CN111265536B - 包含稀有人参皂苷Rk2、CK和PPT的抗肿瘤组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种包含稀有人参皂苷Rk2、CK和PPT的抗肿瘤组合物。本发明的抗肿瘤组合物包含作为活性成分的治疗有效量的人参皂苷Rk2、人参皂苷CK和人参皂苷PPT，以及药学可接受的载体，其中，该稀有人参皂苷药物组合物中，所述人参皂苷Rk2、人参皂苷CK和人参皂苷PPT的重量比为：1:(1～2):(1～2)。人参皂苷Rk2、人参皂苷CK和人参皂苷PPT的重量比为特定比例的情况下，本发明的抗肿瘤组合物中，不但人参皂苷Rk2、人参皂苷CK和人参皂苷PPT三者是协同增效的，而且上述三者中的任意两者也是协同增效的。

Description

包含稀有人参皂苷Rk2、CK和PPT的抗肿瘤组合物
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种具有抗肿瘤活性的、协同增效的稀有人参皂苷Rk2/CK/PPT组合物。
背景技术
癌症作为世界上最严重、恶性程度最强的疾病之一，已经严重威胁到人类的身体健康和生活质量，其发病率和死亡率仅次于心脑血管疾病，是人类死亡的最主要因素之一。全国癌症发病形势严峻，且肺癌、乳腺癌、结肠癌等不同癌症的发病率与死亡率持续保持上升趋势，每年新发癌症病例约400万，因癌症死亡约250万。目前，对于癌症比较流行的治疗手段有化学治疗、辐射治疗及手术治疗等，这些传统治疗方法虽能缓解病情，但却具有严重的副作用，给病人带来极大的身心痛苦，因此，天然药物的抗肿瘤特性取得了越来越多的关注。
天然药物是一种很有潜力的重要资源，可以用其治疗肿瘤等疾病。人参、三七、西洋参等人参属植物，作为一类珍贵的中药材，已经被用于治疗各种疾病，如癌症。目前，人们从中发现的人参皂苷达60多种，绝大多数属于原型人参皂苷，包括R1、Rb1、Rb2、Rb2、Rd、Re、Rf、Rg1等，其易溶于水，是人参属植物发挥各种药理学作用的主导成分，具有安神、抗氧化、调节免疫功能等药理作用，但是并没有表现出较好的抗肿瘤效果。
对于稀有人参皂苷单体，其在人参属植物中含量微乎其微，必须将其经过加工处理后才可能存在且不易获得，主要包括Rg3、Rh2、Rk1、Rg5、Rk3、Rh4、CK、Rk2、Rh3、PPD、PPT等，水溶性差，只有在乙醇、乙酸乙酯等有机溶剂中才表现出较好的溶解性。上述稀有人参皂苷单体通常受结构中的糖影响表现出不同的抗肿瘤作用，其抗肿瘤活性强弱规律是：苷元＞单糖苷＞二糖苷＞三糖苷＞四糖苷。目前，大量文献表明稀有人参皂苷单体表现出明显的抗肿瘤作用，其能够阻断肿瘤细胞周期分布、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤血管的生成等，但是现有的单一的一种稀有人参皂苷单体，例如上述十几种稀有人参皂苷单体并没有表现出特别显著的抗肿瘤效果。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种以稀有人参皂苷Rk2、人参皂苷CK和人参皂苷PPT为基础的、协同增效的、具有抗肿瘤作用的稀有人参皂苷组合物。此外，本发明的另一目的在于提供上述稀有人参皂苷组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
本发明是在十几种稀有人参皂苷单体中，如Rg3、Rh2、Rk1、Rg5、Rk3、Rh4、CK、Rk2、Rh3、PPD、PPT等，将其进行两两组合或者三三组合后作用于肿瘤细胞并进行相关检测。其中，采用MTT法检测其对肿瘤细胞的抑制作用并计算联合指数；采用流式细胞术检测其对肿瘤细胞周期分布的影响；采用AV/PI试剂盒检测其对肿瘤细胞的凋亡作用并得出其凋亡率；采用蛋白印迹法检测其对肿瘤细胞凋亡相关蛋白表达的影响。流式细胞术检测结果显示稀有人参皂苷Rk2/CK/PPT组合物阻断在G1期的肿瘤细胞明显多于单用组，表现出较强的协同效应。AV/PI试剂盒检测结果显示稀有人参皂苷Rk2/CK/PPT组合物诱导肿瘤细胞凋亡，其早期凋亡率明显优于单用组。蛋白印迹法检测结果显示人参皂苷Rk2/CK/PPT组合物促使Caspase-3和PARP蛋白活化，下调Bcl-2蛋白表达，最终诱导肿瘤细胞凋亡。大量实验结果表明，将人参皂苷Rk2、人参皂苷CK和人参皂苷PPT按特定比例进行组合，不仅具有协同增效的抗肿瘤作用，而且表现出低毒性特点，从而完成了本发明。
