CN101185627A - 一种治疗实体肿瘤的尼罗替尼缓释植入剂 - Google Patents

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Abstract

一种缓释植入剂含0.1%-50%(W/W)尼罗替尼、50%-99%缓释辅料和0-15%缓释调节剂。缓释辅料为聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、聚乳酸、聚乳酸和羟基乙酸的共聚物、聚苯丙生中的一种或其组合;缓释调节剂选自甘露醇、山梨醇、软骨素中的一种或其组合;缓释植入剂在肿瘤局部应用能将尼罗替尼缓慢释放于肿瘤局部,因此在明显降低其全身毒性反应的同时还可于肿瘤局部维持有效药物浓度,不仅能够降低尼罗替尼的全身毒性反应,同时还能选择性地提高肿瘤局部的药物浓度,增强化疗药物及放射治疗等非手术疗法的治疗效果。可用于肺癌、食管癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌、脑肿瘤、结直肠癌等实体肿瘤的治疗。

Description

一种治疗实体肿瘤的尼罗替尼缓释植入剂
(一)技术领域
本发明涉及一种治疗实体肿瘤的尼罗替尼缓释植入剂,属于药物技术领域。
(二)背景技术
最新的数据表明,2006年中国有300万人死于癌症。癌症发病率逐年上升且呈年轻化趋势,有资料显示,在不到20年的时间里,我国癌症发病率上升了69%,死亡率增长了29.4%。据世界卫生组织最新统计,到2020年全球癌症发病率将增加百分之五十,发病人数增到一千五百万。预计2020年我国每年将有400万人死于癌症因此,探讨一种有效的治疗癌症的方法或药物已经成为目前研究的热点。
目前治疗肿瘤的药物很多,然而很多药物开始应用时有一定的效果,治疗过程中很快出现耐受,许多药物的严重的全身毒性反应限制了其临床作用的发挥。其根本原因是给药方式的问题。全身给药很难在肿瘤部位获得产时间有效药物浓度,单纯提高给药浓度又受到全身反映的限制。
最新的研究表明,酪氨酸激酶在肿瘤发生发展过程中起着越来越重要的作用,尼罗替尼(Nilotinib,商品名为Tasigna)作为有潜力的酪氨酸激酶抑制剂以表现出对肿瘤血管的抑制作用。尼罗替尼是一种苯胺嘧啶类衍生物,对慢性髓细胞白血病(chronic myelogenousleukemia,CML)、急性淋巴细胞白血病(acute lymphocytic leukemia,ALL)以及其他血液系统癌症,如系统性肥大细胞增生症、嗜酸细胞增多/慢性嗜酸粒细胞增多症等有治疗作用.而且,本品对胃肠道基质肿瘤(GISTs)也显示出治疗。然而该药单独用于治疗其它实体肿瘤的效果不清楚。虽然与其它抗癌药如紫杉醇联合对肺癌等肿瘤可能具有一定的作用,但通过常规途径给药所引起的全身毒副作用限制了其临床应用。
(三)发明内容
基于以上对现有技术的考查,本发明对其它肿瘤进行了比较,结果发现尼罗替尼对脑肿瘤、肝癌、肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、膀胱癌、睾丸癌、结肠癌及直肠癌等实体肿瘤具有较为明显的作用效果。进一步研究发现尼罗替尼局部缓释对甲状腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、肾癌及前列腺癌等其它颅外实体肿瘤也具有很好的治疗作用。然而,常规方法难以发挥其抗瘤效果。局部药物缓释在保证了局部用药范围内持久而较稳定的药物浓度的同时,明显降低了全身药物浓度,减轻了毒副作用。
本发明针对现有技术的不足,提供一种缓释植入剂,用于治疗实体肿瘤,不仅效果明显,其全身毒性明显减轻。
本发明治疗实体肿瘤的缓释植入剂,其特征在于该缓释植入剂含抗癌有效量的尼罗替尼、缓释辅料和一定量的缓释调节剂,其中各组成成分的重量比为:
(1)尼罗替尼    0.1%-40%
(2)缓释辅料    60%-99%
(3)缓释调节剂  0-15%
本发明的尼罗替尼在缓释植入剂中的重量百分比可以0.1%到40%,以1%-30%为优选,以5%-20%为最优选。尼罗替尼可为各种盐,以磷酸盐(尼罗替尼)为优选。
缓释辅料很多,然而并非所有的辅料都可以用于药物的缓释,同样并非所有的药物均可制成缓释剂,特定的药物与合适的辅料的选择需要大量创造性地劳动才可成功。
本发明的缓释辅料主要选自聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)(p(LAEG-EOP))、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)(p(DAPG-EOP))、聚乳酸(PLA)、乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)∶癸二酸(SA)共聚物)中的一种或其组合。
聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)∶癸二酸(SA)共聚物)中对羧苯基丙烷(p-CPP)与癸二酸(SA)的重量百分比为10∶90,20∶80,30∶70,40∶60,50∶50或60∶40;其中以80∶20,70∶30,60∶40,50∶50为优选,以60∶40和50∶50为最优选。
聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)的分子量峰值为10000-80000。其中以10000-15000、15000-35000、35000-45000为优选,以15000-35000为最优选。
其中聚乳酸(PLA)的分子量峰值为10000-25000、25000-35000或30000-50000;其中以15000-45000为优选,以15000-35000为最优选。
乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)的分子量峰值为10000-15000、15000-35000、35000-45000或45000-80000;其中以15000-45000为优选,以15000-35000为最优选。乙醇酸与羟基乙酸的重量百分比为90∶10,80∶20,70∶30,60∶40,50∶50或40∶60;其中以80∶20,75∶25,70∶30,60∶40,50∶50为优选,以75∶25,60∶40和50∶50为最优选。
为调节药物释放速度或改变本发明抗癌缓释植入剂的其它特性,可以改变聚合物的单体成分或分子量、添加或调节缓释辅料的组成及配比,可添加缓释调节剂。
缓释调节剂选自木糖醇、低聚糖、甲壳素、钾盐、钠盐、甘露醇、山梨醇、透明质酸、胶原蛋白、软骨素、明胶及白蛋白中的一种或其组合。
缓释植入剂的用量取决于很多因素,如,但不限于,肿瘤体积、病人体重、给药方式、病情进展情况及治疗反应。但其原则是在能够降低肿瘤细胞的修复能力,  增加化疗作用效果的同时并不明显增加药物的毒性反应。有效剂量为10-1400毫克/患者,以50-700毫克/患者为理想,以150-500毫克/患者为最理想。
缓释植入剂可制成各种形状,其中有效成份的含量因不同需要而定。可制成各种剂型,如,但不限于,针剂、浑悬液、软膏、胶囊、植入剂、缓释植入剂及缓释注射剂等;呈各种形状,如,但不限于,颗粒样、片状、球形、块状、针状、棒状及模样。
缓释植入剂可经各种途径给药,如动脉、皮下、肌肉、皮内、腔内、瘤内、瘤周等。给药途径取决于多种因素,如肿瘤所在部位、是否手术或转移、肿瘤体积大小、肿瘤类别、病人年龄、身体状况、生育状况及要求等。
为于肿瘤所在部位获得有效药物浓度,可选择性地动脉灌注,腔内灌注(intracavitary),腹腔(intraperitoneal)或胸腔(intrapleural)及椎管内(intraspinal)给药,也可脏器内放置,如肠腔内、膀胱内、宫腔内、阴道内、胃内及食道内等。在各种途径中,以局部给药,以瘤内、瘤周注射或放置为主,以瘤内、瘤周或瘤腔放置或注射缓慢释放的形式为优选,如可选用可种缓释泵、缓释胶囊、缓释剂、植入剂、缓释植入剂或缓释注射剂。
缓释植入剂中各组份及其在组合物中的重量百分含量优选下列之一:
(A)1%-5%的尼罗替尼和95%-99%的聚乳酸;
(B)5%-10%的尼罗替尼和90%-95%的聚乳酸;
(C)10%-15%的尼罗替尼和85%-90%的聚乳酸;
(D)15%-25%的尼罗替尼和75%-85%的聚乳酸;
(E)25%-40%的尼罗替尼和60%-75%的聚乳酸;
(F)1%-10%的尼罗替尼和90%-99%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物;
(G)10%-20%的尼罗替尼和80%-90%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物;
(H)20%-30%的尼罗替尼和70%-80%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物;
(I)30%-40%的尼罗替尼和60%-70%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物;
(J)5%-15%的尼罗替尼和85%-95%的聚苯丙生;
(K)15%-35%的尼罗替尼和65%-85%的聚苯丙生;
(L)5%的尼罗替尼和95%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯);
(M)10%的尼罗替尼和90%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯);
(N)20%的尼罗替尼和80%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯);
(O)30%的尼罗替尼和70%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯);
(P)5%的尼罗替尼和95%的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯);
(Q)10%的尼罗替尼和90%的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯);
(R)20%的尼罗替尼和80%的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯);
(S)30%的尼罗替尼和70%的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)。
缓释植入剂中各组份及其在组合物中的重量百分含量进一步优选下列之一:
(A)1%-5%的尼罗替尼和85%-98%的聚乳酸和0.5%-15%的甘露醇;
(B)5%-10%的尼罗替尼和90%-95%的聚乳酸和0.5%-10%的山梨醇;
(C)10%-15%的尼罗替尼和85%-90%的聚乳酸和0.5%-10%的氯化钠;
(D)15%-25%的尼罗替尼和75%-85%的聚乳酸和0.25%-5%的甘露醇;
(E)25%-40%的尼罗替尼和60%-75%的聚乳酸0.1%-8%的山梨醇;
(F)1%-10%的尼罗替尼和90%-99%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和0.5%-15%的甘露醇;
(G)10%-20%的尼罗替尼和80%-90%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和0.5%-10%的山梨醇;
