KR20120038956A - 양성 전립성 비대증의 치료용 조성물 - Google Patents

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KR20120038956A
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악셀 니클라스 페트리
라스 에릭센
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훼링 비.브이.
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Abstract

데가렐릭스을 포함하는 양성 전립성 비대증 (BPH) 치료용 조성물을 제공한다.

Description

양성 전립성 비대증의 치료용 조성물 {COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF BENIGN PROSTATE HYPERPLASIA}
본 발명은 양성 전립성 비대증(BPH)의 치료용 조성물 및 상기 조성물을 사용하여 BPH를 치료하는 방법에 관한 것이다.
양성 전립성 비대(benign prostatic hypertrophy) 또는 양성 전립선 폐색(benign prostatic obstruction)이라고도 알려져 있는 양성 전립성 비대증(BPH)은 전립선 세포의 비정상적인 증식이 기관의 양성 비대를 유도하여, 궁극적으로는 요로 폐색과 하부요로 증상을 일으키는 질환이다. 미국 국립 보건원에 따르면, 60세 이상 남성의 50% 이상과 70세 이상 남성의 90%가 BPH에 앓고 있는 것으로 나타났다.
BPH는 전립선 조직을 제거하는 수술에 의해 치료될 수 있다. 이것은 전립선의 물리적 팽창을 감소시켜, 폐색과 요로 증상을 완화한다. 경요도 전립선 절제술(TURP)은 BPH로 인한 요로 증상을 치료하기 위한 절대적 표준(gold standard) 수술 치료법이다. 이 방법은 효과적이며 상당히 용인할만하나, 요실금 및 역행성 사정과 같은 수술 후 이환과 관련되어 있다. 결론적으로, TURP는 효과적이긴 하나, 최후의 해결책으로서 고려되고 있으며, 약물 치료가 BPH 증상의 일차적 치료법이 되고 있다.
BPH에 걸린 남성에 대한 일차적 치료 목적은 하부요로 증상을 경감시키고, 질병의 진행, 특히 급성 요정체의 위험성과 수술의 필요성을 방지하는 것이다. 진행의 위험성은 전립선 부피와 직접 관련되어 있다. 따라서 전립선 부피를 감소시키는 약물이 질병 진행의 예방에 큰 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다. 현재 2가지 부류의 약물, 즉 α-차단제 및 5- α-환원효소(reductase) 저해제가 BPH 치료제로서 승인되어 있다. 5- α-환원효소 저해제만이, 단독 또는 α-차단제와 함께 조합하여 전립선 부피를 감소시키고, 급성 요정체의 위험성과 BPH 수술의 필요성을 방지하는 것으로 나타났다.
현재 상업적으로 입수가능한 약물은 BPH의 하부요로 증상을 현저히 개선하지만, 그러한 치료가 효과가 없거나 치료에 내성을 나타내는 환자가 실질적으로 다수 존재한다. 현재의 약물 치료법에 의한 개선의 정도(하기 IPSS 점수로 측정)는 수술적 치료에 의해 달성될 수 있는 결과와 비교가 되지 않는다 (도 2 참조). 따라서 효능 면에서 수술에 비견할만하거나 용인될만한 개선된 약물 치료법이 필요하다. 또한 현재 입수가능한 약물은 때때로 치료 불연속 또는 순응도 부족을 유도하는 공지된 부작용과 관련이 있다. 이러한 부작용으로, α-차단제의 경우 극심한 현기증과 역행 사정을 포함하고, 5- α-환원효소 저해제의 경우 발기부전 및 성욕 감소를 포함한다. 따라서 개선된 안정성 및/또는 환자 순응도를 가지는 약물 치료법의 필요성이 여전히 존재한다.
발명의 요약
본 발명의 제1 구현예에 따르면, 양성 전립성 비대증의 치료용 (치료에 사용하기 위한) 약제학적 조성물; 4 mg 내지 79 mg (예를 들어 9 내지 33 mg)의 데가렐릭스(degarelix) 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 (예. 아세테이트), 및 용매를 포함하며, 이때 용매 중 데가렐릭스 또는 그의 염의 농도는 5 내지 80 mg/mL, 예를 들어 10 내지 75 mg/mL, 예를 들어 20 내지 60 mg/mL, 예를 들어 25 내지 50 mL, 예를 들어 35 내지 45mg/mL (예를 들어, 40mg/mL)인 약제학적 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 주사제(예. 시린저, 예로 더블 챔버 시린저, 또는 더블 챔버 카트리지, 예로 당해 분야에 공지된 "pen" 주입기)에 의해 투여될 수 있다.
바람직하게는 본 발명은 1회 용량으로 투여된다. 상기 조성물은 1회 이상의 용량으로, 예를 들어 2회 용량을, 예를 들어, 1 내지 21일 간격, 예를 들어 14일 간격으로, 별도로 투여할 수 있다.
조성물은 부형제(예. 당, 예로, 만니톨과 같은 당알콜)을 추가로 포함할 수 있다. 데가렐릭스 또는 그의 염은 부형제와 함께 동결건조할 수 있다. 용매는 예를 들어, 물 또는 물과 만니톨의 혼합물일 수 있다. 조성물은 예를 들어, 4 mg, 8 mg, 10 mg, 15 mg, 16 mg, 20 mg, 24 mg, 25 mg, 30 mg, 32 mg, 36 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg 또는 64 mg의 데가렐릭스 또는 그의 염을 포함할 수 있다. 조성물은 예를 들어, 9 내지 33 mg의 데가렐릭스 또는 그의 염, 예를 들어 10 내지 30 mg의 데가렐릭스 또는 그의 염, 예를 들어 12 내지 28 mg의 데가렐릭스 또는 그의 염, 예를 들어 15 내지 25 mg의 데가렐릭스 또는 그의 염, 예를 들어 17 내지 23 mg의 데가렐릭스 또는 그의 염을 포함할 수 있다. 조성물은 예를 들어, 10 내지 40 mg의 데가렐릭스 또는 그의 염을 포함할 수 있다. 조성물 내 용매 중 데가렐릭스 (또는 그의 염)의 농도는 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 또는 80 mg/mL, 바람직하게는 40 mg/mL일 수 있다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물은 10 mg, 16 mg, 20 mg, 30 mg 또는 32 mg 데가렐릭스 (예. 데가렐릭스 아세테이트); 및 용매 (예. 물)를 포함하며, 이때 용매 중 데가렐릭스 (예. 아세테이트)의 농도는 40mg/mL이다.
본 출원인은 전립선암의 치료에 사용되도록 승인된 GnRH의 합성 데카펩타이드(decapeptide) 길항제인 데가렐릭스를 개발하였다. 2008년 2월에 FDA 및 EMEA에 매월 투여 제형에 대한 판매 허가/신약 허가 신청이 제출되었다. 2008. 12. 24일자로 FDA에 의해, 그리고 2009. 2. 17일자로 EMEA에 의해 판매 허가가 승인되었다. 출원인은 전립선암 치료에서 효과적인 용량은, 혈중 테스토스테론 농도를 거세 농도 미만, 즉, 혈중 농도 50 ng/dL (0.5 ng/L) 미만으로 감소시키고, 이 농도에서 혈장 테스토스테론을 유지하는 용량임을 발견하였다. 상기 용량은 일반적으로 240 mg 이상 정도이다.
본 출원인은 더욱 저용량의 데가렐릭스 (예를 들어, 10 mg 내지 35 mg 정도의 데가렐릭스)를 예를 들어, 40 mg/mL 정도의 농도로 용액으로서 투여하면, 양성 전립선 비대증의 치료에 안전하며 효과적일 수 있음을 발견하였다. 이 용량 수준은 (전립선암의 치료에 필요로 하는 농도와는 대조적으로) 혈장 테스토스테론이 거세 농도 미만인 시간과 관련 부작용을 최소화하면서, 치료적으로 효과적인 테스토스테론 억제를 제공할 수 있다.
본 출원인은 본 발명에 따른 조성물을 주기적으로, 예를 들어 3 내지 18 개월마다 1회, 예를 들어 6 또는 12 개월마다 1회 투여할 경우, BPH에 치료에 효과적일 수 있음을 확인하였다. 따라서, 예로서, 물 중 데가렐릭스의 농도가 40 mg/mL인 농도로, 30 또는 32 mg의 데가렐릭스 및 물을 포함하는 조성물을 6 또는 12 개월마다 1회 투여한다. 조성물은 예를 들어, 15 mg (또는 16 mg) 데가렐릭스의 2회 조성물/용량을 (예컨대 12 개월 후에 1회 또는 2회 용량의 조성물을 추가 투여하면서) 예를 들어, 14일 간격으로 별도로 투여할 수 있는 것으로 인식될 것이다.
본 명세서에서 용어 "양성 전립성 비대증의 치료"는 후술할 IPSS 점수의 감소로 나타나는, BPH와 관련된 하나 이상의 하부요로 증상 (예. 빈뇨, 요절박, 배뇨장애, 야뇨증, 절박 요실금과 같은 "축적 증상"; 및/또는 약한 배뇨, 배뇨지연, 배뇨말기 적하(terminal dribbling), 불완전 배뇨, 범람 요실금과 같은 "배뇨 증상")을 경감시키는 치료; 병의 진행을 지연 또는 예방 및/또는 급성 요정체의 위험성을 감소 및/또는 수술의 필요성을 감소 또는 지연하기 위한 치료, 및/또는 전립선 부피를 감소시키는 치료, 및/또는 환자의 삶의 질을 향상시키는 치료 (예컨대, 후술할 IPSS QOL 여론 조사에서 향상으로 나타나거나, BPH 충격 지수에서 향상으로 나타나는 경우), 및/또는 Qmax (후술함)를 향상 (증가)시키는 치료를 포함한다.