即，本发明包括：
1.一种具有抗肿瘤作用的稀有人参皂苷药物组合物(本发明的稀有人参皂苷药物组合物1)，其包含作为活性成分的治疗有效量的人参皂苷Rk2、人参皂苷CK和人参皂苷PPT，以及药学可接受的载体。
其中，该稀有人参皂苷药物组合物中，所述人参皂苷Rk2、人参皂苷CK和人参皂苷PPT的重量比为：1:(1～2):(1～2)。
2.根据项1所述的稀有人参皂苷药物组合物，其中，该稀有人参皂苷药物组合物中，所述人参皂苷Rk2、人参皂苷CK和人参皂苷PPT的重量比为：1:(1～1.1):(1～1.1)。
3.根据项1或2所述的稀有人参皂苷药物组合物，其中，该稀有人参皂苷药物组合物中，所述人参皂苷Rk2、人参皂苷CK和人参皂苷PPT的重量比为1:1:1。
4.根据项1～3中任一项所述的稀有人参皂苷药物组合物，其中，该稀有人参皂苷药物组合物中不包含其它人参皂苷。
5.根据项1～4中任一项所述的稀有人参皂苷药物组合物，其中，该稀有人参皂苷药物组合物包含人参皂苷Rk2、人参皂苷CK和人参皂苷PPT作为唯一抗肿瘤活性成分。
6.包含人参皂苷Rk2、人参皂苷CK和人参皂苷PPT的组合物在制备抗肿瘤药物中的用途，其中，
所述组合物中人参皂苷Rk2、人参皂苷CK和人参皂苷PPT的重量比为：1:(1～2):(1～2)；
所述抗肿瘤药物包含人参皂苷Rk2、人参皂苷CK和人参皂苷PPT作为活性成分。
7.根据项6所述的用途，其中，所述组合物中，所述人参皂苷Rk2、人参皂苷CK和人参皂苷PPT的重量比为：1:(1～1.1):(1～1.1)。
8.根据项6或7所述的用途，其中，所述组合物中，所述组合物中，所述人参皂苷Rk2、人参皂苷CK和人参皂苷PPT的重量比为1:1:1。
9.根据项6～8中任一项所述的用途，其中，所述组合物中不包含其它人参皂苷。
10.根据项6～9中任一项所述的用途，其中，所述组合物包含人参皂苷Rk2、人参皂苷CK和人参皂苷PPT作为唯一抗肿瘤活性成分。
发明人还发现，在特定的比例下(例如人参皂苷Rk2、人参皂苷CK和人参皂苷PPT的重量比为1:(1～2):(1～2)、优选1:(1～1.1):(1～1.1)、更优选1:1:1)，本发明的稀有人参皂苷药物组合物1中，不但人参皂苷Rk2、人参皂苷CK和人参皂苷PPT三者是协同增效的，而且上述三者中的任意两者也是协同增效的。
因此，本发明还包括：
11.一种具有抗肿瘤作用的稀有人参皂苷药物组合物(本发明的稀有人参皂苷药物组合物2-4)，其包含作为活性成分的治疗有效量的人参皂苷Rk2和人参皂苷CK(或者人参皂苷Rk2和人参皂苷PPT，或者人参皂苷CK和人参皂苷PPT)，以及药学可接受的载体，
其中，该稀有人参皂苷药物组合物中，所述人参皂苷Rk2和人参皂苷CK的重量比为1:(1～2)(或者人参皂苷Rk2和人参皂苷PPT的重量比为1:(1～2)，或者人参皂苷CK和人参皂苷PPT的重量比为(1～2):(1～2))。
12.根据项11所述的稀有人参皂苷药物组合物，其中，该稀有人参皂苷药物组合物中，所述人参皂苷Rk2和人参皂苷CK的重量比为1:(1～1.1)(或者人参皂苷Rk2和人参皂苷PPT的重量比为1:(1～1.1)，或者人参皂苷CK和人参皂苷PPT的重量比为(1～1.1):(1～1.1))。
13.根据项11或12所述的稀有人参皂苷药物组合物，其中，该稀有人参皂苷药物组合物中，所述人参皂苷Rk2和人参皂苷CK的重量比为1:1(或者人参皂苷Rk2和人参皂苷PPT的重量比为1:1，或者人参皂苷CK和人参皂苷PPT的重量比为1:1)。
14.根据项11～13中任一项所述的稀有人参皂苷药物组合物，其中，该稀有人参皂苷药物组合物中不包含其它人参皂苷。
15.根据项11～14中任一项所述的稀有人参皂苷药物组合物，其中，该稀有人参皂苷药物组合物包含人参皂苷Rk2和人参皂苷CK(或者人参皂苷Rk2和人参皂苷PPT，或者人参皂苷CK和人参皂苷PPT)作为唯一抗肿瘤活性成分。
16.包含人参皂苷Rk2和人参皂苷CK(或者人参皂苷Rk2和人参皂苷PPT，或者人参皂苷CK和人参皂苷PPT)的组合物在制备抗肿瘤药物中的用途，其中，
所述组合物中，所述人参皂苷Rk2和人参皂苷CK的重量比为1:(1～2)(或者人参皂苷Rk2和人参皂苷PPT的重量比为1:(1～2)，或者人参皂苷CK和人参皂苷PPT的重量比为(1～2):(1～2))；
所述抗肿瘤药物包含人参皂苷Rk2和人参皂苷CK(或者人参皂苷Rk2和人参皂苷PPT，或者人参皂苷CK和人参皂苷PPT)作为活性成分。
