JP2010511727A5

JP2010511727A5 -

Info

Publication number: JP2010511727A5
Application number: JP2009540422A
Authority: JP
Filing date: 2007-12-04
Publication date: 2012-02-02

Description

アデノシン受容体アンタゴニストとしての置換ピリミジン

関連出願への相互参照
この出願は、２００６年１２月４日に出願された米国仮出願第６０／８６８，５１７号（この出願は、その全体が参考として本明細書に援用される）の利益を主張する。

発明の分野
本発明は、アデノシン受容体の新しいアンタゴニストに関し、具体的に、Ａ_２Ａアデノシン受容体のサブタイプのアンタゴニスト、アデノシン受容体の拮抗作用によって改善可能な病気および疾患の治療における前記化合物の使用、ならびに前記化合物を含む医薬組成物に関する。Ａ_２Ａアデノシン受容体のアンタゴニストの使用によって改善することが知られている中枢神経系の疾患には、例えば、パーキンソン病、ハンチントン病、レストレスレッグス症候群、およびジスキネジアが含まれる。

関連技術の説明
アデノシンの作用は、Ｇタンパク質共役受容体ファミリーに属する、受容体Ａ_１、Ａ_２Ａ、Ａ_２Ｂ、およびＡ_３としてこれまでに同定され、分類されている少なくとも４つの特異的な細胞膜受容体を介して仲介される。Ａ_１およびＡ_３受容体は、それらがＧタンパク質と共役することによって細胞のｃＡＭＰレベルをダウンレギュレートし、アデニル酸シクラーゼを阻害する。その一方でＡ_２ＡおよびＡ_２Ｂ受容体は、アデニル酸シクラーゼを活性化するＧタンパク質と共役し、ｃＡＭＰの細胞内レベルを上昇させる。これらの受容体を介して、アデノシンは幅広い種類の生理学的機能を調節する。

故に心臓血管系において、Ａ_１受容体の活性化は、虚血および低酸素の影響から心臓組織を保護する。Ａ_１受容体によって誘発される抗アドレナリン反応を高める、Ａ_２Ａ受容体の拮抗作用によっても同様の保護作用がもたらされ、急性心筋虚血および上室性不整脈の治療においても有用であり得る（非特許文献１；非特許文献２）。さらに、Ａ_２Ｂアデノシン受容体サブタイプ（非特許文献３）は、血管緊張の制御および血管平滑筋の成長の調節に関与するようである。

腎臓においてはアデノシンは二相性作用を発揮し、これには高濃度における血管拡張および低濃度における血管収縮が含まれる。従って、Ａ_１受容体アンタゴニストによって改善される可能性がある、ある種の急性腎不全の発症機序においてアデノシンが役割を果たしている（非特許文献４；非特許文献５）。

アデノシンは、免疫系の生理病理学にも関与する。アデノシンは、Ａ_２Ｂおよび／またはＡ_３受容体を介して、活性化ヒト肥満細胞の脱顆粒を誘発し得る。故に、Ａ_２Ｂおよび／またはＡ_３アンタゴニストは肥満細胞の脱顆粒を防ぎ、従ってＡ_２Ｂおよび／またはＡ_３受容体の活性化および肥満細胞の脱顆粒によって誘発される病的状態の治療、予防、または抑制に有用である。これらの病的状態には、喘息、心筋再かん流傷害、鼻炎、じんましんを含むがこれらに限定されないアレルギー性反応、強皮症、関節炎（ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、その他の自己免疫疾患、および炎症性大腸炎が含まれるがこれらに限定されない。

さらに呼吸器系において、アデノシンは気管支収縮を誘発し、気道の炎症を調節し、好中球の走化性を促進する。従って、アデノシンアンタゴニストは、喘息の治療に特に有用であろう。

胃腸系および代謝系では、Ａ_２Ｂアデノシン受容体サブタイプ（非特許文献３）は、肝臓のグルコース産生の調節、腸管緊張の調節だけでなく腸内分泌に関与しているようである。故に、Ａ_２Ｂアンタゴニストは、糖尿病および肥満の治療に有用であるかもしれない。

中枢神経系においては、アデノシンは強力な内因性神経調節物質であり、多くの神経伝達物質のシナプス前放出を制御し、従って運動機能、睡眠、不安、痛み、および精神運動活動に関与している。全てのアデノシン受容体サブタイプが脳に存在し、Ａ_１およびＡ_２Ａサブタイプは分布が異なる。前者が海馬および皮質に主に認められる一方、後者は線条体に主に認められる。アデノシンＡ_２Ａ受容体は線条体におけるＧＡＢＡの放出を調節し、これによって中型有棘神経細胞の活性を調節している可能性がある。

故に、Ａ_２Ａ受容体アンタゴニストは、神経変性運動性疾患、例えばパーキンソン病およびハンチントン病（非特許文献６；非特許文献７）、レストレスレッグス症候群のようなジストニア（非特許文献８）、ならびに精神遮断薬およびドーパミン作用薬の長期使用が原因となるもののようなジスキネジア（非特許文献９）に対する有用な治療となる可能性がある。

パーキンソン病の治療において、Ａ_２Ａアンタゴニストは単剤治療としてだけでなく、Ｌ−ＤＯＰＡおよび／または次の薬：ドーパミンアゴニスト、ドーパミンデカルボキシラーゼの阻害物質、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害物質、およびモノアミンオキシダーゼの阻害物質のうちの１つ以上と併用して投与する場合にも有用であり得る。

さらに、Ａ_２Ａアンタゴニストは、神経保護物質として（非特許文献１０）、および睡眠障害の治療（非特許文献１１）において治療可能性を有し得る。

現在では、ある４−アミノピリミジン誘導体がＡ_２Ａアデノシン受容体の新しい強力なアンタゴニストであり、従ってアデノシン受容体の拮抗作用による改善が可能な病気の治療または予防に使用され得ることが見出されている。

ＮｏｒｔｏｎＧＲら、ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌ．（１９９９）２７６（２Ｐｔ２）：Ｈ３４１−９ＡｕｃｈａｍｐａｃｈＪＡ，ＢｏｌｌｉＲ．ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌ．（１９９９）２７６（３Ｐｔ２）：Ｈ１１１３−６Ｆｅｏｋｔｉｓｔｏｖ，Ｉ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ（１９９７）４９，３８１−４０２Ｃｏｓｔｅｌｌｏ−ＢｏｅｒｒｉｇｔｅｒＬＣ，ら、ＭｅｄＣｌｉｎＮｏｒｔｈＡｍ．（２００３）Ｍａｒ；８７（２）：４７５−９１ＧｏｔｔｌｉｅｂＳＳ．，Ｄｒｕｇｓ．（２００１）６１（１０）：１３８７−９３ＴｕｉｔｅＰ，ら、Ｊ．ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＩｎｖｅｓｔｉｇＤｒｕｇｓ．（２００３）１２：１３３５−５２ＰｏｐｏｌｉＰ．ら、ＪＮｅｕｒｏｓｃｉ．（２００２）２２：１９６７−７５ＨａｐｐｅＳ，ら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ．（２００３）４８：８２−６ＪｅｎｎｅｒＰ．ＪＮｅｕｒｏｌ．（２０００）２４７Ｓｕｐｐｌ２：ＩＩ４３−５０ＳｔｏｎｅＴＷ．ら、Ｄｒｕｇ．Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．（２００１）５２：３２３−３３０ＤｕｎｗｉｄｄｉｅＴＶら、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００１）２４：３１−５５

本発明のさらなる目的は、前記化合物を調製するための方法と、効果的な量の前記化合物を含む医薬組成物と、アデノシン受容体の拮抗作用によって、特にＡ_２Ａアデノシン受容体の拮抗作用によって改善可能な病態または病気の治療のための薬剤の製造における化合物の使用と、治療を必要とする対象への、本発明の化合物ならびに次の薬：Ｌ−ＤＯＰＡ、ドーパミンアゴニスト、ドーパミンデカルボキシラーゼの阻害物質、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害物質、およびモノアミンオキシダーゼの阻害物質のうちの１つ以上と前記化合物の組み合わせの投与を含む、アデノシン受容体の拮抗作用による、特にＡ_２Ａアデノシン受容体の拮抗作用による改善が可能な病態または病気の治療法とを提供することである。

簡潔にいえば、本発明は、全般的にはアデノシン受容体アンタゴニストだけでなくそれらの調製および使用のための方法、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。より具体的には、本発明のアデノシン受容体アンタゴニストは、下記の一般的構造（Ｉ）：

を有する化合物、およびその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、ならびにステレオイソマーであって、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は以下に定める通りである。

本発明の化合物は、一般的に、様々な疾患または状態、特に、アデノシン（特にＡ_２Ａ）受容体の阻害から利益を受ける疾患または状態を治療するために用いられてよい。従って、別の実施形態では、虚血、上室性不整脈、急性腎不全、心筋再かん流傷害、自己免疫疾患、炎症性大腸炎、喘息、糖尿病、肥満、パーキンソン病、ハンチントン病、ジストニア、およびジスキネジアが含まれる（しかし、これらに限定されない）１つ以上の様々な病気または状態を治療するための方法が開示される。

本発明の方法は、一般的に、それを必要とする動物（本明細書では、“患者”とも呼ばれ、ヒトを含む）への、典型的には医薬組成物の形態での効果的な量の本発明の１つ以上の化合物の投与を含む。従って、さらに別の実施形態では、本発明の１つ以上の化合物ならびに薬学的に許容される担体および／または希釈剤を含有する組成物が開示される。

本発明のこれらの態様およびその他の態様は、下記の詳細な説明を参照することで明らかになるであろう。そのために、ある手順、化合物、および／または組成物をより詳しく説明する様々な参考文献を本明細書に記載しており、それら開示内容全体は、参考として本明細書で援用される。
したがって、本発明は、以下の項目を提供する：
（項目１）
式（Ｉ）

