JP2012532188A - 良性前立腺肥大症を治療するための組成物 - Google Patents

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Abstract

良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）を治療するためのデガレリクスを含有する組成物。
【選択図】図１ａ

Description

本発明は良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）を治療するための組成物およびそれらの組成物を用いたＢＰＨの治療法に関する。
発明の背景
良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）（別名、良性前立腺肥大または良性前立腺性閉塞）は前立腺細胞の異常増殖によってその器官の良性肥大が起こる症状であり、これによって最終的には尿路閉塞および下部尿路症状が起こりうるものである。米国国立衛生研究所によれば、６０歳以上の男性の５０％以上、７０歳以上では９０％に上る男性がＢＰＨに罹患している。
ＢＰＨは手術によって前立腺組織を切除することによって治療できる。これによって前立腺の物理的な体積が減少し、閉塞および泌尿器症状が低減する。前立腺の経尿道的前立腺切除術（ＴＵＲＰ）はＢＰＨによる泌尿器症状の代表的な外科的治療である。この治療は有効であり、忍容性もほぼ良好であるが、尿失禁および逆行性射精などの術後罹患を伴う。結果として、ＴＵＲＰは有効であるが最終手段と見なされており、薬物療法が症候性ＢＰＨの第１選択治療とされてきた。
ＢＰＨ患者の第１の治療目標は下部尿路症状の緩和および疾病の進行、特に急性尿閉および手術必要性のリスクの予防である。進行のリスクは前立腺の体積に直接関連する。従って、前立腺の体積を低減する薬剤は、疾病進行の予防に最大の効果を示すことが明らかになっている。現在、２種類の薬剤、α遮断薬および５α還元酵素阻害剤がＢＰＨ治療に認可されている。５α還元酵素阻害剤のみが（単独で、またはα遮断薬との併用で）、前立腺の体積を低減し、急性尿閉およびＢＰＨ手術必要性のリスクを予防することが明らかになっている。
現在利用可能な薬剤はＢＰＨにおける下部尿路症状を有意に改善しうるが、相当数の患者にはこの治療が有益ではないか、または忍容性がない。現行の薬物療法による改善の度合い（magnitude）（ＩＰＳＳスコア（後述）で評価）は、外科的治療で得られる結果に匹敵するものではない（図２参照）。従って、十分な忍容性があり、効果の面で手術に匹敵する、またはそれより優れた、改善された薬物療法が必要とされている。更に、現在利用可能な薬物は、あるとき治療の中止またはコンプライアンス不足に至る既知の副作用を伴う。それらには、α遮断薬では顕著な目まいおよび逆行性射精、５α還元酵素阻害剤ではインポテンスおよび性欲減退がある。従って、改善された安全性プロファイルおよび／または改善された患者のコンプライアンスを有する薬物療法も必要とされている。
発明の概要
本発明の第１の観点では、良性前立腺肥大症の治療のための（治療に使用するための）医薬組成物を提供する；医薬組成物は４ｍｇから７９ｍｇ（例えば９から３３ｍｇ）のデガレリクスまたは医薬的に許容されるその塩（例えば酢酸塩）および溶媒を含有する；ここで、溶媒中のデガレリクスまたはその塩の濃度は５から８０ｍｇ／ｍＬ、例えば１０から７５ｍｇ／ｍＬ、例えば２０から６０ｍｇ／ｍＬ、例えば２５から５０ｍｇ／ｍＬ、例えば３５から４５ｍｇ／ｍＬ（例えば４０ｍｇ／ｍＬ）である。
組成物は（当該分野で公知のような、例えばシリンジによる、例えばダブルチャンバーシリンジまたは（例えばインジェクター「ペン」用の）ダブルチャンバーカートリッジによる）注射用であってもよい。
好ましくは、組成物は単回投与用であってもよい。組成物の投与は１回またはそれ以上の投与で、例えば（例えば１から２１日（例えば１４日）の）間隔をおいた２回投与で行ってもよい。
組成物は賦形剤（例えば糖、例えば糖アルコール、例えばマンニトール）を更に含有してもよい。デガレリクスまたはその塩は賦形剤との共凍結乾燥物（colyophilisate）であってもよい。溶媒は、例えば水、または水とマンニトールの混合物であってもよい。組成物は、例えば４ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、２０ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３２ｍｇ、３６ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、または６４ｍｇのデガレリクスまたはその塩を含有してもよい。組成物は、例えば９から３３ｍｇのデガレリクスまたはその塩、例えば１０から３０ｍｇのデガレリクスまたはその塩、例えば１２から２８ｍｇのデガレリクスまたはその塩、例えば１５から２５ｍｇのデガレリクスまたはその塩、例えば１７から２３ｍｇのデガレリクスまたはその塩を含有してもよい。組成物は、例えば１０から４０ｍｇのデガレリクスまたはその塩を含有してもよい。組成物は、溶媒中のデガレリクス（またはその塩）の濃度が５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、または８０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは４０ｍｇ／ｍＬであってもよい。本発明に係る好ましい組成物は１０ｍｇ、１６ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、または３２ｍｇのデガレリクス（例えば酢酸デガレリクスとして）および溶媒（例えば水）を含有し、溶媒中のデガレリクス（例えば酢酸塩）の濃度は４０ｍｇ／ｍＬである。
出願人はＧｎＲＨの合成デカペプチド・アンタゴニスト、デガレリクスを開発したが、これは前立腺癌の治療への使用が認可されている。１ヶ月製剤の販売承認（marketing authorisation）／新薬承認申請（new drug application）は２００８年２月にＦＤＡおよびＥＭＥＡに提出された。販売承認は、２００８年１２月２４日にＦＤＡによって、２００９年２月１７日にＥＭＥＡによって認可された。出願人は、前立腺癌の治療における有効投与量が、テストステロンの血清レベルを去勢レベル未満（すなわち５０ｎｇ／ｄＬ（０．５ｎｇ／Ｌ）未満の血清中濃度）まで低下させ、血漿中テストステロンをこのレベルに保持する量であることを発見した。それらの投与量は、一般に２４０ｍｇまたはそれ以上の範囲である。
出願人は、驚くべきことに、これよりかなり低い用量のデガレリクス（例えば１０ｍｇから３５ｍｇの範囲のデガレリクス）を（例えば４０ｍｇ／ｍＬの濃度で）溶液として投与することが、良性前立腺肥大症の治療に安全かつ有効であり得ることを発見した。これらの用量レベルでは、治療的に有効なテストステロン抑制が起こると同時に、血漿中テストステロンが去勢レベル未満となる期間（前立腺癌治療にはこれが必要とされるのに反して）および随伴する副作用は最小限に抑えられる。