(H)20%-30%的尼罗替尼和70%-80%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和0.5%-10%的氯化钠;
(I)30%-40%的尼罗替尼和60%-70%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和0.25%-5%的甘露醇;
(J)5%-15%的尼罗替尼和85%-95%的聚苯丙生和1%-5%的甘露醇;
(K)15%-35%的尼罗替尼和65%-85%的聚苯丙生和0.25%-7.5%的甘露醇;
(L)5%的尼罗替尼和93%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和2%的氯化钠;
(M)10%的尼罗替尼和85%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇;
(N)20%的尼罗替尼和75%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇;
(O)30%的尼罗替尼和65%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇;
(P)5%的尼罗替尼和93%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和2%的氯化钠;
(Q)10%的尼罗替尼和85%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇;
(R)20%的尼罗替尼和75%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇;
(S)30%的尼罗替尼和65%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇。
缓释植入剂可用任意的方法制备。其主要成份的包装方法和步骤在美国专利中(US5651986)已有详细描述,包括若干种制备缓释制剂的方法:如,但不限于,(i)把载体支持物粉末与药物混合然后压制成植入剂,即所谓的混合法;(ii)把载体支持物熔化,与待包装的药物相混合,然后固体冷却,即所谓的熔融法;(iii)把载体支持物溶解于溶剂中,把待包装的药物溶解或分散于聚合物溶液中,然后蒸发溶剂,乾燥,即所谓的溶解法;(iv)喷雾干燥法;及(v)冷冻干燥法等。其中溶解法可用以微球的制造,其方法是任意的,抗癌缓释植入剂也可包装脂质体中。组合物的有效成分可均匀地包装于整个缓释辅料中,也可包装于载体支持物中心或其表面;可通过直接扩散或经多聚物降解的方式或如此两种方式将有效成分释放。
缓释植入剂用于治疗实体肿瘤,包括脑肿瘤、肝癌、肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠癌、直肠癌、睾丸癌、皮肤癌、淋巴瘤、骨肉瘤、头颈部肿瘤和源于胆囊、口腔、外周神经系统、粘膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、眼睛、的原发或继发的癌、肉瘤或癌肉瘤。
因此,本发明的应用是用于制造治疗上述肿瘤的上述各种药物制剂,其中以针剂、浑悬液、软膏、胶囊、植入剂、缓释剂、缓释植入剂和缓释注射为优选,以缓释植入剂、控释植入剂或迟释植入剂为优选。
该抗癌缓释植入剂中还可加入其它药用成分,如,但不限于,抗菌素、止疼药、抗凝药、止血药等。由于本发明抗癌缓释植入剂可使常规化疗、免疫治疗、高热治疗、光化学治疗、电疗、生物治疗、激素治疗、磁疗、超声治疗、放疗、化疗及基因治疗等方法的作用效果加强。因此在局部缓慢释放的同时可与上述非手术疗法合用,从而使其抗癌效果进一步加强。当与上述非手术疗法合用时,本发明抗癌缓释植入剂可与非手术疗法同时应用,也可在非手术疗法实施前几天内应用,其目的在于尽可能增强肿瘤的敏感性,从而为根治各种人体及动物原发和转移实体肿瘤提供一种更有效的新的方法,具有非常高的临床应用价值及显著的经济和社会效益。
当局部应用时,该抗癌缓释植入剂可直接置于原发或转移的实体肿瘤周围或瘤体内,可用于可疑病灶、淋巴结、也可直接置于原发或转移的实体肿瘤全部或部分切除后所形成的腔内。
本发明的主要成份以生物可容性物质为支持物,故不引起异物反应。支持物体内放置后可降解吸收,故不再手术取出。因在肿瘤局部释放所含药物,从而选择性地提高并延长局部药物浓度,同时可降低由常规途径给药所造成的全身毒性反应。
本发明抗癌组合物可通过许多方案予以实施,其目的只是为了进一步说明,并非对本发明的实施加以任何限制。
试验一、尼罗替尼对肿瘤细胞生长的抑制作用。
为验证尼罗替尼对其它肿瘤细胞生长的抑制作用,本试验将尼罗替尼(20ug/ml)加到体外培养24小时的各种肿瘤细胞中(表1),继续培养48小时后计数细胞总数并计算其对肿瘤细胞生长的抑制率(%)。
肿瘤细胞生长的抑制率(%)=((对照组细胞数试验组细胞数)/对照组细胞数)×100%
表1
肿瘤细胞 抑制率(%)
胃癌 58
乳腺癌 60
胰腺癌 70
甲状腺癌 62
鼻咽癌 68
卵巢癌 70
子宫内膜癌 66
肺癌 72
食管癌 70
子宫颈癌 68
肾癌 70
前列腺癌 76
膀胱癌 60
结肠癌 50
直肠癌 78
皮肤癌 74
淋巴瘤 72
肝癌 76
睾丸癌 72
试验一的结果表明,与对照组相比,尼罗替尼对所试肿瘤的生长均有明显抑制作用(P<0.05),其中对。这一意外发现构成本发明的主要技术特征,为实体肿瘤的治疗提供了新的选择。
含有尼罗替尼的缓释植入剂可制成任意剂型或形状,但以植入的缓慢释放剂为优选。