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、もしくはステレオイソマーであって、式中、
Ｒ ^１は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、およびシアノの群から選択される１つ以上のメンバーによって場合により置換されているヘテロ環であり、
Ｒ ^２は、ＮＲ ^４Ｒ ^５またはヘテロ環であって、このヘテロ環は０〜４つのＲ ^４基で置換されており、
Ｒ ^３は、Ｈ、Ｒ ^６、ＯＲ ^６、ＣＯＲ ^６、ＣＯＮＲ ^６Ｒ ^７、ＣＯＯＲ ^６、または少なくとも１つの窒素を有するヘテロアリールであって、このヘテロアリールは０〜４つのＲ ^４で場合により置換されており、
Ｒ ^４は、それぞれ生じるときに、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環、およびヘテロ環アルキルの群から選択され、この低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環、およびヘテロ環アルキル基は、１つ以上の低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、アリール、および−Ｃ（Ｏ）−アルキルによって場合により置換されており、
Ｒ ^５は、それぞれ生じるときに、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、およびアルコキシアルキルの群から選択され、
Ｒ ^６は、低級アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロ環アルキルであって、この低級アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロ環アルキル基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノの群から選択される１つ以上のメンバーで場合により置換されており、ならびに、
Ｒ ^７は、水素または低級アルキルであって、この低級アルキル基は、アルコキシ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノの群から選択される１つ以上のメンバーで場合により置換されている、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、もしくはステレオイソマー。
（項目２）
Ｒ ^１は、ピラゾリル、トリアゾリル、フラニル、チアゾリル、およびピリジニルの群から選択され、このピラゾリル、トリアゾリル、フラニル、チアゾリル、およびピリジニル基は、低級アルキルおよびハロゲンの群から選択される１つ以上のメンバーによって場合により置換されている、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ ^１は、２つの低級アルキル基によって場合により置換されているピラゾリル、または１つの低級アルキル基によって場合により置換されているフラニルである、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ ^１は、ピラゾール−１−イル、３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル、フラン−２−イル、および５−メチル−フラン−２−イルの群から選択される、項目３に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ ^１は、３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イルまたは５−メチル−フラン−２−イルである、項目４に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ ^２は、ピロリジニル、ピペリジニル、インドリル、イソインドリル、テトラヒドロキノリル、ラクトニル、およびピペラジニルの群から選択されるヘテロ環であって、このピロリジニル、ピペリジニル、インドリル、イソインドリル、テトラヒドロキノリル、ラクトニル、ラクタミル、テトラヒドロピリジニル、およびピペラジニル基は、０〜４つのＲ ^４基によって場合により置換されている、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ ^２は、ピロリジニル、ピペリジニル、インドリル、イソインドリル、テトラヒドロキノリル、ラクトニル、およびピペラジニルの群から選択されるヘテロ環であって、このピロリジニル、ピペリジニル、インドリル、イソインドリル、テトラヒドロキノリル、ラクトニル、ラクタミル、テトラヒドロピリジニル、およびピペラジニル基は、０〜２つのＲ ^４基によって場合により置換されている、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ ^２は、ピロリジニル、ピペリジニル、インドリル、またはイソインドリルであって、このピロリジニル、ピペリジニル、インドリル、またはイソインドリルは、０〜２つのＲ ^４基によって場合により置換されている、項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ ^２は、ピロリジニル、ピペリジニル、インドリル、またはイソインドリルであって、このピロリジニル、ピペリジニル、インドリル、またはイソインドリルは、１〜２つのＲ ^４基によって場合により置換されている、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ ^３は、ＣＯＲ ^６である、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ ^６は、低級アルキルである、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ ^６は、メチル、エチル、またはイソプロピルである、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ ^６は、メチルである、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
項目１に記載の化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
（項目１５）
項目３に記載の化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
（項目１６）
項目７に記載の化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
（項目１７）
項目１１に記載の化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
（項目１８）
項目１３に記載の化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
（項目１９）
Ａ _２Ａアデノシン受容体の拮抗作用による改善が可能な状態を有する対象を治療するための方法であって、項目１に記載の医薬組成物をこの対象に投与するステップを含む、方法。
（項目２０）
上記状態は、虚血、上室性不整脈、急性腎不全、心筋再かん流傷害、自己免疫疾患、炎症性大腸炎、喘息、糖尿病、肥満、パーキンソン病、ハンチントン病、ジストニア、またはジスキネジアである、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
上記状態は、虚血、上室性不整脈、パーキンソン病、ハンチントン病、ジストニア、またはジスキネジアである、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
上記状態は、パーキンソン病である、項目２１に記載の方法。

発明の詳細な説明
上述のように本発明は、一般的には、アデノシン受容体アンタゴニストとして有用な化合物に関する。本発明の化合物は下記の構造（Ｉ）：

およびその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、ならびにステレオイソマーを有し、式中、
Ｒ^１は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、およびシアノの群から選択される１つ以上のメンバーによって場合により置換されているヘテロ環であり、
Ｒ^２は、ＮＲ^４Ｒ^５またはヘテロ環であって、ヘテロ環は０〜４つのＲ^４基で置換されており、
Ｒ^３は、Ｈ、Ｒ^６、ＯＲ^６、ＣＯＲ^６、ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＣＯＯＲ^６、または少なくとも１つの窒素を有するヘテロアリールであって、ヘテロアリールは０〜４つのＲ^４で場合により置換されており、
Ｒ^４は、それぞれ生じるときに、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環、およびヘテロ環アルキルの群から選択され、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環、およびヘテロ環アルキル基は、１つ以上の低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、アリール、および−Ｃ（Ｏ）−アルキルによって場合により置換されており、
Ｒ^５は、それぞれ生じるときに、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、およびアルコキシアルキルの群から選択され、
Ｒ^６は、低級アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロ環アルキルであって、低級アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロ環アルキル基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノの群から選択される１つ以上のメンバーで場合により置換されており、ならびに、
Ｒ^７は、水素または低級アルキルであって、低級アルキル基は、アルコキシ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノの群から選択される１つ以上のメンバーで場合により置換されている。

本発明のその他の態様は、ａ）医薬的に効果的な量の本発明の化合物を含有する医薬組成物、ｂ）アデノシン受容体の拮抗作用によって、特にＡ_２Ａアデノシン受容体の拮抗作用によって改善可能な病気の治療のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用、およびｃ）アデノシン受容体の拮抗作用による、特にＡ_２Ａアデノシン受容体の拮抗作用による改善が可能な病気の治療の方法であって、本方法は、治療を必要とする対象への本発明の化合物の投与を含む。本発明は、次の薬：Ｌ−ＤＯＰＡ、ドーパミンアゴニスト、ドーパミンデカルボキシラーゼの阻害物質、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害物質、およびモノアミンオキシダーゼの阻害物質のうちの１つ以上と組み合わせた、本発明の化合物のそれを必要とする対象への投与も含む。

本明細書で用いられるように、用語低級アルキルは、場合により置換された、１個〜８個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルラジカルを包含する。典型的には、低級アルキル基は１個〜６個、または１個〜４個の炭素原子を有する。前記アルキル基における置換基の典型例は、ハロゲン、ヒドロキシ、およびアミノである。

低級アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、イソペンチル、１−エチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、およびｉｓｏ−ヘキシルラジカルが含まれる。

本明細書で用いられるように、用語低級アルコキシは、場合により置換された、１個〜８個の、典型的には１個〜６個の、より典型的には１個〜４個の炭素原子のアルキル部分をそれぞれ有する、直鎖または分岐のオキシ含有ラジカルを包含する。前記アルコキシ基における置換基の典型例は、ハロゲン、ヒドロキシ、およびアミノである。

低級アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、または２−ヒドロキシプロポキシが含まれる。

本明細書で用いられるように、用語低級アルキルチオは、場合により置換された、１個〜８個の、典型的には１個〜６個の、より典型的には１個〜４個の炭素原子の直鎖または分岐アルキルラジカルを含有するラジカルを包含する。前記アルコキシ基における置換基の典型例は、ハロゲン、ヒドロキシ、およびアミノである。

場合により置換された低級アルキルチオラジカルの例には、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、ヒドロキシメチルチオ、２−ヒドロキシエチルチオ、または２−ヒドロキシプロピルチオが含まれる。

本明細書で用いられるように、“アシル”という用語は、式、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−によって表される基を意味し、式中、アルキル基は置換されていてよいまたは置換されていなくてよい。

本明細書で用いられるように、用語環式基は、別段の記載がない限り、炭素環およびヘテロ環式ラジカルを包含する。環式ラジカルは、１つ以上の環を含有し得る。炭素環式ラジカルは、芳香族または脂環式のもの、例えばシクロアルキルラジカルであってよい。ヘテロ環式ラジカルには、ヘテロアリールラジカルも含まれる。

本明細書で用いられるように、用語芳香族基は、典型的には、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１つ以上のヘテロ原子を包含してよい、５員〜１４員の芳香族環系、例えば５員または６員環を含む。ヘテロ原子が存在しない場合、ラジカルはアリールラジカルと名付けられ、少なくとも１つのヘテロ原子が存在する場合、ラジカルはヘテロアリールラジカルと名付けられる。芳香族ラジカルは単環式または多環式であってよく、例えばフェニルまたはナフチルであってよい。芳香族ラジカルまたは部分が２つ以上の置換基を有する場合、置換基は同一または異なっていてよい。

本明細書で用いられるように、用語アリールラジカルは、典型的には、Ｃ_５〜Ｃ_１４の単環式または多環式アリールラジカル、例えばフェニル、ナフチル、アントラニル、またはフェナントリルを包含する。アリールラジカルが２つ以上の置換基を有する場合、置換基は同一または異なっていてよい。

本明細書で用いられるように、用語ヘテロアリールラジカルは、典型的には、少なくとも１つのヘテロ芳香族環を含み、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する５〜１４員の環系を包含する。ヘテロアリールラジカルは、単一環または２つ以上の縮合環であってよく、少なくとも１つの環がヘテロ原子を含有する。

ヘテロアリールの例には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピロリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリジニル、シンノリニル、トリアゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、イソインドリル、イミダゾリジニル、プテリジニル、およびピラゾリルが含まれる。ヘテロアリールラジカルが２つ以上の置換基を有する場合、置換基は同一または異なっていてよい。

