CN103054819B - 一种注射用更昔洛韦及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种注射用更昔洛韦及其制备方法，该制剂是采用pH调节剂调节含更昔洛韦和氯化钠的溶液pH=10.0-11.5，经反复冷冻并干燥而成。本发明的注射用更昔洛韦冻干粉针剂具有成品率高、复溶性好、质量更加稳定等优点，加速试验期间有关物质变化不显著，临床应用更为安全。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体而言，涉及一种注射用更昔洛韦冻干粉针剂及其制备方法。
背景技术
人类疱疹病毒已发现有8种，疱疹病毒主要通过接触传播，侵犯外胚层来源的组织(包括皮肤、黏膜和神经组织)。单纯疱疹病毒(herpes simplex virus，HSV)是一类严重危害人类健康、引起皮肤病和性病的常见病原体。在DNA生物合成过程中，疱疹病毒诱导的某些特异性酶与正常细胞酶具有一定的区别，人们利用这些差异，发展了一类选择性的抗病毒药物。更昔洛韦可选择性抑制疱疹病毒的复制，是世界上第一个被批准专门用于治疗及预防CMV感染的药物，被公认为是最广谱抗DNA病毒药物之一，对单纯疱疹病毒(HSV)、巨细胞病毒(CMV)，水痘O带状疱疹病毒(VZV)及人类乳头瘤病毒(HPV)等均有很强的抗病毒作用。
目前，上市的更昔洛韦注射制剂有注射液和冻干粉针。将更昔洛韦制备成注射用更昔洛韦冻干粉针可以显著增加成品的稳定性，同时也更便于运输。然而，目前应用于工业化生产中的工艺在制备注射用更昔洛韦的过程中，由于更昔洛韦配制药液固含量较高且在冻干过程中呈玻璃态，很难在减少熔融和缩短冷冻干燥的周期间取得平衡，并且随着板层温度的升高，易出现骨架和冻干微结构塌陷，这些都限制了注射用更昔洛韦产品质量和生产效率的提高。最为关键的是，由于骨架及冻干微结构塌陷，还直接影响到了注射用更昔洛韦复溶性能，导致不溶性微粒及澄清度变差，甚至不符合药典规定，造成整批药品的报废。即便是出厂时复溶性能较好的注射用更昔洛韦，由于骨架及冻干微结构塌陷的存在，在放置过程中微结构塌陷继续延伸，导致整个冻干孔隙结构进一步破坏，使得复溶性能逐渐变差，且在长期放置过程中有关物质增大较严重。因此，通过研究开发一种既可以大幅提升冻干效率，又可有效避免注射用更昔洛韦骨架及冻干微结构塌陷，保障其复溶性能，提高药物稳定性的注射用更昔洛韦，这显得迫在眉睫。
CN102210686A公开了一种含更昔洛韦化合物的注射用冻干粉针剂及其制备方法，
该制剂由更昔洛韦、聚山梨酯80、氢氧化钠和右旋糖酐组成。该制剂处方成分复杂，且含有较高浓度的聚山梨酯80，给临床应用带来较大的安全风险。
CN101711746A公开了一种注射用更昔洛韦冻干制剂，包括将更昔洛韦50～250份、羟丙基-β-环糊精100～200份，配制成药液，调节pH值至8.5～9.5，于冷冻干燥机中对药液进行冷冻干燥，整个冷冻干燥过程长达22～26小时，同时制备的产品没有很好的解决粉针剂骨架及冻干微结构塌陷的问题。
