CN105193810A - 5-氟尿嘧啶组合物及其在制备抗肿瘤注射剂中的应用 - Google Patents

5-氟尿嘧啶组合物及其在制备抗肿瘤注射剂中的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN105193810A
CN105193810A CN201510720585.9A CN201510720585A CN105193810A CN 105193810 A CN105193810 A CN 105193810A CN 201510720585 A CN201510720585 A CN 201510720585A CN 105193810 A CN105193810 A CN 105193810A
Authority
CN
China
Prior art keywords
fluorouracil
injection
group
tumor
alkannic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201510720585.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105193810B (zh
Inventor
白强
吴一佳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang Kang Bai Yu Biotechnology Co. Ltd.
Original Assignee
白强
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 白强 filed Critical 白强
Priority to CN201510720585.9A priority Critical patent/CN105193810B/zh
Publication of CN105193810A publication Critical patent/CN105193810A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105193810B publication Critical patent/CN105193810B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明涉及一种含5-氟尿嘧啶的药物组合物及其在制备抗肿瘤注射剂中的应用，所述的注射剂包括注射液、冻干粉针剂。紫草酸可与5-氟尿嘧啶产生明显的协同效应，抑制肝细胞癌生长，减轻化疗副作用、增强免疫力，最终达到治疗肿瘤的目的，从而使本发明为晚期肝癌患者，特别是不能耐受5-氟尿嘧啶正常剂量的患者提供一种简便有效的治疗手段。