17.根据项16所述的用途，其中，所述组合物中，所述人参皂苷Rk2和人参皂苷CK的重量比为1:(1～1.1)(或者人参皂苷Rk2和人参皂苷PPT的重量比为1:(1～1.1)，或者人参皂苷CK和人参皂苷PPT的重量比为(1～1.1):(1～1.1))。
18.根据项16或17所述的用途，其中，所述组合物中，所述人参皂苷Rk2和人参皂苷CK(或者人参皂苷Rk2和人参皂苷PPT，或者人参皂苷CK和人参皂苷PPT)的重量比1:1。
19.根据项16～18中任一项所述的用途，其中，所述组合物中不包含其它人参皂苷。
20.根据项16～19中任一项所述的用途，其中，所述组合物包含人参皂苷Rk2和人参皂苷CK(或者人参皂苷Rk2和人参皂苷PPT，或者人参皂苷CK和人参皂苷PPT)作为唯一抗肿瘤活性成分。
本说明书中，在有些情况下将本发明的稀有人参皂苷药物组合物1和本发明的稀有人参皂苷药物组合物2-4统称为本发明的稀有人参皂苷药物组合物。
将本发明的稀有人参皂苷药物组合物给药于皮下荷瘤小鼠，检测并观察其对荷瘤小鼠肿瘤体积和体重的影响。结果显示，单用组能抑制其肿瘤体积的增加，本发明的稀有人参皂苷药物组合物在抑制肿瘤生长方面表现出明显的协同效应；所有组的裸鼠体重之间没有明显差异，表现出低毒性特点。因此，本发明还涉及本发明的稀有人参皂苷药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。所述肿瘤可以为例如胃癌、肝癌、胰腺癌。
本发明的稀有人参皂苷药物组合物可以是例如口服剂或者注射剂。所述口服剂可以是例如硬胶囊、软胶囊、缓控释放胶囊、糖衣片、粉剂、颗粒剂、滴丸、水蜜丸、糖浆或口服液；所述注射剂为溶液型、混悬液型、乳浊液型或冻干粉。本发明的稀有人参皂苷药物组合物中可包含辅料或其它药学可接受的载体。所述辅料可以为例如透明质酸钠、海藻酸钠、壳聚糖或者胶原蛋白中的一种或几种。
附图说明
图1为显示稀有人参皂苷Rk2/CK/PPT组合物1、组合物6、组合物9及组合物12对结肠癌细胞周期分布的影响的图
图2为显示稀有人参皂苷Rk2/CK/PPT组合物1、组合物6、组合物9及组合物12对结肠癌细胞诱导凋亡作用的图
图3为显示稀有人参皂苷Rk2/CK/PPT组合物1对结肠癌细胞Bcl-2家族蛋白、Caspase-3及PARP蛋白表达的影响的图。
图4为显示稀有人参皂苷Rk2/CK/PPT组合物1、组合物6、组合物9及组合物12对结肠癌移植瘤模型的抑制作用的图。
图5为显示稀有人参皂苷Rk2/CK/PPT组合物1对健康小鼠饮水量、摄食量和体重变化的影响的图。
图6为显示稀有人参皂苷Rk2/CK/PPT组合物1对健康小鼠肝功能和肾功能的影响的图。
在上述图1-6中，如无特殊说明，未标注表示无显著差异，*表示有显著差异，P<0.05；**表示有显著差异，P<0.01；***表示有显著差异，P<0.001。
发明的具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行详细的说明。在无冲突的情况下，本说明书中的科学术语具有本领域技术人员通常理解的含义，如有冲突应以本说明书中的定义为准。
首先，在一个方面中，本发明提供一种具有抗肿瘤作用的稀有人参皂苷药物组合物(本发明的稀有人参皂苷药物组合物，以下也简称为本发明的药物组合物或药物组合物)，其包含作为活性成分的治疗有效量的人参皂苷Rk2、人参皂苷CK和人参皂苷PPT(或者人参皂苷Rk2和人参皂苷CK，或者人参皂苷Rk2和人参皂苷PPT，或者人参皂苷CK和人参皂苷PPT)，以及药学可接受的载体，
其中，该稀有人参皂苷药物组合物中，所述人参皂苷Rk2和人参皂苷CK的重量比为1:(1～2)(或者人参皂苷Rk2和人参皂苷PPT的重量比为1:(1～2)，或者人参皂苷CK和人参皂苷PPT的重量比为(1～2):(1～2))。
在本说明书中，人参皂苷PPT(原人参三醇)是指下述化学式1所述的化合物。
【化学式1】
Figure BDA0002433447830000051
上述原人参三醇(PPT)是已知化合物，可以采用本技术领域已知的方法来制备，例如可以通过酶解人参皂苷Re来制备原人参三醇(PPT)。
在本说明书中，人参皂苷C-K是指下述化学式2所述的化合物。
【化学式2】
Figure BDA0002433447830000061
上述人参皂苷C-K是已知化合物，可以采用本技术领域已知的方法来制备，例如可以通过果胶酶催化人参皂苷Rb1水解来制备人参皂苷C-K。
在本说明书中，人参皂苷Rk2是指下述化学式3所述的化合物。
【化学式3】
Figure BDA0002433447830000062
上述人参皂苷Rk2是已知化合物，可以采用本技术领域已知的方法来制备，例如可以通过氢氧化钠水溶液高温催化人参皂苷Rb1来制备人参皂苷Rk2。
发明人发现，将人参皂苷Rk2、人参皂苷CK和人参皂苷PPT按本发明限定的比例范围进行组合，不仅在抗肿瘤方面表现出显著的协同增效(CI值小于1、优选CI值小于0.7)，而且还表现出低毒性特点。发明人还发现，在上述比例范围内，人参皂苷Rk2和人参皂苷CK、或者人参皂苷Rk2和人参皂苷PPT、或者人参皂苷CK和人参皂苷PPT也是协同增效和低毒性的。而且，发明人还发现，如果所述药物组合物中人参皂苷Rk2、人参皂苷CK和人参皂苷PPT的含量不在本发明限定的比例范围内，则不具有协同增效作用。从协同增效作用显著的角度考虑(CI值小于0.7)，所述组合物中，所述人参皂苷Rk2、人参皂苷CK和人参皂苷PPT的重量比为优选为1:(1～1.1):(1～1.1)，更优选为1:1:1。
本发明的药物组合物中，可以包含其它人参皂苷，也可以不包含其它人参皂苷。在本发明的药物组合物中包含其它人参皂苷的情况下，从更好地发挥协同增效作用的角度考虑，所述人参皂苷Rk2、人参皂苷CK和人参皂苷PPT(或者人参皂苷Rk2和人参皂苷CK，或者人参皂苷Rk2和人参皂苷PPT，或者人参皂苷CK和人参皂苷PPT)的含量优选为50重量份以上、更优选为60重量份以上、更优选为70重量份以上、更优选为80重量份以上、更优选为90重量份以上、更优选为95重量份以上、更优选为99重量份以上、更优选100重量份(即所述药物组合物中仅包含这三种人参皂苷或者仅包含上述两种人参皂苷)，以该药物组合物中包含的总人参皂苷为100重量份计。本发明的药物组合物使用的人参皂苷Rk2的纯度可以大于98％，人参皂苷CK的纯度可以大于98％，人参皂苷PPT的纯度可以大于95％。
所述总人参皂苷的含量可以采用香草醛法测定，所述人参皂苷Rk2、CK和PPT的含量均可以采用HPLC法测定。
本发明的药物组合物中，可以包含其它抗肿瘤活性成分，也可以不包含抗肿瘤活性成分(即，以人参皂苷Rk2、人参皂苷CK和人参皂苷PPT(或者人参皂苷Rk2和人参皂苷CK，或者人参皂苷Rk2和人参皂苷PPT，或者人参皂苷CK和人参皂苷PPT)作为唯一抗肿瘤活性成分)。
另一方面，发明人发现本发明的药物组合物具有显著的抗肿瘤效果。因此，本发明也提供本发明的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
本发明的药物组合物中可以包含药物可接受的载体，例如辅料。对于本发明的药物组合物中的辅料，没有特殊限制，例如可以使用本技术领域通常用于药品或保健品的辅料。具体地，所述辅料为淀粉、糊精、乳糖、甘露醇、羟丙甲纤维素钠、黄原胶、蛋白糖等。
对本发明的药物组合物的剂型没有特殊限制，例如可以是口服剂型或注射剂型。所述口服剂型可以是液体剂型，也可以是固体剂型。所述口服剂型可以为例如硬胶囊、软胶囊、缓控释放胶囊、压片、糖衣片、粉剂、颗粒剂、滴丸、水蜜丸、糖浆或口服液；所述注射剂型可以为例如溶液型、混悬液型、乳浊液型或冻干粉。所述用于改善睡眠的药物组合物的给药方式可以为例如口服、滴注或注射。
制备口服用固体制剂时，可以在向主药中加入赋形剂以及视需要而定的粘合剂、崩解剂、滑润剂、着色剂、矫味剂等后，按照常规方法制成片剂、包衣片剂、颗粒剂、细粒剂、散剂、胶囊剂等。
作为赋形剂，可使用例如乳糖、玉米淀粉、白糖、葡萄糖、山梨糖醇、结晶纤维素、二氧化硅等；作为粘合剂，可使用例如聚乙烯醇、乙基纤维素、甲基纤维素、阿拉伯胶、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素等；作为滑润剂，可使用例如硬脂酸镁、滑石、二氧化硅等；作为着色剂，可使用允许在药品中添加的着色剂；作为矫味剂，可使用可可粉、薄荷脑、芳香酸、薄荷油、龙脑、桂皮粉。当然，也可以在上述片剂、颗粒剂上包覆糖衣、明胶衣、以及其它的必要外衣。
制备注射剂时，可以根据需要向主药中添加pH调节剂、缓冲剂、悬助剂、增溶剂、稳定剂、等渗剂、防腐剂等，再按照常规方法制成静脉、皮下、肌肉内注射剂。此时，也可以根据需要，利用常规方法制成冷冻干燥物。
作为悬助剂，可列举例如甲基纤维素、吐温80、羟基乙基纤维素、阿拉伯胶、黄蓍树胶粉、羧甲基纤维素钠、聚氧乙烯山梨糖醇单月桂酸盐等。