本明細書で用いられるように、ヘテロ環ラジカルは、典型的には、少なくとも１つのヘテロ環を含み、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する５〜１４員の環系を包含する。ヘテロ環ラジカルは、単一環または２つ以上の縮合環であってよく、少なくとも１つの環がヘテロ原子を含有する。ヘテロ環ラジカルは、芳香族であってよく、その場合これはヘテロアリールラジカルであり、またはこれは芳香族以外のものであってよい。

芳香族へテロ環（すなわち、ヘテロアリール）の例は上記に記載している。非芳香族へテロ環の例には、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、アゼパニル、［１，４］ジアゼパニル、［１，４］オキサゼパニル、およびチアゼパニルが含まれる。

本明細書で用いられるように、用語シクロアルキルは、飽和した、場合により置換された炭素環式ラジカルを含み、別段の記載がない限り、シクロアルキルラジカルは典型的に３個〜７個の炭素原子を有する。前記シクロアルキル基における好ましい置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基、およびアミノ基から選択される。

例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが含まれる。これは、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。シクロアルキルラジカルが２つ以上の置換基を有する場合、置換基は同一または異なっていてよい。

本明細書で用いられるように、本発明の一般的構造中に存在する原子、ラジカル、部分、鎖、または環のいくつかは、“場合により置換されている”。これは、これらの原子、ラジカル、部分、鎖、または環は置換されていない、あるいは１つ以上の、例えば１、２、３、または４つの置換基によって任意の位置で置換されている状態のいずれかであってよく、それによって、置換されていない原子、ラジカル、部分、鎖、または環に結合している水素原子は、化学的に許容可能な原子、ラジカル、部分、鎖、または環で置き換わっていることを意味する。２つ以上の置換基が存在する場合、それぞれの置換基は同一または異なっていてよい。

“場合により置換された”構造の置換基には、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキル、アリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド（例えば、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨアルキル、およびＣＯＮＨジアルキル、ならびにリバースのＮＣＯＨまたはＮＣＯアルキル）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、ＳＨ、ＳＣＨ_３、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、およびＣＦ_３の置換基の１つ以上、典型的には１つ〜４つ、より典型的には１つ〜２つが含まれ得るが、これらに限定されない。

本明細書で用いられるように、用語ハロゲン原子は、塩素、フッ素、臭素、またはヨウ素原子、典型的にはフッ素、塩素、または臭素原子、最も好ましくは塩素またはフッ素を包含する。接頭辞として使用される場合の用語ハロは同様の意味を有する。

本明細書で用いられるように、用語薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸または塩基との塩を包含する。薬学的に許容される酸には、無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、および硝酸、ならびに有機酸、例えばクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはｐ−トルエンスルホン酸が含まれる。薬学的に許容される塩基には、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）、およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）の水酸化物、および有機塩基、例えばアルキルアミン、アリールアルキルアミン、およびヘテロ環アミンが含まれる。

本発明によるその他の好ましい塩は、１当量のアニオン（Ｘ⁻）がＮ原子の陽電荷と結合している第４級アンモニウム化合物である。Ｘ⁻は、様々な鉱酸のアニオン、例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、硝酸、リン酸などのアニオン、または有機酸のアニオン、例えば酢酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸などのアニオンであってよい。Ｘ⁻は好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、硝酸、酢酸、マレイン酸、シュウ酸、コハク酸、またはトリフルオロ酢酸のアニオンから選択されるアニオンである。より好ましくは、Ｘ⁻は塩化物、臭化物、トリフルオロ酢酸、またはメタンスルホン酸のアニオンである。

本明細書で用いられるように、Ｎ−オキシドは、便利な酸化剤を使用して、分子中に存在する３級塩基性アミンまたはイミンから形成される。

本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物中では、Ｒ^１は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、およびシアノの群から選択される１つ以上のメンバーによって場合により置換されているヘテロ環を表す。

本発明の一実施形態によると、Ｒ^１は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、場合により置換されている低級アルコキシ、および場合により置換されている低級アルキルの群から選択される１つ以上の置換基で場合により置換されている、ピリジニル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、オキサゾール、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、およびオキサジアゾリル基の群から選択されるヘテロアリール基を表す。

本発明の一実施形態では、Ｒ^１は、下記：

から選択されるヘテロアリール基を表す。

式（Ｉ）の化合物における本発明の一実施形態では、Ｒ^２は、０〜４つのＲ^４基によって場合により置換されているヘテロ環を表す。

Ｒ^２がヘテロ環である本発明の一実施形態では、Ｒ^２は、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ベンジルオキシ、フェノキシアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、およびモルホリニルの群から選択される１つ以上の置換基によって場合により置換されているピロリジニルを表す。

Ｒ^２がヘテロ環である本発明の別の実施形態では、Ｒ^２は、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ベンジルオキシ、フェノキシアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、およびモルホリニルの群から選択される１つ以上の置換基によって場合により置換されているピペリジニルを表す。

Ｒ^２がヘテロ環である本発明の別の実施形態では、Ｒ^２は、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびシアノの群から選択される１つ以上の置換基によって場合により置換されているインドリルまたはイソインドリルを表す。

Ｒ^２がヘテロ環である本発明の別の実施形態では、Ｒ^２は、１つ以上のアルキルまたはシクロアルキル基によって場合により置換されている単環式または二環式のラクトンを表す。

Ｒ^２がＮＲ^４Ｒ^５である本発明の別の実施形態では、Ｒ^２は、アルコキシおよびハロゲンの群から選択される１つ以上の置換基で場合により置換されているＮ−アルコキシアミノ、アニリニル、またはアミノピリジニル、ラクタミル、フェニルで場合により置換されているテトラヒドロピリジニル、フェニル、ベンジル、またはピリジニルで場合により置換されているピペラジニル、アジリジニル、１つ以上のアルキルで場合により置換されているモルホリニル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの群から選択される１つ以上の置換基で場合により置換されているアルキルアミノ、ならびにアルコキシ、ヒドロキシル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの群から選択される１つ以上の置換基で場合により置換されているジアルキルアミノを表す。

式（Ｉ）の化合物における本発明のさらに別の実施形態によれば、Ｒ^２は、少なくとも１つの窒素原子を有するヘテロ環を表し、ヘテロ環は、１つ以上の低級アルキル基で任意に置換されている。かかるヘテロ環には、例えば、場合により置換されたピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、イソキノリニル、ジアゼパニル、ジヒドロピロリル、アゼパニル、オキサゼパニル、およびピロロピラジニルが含まれる。

式（Ｉ）の化合物における本発明のさらに別の実施形態によれば、Ｒ^３は、水素、アシル、ヘテロ環アルキル、アリールアルキル、アルコキシル、アルキルオキシカルボキシル、ジアルキルアミド、アルキルアミド、またはヘテロアリールを表す。

本発明の一実施形態では、Ｒ^３は、下記：

から選択される基を表す。

本発明の別の実施形態では、Ｒ^３は、下記：

から選択される基を表す。

本発明の化合物は、下記で説明するプロセスのうちの１つによって調製されてよい。

式（Ｉ）の化合物、特に、Ｒ^１が、炭素原子を介してピリミジン環と連結している単環式または多環式のヘテロアリール基であり、Ｒ^２が、窒素原子を介してピリミジン環と連結している非環式、単環式、または多環式のヘテロアリール基である、式（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物は、スキーム１で示すように得ることができる。

Ｒ^１が、炭素原子を介してカルボキシアミジン基に連結している単環式または多環式のヘテロアリール基である、式（ＩＩ）のカルボキシアミジンは、ベンゼン、トルエン、またはキシレンのような溶媒中、８０℃〜１２０℃の温度で式（ＸＩ）のニトリルをトリメチルアルミニウムおよび塩化アンモニウムと反応させることによって得ることができる。これはまた、室温におけるメタノール中での式（ＸＩ）のニトリルのナトリウムメトキシドとの反応、続いて同じ温度での塩化アンモニウムとの反応によって得ることもできる。

式（ＩＩ）のカルボキシアミジンを、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、またはテトラヒドロフランのような溶媒中、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、またはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基の存在下、室温〜溶媒の沸点の温度においてマロン酸ジエチルと反応させて、式（ＩＩＩ）のピリミジン−４，６−ジオールを得ることができる。

得られた式（ＩＩＩ）のピリミジン−４，６−ジオールを、オキシ塩化リン、ベンゼン、またはトルエンのような溶媒中、室温〜溶媒の沸点の温度において、オキシ塩化リン、五塩化リン、またはこれらの混合物のような塩素化剤と反応させて、式（ＩＶ）の４，６−ジクロロピリミジン化合物を得ることができる。場合により、ジメチルアミノアニリン、トリエチルアミン、またはジイソプロピル−エチルアミンのような塩基の存在がこの反応ステップに必要となり得る。

メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、またはテトラヒドロフランのような溶媒中での、８０℃〜１４０℃の温度における式（ＩＶ）の４，６−ジクロロピリミジン化合物の水酸化アンモニウムとの反応は、式（Ｖ）の６−クロロピリミジン−４−アミンを産生する。

得られる式（Ｖ）の６−クロロピリミジン−４−アミンを、Ｒ^２が、窒素原子を介してピリミジン環と連結している非環式、単環式、または多環式の基である式Ｒ^２−Ｈの化合物と反応させて、本発明による式（Ｉ）の化合物の具体的な例である式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る。ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、またはジメチルスルホキシドのような溶媒中で、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸セシウムのような塩基の存在下、６０℃〜１４０℃の温度で反応を行う。

式（ＶＩＩＩ）の化合物は、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、またはピリジンのような溶媒中で、室温〜溶媒の沸点の温度において、酸塩化物および塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミンによってアシル化されて、本発明による式（Ｉ）の化合物の具体的な例である式（ＩＸ）の化合物を得ることができる。式（ＩＸ）の化合物は、８０℃〜１６０℃の温度における、アミン（ＶＩＩＩ）の無水物との反応によっても調製され得る。

式（ＩＶ）の４，６−ジクロロピリミジン化合物はまた、Ｒ^２が、窒素原子を介してピリミジン環と連結している非環式、単環式、または多環式の基である式Ｒ^２−Ｈの化合物との反応によって、式（Ｘ）の４−クロロピリミジンに変換され得る。ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、またはジメチルスルホキシドのような溶媒中で、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸セシウムのような塩基の存在下、６０℃〜１４０℃の温度で反応を行う。

