CN102470159A - 用于治疗良性前列腺增生的组合物 - Google Patents

用于治疗良性前列腺增生的组合物 Download PDF

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Abstract

用于治疗良性前列腺增生(BPH)的包含地加瑞克的组合物。

Description

用于治疗良性前列腺增生的组合物
本发明涉及用于治疗良性前列腺增生(BPH)的组合物，以及使用这些组合物治疗BPH的方法。
背景
良性前列腺增生(BPH)，有时被称为良性前列腺肥大或良性前列腺梗阻，是这样的病症其中前列腺细胞的异常增殖导致所述器官的良性增大，其可以最终导致尿路梗阻和下尿路症状。根据美国国立健康研究院，BPH影响超过50％的年龄大于60岁的男性以及90％这样多的年龄大于70岁的男性。
BPH可以通过手术去除前列腺组织来治疗。这减小了前列腺的物理体积，因此减少了梗阻和尿路症状。经尿道前列腺切除术(TURP)是归因于BPH的尿路症状的黄金标准外科治疗。虽然该方法是有效的并且被相当好地忍受，但是其与术后发病如尿失禁和逆行射精相联系。因此，尽管TURP是有效的，但是它被认为是最后的手段，并且药物疗法已经成为治疗有症状的BPH的首选。
治疗患有BPH的男性的首要目标是减轻下尿路症状并且防止该疾病的发展，尤其是防止急性尿潴留的风险和手术的需要。发展的风险与前列腺的体积直接相关。因此，已经证明减小前列腺体积的药物在防止所述疾病发展方面展示最大的作用。两类药物，α-阻断药和5-α-还原酶抑制剂，目前被官方批准用于治疗BPH。仅5-α-还原酶抑制剂，单独地或与α-阻断药组合地，已被证明减小前列腺体积并且防止急性尿潴留的风险和对BPH手术的需要。
虽然当前可用的药物可以显著地改善BPH中的下尿路症状，但是有很多患者不受益于所述治疗或不忍受所述治疗。使用当前的药物疗法达到的改善程度(如由IPSS评分测量的，参见以下)还不能与使用手术治疗达到的结果相比(参见图2)。因此有对这样的改进的药物疗法的需要，所述改进的药物疗法被很好的忍受并且在功效方面与手术是可比拟的或更加可比拟的。此外，当前可用的药物与已知的副作用相关，所述副作用有时导致治疗中止或缺少顺应性。这些副作用包括由α-阻断药引起的显著的头晕和逆行射精以及由5-α-还原酶抑制剂引起的阳痿和性欲丧失。因此，也存在对具有改进的安全特征和/或改进的患者顺应性的药物疗法的需要。
发明概述
根据本发明，在第一方面，提供用以(用于)治疗良性前列腺增生的药物组合物；所述药物组合物包含4mg～79mg(例如9～33mg)的地加瑞克(degarelix)或其药用盐(例如醋酸盐)；和溶剂；其中地加瑞克或其盐在所述溶剂中的浓度是5～80mg/mL，例如10～75mg/mL，例如20～60mg/mL，例如25～50mL，例如35～45mg/mL(例如，40mg/mL)。
所述组合物可以通过注射给药(例如通过注射器，例如通过双腔注射器，或例如用于注射“笔”的双腔药筒，如在本领域中所熟知的)。
优选地所述组合物以单次剂量给药。所述组合物可以一次或多次剂量给药，例如相隔例如1至21天例如14天的分开的两次剂量。
所述组合物可以进一步包括赋形剂(例如糖，例如糖醇，例如甘露醇)。地加瑞克或其盐可以是与所述赋形剂在一起的共冻干粉(colyophilisate)。所述溶剂可以是，例如，水、或水和甘露醇的混合物。所述组合物可以包含，例如，4mg、8mg、10mg、15mg、16mg、20mg、24mg、25mg、30mg、32mg、36mg、40mg、45mg、50mg或64mg的地加瑞克或其盐。所述组合物可以包含，例如，9～33mg地加瑞克或其盐，例如10～30mg地加瑞克或其盐，例如12～28mg地加瑞克或其盐，例如15～25mg地加瑞克或其盐，例如17～23mg地加瑞克或其盐。所述组合物可以包含，例如，10～40mg地加瑞克或其盐。所述组合物中地加瑞克(或其盐)在所述溶剂中的浓度可以是5、10、15、20、25、30、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、50、55、60、65、70、75或80mg/mL，优选地40mg/mL。优选的根据本发明的组合物包含10mg、16mg、20mg、30mg或32mg地加瑞克(例如以地加瑞克醋酸盐的形式)；和溶剂(例如水)，其中地加瑞克(例如醋酸盐)在所述溶剂中的浓度是40mg/mL。
本申请人开发了地加瑞克，地加瑞克是GnRH的合成十肽拮抗剂，其已经被批准用于治疗前列腺癌。对上市授权的申请/对于每月给药一次的制剂的新药申请于2008年二月提交给FDA和EMEA。FDA于2008年12月24日给予上市授权，而EMEA于2009年2月17日给予上市授权。本申请人已经发现在对前列腺癌的治疗中有效剂量是这样的，其将血清中的睾酮水平降低到低于去势水平，即达到低于50ng/dL(0.5ng/L)的血清浓度，并将血浆睾酮维持在此水平。这种剂量通常在大约240mg或甚至更高。
本申请人已经意外地发现以大约例如40mg/mL的浓度的溶液给药的相当更低剂量的地加瑞克(例如大约10mg～35mg地加瑞克)，在对良性前列腺增生的治疗中可以是安全并且有效的。这些剂量水平可以提供治疗有效的睾酮抑制，同时最小化血浆睾酮低于去势水平的时间(与对治疗前列腺癌的要求相反)，并且最小化相关副作用。
本申请人已经发现根据本发明的组合物当周期性给药，例如每3至18个月给药一次，例如每6或12个月给药一次时，在对BPH的治疗中可以是有效的。因此，在实施例中，将包含30或32mg地加瑞克和水、其中地加瑞克在水中的浓度是40mg/mL的组合物每6或12个月给药一次。将理解所述组合物可以这样的方式给药，即例如两份相隔例如14天的具有15mg(或16mg)地加瑞克的组合物/剂量(并且在例如12个月后以一次或两次剂量进一步给药组合物)。