본 발명의 추가적 구현예에 따르면, 4 mg 내지 79 mg, 예를 들어 9 내지 33 mg의 데가렐릭스 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 (예. 아세테이트); 및 용매를 포함하며, 이때 용매 중 데가렐릭스 또는 그의 염의 농도가 5 내지 80 mg/mL, 예를 들어 10 내지 75 mg/mL, 예를 들어 20 내지 60 mg/mL, 예를 들어 25 내지 50 mL, 예를 들어 35 내지 45mg/mL (예를 들어, 40mg/mL)인 (약제학적) 제제를 제공한다. 상기 제제는 부형제(예. 당, 예로, 만니톨과 같은 당알콜)을 추가로 포함할 수 있다. 데가렐릭스 또는 그의 염은 부형제와 함께 동결건조할 수 있다. 용매는 예를 들어, 물 또는 물과 만니톨의 혼합물일 수 있다. 약제학적 제제는 예를 들어, 4 mg, 8 mg, 10 mg, 15 mg, 16 mg, 20 mg, 24 mg, 25 mg, 30 mg, 32 mg, 36 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg 또는 64 mg의 데가렐릭스 또는 그의 염을 포함할 수 있다. 제제는 예를 들어, 9 내지 33 mg의 데가렐릭스 또는 그의 염, 예를 들어 10 내지 30 mg의 데가렐릭스 또는 그의 염, 예를 들어 12 내지 28 mg의 데가렐릭스 또는 그의 염, 예를 들어 15 내지 25 mg의 데가렐릭스 또는 그의 염, 예를 들어 17 내지 23 mg의 데가렐릭스 또는 그의 염을 포함할 수 있다. 제제 내 용매 중 데가렐릭스 (또는 그의 염)의 농도는 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 또는 80 mg/mL, 바람직하게는 40 mg/mL일 수 있다. 본 발명에 따른 바람직한 약제학적 제제는 10 mg, 16 mg, 20 mg, 30 mg 또는 32 mg 데가렐릭스 (예. 데가렐릭스 아세테이트); 및 용매 (예. 물)를 포함하며, 이때 용매 중 데가렐릭스 (예. 아세테이트)의 농도는 40mg/mL이다.
약제학적 제제는 (BPH의 치료를 위해) 주기적으로, 예를 들어 3 내지 18 개월마다 1회, 예를 들어 6개월 또는 1년마다 1회 투여할 수 있다.
본 발명의 추가적 구현예에 따르면, 4 mg 내지 79 mg (예를 들어 9 내지 33 mg, 10 내지 40 mg)의 데가렐릭스 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염(예. 아세테이트); 및 용매 (예. 물)를 포함하며, 이때 용매 중 데가렐릭스 또는 그의 염의 농도가 5 내지 80 mg/mL, 예를 들어 10 내지 75 mg/mL, 예를 들어 20 내지 60 mg/mL, 예를 들어 25 내지 50 mL, 예를 들어 35 내지 45mg/mL (예를 들어, 40mg/mL)인 약제학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 양성 전립성 비대증을 치료하는 방법을 제공한다. 바람직하게는 상기 조성물은 1회 용량으로 투여된다. 조성물은 1회 이상의 용량으로, 예를 들어 2회 용량을, 예를 들어, 1 내지 21일 간격, 예를 들어 14일 간격으로, 별도로 투여할 수 있다. 상기 방법은 최초 투여 후 3 내지 18개월, 예컨대, 6 내지 12 개월에 약제학적 화합물의 투여를 적어도 1회 반복하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 부형제(예. 당, 예로, 만니톨과 같은 당알콜)을 추가로 포함할 수 있다. 데가렐릭스 또는 그의 염은 부형제와 함께 동결건조할 수 있다.
본 발명의 추가적 구현예에 따르면, 4 mg 내지 79 mg (예를 들어 9 내지 33 mg, 10 내지 40 mg)의 데가렐릭스 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염(예. 아세테이트); 및 용매 (예. 물)를 포함하며, 이때 용매 중 데가렐릭스 또는 그의 염의 농도가 5 내지 80 mg/mL, 예를 들어 10 내지 75 mg/mL, 예를 들어 20 내지 60 mg/mL, 예를 들어 25 내지 50 mL, 예를 들어 35 내지 45mg/mL (예를 들어, 40mg/mL)인 조성물을 제공(예컨대, 액상화(reconstitution))하기 위한 키트 오브 파트(kit of parts); (예. 부형제와 함께 동결건조한 형태로서) 데가렐릭스 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 하나 이상의 용기 (예. 바이알, 사전충진형 주사기 등)를 포함하는 키트 오브 파트; 및 선택적으로 액상화 장치와 함께, 용매의 하나 이상의 용기 (예. 바이알, 사전충진형 주사기 등)을 제공한다.
상기 조성물은 부형제(예. 당, 예로, 만니톨과 같은 당알콜)을 추가로 포함할 수 있다. 데가렐릭스 또는 그의 염은 부형제와 함께 동결건조할 수 있다. 용매는 예를 들어, 물 또는 물과 만니톨의 혼합물일 수 있다. 조성물은 예를 들어, 4 mg, 8 mg, 10 mg, 15 mg, 16 mg, 20 mg, 24 mg, 25 mg, 30 mg, 32 mg, 36 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg 또는 64 mg의 데가렐릭스 또는 그의 염을 포함할 수 있다. 조성물은 예를 들어, 9 내지 33 mg의 데가렐릭스 또는 그의 염, 예를 들어 10 내지 30 mg의 데가렐릭스 또는 그의 염, 예를 들어 12 내지 28 mg의 데가렐릭스 또는 그의 염, 예를 들어 15 내지 25 mg의 데가렐릭스 또는 그의 염, 예를 들어 17 내지 23 mg의 데가렐릭스 또는 그의 염을 포함할 수 있다. 조성물 내 용매 중 데가렐릭스 (또는 그의 염)의 농도는 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 또는 80 mg/mL, 바람직하게는 40 mg/mL일 수 있다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물은 16 mg, 30 mg, 32 mg 또는 64 mg의 데가렐릭스 (예. 데가렐릭스 아세테이트); 및 용매 (예. 물)를 포함하며, 이때 용매 중 데가렐릭스 (예. 아세테이트)의 농도는 40mg/mL이다.
본 발명의 추가적 구현예에 따르면, 4 mg 내지 79 mg (예를 들어 9 내지 33 mg, 10 내지 40 mg)의 데가렐릭스 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 조성물 또는 약제학적 제제를 포함하는 1차 용기; 및 용매 (예. 물)를 포함하는 하나 이상의 2차 용기를 결합하는 것을 포함하며, 이때 용매 중 데가렐릭스 또는 그의 염의 농도가 5 내지 80 mg/mL, 예를 들어 10 내지 75 mg/mL, 예를 들어 20 내지 60 mg/mL, 예를 들어 25 내지 50 mL, 예를 들어 35 내지 45mg/mL (예를 들어, 40mg/mL)인, 양성 전립성 비대증 치료용 조성물의 제조 방법을 제공한다. 약제학적 조성물은 부형제(예. 당, 예로, 만니톨과 같은 당알콜)을 추가로 포함할 수 있다. 데가렐릭스 또는 그의 염은 부형제와 함께 동결건조할 수 있다.
정의 및 용어
본 명세서에서 용어 "혈장 농도"는 "혈장 최저 농도(plasma trough concentration)"와 상호호환적으로 사용된다.
본 명세서에서 용어 "투여하다", "투여" 또는 "투여하는"은 (i) 임상 전문가나 임상 전문가에 의해 승인된 약물에 의해, 또는 임상 전문가의 지시 하에 데가렐릭스를 제공, 수여, 투여 및/또는 처방하고, 환자 또는 사람에게 데가렐릭스을 투약, 투여 또는 주입시키는 것을 의미한다.
데가렐릭스 및 관련 약제학적 제형
데가렐릭스는 5번 및 6번 위치에 p-유레이도-페닐알라닌을 도입한 GnRH 데카펩타이드 (pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2) 유사체인 강력한 GnRH 길항제이다 (Jiang et al . (2001) J. Med . Chem. 44:453-67). 데가렐릭스는 뇌하수체 GnRH 수용체에 경쟁적이고 가역적으로 결합하여, 고나도트로핀의 분비를 빠르게 감소시키고 그 결과 테스토스테론 (T)의 분비를 감소시키는, 선택적인 GnRH 수용체 길항제 (차단제)이다. 이것은 (전립선절제술 또는 방사선요법을 시행한 후 PSA 수준이 증가된 환자를 포함하여) 안드로겐 부족이 이유가 되는 전립선암 환자의 치료에 권고된다. GnRH 작용제와는 달리, GnRH 수용체 차단제는 테스토스테론 급증/종양 자극을 수반하는 황체형성호르몬 (LH) 급증과, 치료 개시 후 잠재적인 발적 증상을 유도하지 않는다.
