TWI508734B - 用於前列腺癌之治療的組成物 - Google Patents

用於前列腺癌之治療的組成物 Download PDF

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Description

用於前列腺癌之治療的組成物
本發明係有關用於前列腺癌之治療的組成物。
 背景
前列腺癌係工業化世界之男性之死亡及罹病之主要原因。大多數之前列腺癌係依靠睪丸酮生長，且現今之管理未期前列腺癌之醫療方式包含雄激素去除。目的係使血清睪丸酮(T)降至低於去勢程度(T0.5 ng/mL)。此可藉由，例如，兩側睪丸切除術或藉由投用性腺激素釋放荷爾蒙(GnRH)受體激動劑而達成。
性腺激素釋放荷爾蒙(GnRH)係藉由下視丘產生之天然荷爾蒙，其與腦下垂體內之受體交互作用刺激黃體化荷爾蒙(LH)之產生。為減少LH產生，GnRH受體(GnRH-R)之激動劑，諸如，柳培林(Lupron)及戈舍瑞林，已被發展出。此等GnRH-R激動劑起始作用以刺激LH釋放，且僅於延長治療後用以使GnRH-R去敏化，如此，LH不再產生，最終造成抑制藉由睪丸之睪丸酮產生。但是，藉由激動劑起始刺激LH之產生導致於男性荷爾蒙產生之起始突升。此現象，稱為“睪丸酮突升”或“發作反應”，可持續長達二至四週，且會刺激前列腺癌，此會導致現今症候惡化或新症候(諸如，脊椎壓迫、骨骼疼痛，及泌尿道阻塞)出現。被採用以避免此問題之一方式已結合投用GnRH-R激動劑及抗雄激素(諸如，拂它邁或比卡魯胺)，稱為完全雄激素剝除治療(AAT)。但是，抗雄激素之使用係與嚴重之肝臟及腸胃道副作用有關。
性腺激素釋放荷爾蒙受體(GnRH-R)之拮抗劑已被發展克服與GnRH激動劑有關之“睪丸酮突升”或“發作反應”。GnRH拮抗劑競爭性地結合及阻絕GnRH受體，且造成LH及濾泡刺激荷爾蒙(FSH)分泌快速減少，藉此，降低睪丸酮之產生，且無起始之刺激/突升。但是，GnRH拮抗劑肽係經常與組織胺釋放活性之發生有關。
雖然於治療前列腺癌之雄激素剝除治療使用GnRH激動劑及拮抗劑已產生有希望之結果，但具有關於可利用藥物之相對安全性之顧慮。例如，GnRH拮抗劑AbarelixTM 被發現有嚴重過敏反應之危險性，包含具低血壓及昏厥之過敏症，且於某些情況亦發現於治療期間喪失功效。事實上，AbarelixTM (於美國係PlenaxisTM )終於被核准，但僅用於具未期前列腺癌之選擇患者，且因為顯然與此等問題有關之商業原因最後於2005年自市場回收。特別地，已暗示某些雄激素剝除治療會不利地影響心血管健康(見Yannucci等人(2006) J. Urology 176:520-525；及Etzioni等人(1999) J. Natl. Canc. Inst. 91:1033)。
本案申請人已發展出用於治療前列腺癌之第三代GnRH拮抗劑，地加瑞克(degarelix)。地加瑞克係GnRH之合成十肽拮抗劑。多中心隨機研究之長期評估證明地加瑞克係有效且可被接受，而無全身性過敏反應之證據(見Koechling等人，"各種GnRH拮抗劑對自人類皮膚釋放之組織胺之作用"；Poster,8th Int. Symp. GnRH Analogues in Cancer ＆ Human Rep.;subm. European J. Pharm.,March 2009)。一用於每月投藥之上市授權/新藥申請之申請係於2008年2月27日對FDA及EMEA提出。上市授權係於2008年12月24日由FDA及於2009年2月27日由EMEA給予。
但是，需要一治療型態，使血清睪丸酮長期(例如，1年或更久)維持低於0.5ng/mL同時使投藥要求達最小(且因此降低，例如，患者每月到醫院看診之需求)。
申請人發現為使血清睪丸酮於一更長期間維持低於0.5ng/mL(即，避免睪丸酮突破)，需以使(地加瑞克之)中間血漿波谷濃度維持高於9-10 ng/ml，較佳係高於11或12或13 ng/mL(見第1圖)之方式投用地加瑞克。先前之組成物(例如，每月投藥之組成物)不能避免睪丸酮突破持續3個月。但是，簡單地增加藥劑因為副作用之危險性且亦因為藥劑尺寸會變得不可管理而並非直接。
地加瑞克係以(地加瑞克乙酸鹽之)粉末配製，其被重新構成用於皮下注射之溶液。其係用於注射之水(“WFI”)或，依地加瑞克之劑量及濃度而定，以甘露醇溶液(例如，2.5%或5%)重新構成以維持等張性。
於水性介質，於5 mg/mL或以上之濃度，地加瑞克乙酸鹽證實成核依賴型原纖化，此賦予物質於注射位置形成活體內凝膠狀儲存物之能力。因此，於身體組織(諸如，血漿)接觸時，地加瑞克自發性地形成一凝膠儲存物。然後，地加瑞克係藉由持續方式擴散而自此儲存物釋出。地加瑞克原纖化係依循成核依賴型機構，且儲存物之性質因而主要係與地加瑞克濃度有關。