术语“治疗良性前列腺增生”在本文中包括治疗从而减轻一种或多种与BPH相关的下尿路症状(例如所谓的“储尿期(storage)症状”诸如尿频、尿急、排尿困难、夜尿、急迫性尿失禁(urgency incontinence)；和/或“排尿(voiding)症状”诸如排尿无力(poor stream)、排尿犹豫(hesitancy)、尿末滴沥(terminal dribbling)、排尿不尽(incomplete voiding)、充溢性尿失禁(overflowincontinence))，如下面讨论的由IPSS评分的减小显示的；治疗从而延迟或防止疾病发展和/或降低急性尿潴留的风险和/或减少或延迟对手术的需要，和/或治疗从而减小前列腺的体积，和/或治疗从而增加患者的生活质量(例如如由IPSS QOL调查的改善所显示的，参见以下，或由BPH影响指数的改善所显示的)，和/或治疗从而改善(增加)Qmax(参见以下)。
根据本发明，在进一步的方面中提供(药物)制剂，所述(药物)制剂包含4mg～79mg，例如9～33mg地加瑞克或其药用盐(例如醋酸盐)；和溶剂，其中地加瑞克或其盐在所述溶剂中的浓度是5～80mg/mL，例如10～75mg/mL，例如20～60mg/mL，例如25～50mL，例如35～45mg/mL(例如，40mg/mL)。所述制剂可以进一步包括赋形剂(例如糖，例如糖醇，例如甘露醇)。所述地加瑞克或其盐可以是与所述赋形剂在一起的共冻干粉。所述溶剂可以是，例如，水，或水与甘露醇的混合物。所述药物制剂可以包含，例如，4mg、8mg、10mg、15mg、16mg、20mg、24mg、25mg、30mg、32mg、36mg、40mg、45mg、50mg或64mg地加瑞克或其盐。所述制剂可以包含，例如，9～33mg地加瑞克或其盐，例如10～30mg地加瑞克或其盐，例如12～28mg地加瑞克或其盐，例如15～25mg地加瑞克或其盐，例如17～23mg地加瑞克或其盐。所述制剂中地加瑞克(或其盐)在所述溶剂中的浓度可以是5、10、15、20、25、30、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、50、55、60、65、70、75或80mg/mL，优选地40mg/mL。优选的根据本发明的药物制剂包含10mg、16mg、20mg、30mg或32mg地加瑞克(例如以地加瑞克醋酸盐的形式)；和溶剂(例如水)，其中地加瑞克(例如醋酸盐)在所述溶剂中的浓度是40mg/mL。
所述药物制剂可以周期性地给药(用于治疗BPH)，例如每3至18个月给药一次，例如每六个月或每年给药一次。
根据本发明，在进一步的方面中提供治疗受试者良性前列腺增生的方法，所述方法包括这样的步骤，即将药物组合物给药于所述受试者，所述药物组合物包含4mg～79mg(例如9～33mg，10～40mg)地加瑞克或其药用盐(例如醋酸盐)；和溶剂(例如水)；其中地加瑞克或其盐在所述溶剂中的浓度是5～80mg/mL，例如10～75mg/mL，例如20～60mg/mL，例如25～50mL，例如35～45mg/mL(例如，40mg/mL)。优选地，所述组合物以单次剂量给药。所述组合物可以一次或多次剂量给药，例如相隔1至21天例如14天的分开的两次剂量。本发明可以进一步包括在在先给药后的3～18例如6～12个月重复，至少一次，将所述药物化合物给药于患者。所述药物组合物可以进一步包括赋形剂(例如糖，例如糖醇，例如甘露醇)。所述地加瑞克或其盐可以是与所述赋形剂在一起的共冻干粉。
根据本发明，在进一步的方面中提供成套试剂盒，所述成套试剂盒用于提供(例如重建)组合物(或药物制剂)，所述组合物(或药物制剂)包含4mg～79mg(例如9～33mg、10～40mg)地加瑞克或其药用盐(例如醋酸盐)；和溶剂；其中地加瑞克或其盐在所述溶剂中的浓度是5～80mg/mL，例如10～75mg/mL，例如20～60mg/mL，例如25～50mL，例如35～45mg/mL(例如，40mg/mL)；所述成套试剂盒包含一个或多个地加瑞克或其药用盐(例如作为与赋形剂在一起的共冻干粉)的容器(例如小瓶、载药注射器等)；和一个或多个溶剂的容器(例如小瓶、载药注射器等)，任选地，以及用于重建的设备。
所述组合物可以进一步包括赋形剂(例如糖，例如糖醇，例如甘露醇)。所述地加瑞克或其盐可以是与所述赋形剂在一起的共冻干粉。所述溶剂可以是，例如，水，或水与甘露醇的混合物。所述组合物可以包含，例如，4mg、8mg、10mg、15mg、16mg、20mg、24mg、25mg、30mg、32mg、36mg、40mg、45mg、50mg或64mg的地加瑞克或其盐。所述组合物可以包含，例如，9～33mg地加瑞克或其盐，例如10～30mg地加瑞克或其盐，例如12～28mg地加瑞克或其盐，例如15～25mg地加瑞克或其盐，例如17～23mg地加瑞克或其盐。所述组合物中地加瑞克(或其盐)在所述溶剂中的浓度可以是5、10、15、20、25、30、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、50、55、60、65、70、75或80mg/mL，优选地40mg/mL。根据本发明的优选的组合物包含16或30或32或64mg地加瑞克(例如以地加瑞克醋酸盐形式)；和溶剂(例如水)，其中地加瑞克(例如醋酸盐)在所述溶剂中的浓度是40mg/mL。
根据本发明，在进一步的方面中提供制备用于治疗良性前列腺增生的组合物的方法，所述方法包括：将至少一个装有包含4mg～79mg(例如9～33mg、10～40mg)地加瑞克或其药用盐的组合物或药物制剂的第一容器与至少一个装有溶剂(例如水)的第二容器合并；其中地加瑞克或其盐在所述溶剂中的浓度是5～80mg/mL，例如10～75mg/mL，例如20～60mg/mL，例如25～50mL，例如35～45mg/mL(例如，40mg/mL)。所述药物组合物可以进一步包括赋形剂(例如糖，例如糖醇，例如甘露醇)。所述地加瑞克或其盐可以是与所述赋形剂在一起的共冻干粉。