本发明缓释植入剂的制备方法是任意的。其主要成份的包装方法和步骤在美国专利中(US5651986)已有详细描述,包括若干种制备缓释制剂的方法:如,但不限于,(i)把载体支持物粉末与药物混合然后压制成植入剂,即所谓的混合法;(ii)把载体支持物熔化,与待包装的药物相混合,然后固体冷却,即所谓的熔融法;(iii)把载体支持物溶解于溶剂中,把待包装的药物溶解或分散于聚合物溶液中,然后蒸发溶剂,乾燥,即所谓的溶解法;(iv)喷雾干燥法;及(v)冷冻干燥法等。其中溶解法可用以微球的制造,其方法是任意的,抗癌缓释植入剂也可包装脂质体中。组合物的有效成分可均匀地包装于整个缓释辅料中,也可包装于载体支持物中心或其表面;可通过直接扩散或经多聚物降解的方式或如此两种方式将有效成分释放。
(四)具体实施方式
实施例1
将105肿瘤细胞接种于小鼠的右侧腋窝皮下,当肿瘤生长至1.0cm左右时(接种后第8天),将动物随机分为生理盐水组(对照组)、尼罗替尼腹腔注射组(i.p.组)和尼罗替尼缓释植入剂组(低、中、高三个剂量组),其中腔注射组的剂量同低剂量缓释植入剂组含等量有效成份。植入剂防止后每3天用游标卡尺测量肿瘤大小,20天后处死动物,称体重后完整剥离肿瘤并称瘤重。按下式计算肿瘤抑制率%。
肿瘤抑制率=(1-给药组平均瘤重/生理盐水组平均瘤重)×100%
实施例2
将95mg分子量为15000-30000的聚乳酸放入容器中,加一定量的有机溶剂溶解混匀(以充分溶解为准)后,加入5毫克尼罗替尼,重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形,分装后射线灭菌,得到缓释植入剂含5%尼罗替尼。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为25-30天,在小鼠皮下的释药时间为26-31天。
实施例3
按实施例2所述方法制成缓释植入剂,但所含之抗癌有效成分为下列之一:
(A)1%的尼罗替尼和和99%的聚乳酸;
(B)5%的尼罗替尼和和95%的聚乳酸;
(C)10%的尼罗替尼和90%的聚乳酸;
(D)15%的尼罗替尼和85%的聚乳酸;
(E)20%的尼罗替尼和80%的聚乳酸。
实施例4、肿瘤内植入尼罗替尼汀缓释植入剂对小鼠肺癌的抑瘤作用
按照实施例1所述方法和步骤检验尼罗替尼缓释植入剂对小鼠肺癌的抑瘤作用。所用的植入剂辅料源自实施例3。本次实验结果见表2。
表2
  组别   治疗   肿瘤抑制率(%)   P值
  1   对照组
  2   i.p.组   36   >0.05
  3   5%组   46   <0.05
  4   10%组   52   <0.01
  5   20%组   70   <0.01
结果表明,尼罗替尼植入剂较腹腔注射效果明显增强,不同剂量的尼罗替尼植入剂能明显抑制肿瘤生长,肿瘤抑制率与药物剂量呈明显量效关系。
实施例5
将称重90mg分子量为15000-25000的PLGA(50∶50)放入容器中,加一定量的有机溶剂溶解混匀(以充分溶解为准)后,加入10mg尼罗替尼,重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形,分装后射线灭菌,得到缓释植入剂含10%尼罗替尼。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为26-33天,在小鼠皮下的释药时间为27-35天。
实施例6
按实施例5所述方法制成缓释植入剂,所不同的是所含之抗癌有效成分为下列之一:
(1)1%-10%的尼罗替尼和90%-99%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物;
(2)10%-20%的尼罗替尼和80%-90%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物;
(3)20%-30%的尼罗替尼和70%-80%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物;
(4)30%-40%的尼罗替尼和60%-70%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物;
(5)5%的尼罗替尼和95%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物;
(6)10%的尼罗替尼和90%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物;
(7)20%的尼罗替尼和80%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物;
(8)30%的尼罗替尼和70%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物。
实施例7
按照实施例1所述方法和步骤检验尼罗替尼缓释植入剂对小鼠肺癌的抑瘤作用。所用的植入剂辅料源自实施例6。本次实验结果见表3。
表3
  组别   治疗   肿瘤抑制率(%)   P值
  1   对照组
  2   i.p.组   30   >0.05
  3   5%组   46   <0.05
  4   10%组   68   <0.01
  5   20%组   74   <0.01
结果表明,尼罗替尼植入剂较腹腔注射效果明显增强,尼罗替尼植入剂的肿瘤抑制率与药物剂量呈明显量效关系。
实施例8
将80mg分子量为25000-35000的PLGA(75∶25)放入容器中,加一定量的有机溶剂溶解混匀(以充分溶解为准)后,加入15mg尼罗替尼和5mg甘露醇,重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形,分装后射线灭菌,得到缓释植入剂含15%尼罗替尼。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为28-34天,在小鼠皮下的释药时间为26-34天。