已提議地加瑞克係以二階段自儲存物釋放：於服藥後立即快速釋放，此說明高起始血漿量；及緩慢釋放階段，此決定維持期之血漿濃度量。於地加瑞克之藥物動力學(PK)模式，此二個別階段被描述為二個控制自儲存物之釋放之一級輸出階段：說明以快速吸收半衰期描述之起始快速釋放之快速輸出，說明以緩慢吸收半衰期描述之所觀察到之延長階段之緩慢輸出。
濃度-時間曲線(AUC)下之面積係與注射溶液之劑量及濃度有關。AUC係隨增加之劑量而增加，但若注射溶液之濃度增加，AUC減少。因此，當個別使用10、20、30、40，及60 mg/mL之濃度時，絕對生物利用度被估算係43.4%、40.0%、31.1%、27.4%，及21.3%；濃度增加係減少整體之生物利用度。觀察到增加濃度之實際優點係注射體積減少，且增加患者服從等之可能性。
申請人不可預期地發現以高劑量及高濃度投用地加瑞克，例如，如於維持階段施用般，係與地加瑞克自形成之儲存物較緩慢之釋放特性(與如上探討之地加瑞克生物利用度之整體減少)有關。此驚人效果意指投用界定劑量之界定高濃度之地加瑞克提供一儲存物，其釋放足夠之地加瑞克以具有所欲治療效果(即，所需之血漿濃度)，但係使其足夠緩慢地釋放以使血漿濃度長期(例如，對於足夠之起始劑量，係三個月或以上)維持於治療有效量。增加地加瑞克之濃度意指注射尺寸係可管理，即使於此等較高劑量，且具有持續釋放能力實際上增加之不可預期的益處。
 發明概要
申請人已發展一用於以高劑量及高濃度投用地加瑞克之組成物，當依據本發明投藥時，可提供持續釋放之地加瑞克而無需每月注射。
因此，依據本發明，於第一方面，提供一種用於治療前列腺癌之包含地加瑞克或其藥學上可接受之鹽(例如，乙酸鹽)之組成物，其中，此組成物包含溶於溶劑(例如，水性溶劑，例如，水)之地加瑞克之凍乾物及賦形劑(例如，共凍乾物，例如，糖，例如，甘露醇)，且係以200與300 mg間之地加瑞克之起始劑量以每毫升溶劑係20與80 mg間之地加瑞克之濃度投用至患者；其後於起始劑量後之14-56天係以320與550 mg間之地加瑞克之維持劑量以每毫升溶劑為50與80 mg間之地加瑞克之濃度；(選擇性地)其後係一或更多之另外之320與550 mg間之地加瑞克之維持劑量以每毫升溶劑係50與80 mg間之地加瑞克之濃度，以每一維持劑量間係56天至112天之間隔而投藥。
於一實施例，組成物係以200與300 mg間之起始劑量投用至患者；其後320與550 mg間之維持劑量於起始劑量後投用一個月，例如，28天；其後於維持劑量間之三個月間隔(例如，84天)施以一或更多之320與550 mg間之進一步之維持劑量。地加瑞克之起始劑量可為，例如，240 mg，以，例如，40 mg地加瑞克/毫升溶劑之濃度。此或每一維持劑量可為，例如，360 mg或480 mg，以，例如，60 mg地加瑞克/毫升溶劑之濃度。
地加瑞克(或其藥學上可接受之鹽)係以於一溶劑，例如，一水性溶劑，例如，水(例如，WFI)，或水及甘露醇等之溶液，內之液體溶液投藥。起始及維持劑量可藉由注射投藥。維持劑量較佳係以二注射物投藥，每一者係含有此維持劑量之(實質上)一半。組成物可於，例如，從起始劑量後28天提供一治療活性平均電漿波谷濃度之地加瑞克(9 ng/mL或更高之血漿濃度，較佳係10ng/mL或更高，例如，12 mg/mL或以上，其係以此項技藝已知之技術測量)，且可維持此治療活性濃度，例如，至少365天及/或此治療期。在此，“治療期”一辭意指長達此維持劑量被投用者；因此，“維持此治療活性濃度持續此治療劑”意指治療活性濃度被維持至少至最後之維持劑量被投藥為止。此組成物可於，例如，從始劑量後3天，例如，7天，例如，14天，例如，28天使患者之血清睪丸酮量降至0.5 ng/mL或更低，且可使血清睪丸酮量維持於0.5 ng/mL或更低持續，例如，至少365天及/或此治療期。
研究已建立240 mg(40 mg/mL)係有效起始劑量。於一個月之服藥方案研究，二(每個月)維持劑量，160 mg(40 mg/mL)及80 mg(20 mg/mL)，被證明從第28天至第364天個別具100%及98%之睪丸酮回應率而係有效。但是，240 mg、160 mg或80 mg之劑量不會使睪丸酮抑制於注射後持續3個月。因此，以240 mg(40 mg/mL)之起始劑量，一另外之劑量於3個月前(例如，第28天)係需要。以480 mg之‘真正’三個月之服藥療程之模擬[即，480mg之起始劑量，且於3、6、9個月具進一步之劑量]暗示波谷PK量(地加瑞克濃度)會於約8 ng/mL，此係不足夠。於0個月服藥且於1個月具另一服藥，此被認為一穩定態之量被快速達成且此(與組成、劑量及濃度一起)係重要。因為足夠之起始/裝填階段釋放以積聚地加瑞克血漿濃度；且同時足夠之長期釋放以達足夠高之穩定態濃度持續3個月之組合要求，使用較高劑量作為起始劑量以具有一‘真正’3個月儲存物並不可行。申請人驚人地發現界定之組成物可於，例如，從起始劑量後28天提供治療活性平均血漿濃度之地加瑞克(9 ng/mL或更高之血漿波谷濃度)，且可使此治療活性濃度維持，例如，至少365天及/或此治療期，而無需每月之維持劑量。更驚人地，申請人界定之組成物(當以此方式使用時)及治療係與和注射相關之副重量顯著增加(與以40 mg/mL之濃度投用240 mg之地加瑞克之劑量相比)係無關。特別值得記住於界定之維持劑量之高劑量(及濃度)之地加瑞克。