出願人は、定期的に(例えば３から１８ヶ月毎の、例えば６または１２ヶ月毎に)投与すると、本発明に係る組成物がＢＰＨ治療に有効であり得ることを発見した。従って、例えば３０または３２ｍｇのデガレリクスおよび水を、デガレリクス／水＝４０ｍｇ／ｍＬの濃度で含有する組成物を、６または１２ヶ月毎に投与する。認識されるように、組成物の投与は、例えば１５ｍｇ（または１６ｍｇ）のデガレリクスの組成物／投与を２つ／２回、例えば１４日の間隔で行ってもよい（また組成物の更なる投与を、例えば１２ヶ月後に、１または２回の投与で行ってもよい）。
本明細書で使用する「良性前立腺肥大症の治療」という用語は以下を含む：ＢＰＨに伴う下部尿路症状（例えば、いわゆる「蓄尿症状」、例えば頻尿、尿意切迫感、排尿障害、夜間多尿、切迫尿失禁；および／または「排尿症状」、例えば尿勢低下（poor stream）、排尿躊躇、終末尿滴下、残尿（incomplete voiding）、溢流性尿失禁）の１つもしくはそれ以上を緩和するための治療（ＩＰＳＳスコア（後述）の低下によって表される）；疾病の進行を遅延もしくは予防する、および／もしくは急性尿閉のリスクを低下する、および／もしくは手術必要性を低下もしくは遅延するための治療、および／または、前立腺の体積を低減する治療、および／または患者のクオリティーオブライフを向上させるための治療（例えばＩＰＳＳ−ＱＯＬ質問表（後述）での改善またはＢＰＨ Ｉｍｐａｃｔ Ｉｎｄｅｘの改善として表される）、および／またはＱｍａｘ(後述)を改善（増加）するための治療。
本発明の更なる観点では、４ｍｇから７９ｍｇ（例えば９から３３ｍｇ）のデガレリクスまたは医薬的に許容されるその塩（例えば酢酸塩）および溶媒を含有する（医薬）製剤を提供し、ここで溶媒中のデガレリクスまたはその塩の濃度は５から８０ｍｇ／ｍＬ、例えば１０から７５ｍｇ／ｍＬ、例えば２０から６０ｍｇ／ｍＬ、例えば２５から５０ｍｇ／ｍＬ、例えば３５から４５ｍｇ／ｍＬ（例えば４０ｍｇ／ｍＬ）である。製剤は賦形剤（例えば糖、例えば糖アルコール、例えばマンニトール）を更に含有してもよい。デガレリクスまたはその塩は賦形剤との共凍結乾燥物であってもよい。溶媒は、例えば水、または水とマンニトールの混合物であってもよい。医薬製剤は、例えば４ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、２０ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３２ｍｇ、３６ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、または６４ｍｇのデガレリクスまたはその塩を含有してもよい。製剤は、例えば９から３３ｍｇのデガレリクスまたはその塩、例えば１０から３０ｍｇのデガレリクスまたはその塩、例えば１２から２８ｍｇのデガレリクスまたはその塩、例えば１５から２５ｍｇのデガレリクスまたはその塩、例えば１７から２３ｍｇのデガレリクスまたはその塩を含有してもよい。製剤は、溶媒中のデガレリクス（またはその塩）の濃度が５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、または８０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは４０ｍｇ／ｍＬであってもよい。本発明に係る好ましい医薬製剤は１０ｍｇ、１６ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、または３２ｍｇのデガレリクス（例えば酢酸デガレリクスとして）および溶媒（例えば水）を含有し、溶媒中のデガレリクス（例えば酢酸塩）の濃度は４０ｍｇ／ｍＬである。
医薬製剤を（ＢＰＨの治療のために）定期的に、例えば３から１８ヶ月毎、例えば６ヶ月毎または１年毎に投与してもよい。
本発明の更なる観点では、被験体（subject）における良性前立腺肥大症の治療法を提供する。方法は４ｍｇから７９ｍｇ（例えば９から３３ｍｇ、１０から４０ｍｇ）のデガレリクスまたは医薬的に許容されるその塩（例えば酢酸塩）および溶媒（例えば水）を含有する医薬組成物を被験体に投与する段階を含み、ここで溶媒中のデガレリクスまたはその塩の濃度は５から８０ｍｇ／ｍＬ、例えば１０から７５ｍｇ／ｍＬ、例えば２０から６０ｍｇ／ｍＬ、例えば２５から５０ｍｇ／ｍＬ、例えば３５から４５ｍｇ／ｍＬ（例えば４０ｍｇ／ｍＬ）である。好ましくは、組成物は１回投与のためのものである。組成物は１またはそれ以上の投与で、例えば２回の投与で、１から２１日（例えば１４日）の間隔をおいて投与してもよい。方法は、前の投与の３から１８（例えば６から１２）ヶ月後に、患者への医薬化合物の投与を少なくとも１回反復することを更に含んでもよい。医薬組成物は賦形剤（例えば糖、例えば糖アルコール、例えばマンニトール）を更に含有してもよい。デガレリクスまたはその塩は賦形剤との共凍結乾燥物であってもよい。
本発明の更なる観点では、４ｍｇから７９ｍｇ（例えば９から３３ｍｇ、１０から４０ｍｇ）のデガレリクスまたは医薬的に許容されるその塩（例えば酢酸塩）および溶媒を含有する組成物（または医薬製剤）を提供する（例えば再構成する（reconstituting））ためのパーツキット（kit of parts）を提供する；ここで溶媒中のデガレリクスまたはその塩の濃度は５から８０ｍｇ／ｍＬ、例えば１０から７５ｍｇ／ｍＬ、例えば２０から６０ｍｇ／ｍＬ、例えば２５から５０ｍｇ／ｍＬ、例えば３５から４５ｍｇ／ｍＬ（例えば４０ｍｇ／ｍＬ）であり；パーツキットは（例えば賦形剤との共凍結乾燥物として）デガレリクスまたは医薬的に許容されるその塩を包含するための１つまたはそれ以上の容器（例えばバイアル、薬剤充填済み注射器など）および溶媒を包含するための１つまたはそれ以上の容器（例えばバイアル、薬剤充填済み注射器など）を（必要により再構成のためのデバイスと共に）含有する。
組成物は賦形剤（例えば糖、例えば糖アルコール、例えばマンニトール）を更に含有してもよい。デガレリクスまたはその塩は賦形剤との共凍結乾燥物であってもよい。溶媒は、例えば水、または水とマンニトールの混合物であってもよい。組成物は、例えば４ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、２０ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３２ｍｇ、３６ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、または６４ｍｇのデガレリクスまたはその塩を含有してもよい。組成物は、例えば９から３３ｍｇのデガレリクスまたはその塩、例えば１０から３０ｍｇのデガレリクスまたはその塩、例えば１２から２８ｍｇのデガレリクスまたはその塩、例えば１５から２５ｍｇのデガレリクスまたはその塩、例えば１７から２３ｍｇのデガレリクスまたはその塩を含有してもよい。組成物は、溶媒中のデガレリクス（またはその塩）の濃度が５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、または８０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは４０ｍｇ／ｍＬであってもよい。本発明に係る好ましい組成物は１６または３０または３２または６４ｍｇのデガレリクス（例えば酢酸デガレリクスとして）および溶媒（例えば水）を含有し、溶媒中のデガレリクス（例えば酢酸塩）の濃度は４０ｍｇ／ｍＬである。