Description

5-氟尿嘧啶组合物及其在制备抗肿瘤注射剂中的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体而言，涉及一种抗肿瘤药物的临床新应用，尤其涉及一种含5-氟尿嘧啶的药物组合物及其在制备抗肿瘤注射剂中的应用。
背景技术
5-氟尿嘧啶（5-Fu，分子式：C4H3FN2O2）属于广谱抗肿瘤药物，可通过多种途径、多种代谢产物干扰肿瘤细胞的核酸代谢，主要的作用机制是：氟尿嘧啶在体内经酶转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷，与胸腺嘧啶核苷合成酶的活性中心形成共价结合，使该酶的活性受到抑制，使胸腺嘧啶核苷生成减少，导致DNA的生物合成受阻；此外，它还可转变为三磷酸氟尿嘧啶核苷，以伪代谢物形式掺入RNA中，从而干扰RNA的正常生理功能，影响蛋白质的生物合成。近年来研究发现，氟尿嘧啶的活性代谢物5-氟尿嘧啶脱氧核苷及四氢叶酸可与胸腺嘧啶核苷合成酶形成三联复合物，阻止胸腺嘧啶核苷合成酶的活性发挥，从而抑制DNA的合成。
5-氟尿嘧啶注射液是临床常用药物之一，可治疗胃癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、恶心葡萄胎、膀胱癌、肺癌、皮肤癌、头颈部癌等。然而该药副作用大，主要不良反应有：1.恶心、食欲减退或呕吐，一般剂量多不严重，偶见口腔黏膜炎或溃疡，腹部不适或腹泻。周围血白细胞减少常见(大多在疗程开始后，2至3周内达最低点，约在3至4周后恢复正常)，血小板减少罕见。2.极少见咳嗽、气急或小脑共济失调等。3.长期应用可导致神经系统毒性。偶见用药后心肌缺血，可出现心绞痛和心电图的变化。4.过敏反应。另外，5-氟尿嘧啶是一种水中溶解度低的药物，分子量小，分子中有两个活泼的酰亚胺基，存在烯醇型互变异构，因此药物稳定性较差。
发明内容
为了解决5-氟尿嘧啶制剂稳定性不足的问题，本发明人通过对制剂处方的附加剂进行筛选时意外地发现，紫草酸的加入可增强5-氟尿嘧啶的抗癌功效，同时还可减少5-氟尿嘧啶的毒副作用。
基于上述研究成果，本发明的目的在于提供一种含5-氟尿嘧啶的药物组合物及其在制备抗肿瘤注射剂中的应用。具体地，本发明的目的是这样实现的：一种抗肿瘤的药物组合物，其中所述药物组合物中活性成分由紫草酸和5-氟尿嘧啶组成。
优选地，如上所述抗肿瘤的药物组合物，其中的活性成分中5-氟尿嘧啶与紫草酸的质量比为1：2-12。进一步优选地，如上所述抗肿瘤的药物组合物，其中的活性成分中5-氟尿嘧啶与紫草酸的质量比为1：4-6。再进一步优选地，如上所述抗肿瘤的药物组合物，其中的活性成分中5-氟尿嘧啶与紫草酸的质量比为1：4.5。
本发明所述抗癌细胞转移的药物组合物通过注射给药后即可发挥药效，因此将其制备为注射剂，所述的注射剂包括注射液、冻干粉针剂。
本发明在试验中构建了小鼠人肝癌细胞转移瘤模型，发明人选择低剂量5-氟尿嘧啶、紫草酸作为单药对照，通过腹腔注射的方式给药，通过观察小鼠皮毛、食欲、活动状况，对刺激的反应及体重变化情况，评价化疗毒副反应及生存质量。连续给药18天后处死动物，并解剖称瘤块重量，计算肿瘤抑瘤率。通过实验期间精神状态、活动状况、对刺激的反应、体重下降幅度、食欲和脱毛等6项指标的观察，结果显示，紫草酸组和联合治疗组小鼠未见明显的药物毒副反应，生存质量好；其次为模型对照组；5-氟尿嘧啶组药物毒副反应明显，生存质量最差。联合治疗组小鼠药物毒副反应明显低于5-氟尿嘧啶组，表明联合治疗可以降低5-氟尿嘧啶的毒副反应。其次，接种后的所有小鼠成瘤率100%，实验结束后联合治疗组的平均瘤重为(0.53±0.29)g，均明显低于紫草酸组(P＜0.01）和5-氟尿嘧啶组(P＜0.05），其抑瘤率达72.25%，明显高于紫草酸组和5-氟尿嘧啶组。因此，本发明还提供一种组合物的制药新用途，即由紫草酸和5-氟尿嘧啶组成的活性成分组合物在制备抗肿瘤的药物中的应用。优选由紫草酸和5-氟尿嘧啶组成的活性成分组合物在制备抗肝癌的药物中的应用。