实施例9
按实施例8所述方法制成缓释植入剂,所不同的是所含之抗癌有效成分为下列之一:
(1)1%-10%的尼罗替尼和90%-99%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和0.5%-15%的甘露醇;
(2)10%-20%的尼罗替尼和80%-90%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和0.5%-10%的山梨醇;
(3)20%-30%的尼罗替尼和70%-80%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和0.5%-10%的氯化钠;
(4)30%-40%的尼罗替尼和60%-70%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和0.25%-5%的甘露醇;
(5)5%的尼罗替尼和93%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和2%的氯化钠;
(6)10%的尼罗替尼和85%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和5%的甘露醇;
(7)20%的尼罗替尼和75%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和5%的甘露醇;
(8)30%的尼罗替尼和65%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和5%的甘露醇。
实施例10
按照实施例1所述方法和步骤检验尼罗替尼缓释植入剂对小鼠乳腺癌的抑瘤作用,所用的植入剂来自实施例9。实验结果见表4
表4
  组别   治疗   肿瘤抑制率(%)   P值
  1   对照组
  2   i.p.组   28   >0.05
  3   1%组   48   <0.05
  4   10%组   66   <0.01
  5   20%组   82   <0.01
表明1%、10%和20%尼罗替尼植入剂的肿瘤抑制率分别为48%、66%、82%,与尼罗替尼局部注射组比较,P值均小于0.001。说明尼罗替尼植入剂的抑瘤率明显超过尼罗替尼腹腔注射组。
实施例11
将85mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)∶癸二酸(SA)为50∶50)放入容器中,加入100毫升二氯甲烷溶解混匀后,加入15mg尼罗替尼,重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形,分装后射线灭菌,得含重量百分比15%尼罗替尼缓释植入剂。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为8-13天,在小鼠皮下的释药时间为11-16天。
实施例12
按实施例11所述方法制成缓释植入剂,但所不同的是所含抗癌有效成分为下列之一:
(1)1%-15%的尼罗替尼和85%-95%的聚苯丙生;
(2)15%-35%的尼罗替尼和65%-85%的聚苯丙生;
(3)5%的尼罗替尼和95%的聚苯丙生;
(4)10%的尼罗替尼和90%的聚苯丙生;
(5)15%的尼罗替尼和85%-95%的聚苯丙生;
(6)20%的尼罗替尼和80%的聚苯丙生。
实施例13
按照实施例1所述方法和步骤检验尼罗替尼缓释植入剂对小鼠卵巢癌的抑瘤作用,所用的植入剂来自实施例12。实验结果见表5。
表5
  组别   治疗   肿瘤抑制率(%)   P值
  1   对照组
  2   i.p.组   28   >0.05
  3   5%组   34   >0.05
  4   10%组   54   <0.05
  5   20%组   70   <0.01
证明不同剂量的尼罗替尼植入剂植入小鼠卵巢癌中能明显抑制肿瘤生长,肿瘤抑制率与药物剂量呈明显量效关系。尼罗替尼植入剂肿瘤抑制率分别为34%、54%、70%,与尼罗替尼局部注射组比较,低剂量组P值大于0.05,中、高剂量组P值均小于0.05。
实施例14
将70mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)∶癸二酸(SA)为30∶70)和5mg氯化钠放入容器中,加入100毫升二氯甲烷溶解混匀后,加入25mg尼罗替尼,重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形,分装后射线灭菌,得含重量百分比25%尼罗替尼缓释植入剂。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为12-18天,在小鼠皮下的释药时间为10-15天。
实施例15
按实施例14所述方法制成缓释植入剂,但所不同的是所含抗癌有效成分为下列之一:
(1)5%-15%的尼罗替尼和85%-95%的聚苯丙生和1%-5%的甘露醇;
(2)15%-35%的尼罗替尼和65%-85%的聚苯丙生和0.25%-7.5%的甘露醇;
(3)5%的尼罗替尼和93%的聚苯丙生和2%的甘露醇;
(4)10%的尼罗替尼和85%的聚苯丙生和5%的甘露醇;
(5)15%的尼罗替尼和75%的聚苯丙生和10%的甘露醇;
(6)20%的尼罗替尼和65%的聚苯丙生和15%的甘露醇。
实施例16
按照实施例1所述方法和步骤检验尼罗替尼缓释植入剂对小鼠食道癌的抑瘤作用,所用的植入剂选自实施例15。实验结果见表6。