地加瑞克或其藥學上可接受之鹽之維持劑量之濃度可為從50至80 mg之地加瑞克/毫升溶劑，例如，50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80 mg/mL，例如，55至65 mg/mL。申請人發現以，例如，55至65 mg之地加瑞克/毫升溶劑，例如，60 mg/mL，之濃度投用，例如，360mg、480mg之維持劑量之地加瑞克或其藥學上可接受之鹽(例如，乙酸鹽)[藉由使包含地加瑞克之凍乾物及賦形劑(例如，共凍乾物，例如，甘露醇)溶劑一溶劑(例如，水)而形成]可能特別有效。於84天(3個月)間隔(例如，於起始劑量後28天(一個月)之第一維持劑量開始)以60mg地加瑞克/毫升溶劑之濃度投用480 mg之維持劑量之地加瑞克或其藥學上可接受之鹽可提供有效抑制睪丸酮(即使睪丸酮之降低移至低於0.5 ng/mL且維持低於此量避免睪丸酮突破)持續最高達1年或更久，而無顯著之不利作用可能性。無副作用於高劑量及二次注射係特別顯著；驚人地，與遠為較低之1個月之劑量(其係一次注射)相比時，於與注射有關之副作用並無增加。
依據本發明，於另一方面，提供一藥學製備物(例如，可注射之製備物)，其包含溶於一溶劑(例如，水性溶劑，例如，水)之地加瑞克或其藥學上可接受之鹽(例如，地加瑞克乙酸鹽)之凍乾物及一賦形劑(例如，共凍乾物，例如，甘露醇)，地加瑞克之濃度係每毫升溶劑為從40mg至80mg，較佳係50mg至80mg，之地加瑞克。地加瑞克或其藥學上可接受之鹽之濃度可為50與80 mg之地加瑞克/毫升溶劑，例如，50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80 mg/mL，例如，55至65 mg/mL。地加瑞克之量可為320mg與550mg之間(例如，350與490 mg之間；例如，440與520 mg之間)。地加瑞克之量可為，例如，240mg、360mg，或480mg。藥學製備物可，例如，藉由，例如，以單一注射，較佳係以二次注射等注射投藥。
依據本發明，於另一方面，提供一用於以每毫升之溶劑為從20mg至80mg之地加瑞克之濃度提供一包含溶於一溶劑(例如，水性溶劑，例如，水)之地加瑞克或其藥學上可接受之鹽(例如，地加瑞克乙酸鹽)之凍乾物及一賦形劑(例如，共凍乾物，例如，甘露醇)之組合物之具多零件之套組；此具多零件之套組包含一或多個用於地加瑞克或其藥學上可接受之鹽之凍乾物及賦形劑之容器(例如，玻璃瓶)；及一或多個用於溶劑之容器(例如，玻璃瓶，預填充之注射器)；選擇性之用於投藥(例如，注射)之裝置，例如，注射器及/或安全針、插管等)。此套組可選擇性地含有使溶劑於溶劑之容器(例如，預填充之注射器、玻璃瓶)及地加瑞克之容器(如，玻璃瓶)間轉移(改良式轉移)之裝置，例如，轉接器裝置，例如，轉接器)。套組亦可選擇性地含有一用以進一步改良或促進重新構成之裝置(例如，旋渦裝置)。套組可提供一具有20與80 mg/mL間，例如，50與80 mg/mL間，例如，55至65 mg/mL，例如，56、57、58、59、60、61、62、63、64 mg/mL，之地加瑞克濃度之溶液。地加瑞克之量可為220mg與550mg間之地加瑞克，例如，320mg與550mg間(例如，350與490 mg間；例如，440與520 mg間)。地加瑞克之量可為，例如，240mg、360mg，或480mg。於一實施例，一套組可提供一具有60 mg/mL濃度之480 mg地加瑞克之溶液。套組可包含，例如，二240mg地加瑞克之容器(例如，玻璃瓶)，及，例如，單一之液體(例如，10毫升之WFI)之容器(玻璃瓶)。熟習此項技藝者會輕易瞭解使每一玻璃瓶之地加瑞克與，例如，4.2 mL之WFI混合會提供一4毫升之60mg/mL濃度之約240mg地加瑞克之溶液，且此二玻璃瓶會一起構成8毫升之維持劑量，供以單一，或更佳地，以二次注射而注射。於另一實施例，套組可包含二240mg之地加瑞克(以具賦形劑之凍乾物)之容器(例如，玻璃瓶)及，例如，二預填充之注射器，其每一者含有WFI(4.2毫升)。熟習此項技藝者會輕易瞭解一含有4.2毫升WFI之預填充之注射器，當與來自此等溶器之一之240mg之地加瑞克混合時，會提供一4毫升之濃度約60mg/mL之約240mg地加瑞克之溶液(注射)，且二此等注射器及容器會一起構成供注射[以二次注射]之8毫升之維持劑量(480mg)。
