CN111973564A - 一种注射用更昔洛韦组合物及其冷冻干燥工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种注射用更昔洛韦组合物及其冷冻干燥工艺，注射用更昔洛韦组合物包括更昔洛韦和氢氧化钠，所述组合物由含更昔洛韦150～180mg/mL的药液冷冻干燥而成，其冷冻干燥工艺为更昔洛韦药液依次经过预冻、升华干燥和解析干燥得到更昔洛韦粉针剂。本发明处方简单合理，工艺简便易操作，得到的产品稳定性及复溶性能优异，在不大幅延长冻干周期的前提下，解决了因固形物含量高而导致的冻干过程水分不易去除、冻干产品结构容易塌陷萎缩等问题，从根本上保证产品的质量稳定性和临床用药的安全性。

Description

一种注射用更昔洛韦组合物及其冷冻干燥工艺
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种注射用更昔洛韦组合物及其冷冻干燥工艺。
背景技术
人巨细胞病毒(HCMV)属于疱疹病毒科，是引起人类感染性疾病最常见的病毒之一，也是世界范围内引发先天性感染最常见的一种病毒。更昔洛韦可选择性抑制疱疹病毒的复制，是美国FDA批准的第一个专门用于治疗及预防CMV感染的药物，被公认为是最广谱抗DNA病毒药物之一。
目前，上市的更昔洛韦注射制剂有注射液和冻干粉针。将更昔洛韦制备成注射用更昔洛韦冻干粉针可以显著增加成品的稳定性。然而，在工业化生产的注射用更昔洛韦制备工艺过程中，由于更昔洛韦在水中几乎不溶，必须用高碱性溶液溶解才能配制得到药液，并且配制的药液浓度通常不超过130mg/mL。
发明人在研发过程中发现，现有技术中的更昔洛韦冻干制剂在复溶时，往往存在复溶时间长、澄清度差等问题，开发一种高质量的更昔洛韦冻干制剂显得极其重要并迫在眉睫。
CN103054819A，一种注射用更昔洛韦及其制备方法，其中公开了更昔洛韦冻干粉由含有更昔洛韦和氯化钠的药液冻干而成，并通过调节冻干前药液pH为10.0～11.5，解决了更昔洛韦冻干物骨架结构塌陷、复溶性能差、稳定性差的问题；CN102274197A，一种注射用更昔洛韦组合物及其制备方法，其中公开了更昔洛韦冻干粉由含有更昔洛韦和氢氧化钠的药液冻干而成，更昔洛韦和氢氧化钠的重量比例为6.6～7.0:1，也解决了更昔洛韦冻干物骨架结构塌陷、复溶性能差、稳定性差等问题。但该两篇专利申请中均指出，由于更昔洛韦配制药液固含量较高且在冻干过程中呈玻璃态，很难在减少熔融和缩短冷冻干燥的周期间取得平衡，并且随着板层温度的升高，易出现骨架和冻干微结构塌陷，即提高药液固含量，必然导致冻干周期大幅延长，同时容易导致冻干物骨架结构塌陷。
发明内容
针对上述技术问题，发明人进行了大量研究，开发出一种注射用更昔洛韦组合物及其冷冻干燥工艺，有效改善产品复溶性能，提高稳定性，同时在不大幅延长冻干周期的前提下，解决了因固形物含量高而导致的水分不易去除、结构容易塌陷萎缩等问题。
为了达到上述技术效果，本发明采用了如下技术方案：
一种注射用更昔洛韦组合物，包括更昔洛韦和氢氧化钠，所述组合物由含更昔洛韦150～180mg/mL的药液冷冻干燥而成。
进一步的技术方案为，所述组合物中更昔洛韦与氢氧化钠的质量比为6.191～6.295：1。
进一步的技术方案为，所述药液用盐酸溶液调节pH值为11.1～11.7。
本发明还提供了一种注射用更昔洛韦药液组合物的冷冻干燥工艺，包括以下步骤：
(1)用氢氧化钠调节注射用水至碱性，配制浓度为150～180mg/mL的更昔洛韦药液，即为更昔洛韦样品；
(2)将更昔洛韦样品依次经过预冻、升华干燥和解析干燥得到注射用更昔洛韦组合物；所述预冻为将更昔洛韦样品由室温降温至-45℃并保持1-2小时，降温速率为70～80℃/h。
进一步的技术方案为，所述升华干燥即将经预冻的更昔洛韦样品升温至-30℃±2℃，并保持8～10小时。
进一步的技术方案为，所述升温速率为5～10℃/h，所述升华干燥在真空度为(0.1±0.05)mbar的环境中进行。
进一步的技术方案为，所述解析干燥即将经升华干燥的更昔洛韦样品升温至50℃±2℃，并保持2～4小时。