次に、得られる式（Ｘ）の４−クロロピリミジンは、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、またはテトラヒドロフランのような溶媒中で、８０℃〜１４０℃の温度での水酸化アンモニウムとの反応によって、本発明による式（ＶＩＩＩ）の化合物に変換され得る。

あるいは、本発明による式（ＶＩＩＩ）の化合物は、水、メタノール、エタノール、またはイソプロピルアルコールのような溶媒中で、室温〜溶媒の沸点の温度における、鉱酸、例えば塩酸または硫酸との反応によって、式（ＩＸ）の化合物から得ることができる。

本発明による式（ＩＸ）の化合物は、Ｒ^２が、本明細書において既に定めた通りである式Ｒ^２Ｈの化合物との式（ＶＩＩ）の化合物の反応によって得ることができる。ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、またはジメチルスルホキシドのような溶媒中で、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸セシウムのような塩基の存在下、６０℃〜１４０℃の温度で反応を行う。

式（ＶＩＩ）の化合物は、オキシ塩化リン、五塩化リン、または塩化チオニルのような塩素化剤の存在下、６０℃〜１２０℃の温度における、Ｒ^３が本明細書でこれまでに定めた通りである式Ｒ^３ＣＯＯＨのカルボン酸との反応によって、式（ＶＩ）の６−アミノピリミジン−４−オール化合物から得ることができる。

式（ＶＩ）の６−アミノピリミジン−４−オール化合物は、式（ＩＩ）のカルボキシアミジンのエチルシアノアセタートとの反応によって得られる。メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、またはテトラヒドロフランのような溶媒中で、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、またはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基の存在下、室温〜溶媒の沸点の温度で反応を行う。

得られる式（ＶＩ）の６−アミノピリミジン−４−オールを、オキシ塩化リン、ベンゼン、またはトルエンのような溶媒中、室温〜溶媒の沸点の温度で、オキシ塩化リン、五塩化リン、またはこれらの混合物のような塩素化剤と反応させて、式（Ｖ）の４−アミノ−６−クロロピリミジン化合物を得ることができる。場合により、ジメチルアミノアニリン、トリエチルアミン、またはジイソプロピル−エチルアミンのような塩基の存在がこの反応ステップに必要となり得る。

式（ＶＩＩ）の化合物は、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、またはピリジンのような溶媒中で、室温〜溶媒の沸点の温度において、酸塩化物および塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミンでのアシル化によって、式（Ｖ）の６−クロロピリミジン−４−アミン化合物から得ることができる。式（ＶＩＩ）の化合物は、８０℃〜１６０℃の温度における無水物とのアミン（Ｖ）の反応によっても調製され得る。

式（Ｉ）の化合物および特に、Ｒ^１’およびＲ^１’’がＨ、小さいアルキル、またはハロゲンであって、ＸがＮまたは小さいアルキル、ハロゲンで場合により置換された炭素であって、Ｒ^２が、窒素原子によってピリミジン環に連結している非環式、単環式、または多環式の基である式（ＸＶ）の化合物は、スキーム２で示すように得ることができる。

式（ＸＩＩ）の化合物を、ＮＭＰのような溶媒の存在下における６０℃の温度での無水ヒドラジンとの反応によって、次に、室温〜６０℃の温度において中間体を適切なジケトンと反応させることによって、２，４−ジクロロ６−アミノピリミジンから得ることができる。

テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、またはピリジンのような溶媒中で、室温〜溶媒の沸点の温度において、酸塩化物および塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミンでのアシル化によって、式（ＸＩＩ）の６−クロロピリミジン−４−アミン化合物から式（ＸＩＶ）の化合物を得ることができる。式（ＸＩＶ）の化合物は、８０℃〜１６０℃の温度における無水物とのアミン（ＸＩＩ）の反応によっても調製され得る。

得られる式（ＸＩＶ）の６−クロロピリミジン−４−アミンを、Ｒ^２が、窒素原子を介してピリミジン環と連結している非環式、単環式、または多環式の基である式Ｒ^２−Ｈの化合物と反応させて、本発明による式（Ｉ）の化合物の具体的な例である式（ＸＶ）の化合物を得る。ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、またはジメチルスルホキシドのような溶媒中で、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸セシウムのような塩基の存在下、６０℃〜１４０℃の温度で反応を行う。

式（ＸＩＩ）の６−クロロピリミジン−４−アミンを、Ｒ^２が、窒素原子を介してピリミジン環と連結している非環式、単環式、または多環式の基である式Ｒ^２−Ｈの化合物と反応させて、式（ＸＩＩＩ）の化合物を得る。ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、またはジメチルスルホキシドのような溶媒中で、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸セシウムのような塩基の存在下、６０℃〜１４０℃の温度で反応を行う。

本発明による式（Ｉ）の化合物の具体的な例である式（ＸＶ）の化合物は、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、またはピリジンのような溶媒中で、室温〜溶媒の沸点の温度において、酸塩化物および塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミンでのアシル化によって、式（ＸＩＩＩ）の４−アミノピリミジン化合物から得ることができる。式（ＸＶ）の化合物は、８０℃〜１６０℃における無水物とのアミン（ＸＶＩ）の反応によっても調製され得る。

式（Ｉ）の化合物および特に、Ｒ^１’およびＲ^１’’がＨ、小さいアルキル、ハロゲンであって、Ｘが窒素またはＨ、小さいアルキル、またはハロゲンで場合により置換されている炭素であって、Ｒ^２が、窒素原子を介してピリミジン環に連結している非環式、単環式、または多環式の基であって、Ｒ^３が、ＣＯＲ^６、ＯＲ^６、ＣＯＲ^６Ｒ^７、またはＣＯＯＲ^６である式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、スキーム３で示すように得ることができる。

Ｒ^３がアルコキシである場合、式（ＸＶＩ）の化合物は、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、またはジオキサンのような溶媒中での、室温〜溶媒の沸点の温度における、Ｎ−アルコキシアミンの塩および塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミンの反応によって、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジンから得ることができる。Ｒ^３がＣＯＲ^６である場合、式（ＸＶＩ）の化合物は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、またはテトラヒドロフランのような溶媒中での、８０℃〜１４０℃の温度での４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジンの水酸化アンモニウムとの反応に続いて、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、またはピリジンのような溶媒中で、室温〜溶媒の沸点の温度において、酸塩化物および塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミンでのアシル化によって調製され得る。式（ＸＶＩ）の化合物は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、またはテトラヒドロフランのような溶媒中で、８０℃〜１４０℃の温度での４，６−ジクロロ−２−メチルチオピリミジンの水酸化アンモニウムとの反応に続いて、８０℃〜１６０℃の温度での無水物との反応によっても調製され得る。

式（ＸＶＩＩ）の化合物は、ＯＸＯＮＥ（登録商標）、過酸化水素、過マンガン酸カリウム、または過ホウ酸ナトリウムのような酸化試薬の存在下での、メチルチオールのスルホンへの酸化によって得ることができる。次いでスルホン中間体を、ＮＭＰのような溶媒の存在下で、６０℃の温度において無水ヒドラジンと反応させ、室温〜６０℃の温度において適切なジケトンと反応させる。

得られる式（ＸＶＩＩ）の６−クロロピリミジンを、Ｒ^２が、窒素原子を介してピリミジン環と連結している非環式、単環式、または多環式の基である式Ｒ^２−Ｈの化合物と反応させて、本発明による式（Ｉ）の化合物の具体的な例である式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を得る。

ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、またはジメチルスルホキシドのような溶媒中で、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸セシウムのような塩基の存在下、６０℃〜１４０℃の温度で反応を行う。

式（Ｉ）の化合物および特に、Ｒ^１’およびＲ^１’’がＨ、小さいアルキル、またはハロゲンであって、Ｒ^２が窒素原子を介してピリミジン環に連結している非環式、単環式、または多環式の基である式（ＸＸＩ）の化合物は、スキーム４で示すように得ることができる。

式（ＸＩＸ）の化合物は、４−アミノ−２，６−ジクロロピリミジンを、場合により置換されているピラゾールと反応させることによって得ることができる。ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、またはジメチルスルホキシドのような溶媒中で、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸セシウムのような塩基の存在下、６０℃〜１４０℃の温度で反応を行う。

得られる式（ＸＩＸ）の６−クロロピリミジン−４−アミンを、Ｒ^２が、窒素原子を介してピリミジン環と連結している非環式、単環式、または多環式の基である式Ｒ^２−Ｈの化合物と反応させて、式（ＸＸ）の化合物を得る。ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、またはジメチルスルホキシドのような溶媒中で、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸セシウムのような塩基の存在下、６０℃〜１４０℃の温度で反応を行う。

式（ＸＸＩ）の化合物は、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、またはピリジンのような溶媒中で、室温〜溶媒の沸点の温度において、酸塩化物および塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミンでのアシル化によって式（ＸＸ）の２−ピラゾロピリミジン−４−アミン化合物から得ることができる。Ｒ^３がヘテロ環のとき、カップリングには通例のＢｕｃｈｗａｌｄ条件が用いられる。本発明による式（Ｉ）の化合物の具体的な例である式（ＸＸＩ）の化合物は、８０℃〜１６０℃の温度における、無水物とアミン（ＸＸ）の反応によっても調製され得る。

式（ＸＸＩＩ）の化合物は、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、またはピリジンのような溶媒中で、室温〜溶媒の沸点の温度において、酸塩化物および塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミンでのアシル化によって式（ＸＩＸ）の６−クロロピリミジン−４−アミン化合物から得ることができる。式（ＸＸＩＩ）の化合物は、８０℃〜１６０℃の温度における無水物とのアミン（ＸＸ）の反応によっても調製され得る。

得られる式（ＸＸＩＩ）の６−クロロ−２−ピラゾロピリミジンを、Ｒ^２が、窒素原子を介してピリミジン環と連結している非環式、単環式、または多環式の基である式Ｒ^２−Ｈの化合物と反応させて、本発明による式（Ｉ）の化合物の具体的な例である式（ＸＸＩ）の化合物を得る。ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、またはジメチルスルホキシドのような溶媒中で、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸セシウムのような塩基の存在下、６０℃〜１４０℃の温度で反応を行う。