依據本發明，於另一方面，提供一種治療前列腺癌之方法，包含對其需要之患者投用一包含溶於一溶劑之地加瑞克之凍乾物及賦形劑之組成物，此投用係以每毫升溶劑為20與80 mg間之地加瑞克之濃度之200與300 mg間之地加瑞克之起始劑量；於起始劑量後14-56天係以每毫升溶劑為50與80 mg間之地加瑞克之濃度之320與550 mg之地加瑞克之維持劑量；(選擇性地)於每一維持劑量間係56天至112天之間隔而投用之一或更多之以每毫升溶劑為50與80 mg間之地加瑞克之濃度之320與550 mg間之地加瑞克之進一步維持劑量。
地加瑞克可以200與300 mg間之起始劑量投用；其後係於起始劑量後28天(一個月)投用320與550 mg間之維持劑量；其後係以於維持劑量間84天(三個月)之間隔之一或更多之320與550 mg間之進一步之維持劑量。
地加瑞克或其藥學上可接受之鹽之維持劑量之濃度可為50與80 mg/mL間，例如，從55至65 mg/mL。
依據本發明，於另一方面，提供一套組，包含：至少一包含地加瑞克或其藥學上可接受之鹽之凍乾物及賦形劑之起始容器，其中，地加瑞克或其藥學上可接受之鹽之凍乾物係以範圍從200 mg至300 mg之量存在；至少一包含地加瑞克或其藥學上可接受之鹽之凍乾物及賦形劑之維持容器，其中，地加瑞克或其藥學上可接受之鹽之凍乾物係以範圍從320 mg至550 mg之量存在；及至少一包含一溶劑之容器。於一實施例，一套組可提供一60 mg/mL濃度之具有480 mg之地加瑞克之溶液。此套組可包含，例如，二具240mg之地加瑞克之容器(例如，玻璃瓶)及，例如，單一具液體(例如，6毫升或10毫升WFI)之容器(玻璃瓶)。熟習此項技藝者會輕易瞭解使每一玻璃瓶之地加瑞克與，例如，4.2毫升之WFI混合會提供一4毫升之60 mg/ml溶劑之濃度之約240mg之地加瑞克之溶液，且此二玻璃瓶一起會構成8毫升之維持劑量，供以單一或，更佳地，以二次注射而注射。
於另一實施例，依據本揭露內容之套組包含：至少一包含地加瑞克或其藥學上可接受之鹽之凍乾物及賦形劑之第一容器，其中，地加瑞克或其藥學上可接受之鹽之凍乾物係以範圍從320 mg至550 mg之量存在；及至少一包含一溶劑之第二容器。
依據本發明，於另一方面，提供一種製備用於治療其需要患者之前列腺癌之起始濃度及維持濃度之方法，包含：使至少一包含包含地加瑞克或其藥學上可接受之鹽之凍乾物及賦形劑之起始容器與至少一包含一溶劑之容器混合，其中，地加瑞克或其藥學上可接受之鹽之凍乾物及賦形劑被溶於此溶劑，以達成每毫升溶劑範圍為從20 mg至80 mg之地加瑞克之濃度而形成起始濃度；於形成起始劑量之範圍從14至56天之間隔後，使至少一包含地加瑞克或其藥學上可接受之鹽之凍乾物及賦形劑之維持容器與至少一含有一溶劑之第二容器混合，其中，地加瑞克或其藥學上可接受之鹽之凍乾物及賦形劑被溶於此溶劑，以達成每毫升溶劑範圍為從50 mg至80 mg之地加瑞克之濃度而形成維持濃度；且於從先前維持劑量之組合之範圍從56天至112天之間隔後，重複至少一次此至少一維持容器與至少一包含一溶劑之容器之組合形成維持濃度。
於本發明之另一方面，提供一種製備一用於治療前列腺癌之組成物之方法，包含：使至少一包含地加瑞克或其藥學上可接受之鹽之凍乾物及賦形劑之第一容器與至少一包含一溶劑之第二容器組合，其中，地加瑞克或其藥學上可接受之鹽之凍乾物及賦形劑被溶於此溶劑，以達成每毫升溶劑範圍為從50 mg至80 mg之地加瑞克之濃度而形成維持濃度。
有關於維持濃度，此製備方法可提供一具有50與80 mg/mL間，例如，55至65 mg/mL，例如，每毫升溶劑為56、57、58、59、60、61、62、63，或64 mg之地加瑞克，或其間之任何數值，之地加瑞克濃度之溶液。地加瑞克之劑量範圍可為從320 mg至550 mg(例如，350 mg至520 mg；例如，從440 mg至490 mg)。地加瑞克之劑量可為，例如，240 mg(起始劑量)、360 mg(維持劑量)或480 mg(維持劑量)。
 發明之詳細說明 圖式簡單說明
第1圖係治療成功率(具睪丸酮0.5 ng/mL之患者之比例)對血漿地加瑞克濃度之圖示。
第2圖係於各種三個月服藥方案後之中間地加瑞克波谷血漿濃度量及睪丸酮回應之圖示。
定義
在此，“起初劑量”、“起始劑量”及“裝填劑量”之用辭係可互換地使用。“血漿濃度”一辭意指“血漿波谷濃度”。
一個月之治療一般視為，且於現今描述之臨床試驗結果使用時係定義為28天。因此，二個月係指56天，三個月係指84天，四個月係指112天等。
“前列腺癌”一辭係指其間前列腺細胞變異且開始倍增失控之前列腺之任何癌。“前列腺癌”包含早期局部之前列腺癌；後期之局部末期前列腺癌(其間癌細胞自前列腺擴散(轉移)至身體之其它部份，特別是骨骼及淋巴結)。
地加瑞克及相關之藥學組成物