활성 성분인 데가렐릭스는 7개의 비천연 아미노산을 포함하고, 이 중 5개가 D-아미노산인 합성 직쇄 데카펩타이드 아미드이다. 약물 물질은 아세테이트 염이나, 물질의 활성 부위는 자유 염기로서의 데가렐릭스이다. 데가렐릭스의 아세테이트 염은 (동결건조 후 얻어진 저밀도의) 백색 내지 황백색의 무정형 분말이다. 화학명은 D-알라닌아미드, N-아세틸-3-(2-나프탈레닐)-D-알라닐-4-클로로-D-페닐알라닐-3-(3-피리디닐)-D-알라닐-L-세릴-4-[[[(4S)-헥사하이드로-2,6-디옥소-4-피리미디닐]카르보닐]아미노]-L-페닐알라닐-4-[(아미노카르보닐)아미노]-D-페닐알라닐-L 루실-N6-1-메틸에틸)-L-라이실-L-프롤릴이다. 실험식은 C82H103N18O16Cl이며, 분자량은 1,632.3 Da이다. 데가렐릭스의 화학 구조는 유럽특허공보 제1003774호, 미국특허공보 제5,925,730호, 미국특허공보 제6,214,798호에 이미 공지되어 있으며, 하기 식으로 나타낼 수 있다:
Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(Hor)-D-4Aph(Cbm)-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH2.
투여 및 투여량
데가렐릭스는 일반적으로 복부로 (정맥내 투여와 대조적으로) 피하 투여되도록 제형화할 수 있으며, 이하에서 설명한다. 물론 데가렐릭스는 당해 분야에 공지된 다른 방법(예. 근육내, 경구, 경피 등)에 의해 투여될 수 있다. 피하 주사로 투여되는 다른 약물처럼, 주사 부위는 치료에 불편한 부위를 조정하여 주기적으로 변경할 수 있다. 일반적으로 환자가 압력에 노출되지 않을 부위, 예컨대, 허리 밴드나 벨트로 조이거나 갈비뼈가 조이지 않는 부위에 주사하여야 한다.
피하 또는 근육내 주사로 데가렐릭스이 잘 투여되지만, 매일 주사하는 것은 환자에게 바람직하지 않으므로, 데가렐릭스의 데포 제형(depot formulation)이 사용될 수 있으며, WO 03/006049 및 미국특허공개공보 제20050245455호 및 제20040038903호에 상세히 기술되어 있다. 간략히 설명하면, 데가렐릭스의 피하 투여는 데포 기술을 사용하여 수행할 수 있으며, 이때 펩타이드는 (통상) 1개월 내지 3개월에 걸쳐 겔-유사 데포로부터 방출된다. 데가렐릭스 (및 관련 GnRH 길항제 펩타이드)는 GnRH 수용체에 대해 높은 친화성을 가지며, 다른 GnRH 유사체보다 더 수용성이다. 데가렐릭스 및 관련 GnRH 길항제들은 피하 주사 후 겔을 형성할 수 있고, 이 겔은 데포로서 작용하여, 데포로부터 펩타이드가 수주 또는 수개월의 기간에 걸쳐 방출된다.
따라서 데가렐릭스는 (예컨대, 전술한 바와 같이 데포를 형성하는 등의 피하 주사용) 주사용액으로 (용매와 함께) 액상화용(reconstitution) 분말로서 제공될 수 있다. 분말은 데가렐릭스 (예. 아세테이트) 및 만니톨을 포함하는 동결건조 제형으로 제공될 수 있다. 적절한 용매는 물이다 (예. 주사용수 또는 WFI). 용매는 예를 들어, 5mL 또는 6mL 용매를 포함하는, 용기 (예, 바이알, 프리필드 시린지 등)에 제공될 수 있다.
예로서, 데가렐릭스는 40 mg 데가렐릭스 (아세테이트)를 포함하는 바이알에 제공될 수 있다. 약 1.1 mL WFI로 액상화하면, 약 40 mg의 데가렐릭스를 포함하는 추출가능한 부피 1 mL의 용액이 된다. 40 mg/mL 농도로 1 mL 용액을 투여(예, 주사)하면 투여량 (약) 40 mg의 데가렐릭스가 제공되고; 40 mg/mL 농도로 0.75 mL를 투여(예, 주사)하면 투여량 (약) 30 mg의 데가렐릭스가 제공되며; 40 mg/mL 농도로 0.625 mL를 투여(예, 주사)하면 투여량 (약) 25 mg의 데가렐릭스가 제공되고; 40 mg/mL 농도로 0.5 mL를 투여하면 투여량 (약) 20 mg의 데가렐릭스가 제공되며; 40 mg/mL 농도로 0.375 mL를 투여(예, 주사)하면 투여량 (약) 15 mg의 데가렐릭스가 제공되고; 40 mg/mL 농도로 0.25 mL를 투여(예, 주사)하면 투여량 (약) 10 mg의 데가렐릭스가 제공되며; 40 mg/mL 농도로 0.8 mL를 투여하면 투여량 (약) 32 mg의 데가렐릭스가 제공되고; 40 mg/mL 농도로 0.6 mL를 투여(예, 주사)하면 투여량 (약) 24 mg의 데가렐릭스가 제공되며; 40 mg/mL 농도로 0.4 mL를 투여(예, 주사)하면 투여량 (약) 16 mg의 데가렐릭스가 제공되고; 40 mg/mL 농도로 0.2 mL를 투여하면 투여량 (약) 8 mg의 데가렐릭스가 제공되며; 40 mg/mL 농도로 0.1 mL를 투여하면 투여량 (약) 4 mg의 데가렐릭스가 제공된다.
다른 예로서, 데가렐릭스는 용액 1 mL가 약 40 mg의 데가렐릭스를 포함하도록, 3 mL WFI로 액상화하기 위한 120 mg 데가렐릭스 (아세테이트)를 포함하는 바이알에 제공될 수 있으며, 액상화 시 약 120 mg 데가렐릭스를 포함하는 3mL 용액이 된다. 40 mg/mL 농도로 1 mL 용액을 투여(예, 주사)하면, 투여량 (약) 40 mg의 데가렐릭스가 제공되고, 40 mg/mL 농도로 0.4 mL를 투여(예, 주사)하면, 투여량 (약) 16 mg의 데가렐릭스가 제공되고, 40 mg/mL 농도로 0.8 mL를 투여(예, 주사)하면, 투여량 (약) 32 mg의 데가렐릭스가 제공되고, 40 mg/mL 농도로 1.6 mL를 투여하면, 투여량 (약) 64 mg의 데가렐릭스가 제공된다.
주사용으로 액상화된 용액은 시각적으로 투명한 액체로 인지되어야 한다.
데가렐릭스의 투여요법으로서, 약 40 mg/mL의 데가렐릭스 제형을 0.8 mL 1회 주사하면 예를 들어 32 mg의 1회 투여량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 6개월 또는 12개월 후에, 투여를 반복할 수 있으며, 이로써 BPH의 "간헐적인 억제" 치료가 가능하다 .
대안적으로, 예를 들어, 투여량("유효 용량") 32 mg의 데가렐릭스는, 예를 들어 약 40 mg/mL의 데가렐릭스 제형을 0.4 mL 1회 주사하여 16 mg의 1차 투여량으로 투여하고, 14일 후에 약 40 mg/mL의 데가렐릭스 제형을 0.4 mL 1회 주사하여 16 mg의 2차 투여량으로 투여할 수 있다. 예를 들어, 12개월 후에 "유효량" 32 mg를 (1회 투여량으로서, 또는 16 mg씩 1차 및 2차 투여량으로서) 반복 투여하여, BPH의 "간헐적인 억제" 치료를 제공할 수 있다.
도 1a는 방문일 및 투여량에 따른 IPSS 점수의 합을 나타낸 그래프이다 (초기 42일 연구);
도 1b는 6, 9 및 12개월의 후속(follow up) 기간을 포함하여, 초기 42일 연구 동안 기저선으로부터 IPSS의 변화를 나타낸 그래프이다;
도 1c는 이전 주 동안 요로 폐색 (불완전 배출, 빈뇨, 배뇨지연, 요절박, 약한 배뇨, 힘주기, 야뇨증) 증상을 평가하는 IPSS의 7개 문항(Q1-Q7)과 함께, 각 문항에 대해 방문일 및 투여량에 따른 IPSS 점수를 나타내는 그래프(초기 42일 연구)를 도시한 것이다.
도 2는 약물 및 수술 치료 사이에 IPSS 점수의 비교 변화를 나타낸 그래프이다 [출처: AUA Guideline on the Management of Benign Prostatic Hyperplasia (2006]; 및
도 3은 테스토스테론 농도/시간 특성으로부터 도출된 약물동태적 종료점에 대한 개요이다.
실시예 1 - 임상 시험
연구 설계에 대한 설명
본 연구는 혈중 테스토스테론 농도를 0.5 ng/mL으로 정해진 거세 농도 미만으로 단기적으로 감소시키는 데가렐릭스의 잠재력을 연구하는 것을 목적으로 한다. 효능에 대한 신호를 감지하기 위하여, BPH로 진단받은 환자들을 연구 대상으로 선택하였다. 연구 대상자는, 전립선 부피가 30 mL보다 크고, 최대 요유량이 12 mL/s이며(일부 예외 있음), IPSS 점수가 적어도 13이고, 혈청 전립선 특이항체(PSA)가 10 ng/mL 미만이고, 전립선암의 증거는 없는 BPH 남성 환자였다. 52명의 환자를 각 13명의 환자로 구성된 4개의 유사 그룹에 무작위적으로 배정하였다.