式（ＸＸＩＩＩ）および（ＸＸＩＶ）のアミドの合成は、スキーム５に従って調製され得る。

式（ＸＸＩＩＩ）のアミドは、ジクロロメタンのような溶媒および塩基（例えば、ピリジン）中での、式（ＶＩＩＩ）の化合物の塩化クロロアセチルとの反応によって得られる。得られる式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を、炭酸カリウムおよびＤＭＦの存在下で所望のアミン（例えば、ＮＨＲ^６Ｒ^７）と反応させて、所望の式（ＸＸＩＶ）のアミドを得る。Ｖ、ＶＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、４，６−ジクロロ−２−メチルチオピリミジン、ＸＩＸ、またはＸＸから出発して、同じ連続順のステップが使用され得る。

Ｚが離脱基、例えばハロゲン原子、好ましくは塩素、またはエトキシ、メトキシ、ｐ−ニトロフェノキシ、およびイミダゾリルから選択される基を表す式Ｚ−ＣＯＯＲ^６の化合物との式（ＶＩＩＩ）の化合物の反応によって、式（ＸＸＶ）のカルバマートが得られる。テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、またはジメチルホルムアミドのような溶媒中で、塩基、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、または水酸化ナトリウムの存在下で、−７０℃〜１００℃の温度において反応が行われる。

式（ＸＸＶ）のカルバマートは、トリホスゲン、ホスゲン、および式ＨＯ−Ｒ^６のアルコールとの式（ＶＩＩＩ）の化合物の反応によって得られる。テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、またはジメチルホルムアミドのような溶媒中で、塩基、好ましくはピリジンの存在下で−５℃〜５０℃の温度において反応が行われる。

式（ＶＩＩＩ）の化合物は、ベンゼン、トルエン、またはキシレンのような溶媒中での、室温〜１４０℃における、式Ｒ^６−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアナートとの反応によって、Ｒ^７が水素原子である式（ＸＸＶＩ）の尿素にも変換され得る。

式（ＸＸＶＩ）の尿素は、トリホスゲン、ホスゲン、および式ＨＮＲ^６Ｒ^７のアミンとの式（ＶＩＩＩ）の化合物の反応によって得られる。テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、またはジメチルホルムアミドのような溶媒中で、塩基、好ましくはピリジンの存在下で−５℃〜５０℃において反応が行われる。

Ｖ、ＶＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、４，６−ジクロロ−２−メチルチオピリミジン、ＸＩＸ、またはＸＸから出発して、同じ連続順のステップが使用され得る。

定義された基Ｒ^１〜Ｒ^７が、本明細書でこれまでに説明したプロセスの条件下での化学反応の影響を受けやすい場合、または前記プロセスと適合しない場合、標準的習慣に従って従来の保護基が用いられてよく、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓｉｎ ‘ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ’，３ｒｄＥｄｉｔｉｏｏｎ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９９）を参照。脱保護は式（Ｉ）の化合物の合成における最後のステップとなり得る。

薬理学的活性
アデノシンＡ_２Ａ受容体結合アッセイ
受容体のクローニング
ヒトＡ_２Ａ受容体のコード化配列を、ポリメラーゼ連鎖反応によってヒト脳のｃＤＮＡライブラリから増幅した。アンプリコンを、ｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ／Ｖ５−Ｈｉｓ−ＴＯＰＯ発現ベクター（インビトロジェン）にクローニングし、ＡＢＩ３１００自動シーケンサー（ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して配列を確認した。発現構築物を、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００（インビトロジェン）を使用してＦｌｐ−ＩｎＨＥＫ細胞（インビトロジェン）にトランスフェクトした。１ｍｇ／ｍｌのハイグロマイシンを含む完全ＤＭＥＭを使用して、ヒトＡ_２Ａ受容体を安定して発現する細胞を選択した。

メンブレンの調製
細胞を溶解バッファー（５０ｍＭトリス−ＨＣｌｐＨ７．４、５ｍＭＥＤＴＡ、１０ｍＭＭｇＣｌ_２）に再懸濁し、９００ｐｓｉの圧のＮ_２下（パール細胞粉砕器、カタログ番号４６３９）において氷上で３０分間破砕した後で分画遠心法を行うことによって、ヒトＡ_２Ａ受容体をトランスフェクトしたＦｌｐ−ＩｎＨＥＫ細胞から粗製のメンブレンを調製した。得られる粗製メンブレンペレットを、アッセイバッファー（５０ｍＭトリスＨＣｌｐＨ７．４、１ｍＭＥＤＴＡ、１０ｍＭＭｇＣｌ_２）に再懸濁した。メンブレンタンパク質濃度をＢｒａｄｆｏｒｄアッセイで決定し、アリコートを−８０℃で保存した。

結合アッセイ
メンブレンのアリコート（５〜１０μｇのタンパク質）を、１０μｇ／ｍｌのアデノシンデアミナーゼ（タイプＩＶ子牛の脾臓、シグマ）の存在下、室温で３０分間プレインキュベートした。次いでメンブレンを様々な濃度の競合リガンドの存在下で、１．０ｎＭ［^３Ｈ］−ＺＭ２４１３８５（２７．４０Ｃｉ／ｍｍｏｌＴｏｃｒｉｓＲ１０３６）と９０分間インキュベートした。過剰（１μＭ）のＣＧＳ１５９４３の存在下で、非特異的結合を判定した。０．５％ポリエチレンイミンで前処理したＵｎｉＦｉｌｔｅｒＧＦ／Ｃフィルタープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に対してＰａｃｋａｒｄ９６ウェル型細胞ハーベスターを使用して、急速真空ろ過によって結合リガンドおよび遊離リガンドを分離した。次いで、フィルタープレートを５０ｍＭトリスＨＣｌ、５０ｍＭＮａＣｌｐＨ７．４を使用して３×２００μｌで洗浄した。結合した放射性リガンドを、ＴｏｐＣｏｕｎｔ−ＮＸＴ（Ｐａｃｋａｒｄ）を使用してシンチレーション計数によって判定した。結合データを、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄＳｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．カリフォルニア州サンディエゴ）またはＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ（ＩＤＢＳ，Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ，英国サリー）を使用して、非線形の最小二乗曲線適合アルゴリズムで解析した。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式（Ｃｈｅｎｇ，Ｙ，Ｐｒｕｓｏｆｆ，Ｗ．Ｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．２２：３０９９〜３１０８，１９７３）を使用して、ＩＣ_５０値からＫ_ｉ値を計算した。

Ａ_２Ａメンブレンアッセイについては：
Ｓｃａｔｃｈａｒｄ解析によって、ＺＭ２４１３８５で測定したＫｄ＝０．３±０．２ｎＭ、Ｂ_ｍａｘ＝３３±８ｐｍｏｌ／ｍｇであった。
結合Ｋｉ＝０．２５±０．０４ｎＭ。

Ａ_２Ａ受容体結合親和力を参照すると、本発明のＡ_２Ａ受容体アンタゴニストは、１０μＭ未満のＫｉを有していてよい。本発明の一実施形態では、Ａ_２Ａ受容体アンタゴニストは、１μＭ未満のＫｉを有する。別の実施形態では、Ａ_２Ａ受容体アンタゴニストは、１００ｎＭ未満のＫｉを有し、さらに別の実施形態では、Ａ_２Ａ受容体アンタゴニストは１０ｎＭ未満のＫｉを有する。

本発明のピリミジン−４−アミン誘導体は、アデノシン受容体のアンタゴニストでの治療による改善が可能であることが公知である病気、特に、Ａ_２Ａアデノシン受容体のアンタゴニストでの治療による改善が可能である病気の治療または予防に有用である。かかる病気は、例えば、虚血、上室性不整脈、急性腎不全、心筋再かん流傷害、鼻炎、じんましんを含むがこれらに限定されないアレルギー反応、強皮症、関節炎（ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、その他の自己免疫疾患、炎症性大腸炎、喘息、糖尿病、肥満、パーキンソン病、ハンチントン病、ジストニア、例えばレストレスレッグス症候群、ジスキネジア、例えば精神遮断薬およびドーパミン作用薬の長期使用が原因となるもの、または睡眠障害である。

従って、本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩、ならびにかかる化合物および／またはその塩を含む医薬組成物は、人体の疾患の治療の方法において用いられてよく、この方法は、かかる治療を必要とする対象に、効果的な量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。

本発明は、薬学的に許容される賦形剤、例えば担体または希釈剤と組み合わせた式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む医薬組成物も提供する。製剤の性質に応じて、および適用前にさらなる希釈が行われるかどうかに応じて、有効成分は、組成物の重量で０．００１％〜９９％、好ましくは重量で０．０１％〜９０％を構成してよい。好ましくは、組成物は、経口、局所、鼻腔内、直腸内、経皮的、または注射用投与に適した形態に構成される。

本発明の組成物を形成するために、活性化合物、またはかかる化合物の塩と混合される薬学的に許容される賦形剤は、それ自体がよく知られており、用いられる実際の賦形剤は意図される組成物の投与方法にとりわけ依存する。

本発明の組成物は、好ましくは注射用および経口投与用に適合される。この場合、経口投与用の組成物は、錠剤、遅延性錠剤、舌下錠、カプセル剤、吸入用エアゾール剤、吸入液、乾燥粉末吸入剤、または液体製剤、例えば混合物、エリキシル剤、シロップ剤、または懸濁物の形態をとってよく、全てが本発明の化合物を含有する。かかる製剤は、当業界で周知の方法によって作製されてよい。

組成物の調製において用いられてよい希釈剤には有効成分と適合する液体および固体の希釈剤が含まれ、所望であれば着色剤または着香剤が一緒に使用される。錠剤またはカプセル剤は、便宜上、２〜５００ｍｇの有効成分または同等の量のその塩を含有してよい。

経口使用のために適合された液体組成物は、溶液または懸濁液の形態であってよい。溶液は、シロップ剤を形成するために、例えば、スクロースと組み合わせた活性化合物の可溶性の塩またはその他の誘導体の水溶液であってよい。懸濁液は、水と組み合わせた本発明の不溶性の活性化合物またはその薬学的に許容される塩を、懸濁化剤または着香剤とともに含んでよい。