地加瑞克係一有效之GnRH拮抗劑，其係於5及6位置併入對-脲基-苯基丙胺酸之GnRH十肽(pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 )之類似物(Jiang等人(2001)J. Med. Chem. 44:453-67)。之類似物。其被指出用於治療具前列腺癌之患者，其間雄激素之剝除被賦予(包含已進行前列腺切除術或放射治療後具上升之PSA量之患者)。
地加瑞克係一選擇性GnRH受體拮抗劑(阻斷劑)，其競爭性且可逆地與腦下垂體GnRH受體結合，藉此，快速降低性腺激素及因此之睪丸酮(T)之釋放。前列腺癌係對睪丸酮剝除具敏感性，荷爾蒙敏感性之前列腺癌之治療之一基礎原理。不同於GnRH激動劑，GnRH受體阻斷劑未誘發黃體化荷爾蒙(LH)突升，及其後之睪丸酮突升/腫瘤刺激與治療開始後之可能症候發作。
活性成份地加瑞克係一含有七個非天然胺基酸，其五個係D-胺基酸，之合成線性十肽醯胺。此藥物係一乙酸鹽，但此物質之活性部份係呈自由鹼之地加瑞克。地加瑞克之乙酸鹽，係(於凍乾後後獲得係具低密度之)白色至灰白色之非結晶粉末。化學名稱係D-丙胺醯胺，N-乙醯基-3-(2-萘基)-D-丙胺醯基-4-氯-D-苯基丙胺醯基-3-(3-吡啶基)-D-丙胺醯基-L-絲胺醯基-4-[[[(4S)-六氫-2,6-二氧代-4-嘧啶基]羰基]胺基]-L-苯基丙胺醯基-4-[(胺基羰基)胺基]-D-苯基丙胺醯基-L亮胺醯基-N6-(1-甲基乙基)-L-賴胺醯基-L-脯胺醯基。其具有C82 H103 N18 O16 Cl之實驗式及1,632.3 Da之分子量。地加瑞克之化學結構已於前被顯示(EP 1003774、US 5,925,730、U.S. 6,214,798)，且可以化學式：Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(Hor)-D-4Aph(Cbm)-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH2 表示。
如下進一步詳細說明般，地加瑞克可被配製以供皮下(與靜脈內相反)投藥，一般係於腹部區域。如藉由皮下注射投藥之其它藥物般，注射位置可周期性地改變以使此治療適應注射位置之不舒適。一般，注射需於患者不會被曝置於壓力之區域，例如，不接近腰帶或皮帶且不接近肋骨。如下進一步詳細說明般，地加瑞克可被配製以供皮下(與靜脈內相反)投藥，一般係於腹部區域。如藉由皮下注射投藥之其它藥物般，注射位置可周期性地改變以使此治療適應注射位置之不舒適。一般，注射需於患者不會被曝置於壓力之區域，例如，不接近腰帶或皮帶且不接近肋骨。
藉由皮下或肌內注射投用地加瑞克係運作良好，但每天之注射一般對患者不是較佳，因此，一地加瑞克儲存組成物可如WO 03/006049及美國公告案第20050245455及20040038903號案更詳細描述般被使用。簡言之，地加瑞克之皮下投藥可使用儲存物技術進行，其間，肽係於(典型上)一至三個月期間自一凝膠狀儲存物釋放。地加瑞克(及相關之GnRH拮抗劑肽)對GnRH受體具高親和力，且係比其它GnRH類似物更可溶於水中。地加瑞克及此等相關之GnRH拮抗劑係能於皮下注射後形成一凝膠，且此膠可作為一儲存物，肽係於數週或甚至數個月期間自其釋放。
因此，地加瑞克可以一用於(與溶劑)重新構成一用於注射(例如，皮下注射，例如，形成一如上所述之儲存物)之溶液之粉末提供。此粉末可以一含有地加瑞克(例如，以乙酸鹽)及甘露醇之凍乾物提供。一適合之溶劑係水(例如，用於注射之水，或WFI)。此溶劑可於容器(例如，玻璃瓶)內提供，例如，含有6毫升之溶劑。例如，地加瑞克可以一含有120 mg之地加瑞克(乙酸鹽)之玻璃瓶提供，以供與3毫升之WFI重新構成，以使每一毫升之溶液含有約40 mg之地加瑞克；重新構成產生一含有約120 mg之地加瑞克之3毫升之用於注射之溶液。注射二此溶液提供40 mg/mL濃度之約240 mg之地加瑞克之起始劑量。於另一實施例，地加瑞克可以一含有240 mg之地加瑞克(乙酸鹽)之玻璃瓶提供。與約4 mL WFI重新構成後，每毫升之溶液含有約60 mg之地加瑞克。注射二此溶液提供60 mg/mL濃度之約480 mg之地加瑞克之維持劑量。於另一實施例，地加瑞克可以一含有180 mg之地加瑞克(乙酸鹽)之玻璃瓶提供。與約3 mL WFI重新構成後，每毫升之溶液含有約60 mg之地加瑞克。注射二此溶液提供60 mg/mL濃度之約360 mg之地加瑞克之維持劑量。用於注射之重新構成之溶液需被看出係視覺上澄清之液體。
地加瑞克之服藥方案可以2次之3毫升之約40 mg/mL之地加瑞克組成物之注射之240 mg之起始劑量，其後以二次之4毫升之約60 mg/mL之地加瑞克組成物之注射之480 mg之維持劑量而投用。