作为增溶剂，可列举例如聚氧化乙烯氢化蓖麻油、吐温80、烟酰胺、聚氧乙烯山梨糖醇单月桂酸盐、聚乙二醇、蓖麻油脂肪酸乙酯等。
另外，作为稳定剂，可列举例如亚硫酸钠、偏亚硫酸钠等；作为防腐剂，可列举例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯酚、甲酚、氯甲酚等。
将本发明的药物组合物施用于对象，可以治疗的肿瘤。所述对象可以是哺乳动物，例如可以是人、大鼠、兔、羊、猪、牛、猫、狗、猴等，优选为人。
本发明的药物组合物，可以口服或非口服施用。施用量因症状程度、患者年龄、性别、体重、敏感性差异、施用方法、施用时期、施用间隔、药物制剂的性质、有效成分的种类等而异，无特殊限制，但通常成人(体重60Kg)每日1μg～30000mg、优选10μg～3000mg、更优选100μg～2000mg、更优选1mg～1000mg、更优选10mg～500mg、更优选100mg～300mg(以人参皂苷Rk2、人参皂苷CK和人参皂苷PPT(或者人参皂苷Rk2和人参皂苷PPT，或者人参皂苷CK和人参皂苷PPT)总量计)，上述施用量通常可每日分1～3次施用。
实施例
下面给出的实施例，是为了便于理解本发明，并不以任何方式限定本发明的权利要求的范围。
实施例1稀有人参皂苷Rk2/CK/PPT组合物对3种不同肿瘤细胞增殖的抑制作用
分别称取适量的人参皂苷Rk2、人参皂苷CK和人参皂苷PPT，配制终浓度为100μg/mL的水溶液，并依次称作Rk2，CK，PPT。将人参皂苷Rk2、人参皂苷CK和人参皂苷PPT分别按照重量比1:1:1、1:1.5:1.5、1:2:2、1:0.5:0.5、1:3:3的比例混合，配制终浓度为100μg/mL的包含人参皂苷Rk2、人参皂苷CK和人参皂苷PPT的水溶液，依次称作组合物1、组合物2、组合物3、组合物4及组合物5。将人参皂苷Rk2和人参皂苷CK按照重量比1:1、1:0.5、1:3的比例混合，配制终浓度为100μg/mL的包含人参皂苷Rk2和人参皂苷CK的水溶液，并称作组合物6、组合物7及组合物8。将人参皂苷Rk2和人参皂苷PPT按照重量比1:1、1:0.5、1:3的比例混合，配制终浓度为100μg/mL的包含人参皂苷Rk2和人参皂苷PPT的水溶液，并称作组合物9、组合物10及组合物11。将人参皂苷CK和人参皂苷PPT按照重量比1:1、1:0.5、1:3的比例混合，配制终浓度为100μg/mL的包含人参皂苷CK和人参皂苷PPT的水溶液，并称作组合物12、组合物13及组合物14。
以肺癌细胞、乳腺癌细胞、结肠癌细胞为实验细胞系，将3种癌细胞依次接种于无菌96孔板中，用RPMI-1640培养液培养48h后，分别加入上述17种皂苷水溶液，每孔体积100μL。对照组加入等体积的RPMI-1640培养液，每个浓度设置5个复孔。培养48h后，每孔加入5μg/mL MTT，继续培养4h。加入150μL DMSO，缓慢振荡10min，使其溶解生成的蓝紫色结晶Formazan。在570nm处检测每个孔对应的吸光度A值，并利用以下公式来计算细胞抑制率：
抑制率＝(1-给药组平均OD值/对照组平均OD值)×100％
同时计算组合物两药联合指数CI(参照David H.Kern,Carol R.Morgan,andSusanne U.Hildebrand-Zanki.In vitro and in vivo interaction between cisplatinand topotecan in ovarian carcinoma systems[J].Cancer Research,1988,48.以及李兴起.力达霉素对神经胶质瘤抑制作用及联合替莫唑胺的协同作用研究[D].中国协和医科大学,2009.)：
CI＝AB/(A×B)
其中T为实验组的OD值，C为对照组的OD值，AB为皂苷联合组的T/C值，A、B为皂苷单用组的T/C值。CI＜1时，两者有协同作用，CI≤0.7
时，协同作用非常显著。
组合物三药联合指数CI：
CI＝ABC/(A×B×C)
其中T为实验组的OD值，C为对照组的OD值，ABC为皂苷联合组的T/C值，A、B、C为皂苷单用组的T/C值。CI＜1时，三者有协同作用，CI≤0.7时，协同作用非常显著。上述Rk2，CK，PPT和组合物1-14对3种肿瘤细胞的抑制作用及联合指数如表1-4所示。
由表1-4可知，人参皂苷Rk2、人参皂苷CK和人参皂苷PPT均对3种肿瘤细胞表现出一定的抑制作用，将人参皂苷Rk2，人参皂苷CK和人参皂苷PPT组合后，可以有效提升其对3种肿瘤细胞的抑制率，且和对照相比，表现出统计学意义(P<0.05)。通过改变组合物中人参皂苷Rk2、人参皂苷CK和人参皂苷PPT的特定重量比例(组合物1-3)，其抗肿瘤作用更加明显，且联合指数均小于1。而组合物4和组合物5并没有表现出协同效应(CI＞1)。
将人参皂苷Rk2，人参皂苷CK和人参皂苷PPT任意二者以特定比例组合后，其抑制率明显增加，且联合指数均小于1(结果见表3-4)。另外，组合物1表现出比其他组合物更显著的抑制作用。以上结果说明本发明的组合物发挥了协同增效的作用。
表1 Rk2，CK，PPT和组合物1-5对3种肿瘤细胞的抑制作用
Figure BDA0002433447830000101
表中的数值为抑制率，单位％
与空白对照组比较：*P<0.05，**P<0.01；
表2组合物1-5对3种肿瘤细胞的联合指数(CI指数)
Figure BDA0002433447830000102
表3 Rk2，CK，PPT和组合物6-14对3种肿瘤细胞的抑制作用
Figure BDA0002433447830000111
表中的数值为抑制率，单位％
与空白对照组比较：*P<0.05，**P<0.01；
表4组合物6-14对3种肿瘤细胞的联合指数(CI指数)
Figure BDA0002433447830000112
Figure BDA0002433447830000121
实施例2稀有人参皂苷Rk2/CK/PPT组合物1、组合物6、组合物9及组合物12对结肠癌细胞周期分布的影响
将结肠癌细胞接种于无菌6孔板中，培养24h后，加入浓度为100μg/mL的人参皂苷Rk2、人参皂苷CK、人参皂苷PPT、组合物1、组合物6、组合物9及组合物12。对照组加入等体积的RPMI-1640培养液，每个浓度设置5个复孔。继续培养48h后，加入冰冷的PBS洗涤2-3次，加入75％冰乙醇，调整细胞至合适密度放置4℃冰箱过夜。再加入冰冷的PBS洗涤2-3次，滴加适量的PI溶液，避光孵育30min，使用流式细胞术检测细胞周期分布情况。
图1为采用流式细胞术检测稀有人参皂苷组合物1、组合物6、组合物9及组合物12对结肠癌细胞周期分布影响的实验结果图。结肠癌细胞分别经人参皂苷Rk2、人参皂苷CK、人参皂苷PPT、组合物1、组合物6、组合物9及组合物12作用后，和对照相比，处于G1期的细胞比例均明显增加，S期的细胞比例均减少，G2期细胞比例均没有明显变化。人参皂苷Rk2、人参皂苷CK、人参皂苷PPT、组合物1、组合物6、组合物9、组合物12将处于G1期结肠癌细胞比例分别提高到49.97％、48.09％、49.39％、68.23％、55.98％、55.68％、56.10％。和对照组相比，均表现出统计学差异(P<0.01)；以上数据显示，经人参皂苷Rk2、人参皂苷CK和人参皂苷PPT处理后，结肠癌细胞被阻断在G1期，通过其特定比例组合的组合物表现出明显的阻断效果。
表5组合物1、组合物6、组合物9、组合物12对结肠癌细胞周期分布阻断的影响
Figure BDA0002433447830000122
与空白对照组比较：*P<0.05，**P<0.01。
实施例3稀有人参皂苷Rk2/CK/PPT组合物1、组合物6、组合物9及组合物12对结肠癌细胞诱导凋亡作用
将结肠癌细胞接种于无菌6孔板中，培养24h后，加入浓度为100μg/mL的人参皂苷Rk2、人参皂苷CK、人参皂苷PPT、组合物1、组合物6、组合物9及组合物12。对照组加入等体积的RPMI-1640培养液，每个浓度设置5个复孔。继续培养48h后，加入冰冷的PBS洗涤2-3次，加入1×Binding Buffer缓冲液，吹打均匀，滴加适量的AV/PI混合染液，避光孵育15min，使用流式细胞仪检测细胞凋亡并计算组合物两药联合指数CI：
CI＝(1-A×B)/(1-AB)
其中T为实验组的细胞存活分数，C为对照组的细胞存活分数，AB为皂苷联合组的T/C值，A、B为皂苷单独作用组的存活分数T/C值。CI＜1时，两者有协同作用，CI≤0.7时，协同作用非常显著。
组合物三药联合指数CI：
CI＝(1-A×B×C)/(1-ABC)
其中T为实验组的细胞存活分数，C为对照组的细胞存活分数，ABC为皂苷联合组的T/C值，A、B、C为皂苷单独作用组的存活分数T/C值。CI＜1时，三者有协同作用，CI≤0.7时，协同作用非常显著。
图2为采用流式细胞术检测稀有人参皂苷组合物1、组合物6、组合物9及组合物12诱导结肠癌细胞凋亡的实验结果图，得到由四个象限组成细胞直方图，区域Q1表示实验操作过程中出现机械损伤的细胞，区域Q2表示发生晚期凋亡的细胞，区域Q3表示功能形态正常的细胞，区域Q4表示发生早期凋亡的细胞。人参皂苷Rk2、人参皂苷CK和人参皂苷PPT能够诱导结肠癌细胞发生一定的凋亡作用，本发明的稀有人参皂苷组合物1、组合物6、组合物9及组合物12促使结肠癌细胞的凋亡细胞百分率明显提升。人参皂苷Rk2、人参皂苷CK、人参皂苷PPT作用于结肠癌细胞的早期凋亡率分别为11.32％、10.01％、12.73％；本发明的组合物1、组合物6、组合物9及组合物12作用于结肠癌细胞的早期凋亡率分别为40.38％、24.34％、27.67％、25.89％。和对照组相比，表现出明显的统计学差异(P<0.01)，且组合物1、组合物6、组合物9及组合物12诱导结肠癌细胞凋亡的联合指数分别为0.59、0.67、0.68、0.68(结果见表6)，表现出协同效应。上述结果显示人参皂苷Rk2/CK/PPT组合物促使结肠癌细胞加速凋亡，从而起到治疗结肠癌的作用。
表6组合物1、组合物6、组合物9、组合物12诱导结肠癌细胞凋亡的联合指数(CI指数)
Figure BDA0002433447830000141
与空白对照组比较：*P<0.05，**P<0.01。
实施例4组合物1对结肠癌细胞Bcl-2家族蛋白、Caspase-3及PARP蛋白表达的影响
将结肠癌细胞接种于6孔板中，加入浓度为100μg/mL的人参皂苷Rk2、人参皂苷CK、人参皂苷PPT和组合物1，培养48h后，加入胰酶将细胞消化，加入适量RIPA裂解液，30min后，离心得到目标样品。接下来经过制胶、SDS-PAGE电泳、转膜、封闭和孵育及DAB显色等步骤后得到凋亡相关蛋白表达图。
图3为采用蛋白印迹法检测经人参皂苷Rk2、人参皂苷CK、人参皂苷PPT和组合物1诱导结肠癌细胞凋亡的相关蛋白表达结果。与对照相比，经人参皂苷Rk2、人参皂苷CK和人参皂苷PPT处理后，Caspase-3、PARP、Bcl-2蛋白表达量均减少；经组合物1处理后，以上3种蛋白表达量变化更明显。由此看出，组合物1通过Caspase-3活化作用和Bcl-2蛋白下调最终诱导细胞凋亡。
实施例5稀有人参皂苷Rk2/CK/PPT组合物1、组合物6、组合物9及组合物12对结肠癌移植瘤模型的抑制作用
将雄性BALB/c裸鼠于室温下饲养，待其适应环境后，向其接种结肠癌细胞，每只裸鼠注射3-4×106个细胞。接种7天后，观察裸鼠左腋窝皮下，发现裸鼠接种部位有米粒大小的结节生成。继续饲养，肿瘤尺寸超过100mm3时，剔除肿瘤尺寸和体重差异较大的裸鼠，并将剩余的荷瘤裸鼠进行随机分组。本实验将所有荷瘤裸鼠分为以下4组：(1)模型组；(2)10mg/kg Rk2组；(3)10mg/kg CK组；(4)10mg/kg PPT组；(4)组合物1组(10mg/kg)；(5)组合物6组(10mg/kg)；(6)组合物9组(10mg/kg)；(7)组合物12组(10mg/kg)。模型组给予聚乙二醇和水的混合液(体积比为1:1)。其余组均按照荷瘤裸鼠的体重灌胃给药，每天给药一次。每隔5天测量荷瘤裸鼠的体重、肿瘤体积及饮食变化，并及时观察记录。等到30天以后，停止给药，处死所有小鼠，剥离肿瘤块，逐一称重、记录并收集。同时计算第30天时两药或三药联合指数CI：
两药联合
CI＝AB/(A×B)
其中T为实验组的肿瘤瘤重，C为对照组的肿瘤瘤重，AB为两种皂苷联合组的T/C值，A、B为皂苷单用组的存活分数T/C值。CI＜1时，两者有协同作用，CI≤0.7时，协同作用非常显著。
三药联合
CI＝ABC/(A×B×C)
其中T为实验组的肿瘤瘤重，C为对照组的肿瘤瘤重，ABC为皂苷联合组的T/C值，A、B、C为皂苷单用组的T/C值。CI＜1时，三者有协同作用，CI≤0.7时，协同作用非常显著。
由图4A和表7-8可知，和模型组相比，给药30天时，人参皂苷Rk2组、人参皂苷CK组和人参皂苷PPT组对结肠癌裸鼠移植瘤的抑瘤率分别为27.15％、33.18％和34.05％，表明人参皂苷Rk2组、人参皂苷CK组和人参皂苷PPT组对结肠癌裸鼠移植瘤具有一定的抑制作用。组合物1组、组合物6组、组合物9组及组合物12组均可明显减少荷瘤小鼠的瘤重，相应的抑瘤率分别为79.74％、64.65％、65.51％、67.24％，具有显著效果(P<0.01)，且其联合指数分别为0.63、0.73、0.72、0.74(结果见表7-8)。和模型组相比，人参皂苷Rk2组、人参皂苷CK组、人参皂苷PPT组、组合物1组、组合物6组、组合物9组及组合物12组的裸鼠体重呈现缓慢增加的趋势，表现出低毒性特点，安全性高(图4B)。综上所述，稀有人参皂苷Rk2/CK/PPT组合物能够明显阻碍结肠癌裸鼠移植瘤的生长，其抑制率明显高于人参皂苷Rk2组、人参皂苷CK组和人参皂苷PPT组，并对裸鼠表现出低毒副作用，本发明提供的稀有人参皂苷Rk2/CK/PPT组合物表现出协同效应。
