.0mL)的混合物中，并将所得的混合物在室温下搅拌90分钟。向其中加入(6-氟-2-甲基中氮茚-1-基)乙酸乙酯(0.10g)的二氯甲烷(1.0mL)溶液，并将所得混合物于室温下搅拌18小时。用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释该混合物，并用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤有机相，然后用硫酸镁干燥。减压下除去溶剂，并通过硅胶柱色谱法纯化剩余物，用乙酸乙酯和戊烷(体积比为1∶3)的混合物洗脱，生成0.11g浅棕色油状的题述化合物。
MS：ESI(+ve)(方法B)：451(M+H)+，保留时间为4.1min。
制备24c：[3-(4-乙磺酰基氨基苯基硫基)-6-氟-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸
将[3-(4-乙磺酰基氨基苯基硫基)-6-氟-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸乙酯(0.10g)、甲醇(2.0mL)和1.0M氢氧化钠水溶液(0.5mL)的混合物于室温下搅拌2小时。用二氯甲烷萃取该混合物，并通过加入1.0M盐酸将水相酸化，然后用二氯甲烷萃取。合并的萃取物用硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂。剩余物通过使用30分钟内的梯度乙腈水溶液(有机改性剂为50％至75％)的反相制备型HPLC纯化，生成0.053g浅蓝色固体的题述化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.35(t，J＝7.4Hz，3H)，2.35(s，3H)，3.05(q，J＝7.4Hz，2H)，3.80(s，2H)，6.40(br s，1H)，6.75(m，1H)，6.85(d，J＝8.6Hz，2H)，7.05(d，J＝8.6Hz，2H)，7.35(dd，J＝5.2，9.7Hz，1H)，8.10(dd，J＝2.0，5.2Hz，1H).MS：ESI(+ve)(方法A)：423(M+H)+，保留时间为10.0min。
生物学结果：
上述实施例中的化合物用前述的CRTH2放射配体结合检测进行测试；结合检测中所述化合物的IC50值小于300nM。实施例1-9用GTPγS功能检测进行测试，并且显示出的IC50值＜1μM。对实施例9、10、12-16进行钙运转功能检测，并且其IC50值＜3μM。

Claims (22)

1.一种治疗用的式(I)化合物，或其盐、N-氧化物、水合物或溶剂化物，
Figure S2006800305874C00011
其中
R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、C1-C6烷基、全部或部分氟化的C1-C6烷基、卤素、-S(O)nR10、-SO2N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NR10C(O)R9、-CO2R10、-C(O)R9、-NO2、-CN或-OR11；
其中每个R9独立地为C1-C6烷基、芳基、杂芳基；
R10独立地为氢、C1-C6烷基、芳基或杂芳基；
R11为氢、C1-C6烷基、全部或部分氟化的C1-C6烷基或基团-SO2R9；
n为0、1或2；
R5为C1-C6烷基、全部或部分氟化的C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R6为氢、C1-C6烷基或全部或部分氟化的C1-C6烷基；
R7和R8独立地为氢或C1-C6烷基，或者R7和R8与连接它们的原子一起形成一个环烷基；并且
X为-CHR6-、-S(O)n-、-NR6SO2-或-SO2NR6-，其中n为0、1或2。
2.权利要求1的化合物，与用途无关，当X为-CH2-、R6为甲基且R5为4-氯代苯基时，R1、R2、R3、R4、R7和R8不全是氢。
3.权利要求1或2的化合物，其中R1、R2、R3和R4独立地选自氢、甲基、乙基、三氟甲基、氟、氯、溴、-NO2、-CN、-SO2R9、-SO2N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NR10C(O)R9、-CO2R10和-C(O)R9，其中R9、R10和R11如权利要求1定义。
4.权利要求3的化合物，其中各个R9选自甲基、乙基和/或苯基；各个R10选自氢、甲基、乙基和苯基；并且各个R11选自甲基、三氟甲基、乙基、苯基、-SO2H和-SO2CH3。
5.权利要求1或2的化合物，其中R1、R2、R3和R4独立地选自氢、氯、氟、氰基、甲基和三氟甲基。
6.权利要求1或2的化合物，其中R1、R2、R3和R4中的两个是氢、而其余的独立选自氢、氯、氟、氰基、甲基和三氟甲基。
7.前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R5为甲基、乙基、正丙基或异丙基、三氟甲基、烯丙基、任选取代的苯基或萘基；或者为具有5或6个环原子的任选取代的单环杂芳基；或者为具有8至10个环原子的任选取代的双环杂芳基。
8.权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R5为任选取代的吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基或吡咯基、喹啉基、吲哚基或苯并咪唑基。
9.权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R5为任选取代的苯基。
10.权利要求7至9中任一项所述的化合物，其中所述的任选取代基选自氯、氟、甲基磺酰基、乙基磺酰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、吗啉-1-基磺酰基、哌啶-1-基磺酰基、哌嗪-1-基磺酰基、4-甲基哌嗪-1-基磺酰基和四氢吡咯-1-基磺酰基。
11.前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述的二价基团-X-为-CH2-、-S(O)-、-NHSO2-或-SO2NH-
12.权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中所述的二价基团-X-为-S-或-SO2-。
13.前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R6为氢、乙基或三氟甲基。
14.权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R6为甲基。
15.前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R7和R8各自为氢。
16.权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中R7和R8中的一个为甲基，而另一个为氢。
17.权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中R7和R8与它们连接的碳原子一起形成一个环丙基环、环戊基环或环己基环。
18.权利要求1或2所述的化合物，其中R1、R2、R3和R4独立地选自氢、氯、氟、氰基、甲基三氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基；X为-S-或-SO2-；R5为任选取代的苯基，R6为甲基，且R7和R8为氢。
19.权利要求18的化合物，其中R5为苯基或由选自氯、氟、三氟甲基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、吗啉-1-基磺酰基、哌啶-1-基磺酰基、哌嗪-1-基磺酰基、4-甲基哌嗪-1-基磺酰基和四氢吡咯-1-基磺酰基的一个或两个取代基取代的苯基。
20.一种药物组合物，含有权利要求1至19中任一项所述的化合物和一种药学可接受的载体。
21.权利要求1至19中任一项所述的化合物的用途，用于制备治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病、鼻炎、过敏性气道综合征和过敏性鼻支气管炎的组合物。
22.一种治疗选自哮喘、慢性阻塞性肺疾病、鼻炎、过敏性气道综合征和过敏性鼻支气管炎的疾病的方法，包括向患有这些疾病的患者给予有效量的权利要求1至19中任一项所述的化合物。
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