於投用起始劑量後，維持劑量係於範圍從14至56天之間隔後，諸如，14天、28天、56天或其間之任何間隔，且進一步係，例如，28天之間隔。維持劑量包含地加瑞克或其藥學上可接受之鹽、賦形劑，及溶劑。維持劑量範圍係320 mg至550 mg之地加瑞克或其藥學上可接受之鹽，例如，從320 mg、340 mg、360 mg、380 mg、400 mg、420 mg、440 mg、460 mg、480 mg、500 mg、520 mg、540 mg、550 mg，或其間之任何數值，且進一步地係例如，360 mg或480 mg之地加瑞克或其藥學上可接受之鹽。地加瑞克或其藥學上可接受之鹽之維持濃度範圍係從50 mg/mL至80 mg/mL，諸如，從50 mg/mL、55 mg/mL、60 mg/mL、65 mg/mL、70 mg/mL、75 mg/mL、80 mg/mL，或其間之任何數值，且進一步係例如，60 mg/mL之地加瑞克或其藥學上可接受之鹽。於一實施例，地加瑞克之服藥方案可於投用起始劑量後以二次4 mL之約60 mg/mL溶劑之注射而投用360 mg或480 mg之地加瑞克或其藥學上可接受之鹽作為維持劑量。
進一步之維持劑量可於投用第一維持劑量後以範圍從56天至112天之間隔投用，諸如，56天、84天、112天，或其間之任何間隔，且進一步係例如，84天。進一步維持劑量之投用可於需要時持續(例如，維持劑量可於前一維持劑量後56-112天投用)。進一步之維持劑量包含地加瑞克或其藥學上可接受之鹽、賦形劑，及溶劑。進一步之維持劑量範圍係從320 mg至550 mg之地加瑞克或其藥學上可接受之鹽，例如，從320 mg、340 mg、360 mg、380 mg、400 mg、420 mg、440 mg、460 mg、480 mg、500 mg、520 mg、540 mg、550 mg，或其間之任何數值，且進一步係例如，360 mg或480 mg之地加瑞克或其藥學上可接受之鹽。地加瑞克或其藥學上可接受之鹽之進一步之維持劑量濃度範圍係從50 mg/mL至80 mg/mL，諸如，從50 mg/mL、55 mg/mL、60 mg/mL、65 mg/mL、70 mg/mL、75 mg/mL、80 mg/mL，或其間之任何數值，且進一步係，例如，60 mg/mL之地加瑞克或其藥學上可接受之鹽。
投藥及劑量 實施例1-臨床試驗
在整個進行中之地加瑞克發展計劃，群體藥物動力學/藥效學(PK/PD)模式及模擬已被用以更佳瞭解PK及PD數據，及此等及其它參數間之關係。自先前研究獲得之結果證明7.34 ng/mL之中間波谷血漿地加瑞克濃度造成96%之患者於第28天達成0.5 ng/mL之血清睪丸酮(T)，且4.54 ng/mL之中間血漿濃度造成83%之相同族群患者於第84天具有T0.5 ng/mL。因為人口之變化性，被認為此中間血漿濃度可能不足以維持約95%之患者之長期睪丸酮抑制。因此提議投用之劑量對於一個月服藥方案計劃需於第3階段產生>9 ng/ml或更高之平均血清波谷地加瑞克量。
被去勢患者之比例[(T)0.5 ng/mL]與第28天後之地加瑞克濃度間之關係係例示於第1圖。此係以臨床研究之1473位前列腺癌患者之數據為基準，藉由使PK量分成0-1、1-2、2-3 ng/mL等之間隔，且使觀察到之比例對PK間隔中點作圖，並具有一具95%信賴間隔(CI)之平滑線。此指示若地加瑞克濃度維持高於9-10 ng/mL之臨界值，97%之患者被去勢。
因此，於一個月之服藥方案臨床計劃，顯示240 mg(40 mg/mL)之起始劑量提供95%之患者於前28天睪丸酮抑制達去勢量(T0.5 ng/mL)。80 mg(20 mg/mL)地加瑞克之維持劑量對於一個月之計劃係足夠。80 mg(20 mg/mL)之維持劑量之平均波谷量係約12 ng/mL。
因此，於一個月之地加瑞克服藥計劃，240 mg(40 mg/mL)被建立作為測試之最有效起始劑量。因此，240 mg(40 mg/mL)之起始劑量亦被用於三個月之服藥方案研究。於一個月之服藥方案研究，二維持劑量，160 mg(40 mg/mL)及80 mg(20 mg/mL)，被證實從第28天至第364天個別具100%及98%之睪丸酮回應率而係有效。但是，於一個月服藥方案計劃測量之劑量未能於注射後使睪丸酮抑制持續3個月。申請人發現240 mg(40 mg/mL)之起始劑量，於約第28天需要另一劑量。
三個月服藥方案第2階段研究三種不同之服藥方案。於240 mg/mL(40 mg/mL)之起始劑量後，240 mg之另外劑量於第28天提供，然後，於第3、6及9個月或於第4、7及10個月。240 mg之維持劑量於此研究起始係以40 mg/mL及60 mg/mL之濃度評估，其係以不同濃度之不同PK分佈而觀察之結果為基準。患者被隨機並列於三個不同之地加瑞克之三個月維持劑量方案之一：
於第1、3、6、9個月，240 mg(40 mg/mL)
於第1、3、6、9個月，240 mg(60 mg/mL)
於第1、4、7、10個月，240 mg(60 mg/mL)
此三個治療方案無一具有超過80%標記之下限信賴間隔；因此，證明於至少80%患者達成及維持睪丸酮於去勢量持續一年之功效之主要目的未被符合。申請人發現睪丸酮>0.5 ng/mL之時間之最重要預言者係治療期間之地加瑞克血漿量。因此，具較低地加瑞克血漿量之患者更可能於一年之治療期間具有>0.5 ng/mL之睪丸酮量。每個月之睪丸酮數據之分析指示患者於服藥後之二次看診維持抑制，但於3個月之下一次服藥前具有睪丸酮逃脫趨勢。個別患者數據顯示大部份之具睪丸酮突破之患者於再次服藥後被抑制；此應用於所有三個治療組。此與對於大部份患者，第一次發生睪丸酮量>0.5 ng/mL之時間係於前一服藥後三個月，波谷地加瑞克血漿量之時間，之觀察一致。於此研究之中間地加瑞克波谷量範圍係約6.5-7.5 ng/mL。此係遠低於被認為於約95%之患者使睪丸酮量維持於0.5 ng/mL所需之9-10 ng/mL之地加瑞克量，且指示需要較高維持劑量之地加瑞克。
因此，本研究包含240 mg(40 mg/mL)之起始地加瑞克劑量，其後係較高維持劑量之地加瑞克：即，替換地，360 mg(60 mg/mL)或480 mg(60 mg/mL)，後者係於第1、4、7及10個月投用。
參與試驗時之前列腺癌階段及時期
此研究係最近以133位之招收患者完成(計劃招收120)。基準疾病特性之變數係於第1表中對三個月服藥方案之第2階段研究而綜述。具有約10%之患者具局部癌症，其治療係具治癒目的。大部份患者具有7-10之葛利森(Gleason)評分，且大部份患者以ECOG性能評分係具正常活性。自診斷之平均前列腺癌(PCA)時間亦被顯示。
此研究係開放性，且患者於第0個月接受240 mg(40 mg/mL)之起始劑量，其後係二地加瑞克維持劑量方案之一：
於第1、4、7、10個月，360 mg(60 mg/mL)
於第1、4、7、10個月，480 mg(60 mg/mL)
起始劑量係以二次120 mg(40mg/ml)之注射經皮下投用。28天後，360 mg(濃度60 mg/mL，以2x3mL之注射提供)或480 mg(濃度60 mg/mL，以2x4mL之注射提供)之維持劑量被投用，亦以二次注射(每一者係240 mg)。其後，以三個月之間隔，維持劑量被提供，再次係以二次注射之型式。地加瑞克之重新構成及其後之皮下注射以形成儲存物之技術係熟習此項技藝者所知，且於說明書之先前部份探討。於每一次看診，血清睪丸酮、前列腺特定雄激素，及地加瑞克之血漿濃度係藉由此項技藝所知之技術測量。
從第28天至第364天之維持睪丸酮回應(T0.5 ng/mL)之累計機率係於第2表中以治療劑量顯示。與360 mg(60 mg/mL)劑量方案(89.0%)相比，較高之480 mg(60 mg/mL)之劑量顯示數值較大之治療回應(93.3%之患者維持去勢量之睪丸酮)。雖然非統計上明顯不同，但於具有大於90%之常規臨界值之真正抑制率之信賴包含機率之二治療方式間之差異係顯著：480 mg之治療方式產生79.9 %信賴度之真正抑制率係大於90%，而對於360 mg之治療方式，其僅係39.7%。
第3表顯示藉由研究門診之具睪丸酮抑制(T0.5 ng/mL)之患者之比例。
480 mg(60 mg/mL)之地加瑞克維持劑量於>95%之患者顯示維持之睪丸酮抑制。360 mg(60 mg/mL)之維持劑量於至少90%之患者具有維持之睪丸酮抑制。較低之數值發生於第7個月(第196天，90.6%)及第10個之(第280天，93.3%)之再次服藥前。總計，127位患者中之125位(98%)於第28天顯示低於去勢量之抑制睪丸酮量。
第2圖係於各種三個月服藥方案後之中間地加瑞克波谷血漿濃度量及睪丸酮回應之圖示。
第4表顯示藉由研究門診之於PSA之中間百分率變化。於第1個月後於PSA具進一步之降低，且中間降低於整個研究期被維持(96-97%之中間降低)。
不良事件
於2008年9月2日截止日期之數據，133位具前列腺癌之患者已於第2階段曝置於地加瑞克，如上所述實施例之三個月服藥方案臨床計劃(CS18)。
於CS18之任何治療組之>5%之患者報導之更普遍之治療時突發性不良事件係綜述如下(%值係480 mg及360 mg之劑量方式之總和)潮熱(34%)，注射位置疼痛(17%)，重量增加(11%)，高血壓(8%)，注射位置紅斑(7%)，睪丸萎縮(6%)，無力(5%)，關節痛(5%)，疲勞(5%)，男性女乳症(5%)，發熱(4%)，重量減少(5%)，發燒(4%)。立即全身性過敏反應已以較早之GnRH拮抗劑報導。於地加瑞克臨床計劃尚未報導立即過敏反應。
肝毒性之可能性已於臨床計劃廣泛評估，且如截止日數據般，此數據未顯示於地加瑞克治療後之肝官能之任何臨床顯著受損。