表7组合物1、组合物6、组合物9、组合物12对结肠癌荷瘤小鼠生长的抑制作用
Figure BDA0002433447830000151
与模型组比较：*P<0.05，**P<0.01。
表8组合物1、组合物6、组合物9、组合物12对结肠癌荷瘤小鼠瘤重生长抑制的联合指数(CI指数)
Figure BDA0002433447830000161
实施例6人参皂苷Rk2/CK/PPT组合物1的体内安全性评价
将雄性健康ICR小鼠饲养于室温环境中，自由饮食，相对湿度为50-60％，12h白天/12h黑夜。饲养1周，待其适应环境后，禁食12h。12h后，将小鼠随机分为4组：(1)空白组；(2)40mg/kg人参皂苷Rk2组；(3)40mg/kg人参皂苷CK组；(4)40mg/kg人参皂苷PPT组；(5)Rk2/CK/PPT组合物1组。以上5组均以灌胃方式给药。给药6h后，取消禁食，正常喂养小鼠14天。观察小鼠饮水、摄食、体重及肝肾功能变化。
由图5可知，和空白组相比，经染毒后，人参皂苷Rk2组、人参皂苷CK组和人参皂苷PPT组小鼠的饮水量、摄食量和体重未发生明显改变，Rk2/CK/PPT组合物1组小鼠的饮水量、摄食量和体重未发生明显改变。
由图6可知，和对照组相比，人参皂苷Rk2组、人参皂苷CK组和人参皂苷PPT组小鼠的肝脏重量、肾脏重量、血清中谷丙转氨酶含量及血清中肌氨酸酐含量均未发生明显改变，Rk2/CK/PPT组合物1组小鼠的肝脏重量、肾脏重量、血清中谷丙转氨酶含量及血清中肌氨酸酐含量均未发生明显改变。由此可见，Rk2/CK/PPT组合物1对健康小鼠表现出一定的安全性。
需要说明的是，在可实施且不明显违背本发明的主旨的前提下，在本说明书中作为某一技术方案的构成部分所描述的任一技术特征或技术特征的组合同样也可以适用于其它技术方案；并且，在可实施且不明显违背本发明的主旨的前提下，作为不同技术方案的构成部分所描述的技术特征之间也可以以任意方式进行组合，来构成其它技术方案。本发明也包含在上述情况下通过组合而得到的技术方案，并且这些技术方案相当于记载在本说明书中。
以上通过具体实施方式和实施例对本发明进行了说明，但本领域技术人员应该理解的是，这些并非意图对本发明的范围进行限定，本发明的范围应由权利要求书确定。
工业实用性
本发明提供了一种包含稀有人参皂苷Rk2、人参皂苷CK和人参皂苷PPT的、协同增效的、具有抗肿瘤作用的稀有人参皂苷药物组合物。

Claims (6)

1.一种具有抗肿瘤作用的稀有人参皂苷药物组合物，其包含作为活性成分的治疗有效量的人参皂苷Rk2、人参皂苷CK和人参皂苷PPT，以及药学可接受的载体，
其中，该稀有人参皂苷药物组合物中，所述人参皂苷Rk2、人参皂苷CK和人参皂苷PPT的重量比为：1:(1～2):(1～2)；
该稀有人参皂苷药物组合物中不包含其它人参皂苷；
该稀有人参皂苷药物组合物包含人参皂苷Rk2、人参皂苷CK和人参皂苷PPT作为唯一抗肿瘤活性成分。
2.根据权利要求1所述的稀有人参皂苷药物组合物，其中，该稀有人参皂苷药物组合物中，所述人参皂苷Rk2、人参皂苷CK和人参皂苷PPT的重量比为：1:(1～1.1):(1～1.1)。
3.根据权利要求1所述的稀有人参皂苷药物组合物，其中，该稀有人参皂苷药物组合物中，所述人参皂苷Rk2、人参皂苷CK和人参皂苷PPT的重量比为1:1:1。
4.包含人参皂苷Rk2、人参皂苷CK和人参皂苷PPT的组合物在制备抗肿瘤药物中的用途，其中，
所述组合物中人参皂苷Rk2、人参皂苷CK和人参皂苷PPT的重量比为：1:(1～2):(1～2)；
所述组合物中不包含其它人参皂苷；
所述组合物包含人参皂苷Rk2、人参皂苷CK和人参皂苷PPT作为唯一抗肿瘤活性成分。
5.根据权利要求4所述的用途，其中，所述组合物中，所述人参皂苷Rk2、人参皂苷CK和人参皂苷PPT的重量比为：1:(1～1.1):(1～1.1)。
6.根据权利要求4所述的用途，其中，所述组合物中，所述人参皂苷Rk2、人参皂苷CK和人参皂苷PPT的重量比为1:1:1。
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