CN102274197A公开了一种注射用更昔洛韦组合物，所述组合物是由更昔洛韦和氢氧化钠组成的冻干粉，其中更昔洛韦和氢氧化钠的重量比例为6.6～7.0:1，所述冻干粉的平均粒径为80～110nm，孔隙率为94%～98%。其制备方法为1)配制：称取更昔洛韦及氢氧化钠，置配制罐中，加入注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀；2)无菌过滤、分装；3)真空冷冻干燥，即得。该工艺虽然，解决了该类药物极易熔融、冻干周期长、骨架及冻干微结构塌陷等问题，但是其处方中所含的氢氧化钠用量过多，药液碱性较强，临床注射使用时刺激性大，患者因痛疼而感到很不舒适。并且，该工艺所制备的产品经长期放置后有关物质会增大，稳定性不高。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于通过对更昔洛韦冻干粉针剂的处方和工艺进行大量试验研究，提供一种既可以大幅提升冻干效率，又可有效避免注射用更昔洛韦骨架及冻干微结构塌陷、保障其复溶性能、提高药物稳定性的注射用更昔洛韦及其制备方法。
本发明的第一个目的是这样实现的：
一种注射用更昔洛韦，它为冻干粉，所述的冻干粉是采用pH调节剂调节含更昔洛韦和氯化钠的溶液pH=10.0-11.5，经反复冷冻并干燥而成。
优选地，上述的注射用更昔洛韦，它是采用pH调节剂调节含更昔洛韦和氯化钠的溶液pH=10.5-11.0，经反复冷冻并干燥而成。
优选地，上述的注射用更昔洛韦，其中更昔洛韦与氯化钠的重量比为8-15：1。
进一步优选地，上述的注射用更昔洛韦，其中所述的pH调节剂为氢氧化钠，或为氢氧化钠和盐酸，或为氢氧化钠和磷酸。
本发明的第二个目的是这样实现的：
一种上述注射用更昔洛韦的制备方法，包括如下步骤：称取更昔洛韦和氯化钠加入冷至室温的注射用水，搅拌，pH调节剂调节溶液pH=10.0-11.5，补加注射用水至全量，搅拌均匀，过滤除菌，灌装，半加胶塞，放入冻干机中反复冷冻，干燥，冻干结束后真空压塞，外轧铝盖，包装。
优选地，上述注射用更昔洛韦的制备方法，其中药液在冻干机中的冷冻干燥工艺如下：
（1）反复冷冻：将灌装好的药液放入冻干箱，先将板层温度快速降至-45℃，维持8-12min，然后快速升温至-13℃，维持18-22min，再快速降温至-40℃，保持50-70min；
（2）升华干燥：控制冻干箱内真空度为10～20Pa，板层温度快速升温至-13℃，并保持6-10h；
（3）解析干燥：控制冻干箱内真空度为0～10Pa，板层温度以恒定速率10℃/h升温至30℃，并保持3-5h。
优选地，上述注射用更昔洛韦的制备方法，其中所述的pH调节剂为氢氧化钠，或为氢氧化钠和盐酸，或为氢氧化钠和磷酸。
与现有技术相比，本发明涉及的注射用更昔洛韦具有如下优点和显著的进步：
（1）本发明的更昔洛韦冻干粉针剂具有成品率高、复溶性好、质量更加稳定等优点，加速试验期间有关物质变化不显著，临床应用更为安全。根据产品外观、复溶性、有关物质等考察试验结果可知，本发明的更昔洛韦冻干粉针剂相比现有技术产品具有成品率高、复溶性好、质量更加稳定等优点。
（2）本发明的更昔洛韦冻干粉针剂采用反复预冻方式，减小由于成核温度差异造成的冰晶尺寸差异及干燥速率的不均匀性，提高干燥效率和制品均匀性。形成的结晶粒径较小且均一，冻干后外观疏松均匀、复溶性更好，克服了现有技术为复溶不好，稳定性差等问题。
（3）制备工艺简单，且整个冻干工艺耗时较短，大大降低了生产成本。
具体实施方式
本发明的发明人通过大量实验发现，由于更昔洛韦配制药液固含量较高，很难形成完整的水汽通道，不利于制品中水汽的升华，同时冻干过程中呈玻璃态，极易出现熔融，在升温速度较快时熔融现象更加显著，延长冷冻干燥的周期来避免熔融。另在产品升华干燥阶段，按现有技术可导致冻干微结构的塌陷，从而导致冻干产品较差，影响产品质量；放置过程产品复溶差，有关物质增大，不溶性微粒不合格。为了解决这些技术问题，本发明人通过在制剂处方中加入氯化钠，并调节pH至10-11.5，可有效的增大更昔洛韦的溶解度，并使冻干产品形状更好，冻干后，复溶更快，产品稳定性更好。