非経口注射用の組成物は、可溶性の塩から調製されてよく、これは凍結乾燥されてよい、または凍結乾燥されなくてもよく、発熱物質を含まない水性媒体またはその他の適切な非経口注射用の流体に溶解されてよい。

効果的な用量は通常、１日につき２〜２０００ｍｇの有効成分の範囲である。１日投与量は、１日につき、１つ以上の治療において、好ましくは１〜４つの治療において投与されてよい。

本発明は、下記の実施例によってさらに説明される。実施例は説明のためのものにすぎず、限定するものとして見なされるべきではない。

試薬、出発原料、および溶媒を供給業者より購入し、受領したままの状態で使用した。濃縮は、Ｂｕｅｃｈｉ回転式蒸発器を使用した真空下での蒸発を意味する。必要であれば、指定された溶媒系を使用して、シリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって反応産物を精製した。分光分析データを、ＶａｒｉａｎＭｅｒｃｕｒｙ３００ＭＨｚ分光計およびＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅ５００ＭＨｚ分光計で記録した。

解析用ＨＰＬＣ−ＭＳ方法１
プラットフォーム：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ：オートサンプラー、ＵＶ検出器（２２０ｎＭおよび２５４ｎＭ）、ＭＳ検出器（ＡＰＣＩ）を装備、
ＨＰＬＣカラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉ−ＭａｘＲＰ、２．０×５０ｍｍカラム、
ＨＰＬＣグラジエント：１．０ｍＬ／分、１３．５分間で５％アセトニトリルを含む水〜９５％アセトニトリルを含む水、９５％を２分間維持。アセトニトリルおよび水はともに０．０２５％のＴＦＡを含む。

解析用ＨＰＬＣ−ＭＳ方法２
プラットフォーム：Ｄｉｏｎｅｘ：オートサンプラー、ＵＶ検出器（２２０ｎＭおよび２５４ｎＭ）、ＭＳ検出器（ＡＰＣＩ）を装備、
ＨＰＬＣカラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＣＸ１８４．６×１５０ｍｍ、
ＨＰＬＣグラジエント：９．８６分間で９５％の０．０４％ＮＨ_４ＯＨ／Ｈ２Ｏ〜９０％の０．０４％ＮＨ_４ＯＨ／ＡＣＮ、１２．３０分間ランする。

解析用ＨＰＬＣ−ＭＳ方法３
プラットフォーム：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ：オートサンプラー、ＵＶ検出器（２２０ｎＭおよび２５４ｎＭ）、ＭＳ検出器（ＡＰＣＩ）を装備、
ＨＰＬＣカラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉ−ＭａｘＲＰ、２．０×５０ｍｍカラム、
ＨＰＬＣグラジエント：１．０ｍＬ／分、２．５分間で１０％アセトニトリルを含む水〜９０％アセトニトリルを含む水、９０％を１分間維持。アセトニトリルおよび水はともに０．０２５％のＴＦＡを含む。

解析用ＨＰＬＣ−ＭＳ方法４
プラットフォーム：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ：オートサンプラー、ＵＶ検出器（２３０ｎＭおよび２５４ｎＭ）、ＭＳ検出器（ＡＰＣＩ）を装備、
ＨＰＬＣカラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉ−ＭａｘＲＰ、２．０×５０ｍｍカラム、
ＨＰＬＣグラジエント：溶媒Ｃは６ｍＭギ酸アンモニウムを含む水、溶媒Ｄは２５％アセトニトリルを含むメタノール。グラジエントを、６．４３分間で５％Ｄ（９５％Ｃ）〜９５％Ｄ（５％Ｃ）で流し、９５％Ｄで１．０２分間保持し、次いで５％Ｄに戻して１．５２分間保持。

中間体１：６−クロロ−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イルアミン

４０．０ｇ（０．２４モル、１当量）の４−アミノ−２，６−ジクロロピリミジンを、２００ｍＬのＮ−メチルピロリジノンに溶解した。スラリーを６０℃に加温して、１９．１４ｍＬ（０．６１モル、２．５当量）の無水ヒドラジンをゆっくりと加えた。１．５時間後、添加が終了した。反応を室温まで冷却し、反応温度を５０℃未満に保ちながら、６２．６ｍＬ（０．６１モル、２．５当量）の２，４−ペンタンジオンをゆっくりと加えた。１時間後、反応を再度５０℃に加熱し、２００ｍＬのエチルアルコールを加え、次いで４００ｍＬの水を加えた。水の添加が終わったら、反応混合物を室温まで冷却し、ろ紙上でろ過した。ケークをアルコール／水で洗浄し（３×２００ｍＬ）、真空下、６０℃で一晩乾燥させた。回収された褐色の固体は、所望の位置異性体（４３．２ｇ、２５４ｎｍにて面積純度８５％）と４−ジメチルピラゾール位置異性体の混合物であった。生成物を、加熱したＴＨＦ／ｉ−ＰｒＯＡｃから再結晶させて、白色固体を得た（収率６６％）。ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ２２３．９［ＭＨ＋］、Ｔｒ＝１．９７分。

中間体２．６−クロロ−２−（３，４，５−トリメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イルアミン

中間体１に関して上記で説明したものと同じ手順を使用して、３−メチル−２，４−ペンタンジオンを２，４−ペンタンジオンの代わりに使用して中間体２を生成させた。ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ２３７．９［ＭＨ＋］、Ｔｒ＝２．３８分。

中間体３．６−クロロ−２−（４−クロロ−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イルアミン

中間体１に関して上記で説明したものと同じ手順を使用して、３−クロロ−２，４−ペンタンジオンを２，４−ペンタンジオンの代わりに使用して中間体３を生成させた。ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ２５７．７［ＭＨ＋］、Ｔｒ＝２．６１分。

中間体４．６−クロロ−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イルアミン

中間体１に関して上記で説明したものと同じ手順を使用して、ジアセトアミドを２，４−ペンタンジオンの代わりに使用して中間体４を生成させた。ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ２２４．８［ＭＨ＋］、Ｔｒ＝１．９６分。

中間体５．Ｎ−［６−クロロ−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］アセトアミド

４０．０ｇ（０．１８モル、１当量）の６−クロロ−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イルアミンを２００ｍＬ（０．９モル、５当量）の酢酸に溶解して室温で攪拌し、８０ｍＬ（０．８モル、４．７当量）の無水酢酸を加えて、混合物を９０℃で一晩加熱した。反応が終了したら室温まで冷却し、１６ｍＬの水を３０分間で加えた。次いで、混合物をろ紙でろ過し、ケークを水で洗浄した（４×７５ｍＬ）。真空オーブン内で５０℃において固体を一晩乾燥させた。ＡｃＯＨ溶媒和物（４８．２ｇ、０．１５モル、８３％収率）は、オフホワイトの結晶性固体であった。ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ２６５．９［ＭＨ＋］、Ｔｒ＝２．１１分。

中間体６．Ｎ−［６−クロロ−２−（３，４，５−トリメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド

中間体５において説明した手順に従って、中間体２を６−クロロ−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イルアミンの代わりに使用して中間体６を調製した。ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ２７９．８［ＭＨ＋］、Ｔｒ＝２．５５分。

中間体７．Ｎ−［６−クロロ−２−（４−クロロ−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド

中間体５において説明した手順に従って、中間体３を６−クロロ−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イルアミンの代わりに使用して中間体７を調製した。ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ２９９．８［ＭＨ＋］、Ｔｒ＝２．７１分。

中間体８．Ｎ−［６−クロロ−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド

中間体５において説明した手順に従って、中間体４を６−クロロ−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イルアミンの代わりに使用して中間体７を調製した。ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ２６６．８［ＭＨ＋］、Ｔｒ＝２．１８分。

中間体９：Ｎ−［６−クロロ−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−プロピオンアミド

１．４ｍＬ（１６．３ミリモル、１．２当量）の塩化プロピオニルを、１．３ｍＬ（１６．３ミリモル、１．２当量）の無水ピリジンおよび３．０ｇ（１３．６ミリモル、１当量）の中間体１の冷ＤＭＦ溶液（３０ｍＬ）にゆっくりと加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応終了後、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を使用して反応混合物をｐＨ７まで中和して、生成物をジクロロメタンで抽出した（３×５０ｍＬ）。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。塩化メチレンと２％メタノールを溶離液として使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製で、３．４ｇ（７５％収率）の淡褐色の固体を得た。ＬＣＭＳ（方法１）ｍ／ｚ２８０．０［ＭＨ＋］、Ｔｒ＝６．０８分。

中間体１０：Ｎ−［６−クロロ−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ブチルアミド

中間体９と同様の方法で、中間体１を塩化イソブチリルと反応させることによって中間体１を調製した。残渣を、１対１の酢酸エチル／ヘキサンの混合物を使用して液体クロマトグラフィーで精製して、同様の収率で白色固体を得た。ＬＣＭＳ（方法１）ｍ／ｚ３０８．１［ＭＨ＋］、Ｔｒ＝７．４４分。

中間体１１：２−クロロ−Ｎ−［６−クロロ−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド

中間体１（１．９ｇ、８．７ミリモル、１当量）のジクロロメタン（１００ｍＬ）の溶液に、ピリジン（０．９ｍＬ、１１．７ミリモル、１．３当量）を加えた後、塩化クロロアセチル（１．１ｍＬ、１３．５ミリモル、１．５当量）を０℃で滴下しながら加えた。混合物を攪拌しながら一晩室温まで加温した。反応終了後、溶液を氷浴で０℃に冷却し、２５ｍＬのＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で注意深くクエンチした。反応物をジクロロメタンで抽出した（３×２５ｍＬ）。集めた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタンと１０％メタノールを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２−クロロ−Ｎ−［４−クロロ−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミドを、９２％の収率で黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ３００．０［ＭＨ＋］、Ｔｒ＝２．６９分。

中間体１２：Ｎ−［６−クロロ−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−２−モルホリン−４−イル−アセトアミド