5-氟尿嘧啶存在毒性大，缺乏药理活性的专一性，对正常组织，特别对生长旺盛的消化道黏膜上皮组织，骨髓造血组织以及毛囊等同样有损害和抑制分裂等副作用，因此临床上常常不得不被迫停药，贻误治疗时机。为了提高抗癌药物的疗效、降低毒副反应，发明人创造性地采用紫草酸联合5-氟尿嘧啶进行试验研究，研究结果表明：紫草酸可以与5-氟尿嘧啶产生明显的协同效应，抑制肝细胞癌生长，减轻化疗副作用、增强小鼠免疫力最终达到治疗肿瘤的目的，从而不仅为紫草酸联合5-氟尿嘧啶的临床应用提供了实验基础，也为晚期肝癌患者，特别是不能耐受5-氟尿嘧啶正常剂量的患者提供一种简便有效的治疗手段。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步作描述，但是本发明的保护范围并不限于该实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
实施例1：药物对人肝癌细胞移瘤模型的影响试验
清洁级健康纯系昆明小鼠40只，雌雄各半，体重(20±2)g，6～8周。随机分为对照组10只、紫草酸组10只、5-氟尿嘧啶组10只和联合治疗组10只。将预先接种H22肝癌腹水瘤的小鼠处死，从腹腔中抽取腹水瘤3.2mL，用生理盐水稀释成5×106个细胞/mL，按每天0.2mL注射于小鼠腋下，待接种后7d，可扪及肿瘤(直径2～3mm)，进行分组并开始治疗如下：模型对照组：生理盐水腹腔内注射(0.3mL/只)；5-氟尿嘧啶组：给予5-氟尿嘧啶(0.3mL/只，20mg/kg)腹腔内注射；紫草酸组：给予紫草酸（0.3mL/只，90mg/kg腹腔内注射）；联合治疗组：给予紫草酸与5-氟尿嘧啶（0.3mL/只，5-氟尿嘧啶10mg/kg及紫草酸45mg/kg腹腔内注射）。各组小鼠给予相应受试物1次/d，连续18d。在治疗后第19d处死。需要注意的是，小鼠接种肿瘤及给药后，通过观察小鼠皮毛、食欲、活动状况，对刺激的反应及体重变化情况，评价化疗毒副反应及生存质量。停药后，称小鼠体重，并解剖称瘤块重量，计算肿瘤抑瘤率。抑瘤率(%)=(生理盐水组平均瘤重－治疗组平均瘤重)/生理盐水组平均瘤重×100%。
首先，治疗方案结束时，小鼠全部存活。通过实验期间精神状态、活动状况、对刺激的反应、体重下降幅度、食欲和脱毛等6项指标的观察，评价小鼠毒副反应及生存质量。结果显示，紫草酸组和联合治疗组小鼠未见明显的药物毒副反应，生存质量好；其次为模型对照组；5-氟尿嘧啶组药物毒副反应明显，生存质量最差。联合治疗组小鼠药物毒副反应明显低于5-氟尿嘧啶组，表明联合治疗可以降低5-氟尿嘧啶的毒副反应。
其次，接种后的所有小鼠成瘤率100%。通过表1的实验统计结果可以看出，实验结束后联合治疗组的平均瘤重为(0.53±0.29)g，均明显低于紫草酸组(P＜0.01）和5-氟尿嘧啶组(P＜0.05），其抑瘤率达72.25%，明显高于紫草酸组和5-氟尿嘧啶组，获得了增效减毒的协同作用。
表1各组小鼠治疗后的瘤重和抑瘤率
组别 样本量 瘤重（g） 抑瘤率（%）
模型对照组 10 1.91±0.32 -
紫草酸组 10 1.82±0.17 4.71
5-氟尿嘧啶组 10 0.96±0.35★★ 49.74
联合用药组 10 0.53±0.29★★▼▼● 72.25
与模型对照组比较，★ P＜0.05，★★ P＜0.01；
与紫草酸组比较，▼ P＜0.05，▼▼ P＜0.01；
与5-氟尿嘧啶组比较，● P＜0.05，●● P＜0.01。
实施例2：5-氟尿嘧啶注射液的制备
处方：5-氟尿嘧啶100g
紫草酸450g
甘露醇50g
pH调节剂适量
制备工艺：先在容器中加入8L的注射用水，加入处方量的5-氟尿嘧啶，搅拌溶解完全，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH为8.5，然后加入处方量的紫草酸，搅拌使溶解；加入5g的针剂用活性炭，补加注射用水至10L，定容，搅拌吸附30分钟；溶液粗滤脱炭，经0.45μm筒式过滤器粗滤，再用0.22μm微孔滤膜除菌过滤至可见异物合格；灌装，10ml/支，封口，灭菌，得5-氟尿嘧啶注射液。
实施例3：注射用氟尿嘧啶的制备
处方：5-氟尿嘧啶100g
紫草酸500g
甘露醇50g
pH调节剂适量
制备工艺：先在容器中加入4L的注射用水，加入处方量的5-氟尿嘧啶，搅拌溶解完全，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH为8.2；然后加入处方量的紫草酸，搅拌使溶解；加入2.5g的针剂用活性炭，补加剩余注射用水至5L，定容，搅拌吸附30分钟；溶液粗滤脱炭，经0.45μm筒式过滤器粗滤，再用0.22μm微孔滤膜除菌过滤至可见异物合格；灌装，5ml/瓶，冷冻干燥，得注射用氟尿嘧啶。