发明详述
附图简述
图1a是通过随访和用药得到的IPSS评分总和的图示(初始42天研究)；
图1b是关于初始42天研究并且包括在6、9和12个月的追踪的IPSS自基线变化的图示；
图1c显示IPSS的七个问题(Q1-Q7)，所述问题评估在在先一周的尿路梗阻的症状(尿不尽(incomplete emptying)、尿频、排尿犹豫、尿急、排尿无力、逼尿(straining)、夜尿)，对每个问题还显示通过随访和用药得到的IPSS评分的图示(初始42天研究)；
图2是药物和手术治疗之间IPSS评分的相对变化的图示[来源：AUAGuideline on the Management of Benign Prostatic Hyperplasia(关于处理良性前列腺增生的AUA指导)(2006]；以及
图3是对来源于睾酮浓度/时间特征曲线(profile)的药效终点的综述。定义和术语
本文中术语“血浆浓度”与“血浆谷浓度”可交换使用。
本文中所使用的术语“给药(administer)”、“给药(administration)”或“给药(administering)”是指(i)由医疗专业人员或其授权的代理人或在其指导下提供、给予、用药和/或开药地加瑞克，以及(ii)由患者或个人自己摄入、服用或注射地加瑞克。
地加瑞克和相关药物制剂
地加瑞克是强效GnRH拮抗剂，其是在5和6位置插入p-脲基-苯丙氨酸的GnRH十肽(pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2)的类似物(Jiang等(2001)，J.Med.Chem(药物化学杂志).44：453-67)。地加瑞克是选择性GnRH受体拮抗剂(阻滞药)，其竞争性地并且可逆地与垂体GnRH受体结合，因此快速减少促性腺激素的释放并且从而减少睾酮(T)的释放。它被表明用于治疗证明了雄激素剥夺的患有前列腺癌的患者(包括在已经经历前列腺切除术或放射治疗后具有升高的PSA水平的患者)。与GnRH激动剂不同，GnRH受体阻断药在开始治疗后不诱导黄体生成素(luteinizinghormone)(LH)激增以及随后的睾酮激增/肿瘤刺激和可能的症状爆发。
活性成分地加瑞克是合成的直链十肽酰胺，其包含七个非天然氨基酸，其中五个是D-氨基酸。所述药物物质是醋酸盐，但是所述物质的活性部分是作为游离碱的地加瑞克。地加瑞克的醋酸盐是白色到灰白色的非晶体粉末(在冻干后获得时具有低密度)。化学名称是D-丙氨酰胺，N-乙酰-3-(2-萘基)-D-丙氨酰-4-氯-D-苯丙氨酰-3-(3-吡啶基)-D-丙氨酰-L-丝氨酰-4-[[[(4S)-六氢-2，6-二氧-4-嘧啶基]羰基]氨基]-L-苯丙氨酰-4-[(氨羰基)氨基]-D-苯丙氨酰-L亮氨酰-N6-(1-甲基乙基)-L-赖氨酰-L-脯氨酰。它具有经验式C82H103N18O16Cl以及1,632.3Da的分子量。地加瑞克的化学结构之前已展示(EP 1003774、US 5,925,730、U.S.6,214,798)并且可以由下式表示：Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(Hor)-D-4Aph(Cbm)-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH2。
给药和剂量
如以下进一步详述，可以将地加瑞克制备成用于通常在腹部皮下给药(与静脉内给药相反)。当然，它可以通过本领域已知的其他方法(例如肌肉给药、口服给药、经皮给药等)给药。如同其他由皮下注射给药的药物，注射位点可以周期性地变化从而使所述治疗适应注射位点的不适。通常，应当在这样的区域中进行注射，其中患者将不受到压力，例如不靠近腰带或皮带并且不靠近肋部。
通过皮下或肌肉注射给药地加瑞克的效果很好，但是每日注射通常不是患者所优选的并且因此可以如在WO 03/006049和U.S.Pub.No.20050245455和20040038903中进一步详述的使用地加瑞克的储库(depot)制剂。简要地，地加瑞克的皮下给药可以使用其中在(典型地)一至三个月期间从类似凝胶的储库释放所述肽的储库技术来进行。地加瑞克(和相关的GnRH拮抗剂肽)对GnRH受体具有高的亲和性并且比GnRH类似物更容易溶于水。地加瑞克和这些相关的GnRH拮抗剂在皮下注射后能够形成凝胶，并且这种凝胶能够充当储库，所述肽在数周或甚至数月的时间内从所述储库中释放。
因此，可以将地加瑞克作为粉末提供，从而(使用溶剂)重建成用于注射(例如，皮下注射，例如，从而形成如上所述的储库)的溶液。可以将所述粉末作为包含地加瑞克(例如以醋酸盐形式)和甘露醇的冻干粉提供。合适的溶剂是水(例如，注射用水，或WFI)。可以将所述溶剂提供于例如包含5mL或6mL溶剂的器皿(例如小瓶、载药注射器等)中。
在实施例中，可以在包含40mg地加瑞克(醋酸盐)的小瓶中提供地加瑞克。在使用大约1.1mL WFI重建后，有可抽出体积为1mL的包含大约40mg地加瑞克的溶液。给药(例如通过注射)1mL所述溶液提供这样的剂量：(大约)40mg地加瑞克、浓度为40mg/mL；给药(例如通过注射)0.75mL提供这样的剂量：(大约)30mg地加瑞克、浓度为40mg/mL；给药(例如通过注射)0.625mL提供这样的剂量：(大约)25mg地加瑞克、浓度为40mg/mL；给药0.5mL提供这样的剂量：(大约)20mg地加瑞克、浓度为40mg/mL；给药(例如通过注射)0.375mL提供这样的剂量：(大约)15mg地加瑞克、浓度为40mg/mL；给药(例如通过注射)0.25mL提供这样的剂量：(大约)10mg地加瑞克、浓度为40mg/mL；给药0.8mL提供这样的剂量：(大约)32mg地加瑞克、浓度为40mg/mL；给药(例如通过注射)0.6mL提供这样的剂量：(大约)24mg地加瑞克、浓度为40mg/mL；给药(例如通过注射)0.4mL提供这样的剂量：(大约)16mg地加瑞克、浓度为40mg/mL；给药0.2mL提供这样的剂量：(大约)8mg地加瑞克、浓度为40mg/mL；而给药0.1mL提供这样的剂量：(大约)4mg地加瑞克、浓度为40mg/mL。
在另一个实施例中，可以在包含120mg地加瑞克(醋酸盐)的小瓶中提供地加瑞克以用于使用3mL WFI重建，以致每mL溶液包含大约40mg地加瑞克；重建产生包含大约120mg地加瑞克的3mL溶液。给药(例如通过注射)1mL所述溶液提供这样的剂量：(大约)40mg地加瑞克、浓度为40mg/mL；给药(例如通过注射)0.4mL提供这样的剂量：(大约)16mg地加瑞克、浓度为40mg/mL；给药(例如通过注射)0.8mL提供这样的剂量：(大约)32mg地加瑞克、浓度为40mg/mL；而给药1.6mL提供这样的剂量：(大约)64mg地加瑞克、浓度为40mg/mL。
准备好用于注射的所述重建溶液在视觉上应当是清澈的液体。
地加瑞克的用药方案可以是以单次剂量给药，例如，按照1次注射0.8mL大约40mg/mL的地加瑞克制剂给药的32mg单次剂量。可以在例如六或十二个月的时间后重复所述剂量，由此提供对BPH的“间歇式抑制”治疗。
备选地，可以将例如32mg地加瑞克的剂量(“有效剂量”)以以下方式给药：第一剂量，例如按照1次注射0.4mL大约40mg/mL的地加瑞克制剂给药的16mg的第一剂量；在14天的时间后，继之以第二剂量，例如按照1次注射0.4mL大约40mg/mL的地加瑞克制剂给药的16mg的第二剂量。可以在例如十二个月的时间后重复32mg的“有效剂量”(作为单次剂量，或16mg的第一剂量和第二剂量)，由提供对BPH的“间歇式抑制”治疗。
实施例1-临床试验
对研究设计的描述
本研究目标在于探索地加瑞克仅诱发血清睾酮浓度短暂瞬时地降低至或低于规定为0.5ng/mL的去势水平的可能性。选择被诊断为具有BPH的患者作为研究受试者从而捕获任何功效信号。本研究群体是具有BPH的男性，其：前列腺体积大于30mL、最大尿流量为12mL/s(有一些例外)、IPSS评分至少是13、血清前列腺特异抗原(PSA)低于10ng/mL并且没有前列腺癌的迹象。总共，将具有BPH的52名患者随机地指定到每个具有13名患者的四个平行组中。
随机地分派所述患者去接收以下各项中的一项：第0天一次64mg地加瑞克的注射(“64mg”，下面)；第0天一次32mg地加瑞克的注射以及第14天一次32mg地加瑞克的注射(“32+32mg”下面)；第0天一次32mg地加瑞克的注射(“32mg”)；或第0天一次16mg地加瑞克的注射以及第14天一次16mg地加瑞克的注射(“16+16mg”)。
关于每名患者和每次给药，提供一安瓿5mL注射用水和一个总的可抽取剂量为120mg的地加瑞克小瓶。为了重建，将3mL体积的注射用水添加到所述地加瑞克小瓶中以获得浓度为40mg/mL的溶液。给药以下体积：0.4mL用于所述(或每次)16mg给药；0.8mL用于所述(或每次)32mg给药；或1.6mL用于所述64mg给药。以腹部深度皮下注射将所述剂量给药于患者。
在筛选(例如-7天)第0天(“基线”)、第14天、第28天和第42天的时间点测量或评定(使用下述方法)每名患者的以下参数：
1]患者报告的结果-地加瑞克对尿路发病(urinary morbidity)、性功能和归因于尿路病症的总体生活质量(QoL)的作用，如使用患者报告问卷(IPSS、IIEF和IPSS-综合QoL)所评定的；和
2]功效终点-测量的峰尿流量、排尿后残余尿体积和前列腺体积。
也测量药效终点。在所述治疗期间通过本领域中广为人知的方法使用液相色谱法(LC-MS/MS)一式三份地对睾酮、DHT和SHBG的血清浓度(以计算游离的睾酮)进行定量测量。睾酮的结果在下面讨论。
在已经完成所述探索研究的最初6周治疗期后，开始12个月的追踪期以审视长期功效。6个月追踪后的主要功效变量(IPSS、IPSS综合QoL、前列腺体积、尿流量和排尿后残余尿体积尿体积-如下所述测量的)的临时数据与一些9个月和12个月的IPSS数据(图1b)一起也呈现在本文中的表1、2、3、图1b中。
安全/不良作用
本研究中记录的不良事件(数据未示)是皮下注射地加瑞克的通常所熟知的副作用并且不引起任何安全方面的担忧。
结果
1.患者报告的结果
为评估地加瑞克对尿路发病、性功能和归因于尿路病症的总体生活质量(QoL)的作用，使用患者报告问卷(IPSS、IIEF和IPSS-综合QoL)。患者在诊所随访时按照标准程序回答所述问卷。
国际前列腺特有症状评分表(IPSS)和综合QoL问题
美国泌尿科学会于1991年开发出IPSS用以评估与BPH相关的尿路症状的严重性(Barry，M.J.等，The American Urological Association symptomindex for benign prostatic hyperplasia(良性前列腺增生的美国泌尿科学会症状指数).The Measurement Committee of the American UrologicalAssociation(美国泌尿科学会测量委员会).J Urol(泌尿学杂志)，1992.148(5)：第1549-57页；讨论1564)。它已经被广泛地用于临床研究，已经经历了广泛的验证并且它的心里测量学性质很好地记录在原始版本(包含1个月召回)以及用于本研究的“急性”版本(包含一周召回)二者中。WHO已经推荐使用此工具来评估BPH并且它被认为是用于评定下尿路症状的国际上可接受的标准问卷。
要求患者完成所述IPSS问卷从而评估他们的尿路症状。IPSS是由患者执行的问卷，其包含用于评估在在先一周内尿路梗阻症状的七个项目(尿不尽、尿频、排尿犹豫、尿急、排尿无力、逼尿、夜尿)。给每个尿路症状问题分配从0至5的分值，所述分值指示特定症状的增加的严重性。因此总分的范围是0～35(0～7：轻度症状；8～19：中度症状；20～35：重度症状)。治疗中评分的降低是改善的表示。