환자들은 0일에 64 mg 데가렐릭스 1회 주사(이하 "64 mg"); 0일 및 14일에 32 mg 데가렐릭스 1회 주사(이하 "32 + 32 mg"); 0일에 32 mg 데가렐릭스 1회 주사(이하 "32 mg"); 또는 0일 및 14일에 16 mg 데가렐릭스 1회 주사 (이하 "16 + 16 mg") 중 하나를 투여받도록 무작위적으로 할당되었다.
각 환자 및 투여에 대해, 5 mL 주사용수 앰플 1개 및 추출가능한 총 투여량 120 mg의 데가렐릭스 바이알 1개가 제공되었다. 액상화를 위해, 부피 3 mL의 주사용수를 데가렐릭스 바이알에 가하여, 농도가 40 mg/mL인 용액을 얻었다. 다음 부피를 투여하였다: 16 mg 투여에 대해 (또는 각 투여당) 0.4 mL; 32 mg 투여에 대해 (또는 각 투여당) 0.8 mL; 또는 64 mg 투여에 대해 1.6 mL. 상기 투여량을 복부 진피 주사로 환자에게 투여하였다.
각 환자에 대해, 스크리닝 시점 (예. -7일), 0일 ("기저선"), 14일, 28일 및 42일에 (하기 기술된 방법을 사용하여) 다음 파라미터를 측정하고 평가하였다:
1] 환자에 의해 보고된 결과 - 환자 보고 설문지 (IPSS, IIEF, 및 IPSS-전반적인 QoL)을 사용하여 평가된, 요 상태로 인한 요 이환율, 성기능 및 전반적인 삶의 질(QoL)에 대한 데가렐릭스의 효과; 및
2] 효능 종료점 - 측정된 피크 요류(Peak Urinary Flow), 배뇨 후 잔류량, 및 전립선 부피.
약물동태적 종료점도 측정하였다. 당해 분야에 공지된 방법에 따라, 액체 크로마토그래피법 (LC-MS/MS)을 3회 실시하여, 치료 기간 중 (자유 테스토스테론을 산출하기 위하여) 테스토스테론, DHT 및 SHBG의 혈청 농도에 대한 양적 측정이 이루어졌다. 테스토스테론에 대한 결과는 이하에서 설명한다.
탐색 연구를 위한 최초 6주간의 치료 기간이 완료된 후, 12개월간의 후속 기간 동안 장기간 효능을 관찰하였다. 6개월의 후속 기간 경과 후, 주요 효능 변수 (IPSS, IPSS 전반적인 QoL, 전립선 부피, 요류, 및 배뇨후 잔류량 - 하기 측정함)의 중간 데이터를, 9 및 12 개월째 일부 IPSS 데이터(도 1b)와 함께 하기 표 1, 2, 3 도 1b에 나타내었다.
안전성/부작용
본 연구에서 보고된 부작용 사례 (데이터는 미표기)는 데가렐릭스의 피하 투여에 따른 일반적으로 알려진 부작용이었으며, 어떠한 안전성 문제도 발생하지 않았다.
결과
1. 환자-보고 결과
요 상태로 인한 요 이환율, 성기능 및 전반적인 삶의 질(QoL)에 대한 데가렐릭스의 효과를 평가하기 위하여, 환자 보고 설문지 (IPSS, IIEF, 및 IPSS-전반적인 QoL)를 이용하였다. 환자는 표준 방법에 따라 임상 방문 시에 설문지에 응답하였다.
국제적인 전립선 특이 증상 점수 ( IPSS ) 및 전반적인 QoL 설문
IPSS는 BPH 관련 요 증상의 중증도를 평가하기 위하여, 1991년에 미국 비뇨기학회(American Urological Association)에 의해 개발되었다 (Barry, M.J., et al., The American Urological Association symptom index for benign prostatic hyperplasia. The Measurement Committee of the American Urological Association. J Urol, 1992. 148(5): p. 1549-57; discussion 1564). IPSS는 임상 시험에서 광범위하게 사용되고 있으며, 대규모의 검증이 이루어졌고, 이것의 심리측정법(psychometric properties)에 대한 (1개월 리콜을 포함하는) 초기 버전과 본 연구에서 사용되는 (1주 리콜을 포함하는) '급성' 버전 모두가 잘 문서화되어 있다. WHO는 BPH 평가에 IPSS를 사용할 것을 권고하고 있으며, 하부요로 증상을 평가하기 위해 국제적으로 승인된 표준 설문지로서 여겨지고 있다.
환자들은 그들의 요 증상을 평가하기 위하여, IPSS 설문지에 기입하도록 요청받는다. IPSS는 이전 주의 요로 폐색 (불완전 배출, 빈뇨, 배뇨지연, 요절박, 약한 배뇨, 힘주기, 야뇨증) 증상을 평가하기 위한, 7개의 항목을 포함하는 환자-운영 설문지이다. 요 증상에 대한 각 질문별로 특정 증상의 중증도 증가를 표시하는 0 내지 5의 점수가 할당된다. 따라서 총 점수는 0 내지 35 범위일 수 있다 (0-7: 경미한 증상; 8-19: 중등도 증상; 20-35: 중증). 치료로 인한 점수의 감소는 개선을 의미한다.
QoL (IPSS-전반적인 QoL)를 평가하기 위한 1개 항목이 IPSS에 포함된다. 전반적인 QoL 설문은 IPSS와 함께 개발되었으며, WHO가 증상과 QoL 평가 모두에 대한 IPSS를 공식적으로 추천한 1993년에 정식으로 IPSS의 일부로서 포함되었다. 전반적인 QoL 설문은 시험-재시험 신뢰성, 국제적 신뢰성, 구성 타당성(construct validity), 민감도 및 대응성(responsiveness)을 보여준다. 이 설문은 환자들이 그들의 증상을 성가신 것으로 생각하는 정도를 평가한다. 환자들은 지금과 같은 그들의 전립선 증상을 가진 채 그들의 여생을 보내게 될 경우 그들이 어떻게 느낄지에 대하여 질문받는다. 삶의 질에 관한 질문에 대한 응답으로 "아주 기쁨(delighted)" (점수 = 0) 내지 "끔찍함(terrible)" (점수 = 6)을 선택하였다.
발기 기능의 국제 지표 ( IIEF )
IIEF는 발기 장애 환자에서 치료-관련 변화를 탐지하는 비교문화적 환경(cross cultural setting)에 사용하기 위해, 성 기능의 간단하고 신뢰성 있는 자기 관리 수단을 제공할 목적으로 1996-1997년에 처음으로 개발되어 승인되었다. 이것은 문헌 리뷰와 발기 장애 환자 및 그의 파트너에 대한 인터뷰를 통하여 발전되었고, 37개 언어로 승인되었다. IIEF는 일부 BPH 연구를 포함하여, 50회 이상의 임상 시험에서 일차 종료점으로서 광범위하게 사용되었고, 발기 장애의 임상 시험에서 효능 평가를 위한 '절대적 표준(gold standard)' 척도로 여겨지고 있다. IIEF는 신뢰도 및 유효성에 대한 심리측정 기준을 만족시키며, 높은 정도의 민감도와 특이성을 가진다.
IIEF 설문지는 치료 관련 성적 장애를 평가한다. IIEF는 다음의 5가지 영역을 커버하는 15개의 질문을 포함하는 환자-기입 설문지이다: 발기 기능 (6개의 질문), 오르가즘 기능 (2개의 질문), 성욕 (2개의 질문), 성교 만족도 (3개의 질문), 및 전반적인 만족도 (2개의 질문). 1-10번 질문은 0 ('성활동 없음') 내지 5 ('거의 항상 내지는 항상')의 6등급으로 점수를 기록한다. 11-15번 질문은 0 ('거의 절대 또는 절대') 내지 5 ('거의 항상 내지는 항상')의 5등급으로 점수를 기록한다. 발기 기능 영역의 경우, 0-10점은 심각한 발기 장애; 11-16점은 중등도 장애; 17-21점은 경미 내지 중등도 장애; 22-25점은 경미한 장애; 26-30점은 장애 없음을 의미한다. 또한 다른 영역에서, 점수가 높을수록 장애가 낮음을 의미한다. IIEF는 단지 영역 점수만을 산출하며, 총점은 산출하지 않는다.
결과
IPSS 점수
데가렐릭스 투여 후 모든 방문 시 모든 치료그룹에서, 투여량 또는 투여요법에 대한 현저한 의존도를 나타내지 않으면서, IPSS 점수의 평균 합계가 감소하였다 (표 1, 도 1a). 기저선에서 42일까지 평균 변화는 16+16, 32, 32+32, 및 64 mg 그룹에서 각각 -6.1 (SD=4.6), -13.2 (SD=6.6), -9.6 (SD=4.7), 및 -10.0 (SD=5.0) 단위에 도달하였다 (표 1). 다시 말해서, 42일에 평균 IPSS 점수는 다른 3개 그룹에 비해 16+16 mg 그룹에서 다소 낮았고, 32 mg 그룹에서 가장 두드러지게 향상되었지만, 모든 치료그룹에서 증가하였다. 기저선으로부터 14일까지의 변화에서 예상 외로 빠르게 개선이 시작된 것으로 나타났고 (표 1); 14일에 평균 IPSS 점수는 다른 3개 그룹에 비해 16+16 mg 그룹에서 다소 낮았고, 32 mg 그룹에서 가장 두드러지게 향상되었지만, 모든 치료그룹에서 향상되었다.
후속 6개월의 데이터는 하기 기술한다.
도 2는 공지된 약물 및 수술 치료에서 IPSS 점수의 비교 변화를 보여준다 (AUA Guideline on the Management of Benign Prostatic Hyperplasia (2006). MR, Ad board and Industry reports). 이것은 탐술로신(Tamsulosin) 등의 공지된 약물 치료(도면에 따를 때, 최대 약 -7.5의 IPSS 변화)에 비해 수술적 침습 TURP (약 -14 내지 -15의 IPSS 변화)의 우수성을 확인시켜 준다. 데가렐릭스 32 mg 그룹에 의해 나타난 -13.2의 IPSS 변화는 TURP의 경우와 비견할만한데, 이는 데가렐릭스 치료가 세트로렐릭스(cetrorelix) 및 오자렐릭스(ozarelix)와 같이 현재 상업적으로 이용가능한 치료에 비해 현저한 개선을 제공할 수 있음을 시사한다 (Debruyne et al, Cetrorelix pamoate, an LHRH antagonist, in the treatment of BPH: randomized, placebo controlled, multicenter study, Urology, 68 (Supplement 5A). PD-02.11, November 2006; Denes B et al, The efficacy, duration of efficacy and safety of Ozarelix, a novel GnRH antagonist, in men with lower urinary tract symptoms (LUTS) due to benign prostatic hyperplasia (BPH) Urology, 70 (Supplement 3A). MP-20.02, September 2007). 또한 데가렐릭스 32 mg 그룹에서 나타난 -13.2의 데가렐릭스 평균 변화는 세트로렐릭스 글루코로네이트(cetrorelix glucoronate) (평균 IPSS 최대 감소가 -5.4 내지 -5.9임)를 사용한 종전 연구에서 나타난 것보다 현저히 우수하다 (European Urology 54 (2008) 170-180). 이것은 예를 들어, 본 연구에서 위약 대조군을 사용하지 않은 것과 같은, 많은 제한을 가진 역사적인 비교임을 인지하여야 한다. 그러나 결과들은 효능의 지표가 된다.
기저선으로부터 평균 IPSS 점수 및 평균 변화
데가렐릭스 16+16 mg
N=13
평균 (SD)		 데가렐릭스
32 mg
N=12
평균 (SD)		 데가렐릭스 32+32 mg
N=12
평균 (SD)		 데가렐릭스
4 mg
N=13
평균 (SD)
기저선 17.7 (4.5) 22.3 (6.5) 18.2 (5.4) 21.8 (6.2)
14일
기저선으로부터 평균 변화 - 3.2 (5.4) - 7.8 (8.7) -5.5 (5.0) - 8.0 (4.0)
42일 11.6 (4.5) 9.1 (6.2) 8.6 (5.7) 11.8 (5.9)
평균 변화 -6.1 (4.6) -13.2 (6.6) -9.6 (4.7) -10.0 (5.0)
반응자 비율1 54% 92% 83% 85%
후속 6개월
기저선 18.8 (n=6) 22.0 (n=7) 19.3 (n=7) 20.0 (n=4)
6개월 16.3 (4.7) 10.4 (6.3) 6.7 (4.5) 16.0 (8.7)
평균 변화 -2.5 (4.3) -11.6 (8.3) -12.6 (9.6) -4.0 (3.6)
반응자 비율1 33% 86% 86% 5%
1. 반응자: 비율은 기저선에 비해 적어도 30 % IPSS가 감소한 환자수로 정의함
평균 IPSS 점수의 감소의 측면에서, 투여량 또는 투여요법에 대한 어떠한 의존을 보이지 않으면서, 모든 치료그룹에서 각 IPSS 분류 내 환자수가 경미한 쪽으로 이동하였다. 모든 환자들은 기저선에서 "중등도" (n=27) 또는 "중증" (n=23)으로 분류되었으나, 42일에는 32 mg 및 64 mg 그룹에서 각 1명씩 총 2명이 "중증"으로 분류되고, 31명은 "중등도"로, 그리고 나머지 17명이 "경미"로 분류되었다.
도 1c는 이전 주의 요로 폐색 (불완전 배출, 빈뇨, 배뇨지연, 요절박, 약한 배뇨, 힘주기, 야뇨증) 증상을 평가하는 IPSS의 7가지 문항(Q1-Q7)을 포함한다. 도면에 나타난 바와 같이, 요 증상에 대한 각 문항별로 특정 증상의 중증도 증가를 표시하는 0 내지 5의 점수가 할당된다. 도 1c는 또한 각 문항별로, 초기 42일 연구 동안 방문 및 투여량에 따른 (기저선으로부터의 변화로서) IPSS 점수의 그래프를 포함한다. Q1 (불완전 배출), Q2 (빈뇨), 및 Q4 (요절박)에 대하여, 기저선으로부터의 점수 감소가 32 mg 투여군에서 더욱 현저함을 알 수 있다 [32 mg 점수는 28일 및 42일에 Q1, Q2 및 Q4 각각에 대한 그래프에서 맨 아래 선으로 나타남]. 따라서 32 mg 투여량이 Q1, Q2 및 Q4에 대해 확연한 효과를 가지는 것으로 보인다. 즉 32 mg 투여량은 문항 Q1, Q2 및 Q4 각각에 의해 평가된 증상의 중증도에서의 현저한 개선과 관련된 것으로 판단된다. Q3, Q5, Q6 및 Q7는 시험된 요 특성에 대한 추가 정보를 제공한다.
IPSS 전반적인 삶의 질 ( QoL )
평균 IPSS 전반적인 삶의 질(QoL) 점수가 투여량 또는 투여요법에 대한 어떠한 의존을 보이지 않으면서, 모든 치료 그룹에서 감소하였다 (표 2). 기저선으로부터 42일까지의 평균 (SD) 변화는 16+16, 32, 32+32, 및 64 mg 그룹에서 각각 -1.2 (1.4), -2.1 (3.0), -2.4 (1.9), 및 -2.2 (1.6)였다.
기저선으로부터 42일 및 6 개월에 평균 IPSS 전반적인 QoL 점수 및 평균 변화
데가렐릭스 16+16 mg
N=13
평균 (SD)		 데가렐릭스
32 mg
N=12
평균 (SD)		 데가렐릭스 32+32 mg
N=12
평균 (SD)		 데가렐릭스
64 mg
N=13
평균 (SD)
기저선 4.2 (1.1) 3.8 (1.7) 4.3 (1.3) 4.7 (1.4)
42일 2.9 (1.4) 1.8 (2.0) 1.9 (1.6) 2.5 (1.3)
평균 변화 -1.2 (1.4) -2.1 (3.0) -2.4 (1.9) -2.2 (1.6)
후속 6개월
기저선 4.5 (n=6) 2.8 (n=7) 4.3 (n=7) 4.6 (n=4)
6개월 4.2 (1.5) 1.4 (1.5) 1.6 (0.8) 3.8 (1.3)
기저선으로부터의 변화 -0.3 (0.5) -1.4 (1.1) -2.7 (2.1) -0.8 (1.7)
IPSS 전반적인 QoL 평가는 기저선 평가 시 전체 그룹 중 48%가 불행하거나 끔찍하고(점수 5 및 6), 8%가 매우 기쁘거나, 즐겁거나 대부분 만족스러운 것(점수 0-2)에서, 42일 평가 시 58%가 매우 기쁘거나, 즐겁거나 대부분 만족스러우며, 단지 12%만이 불행하거나 끔찍한 것으로 변화하였다.
6개월간 후속 연구 후 중간 효능 데이터에서, 32 mg 및 32+32 mg 그룹에서 IPSS 점수의 평균 합계 (표 1, 도 1b) 및 평균 IPSS 전반적인 QoL 점수 (표 2)의 개선도가 42일 후와 거의 동일하지만, 16+16 mg 및 64 mg 그룹에서의 개선도는 훨씬 떨어지는 것으로 나타났다. 9 및 12 개월에도 32 mg 및 32+32 mg 그룹에서 IPSS 점수의 평균 합계의 개선이 나타났다 (도 1b). 또한 IPSS 점수 합계는 반응자 비율을 반영하였고; 6개월 후 16+16 mg 및 64 mg 그룹보다 32 mg 및 32+32 mg 그룹에서 더 많은 비율의 환자가 반응자로 확인되었다 (표 1). 각 그룹 환자수가 오히려 적기 때문에 (n=4-7), 본 결과는 신중하게 해석되어야 한다.
IIEF 점수
일반적으로, IIEF 점수의 경미한 감소(즉, 다소 악화)가 관찰되었다. 이 효과는 GnRH-수용체 길항제에 의한 안드로겐 부족(deprivation)의 공지된 부작용이다. 그러나 각 치료 그룹 내에서 변수는 크며, IIEF 등급 점수의 평균 변화는 적고, 표준 편차보다 훨씬 낮았다. 따라서 상기 결과의 해석은 어렵다.
2. 효능 종료점 - 피크 요류 ( Peak Urinary Flow ), 배뇨 후 잔류량, 및 전립선 부피
피크 요류, 배뇨 후 잔류량 및 전립선 부피는 다음의 순서로 평가하였다:
피크 요류는 유로파워 장치(Uropower device) (Wiest, World of Medicine AG, Germany)를 사용한 유량계로 측정하였다. 상기 장치는 최대 유량에 대한 국제 요자제 학회(International Continence Society) 기준을 만족시킨다. 요류는 앉은 자세에서 측정하였다.