以下通过实施例形式对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1更昔洛韦冻干粉针剂的制备
制备：称取更昔洛韦2.5kg和氯化钠225g加入80-85%处方量冷至室温的注射用水，搅拌使完全溶解，氢氧化钠调节药液pH为10.5-11.0，补加注射用水至25L，搅拌均匀。然后经0.22μm除菌滤膜双级除菌过滤，滤液取样检测半成品含量，根据含量向洁净的西林瓶中灌装规格量约2.5ml/支的药液，半加胶塞，放入冻干机中冷冻干燥。冷冻干燥工艺如下，冻干结束，真空压塞，外轧铝盖，目检、包装得。
冷冻干燥工艺：
（1）反复冷冻
将灌装好的产品放入冻干箱，先冻干机将板层温度快速降至-45℃，维持10min，然后快速升温到-13℃，维持20min，再快速降温至-40℃，保持60min。通过试验研究发现，反复预冻可以使产品结构改变，改善结晶状态和制品的通气性，外壳由致密变为疏松，减小由于成核温度差异造成的冰晶尺寸差异及干燥速率的不均匀性，有利于水分升华，提高干燥效率和制品均匀性。
（2）升华干燥
升华干燥阶段：控制冷冻干燥箱内真空度在10～20Pa，板层温度以快速升温至-13℃，并保持6-10h。
（3）解析干燥
解析干燥阶段：控制冷冻干燥箱内真空度在0～10Pa，板层温度以恒定速率10℃/h升温至30℃，并保持3-5h。
实施例2更昔洛韦冻干粉针剂的制备
制备工艺同实施例1。
实施例3更昔洛韦冻干粉针剂的制备
制备工艺同实施例1。
对比实施例1更昔洛韦冻干粉针剂的制备
制备工艺：称取更昔洛韦2.5kg和氯化钠225g，加入80-85%处方量冷至室温的注射用水，搅拌，氢氧化钠调节药液pH为10.5-11，补加注射用水至25L，搅拌均匀。然后经0.22μm除菌滤膜双级除菌过滤，滤液取样检测半成品含量，根据含量向洁净的西林瓶中灌装规格量约2.5ml/支的药液，半加胶塞，放入冻干机中冷冻干燥。冷冻干燥工艺如下，冻干结束，真空压塞，外轧铝盖，目检、包装得。
冷冻干燥工艺：
（1）预冻：将灌装好的产品放入冻干箱，先冻干机将板层温度快速降至-45℃，保持60min。
（2）升华干燥阶段：控制冷冻干燥箱内真空度在10～20Pa，板层温度以快速升温至-13℃，并保持6-10h。
（3）解析干燥阶段：控制冷冻干燥箱内真空度在0～10Pa，板层温度以恒定速率10℃/h升温至30℃，并保持3-5h。
对比实施例2更昔洛韦冻干粉针剂的制备
制备工艺：称取更昔洛韦2.5kg，加入80-85%处方量冷至室温的注射用水，搅拌使完全溶解，氢氧化钠调节药液pH为10.5-11，补加注射用水至25L，搅拌均匀。后经0.22μm除菌滤膜双级除菌过滤，滤液取样检测半成品含量，根据含量向洁净的西林瓶中灌装规格量约2.5ml/支的药液，半加胶塞，放入冻干机中冷冻干燥。冷冻干燥工艺同实施例1，冻干结束，真空压塞，外轧铝盖，目检、包装得。
对比实施例3
制备工艺：称取更昔洛韦及氢氧化钠，置配制罐中，加入注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀；用0.22μm的微孔过滤器将药液过滤至无菌室内，按2.5ml/支的装量分装于西林瓶内，半加塞；按如下步骤进行真空冷冻干燥：
（1）预冻：将分装好的更昔洛韦药液置冻干机内，迅速降低制品温度，当制品温度低于-45℃时，继续冷冻60分钟使更昔洛韦药液完全冻结；