Claims (6)

1.一种抗肿瘤的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中活性成分由5-氟尿嘧啶与紫草酸组成。
2.根据权利要求1所述抗肿瘤的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中活性成分5-氟尿嘧啶与紫草酸的质量比为1：2-12。
3.根据权利要求2所述抗肿瘤的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中活性成分5-氟尿嘧啶与紫草酸的质量比为1：4-6。
4.根据权利要求1-3任一项所述抗肿瘤的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为注射剂，所述的注射剂包括注射液、冻干粉针剂。
5.由紫草酸和5-氟尿嘧啶组成的活性成分组合物在制备抗肿瘤的药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤为肝癌。
CN201510720585.9A 2015-10-30 2015-10-30 5‑氟尿嘧啶组合物及其在制备抗肿瘤注射剂中的应用 Active CN105193810B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510720585.9A CN105193810B (zh) 2015-10-30 2015-10-30 5‑氟尿嘧啶组合物及其在制备抗肿瘤注射剂中的应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510720585.9A CN105193810B (zh) 2015-10-30 2015-10-30 5‑氟尿嘧啶组合物及其在制备抗肿瘤注射剂中的应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105193810A true CN105193810A (zh) 2015-12-30
CN105193810B CN105193810B (zh) 2017-11-24

Family

ID=54942001

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510720585.9A Active CN105193810B (zh) 2015-10-30 2015-10-30 5‑氟尿嘧啶组合物及其在制备抗肿瘤注射剂中的应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105193810B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023092943A1 (zh) * 2021-11-23 2023-06-01 中国人民解放军陆军军医大学第一附属医院 盐酸决奈达隆联合5-氟尿嘧啶在制备抗肿瘤药物中的应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102475698A (zh) * 2010-11-29 2012-05-30 天津天士力制药股份有限公司 丹酚酸l在制备治疗肿瘤药物中的应用

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102475698A (zh) * 2010-11-29 2012-05-30 天津天士力制药股份有限公司 丹酚酸l在制备治疗肿瘤药物中的应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
IZABELA BERDOWSKA,ET AL.: "Cytotoxic impact of phenolics from Lamiaceae species on human breast cancer cells", 《FOOD CHEMISTRY》 *
VICTOR P. BULGAKOV,ET AL.: "Rosmarinic acid and its derivatives: biotechnology and applications", 《CRITICAL REVIEWS IN BIOTECHNOLOGY》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023092943A1 (zh) * 2021-11-23 2023-06-01 中国人民解放军陆军军医大学第一附属医院 盐酸决奈达隆联合5-氟尿嘧啶在制备抗肿瘤药物中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN105193810B (zh) 2017-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101595426B1 (ko) 진세노사이드 성분이 증가된 가공인삼분말 또는 가공인삼추출물을 함유하는 암 관련 피로의 예방 및 치료용 조성물
CN100522173C (zh) 含有培美曲塞的药物组合物
CN105288073A (zh) 一种润肠通便、改善肠胃功能的保健食品
KR102308387B1 (ko) 고시폴, 펜포르민 및 항암제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN101279967B (zh) 一种治疗癌症的三甲基呫吨酮-4-乙酸药物组合物及其用途
CN105193810A (zh) 5-氟尿嘧啶组合物及其在制备抗肿瘤注射剂中的应用
CN101485665B (zh) 葫芦素的医药用途
CN110870918A (zh) 包含氨基酸类营养素和抗肿瘤化疗药物的药物组合物及其应用
CN103202861A (zh) 酪酸梭菌、双歧杆菌二联活菌制剂与抗癌药物组合在制备治疗肠癌药物中的应用
CN102526714B (zh) 治疗肿瘤的药物组合物及其制备方法
CN103393688B (zh) 一种含亚叶酸钙和氟尿嘧啶的药物组合物
CN102727867B (zh) 一种抗肿瘤用药物组合物及应用、试剂盒及包装件
CN107441076B (zh) 一种治疗癌症的联合用药物
CN102716465B (zh) 治疗肿瘤的药物组合物及其制备方法
CN105769884B (zh) 一种治疗肺癌的药物组合物
CN104689336A (zh) 医药组合物或组合剂
TW202019440A (zh) 用於治療癌症之組合療法
CN104434948A (zh) 一种抗胰腺癌的药物组合物及其应用
CN103393687B (zh) 一种含左亚叶酸钙和氟尿嘧啶的药物组合物
CN103393685B (zh) 一种含奥沙利铂和氟尿嘧啶的药物组合物
CN104147036B (zh) 地西他滨和奥沙利铂在制备治疗肾细胞癌组合药物中应用
Chang et al. Methotrexate and leucovorin double-modulated 5-fluorouracil combined with cisplatin (MPFL) in metastatic/recurrent head and neck cancer
CN102552270A (zh) 由表没食子儿茶素没食子酸酯与5-氟脲嘧啶制成的抑制肿瘤细胞增殖的组合物
CN106039297B (zh) 含乌司他丁的药物组合物在制备治疗食管癌药物中的用途
CN102698252B (zh) 治疗肿瘤的药物组合物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB03 Change of inventor or designer information
CB03 Change of inventor or designer information

Inventor after: Yang Wenjun

Inventor before: Bai Qiang

Inventor before: Wu Yijia

TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20171102

Address after: Hangzhou City, Zhejiang province 310052 Binjiang District Puyan Street six road No. 368 building two building E2005 room (South)

Applicant after: Zhejiang Kang Bai Yu Biotechnology Co. Ltd.

Address before: 721013 Baoji Province, Weibin District, high tech Avenue, No. 85, Tianqi Pharmaceutical Co., Ltd.,

Applicant before: Bai Qiang

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant