SA110310575B1 - تركيبة لعلاج تضخم البروستات الحميد - Google Patents
تركيبة لعلاج تضخم البروستات الحميد Download PDFInfo
- Publication number
- SA110310575B1 SA110310575B1 SA110310575A SA110310575A SA110310575B1 SA 110310575 B1 SA110310575 B1 SA 110310575B1 SA 110310575 A SA110310575 A SA 110310575A SA 110310575 A SA110310575 A SA 110310575A SA 110310575 B1 SA110310575 B1 SA 110310575B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- degarelix
- solvent
- salt
- treatment
- dose
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 63
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 title claims abstract description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 31
- MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N degarelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(NC(=O)[C@H]2NC(=O)NC(=O)C2)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N 0.000 claims abstract description 137
- 108010052004 acetyl-2-naphthylalanyl-3-chlorophenylalanyl-1-oxohexadecyl-seryl-4-aminophenylalanyl(hydroorotyl)-4-aminophenylalanyl(carbamoyl)-leucyl-ILys-prolyl-alaninamide Proteins 0.000 claims abstract description 136
- 229960002272 degarelix Drugs 0.000 claims abstract description 134
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims abstract description 41
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 51
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 45
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 25
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 11
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 11
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 7
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 17
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 108
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 54
- 230000008859 change Effects 0.000 description 24
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 24
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 24
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 14
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 13
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 12
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 9
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 206010071289 Lower urinary tract symptoms Diseases 0.000 description 7
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 5
- NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N GnRH Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010046542 Urinary hesitation Diseases 0.000 description 4
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 description 4
- 229940121381 gonadotrophin releasing hormone (gnrh) antagonists Drugs 0.000 description 4
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 4
- 206010029446 nocturia Diseases 0.000 description 4
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 3
- 102000008238 LHRH Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010021290 LHRH Receptors Proteins 0.000 description 3
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 108700008462 cetrorelix Proteins 0.000 description 3
- 229960000377 degarelix acetate Drugs 0.000 description 3
- 208000028659 discharge Diseases 0.000 description 3
- 230000009986 erectile function Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- KATZUZNTRINHDT-HALMFYTRSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]-methylamino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCC)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 KATZUZNTRINHDT-HALMFYTRSA-N 0.000 description 2
- 206010071445 Bladder outlet obstruction Diseases 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 2
- 208000022120 Jeavons syndrome Diseases 0.000 description 2
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 2
- 206010055026 Prostatic obstruction Diseases 0.000 description 2
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 2
- 208000003800 Urinary Bladder Neck Obstruction Diseases 0.000 description 2
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 2
- 229940124308 alpha-adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000013103 analytical ultracentrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N cetrorelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N 0.000 description 2
- 229960003230 cetrorelix Drugs 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 2
- 108010011957 ozarelix Proteins 0.000 description 2
- 229950008505 ozarelix Drugs 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 201000002327 urinary tract obstruction Diseases 0.000 description 2
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 2
- UCANQOXFIYWYIX-IDEADWEOSA-N (2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-5-(carbamoylamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]-N-[(2R)-1-amino-1-oxopropan-2-yl]pyrrolidine-2-carboxamide 4-[(3-carboxy-2-hydroxynaphthalen-1-yl)methyl]-3-hydroxynaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)c1cc2ccccc2c(Cc2c(O)c(cc3ccccc23)C(O)=O)c1O.CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](Cc1cccnc1)NC(=O)[C@@H](Cc1ccc(Cl)cc1)NC(=O)[C@@H](Cc1ccc2ccccc2c1)NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C)C(N)=O.CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](Cc1cccnc1)NC(=O)[C@@H](Cc1ccc(Cl)cc1)NC(=O)[C@@H](Cc1ccc2ccccc2c1)NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C)C(N)=O UCANQOXFIYWYIX-IDEADWEOSA-N 0.000 description 1
- HQMLIDZJXVVKCW-UWTATZPHSA-N (2r)-2-aminopropanamide Chemical compound C[C@@H](N)C(N)=O HQMLIDZJXVVKCW-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- ZTAKYRNNPKFXGS-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-[4-(carbamoylamino)phenyl]propanoic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 ZTAKYRNNPKFXGS-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- -1 2-naphthalenyl Chemical group 0.000 description 1
- 101500011832 Aedes aegypti Decapeptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 101100234002 Drosophila melanogaster Shal gene Proteins 0.000 description 1
- 208000008967 Enuresis Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 240000008415 Lactuca sativa Species 0.000 description 1
- 241000272168 Laridae Species 0.000 description 1
- 206010024870 Loss of libido Diseases 0.000 description 1
- 229940124041 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010038967 Retrograde ejaculation Diseases 0.000 description 1
- 108010089417 Sex Hormone-Binding Globulin Proteins 0.000 description 1
- 102100030758 Sex hormone-binding globulin Human genes 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 244000166071 Shorea robusta Species 0.000 description 1
- 235000015076 Shorea robusta Nutrition 0.000 description 1
- DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N Tamsulosine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 241000375392 Tana Species 0.000 description 1
- 208000026723 Urinary tract disease Diseases 0.000 description 1
- 206010046640 Urine flow decreased Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009557 abdominal ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 235000015107 ale Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 230000003190 augmentative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 description 1
- 230000001158 estrous effect Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 210000005267 prostate cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000026455 prostate symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000011471 prostatectomy Methods 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IBBLRJGOOANPTQ-JKVLGAQCSA-N quinapril hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IBBLRJGOOANPTQ-JKVLGAQCSA-N 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000013102 re-test Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 235000012045 salad Nutrition 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000035946 sexual desire Effects 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 229960002613 tamsulosin Drugs 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 208000024470 urgency of urination Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
- A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/13—Hollow or container type article [e.g., tube, vase, etc.]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع الحالي بتركيبات تشتمل على degarelix لعلاج فرط تنسج البروستات الحميد Benign prostatic hyperplasia (BPH).
Description
oy - تركيبة لعلاج تضخم البروستاتا الحميد
Composition for the treatment of benign prostate hyperplasia الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق ١ لاختراع الحالي بتركيبات لعلاج فرط تنسج البروستاتا الحميد Benign prostatic chyperplasia (BPH) وطرق لعلاج فرط تنسج حميد في البروستاتة باستخدام هذه التركيبات. فرط تنسج البروستاتا الحميد treating benign prostate hyperplasia ¢ المعروف أيضاً بفرط تضخم البروستاتا الحميد أو إنسداد البروستاتا الحميد ١ benign prostatic obstruction هو 0 الحإلة التي ينجم فيها عن التكاثر غير الطبيعي لخلايا البروستاتا تضخم حميد في العضو بما قد يؤدي تدريجياً إلى إنسداد المجاري البولية sabes قناة البول السقلى lower urinary tract symptoms . طبقاً ل United States National Institutes of Health يؤثر فرط تنسج حميد في البروستاتة على أكثر من 75٠ من الرجال فوق سن 60 وما يصل إلى 2746 من الرجال فوق سن .٠٠ ٠ يمكن التوصل لعلاج فرط تنسج حميد في البروستاتة باستخدام الجراحة لإزالة نسيج البروستاتا. وهذا Jay من الحجم المادي للبروستاتا «physical bulk of the prostate ومن ثم يقلل من الانسداد وأعراض المجاري البولية evaluate their urinary symptoms . يعد استتصال Glug pl عبر الإحليل Ales Transurethral resection of the prostate (TURP) العلاج الجراحي القياسي الذهبي لأعراض المجاري البولية evaluate their urinary symptoms بسبب ٠ فرط تنسج حميد في البروستاتة.
دسم يكون هذا الإجراء فعالاً ويمكن تحمله Tan على الرغم من ارتباطه بالاعتلال بعد العمليات الجراحية Jie سلسل البول والقذف العكسي. ونتيجة لذلك؛ بالرغم من فعالية transurethral «resection of the prostate (TURP) إلا أنه يعد الملاذ الأخير ¢ ليصبح العلاج الطبي الأول خطوط العلاج ل فرط تنتسج حميد في البروستاتة treating benign prostate hyperplasia © المصحوب بأعراض.
تكمن الأهداف العلاجية الأولية لعلاج الرجال المصابين ب فرط تنسج حميد في البروستاتة في التخلص من أعراض قناة البول السفلى lower urinary tract symptoms ومنع تطور المرضء بخاصة خطورة الاحتباس البولي الحاد والحاجة إلى الجراحة. ترتبط خطورة التطور على نحو مباشر بحجم البروستاتا Prostate Volume . ولذلك؛ أظهرت العقاقير التي تعمل على التقليل
٠ .من حجم البروستاتا أكبر تأثير لها في منع تطور المرض. قد تمت الموافقة في الوفت الراهن على نوعين من العقاقير؛ معيقات- ألفا و ©-ألفا- o-blockers and 5-o-reductase مشبطات
إنزيم 6 »من قبل الجهات لعلاج BPH قد أظهر عقار ©-ألفا-مثبطات إنزيم reductase » إما sans أو في توليفة مع معيقات- ألفا » القدرة على التقليل من حجم البروستاتا
ومنع خطورة الاحتباس البولي الحاد والحاجة إلى shal جراحة BPH
٠ بالرغم من أن العقاقير المتوفرة حالياً تعمل على نحو ملحوظ عل تحسين أعراض قناة البول
السفلى lower urinary tract symptoms في BPH إلا أنه يوجد عدد لا يستهان به من المرضى ممن لا يستفيدون من أو يتحملون العلاج. لا يرتقي إجمالي التحسن باستخدام العلاج
الطبي الحالي (وفقاً لقياسه بواسطة درجة PSS انظر ما يلي) إلى النتائج المتحققة باستخدام
العلاجات الجراحية (انظر الشكل رقم Slay. (Y توجد حاجة إلى العلاج الطبي المتطورء الذي
٠ يمكن تحمله على نحو جيد ويكون مماتل أو Alles JST للجراحة في إطار الفاعلية. علاوة على
— ¢ — ما سبق؛ ترتبط العقاقير المتوفرة حالياً بالآثار الجانبية المعروفة التي تؤدي أحياناً إلى توقف العلاج أو الافتقار إلى التوافق. وتشتمل هذه على الدوخة الملحوظة والقذف العكسي لمعيقات ألفا والعجز الجنسي وفقد الرغبة الجنسية ل 8-ألفا -مثبطات إنزيم reductase . la, © لذلك » توجد حاجة إلى العلاج الطبي ذا خواص السلامة المتطورة و/أو توافق المريض المتحسن. الوصف العام للاخترا طبقاً للاختراع الحالي في جانب أول يتم تقديم تركيبة صيدلانية (للاستخدام في) علاج فرط تنسج البروستاتا الحميد؛ تشتمل التركيبة الصيدلانية على ؛ مجم إلى ١9 مجم (على سبيل ٠ المثال 4 إلى ؟؟ مجم) degarelix أو ملح مقبول صيدلانياً منه (lo) سبيل المثال acetate )؛ ومذيب solvent ؛ Cus يتراوح تركيز degarelix أو ملح منه في المذيب solvent من * إلى Ae مجم/مل ¢ على سبيل المثال ٠١ إلى دلا مجم/مل على سبيل المثال Ye إلى 1٠ مجم/مل ¢ على سبيل المثال Yo إلى ٠ ملء على سبيل المثال Yo إلى 5 Jef pet (على سبيل المثال؛ (Jef pet ٠ Yo قد تكون التركيبة مخصصة للإعطاء بواسطة الحقن (على سبيل المثال بواسطة محقنئة على سبيل المثتال محقنة مزدوجة الغرفة؛ أو عبوة مزدوجة الغرفة على سبيل المثال لحاقن "قلم؛ كما هو معروف جيداً في الفن).