（2）后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，使后箱冷阱温度低于-70℃；
（3）抽真空：开启真空泵，将前箱真空抽至10Pa以下；
（4）高速干燥：迅速将导热油温度升至50℃，开始高速升温升华干燥；
（5）匀速干燥：当制品温度达到-13℃时，迅速将导热油温度降至20℃，并保持该温度匀速升温升华干燥，当制品温度达到15℃，并且关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。
更昔洛韦冻干粉针剂的外观、复溶性、含量及有关物质考察试验
考察指标：产品的外观、复溶性、有关物质，不溶性微粒
表1产品废品数及废品率（以每批1000瓶计算）
| 组别 | 萎缩 | 分层 | 结块 | 废品率 |
| 实施例1 | 2 | 0 | 3 | 0.5% |
| 实施例2 | 3 | 0 | 4 | 0.7% |
| 实施例3 | 3 | 1 | 2 | 0.6% |
| 对比实施例1 | 50 | 20 | 18 | 8.8% |
| 对比实施例2 | 53 | 21 | 15 | 8.9% |
| 对比实施例3 | 15 | 12 | 20 | 4.7% |
取各组别制备的粉针剂各10支，加5ml不溶性微粒检查用水溶解，检查产品
的复溶性、复溶后药液的澄清度及可见异物，结果参加表2
表2产品复溶性对比考察结果
| 组别 | 复溶速度 | 澄清度 | 可见异物 |
| 实施例1 | 很快，25秒内完全溶解 | 溶液均无色、澄清 | 均合格 |
| 实施例2 | 很快，25秒内完全溶解 | 溶液均无色、澄清 | 均合格 |
| 实施例3 | 很快，25秒内完全溶解 | 溶液均无色、澄清 | 均合格 |
| 对比实施例1 | 快，35-40秒内完全溶解 | 溶液均无色、澄清 | 均合格 |
| 对比实施例2 | 快，30-35秒完全溶解 | 溶液均无色、澄清 | 均合格 |
| 对比实施例3 | 快，25秒内完全溶解 | 溶液均无色、澄清 | 均合格 |
取各组制备的冻干粉针剂适量同置40℃±2℃、RH75%±5%恒温恒湿条件下，
分别于0、3、6、12个月取样检测有关项目，结果见表3。
表3产品稳定性考察结果
由以上试验结果可知，本发明的更昔洛韦冻干粉针剂具有成品率高、复溶性好、质
量更加稳定等优点，加速试验期间有关物质变化不显著，临床应用更为安全。
Claims (3)
1.一种注射用更昔洛韦，它为冻干粉，其特征在于：采用pH调节剂调节由更昔洛韦和氯化钠组成的溶液pH=10.0-11.5后，经反复冷冻并干燥而成，更昔洛韦与氯化钠的重量比为8-15：1，所述的反复冷冻并干燥工艺包括如下步骤：
（1）反复冷冻：将灌装好的药液放入冻干箱，先将板层温度快速降至-45℃，维持8-12min，然后快速升温至-13℃，维持18-22min，再快速降温至-40℃，保持50-70min；
（2）升华干燥：控制冻干箱内真空度为10～20Pa，板层温度快速升温至-13℃，并保持6-10h；
（3）解析干燥：控制冻干箱内真空度为0～10Pa，板层温度以恒定速率10℃/h升温至30℃，并保持3-5h。
2.根据权利要求1所述的注射用更昔洛韦，其特征在于：采用pH调节剂调节含更昔洛韦和氯化钠的溶液pH=10.5-11.0，经反复冷冻并干燥而成。
3.根据权利要求1或2所述的注射用更昔洛韦，其特征在于：所述的pH调节剂为氢氧化钠，或为氢氧化钠和盐酸，或为氢氧化钠和磷酸。
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