本発明の更なる観点では、良性前立腺肥大症を治療するための組成物の調製法を提供し、方法は、４ｍｇから７９ｍｇ（例えば９から３３ｍｇ、１０から４０ｍｇ）のデガレリクスまたは医薬的に許容されるその塩を含有する組成物または医薬製剤を包含する少なくとも１つの第１の容器、および、溶媒（例えば水）を包含する少なくとも１つの第２の容器を組み合わせること（combining）を含み、ここで溶媒中のデガレリクスまたはその塩の濃度は５から８０ｍｇ／ｍＬ、例えば１０から７５ｍｇ／ｍＬ、例えば２０から６０ｍｇ／ｍＬ、例えば２５から５０ｍｇ／ｍＬ、例えば３５から４５ｍｇ／ｍＬ（例えば４０ｍｇ／ｍＬ）である。医薬組成物は賦形剤（例えば糖、例えば糖アルコール、例えばマンニトール）を更に含有してもよい。デガレリクスまたはその塩は賦形剤との共凍結乾燥物であってもよい。
図１ａは、来院および投与毎のＩＰＳＳスコア合計を示すグラフである（開始から４２日間の試験）。 図１ｂは、ＩＰＳＳのベースラインからの変化を示すグラフである（開始から４２日間の試験。６、９、および１２ヶ月のフォローアップを含む）。 図１ｃは、過去１週間の尿路閉塞の症状（残尿感、頻尿、排尿躊躇、尿意切迫感、尿勢低下、腹圧排尿（straining）、夜間多尿）を評価するＩＰＳＳの７つの質問（Ｑ１−Ｑ７）を、来院および投与毎のＩＰＳＳスコアを表すグラフと共に示す（開始から４２日間の試験）。 内科的および外科的治療におけるＩＰＳＳスコア変化の比較を示すグラフである（情報源：AUA Guideline on the Management of Benign Prostatic Hyperplasia（2006））。 テストステロン濃度／時間プロファイルから得た薬力学的エンドポイントの概要である。
定義と用語
本明細書で使用する「血漿中濃度」という用語は、「血漿中トラフ濃度」と同義に使用される。
本明細書で使用する「投与する」、「投与」、または「投与すること」という用語は（ｉ）医療従事者もしくは医療従事者の委任代理人によって、または医療従事者の指示に基づいて、デガレリクスを供与、施与、投薬、および／または処方すること、および（ｉｉ）患者または人自身によってデガレリクスを投薬、摂取、または注射することをいう。
デガレリクスおよび関連する医薬製剤
デガレリクスは有効なＧｎＲＨアンタゴニストであって、ＧｎＲＨデカペプチド（pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2）の５位および６位にｐ−ウレイド-フェニルアラニンを導入した類似体である（Jiangら（2001）J. Med. Chem. 44:453-67）。デガレリクスは選択的ＧｎＲＨ受容体アンタゴニスト（遮断薬）であり、下垂体ＧｎＲＨ受容体に競合的かつ可逆的に結合し、ゴナドトロピン、そして結果としてテストステロン（Ｔ）の放出を迅速に低下させる。これは、アンドロゲン欠乏が必要とされる（warranted）前立腺癌患者（前立腺切除または放射線療法を行った後のＰＳＡ高値患者を含む）の治療に適応される。ＧｎＲＨアゴニストとは異なり、ＧｎＲＨ受容体遮断薬は治療開始後の黄体形成ホルモン（ＬＨ）の急上昇およびそれに続くテストステロン急上昇／腫瘍刺激、および起こりうる症候性発赤を誘導しない。
活性成分デガレリクスは７つの非天然アミノ酸を含有する合成直鎖デカペプチドアミドであり、うち５つはＤ−アミノ酸である。原薬は酢酸塩であるが、物質の活性部分は遊離塩基型のデガレリクスである。デガレリクスの酢酸塩は（凍結乾燥後に得られる低密度の）白色からオフホワイト色の非晶質粉末である。化学名はＤ−アラニンアミド，Ｎ−アセチル−３−（２−ナフタレニル）−Ｄ−アラニル−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル−３−（３−ピリジニル）−Ｄ−アラニル−Ｌ−セリル−４−［［［（４S）−ヘキサヒドロ−２，６−ジオキソ−４−ピリミジニル］カルボニル］アミノ］−Ｌ−フェニルアラニル−４−［（アミノカルボニル）アミノ］−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル−Ｎ６−（１−メチルエチル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリルである。実験式はＣ82Ｈ103Ｎ18Ｏ16Ｃｌであり、分子量は１，６３２．３Ｄａである。デガレリクスの化学構造は既に報告されており（欧州特許第1003774号、米国特許第5,925,730号、米国特許第6,214,798号）、以下の式で表される：
Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(Hor)-D-4Aph(Cbm)-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH2
投与および用量
デガレリクスは、以下で詳述するように、（一般に腹部における）皮下（静脈内ではなく）投与用に調製してもよい。当然ながら、投与は当該分野で公知の他の方法（例えば筋肉内、経口、経皮など）で行ってもよい。皮下注射によって投与する他の薬剤の場合と同様に、注射部位の不快感に合わせて注射部位を定期的に変更しながら治療を行ってもよい。一般に、注射は患者が圧力を受けない（例えばウエストバンドまたはベルトの近傍や肋骨の付近ではない）部位に施与する。
皮下または筋肉内注射によるデガレリクスの投与は良好に作用するが、毎日の注射は一般的に患者に好まれないため、デガレリクスのデポー製剤を利用してもよい（WO 03/006049および米国特許第20050245455号および第20040038903号に詳述されている）。簡潔に記載すると、デガレリクスの皮下投与はデポー法によって行ってもよく、これはペプチドがゲル様のデポーから（一般に）１から３ヶ月間の期間にわたって放出されるものである。デガレリクス（および関連するＧｎＲＨアンタゴニスト・ペプチド）はＧｎＲＨ受容体に高い親和性を有し、他のＧｎＲＨ類似体よりはるかに水溶性が高い。デガレリクスおよびそれに関連するＧｎＲＨアンタゴニストは皮下注射後にゲルを形成させることができ、このゲルがデポーとして作用し、ここからペプチドが数週間または数ヶ月にわたって放出される。
従って、デガレリクスを注射（例えば上記のデポーを形成するための、例えば皮下注射）用の溶液として（溶媒で）再構成するための粉末として提供してもよい。粉末はデガレリクス（例えば酢酸塩として）およびマンニトールを含有する凍結乾燥物として提供してもよい。好適な溶媒は水（例えば注射用水またはＷＦＩ）である。溶媒は、（例えば５ｍＬまたは６ｍＬの溶媒を含有する）容器（例えばバイアル、薬剤充填済み注射器など）に入れて提供してもよい。
例えば、デガレリクスは４０ｍｇのデガレリクス（酢酸塩）を含有するバイアル入りで提供してもよい。約１．１ｍＬのＷＦＩで再構成すると、射出可能な溶液の量は１ｍＬ（約４０ｍｇのデガレリクスを含有）となる。１ｍＬの溶液を（例えば注射によって）投与すると、（約）４０ｍｇ用量のデガレリクスが４０ｍｇ／ｍＬの濃度で提供される；０．７５ｍＬの溶液を（例えば注射によって）投与すると、（約）３０ｍｇ用量のデガレリクスが４０ｍｇ／ｍＬの濃度で提供される；０．６２５ｍＬの溶液を（例えば注射によって）投与すると、（約）２５ｍｇ用量のデガレリクスが４０ｍｇ／ｍＬの濃度で提供される；０．５ｍＬの溶液を投与すると、（約）２０ｍｇ用量のデガレリクスが４０ｍｇ／ｍＬの濃度で提供される；０．３７５ｍＬの溶液を（例えば注射によって）投与すると、（約）１５ｍｇ用量のデガレリクスが４０ｍｇ／ｍＬの濃度で提供される；０．２５ｍＬの溶液を（例えば注射によって）投与すると、（約）１０ｍｇ用量のデガレリクスが４０ｍｇ／ｍＬの濃度で提供される；０．８ｍＬの溶液を投与すると、（約）３２ｍｇ用量のデガレリクスが４０ｍｇ／ｍＬの濃度で提供される；０．６ｍＬの溶液を（例えば注射によって）投与すると、（約）２４ｍｇ用量のデガレリクスが４０ｍｇ／ｍＬの濃度で提供される；０．４ｍＬの溶液を（例えば注射によって）投与すると、（約）１６ｍｇ用量のデガレリクスが４０ｍｇ／ｍＬの濃度で提供される；０．２ｍＬの溶液を投与すると、（約）８ｍｇ用量のデガレリクスが４０ｍｇ／ｍＬの濃度で提供される；そして、０．１ｍＬの溶液を投与すると、（約）４ｍｇ用量のデガレリクスが４０ｍｇ／ｍＬの濃度で提供される。
別の例では、デガレリクスは１２０ｍｇのデガレリクス（酢酸塩）を含有するバイアル入りで提供し、３ｍＬのＷＦＩで再構成して溶液１ｍＬ当たり約４０ｍｇのデガレリクスを含有するようにしてもよい；再構成により、約１２０ｍｇのデガレリクスを含有する溶液３ｍＬが得られる。１ｍＬの溶液を（例えば注射によって）投与すると、（約）４０ｍｇ用量のデガレリクスが４０ｍｇ／ｍＬの濃度で提供される；０．４ｍＬの溶液を（例えば注射によって）投与すると、（約）１６ｍｇ用量のデガレリクスが４０ｍｇ／ｍＬの濃度で提供される；０．８ｍＬの溶液を（例えば注射によって）投与すると、（約）３２ｍｇ用量のデガレリクスが４０ｍｇ／ｍＬの濃度で提供される；１．６ｍＬの溶液を投与すると、（約）６４ｍｇ用量のデガレリクスが４０ｍｇ／ｍＬの濃度で提供される。
再構成された注射用液は、視覚的に透明な液体として理解される。
デガレリクスの投与計画は、単回投与（例えば３２ｍｇを約４０ｍｇ／ｍＬのデガレリクス製剤０．８ｍＬの１回注射で投与）であってもよい。一定期間（例えば６または１２ヶ月）後に投与を反復し、ＢＰＨの「間欠的抑制（intermittent suppression）」を行ってもよい。
あるいはまた、例えば３２ｍｇ用量（「有効量」）のデガレリクスを、１回目の用量として例えば１６ｍｇを約４０ｍｇ／ｍＬのデガレリクス製剤０．４ｍＬの１回注射で投与し；その１４日後に、２回目の用量として例えば１６ｍｇを約４０ｍｇ／ｍＬのデガレリクス製剤０．４ｍＬの１回注射で投与してもよい。一定期間（例えば１２ヶ月）後に３２ｍｇの「有効量」を反復し（１回投与、または１６ｍｇずつの２回投与で）、ＢＰＨの「間欠的抑制」治療を行ってもよい。
実施例１−臨床試験
試験デザインの説明
試験の目的は、一時的に短期間だけ血清中テストステロン濃度を去勢レベル（０．５ｎｇ／ｍＬと定義される）またはそれ未満まで低下させるための、デガレリクスの可能性を検討することである。有効性の兆候を検知するために、ＢＰＨと診断された患者を試験の被験者として選択した。試験集団は以下を示すＢＰＨ罹患男性である：前立腺の体積が３０ｍＬより大きい、最大尿流量が１２ｍＬ／ｓ（一部例外あり）、ＩＰＳＳスコアが少なくとも１３、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）の血清中濃度が１０ｎｇ／ｍＬ未満、そして前立腺癌の兆候（evidence）がない。全体で５２名のＢＰＨ患者を、無作為に１３名ずつ、４つの並行群に振り分けた。
患者に以下の投与のいずれかを無作為に割り当てた：０日目に６４ｍｇのデガレリクスを１回注射（以下、「６４ｍｇ」）；０日目および１４日目に３２ｍｇのデガレリクスを１回ずつ注射（以下、「３２＋３２ｍｇ」）；０日目に３２ｍｇのデガレリクスを１回注射（「３２ｍｇ」）；または、０日目および１４日目に１６ｍｇのデガレリクスを１回ずつ注射（「１６＋１６ｍｇ」）
各患者および投与毎に、５ｍＬの注射用水のアンプル１本およびデガレリクスのバイアル１本（総射出用量１２０ｍｇ）を使用した。再構成には、３ｍＬの注射用水をデガレリクスのバイアルに添加し、４０ｍｇ／ｍＬの濃度の溶液を得た。以下の容量を投与した：１６ｍｇ（ずつ）の投与には０．４ｍＬ；３２ｍｇ（ずつ）の投与には０．８ｍＬ；または６４ｍｇの投与には１．６ｍＬ。この用量を腹深部への皮下注射によって投与した。
各患者について、スクリーニング時（例えば−７日）、０日目（「ベースライン」）、１４日目、２８日目、および４２日目に以下のパラメータを（後述の方法によって）測定または評価した：
１］患者からの報告による転帰 − 泌尿器の罹患状態、性機能、および泌尿器症状に起因する総体的なクオリティーオブライフ（ＱｏＬ）に対するデガレリクスの影響を、患者から報告された質問表（ＩＰＳＳ、ＩＩＥＦ、およびＩＰＳＳ−総体的ＱｏＬ（IPSS-global QoL））を用いて評価；および
２］有効性エンドポイント − 最大尿流、排尿後残尿量、および前立腺体積の測定値。
薬力学的エンドポイントの測定も行った。治療期間中のテストステロン、ＤＨＴ、およびＳＨＢＧ（遊離テストステロン算出のため）の血清中濃度の定量分析を３重複試験で、液体クロマトグラフィー法（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）を用い、当該分野で公知の方法によって行った。テストステロンの結果について以下で検討する。
最初の６週間の治療期間で予備的研究を行った後、長期有効性を調べる１２ヶ月のフォローアップ期間を開始した。６ヶ月のフォローアップ後の主な有効性変数（ＩＰＳＳ、ＩＰＳＳ−総体的ＱｏＬ、前立腺体積、尿流、および排尿後残尿量。後述の方法で測定）の中間データを表１、２、３、図１ｂに、９および１２ヶ月でのＩＰＳＳデータの一部を図１ｂに示す。
安全性／副作用
試験中に記録された副作用（データ未掲載）は、一般的によく知られるデガレリクス皮下投与の副作用であり、安全性に関する懸念をもたらすものではなかった。
結果
１．患者からの報告による転帰
泌尿器の罹患状態、性機能、および泌尿器症状に起因する総体的なクオリティーオブライフ（ＱｏＬ）に対するデガレリクスの影響を評価するため、患者から報告された質問表（ＩＰＳＳ、ＩＩＥＦ、およびＩＰＳＳ−総体的ＱｏＬ）を用いた。患者による質問表への解答は、外来の際に標準的な手順に従って行った。
国際前立腺症状スコア（International Prostate Specific Symptom Score）（ＩＰＳＳ）および総体的ＱｏＬ質問表
ＩＰＳＳは１９９１年に米国泌尿器科学会（American Urological Association）によって、ＢＰＨに関連する泌尿器症状の重篤度を評価するために開発された（Barry, M.J.ら, The American Urological Association symptom index for benign prostatic hyperplasia. The Measurement Committee of the American Urological Association. J Urol, 1992. 148(5): p. 1549-57; discussion 1564）。臨床試験において広く使用され、広範な検証がなされてきており、その心理測定的特性は、オリジナル・バージョン（過去１ヶ月を回想）、並びに本研究で使用する「急性」バージョン（過去１週間を回想）で十分実証されている。ＷＨＯはＢＰＨを評価するためにこの手段を使用することを推奨しており、下部尿路症状の評価のための国際的に容認される標準的な質問表であると見なされる。
患者に、泌尿器症状を評価するためにＩＰＳＳ質問表を記入するように依頼した。ＩＰＳＳは患者によって記入される質問表であり、過去１週間の尿路閉塞の症状（残尿感、頻尿、排尿躊躇、尿意切迫感、尿勢低下、腹圧排尿、夜間多尿）を評価するための７つの項目を含む。泌尿器症状についてのそれぞれの質問に０から５までのスコアを付ける（数字が大きいほど特定の症状の重篤度が高い）。従って、スコアの合計は０から３５の範囲となる（０−７：軽度；８−１９:中度；２０−３５：重度）。治療期間中のスコアの低下は改善を示す。
ＩＰＳＳにはＱｏＬ（ＩＰＳＳ−総体的ＱｏＬ）を評価する項目が１つ含まれている。総体的ＱｏＬ質問はＩＰＳＳと同時に開発されたもので、ＷＨＯが症状およびＱｏＬの両方の評価のためにＩＰＳＳを正式に推奨した１９３３年に、ＩＰＳＳの一部として公式に包含されたものである。総体的ＱｏＬ質問はその試験・再試験信頼性、内部信頼性、構成概念妥当性、感度、および応答性が実証されている。この質問は患者がそれらの症状を煩わしいと感じる度合いを評価する。患者に、現在の前立腺症状を残りの生涯にわたって持ち続けるとしたらどのように感じるかと質問する。このクオリティーオブライフに関する質問への回答の選択肢は「とても満足」（採点＝０）から「とてもいやだ」（採点＝６）の範囲である。
勃起機能の国際指標（ＩＩＥＦ）
ＩＩＥＦは、当初は１９９６−１９９７年に、勃起障害を有する患者における治療に関連する変化を検出するための、異文化間で使用できる簡易で信頼性が高く、自己評価が可能な性機能測定法を提供することを目的として開発された。この手段は、文献レビューおよび勃起障害患者とそのパートナーへのインタビューに基づいて開発され、３７カ国語で言語学的にその正当性が立証されている。これは主要エンドポイントとして、数例のＢＰＨ研究を含む５０以上の臨床研究で広く使用されてきており、勃起障害の臨床研究における有効性評価のための「金字塔的な」測定基準と見なされる。ＩＩＥＦは信頼性および妥当性に関して心理測定的基準を満たしており、感度および特異度が高い。
ＩＩＥＦ質問表により、治療に伴う性機能障害を評価した。ＩＩＥＦは患者によって記入される質問表であり、以下の５つの分野にわたる１５の質問を含んでいる：勃起機能（６つの質問）、オルガスム機能（２つの質問）、性欲（２つの質問）、性交満足度（３つの質問）、および全体的な満足度（２つの質問）。質問１−１０は０（「性交なし」）から５（「ほとんどいつも、またはいつも」）の６段階評価で採点する。質問１１−１５は０（「ほとんど、または全くない」）から５（「ほとんどいつも、またはいつも」）の５段階評価で採点する。勃起機能の分野では、０−１０点が重度勃起障害；１１−１６点は中度障害；１７−２１点が軽度〜中度障害；２２−２５点が軽度障害；２６−３０点が障害なしを示す。他の分野も、スコアが高いほど障害が軽い。ＩＩＥＦは総スコアを算出することはせず、分野のスコアだけを算出する。
結果
ＩＰＳＳスコア
ＩＰＳＳスコア合計の平均値は全ての治療群においてデガレリクス投与後の来院で低下し、用量または投与計画への顕著な依存性は見られなかった（表１、図１ａ）。ベースラインから４２日目までの変化の平均値は１６＋１６、３２、３２＋３２、および６４ｍｇ群でそれぞれ−６．１（ＳＤ＝４．６）、−１３．２（ＳＤ＝６．６）、−９．６（ＳＤ＝４．７）、および−１０．０（ＳＤ＝５．０）ユニットであった（表１）。すなわち、ＩＰＳＳスコアの平均値は全ての治療群で４２日目に改善した（ただし、１６＋１６ｍｇ群は他の３群に比較して改善度が幾分低かった）；改善は３２ｍｇ群で最も顕著であった。予想外に早期の改善開始の所見が１４日目にベースラインからの変化として得られた（表１）；ＩＰＳＳスコアの平均値は１４日目に全ての治療群で向上した（ただし、１６＋１６ｍｇ群は他の３群に比較して改善度がやや低かった）；改善は３２ｍｇ群で最も顕著であった。
６ヶ月のフォローアップ・データを以下で検討する。
図２に既知の内科的および外科的治療におけるＩＰＳＳスコアの比較変化を示す（AUA Guideline on the Management of Benign Prostatic Hyperplasia (2006). MR, Ad board and Industry reports）。これは、外科的介入であるＴＵＲＰ（ＩＰＳＳ変化は約−１４から−１５）が既知の内科的治療、例えばタムスロシン（Tamsulosin）など（図によれば、ＩＰＳＳ変化は最大約−７．５）より優れていることを示している。認識されるように、デガレリクス３２ｍｇ群が示す−１３．２の平均変化はＴＵＲＰに匹敵するものであり、デガレリクス治療が現在可能な治療（例えばセトロレリクス（cetrorelix）およびオザレリクス（ozarelix））より有意な改善をもたらしうることを示している（Debruyneら, Cetrorelix pamoate, an LHRH antagonist, in the treatment of BPH: randomized, placebo controlled, multicenter study, Urology, 68 (Supplement 5A). PD-02.11,2006年11月; Denes Bら, The efficacy, duration of efficacy and safety of Ozarelix, a novel GnRH antagonist, in men with lower urinary tract symptoms (LUTS) due to benign prostatic hyperplasia (BPH) Urology, 70 (Supplement 3A). MP-20.02,2007年9月）。デガレリクス３２ｍｇ群で見られた−１３．２の平均変化は、セトロレリクス・グルコロネート（glucoronate）での予備試験で得られたものと比較しても有意に優れている（ＩＰＳＳ平均値の最大低下は−５．４から−５．９）（European Urology 54 (2008) 170-180）。留意すべきことに、これらは過去に用いられた比較であって、多くの制限がある；例えば本試験はプラセボを対照とした試験ではなかった。しかしながら、結果は有効性を示している。
平均ＩＰＳＳスコアの低下に従って、各ＩＰＳＳカテゴリー中の患者数は全ての治療群で軽度の方にシフトした（ここでも顕著な用量または投与計画依存性は見られなかった）。ベースラインでは全ての患者が「中度」（ｎ＝２７）または「重度」（ｎ＝２３）に分類されたが、４２日目には「重度」に分類されたのは２名のみであり（３２ｍｇおよび６４ｍｇ群の各１名）、「中度」が３１名、残りの１７名は「軽度」であった。
図１ｃに、過去１週間の尿路閉塞の症状（残尿感、頻尿、排尿躊躇、尿意切迫感、尿勢低下、腹圧排尿、夜間多尿）を評価するための７つの質問（Ｑ１〜Ｑ７）を示す。上記のように、それぞれの泌尿器症状についての質問に０から５までのスコアを付ける（数字が大きいほど特定の症状の重篤度が高い）。また図１ｃに、開始から４２日間の試験期間中の来院および投与毎の各質問に関するＩＰＳＳスコアを（ベースラインからの変化として）表すグラフを示す。認識されるように、Ｑ１（残尿感）、Ｑ２（頻尿）、およびＱ４（尿意切迫感）では、スコアの低下（ベースラインからの変化として）は３２ｍｇ投与でより顕著である（３２ｍｇのスコアは、Ｑ１、Ｑ２、およびＱ４のそれぞれで２８および４２日の時点でグラフの最低ラインを示している）。従って、３２ｍｇ用量がＱ１、Ｑ２、およびＱ４に明らかな効果を示すと考えられる。すなわち、３２ｍｇ用量が質問Ｑ１、Ｑ２、およびＱ４のそれぞれで評価される症状の重篤度の顕著な改善に関係すると考えられる。Ｑ３、Ｑ５、Ｑ６、およびＱ７は、試験した泌尿器特性に関する更なる情報を提供する。
ＩＰＳＳ総体的クオリティーオブライフ（ＱｏＬ）
ＩＰＳＳ総体的クオリティーオブライフ（ＱｏＬ）スコアの平均値は、全ての治療群で顕著な用量または投与計画依存性を示さずに低下した（表２）。４２日目のベースラインからの変化の平均値（ＳＤ）は、１６＋１６、３２、３２＋３２、および６４ｍｇ群においてそれぞれ−１．２（１．４）、−２．１（３．０）、−２．４（１．９）、および−２．２（１．６）であった。
ＩＰＳＳ−総体的ＱｏＬ評価は、全てを合わせた群で、ベースライン評価での「いやだ」または「とてもいやだ」（スコア５および６）が４８％、「とても満足」、「満足」、または「ほぼ満足」（スコア０−２）が８％から、４２日目の評価では「とても満足」、「満足」、または「ほぼ満足」が５８％となり、「いやだ」または「とてもいやだ」はわずか１２％であった。
６ヶ月のフォローアップ後の有効性に関する中間データが示すところによれば、ＩＰＳＳスコア合計の平均値（表１、図１ｂ）およびＩＰＳＳ総体的ＱｏＬスコアの平均値（表２）の改善は３２ｍｇおよび３２＋３２ｍｇ群では４２日後とほぼ同じであったが、１６＋１６ｍｇおよび６４ｍｇ群での改善は顕著ではなかった。３２ｍｇおよび３２＋３２ｍｇ群でのＩＰＳＳスコア合計の平均値の改善は、９および１２ヶ月の時点でも観察された（図１ｂ）。ＩＰＳＳスコア合計に関する知見は、応答者のパーセンテージにも表された；３２ｍｇおよび３２＋３２ｍｇ群では、１６＋１６ｍｇおよび６４ｍｇ群に比較してかなり高い割合の患者が６ヶ月後に応答を示した（表１）。これらの知見は、各群における患者数がかなり少ないため（ｎ＝４-７）、注意して解釈すべきである。
ＩＩＥＦスコア
一般的に、ＩＩＥＦスコアの軽度な低下（すなわち、わずかな悪化）が観察された。これらの影響は、ＧｎＲＨアンタゴニストに起因するアンドロゲン欠乏の公知の副作用である。しかしながら、各治療群内でかなりの変動があり、ＩＩＥＦスコアの変化の平均値は小さく、標準偏差よりかなり低かった。従って、これらの結果の解釈は困難である。
２．有効性エンドポイント：最大尿流、排尿後残尿量、および前立腺体積
最大尿流、排尿後残尿量、および前立腺体積を以下の順で評価した：
最大尿流はＵｒｏｐｏｗｅｒ装置（Wiest、World of Medicine AG社、ドイツ）を用いた流速計測により測定した。この装置は最大尿流に関する国際排尿制御学会（International Continence Society）の基準を満たす。尿流の測定は座位で行った。
排尿後残尿量（ＰＶＲ）は経腹的超音波検査によって測定した。膀胱に、互いに垂直に交わる２方向から超音波を入射させ、泌尿器科医が設定した３つのカーソル位置を得た。体積を自動計算した。検査は泌尿器科医が公知の方法によって行った。
前立腺の体積は、患者を側臥位とし、経直腸超音波によって測定した。前立腺に、互いに垂直に交わる２方向から超音波を入射させ、泌尿器科医が設定した３つのカーソル位置を得た。体積を自動計算した。検査は泌尿器科医が公知の方法によって行った。
ベースラインと比較した前立腺の体積
経直腸超音波による測定での前立腺の平均体積の低下が、試験期間中、全ての治療群で観察された。変化率が最も顕著だったのは３２ｍｇおよび３２＋３２ｍｇ群であり、変化が最も少なかったのは１６＋１６ｍｇ群であった（表３）。
６ヶ月のフォローアップ外来で、平均前立腺体積の変化に関する群間の差異はほとんど無くなった：６４ｍｇ群のみは他の３群より変化率が低かった（表３）。
最大尿流
Ｑｍａｘは最大尿流率である。これはＢＰＨ治験で使用される伝統的なパラメータであり、膀胱出口部閉塞（ＢＯＯ）の度合いを示す優れた指標である。
平均最大尿流は４２日目で、１６＋１６ｍｇ（１０．０から１０．１ｍＬ／ｓ）、３２＋３２ｍｇ（９．７から４２日目では１２．２ｍＬ／ｓ）、および６４ｍｇ群（９．１から１１．９ｍＬ／ｓ）ではベースラインから増加したが、３２ｍｇ群では平均尿流は低下した（１１．７から１１．２ｍＬ／ｓ）。（標準偏差および範囲（未掲載）に反映されているとおり、）尿流はかなりの群内変動が見られた。患者のうち２４名は最大尿流が４２日目にベースラインと比較して増加したが、２５名の患者は減少し、１名は変化がなかった。試験をしたうち１２名の患者は、試験対象患者基準の１つに適合しなかった（尿流＞１２ｍＬ／秒）。更に、結果は明らかに変動的であり、標準偏差が非常に大きかった。平均最大尿流は３２ｍｇのデガレリクスを投与した２つの群で低下し、６４ｍｇのデガレリクスを投与した２つの群では増加した。しかしながら、変化は小さく、かなり変動のあるものであり、更に、４２日目には尿流が増加した患者と減少した患者はほぼ同数であった。最大尿流に関する試験対象患者基準に適合しない患者を除外すると（上記参照）、相対的により多くの患者で尿流が増加し、その割合は２０対１７となる。従って、平均最大尿流の変化から何らかの結論を出すことは困難である。
排尿後残尿量
排尿後残尿量の平均値は１４日目に全ての治療群で低下し、これは明らかに用量依存的であった。３２ｍｇおよび３２＋３２ｍｇ群では２８日目に更に低下したが、４２日目にはベースライン値よりは低いものの、それに近い値まで回帰した。標準偏差および範囲に反映されているとおり、尿流はかなりの群内変動が見られた。全ての治療群にわたって、３３名の患者では、排尿後残尿量は４２日目にベースラインと比較して低下していたが、１７名の患者では増加した。
従って、４２日目の排尿後残尿量に対する治療効果は顕著ではなかった。平均排尿後残尿量は、全ての群で最初の４週間は経時的な一過性の低下を示したが、６週間後にはベースライン値まで回帰した。それにも拘わらず、４２日目には平均値は全ての治療群でベースライン値より低く、３２＋３２ｍｇおよび６４ｍｇ群は１６＋１６ｍｇおよび３２ｍｇ群より排尿後残尿量がやや少なかった。しかしながら、排尿後残尿量が増加した患者の比率の点では、用量間で差異は見られなかった。
３．薬力学的エンドポイント
治療期間中の血清中テストステロン濃度の定量分析を３重複試験で、液体クロマトグラフィー法（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）を用い、当該分野で公知の方法によって行った。薬力学的エンドポイント分析に関連して使用する「ベースライン」という用語は、１回目のデガレリクス投与を行う前の患者の測定値をいう。薬力学的エンドポイント分析に関して使用する「ベースライン域（baseline interval）」という用語は、１回目の投与を行う前に測定した個々のベースライン値±２５％をいい、これは過去のデガレリクス試験で観察されたプラセボ群における個体間変動を反映している。
４２日目までの測定データに基づくテストステロン濃度−時間プロファイルに関するエンドポイントを図３に示す。これらには以下が含まれる：テストステロンのベースライン下面積；各デガレリクス投与後のテストステロン最少値（Ｃｎａｄｉｒ）およびＣｎａｄｉｒの時間（ｔｎａｄｉｒ）；テストステロン濃度が０．５ｎｇ／ｍＬであった期間のテストステロン面積；テストステロン濃度が０．５ｎｇ／ｍＬ未満となった期間；ベースライン域に回帰するまでの時間。図３において、ベースラインの上下の部分的に影付きになっている領域がベースライン域であり、その上限および下限を点線で示してある。
結果
以下に結果の概要を示す。
４２日目までのデータに基づくテストステロン濃度−時間プロファイル
一過性のテストステロン低下が、患者間でその程度および期間は異なるものの、各デガレリクス投与後に観察された。
各デガレリクス投与後のテストステロンの平均濃度、Ｃｎａｄｉｒ、およびｔｎａｄｉｒ
以下の群では１日目に平均テストステロン・レベルが最も低くなった：１６＋１６ｍｇ群（１．４ｎｇ／ｍＬ、ＳＤ ０．５ｎｇ／ｍＬ）、３２ｍｇ群（０．９ｎｇ／ｍＬ、ＳＤ ０．５ｎｇ／ｍＬ）、および６４ｍｇ群（０．４ｎｇ／ｍＬ、ＳＤ ０．２ｎｇ／ｍＬ）。一方、３２＋３２ｍｇ群では、平均テストステロン・レベルが最も低くなったのは２回目の投与後である１７日目であった（０．４ｎｇ／ｍＬ、ＳＤ ０．３ｎｇ／ｍＬ）。
ベースラインからの最も大きな変化は、それぞれ、１６＋１６ｍｇ群では−４．０ｎｇ／ｍＬ、３２ｍｇ群では−４．２ｎｇ／ｍＬ、３２＋３２ｍｇ群では−４．１ｎｇ／ｍＬ、そして６４ｍｇ群では−４．７ｎｇ／ｍＬであった。
ベースラインに比較して、４２日目の平均テストステロン・レベルは以下のように低下した：１６＋１６ｍｇ群（４．５ｎｇ／ｍＬ対５．５ｎｇ／ｍＬ（ベースライン））、３２＋３２ｍｇ群（２．７ｎｇ／ｍＬ対４．５ｎｇ／ｍＬ（ベースライン））、および６４ｍｇ群（３．０ｎｇ／ｍＬ対５．２ｎｇ／ｍＬ（ベースライン））。しかし去勢レベルよりは高いままであった。３２ｍｇ群では、４２日目の平均テストステロン・レベルはベースラインに比較してわずかな増加を示した（５．３ｎｇ／ｍＬ対５．２ｎｇ／ｍＬ（ベースライン））。
各デガレリクス投与後のテストステロン最少値（Ｃnadir）の平均値は、低用量群より高用量群の方が低かった：６４ｍｇ群では０．４ｎｇ／ｍＬ、３２＋３２ｍｇ群では０．６ｎｇ／ｍＬ（１回目の投与後）および０．４ｎｇ／ｍＬ（２回目の投与後）であり、一方、３２ｍｇ群では０．９ｎｇ／ｍＬ、１６＋１６ｍｇ群では１．４ｎｇ／ｍＬ（１回目の投与後）および２．０ｎｇ／ｍＬ（２回目の投与後）であった。
Ｃｎａｄｉｒに対応する時点（ｔｎａｄｉｒ）の平均を算出したところ、高用量群より低用量群の方が早かった：１６＋１６ｍｇ群では１回目の投与後１．１日、３２ｍｇ群では１．３日であり、一方、３２＋３２ｍｇ群では１回目の投与後３．２日、６４ｍｇ群では８．８日であった（テキストの末尾の（EOT）表１１）。２回目投与の後、ｔｎａｄｉｒはわずかに上昇し、１６＋１６ｍｇ群および３２＋３２ｍｇ群でそれぞれ４．０日および４．３日と算出された。
ベースライン未満であった時のテストステロンのＡＵＣ
予想通り、テストステロンのベースラインおよびベースライン域下面積の平均値が最大であったのは３２＋３２ｍｇおよび６４ｍｇ用量群であった。また、ベースラインおよびベースライン域未満であった平均時間は、これらの用量群のほうが長かった。１６＋１６ｍｇ群および３２ｍｇ群、並びに３２＋３２ｍｇ群および６４ｍｇ群での面積はそれぞれ、ほぼ同等であったが、個体間変動が大きかった。
テストステロン濃度が０．５ｎｇ／ｍＬ未満であった時間
個々のテストステロン濃度は、全ての被験者および全ての治療群で、各デガレリクス投与後に低下した。５０名中２２名の患者が、１またはそれ以上の時点で去勢レベル（０．５ｎｇ／ｍＬ）未満のテストステロン濃度を示した（患者数は、１６＋１６ｍｇ群、３２ｍｇ群、３２＋３２ｍｇ群、および６４ｍｇ群でそれぞれ、２名（１５％）、３名（２５％）、９名（７５％）、および９名（６９％）であった。１６＋１６ｍｇ群および３２ｍｇ群では、テストステロン・レベルは５名中４名の患者で２日以内に、残りの患者も４日以内に０．５ｎｇ／ｍＬ以上に回復した。
３２＋３２ｍｇ群中でテストステロンが≦０．５ｎｇ／ｍＬであった９名の患者のうち４名は、デガレリクスの１回目投与後にこのレベル未満の濃度であったが、３名の患者は２日以内に０．５ｎｇ／ｍＬ以上のレベルに回復した。５名の患者は１回目投与後に０．５ｎｇ／ｍＬ未満に低下しなかったが、２回目の注射後、このレベルに達した。３名の被験者は４２日目にテストステロン・レベルが＞０．５ｎｇ／ｍＬに回復しなかったが、そのうちの１名はデガレリクスの１回目投与後に既にテストステロンが去勢レベルに達していた。
６４ｍｇ群中でテストステロンが≦０．５ｎｇ／ｍＬであった８名の患者のうち５名は、４２日目にもこのレベル未満のままであったが、他の３名は５日以内に回復した。
テストステロン・レベルが去勢レベル（０．５ｎｇ／ｍＬ）未満であった平均時間は、治療群間で実質的な差異があり、１６＋１６ｍｇ群は最も短く、６４ｍｇ群は最も長かった。
各時点でのテストステロン・レベルが０．５ｎｇ／ｍＬ以下の患者の割合
全ての時点で、３２＋３２ｍｇ群および６４ｍｇ用量群は１６＋１６ｍｇ群および３２ｍｇ群に比較して、テストステロンが去勢レベル（０．５ｎｇ／ｍＬ）未満である被験者の割合が高く、全ての時点の中で最も割合が高かったのは、３２＋３２ｍｇ群では２回目投与後、６４ｍｇ１回投与群では１回投与後であった。１６＋１６ｍｇ群では、２回目投与後に初めて２名の患者が０．５ｎｇ／ｍＬ未満に低下した。
去勢状態が長かった（すなわち＞４日）患者は、テストステロン濃度が０．５ｎｇ／ｍＬ未満であった期間が５日未満であった患者に比較して、ベースラインのテストステロン濃度がやや低い傾向がわずかに見られた（中央値３．８ｎｇ／ｍＬ、範囲２．２−６．２ｎｇ／ｍＬ）。しかしながらそこには考慮すべき重複があり、これは例えばベースライン値が３．５７ｎｇ／ｍＬであった６４ｍｇ群の１名の患者が０．５ｎｇ／ｍＬに達せず、ベースライン値が６．２３ｎｇ／ｍＬであった同じ群の別の患者はテストステロン・レベルが０．５ｎｇ／ｍＬ未満であった期間が長かったことから例証される。
テストステロン・レベルが＜０．５ｎｇ／ｍＬである時のテストステロンのＡＵＣ
テストステロン濃度０．５ｎｇ／ｍＬ下面積の平均値は、１６＋１６ｍｇ群で０．０ｎｇ*日数／ｍＬ(範囲０．０−０．０)、３２ｍｇ群で０．０ｎｇ*日数／ｍＬ(範囲０．０−０．１)、３２＋３２ｍｇ群で２．８ｎｇ*日数／ｍＬ(範囲０．０−１５．３)、および６４ｍｇ群で４．４ｎｇ*日数／ｍＬ(範囲０．０−１５．２)であった。
テストステロンがベースライン域に回帰するまでの時間
１回目投与後に最初にベースライン域まで回帰するまでの平均時間は１６＋１６ｍｇ群で６．１（ＳＤ＝２．８）日、３２ｍｇ群で９．１（ＳＤ＝５．２）日、３２＋３２ｍｇ群では９．１（ＳＤ＝２．６）日であった。（２回目投与後に）２回目にベースライン域まで回帰するまでの平均時間は１６＋１６ｍｇ群で１９．５（ＳＤ＝３３．９）日、３２＋３２ｍｇ群で６４．２（ＳＤ＝８３．５）日であった。いくつかのテストステロン値は４２日目までにベースライン域値まで回帰しなかったので、６４ｍｇ群におけるベースラインおよびベースライン域までの平均回帰時間の計算値は適用されない。また、１６＋１６ｍｇ群および３２＋３２ｍｇ群における２回目投与後は、ベースラインおよびベースライン域までの回帰時間の計算値は単に仮定に基づいたものである（すなわち、計算値であって測定値ではない）。
各時点でのテストステロン・レベルがベースライン域以上である患者の割合
ベースライン域下面積およびベースライン域に回帰するまでの時間に関する解析によって得た全体像は、各測定時点における、テストステロン濃度がベースライン域以上である患者の割合によって更に裏付けられた。１６＋１６ｍｇ群および３２ｍｇ群では、３２＋３２ｍｇ群および６４ｍｇ群に比較して、より早い時点でより高い割合となり、また、投与を２回の注射に分割することにより、より多くの患者がより早期にベースライン・レベルまで回帰した。
考察
ＢＰＨの症状を有する患者へのデガレリクスの低用量投与によって、予想通り、一般的に血漿中テストステロン濃度は一時的に低下した。テストステロンの低下は用量に関連しており、この知見は総用量６４ｍｇのデガレリクスを投与した群では総用量３２ｍｇの群に比較して２倍以上のベースライン域下面積を示し、かつ、ベースライン域に回帰するまでの時間がより長かったことによって示されたものである。しかしながら、治療群内で大きな個体間変動が見られた。
テストステロン濃度が去勢レベル（０．５ｎｇ／ｍＬ）未満に低下した患者の数について、投与したデガレリクスの総用量によって顕著な差異が見られ、６４ｍｇでは３２ｍｇに比較してより頻度が高く、抑制期間が長かった。更に、１回の注射で投与を行うと、２週間間隔で２回注射を行った場合に比較して、より頻度が高く、抑制期間が長かった。これは、デガレリクスの濃度プロファイル（データ未掲載。オール・イン・ワン注射後のＣｍａｘおよびＡＵＣ値は、用量を２回注射に分割した場合より高い）と一致している。「去勢状態にならない」という点から、特に３２＋３２ｍｇの１回目投与からの結果と３２ｍｇの１回投与のデータ（前者では２名（１５％）の患者が２日未満の間去勢状態となり、後者では８名（３３％）の患者が一般に２−４日間去勢状態となった）を考え合わせると、１６＋１６ｍｇ投与が最も好ましい投与計画である。
結論
全体的なＩＰＳＳスコアおよびＩＰＳＳ−総体的ＧｏＬスコアは、全ての治療群で実質的に改善され、有益な効果を示した。予想外にも、改善は治療の早期（１４日）で見られた。全ての治療群で前立腺体積に明らかな効果、排尿後残尿量にわずかな効果があり、最大尿流への効果は明らかではなかった。１６＋１６ｍｇ群は他の３群に比較して、全ての有効性パラメータで最も効果が低かった。
デガレリクス投与によって、全ての患者でテストステロン・レベルが低下した。１６＋１６ｍｇおよび３２ｍｇデガレリクス投与では、少数の患者でテストステロン濃度が一時的に去勢レベル（０．５ｎｇ／ｍＬ）未満に低下したが、３２＋３２ｍｇ群および６４ｍｇ投与ではほぼ去勢濃度である期間がより多くの患者でより長い期間見られた。ＩＩＥＦスコアは全ての治療群で勃起機能のわずかな悪化を示したが、最も顕著であったのは４２日目にテストステロン・レベルが去勢レベル未満であった患者らにおいてであった。
全ての治療計画は有益な効果を示したが、６４ｍｇおよび３２＋３２ｍｇに伴う負の効果の可能性から、好ましい範囲は１０から４０ｍｇデガレリクス（投与当たり）、例えば９から３３ｍｇデガレリクス／投与、１０から３０ｍｇデガレリクス／投与であると考えられる。
いずれの用量および投与計画においても、安全性に関する懸念は見られなかった。

Claims (18)

  1. 良性前立腺肥大症を治療するための医薬組成物であり、４ｍｇから７９ｍｇのデガレリクスまたは医薬的に許容されるその塩および溶媒を含有し、溶媒中のデガレリクスまたはその塩の濃度が５から８０ｍｇ／ｍＬである、上記医薬組成物。
  2. 溶媒中のデガレリクスまたはその塩の濃度が３５から４５ｍｇ／ｍＬである、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. ９から３３ｍｇのデガレリクスまたは医薬的に許容されるその塩を含有する、請求項１または２に記載される医薬組成物。
  4. １０から３０ｍｇのデガレリクスまたは医薬的に許容されるその塩を含有する、請求項１、２、または３に記載される医薬組成物。
  5. 溶媒が水である、請求項１〜４のいずれか一項に記載される医薬組成物。
  6. 溶媒中のデガレリクス（またはその塩）の濃度が４０ｍｇ／ｍＬである、請求項１〜５のいずれか一項に記載される医薬組成物。
  7. ４ｍｇから７９ｍｇのデガレリクスまたは医薬的に許容されるその塩および溶媒を含有する医薬製剤であり、溶媒中のデガレリクスまたはその塩の濃度が５から８０ｍｇ／ｍＬである、上記医薬製剤。
  8. 溶媒中のデガレリクスまたはその塩の濃度が３５から４５ｍｇ／ｍＬである、請求項７に記載の製剤。
  9. ９から３３ｍｇのデガレリクスまたは医薬的に許容されるその塩を含有する、請求項７または８に記載される製剤。
  10. １０から３０ｍｇのデガレリクスまたは医薬的に許容されるその塩を含有する、請求項７、８、または９に記載の製剤。
  11. 賦形剤を更に含有する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載される組成物または製剤。
  12. デガレリクスまたはその塩が賦形剤との共凍結乾燥物（colyophilisate）である、請求項１１記載の組成物または製剤。
  13. 賦形剤がマンニトールである、請求項１１または１２に記載される組成物または製剤。
  14. 溶媒が水である、請求項７から１２のいずれか一項に記載される製剤。
  15. 溶媒中のデガレリクス（またはその塩）の濃度が４０ｍｇ／ｍＬである、請求項７から１３のいずれか一項に記載される製剤。
  16. 被験体における良性前立腺肥大症を治療する方法であり、被験体に４ｍｇから７９ｍｇのデガレリクスまたは医薬的に許容されるその塩および溶媒を含有する医薬組成物を投与する段階を含み、溶媒中のデガレリクスまたはその塩の濃度が５から８０ｍｇ／ｍＬである、上記方法。
  17. ４ｍｇから７９ｍｇのデガレリクスまたは医薬的に許容されるその塩および溶媒を含有する組成物または医薬製剤を提供するためのパーツキット（kit of parts）であり、溶媒中のデガレリクスまたはその塩の濃度が５から８０ｍｇ／ｍＬであり、デガレリクスまたは医薬的に許容されるその塩を包含するための１つまたはそれ以上の容器および溶媒を包含するための１つまたはそれ以上の容器を、必要により再構成のためのデバイスと共に含有する、上記パーツキット。
  18. 良性前立腺肥大症を治療するための組成物を調製する方法であり、４ｍｇから７９ｍｇのデガレリクスまたは医薬的に許容されるその塩を含有する組成物または医薬製剤を包含する少なくとも１つの第１の容器、および溶媒を包含する少なくとも１つの第２の容器を組み合わせることを含み、溶媒中のデガレリクスまたはその塩の濃度が５から８０ｍｇ／ｍＬである、上記方法。
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