배뇨 후 잔류량 (PVR)은 복부 초음파로 측정하였다. 방광을 수직의 양방향으로부터 다른 방향으로 초음파를 쬐어, 비뇨기과 의사에 의해 3점의 커서 위치를 정하였다. 잔류량은 자동 산출하였다. 공지된 방법에 따라 비뇨기과 의사에 의해 분석되었다.
전립선 부피는 환자의 측면 위치에서 경직장 초음파로 측정하였다. 전립선을 수직의 양방향으로부터 다른 방향으로 초음파를 쬐어, 비뇨기과 의사에 의해 3점의 커서 위치를 정하였다. 부피는 자동 산출하였다. 공지된 방법에 따라 비뇨기과 의사에 의해 분석되었다.
기저선에 대한 전립선 부피
시험 중 모든 치료 그룹에서 경직장 초음파에 의해 측정된 평균 전립선 부피의 감소가 관찰되었으며, 32 mg 및 32+32 mg 그룹에서 가장 현저한 비율 변화가 보고된데 반해, 16+16　mg 그룹에서 가장 적은 변화가 관찰되었다 (표 3).
후속 6개월의 방문시, 평균 전립선 부피 변화에서 그룹간 차이는 거의 사라졌다; 단지 64 mg 그룹이 다른 3개 그룹에 비해 적은 비율 변화를 나타냈다 (표 3).
기저선, 42일, 및 6 개월에 평균 전립선 부피 및 기저선으로부터의 평균 및 비율 변화 (CS25)
데가렐릭스 치료 그룹
16+16　mg
(N=13)		 32　mg
(N=12)		 32+32　mg
(N=12)		 64　mg
(N=13)
평균 (SD) 전립선 부피 (mL)
기저선 42.0 (12.1) 48.7 (21.0) 38.1 (7.1) 38.9 (9.0)
42일 34.5 (11.0) 34.8 (14.2) 28.7 (8.2) 30.6 (10.5)
기저선으로부터의 변화 -7.5 (7.7) -13.9 (14.7) -9.4 (9.3) -8.2 (10.2)
기저선으로부터의 비율 변화 -17.0 (16.7) -25.1 (18.0) -23.5 (20.9) -19.7 (23.2)
후속 6개월
기저선 40.8 (n=6) 45.9 (n=7) 37.1 (n=7) 38.7 (n=4)
6개월 29.6 (10.4) 34.3 (13.9) 26.5 (6.0) 29.0 (3.4)
기저선으로부터의 변화 -11.2 (4.4) -11.6 (5.1) -10.6 (8.8) -9.7 (10.4)
기저선으로부터의 비율 변화 -27.8 (8.7) -25.6 (8.0) -27.1 (17.3) -21.5 (20.6)
최대 요류
Qmax는 최대 요류 비율이다. 이것은 BPH 시험에서 사용되는 전통적인 파라미터이며, 방광 출구 막힘 증상(bladder outlet obstruction; BOO) 정도를 보여주는 좋은 지표이다.
평균 최대 요류는 기저선으로부터 42일에 16+16 mg (10.0 mL/s에서 10.1 mL/s로), 32+32 mg (42일에 9.7 mL/s에서 12.2 mL/s로) 및 64 mg 그룹 (9.1 mL/s에서 11.9 mL/s로)에서 증가하였으나, 32 mg 그룹에서 평균 요류는 감소하였다 (11.7 mL/s에서 11.2 mL/s로). 그룹내 요류 변수는 상당하였다 (표준 편차 및 범위에 반영됨, 미표시). 24명의 환자에서 최대 요류가 기저선에 비해 42일에 증가하였으나, 25명의 환자에서 감소하였고, 1명의 환자에서는 변화가 없었다. 12명의 환자가 >12　mL/sec의 요류를 가져, 포함 기준 중 하나를 벗어났다. 또한 상기 결과는 현저히 가변적이며, 표준 편차가 큰 것으로 나타났다. 평균 최대 요류가 32 mg 데가렐릭스를 투여받은 2개 그룹에서 감소하였고, 64 mg 데가렐릭스를 투여받은 2개 그룹에서 증가하였다. 그러나 상기 변화는 적고 상당한 변수를 가지며, 42일에 요류의 증가를 경험한 환자들과 유사한 수의 환자들이 요류 감소를 경험하였다. 최대 요류 포함 기준을 벗어나는 환자들을 제외하면(전술함), 20 내지 17의 비율로 상대적으로 더 많은 환자들이 요류 증가를 경험하였다. 따라서 평균 최대 요류에서의 변화로부터 어떠한 결론을 도출해내기가 어렵다.
배뇨 후 잔류량
평균 배뇨 후 잔류량은 모든 치료 그룹에서 투여량 의존적으로 감소하였다. 평균 배뇨 후 잔류량은 28일에 32 mg 및 32+32 mg 그룹에서 더욱 감소하였지만, 42일에 다시 기저선 값으로 돌아왔다(후술함). 평균 배뇨 후 잔류량에서 그룹간 변수는 표준 편차 및 범위에 반영된 바와 같이 상당하였다. 33명의 환자에서, 기저선에 비해 42일에 배뇨 후 잔류량이 감소한데 반해, 모든 치료 그룹에 걸쳐 17명의 환자에서 증가하였다.
따라서 42일째 배뇨 후 잔류량에 대한 치료 효과는 확실하지 않았다. 평균 배뇨 후 잔류량은 초기 4주간 모든 그룹에서 시간 의존적인 일시적 감소를 보였지만, 6주 후에는 기저선 값으로 회복되었다. 그럼에도 불구하고, 42일에 모든 치료 그룹에서 평균값이 기저선 값보다 낮았으며, 32+32 및 64 mg 그룹은 16+16 및 32 mg 그룹보다 배뇨 후 잔류량이 다소 적었다. 그러나 배뇨 후 잔류량이 증가한 환자 비율에 대해 투여량 간의 차이는 없었다.
3. 약물동태적 종료점
당해 분야에 공지된 액체 크로마토그래피법 (LC-MS/MS)을 3회 실시하여, 치료 기간 중 테스토스테론의 혈청 농도에 대한 양적 측정이 이루어졌다. 약물동태적 종료점과 관련하여 사용된 용어 "기저선(baseline)"은 데가렐릭스의 최초 투여 전에 환자에 대해 측정된 값을 의미한다. 약물동태적 종료점과 관련하여 사용된 용어 "기저선 범위(baseline interval)"는 최초 투여 전에 환자에 대해 측정된 개별 기저선 값 ± 25%를 의미하며, 데가렐릭스의 이전 연구에서 관찰된 위약 그룹에서의 개별 내부 변수를 반영한다.
42일까지 측정된 데이터를 기초로 테스토스테론 농도-시간 특성과 관련된 종료점을 도 3에 나타낸다. 이것은 기저선 아래의 테스토스테론 면적; 데가렐릭스의 각 투여 후 테스토스테론의 최소치 (Cnadir) 및 Cnadir 시간 (tnadir); 테스토스테론 농도가 0.5　ng/mL 미만일 때 테스토스테론 면적; 테스토스테론 농도가 0.5　ng/mL 미만으로 지속되는 시간; 기저선 범위로 회복되는 시간을 포함한다. 도 3에서, 기저선 전후로 부분적으로 음영인 영역은 기저선 범위를 나타내며, 그 상한 및 하한은 점선으로 표시하였다.
결과
결과를 요약하면 다음과 같다.
42일까지의 데이터에 기초한 테스토스테론 농도-시간 특성
각각 데가렐릭스 투여 후, 환자들 간에 강도 및 지속 시간의 차이는 있었으나, 일시적인 테스토스테론 감소가 관찰되었다.
데가렐릭스 투여 후 테스토스테론의 평균 농도, Cnadir 및 tnadir
가장 낮은 평균 테스토스테론 농도는 1일에 16+16 mg 그룹 (1.4 ng/mL, SD　0.5　ng/mL), 32　mg 그룹 (0.9 ng/mL, SD 0.5 ng/mL), 및 64 mg 그룹 (0.4 ng/mL, SD 0.2 ng/mL)에서 나타났으나, 32+32 mg 그룹에서는 17일에 2차 투여 후 가장 낮은 평균 테스토스테론 농도가 나타났다 (0.4 ng/mL, SD 0.3 ng/mL).
기저선으로부터 가장 큰 변화는 각각 16+16 mg 그룹에서 -4.0 ng/mL, 32 mg 그룹에서 -4.2　ng/mL, 32+32 mg 그룹에서 -4.1 ng/mL, 및 64 mg 그룹에서 -4.7 ng/mL였다.
기저선에 비해, 42일에 평균 테스토스테론 농도는 16+16 mg 그룹 (기저선에서 5.5 ng/mL인데 비해 4.5 ng/mL), 32+32 mg 그룹 (기저선에서 4.5 ng/mL인데 비해 2.7 ng/mL), 및 64 mg 그룹 (기저선에서 5.2 ng/mL인데 비해 3.0 ng/mL)에서 감소하였으나, 여전히 거세 농도를 상회하였다. 32 mg 그룹에서, 42일에 평균 테스토스테론 농도는 기저선에 비해 약간 증가를 보였다(기저선에서 5.2 ng/mL인데 비해 5.3　ng/mL).
데가렐릭스의 각 투여 후 테스토스테론의 평균 최저치 (Cnadir)는 저용량 그룹에서보다 고용량 그룹에서 낮았다: 32 mg 그룹에서 0.9 ng/mL, 및 16+16 mg 그룹에서 (최초 투여 후) 1.4 ng/mL 및 (2차 투여 후) 2.0 ng/mL인 것에 비해 64 mg 그룹에서 0.4 ng/mL, 및 32+32 mg 그룹에서 (최초 투여 후) 0.6 ng/mL 및 (2차 투여 후) 0.4 ng/mL임.
Cnadir에 상당하는 평균 시점 (tnadir)은 고용량 그룹에 비해 저용량 그룹에서 더 빠른 것으로 나타났다: 32+32 mg 그룹에서 최초 투여 후 3.2 일 및 64 mg 그룹에서 8.8　일인 것에 비해, 16+16 mg 그룹에서 최초 투여 후 1.1　일 및 32 mg 그룹에서 1.3　일임 (EOT 표 11).
2차 투여 후, tnadir가 다소 증가하여, 16+16　mg 및 32+32 mg 그룹에서 각각 4.0 일 및 4.3 일인 것으로 산출되었다.
기저선 아래일 때 테스토스테론의 AUC
예상대로 32+32 mg 및 64 mg 용량 그룹에서 기저선 및 기저선 범위 아래의 테스토스테론 평균 면적이 가장 큰 것으로 관찰되었다. 또한 기저선 및 기저선 범위 아래의 평균 시간도 이들 용량 그룹에서 가장 길었다. 16+16 mg 및 32 mg 그룹에서의 면적과 32+32 mg 및 64 mg 그룹에서의 면적은 각각 거의 유사한 것으로 보이나, 큰 개인차가 있었다.
테스토스테론 농도가 0.5 ng / mL 아래인 시간
모든 치료 그룹의 모든 개체에서 각 데가렐릭스 투여 후, 개별 테스토스테론 농도는 감소하였다. 50명의 환자 중 22명은, 하나 이상의 시점에서 테스토스테론 농도가 거세 농도인 0.5 ng/mL 미만이였고, 16+16 mg, 32 mg, 32+32 mg, 및 64 mg 그룹에서 각각의 환자수는 2명(15%), 3명(25%), 9명(75%), 및 9명(69%)이었다. 16+16 및 32 mg 그룹에서, 5명의 환자 중 4명은 2일 이내에, 나머지 환자는 4일 이내에 테스토스테론 농도가 0.5 ng/mL 이상으로 회복되었다.
32+32 mg 그룹에서 테스토스테론 농도가 0.5 ng/mL 이하로 확인된 9명의 환자 중 4명은, 최초 데가렐릭스 투여 후 이 수준보다 낮은 농도를 나타냈고, 3명의 환자는 2일 이내에 0.5 ng/mL보다 높은 수준으로 회복하였다. 5명의 환자는 최초 투여 후 0.5 ng/mL 아래로 저해되지 않았으나, 2차 주사 후에 이 수준에 도달하였다. 3명의 환자는 42일째에 >0.5 ng/mL의 테스토스테론 농도를 다시 얻지 못하였으며, 그들 중 1명은 최초 데가렐릭스 투여 후에 이미 테스토스테론 거세 농도에 도달하였다.
64 mg 그룹에서 테스토스테론 농도가 0.5 ng/mL 이하로 확인된 8명의 환자 중 5명은 42일에 여전히 이 수준 아래였으나, 다른 3명은 5일 이내에 회복하였다.
테스토스테론 농도가 거세 농도인 0.5 ng/mL 미만인 평균 시간은 치료 그룹마다 상당히 차이가 있었으며, 16+16 mg 그룹에서 가장 짧은 시간을, 64 mg 그룹에서 가장 긴 시간을 보였다.
각 시점에서 테스토스테론 농도가 0.5 ng / mL 이하인 환자의 비율
모든 시점에서, 32+32 mg 및 64 mg 용량 그룹은 16+16 mg 및 32 mg 그룹에 비해, 테스토스테론 농도가 거세 농도인 0.5 ng/mL 아래인 개체의 비율이 높은 것으로 확인되었으며, 모든 시점에서 32+32 mg 그룹에서 2차 투여 후, 그리고 64 mg 1회 용량 그룹에서 1회 투여 후에 가장 높은 비율을 보였다. 16+16 mg 그룹에서는 2차 투여 후에만 2명의 환자가 0.5 ng/mL 아래로 억제되었다.
장기간 (즉 >4일) 거세를 경험한 환자들은, 테스토스테론 농도가 0.5 ng/mL 미만인 거세 기간이 5일 미만인 환자들에 비해, 기저선에서의 테스토스테론 농도가 2.2-6.2 ng/mL 범위이고 중간값이 3.8 ng/mL이어서, 다소 낮은 경향을 보였다. 그러나 기저선 값이 3.57 ng/mL인 64 mg 그룹 내 한 환자는 0.5 ng/mL에 도달하지 않았고, 기저선 값이 6.23 ng/mL인 동일 그룹의 다른 환자는 장기적인 테스토스테론의 농도가 0.5 ng/mL 미만으로 나타난 점에서, 공통되는 부분이 상당히 있었다.
테스토스테론 농도가 <0.5 ng / mL 일 때 테스토스테론의 AUC
테스토스테론 농도가 0.5 ng/mL 미만일 때 평균 면적은 16+16 mg 그룹에서 0.0 ng*일/mL (0.0-0.0 범위), 32 mg 그룹에서 0.0 ng*일/mL (0.0-0.1 범위), 32+32 mg 그룹에서 2.8 ng*일/mL (0.0-15.3 범위), 및 64 mg 그룹에서 4.4 ng*일/mL (0.0-15.2 범위)이었다.
테스토스테론이 기저선 범위로 회복되는 시간
1차 투여 후 처음으로 기저선 범위로 회복되는 평균 시간은 16+16 mg 그룹에서 6.1(SD=2.8)일, 32 mg 그룹에서 9.1(SD=5.2)일, 32+32 mg 그룹에서 9.1(SD=2.6)일이었다. (2차 투여 후) 두번째로 기저선 범위로 회복되는 평균 시간은 16+16 mg 그룹에서 19.5(SD=33.9)일이고, 32+32 mg 그룹에서 64.2(SD=83.5)일이었다. 일부 테스토스테론 값은 42일까지 기저선 범위로 회복되지 않았기 때문에, 64 mg 그룹에서 기저선 및 기저선 범위로 회복되는 산출된 평균 시간은 사용할 수 없다. 또한 16+16 mg 그룹 및 32+32 mg 그룹에서 2차 투여 후, 기저선 및 기저선 범위로 회복되는 산출된 시간은 가설에 불과하다 (즉 측정값이 아니라 계산값임).
각 시간에서 기저선 또는 기저선을 상회하는 테스토스테론 농도를 가진 환자의 비율
곡선하 면적 및 기저선 범위로 회복되는 시간의 분석을 위한 모든 도면은, 각 측정 시간에서 기저선 범위 또는 기저선 범위를 상회하는 테스토스테론 농도를 가진 환자의 비율에 의해 더욱 부각되었다. 상기 비율은 가장 빠른 시점에서 32+32 및 64 mg 그룹에 비해 16+16 및 32 mg 그룹에서 더 컸으며, 투여량을 2회 주사로 나누게 되면 더 빠르게 기준치 수준으로 회복되는 환자가 더 많았다.
고찰
BPH 증상이 있는 환자에게 저용량의 데가렐릭스를 투여하면, 예상대로 통상 혈장 테스토스테론 농도가 일시적으로 감소하였다. 총 투여량이 32 mg인 그룹에 비해 총 64 mg을 투여받은 그룹에서, 곡선하 면적이 2배 이상이고, 기저선 범위로 회복되는 시간이 더 큰 결과로부터 확인되듯이, 테스토스테론 감소는 용량 의존적이었다. 그러나 치료 그룹간에는 개체간 차이가 컸다.
테스토스테론 농도가 거세 농도인 0.5 ng/mL 미만으로 저해되는 것을 경험한 환자수의 측면에서 보면, 32 mg 그룹보다 64 mg 그룹에서 저해 빈도가 더 크고 저해 시간이 더 길었다는 점에서, 데가렐릭스 총 투여량 간에 명확한 차이가 있었다. 그리고 투여량을 2주의 간격을 두고 2회 주사한 경우에 비해, 투여량을 1회 주사한 경우에, 저해 빈도가 더 크고 저해 시간이 더 길었던 것으로 보인다. 이것은 투여량을 2회 주사로 나누는 것보다 한번에 전부 주사한 후에 Cmax 및 AUC가 더 높은 것으로 확인된 데가렐릭스 농도 특성(데이터는 미기재)과 관련이 있다. "비거세"의 관점에서, 16+16 mg 투여가 가장 바람직하였으며, 특히 32+32 mg의 1차 투여량으로부터 도출된 결과를 32 mg 단일 투여량 데이터와 결합하면, 전자에서 2일 미만에 거세되는 환자수가 2명(15%)이었으나, 후자에서 통상 2-4 일간 거세되는 환자수는 8명(33%)이었다.
결론
전체 IPSS 점수 및 IPSS 전반적인 QoL 점수는 모든 치료 그룹에서 상당히 개선되어, 유효한 효과를 보이고 있다. 예상외로 치료 시 빠른 (14 일) 개선이 확인되었다. 모든 치료 그룹들은 전립선 부피에 대한 확실한 효과, 배뇨 후 잔류량에 대한 미미한 효과, 그리고 최대 요류에 대한 불확실한 효과를 가지는 것으로 나타났다. 16+16 mg 그룹은 다른 3개 치료 그룹에 비해 모든 효능 파라미터에서 가장 낮은 효과를 보였다.