中間体１１（３．０ｇ、１３ミリモル、１当量）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解した。モルホリン（１．２ｍＬ、１４ミリモル、１．１当量）およびジイソプロピルアミン（４．６ｍＬ、２６ミリモル、２．０当量）を室温で滴下しながら加えた。一晩攪拌後、溶液を水で分配し、ジクロロメタンで抽出した（３×２５ｍＬ）。集めた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、塩化メチレンを溶離液としてメタノールのグラジエント（２〜５％）と使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１．５ｇ（３３％収率）の中間体１２を得た。ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ３００．０［ＭＨ＋］、Ｔｒ＝２．６９分。

中間体１３：Ｎ−［６−クロロ−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−アセトアミド

中間体１２と同様の方法で、中間体１１をＮ−メチルピペリジンと反応させることによって中間体１３を調製した。ＬＣＭＳ（方法２）ｍ／ｚ３６３．６［ＭＨ＋］、Ｔｒ＝７．３４分。

中間体１４：Ｎ−［６−クロロ−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−２−（ピロリジン−１−イル）−アセトアミド

中間体１２と同様の方法で、中間体１１をピロリジンと反応させることによって中間体１４を調製した。

化合物１−３：Ｎ−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−（２−（Ｒ）−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド

中間体５（５０ｍｇ、０．１９ミリモル、１当量）を乾燥ジオキサン（２ｍＬ）に溶解した。１．２当量（２６ｍｇ、０．２３ミリモル）の（Ｒ）−２−メトキシメチルピロリジンを加えた。混合物を８０℃で２時間加熱し、室温まで冷却し、ろ過してＨＰＬＣで精製した。ＬＣＭＳ（方法２）ｍ／ｚ３４５．０［ＭＨ＋］、Ｔｒ＝６．２３分。

化合物１−１４：Ｎ−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド

中間体４（５０ｍｇ、０．１９ミリモル、１当量）、ラクタム（８１ｍｇ、０．９５ミリモル、５当量）、酢酸パラジウム（５ｍｇ、０．０２ミリモル、０．１当量）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１７ｍｇ、０．０３ミリモル、０．１５当量）、炭酸セシウム（６８ｍｇ、０．２１ミリモル、１．１当量）の混合物を、乾燥トルエン（２ｍＬ）中で１００℃で一晩加熱した。
室温に戻してろ過した後、混合物をＨＰＬＣで精製した。ＬＣＭＳ（方法２）ｍ／ｚ３１５．２［ＭＨ＋］、Ｔｒ＝５．３１分。

化合物１−５１：Ｎ−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド

中間体５（５０ｍｇ、０．１９ミリモル、１当量）を乾燥ジオキサン（２ｍＬ）に溶解した。１．１当量（６８ｍｇ、０．２１ミリモル）の炭酸セシウムと１．１当量（１５ｍｇ、０．２１ミリモル）のピロリジンを加えた。終了するまで混合物を８０℃で加熱し、室温まで冷却し、ろ過してＨＰＬＣで精製した。ＬＣＭＳ（方法１）ｍ／ｚ３０１．１［ＭＨ＋］、Ｔｒ＝４．８８分。

上述の適切な中間体を、Ｒ^２置換基を表す適切なアミンと反応させることによって、表１Ａの化合物を調製した。

上述の適切な中間体を、Ｒ^３置換基を表す適切なアミンと反応させることによって、表１Ｂの化合物を作製する。

化合物−１−９６：２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルアミン

中間体１（２５ｍｇ、０．１１ミリモル、１当量）および（Ｒ）−２−メトキシメチル−ピロリジン（２３ｍｇ、０．２７ミリモル、２．５当量）を、エタノール（１．５ｍＬ）中、８０℃で３時間加熱した。室温へ戻した後、溶液をろ過し、ＨＰＬＣで精製した。ＬＣＭＳ（方法２）ｍ／ｚ３０２．９［ＭＨ＋］、Ｔｒ＝６．９８分。

化合物１−１１８：［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−カルバミン酸エチルエステル

７５ｍｇのトリホスゲン（０．２５ミリモル、１当量）を、７５ｍｇ（０．２５ミリモル、１当量）の化合物１−９６および０．０２ｍＬ（０．２５ミリモル、１当量）の乾燥ピリジンを含む１ｍｌの乾燥ジクロロメタンに０℃で加えた。３０分後、乾燥エタノールを加えて、溶液を室温で一晩攪拌した。反応終了後、溶媒を蒸発させ、残渣を１ｍＬのメタノールに溶解してＨＰＬＣで精製した。ＬＣＭＳ（方法１）ｍ／ｚ３７５．１［ＭＨ＋］、Ｔｒ＝５．９３分。

化合物１−９６を、適切なアミンまたはアルコールと反応させることによって、表１Ｃの化合物を調製した。

化合物１−１２１：［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピラジン−２−イル−アミン

化合物１−９６（３００ｍｇ、１．０ミリモル、１当量）、（＋／−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（１８７ｍｇ、０．３ミリモル、０．３当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６７ｍｇ、０．３ミリモル、０．３当量）、炭酸セシウム（４９０ｍｇ、１．５ミリモル、１．５当量）、およびトルエン（１０ｍｌ）の混合物を、窒素ガスで１０分間スパージした。２−クロロピラジン（１４８ｍｇ、１．３ミリモル、１．３当量）を加えた後、混合物を攪拌し１００℃で２１時間加熱した。水を加え、次いで混合物を酢酸エチルで抽出した。集めた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を５０ｍｌの１：１のジクロロメタン／メタノールに取り、濾過して白色固体を除いてこの固体を廃棄した。ろ液を濃縮し、シリカゲルでクロマトグラフィー（５％メタノールを含むジクロロメタン溶離液）を行って、黄色の固体を得た。粉砕（１：２のヘキサン／酢酸エチル）によって、表題化合物（５０ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（方法１）ｍ／ｚ３８１．０［ＭＨ＋］、Ｔｒ＝５．８０分。

化合物１−９６を、Ｒ^３置換基を表す適切なクロロと反応させることによって、表１Ｄの化合物を調製した。

上述の適切な中間体を、Ｒ^３置換基を表す適切なクロロ、ブロモ、またはヨード置換型ヘテロ環と反応させることによって、表１Ｅの化合物を作製する。

中間体１５：Ｎ−（６−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミン

１ｇ（５．１ミリモル、１当量）の４，６−ジクロロ−２−メチルチオピリミジン、０．４３ｇ（５．１ミリモル、１当量）のメトキシアミン塩酸塩、および１．８ｍＬのジイソプロピルアミン（１０．２ミリモル、２当量）を、密閉したバイアル内で５０℃で一晩、２０ｍＬのジメチルホルムアミド中で加熱した。溶媒の蒸発後、残渣をシリカゲルでの液体クロマトグラフィーで、ヘキサンおよび酢酸エチルのグラジエント（０〜２０％）を溶離液として使用して精製して、０．７ｇ（６７％収率）の生成物を得た。ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ２０５．８［ＭＨ＋］、Ｔｒ＝２．５２分。

中間体１６：Ｎ−［６−クロロ−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミン

０．５ｇ（２．４ミリモル、１当量）の中間体１５を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（３／１０／１０）に溶解した。２．９ｇ（４．８ミリモル、２当量）のＯＸＯＮＥ（登録商標）を加えて、混合物を室温で攪拌した。３時間後、反応が終了した。水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍＬ）。有機層を集めて、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、Ｎ−［６−クロロ−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミンを油として得た。これを５ｍＬのエタノールに溶解し、０．２ｍＬ（６．２ミリモル、２．６当量）の無水ヒドラジンを加えた。室温で２時間攪拌後、０．３ｍＬ（３．０ミリモル、１．２当量）の２，４−ペンタンジオンを加えて、溶液を５０℃で一晩加熱した。室温に戻した後、溶媒を蒸発させ、ジクロロメタン（２００ｍＬ）を加えて、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、９５：５のジクロロメタン／メタノールを溶離液系として使用して、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。０．５ｇ（４０％収率）の中間体１４を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ２５３．８［ＭＨ＋］、Ｔｒ＝２．５２分。

化合物１−１２２：Ｎ−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミン

５０ｍｇ（０．２ミリモル、１当量）の中間体１６および５０ｍｇ（０．４ミリモル、２当量）の（Ｒ）−２−メトキシメチルピロリジンを、密閉したバイアル内で、１ｍＬのジオキサン中で８０℃一晩加熱した。冷却および溶媒の蒸発後、残渣をＤＣＭに溶解し、シリカゲルでのＰＴＬＣで、ジクロロメタン／アセトンの６０／４０の割合の混合物と１％水酸化アンモニウムを使用して精製した。ＬＣＭＳ（方法１）ｍ／ｚ３３２．９［ＭＨ＋］、Ｔｒ＝４．９２分。

中間体１７：２−フランカルボキサミジン（ＨＣｌ）
ナトリウムメトキシド（５．５５ミリモル）を含むメタノール（５０ｍＬ）の溶液に、２−フロニトリル（５．０ｇ、５３．２ミリモル、１当量）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。得られた溶液に、塩化アンモニウム（３．１４ｇ、５８．７ミリモル、１．１当量）をゆっくりと加えて、混合物を室温で６８時間攪拌した。得られた懸濁液をろ過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた固体をエチルエーテルで洗浄して（３×２５ｍＬ）、７．５ｇ（９６％収率）の２−フランカルボキサミジン（ＨＣｌ）を得た。

中間体１８：２−（２−フリル）ピリミジン−４，６−ジオール
ナトリウムエトキシド（０．１９１ミリモル）を含むエタノール（９０ｍＬ）の溶液に、フランカルボキサミジンＨＣｌ１７（５．６ｇ、３８．２ミリモル、１当量）をゆっくりと加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した後で、マロン酸ジエチル（４．８７ｇ、３０．４ミリモル、０．８当量）を加えた。懸濁液を３２時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（１００ｍＬ）に懸濁し、５Ｎの塩酸を使用してｐＨ＝６の酸性にした。得られた固体をろ過し、水（５０ｍＬ）、エタノール／エチルエーテル（４：１、２５ｍＬ）、エチルエーテル（２×２５ｍＬ）で洗浄した。２−（２−フリル）ピリミジン−４，６−ジオールを淡黄色の個体として得た（４．２ｇ、７８％）。