用于评估QoL(IPSS-综合QoL)的一项包含在所述IPSS中。所述综合QoL问题与IPSS一起开发并且在1993年当WHO正式地推荐IPSS用于症状和QoL两者评定时正式被包括作为IPSS的一部分。综合QoL问题已经证明了测试-再测试可靠性、内部可靠性、结构效度、敏感性和响应性。此问题评定患者发现其症状困扰达到的程度。询问患者关于如果他们将带着他们现在正具有的前列腺症状度过余生他们将作何感受。对于回答此生活质量问题选择的范围是“高兴的”(评级＝0)到“糟糕的”(评级＝6)。
国际勃起功能指数(IIEF)
IIEF最初于1996-1997年被开发和生效，目标是提供简洁、可靠、自我实施的性功能测量以在跨文化背景下用于探测具有勃起功能障碍的患者的治疗相关的改变。该工具经由文献综述和与具有勃起功能障碍的患者及其伴侣访谈来开发，并且在语言上已经以37种语言生效。它已经在超过50个临床研究中作为主要终点被广泛使用-包括若干BPH研究-并且被认为是用于在勃起功能障碍的临床研究中评定功效的“黄金标准”测量。IIEF符合可靠性和有效性的心理测量学标准并且具有高度的敏感性和特异性。
IIEF问卷评估与治疗相关的性功能障碍。IIEF是由患者实施的问卷，所述问卷包含15个问题，这15个问题覆盖五个领域：勃起功能(六个问题)、性高潮功能(两个问题)、性欲(两个问题)、性交满意度(三个问题)和总体满意度(两个问题)。问题编号一至十以从零(“无性行为”)至五(“几乎一直有”)的六点式等级计分。问题编号11-15以从一(“几乎从不或从不”)至五(“几乎一直有”)的五点式等级计分。对于勃起功能领域，一至十的评分表明严重的勃起功能障碍；11-16的评分表明中度功能障碍；17-21的评分表明轻度到中度功能障碍；22-25的评分表明轻度功能障碍；26-30的评分表明没有功能障碍。同样地对于其他领域，较高的评分表明较少的功能障碍。IIEF不产生总分，只计算领域分数。
结果
IPSS评分
在所有治疗组中在地加瑞克给药后的所有随访之间的IPSS评分的平均总和减小而不存在明显的剂量或用药方案依赖性(表1，图1a)。在16+16、32、32+32和64mg组中，自基线到第42天的平均变化分别等于-6.1(SD＝4.6)、-13.2(SD＝6.6)、-9.6(SD＝4.7)和-10.0(SD＝5.0)个单位(表1)。换言之，在第42天所有治疗组的平均IPSS评分都得到了改善，尽管相比其他三个组在16+16mg组中改善得稍小；在32mg组中改善最明显。改善出人意料地提早发生表现为在第14天自基线的变化(表1)；在第14天所有治疗组的平均IPSS评分得到改善，尽管相比其他三个组在16+16mg组中改善得相当小；在32mg组中改善最明显。
在下面讨论6个月的追踪数据。
图2显示在已知的药物和手术治疗中IPSS评分的相对变化(关于处理良性前列腺增生的AUA指导(AUA Guideline on the Management of BenignProstatic Hyperplasia)(2006)。MR、Ad board和Industry报告)。这证实了手术介入，TURP(IPSS变化大约为-14至-15)比已知药物治疗诸如坦洛新(Tamsulosin)等(IPSS变化的最大值大约为-7.5，根据附图)优越。可以看到由地加瑞克32mg组显示的-13.2的平均变化与TURP相当，这表明地加瑞克治疗可以提供超越当前可用的治疗诸如西曲瑞克(cetrorelix)和奥扎瑞克(ozarelix)的显著改善(Debruyne等，Cetrorelix pamoate，an LHRHantagonist，in the treatment of BPH：randomized，placebo controlled，multicenter study(LHRH拮抗剂双羟萘酸西曲瑞克(Cetrorelix pamoate)在BPH的治疗中：随机化、安慰剂对照的、多中心研究)，Urology(泌尿学)，68(附录5A)。PD-02.11，2006年11月；Denes B等，The efficacy，duration ofefficacy and safety of Ozarelix，a novel GnRH antagonist，in men with lowerurinary tract symptoms(LUTS)due to benign prostatic hyperplasia(BPH)(新型GnRH拮抗剂奥扎瑞克在具有由良性前列腺增生(BPH)引起的下尿路症状(LUTS)的男性中的功效、功效持续时间和安全性)，Urology(泌尿学)，70(附录3A)。MP-20.02，2007年9月)。由地加瑞克32mg组显示的地加瑞克-13.2的平均变化也显著地比在使用葡萄糖醛酸西曲瑞克(cetrorelix glucoronate)的初步研究中所显示的(平均IPSS的最大减小在-5.4至-5.9之间)更好。(European Urology(欧洲泌尿学)54(2008)170-180)。应当注意这些是具有很多限制的历史比较；例如，本研究没有安慰剂对照。然而，结果表明了功效。
表1平均IPSS评分和自基线的平均变化
Figure BDA0000127105630000131
Figure BDA0000127105630000141
1.响应者百分比：定义为IPSS与基线相比降低了至少30％的患者的数目
与平均IPSS评分的降低相一致，在所有的治疗组中每个IPSS分类中的患者数目向轻度改变，并且同样不存在任何对剂量或用药方案的明显依赖性。在基线处将所有患者分类为“中度”(n＝27)或“重度”(n＝23)，而在第42天只有2名被分类为“重度”，其中在32mg和64mg组中各有一名，31名被分类为“中度”而剩下的17名被分类为“轻度”。
图1c包括IPSS的七个问题(Q1-Q7)，所述问题评估在先一周的尿路梗阻的症状(尿不尽、尿频、排尿犹豫、尿急、排尿无力、逼尿、夜尿)。如上所示，给每个尿路症状问题指定从0至5的分数，所述分数表明特定症状增加的严重性。对于每个问题，图1c还包括通过在初始的42天研究中随访和用药得到的IPSS评分的图示(如自基线的变化)。可以看到对于Q1(尿不尽)、Q2(尿频)和Q4(尿急)，32mg剂量的评分减少，如自基线的变化，更明显[在28和42天时间点，32mg评分由Q1、Q2和Q4每个的图中的底部线显示]。因此，32mg剂量似乎对Q1、Q2和Q4具有显著的效果。换言之，32mg剂量似乎与对所述症状严重度的显著改善相关，所述症状由问题Q1、Q2和Q4评定。Q3、Q5、Q6和Q7提供关于所检查尿路特性的进一步信息。
IPSS综合生物质量(QoL)
在所有的治疗组中，平均的IPSS综合生活质量(QoL)评分都减小而不存在任何对剂量或用药方案的明显依赖性(表2)。在16+16、32、32+32和64mg组中，自基线到第42天的平均(SD)变化分别是-1.2(1.4)、-2.1(3.0)、-2.4(1.9)和-2.2(1.6)。
表2平均IPSS综合QoL评分和在第42天和6个月自基线的平均变化
Figure BDA0000127105630000151
在联合的组中，IPSS综合QoL评定从在基线评定时的48％的受试者感到不高兴或糟糕(评分5和6)以及8％的受试者感到快乐、高兴或大部分满意(评分0-2)改变为在第42天评定时的58％的受试者感到快乐、高兴或大部分满意并且只有12％的受试者感到不高兴或糟糕。
6个月追踪后的临时功效数据表明32mg和32+32mg组的平均IPSS评分总和(表1，图1b)和平均IPSS综合QoL评分(表2)的改善与在42天后差不多相同，而16+16mg和64mg组的改善较不显著。32mg和32+32mg组在9和12个月仍然表现出平均IPSS评分总和的改善(图1b)。所述IPSS评分总和结果也反映在响应者的百分比中；在六个月后，在32mg和32+32mg组中有比在16+16mg和64mg组中更高比例的患者是响应者(表1)。应当谨慎地解释这些结果，因为在每个组中的患者数相当低(n＝4-7)。
IIEF评分
通常，观察到IIEF评分的轻度减小(即轻微恶化)。这些作用是人们所熟知的由GnRH受体拮抗剂引起的雄激素剥夺的副作用。然而，每个治疗组中的变化很大，并且IIEF等级评分的平均变化小而且远小于标准差。因此，难以解释这些结果。
2.功效终点：峰尿流量、排尿后残余尿体积和前列腺体积
按以下顺序评定峰尿流量、排尿后残余尿体积和前列腺体积：
通过流量学使用Uropower设备(Wiest，World of Medicine AG，德国)来测定峰尿流量。所述设备履行关于最大尿流量的国际尿控协会(International Continence Society)标准。以坐姿进行尿流量测量。
通过经腹部超声来评估排尿后残余尿体积(PVR)。从彼此垂直的两个方向超声波处理尿膀胱，产生由泌尿科医生设置的三个光标位置。自动计算体积。由泌尿科医生通过本领域已知方法进行所述研究。
通过在侧面位置对患者进行经直肠超声来测量前列腺体积。从彼此垂直的两个方向超声波处理前列腺，产生由泌尿科医生设置的三个光标位置。自动计算体积。由泌尿科医生通过本领域已知方法进行所述研究。
与基线相比的前列腺体积
在所述研究期间在所有治疗组中都观察到由经直肠超声测量的平均前列腺体积的减小，其中在32mg和32+32mg组中报道的百分比变化最显著，而在16+16mg组中观察到的变化最小(表3)。
在6个月追踪随访时，平均前列腺体积变化的组间差异已经几乎消失；只是与其他三个组相比64mg组的百分比变化较小(表3)。
表3基线、第42天和6个月的平均前列腺体积以及自基线的平均和百分比变化(CS25)
Figure BDA0000127105630000171
最大尿流量
Qmax是最大尿流量。它是用于BPH测试的传统参数并且是膀胱出口梗阻(BOO)程度的良好指示。
从基线到第42天平均最大尿流量在16+16mg中(从10.0到10.1mL/s)、在32+32mg中(从9.7到第42天的12.2mL/s)以及在64mg组中(从9.1到11.9mL/s)增大，而在32mg组中平均尿流量减小(从11.7到11.2mL/s)。尿流量的组内变化很大(如在未示的标准差和范围中反映的)。与基线相比，24名患者在第42天的最大尿流量已经增加，而25名患者的最大尿流量减小并且还有1名患者的最大尿流量没有改变。在所述研究中十二名患者由于具有＞12mL/sec的尿流量而违反了准入标准之一。此外，结果明显多变并且观察到非常大的标准差。平均最大流量在给予32mg地加瑞克的两个组中减小，而在给予64mg地加瑞克的两个组中增加。然而，所述改变很小且具有很大的变化程度，并且此外，在第42天与经历增加的流量的患者相似数目的患者经历减小的流量。如果排除违反了最大尿流量准入标准的患者(参见以上)，相对更多的患者经历增加的尿流量，比例为20比17。因此，难以从平均最大尿流量的改变得出任何结论。
排尿后残余尿体积
在第14天在所有治疗组中平均排尿后残余尿体积以明显依赖剂量的方式减小。它在第28天在32mg和在32+32mg组中进一步降低，但是在第42天它向基线值返回，虽然仍然低于基线值。尿流量的组内变化很大，如在标准差和范围中反映的。与基线相比，33名患者在第42天的排尿后残余尿体积降低，而17名患者的排尿后残余尿体积增加，所述患者分布在所有治疗组中。
因此，对排尿后残余尿体积的治疗效果在第42天较不明显。在所有组中平均排尿后残余尿体积在初始4周显示依赖时间的短暂减小，但是在6周后它向基线值返回。然而，在第42天所有治疗组中的平均值都低于所述基线值，32+32和64mg组显示比16+16和32mg组稍小的排尿后残余尿体积。然而，关于排尿后残余尿体积增加的患者比例在所述剂量间没有差异。
3.药效终点