데가렐릭스 투여는 모든 환자에서 테스토스테론 농도를 감소시켰다. 16+16 및 32 mg 데가렐릭스 투여로, 테스토스테론 농도가 일부 환자에서 거세 농도인 0.5 ng/mL 아래로 감소하였으나, 32+32 및 64 mg 투여 시에는 더 많은 환자에서 거세 농도 이하 기간이 더 길었다. IIEF 점수는 모든 치료 그룹에서 발기 기능의 경미한 악화를 보여주며, 그 효과는 42일째 테스토스테론 농도가 거세 농도 아래인 환자들에서 가장 두드러졌다.
모든 치료 요법이 유효한 효과를 보였으나, 64 mg 및 32 + 32 mg과 관련하여 부정적 효과의 가능성이 있으므로, 10 내지 40 mg 범위의 데가렐릭스 (1회 투여량), 예를 들어 1회 투여당 9 내지 33 mg의 데가렐릭스, 1회 투여당 10 내지 30 mg의 데가렐릭스가 바람직한 투여량 범위이다.
어떠한 투여량이나 투여요법에서도 안전성은 문제되지 않았다.
SEQUENCE LISTING <110> FERRING INTERNATIONAL CENTER S.A. <120> COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF BENIGN PROSTATE HYPERPLASIA <130> P/63955.WO01 <140> PCT/IB2010/001785 <141> 2010-07-05 <150> EP 09251738.2 <151> 2009-07-06 <150> US 61/235816 <151> 2009-08-21 <160> 1 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <222> (1)..(1) <223> N-terminal glutamate which has formed an internal cyclic lactam (Glu modified to pyroGlu) <400> 1 Glu His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly 1 5 10

Claims (18)

  1. 4 mg 내지 79 mg의 데가렐릭스(degarelix) 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염; 및 용매를 포함하며, 이때 용매 중 데가렐릭스 또는 그의 염의 농도가 5 내지 80 mg/mL인 것을 특징으로 하는, 양성 전립성 비대증 치료용 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 용매 중 데가렐릭스 또는 그의 염의 농도가 35 내지 45 mg/mL인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    9 내지 33 mg의 데가렐릭스 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    10 내지 30 mg의 데가렐릭스 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 용매가 물인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 용매 중 데가렐릭스 (또는 그의 염)의 농도가 40 mg/mL인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  7. 4 mg 내지 79 mg의 데가렐릭스(degarelix) 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염; 및 용매를 포함하며, 이때 용매 중 데가렐릭스 또는 그의 염의 농도가 5 내지 80 mg/mL인 것을 특징으로 하는, 약제학적 제제.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 용매 중 데가렐릭스 또는 그의 염의 농도가 35 내지 45 mg/mL인 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서,
    9 내지 33 mg의 데가렐릭스 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    10 내지 30 mg의 데가렐릭스 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    부형제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물 또는 제제.
  12. 제11항에 있어서,
    데가렐릭스 또는 그의 염이 부형제와 함께 동결건조된 것(colyophilisate)임을 특징으로 하는 조성물 또는 제제.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서,
    상기 부형제는 만니톨인 것을 특징으로 하는 조성물 또는 제제.
  14. 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 용매는 물인 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  15. 제7항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 용매 중 데가렐릭스 (또는 그의 염)의 농도가 40 mg/mL인 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  16. 4 mg 내지 79 mg의 데가렐릭스 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염; 및 용매를 포함하며, 이때 용매 중 데가렐릭스 또는 그의 염의 농도가 5 내지 80 mg/mL인 약제학적 조성물을 개체에 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 양성 전립성 비대증을 치료하는 방법.
  17. 4 mg 내지 79 mg의 데가렐릭스 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염; 및 용매를 포함하며, 이때 용매 중 데가렐릭스 또는 그의 염의 농도가 5 내지 80 mg/mL인 조성물 또는 약제학적 제제를 제공하기 위한 키트 오브 파트(kit of parts)로서,
    상기 키트 오브 파트는 데가렐릭스 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 하나 이상의 용기; 및 선택적으로 액상화(reconstitution) 장치와 함께, 용매의 하나 이상의 용기를 포함하는 것을 특징으로 하는 키트 오브 파트.
  18. 4 mg 내지 79 mg의 데가렐릭스 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 조성물 또는 약제학적 제제를 포함하는 하나 이상의 1차 용기; 및 용매를 포함하는 하나 이상의 2차 용기를 결합하는 것을 포함하며, 이때 용매 중 데가렐릭스 또는 그의 염의 농도가 5 내지 80 mg/mL인 것을 특징으로 하는, 양성 전립성 비대증 치료용 조성물의 제조 방법.
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ZA (1) ZA201109513B (ko)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0117057D0 (en) * 2001-07-12 2001-09-05 Ferring Bv Pharmaceutical composition
TWI442932B (zh) 2008-02-11 2014-07-01 Ferring Int Ct Sa 以ＧｎＲＨ拮抗劑治療攝護腺癌的方法
CA2759888A1 (en) * 2009-05-01 2010-11-04 Tine Kold Olesen Composition for the treatment of prostate cancer
US20110039787A1 (en) * 2009-07-06 2011-02-17 Ferring International Center S.A. Compositions, kits and methods for treating benign prostate hyperplasia
PT2632934T (pt) 2010-10-27 2017-01-06 Ferring Bv Processo para o fabrico de degarelix e seus intermediários
EP2447276A1 (en) 2010-10-27 2012-05-02 Ferring B.V. Process for the manufacture of Degarelix and its intermediates
JO3755B1 (ar) 2011-01-26 2021-01-31 Ferring Bv تركيبات تستوستيرون
WO2013104745A1 (en) * 2012-01-13 2013-07-18 Ferring Bv Pharmaceutical composition
CN107569456A (zh) * 2012-06-01 2018-01-12 辉凌公司 制造地加瑞克
HUP1400294A2 (hu) 2014-06-13 2015-12-28 Skillpharm Kft Clopidogrel új alkalmazása

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) * 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
DE593491T1 (de) * 1991-04-25 1994-11-17 Romano S.-Cergue Deghenghi LHRH-Antagonisten.
SI9300468A (en) * 1992-10-14 1994-06-30 Hoffmann La Roche Injectable composition for the sustained release of biologically active compounds
US5506207A (en) * 1994-03-18 1996-04-09 The Salk Institute For Biological Studies GNRH antagonists XIII
US5595760A (en) * 1994-09-02 1997-01-21 Delab Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions
US5860957A (en) * 1997-02-07 1999-01-19 Sarcos, Inc. Multipathway electronically-controlled drug delivery system
US5925730A (en) * 1997-04-11 1999-07-20 Ferring Bv GnRH antagonists
US5821230A (en) * 1997-04-11 1998-10-13 Ferring Bv GnRH antagonist decapeptides
FR2776520B1 (fr) * 1998-03-25 2000-05-05 Sod Conseils Rech Applic Nouvelles compositions pharmaceutiques destinees a la liberation prolongee de peptides et leur procede de preparation
GB0117057D0 (en) * 2001-07-12 2001-09-05 Ferring Bv Pharmaceutical composition
AR042815A1 (es) * 2002-12-26 2005-07-06 Alza Corp Dispositivo de suministro de agente activo que tiene miembros compuestos
EP1674082A1 (de) * 2004-12-22 2006-06-28 Zentaris GmbH Verfahren zur Herstellung von sterilen Suspensionen oder Lyophilisaten schwerlöslicher basischer Peptidkomplexe, diese enthaltende pharmazeutische Formulierungen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
GB0506759D0 (en) * 2005-04-02 2005-05-11 Medical Res Council Combination treatment methods
EP1891964A1 (en) * 2006-08-08 2008-02-27 AEterna Zentaris GmbH Application of initial doses of LHRH analogues and maintenance doses of LHRH antagonists for the treatment of hormone-dependent cancers and corresponding pharmaceutical kits
EP1967202A1 (en) * 2007-03-05 2008-09-10 AEterna Zentaris GmbH Use of LHRH Antagonists for the Treatment of Lower Urinary Tract Symptoms, in particular Overactive Bladder and/or Detrusor Overactivity
ES2589322T3 (es) * 2008-02-11 2016-11-11 Safety Syringes, Inc. Jeringa con protector de seguridad de aguja y clip para evitar la liberación del protector durante un proceso de reconstitución
TWI442932B (zh) * 2008-02-11 2014-07-01 Ferring Int Ct Sa 以ＧｎＲＨ拮抗劑治療攝護腺癌的方法
CA2759888A1 (en) * 2009-05-01 2010-11-04 Tine Kold Olesen Composition for the treatment of prostate cancer
TW201043221A (en) * 2009-05-06 2010-12-16 Ferring Int Ct Sa Kit and method for preparation of a Degarelix solution
US20110039787A1 (en) * 2009-07-06 2011-02-17 Ferring International Center S.A. Compositions, kits and methods for treating benign prostate hyperplasia
EP2447276A1 (en) * 2010-10-27 2012-05-02 Ferring B.V. Process for the manufacture of Degarelix and its intermediates
PT2632934T (pt) * 2010-10-27 2017-01-06 Ferring Bv Processo para o fabrico de degarelix e seus intermediários
JO3755B1 (ar) * 2011-01-26 2021-01-31 Ferring Bv تركيبات تستوستيرون
CA2841751A1 (en) * 2011-07-15 2013-01-24 Raymond E. Joseph Method for timing a colonoscopy wherein a picosulate composition is administered

Also Published As

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