中間体１９：４，６−ジクロロ−２−（２−フリル）ピリミジン
中間体１８（３．０ｇ、１６．８ミリモル、１当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．８５ｇ、２９．８ミリモル、１．８当量）を含むオキシ塩化リン（１７ｍＬ）の懸濁液を、３時間還流した。溶媒を圧力下で除去し、塩化メチレン（５０ｍＬ）および氷をゆっくりと加えた。有機層を、水（２×２５ｍＬ）、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（２×２５ｍＬ）、食塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒を減圧下で除去して、４，６−ジクロロ−２−（２−フリル）ピリミジン（３．１５ｇ、８７％）を灰色の固体として得た。

中間体２０：６−クロロ−２−（２−フリル）ピリミジン−４−アミン

中間体１９（２．０ｇ、９．３ミリモル）を含むメタノール（１４ｍＬ）の懸濁液および３０％の水酸化アンモニウム（２７ｍＬ）を、圧力反応器内で２０時間加熱した。溶媒を減圧下で部分的に除去した。得られた固体をろ過し、水（２５ｍＬ）、エチルエーテル（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。６−クロロ−２−（２−フリル）ピリミジン−４−アミン（１．４８ｇ、７６％）をオフホワイトの固体として得た。

中間体２１：６−クロロ−２−（５−メチル−フラン−２−イル）−ピリミジン−４−イルアミン

５−メチル−２−フロニトリルから出発して、中間体２０で説明した手順によって表題化合物を得た。

中間体２２：６−クロロ−２−チオフェン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミン

チオフェン−２−カルボニトリルから出発して、中間体２０で説明した手順によって表題化合物を得た。

中間体２３：６−クロロ−２−チアゾール−２−イル−ピリミジン−４−イルアミン

チアゾル−２−カルボニトリルから出発して、中間体２０で説明した手順によって表題化合物を得た。

中間体２４：６−クロロ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミン

２−シアノピリジンから出発して、中間体２０で説明した手順によって表題化合物を得た。

中間体２５：Ｎ−（６−クロロ−２−フラン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アセトアミド

中間体５の手順に従って、中間体２０をアシル化することによって中間体２５を得た。

中間体２６：Ｎ−［６−クロロ−２−（５−メチル−フラン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド

中間体５の手順に従って、中間体２１をアシル化することによって中間体２６を得た。

中間体２７：Ｎ−（６−クロロ−２−チオフェン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アセトアミド

中間体５の手順に従って、中間体２２をアシル化することによって中間体２７を得た。

中間体２８：Ｎ−（６−クロロ−２−チアゾール−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アセトアミド

中間体５の手順に従って、中間体２３をアシル化することによって中間体２８を得た。

中間体２９：Ｎ−（６−クロロ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アセトアミド

中間体５の手順に従って、中間体２４をアシル化することによって中間体２９を得た。

中間体３０：Ｎ−［６−クロロ−２−（５−メチル−フラン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド

中間体１１の手順に従って、塩化クロロアセチルの代わりにｐ−メトキシフェニルアセチルクロライドを使用して、中間体２１をアシル化することによって中間体３０を得た。

上述の適切な中間体を、Ｒ^２置換基を表す適切なアミンと反応させることによって、表２Ａの化合物を調製した。

上述の適切な中間体を、Ｒ^２置換基を表す適切なアミンと反応させることによって、表２Ｂの化合物を調製する。

中間体３１：６−クロロ−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イルアミン

６−アミノ−２，４−ジクロロピリミジン（２５．０ｇ、１６４ミリモル、１当量）、ピラゾール（１５．５ｇ、２２８ミリモル、１．５当量）、および炭酸セシウム（１６．４ｇ、２２８ミリモル、１．５当量）を、ジオキサン（１５０ｍＬ）中で還流しながら３日間加熱した。反応を室温まで冷却し、セライトで濾過した。セライトをジオキサン（３００ｍＬ）で洗浄し、ろ液を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで１６時間スラリーにし、ろ過して、８．１ｇの中間体２４をオフホワイトの固体として得た。この操作をろ液で繰り返して、２回目の生成物（３．６ｇ）（３９％全収率）を得た。ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ１９６．０［ＭＨ＋］、Ｔｒ＝１．９９分。

中間体３２：Ｎ−（６−クロロ−２−ピラゾール−１−イル−ピリミジン−４−イル）−アセトアミド

中間体５で説明した手順によって中間体３１をアシル化して、中間体３２を同様の収率で得た。ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ２３８．２［ＭＨ＋］、Ｔｒ＝２．２８分。

中間体３３：Ｎ−［６−クロロ−２−（ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ブチルアミド

中間体３１を、中間体１０のものと同様の方法で塩化イソブチリルと反応させることによって、中間体３３を調製した。残渣を、１対１の酢酸エチル／ヘキサンの混合物を使用する液体クロマトグラフィーによって精製して、同様の収率で白色の固体を得た。ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ２８０．０［ＭＨ＋］、Ｔｒ＝２．６９分。

中間体３４：２−クロロ−Ｎ−［６−クロロ−２−（ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド

中間体３１を、中間体１１のものと同様の方法で塩化クロロアセチルと反応させることによって、中間体３４を調製した。

中間体３５：Ｎ−［６−クロロ−２−（ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−アセトアミド

中間体３４を、中間体１２のものと同様の方法でＮ−メチルピペリジンと反応させることによって、中間体３５を調製した。

上述の適切な中間体を、Ｒ^２置換基を表す適切なアミンと反応させることによって、表３の化合物を調製した。

説明の目的のために本発明の具体的な実施形態を本明細書に記載したが、本発明の趣旨および適用範囲から逸脱することなく、各種の修飾が行われてよいことが理解されるであろう。従って、添付の請求項によるものを除き、本発明は限定されない。

Claims

式（Ｉ）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、もしくはステレオイソマーであって、式中、
Ｒ^１は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、およびシアノの群から選択される１つ以上のメンバーによって場合により置換されているヘテロ環であり、
Ｒ^２は、ＮＲ^４Ｒ^５またはヘテロ環であって、該ヘテロ環は０〜４つのＲ^４基で置換されており、
Ｒ^３は、Ｈ、Ｒ^６、ＯＲ^６、ＣＯＲ^６、ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＣＯＯＲ^６、または少なくとも１つの窒素を有するヘテロアリールであって、該ヘテロアリールは０〜４つのＲ^４で場合により置換されており、
Ｒ^４は、それぞれ生じるときに、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環、およびヘテロ環アルキルの群から選択され、該低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環、およびヘテロ環アルキル基は、１つ以上の低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、アリール、および−Ｃ（Ｏ）−アルキルによって場合により置換されており、
Ｒ^５は、それぞれ生じるときに、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、およびアルコキシアルキルの群から選択され、
Ｒ^６は、低級アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロ環アルキルであって、該低級アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロ環アルキル基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノの群から選択される１つ以上のメンバーで場合により置換されており、ならびに、
Ｒ^７は、水素または低級アルキルであって、該低級アルキル基は、アルコキシ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノの群から選択される１つ以上のメンバーで場合により置換されている、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、もしくはステレオイソマー。
Ｒ^１は、ピラゾリル、トリアゾリル、フラニル、チアゾリル、およびピリジニルの群から選択され、該ピラゾリル、トリアゾリル、フラニル、チアゾリル、およびピリジニル基は、低級アルキルおよびハロゲンの群から選択される１つ以上のメンバーによって場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１は、２つの低級アルキル基によって場合により置換されているピラゾリル、または１つの低級アルキル基によって場合により置換されているフラニルである、請求項２に記載の化合物。
Ｒ^１は、ピラゾール−１−イル、３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル、フラン−２−イル、および５−メチル−フラン−２−イルの群から選択される、請求項３に記載の化合物。
Ｒ^１は、３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イルまたは５−メチル−フラン−２−イルである、請求項４に記載の化合物。
Ｒ^２は、ピロリジニル、ピペリジニル、インドリル、イソインドリル、テトラヒドロキノリル、ラクトニル、およびピペラジニルの群から選択されるヘテロ環であって、該ピロリジニル、ピペリジニル、インドリル、イソインドリル、テトラヒドロキノリル、ラクトニル、ラクタミル、テトラヒドロピリジニル、およびピペラジニル基は、０〜４つのＲ^４基によって場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^２は、ピロリジニル、ピペリジニル、インドリル、イソインドリル、テトラヒドロキノリル、ラクトニル、およびピペラジニルの群から選択されるヘテロ環であって、該ピロリジニル、ピペリジニル、インドリル、イソインドリル、テトラヒドロキノリル、ラクトニル、ラクタミル、テトラヒドロピリジニル、およびピペラジニル基は、０〜２つのＲ^４基によって場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^２は、ピロリジニル、ピペリジニル、インドリル、またはイソインドリルであって、該ピロリジニル、ピペリジニル、インドリル、またはイソインドリルは、０〜２つのＲ^４基によって場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^２は、ピロリジニル、ピペリジニル、インドリル、またはイソインドリルであって、該ピロリジニル、ピペリジニル、インドリル、またはイソインドリルは、１〜２つのＲ^４基によって場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^３は、ＣＯＲ^６である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^６は、低級アルキルである、請求項１０に記載の化合物。
Ｒ^６は、メチル、エチル、またはイソプロピルである、請求項１１に記載の化合物。
Ｒ^６は、メチルである、請求項１２に記載の化合物。
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
請求項３に記載の化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
請求項７に記載の化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
請求項１１に記載の化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
請求項１３に記載の化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
Ａ_２Ａアデノシン受容体の拮抗作用による改善が可能な状態を有する対象を治療するための医薬組成物であって、請求項１に記載の化合物を含む、医薬組成物。
前記状態は、虚血、上室性不整脈、急性腎不全、心筋再かん流傷害、自己免疫疾患、炎症性大腸炎、喘息、糖尿病、肥満、パーキンソン病、ハンチントン病、ジストニア、またはジスキネジアである、請求項１９に記載の医薬組成物。
前記状態は、虚血、上室性不整脈、パーキンソン病、ハンチントン病、ジストニア、またはジスキネジアである、請求項２０に記載の医薬組成物。
前記状態は、パーキンソン病である、請求項２１に記載の医薬組成物。