进一步的技术方案为，所述升温速率为25～35℃/h，所述解析干燥在真空度不高于0.05mbar的环境中进行。
进一步的技术方案为，所述步骤(1)具体为：
(a)量取处方配制总量80％注射用水至容器中；
(b)加入处方量氢氧化钠搅拌溶解；
(c)加入处方量的更昔洛韦搅拌溶解；
(d)加入盐酸溶液调pH值至11.1～11.7；
(e)补加注射用水至配制总量，搅拌均匀；
(f)过滤得到更昔洛韦药液。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：处方简单合理，工艺简便易操作，得到的产品稳定性及复溶性能优异，同时在不大幅延长冻干周期的前提下，解决了因固形物含量高而导致的冻干过程水分不易去除、冻干产品结构容易塌陷萎缩等问题，从根本上保证产品的质量稳定性和临床用药的安全性。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步的解释和说明。
实施例1
(1)配制总量80％注射用水至容器中；加入40.3g氢氧化钠搅拌溶解；加入250g(166.7mg/ml)更昔洛韦搅拌溶解；加入10％盐酸溶液调节pH值为11.2，后补加注射用水至1.5L，搅拌均匀得到更昔洛韦药液，药液经无菌过滤、罐装(1.5mL/瓶)后得到更昔洛韦样品。
(2)将更昔洛韦样品进行预冻，预冻时将板层由室温极速降温至-45℃并保持1.5小时，降温速率为75℃/h。预冻后的更昔洛韦样品进行升华干燥，升华干燥时将板层由-45℃升温至-30℃并保持9小时，升温速率为8℃/h，升华干燥在真空度为0.1mbar的环境中进行。升华干燥后的更昔洛韦进行解析干燥，解析干燥时将板层温度由-30℃升温至50℃并保持4小时，升温速率为30℃/h，解析干燥在真空度为0.01mbar的环境中进行。解析干燥完成即得到注射用更昔洛韦组合物。整个冻干过程耗时约19h。
实施例2
(1)配制总量80％注射用水至容器中；加入37.1g氢氧化钠搅拌溶解；加入230g(153.3mg/ml)更昔洛韦搅拌溶解；加入10％盐酸溶液调节pH值为11.3，后补加注射用水至1.5L，搅拌均匀得到更昔洛韦药液，药液经无菌过滤、罐装(1.5mL/瓶)后得到更昔洛韦样品。
(2)将更昔洛韦样品进行预冻，预冻时将板层由室温极速降温至-45℃并保持1小时，降温速率为70℃/h。预冻后的更昔洛韦样品进行升华干燥，升华干燥时将板层由-45℃升温至-30℃并保持10小时，升温速率为10℃/h，升华干燥在真空度为0.1mbar的环境中进行。升华干燥后的更昔洛韦进行解析干燥，解析干燥时将板层温度由-30℃升温至50℃并保持3小时，升温速率为25℃/h，解析干燥在真空度为0.01mbar的环境中进行。解析干燥完成即得到注射用更昔洛韦组合物。整个冻干过程耗时约18.5h。
实施例3
(1)配制总量80％注射用水至容器中；加入41.9g氢氧化钠搅拌溶解；加入260g(173.3mg/ml)更昔洛韦搅拌溶解；加入10％盐酸溶液调节pH值为11.5，后补加注射用水至1.5L，搅拌均匀得到更昔洛韦药液，药液经无菌过滤、罐装(1.5mL/瓶)后得到更昔洛韦样品。
(2)将更昔洛韦样品进行预冻，预冻时将板层由室温极速降温至-45℃并保持2小时，降温速率为80℃/h。预冻后的更昔洛韦样品进行升华干燥，升华干燥时将板层由-45℃升温至-30℃并保持8小时，升温速率为5℃/h，升华干燥在真空度为0.1mbar的环境中进行。升华干燥后的更昔洛韦进行解析干燥，解析干燥时将板层温度由-30℃升温至50℃并保持2小时，升温速率为35℃/h，解析干燥在真空度为0.02mbar的环境中进行。解析干燥完成即得到注射用更昔洛韦组合物。整个冻干过程耗时约18.5h。
对照例1
(1)配制总量80％注射用水至容器中；加入30.26g氢氧化钠搅拌溶解；加入187.5g更昔洛韦搅拌溶解；加入10％盐酸溶液调节pH值为11.1，后补加注射用水至1.5L，搅拌均匀得到更昔洛韦药液，药液经无菌过滤、罐装(1.5mL/瓶)后得到更昔洛韦样品。
(2)将更昔洛韦样品进行预冻，预冻时将板层温度快速降至-45℃，维持10min，然后快速升温至-13℃，维持20min，再快速降温至-40℃，保持60min；预冻后的更昔洛韦样品进行升华干燥，升华干燥时将板层温度快速升温至-13℃，并保持8h，控制冻干箱内真空度为0.15mbar。升华干燥后的更昔洛韦进行解析干燥，解析干燥时将板层温度以恒定速率10℃/h升温至30℃，并保持4h，控制冻干箱内真空度为0.05mbar。解析干燥完成即得到注射用更昔洛韦组合物。整个冻干过程耗时约20h。
对照例2
(1)配制总量80％注射用水至容器中；加入30.26g氢氧化钠搅拌溶解；加入187.5g更昔洛韦搅拌溶解；加入10％盐酸溶液调节pH值为11.1，后补加注射用水至1.5L，搅拌均匀得到更昔洛韦药液，药液经无菌过滤、罐装(1.5mL/瓶)后得到更昔洛韦样品。
(2)将更昔洛韦样品进行预冻，预冻时将板层由室温极速降温至-10℃，-10℃保持2h；-10℃极速降温至-45℃，-45℃保持3h；降温速率为70℃/h。预冻后的更昔洛韦样品进行升华干燥，升华干燥时将板层由-45℃升温至-30℃并保持8小时，升温速率为8℃/h，升华干燥在真空度为0.1mbar的环境中进行。升华干燥后的更昔洛韦进行解析干燥，解析干燥时将板层温度由-30℃升温至50℃并保持3小时，升温速率为30℃/h，解析干燥在真空度为0.01mbar的环境中进行。解析干燥完成即得到注射用更昔洛韦组合物。整个冻干过耗时约18.5h。
对照例3
(1)配制总量80％注射用水至容器中；加入30.26g氢氧化钠搅拌溶解；加入187.5g更昔洛韦搅拌溶解；加入10％盐酸溶液调节pH值为11.1，后补加注射用水至1.5L，搅拌均匀得到更昔洛韦药液，药液经无菌过滤、罐装(1.5mL/瓶)后得到更昔洛韦样品。(2)将更昔洛韦样品进行预冻，预冻时将板层由室温极速降温至-45℃并保持1.5小时，降温速率为75℃/h。预冻后的更昔洛韦样品进行升华干燥，升华干燥时将板层由-45℃升温至-30℃并保持9小时，升温速率为8℃/h，升华干燥在真空度为0.1mbar的环境中进行。升华干燥后的更昔洛韦进行解析干燥，解析干燥时将板层温度由-30℃升温至50℃并保持4小时，升温速率为30℃/h，解析干燥在真空度为0.01mbar的环境中进行。解析干燥完成即得到注射用更昔洛韦组合物。整个冻干过程耗时约19h。
对照例4
(1)配制总量80％注射用水至容器中；加入40.3g氢氧化钠搅拌溶解；加入250g更昔洛韦搅拌溶解；加入10％盐酸溶液调节pH值为11.2，后补加注射用水至1.5L，搅拌均匀得到更昔洛韦药液，药液经无菌过滤、罐装(1.5mL/瓶)后得到更昔洛韦样品。
(2)将更昔洛韦样品进行预冻，预冻时将板层温度快速降至-45℃，维持10min，然后快速升温至-13℃，维持20min，再快速降温至-40℃，保持60min；预冻后的更昔洛韦样品进行升华干燥，升华干燥时将板层温度快速升温至-13℃，并保持8h，控制冻干箱内真空度为15mbar。升华干燥后的更昔洛韦进行解析干燥，解析干燥时将板层温度以恒定速率10℃/h升温至30℃，并保持4h，控制冻干箱内真空度为0.05mbar。解析干燥完成即得到注射用更昔洛韦组合物。整个冻干过程耗时约20h。
对照例5
(1)配制总量80％注射用水至容器中；加入40.3g氢氧化钠搅拌溶解；加入250g更昔洛韦搅拌溶解；加入10％盐酸溶液调节pH值为11.2，后补加注射用水至1.5L，搅拌均匀得到更昔洛韦药液，药液经无菌过滤、罐装(1.5mL/瓶)后得到更昔洛韦样品。
(2)将更昔洛韦样品进行预冻，预冻时将板层由室温极速降温至-10℃，-10℃保持2h；-10℃极速降温至-45℃，-45℃保持3h；降温速率为70℃/h。预冻后的更昔洛韦样品进行升华干燥，升华干燥时将板层由-45℃升温至-30℃并保持8小时，升温速率为8℃/h，升华干燥在真空度为0.1mbar的环境中进行。升华干燥后的更昔洛韦进行解析干燥，解析干燥时将板层温度由-30℃升温至50℃并保持8小时，升温速率为30℃/h，解析干燥在真空度为0.01mbar的环境中进行。解析干燥完成即得到注射用更昔洛韦组合物。整个冻干过程耗时约18.5h。
对各组得到的更昔洛韦组合物进行性能测定，测定结果如表1所示。
表1实施例以及对照例的性能测试结果
Figure BDA0002663228150000071
注：表1中澄清度标准“0.5号”、“1号”浊度标准液与中国药典2015版第四部0902澄清度检查法中的相关规定一致。
由表1中可以看出，本发明实施例1-3所得冻干制品外观性状优良，整体呈白色冻干块状物，骨架结构均匀，无融化塌陷；水分含量低；复溶时间短，20秒内完全溶解，复溶液澄清。
取各组制备的冻干组合物适量，同置于60℃、(4500±500lx)强度光照下，分别放置7d、15d、30d、60d，再对各组合物进行性能考察，考察结果如表2所示。
表2稳定性考察结果
Figure BDA0002663228150000081
Figure BDA0002663228150000091
Figure BDA0002663228150000101
注：(1)表2中澄清度标准“0.5号”、“1号”浊度标准液与中国药典2015版第四部0902澄清度检查法中的相关规定一致；(2)表2中的颜色标准“Y0.5号”、“Y1号”比色液与中国药典2015版第四部0901溶液颜色检查法中的相关规定一致；(3)中国药典2015版第二部注射用更昔洛韦规定总杂含量限度≤1.0％。
由表2可知，本发明实施例1-3所得冻干制品稳定性优良。
尽管这里参照本发明的解释性实施例对本发明进行了描述，上述实施例仅为本发明较佳的实施方式，本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，应该理解，本领域技术人员可以设计出很多其他的修改和实施方式，这些修改和实施方式将落在本申请公开的原则范围和精神之内。

Claims (9)

1.一种注射用更昔洛韦组合物，其特征在于，包括更昔洛韦和氢氧化钠，所述组合物由含更昔洛韦150～180mg/mL的药液冷冻干燥而成。
2.根据权利要求1所述的注射用更昔洛韦组合物，其特征在于，所述组合物中更昔洛韦与氢氧化钠的质量比为6.191～6.295：1。
3.根据权利要求1所述的注射用更昔洛韦组合物，其特征在于，所述药液用盐酸溶液调节pH值为11.1～11.7。
4.一种注射用更昔洛韦组合物的冷冻干燥工艺，其特征在于，包括以下步骤：
(1)用氢氧化钠调节注射用水至碱性，配制浓度为150～180mg/mL的更昔洛韦药液，即为更昔洛韦样品；
(2)将更昔洛韦样品依次经过预冻、升华干燥和解析干燥得到注射用更昔洛韦组合物；所述预冻为将更昔洛韦样品由室温降温至-45℃并保持1-2小时，降温速率为70-80℃/h。
5.根据权利要求4所述的注射用更昔洛韦药液组合物的冷冻干燥工艺，其特征在于，所述升华干燥即将经预冻的更昔洛韦样品升温至-30℃±2℃，并保持8～10小时。
6.根据权利要求5所述的注射用更昔洛韦药液组合物的冷冻干燥工艺，其特征在于，升温速率为5～10℃/h，所述升华干燥在真空度为(0.1±0.05)mbar的环境中进行。
7.根据权利要求4所述的注射用更昔洛韦药液组合物的冷冻干燥工艺，其特征在于，所述解析干燥即将经升华干燥的更昔洛韦样品升温至50℃±2℃，并保持2～4小时。
8.根据权利要求7所示的注射用更昔洛韦组合物的冷冻干燥工艺，其特征在于，升温速率为25～35℃/h，所述解析干燥在真空度不高于0.05mbar的环境中进行。
9.根据权利要求4所述的注射用更昔洛韦药液组合物的冷冻干燥工艺，其特征在于，所述步骤(1)具体为：
(a)量取处方配制总量80％注射用水至容器中；
(b)加入处方量氢氧化钠搅拌溶解；
(c)加入处方量的更昔洛韦搅拌溶解；
(d)加入盐酸溶液调pH值至11.1～11.7；
(e)补加注射用水至配制总量，搅拌均匀；
(f)过滤得到更昔洛韦药液。
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