任何注射位置反應之發生率於實施例1係26%，且任何注射位置反應之發生率於此二劑量間係可相比擬。最頻繁報導之注射位置反應係注射位置疼痛(17%)。驚人地，此等數據係可與使用遠較低劑量(例如，240 mg)之地加瑞克之一個月服藥方案臨床計劃之結果相比擬。大部份之注射位置反應於強度係溫和至中等(每一者係11%)，且5%之患者報導係嚴重注射位置反應。六位報導嚴重注射位置反應之患者係以注射位置疼痛作為嚴重事件而報導。
結論
因此，申請人已發現藥效學(PD)劑量回應係與較高中間地加瑞克波谷量(於一年治療結束或最後可獲得之測量)與增加之地加瑞克劑量之藥物動力學(PK)/藥效學關聯性呈邏輯連貫。約7 ng/mL、10 ng/mL，及13 ng/mL之中間地加瑞克波谷血漿量被發現個別具240 mg、360 mg，及480 mg之維持劑量。此外，於以360 mg及480 mg之維持劑量治療之患者之不良事件發生率及式樣並無顯著差異。以睪丸酮抑制及PK結果為基礎，此間請求及於下界定之起始及維持劑量代表一有效之三個月服藥方案。
第1圖係治療成功率(具睪丸酮0.5 ng/mL之患者之比例)對血漿地加瑞克濃度之圖示。
第2圖係於各種三個月服藥方案後之中間地加瑞克波谷血漿濃度量及睪丸酮回應之圖示。

Claims (11)

  1. 一種含有供溶於一溶劑內之地加瑞克(degarelix)或其藥學上可接受之鹽之凍乾物及賦形劑的組成物用於製備治療前列腺癌之藥物的用途，其係依據下述療程給藥：(i)以200與300mg間之地加瑞克之起始劑量以每毫升溶劑係20與80mg間之地加瑞克之濃度投藥；(ii)以320與550mg間之地加瑞克之維持劑量以每毫升溶劑為50與80mg間之地加瑞克之濃度投藥，其中該起始劑量與該維持劑量之投藥間隔係14至56天；(iii)選擇性地，以一或更多之另外之320與550mg間之地加瑞克之維持劑量以每毫升溶劑係50與80mg間之地加瑞克之濃度投藥，其中每一維持劑量之投藥間隔係56天至112天。
  2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中，該賦形劑係甘露醇。
  3. 如申請專利範圍第1項之用途，其中，該溶劑係水。
  4. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該起始劑量與該維持劑量之投藥間隔係28天；以及該每一維持劑量之投藥間隔係84天。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之用途，其中，該起始劑量之濃度係每毫升溶劑為40mg之地加瑞克。
  6. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之用途，其中，該維持劑量之濃度係每毫升溶劑為55與65mg間之地加瑞克。
  7. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之用途，其中，該維 持劑量之濃度係每毫升溶劑為60mg之地加瑞克。
  8. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之用途，其中，地加瑞克之該起始劑量係240mg。
  9. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之用途，其中，該維持劑量係360mg或480mg。
  10. 一種含有供溶於一溶劑內之地加瑞克或其藥學上可接受之鹽之凍乾物及賦形劑的組成物用於製備治療前列腺癌之藥物的用途，其係依據下述療程給藥：(i)以240mg之地加瑞克之起始劑量以每毫升溶劑係40mg之地加瑞克之濃度投藥；(ii)以480mg之地加瑞克之維持劑量以每毫升溶劑為60mg之地加瑞克之濃度投藥，其中該起始劑量與該維持劑量之投藥間隔係28天；(iii)選擇性地，以一或更多之另外之480mg之地加瑞克之維持劑量以每毫升溶劑係60mg之地加瑞克之濃度投藥，其中每一維持劑量之投藥間隔係84天。
  11. 一種含有供溶於一溶劑內地加瑞克或其藥學上可接受之鹽之凍乾物及賦形劑之組成物用於治療前列腺癌之藥物的用途，其係依據下述療程給藥：(i)以240mg之地加瑞克之起始劑量以每毫升溶劑係40mg之地加瑞克之濃度投藥；(ii)以360mg之地加瑞克之維持劑量以每毫升溶劑為60mg之地加瑞克之濃度投藥，其中該起始劑量與該維持劑量之投藥間隔係28天；(iii)選擇性地，以一或更多之另外之360mg之地加瑞克之維持劑量以每毫升溶劑係60mg之地加瑞克之劑量濃度投藥，其中每一 維持劑量之投藥間隔係84天。
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