表6
  组别   治疗   肿瘤抑制率(%)   P值
  1   对照组
  2   i.p.组   27   >0.05
  3   5%组   48   <0.05
  4   10%组   54   <0.01
  5   20%组   78   <0.01
证明不同剂量的尼罗替尼植入剂植入裸鼠模型人食管癌(9706)实体肿瘤中,均能明显抑制肿瘤生长,肿瘤抑制率与药物剂量呈明显量效关系。尼罗替尼植入剂肿瘤抑制率分别为48%、54%、78%,与尼罗替尼局部注射组比较,P值均小于0.01。
实施例17
将70mg缓释辅料(分子量为15000-35000的聚乳酸(PLA))和10mg甘露醇放入容器中,加一定量的有机溶剂溶解混匀(以充分溶解为准)后,加入20毫克尼罗替尼,重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形,分装后射线灭菌,得到缓释植入剂含20%尼罗替尼。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为24-29天,在小鼠皮下的释药时间为25-30天。
实施例18
按实施例17所述方法制成缓释植入剂,所用缓释辅料选自下列之一或其组合:
(A)1%的尼罗替尼和和95%的聚乳酸和4%的甘露醇;
(B)5%的尼罗替尼和和93%的聚乳酸和2%的甘露醇;
(C)10%的尼罗替尼和85%的聚乳酸和5%的甘露醇;
(D)15%的尼罗替尼和82%的聚乳酸和3%的氯化钠;
(E)30%的尼罗替尼和65%的聚乳酸和5%的氯化钠。
实施例19
按照实施例1所述方法和步骤检验尼罗替尼缓释植入剂对小鼠胰腺癌的抑瘤作用。尼罗替尼在缓释植入剂中的含量为5%、10%和30%,来自实施例18.实验结果见表7。
表7
  组别   治疗   肿瘤抑制率(%)   P值
  1   对照组
  2   i.p.组   26   >0.05
  3   5%组   48   <0.05
  4   10%组   68   <0.01
  5   30%组   80   <0.01
结果证明不同剂量的尼罗替尼植入剂植入裸鼠模型人胰腺癌(JF305)实体肿瘤中,能明显抑制肿瘤生长,肿瘤抑制率与药物剂量呈明显量效关系。与尼罗替尼局部注射组比较,P值均小于0.01。
实施例20
将70、80、90和95mg分子量峰值为10000-25000的p(LAEG-EOP)分别放入甲、乙、丙、丁四个容器中,然后每个中加100毫升二氯甲烷,溶解混匀后,分别向四个容器中加入30mg、20mg、10mg和5mg尼罗替尼,重新摇匀后干燥法制备含30%、20%、10%和5%尼罗替尼的缓释植入剂。该缓释剂在体外生理盐水中的释药时间为46-52天,在小鼠皮下的释药时间为45-54天左右。
实施例21
加工成缓释植入剂的方法步骤与实施例20相同,但所不同的是p(LAEG-EOP)的分子量峰值为25000-45000,所含抗癌有效成分及其重量百分比为:
(1)1%-5%尼罗替尼;
(2)5%-10%尼罗替尼;
(3)10%-20%尼罗替尼;
(4)20%-40%尼罗替尼;
(5)5%的尼罗替尼和93%的p(LAEG-EOP)和2%的氯化钠;
(6)10%的尼罗替尼和85%的p(LAEG-EOP)和5%的甘露醇;
(7)20%的尼罗替尼和75%的p(LAEG-EOP)和5%的甘露醇;
(8)30%的尼罗替尼和65%的p(LAEG-EOP)和5%的甘露醇。
实施例22
按照实施例1所述方法和步骤检验尼罗替尼缓释植入剂对小鼠前列腺癌的抑瘤作用,所用的植入剂辅料为p(LAEG-EOP)(分子量为10000-25000)。尼罗替尼在缓释植入剂中的含量为5%、10%和20%,来自实施例21。实验结果见表8。
表8
  组别   治疗   肿瘤抑制率(%)   P值
  1   对照组
  2   i.p.组   22   >0.05
  3   5%组   46   <0.05
  4   10%组   56   <0.01
  5   20%组   70   <0.01
结果表明,不同剂量的尼罗替尼植入剂植入裸鼠模型人前列腺癌实体肿瘤中,能明显抑制肿瘤生长,肿瘤抑制率与药物剂量呈明显量效关系。尼罗替尼植入剂肿瘤抑制率分别为46%、56%、70%,与尼罗替尼局部注射组比较,P值均小于0.001。
实施例23
将70、80、90和95mg分子量峰值为10000-25000的p(DAPG-EOP)分别放入甲、乙、丙、丁四个容器中,然后每个中加100毫升二氯甲烷,溶解混匀后,分别向四个容器中加入30mg、20mg、10mg和5mg尼罗替尼,重新摇匀后干燥法制备含30%、20%、10%和5%尼罗替尼的缓释植入剂。该缓释剂在体外生理盐水中的释药时间为48-52天,在小鼠皮下的释药时间为50-56天左右。
实施例24
加工成缓释植入剂的方法步骤与实施例23相同,但所不同的是p(DAPG-EOP)的分子量峰值为25000-45000,所含抗癌有效成分及其重量百分比为:
(1)1%-5%尼罗替尼;
(2)5%-10%尼罗替尼;
(3)10%-20%尼罗替尼;
(4)20%-40%尼罗替尼;
(5)5%的尼罗替尼和93%的p(DAPG-EOP)和2%的氯化钠;
(6)10%的尼罗替尼和85%的p(DAPG-EOP)和5%的甘露醇;
(7)20%的尼罗替尼和75%的p(DAPG-EOP)和5%的甘露醇;
(8)30%的尼罗替尼和65%的p(DAPG-EOP)和5%的甘露醇。
实施例25
按照实施例1所述方法和步骤检验尼罗替尼缓释植入剂对小鼠直肠癌的抑瘤作用,所用的植入剂来自实施例24。尼罗替尼在缓释植入剂中的含量为5%、20%和30%.实验结果见表9
表9
  组别   治疗   肿瘤抑制率(%)   P值
  1   对照组
  2   i.p.组   24   >0.05
  3   5%组   48   <0.05
  4   20%组   76   <0.01
  5   30%组   82   <0.01
不同剂量的尼罗替尼植入剂,能明显抑制肿瘤生长,肿瘤抑制率与药物剂量呈明显量效关系。尼罗替尼植入剂肿瘤抑制率分别为48%、76%、82%,与尼罗替尼局部注射组比较,P值均小于0.01。
实施例26
按照实施例1所述方法和步骤检验尼罗替尼缓释植入剂对小鼠肝癌的抑瘤作用,所用的植入剂来自实施例20。尼罗替尼在缓释植入剂中的含量为5%、10%和20%.实验结果见表10。
表10
  组别   治疗   肿瘤抑制率(%)   P值
  1   对照组
  2   i.p.组   24   >0.05
  3   5%组   48   <0.05
  4   10%组   52   <0.01
  5   20%组   79   <0.01
证明不同剂量的尼罗替尼植入剂,能明显抑制肿瘤生长,肿瘤抑制率与药物剂量呈明显量效关系。尼罗替尼植入剂肿瘤抑制率分别为48%、52%、79%,与尼罗替尼局部注射组比较,P值均小于0.01。
实施例27
按照实施例1所述方法和步骤检验尼罗替尼缓释植入剂对小鼠胃癌的抑瘤作用,所用的植入剂来自实施例23。尼罗替尼在缓释植入剂中的含量为5%、10%和20%.实验结果见表11。
表11
  组别   治疗   肿瘤抑制率(%)   P值
  1   对照组
  2   i.p.组   34   >0.05
  3   5%组   44   >0.05
  4   10%组   55   <0.01
  5   20%组   82   <0.01
证明不同剂量的尼罗替尼植入剂,能明显抑制肿瘤生长,肿瘤抑制率与药物剂量呈明显量效关系。尼罗替尼植入剂肿瘤抑制率分别为46%、55%、82%,与尼罗替尼局部注射组比较,P值均小于0.01。
在上述缓释的基础上,本发明进一步发现体内植入尼罗替尼对脑肿瘤、皮肤癌、淋巴瘤、子宫内膜癌、子宫颈癌、肾癌等其它实体肿瘤也具有很好的治疗作用。局部药物缓释在保证了局部用药范围内持久而较稳定的药物浓度的同时,明显降低了全身药物浓度,减轻了毒副作用,其作用明显超过尼罗替尼腹腔注射组和局部注射组。这一意外发现构成本发明的又一主要技术特征,为实体肿瘤的治疗提供了又一新的选择。

Claims (10)

1.一种治疗实体肿瘤的尼罗替尼缓释植入剂,其特征在于该缓释植入剂含抗癌有效量的尼罗替尼、缓释辅料和一定量的缓释调节剂,其中,
尼罗替尼在缓释植入剂中的重量百分比为0.1%-50%;
缓释辅料自聚乳酸、聚乳酸和羟基乙酸的共聚物、聚苯丙生、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)中的一种或其组合;
缓释调节剂选自木糖醇、低聚糖、甲壳素、钾盐、钠盐、甘露醇、山梨醇、透明质酸、胶原蛋白、软骨素、明胶及白蛋白中的一种或其组合,其在缓释植入剂中的重量百分比为0-15%。
2.据权利要求所述之抗癌缓释植入剂,其特征在于缓释辅料中聚乳酸的分子量峰值为15000-35000。
3.据权利要求1所述之抗癌缓释植入剂,其特征在于缓释辅料中乙醇酸和羟基乙酸的共聚物的分子量峰值为15000-35000。
4.据权利要求1所述之抗癌缓释植入剂,其特征在于缓释辅料中乙醇酸和羟基乙酸的共聚物中乙醇酸与羟基乙酸的重量百分比为90-50∶10-60。
5.据权利要求1所述之抗癌缓释植入剂,其特征在于缓释辅料中聚苯丙生中对羧苯基丙烷与癸二酸的重量百分比为10-50∶90-40。
6.据权利要求所述之抗癌缓释植入剂,其特征在于缓释辅料中聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)的分子量峰值为10000-35000。
7.据权利要求1所述之抗癌缓释植入剂,其特征在于缓释辅料中聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)的共聚物的分子量峰值为10000-40000。
8.根据权利要求1所述之缓释植入剂,其特征在于该缓释植入剂的抗癌有效成分中各组份及其在植入剂中的重量百分含量为下列之一:
(A)1%的尼罗替尼和和99%的聚乳酸;
(B)5%的尼罗替尼和和95%的聚乳酸;
(C)10%的尼罗替尼和90%的聚乳酸;
(D)15%的尼罗替尼和85%的聚乳酸;
(E)20%的尼罗替尼和80%的聚乳酸;
(F)5%的尼罗替尼和95%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物;
(G)10%的尼罗替尼和90%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物;
(H)20%的尼罗替尼和80%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物;
(I)30%的尼罗替尼和70%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物;
(J)5%的尼罗替尼和95%的聚苯丙生;
(K)15%的尼罗替尼和85%的聚苯丙生;
(L)5%的尼罗替尼和95%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯);
(M)10%的尼罗替尼和90%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯);
(N)20%的尼罗替尼和80%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯);
(O)30%的尼罗替尼和70%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯);
(P)5%的尼罗替尼和95%的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯);
(Q)10%的尼罗替尼和90%的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯);
(R)20%的尼罗替尼和80%的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯);
(S)30%的尼罗替尼和70%的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)。
9.根据权利要求1所述之缓释植入剂,其特征在于该缓释植入剂的抗癌有效成分中各组份及其在植入剂中的重量百分含量为下列之一:
(A)1%的尼罗替尼和和95%的聚乳酸和4%的甘露醇;
(B)5%的尼罗替尼和和93%的聚乳酸和2%的甘露醇;
(C)10%的尼罗替尼和85%的聚乳酸和5%的甘露醇;
(D)15%的尼罗替尼和82%的聚乳酸和3%的氯化钠;
(E)20%的尼罗替尼和78%的聚乳酸和2%的氯化钠;
(F)5%的尼罗替尼和93%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和2%的氯化钠;
(G)10%的尼罗替尼和85%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和5%的甘露醇;
(H)20%的尼罗替尼和75%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和5%的甘露醇;
(I)30%的尼罗替尼和65%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和5%的甘露醇;
(J)5%的尼罗替尼和92.5%的聚苯丙生和2.5%的甘露醇;
(K)15%的尼罗替尼和75%的聚苯丙生和10%的甘露醇;
(L)5%的尼罗替尼和93%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和2%的氯化钠;
(M)10%的尼罗替尼和85%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇;
(N)20%的尼罗替尼和75%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇;
(O)30%的尼罗替尼和65%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇;
(P)5%的尼罗替尼和93%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和2%的氯化钠;
(Q)10%的尼罗替尼和85%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇;
(R)20%的尼罗替尼和75%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇;
(S)30%的尼罗替尼和65%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇。
10.根据权利要求1所述之缓释植入剂,其特征在于所述缓释植入剂用于制备治疗肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠癌、直肠癌、睾丸癌、脑肿瘤、肝癌、皮肤癌、骨肉瘤、淋巴瘤、头颈部肿瘤和起源于胆囊、口腔、外周神经系统、粘膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、眼睛的原发或继发的癌、肉瘤或癌肉瘤的药物制剂。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102341102A (zh) * 2009-03-06 2012-02-01 诺瓦提斯公司 嘧啶基氨基苯甲酰胺衍生物用于治疗由包含亮氨酸拉链和不育α基序的激酶(ZAK)介导的疾病的用途
CN110101704A (zh) * 2019-05-28 2019-08-09 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 c-Abl激酶抑制剂在FoxM1高表达肿瘤治疗中的应用
CN111358952A (zh) * 2020-04-15 2020-07-03 中山大学肿瘤防治中心(中山大学附属肿瘤医院、中山大学肿瘤研究所) 一种抗肿瘤药物组合物及其制剂和应用

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102341102A (zh) * 2009-03-06 2012-02-01 诺瓦提斯公司 嘧啶基氨基苯甲酰胺衍生物用于治疗由包含亮氨酸拉链和不育α基序的激酶(ZAK)介导的疾病的用途
CN110101704A (zh) * 2019-05-28 2019-08-09 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 c-Abl激酶抑制剂在FoxM1高表达肿瘤治疗中的应用
CN111358952A (zh) * 2020-04-15 2020-07-03 中山大学肿瘤防治中心(中山大学附属肿瘤医院、中山大学肿瘤研究所) 一种抗肿瘤药物组合物及其制剂和应用

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