通过本领域中广为人知的方法，使用液相色谱法(LC-MS/MS)一式三份地对治疗期间睾酮的血清浓度进行定量测量。当用于药效终点分析时术语“基线”是指在第一次给药地加瑞克前对患者的测量值。当用于药效终点分析时术语“基线区间”是指在第一次给药前测量的个体基线值±25％，其反映在之前的地加瑞克研究中观察到的安慰剂组中的内部个体变化。
与基于所测量的直到第42天的数据的睾酮浓度-时间特征曲线相关的终点显示在图3中。这些包括：低于所述基线的睾酮面积；每次给药地加瑞克后睾酮的最小值(Cnadir)和Cnadir的时间(tnadir)；睾酮浓度低于0.5ng/mL的睾酮面积；睾酮浓度低于0.5ng/mL的持续时间；回到基线区间的时间。在图3中，高于和低于所述基线的部分阴影区域表示所述基线区间，由带点的线来标记其上限和下限。
结果
以下概述结果。
基于直到第42天的数据的睾酮浓度-时间特征曲线
在每次给药地加瑞克后观察到短暂的睾酮减少，尽管在患者间具有不同的程度和持续时间。
在每次给药地加瑞克后睾酮的平均浓度、Cnadir和tnadir
在16+16mg组(1.4ng/mL，SD 0.5ng/mL)、32mg组(0.9ng/mL，SD 0.5ng/mL)中以及在64mg组中(0.4ng/mL，SD 0.2ng/mL)最低平均睾酮水平出现在第一天，而在32+32mg组中最低平均睾酮水平出现在第二次给药后，第17天(0.4ng/mL，SD 0.3ng/mL)。
分别地，16+16mg组自基线的最大变化是-4.0ng/mL，32mg组自基线的最大变化是-4.2ng/mL，32+32mg组自基线的最大变化是-4.1ng/mL，而64mg组自基线的最大变化是-4.7ng/mL。
与基线相比，在第42天，在16+16mg组中(4.5ng/mL对比在基线处的5.5ng/mL)、在32+32mg组中(2.7ng/mL对比在基线处的4.5ng/mL)、以及在64mg组中(3.0ng/mL对比在基线处的5.2ng/mL)平均睾酮水平降低但是仍然高于去势水平。在32mg组中，与基线相比，在第42天平均睾酮水平显示小的增加(5.3ng/mL对比在基线处的5.2ng/mL)。
每次给药地加瑞克后的睾酮平均最小值(Cnadir)在高剂量组中比在低剂量组中更低：相比在32mg组中的0.9ng/mL和在16+16mg组中的1.4ng/mL(第一次给药后)和2.0ng/mL(第二次给药后)，在64mg组中是0.4ng/mL而在32+32mg组中是0.6ng/mL(第一次给药后)和0.4ng/mL(第二次给药后)。
计算与Cnadir对应的平均时间-点(tnadir)，其在低剂量组中比在高剂量组中更早：相比在32+32mg组中是在第一次给药后的3.2天和在64mg组中是8.8天，在16+16mg组中是在第一次给药后的1.1天和在32mg组中是1.3天(EOT表11)。在第二次给药后tnadir轻微增加并且得到计算：在16+16mg和32+32mg组中分别是4.0天和4.3天。
当低于所述基线时睾酮的AUC
如预期的，在32+32mg和64mg剂量组中观察到低于基线和基线区间的睾酮最大平均面积。在这些剂量组中低于基线和基线区间的平均时间也更长。分别地，在16+16mg和32mg，以及32+32mg和64mg组中所述面积似乎大致相似，然而其中具有大的个体间差异。
睾酮浓度低于0.5ng/mL的时间
在所有治疗组中在所有受试者中个体睾酮浓度在每次给药地加瑞克后减小。50个患者中有22名显示一个或多个睾酮浓度低于0.5ng/mL的去势水平的时间-点，在16+16mg、32mg、32+32mg和64mg组中患者数目分别是2(15％)、3(25％)、9(75％)和9(69％)。在16+16和32mg组中5名患者中有四名的睾酮水平在2天内恢复到高于0.5ng/mL，而剩余的患者在4天内恢复到高于0.5ng/mL。
在32+32mg组中被观察到睾酮≤0.5ng/mL的9名患者中的四名在第一次地加瑞克给药后具有低于此水平的浓度，其在3名患者中在2天内恢复到高于0.5ng/mL的水平。在第一次给药后五名患者没有被抑制到低于0.5ng/mL，但是在第二次注射后达到了此水平。三名受试者的睾酮水平在第42天没有重新回到＞0.5ng/mL，其中一名在第一次地加瑞克给药后就已经达到了睾酮去势水平。
在64mg组中睾酮水平≤0.5ng/mL的8名患者中的五名在第42天仍然低于此水平，而另外三名在5天内恢复。
在所述治疗组之间睾酮水平低于0.5ng/mL的去势水平的平均时间十分不同，16+16mg组显示最短的时间而64mg组显示最长的时间。
在每个时间-点睾酮水平处于或低于0.5ng/mL的患者的比例
在所有的时间-点，32+32mg和64mg剂量组与16+16mg和32mg组相比，显示更高的睾酮水平低于0.5ng/mL的去势水平的受试者比例，在32+32mg组的第二次给药后以及在64mg单次剂量组的唯一一次给药后观察到所有时间-点中最高的比例。在16+16mg组中只有在第二次给药后有两名患者被抑制到低于0.5ng/mL。
有这样的轻微趋势，即经历延长(即＞4天)去势的患者与睾酮浓度低于0.5ng/mL的天数少于5天的患者相比，在基线具有稍低的睾酮浓度，其中值为3.8ng/mL，而范围为2.2-6.2ng/mL。然而，有相当的重叠，例如在64mg组中具有3.57ng/mL基线值但没有达到0.5ng/mL的一名患者和在同一组中具有6.23ng/mL基线值并具有延长的低于0.5ng/mL的睾酮水平的另一名患者。
当睾酮水平＜0.5ng/mL时睾酮的AUC
睾酮浓度低于0.5ng/mL的平均面积在16+16mg组中是0.0ng*天数/mL(范围0.0-0.0)，在32mg组中是0.0ng*天数/mL(范围0.0-0.1)，在32+32mg组中是2.8ng*天数/mL(范围0.0-15.3)，而在64mg组中是4.4ng*天数/mL(范围0.0-15.2)。
睾酮回到基线区间所需的时间
在第一次给药后第一次回到基线区间所需的平均时间在16+16mg组中是6.1(SD＝2.8)天，在32mg组中是9.1(SD＝5.2)天，而在32+32mg组中是9.1(SD＝2.6)天。第二次回到基线区间所需的平均时间(在第二次给药后)在16+16mg组中是19.5(SD＝33.9)天而在32+32mg组中是64.2(SD＝83.5)天。因为若干睾酮值直到第42天才回到基线区间值，所以在64mg组中计算的回到基线和基线区间所需的平均时间是不适用的。同样在第二次给药后在16+16mg组中和在32+32mg组中，计算的回到基线和基线区间所需的时间仅是假设的(即是计算的而不是测量的)。
在每个时间点睾酮水平处于或高于基线区间的患者的比例
通过在每个评定时间睾酮浓度处于或高于基线区间水平的患者的比例进一步加强了来自对基线区间以下面积和回到基线区间所需时间的分析的总图。与32+32和64mg组相比，在16+16和32mg组中在较早的时间点看到更高的比例，而将剂量分成两次注射导致更多的患者更早地回到基线水平。
讨论
将低剂量的地加瑞克给药于具有BPH症状的患者如预期的导致血浆睾酮浓度通常的短暂降低。睾酮减少与剂量相关，如由以下显示的：与32mg的总剂量相比，在被给予总共64mg的组中超过2倍更大的低于基线区间的面积和更长的回到基线区间所需的时间。然而，在所述治疗组内存在大的个体间差异。
至于经历睾酮浓度被抑制到低于0.5ng/mL的去势水平的患者的数目，在地加瑞克的给药总剂量之间有明显的差别，相比32mg，64mg产生更高的频率和更长的抑制时间。此外与以相隔两周的两次注射提供剂量相比如果以单次注射提供所述剂量，似乎有更高的频率和更长的抑制时间。这与地加瑞克浓度特征曲线(数据未示)相符，其在全部以单次(all-in-one)注射后显示比在将所述剂量分成两次注射后更高的Cmax和AUC值。从“不去势”的角度，16+16mg给药是最优选的用药方案，尤其是如果将由32+32mg的第一次用药产生的结果与单次剂量量32mg数据相结合，前者导致2(15％)名患者少于2天的去势，而后者导致8(33％)名患者通常2-4天的去势。
结论
在所有治疗组中总的IPSS评分和IPSS综合QoL评分都得到很大改善，显示了有益的效果。出乎意料的，在治疗的早期(14天)就发现改善。所有的治疗组都显示对前列腺体积的明显效果、对排尿后残余尿体积的轻微效果和对最大尿流量的不确定效果。与其他三个治疗组相比，16+16mg组在所有功效参数方面都显示最轻微的效果。
给药地加瑞克诱导所有患者的睾酮水平降低。16+16和32mg地加瑞克给药导致在一些患者中睾酮浓度短暂的低于0.5ng/mL的去势水平，而32+32和64mg给药在更多的患者中导致更长的低于去势(sub-castration)浓度周期。IIEF评分显示在所有治疗组中勃起功能的轻微恶化，在睾酮水平在第42天低于去势水平的患者中是最明显的。
虽然所有治疗方案显示有益的效果，但是与64mg和32+32mg相关的负效果的可能表明优选的范围是10～40mg地加瑞克(每剂量)，例如9～33mg地加瑞克/剂量、10～30mg地加瑞克/剂量。
不存在关于任何剂量或用药方案的安全性顾虑。
Figure IDA0000127105700000011

Claims (18)

1.用于治疗良性前列腺增生的药物组合物；所述药物组合物包含4mg～79mg地加瑞克或其药用盐；和溶剂；其中地加瑞克或其盐在所述溶剂中的浓度是5～80mg/mL。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中地加瑞克或其盐在所述溶剂中的浓度是35～45mg/mL。
3.根据权利要求1或2的药物组合物，所述药物组合物包含9～33mg地加瑞克或其药用盐。
4.根据权利要求1、2或3的药物组合物，所述药物组合物包含10～30mg地加瑞克或其药用盐。
5.根据前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述溶剂是水。
6.根据前述权利要求中任一项的药物组合物，其中地加瑞克(或其盐)在所述溶剂中的浓度是40mg/mL。
7.药物制剂，所述药物制剂包含4mg～79mg地加瑞克或其药用盐；和溶剂，其中地加瑞克或其盐在所述溶剂中的浓度是5～80mg/mL。
8.根据权利要求7的制剂，其中地加瑞克或其盐在所述溶剂中的浓度是35～45mg/mL。
9.根据权利要求7或8的制剂，所述制剂包含9～33mg地加瑞克或其药用盐。
10.根据权利要求7、8或9的制剂，所述制剂包含10～30mg地加瑞克或其药用盐。
11.根据前述权利要求中任一项的组合物或制剂，所述组合物或制剂进一步包含赋形剂。
12.根据权利要求11的组合物或制剂，其中所述地加瑞克或其盐是与所述赋形剂在一起的共冻干粉。
13.根据权利要求11或12的组合物或制剂，其中所述赋形剂是甘露醇。
14.根据权利要求7至12中任一项的制剂，其中所述溶剂是水。
15.根据权利要求7至13中任一项的制剂，其中地加瑞克(或其盐)在所述溶剂中的浓度是40mg/mL。
16.治疗受试者良性前列腺增生的方法，所述方法包括以下步骤：向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含4mg～79mg地加瑞克或其药用盐；和溶剂；其中地加瑞克或其盐在所述溶剂中的浓度是5～80mg/mL。
17.用于提供组合物或药物制剂的成套试剂盒，所述组合物或药物制剂包含4mg～79mg地加瑞克或其药用盐；和溶剂；其中地加瑞克或其盐在所述溶剂中的浓度是5～80mg/mL；所述成套试剂盒包含一个或多个地加瑞克或其药用盐的容器；和一个或多个溶剂的容器，任选地，以及用于重建的设备。
18.制备用于治疗良性前列腺增生的组合物的方法，所述方法包括：将至少一个装有包含4mg～79mg地加瑞克或其药用盐的组合物或药物制剂的第一容器与至少一个装有溶剂的第二容器合并；其中地加瑞克或其盐在所述溶剂中的浓度是5～80mg/mL。
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