oo على نحو مفضل تكون التركيبة للإعطاء في صورة جرعة مفردة. يمكن إعطاء التركيبة في واحد أو أكثر من الجرعات؛ على سبيل المثال جرعتين؛ منفصلتين؛ على سبيل المثال؛ بفاصل زمني يوماً. ١6 يوماً؛ على سبيل المثال 7١ إلى ١ من sli (على سبيل المثال سكر؛ على excipient يمكن أن تشتمل التركيبة علاوة على ذلك على سواغ .) mannitol سبيل المثال كحول سكرء على سبيل المثال © قد يكون . excipient مع السواغ colyophilisate أو ملح منه degarelix يمكن أن يكون يمكن أن تشتمل . mannitol 5 ؛ على سبيل المثال؛ الماء؛ أو خليط من الماء solvent المذيب مجم ٠١ مجم؛ VT cana 10 مجم؛ ٠١ مجم؛ A التركيبة؛ على سبيل المثال؛ على ؛ مجمء مجم TE مجم أو Or مجمء 550 مجم؛ £0 مجم؛ TT cana TY مجم؛ ٠١ مجم؛ TO مجم؛ Y¢ 37 على من 9 إلى JE أو ملح منه. يمكن أن تشتمل التركيبة؛ على سبيل degarelix من ٠ أو ملح منه؛ على degarelix مجم Vo إلى ٠١ على سبيل المثال cate أو ملح degarelix مجم مجم Yo إلى ١١5 أو ملح منه؛ على سبيل المثال degarelix مجم YA إلى ١١ سبيل المثال أو ملح منه. يمكن أن degarelix مجم YY إلى ١١ أو ملح منه؛ على سبيل المثال degarelix أو ملح منه. يمكن degarelix إلى 560 مجم ٠١ على سبيل المثال ؛» من ole تشتمل التركيبة ٠١ يبلغ ف solvent (أو ملح منه) في المذيب degarelix أن تكون التركيبة عند تركيز ٠
Me (00 فى لف (Ef (EF نك كك نفك لف اك TY دي يك دك كك Ye مجم/مل. تشتمل التركيبات المفضلة 5٠0 مجم/مل؛ على نحو مفضل Av أو VO Ve TO (على degarelix مجم VY مجم أو 7١0 مجمء؛ ٠١ مجمء ١١ pane ٠ طبقاً للاختراع على (على سبيل المثال الماء)ء solvent ومذيب ¢( degarelix acetate سبيل المثال في صورة ؛مجم/مل. ٠ solvent في المذيب ) acetate سبيل المثال Je) degarelix حيث يكون تركيز ٠
- +
عمل مقدموا الطلب الحاليون على تطوير degarelix ¢ مضاد decapeptide تخليقي ل GnRH والذي تم اعتماده للاستخدام في علاج سرطان البروستاتا prostate cancer . تم تقديم طلب تسويق طلب عقار موثق/جديد للصياغة للإعطاء الشهري إلى EMEA FDA في فبراير .تم منح تصديق التسويق من قبل FDA في YE ديسمبر «Ye oA وبواسطة EMEA © في ١7 فبراير .٠009 .قد اكتشف مقدموا الطلب أنه في علاج سرطان البروستاتا prostate cancer تكون جرعة فعالة هي تلك التي تقلل من مستوى هرمون testosterone في المصل إلى أقل من المستويات بالخصية؛ أي إلى أقل من التركيز في المصل ©٠ نانو جرام/ديسيلتر sb +, 5( جرام/لتر)ء ويحافظ على هرمون testosterone في البلازما عند هذا المستوى. تكون
الجرعات المذكورة بصفة عامة في نطاق 74٠0 مجم أو أعلى.
degarelix اكتشف مقدموا الطلب على نحو مثير للدهشة أن جرعة أقل على نحو إضافي من 8 ٠ يتم إعطائها في صورة محلول ) degarelix مجم Yo مجم إلى ٠١ (على سبيل المثال في نطاق مجم/مل؛ قد تكون آمنة وفعالة في علاج فرط £0 JB عند تركيز في نطاق؛ على سبيل تنسج البروستاتا الحميد. يمكن أن توفر مستويات الجرعة هذه إعاقة فعالة علاجياً لهرمون في البلازما عن testosterone في حين تقلل من زمن انخفاض هرمون ¢ testosterone
( prostate cancer المستويات بالخصية (على القيض من متطلبات علاج سرطان البروستاتا ٠ والآثار الجانبية المقترنة به. عند الإعطاء BPH اكتشف مقدموا الطلب أن التركيبات طبقاً للاختراع قد تكون فعالة في علاج شهر. ١7 أو ١ دورياً؛ على سبيل المثال مرة كل © إلى 8 شهر؛ على سبيل المثال مرة كل
وهكذا؛ في أحد الأمثلة؛ يتم إعطاء تركيبة تشتمل على ٠١0 أو VY مجم degarelix والماء؛ عند ٠ تركيز degarelix في الماء يبلغ 56 مجم/مل؛ Bye كل + أو ١١ شهر. سيكون من المدرك أنه
oy - _ يمكن إعطاء التركيبة في صورة؛ على سبيل المثال؛ اثنين من التركيبات/الجرعات البالغة Vo مجم (أو ١6 مجم) degarelix يفصل بينها فاصل زمني يتراوح con على سبيل المثال» VE Lon (مع الإعطاء الإضافي للتركيبة في إما جرعة واحدة أو جرعتين بعد على سبيل المثال ١١ شهر). Jad © المصطلح “علاج Li تنسج البروستاتا الحميد treatment of benign prostate "hyperplasia في الطلب الحالي على علاج للتخلص من واحد أو أكثر من أعراض قناة البول السفلى lower urinary tract symptoms المرتبطة ب Je) BPH سبيل المثال الأعراض التي يطلق عليها "أعراض الاختزان" Jie تكرار التبول frequency of urination ؛ إلحاح التبول curgency of urination العسر dysuria ¢ التبول الليلي 8 » zal) سلس البول urgency incontinence 0 ٠ ؛ و/أو “أعراض التفريغ” Jie التدفق cs pul التردد hesitancy + التقطير الطرفي؛ التفريغ غير التام «incomplete emptying زيادة تدفق سلس البول) كما يشير الانخفاض في درجة IPSS وفقاً لما تتم مناقشته أقل ؛ العلاج لتأخير أو منع تطور المرض و/أو خفض خطورة الاحتباس البولي الحاد و/أو خفض أو تأخير الحاجة إلى الجراحة؛ و/أو العلاج لخفض pan غدة البروستاتاء و/أو العلاج لزيادة جودة حياة المريض (على سبيل المثال كما VO يشير التحسن في البحث الميداني (IPSS QOL انظر ما يلي؛ أو التحسن في مؤضر تأثير «(BPH و/أو العلاج لتحسين (لزيادة) Qmax (انظر ما يلي). طبقاً للاختراع الحالي في جانب إضافي يتم تقديم تحضيرة (صيدلانية) تشتمل على © مجم إلى cane V4 على سبيل المثال 1 إلى YY مجم؛ degarelix أو ملح مقبول صيدلانياً منه (على سبيل المثال acetate ) ؛ ومذيب dus ¢ solvent تركيز degarelix أو ملح منه في المذيب solvent ٠ يتزاوح من © إلى Ar مجم/مل» على سبيل المثال ٠١ إلى 5 مجم/مل» على سبيل
م - المثال ٠١ إلى ٠١ مجم/مل؛ على سبيل المثال Yo إلى 00 مل؛ على سبيل المثال 35 إلى 5؛مجم/مل (على سبيل (Defeats (JB يمكن أن تشتمل التحضيرة التحضيرة علاوة على ذلك على سواغ excipient (على سبيل JE سكرء على سبيل المثال كحول سكرء على سبيل المثال mannitol (. قد يكون degarelix أو ملح منه colyophilisate مع السواغ excipient © . قد يكون المذيب solvent ¢ على سبيل cold) JB أو خليط من الماء mannitol 5 . يمكن أن تشتمل التحضيرة الصيدلانية على؛ على سبيل المثال؛ ؛ مجم؛ A مجم؛ ٠ مجمء 10 مجم؛ TE ama To coma VT مجم؛ © مجم To مجم؛ TY مجم TT مجم مجم؛ £0 Or tana مجم أو 4 مجم من degarelix أو ملح منه. ofa أن dan التحضيرة على؛ على سبيل المثال؛ من 4 إلى YF مجم degarelix أو ملح منه؛ على سبيل ٠ المثال ٠١ إلى Yoo مجم degarelix أو ملح منه؛ على سبيل المثال ١١ إلى YA مجم degarelix أو ملح منه؛ على سبيل المثال ١١ إلى YO مجم degarelix أو ملح منه؛ على سبيل المثال ١١ إلى YY مجم degarelix أو ملح منه. قد تكون التحضيرة عند تركيز degarelix (أو ملح منه) في المذيب V+ «© aly solvent قت (Yo Fe (YO (Ye لك لال لك كك نك لاف اف (EF لكك فك دف 00( Ve انتم ve te علا أو Ar مجم/مل؛ على نحو مفضل £0 مجم/مل. تشتمل التحضيرات الصيدلانية المفضلة طبقاً للاختراع على ٠١ مجم؛ 16 مجم؛ ٠١ مجم؛ To مجم أو TY مجم degarelix (على سبيل المثال في صورة degarelix acetate ) ؛ ومذيب solvent (على سبيل المثال الماء)؛ حيث يبلغ تركيز Jo) degarelix سبيل المثال (acetate في المذيب solvent ٠ مجم/مل.
و - يمكن إعطاء التحضيرة الصيدلانية (لعلاج (BPH دورياً؛ على سبيل المثال مرة كل ؟ إلى VA شهر؛ على سبيل المثال مرة كل ستة أشهر أو مرة كل سنة. طبقاً للاختراع الحالي في جانب إضافي يتم تقديم طريقة لعلاج فرط تنسج البروستاتا الحميد في حالة تشتمل على خطوة الإعطاء إلى الحالة تركيبة صيدلانية تشتمل على ؛ مجم إلى VA مجم © (على سبيل المثال 4 إلى YY مجم؛ ٠١ إلى 50 مجم) degarelix أو ملح مقبول صيدلانياً منه (على سبيل المثال acetate )؛ ومذيب solvent (على سبيل المثال الماء)؛حيث تركيز degarelix أو ملح منه في المذيب solvent يتراوح من 0 إلى Ar مجم/مل؛ على سبيل Jal ٠ إلى Yo مجم/مل؛ على سبيل المثال 7١ إلى To مجم/مل؛ على سبيل المثال Yo إلى ov مل؛ على سبيل Jad © إلى ©؛مجم/مل (على سبيل ٠ (JB ؛مجم/مل). على نحو ٠ مفضل تكون التركيبة للإعطاء في Hiya جرعة مفردة. (Say إعطاء التركيبة في واحد أو أكثر من الجرعات؛ على سبيل المثال اثنين من الجرعات؛ التي يفصل بينها فاصل زمني يتراوح من ١ إلى ١؟ clas على سبيل المثال VE يوماً. يمكن أن تشتمل الطريقة علاوة على ذلك على «LSS على الأقل مرة واحدة؛ إعطاء المركب الصيدلاني إلى المريض من ؟ إلى OA على سبيل المثال 7 إلى OY شهر بعد الإعطاء المسبق. VO يمكن أن Jas التركيبة الصيدلانية علاوة على ذلك على سواغ excipient (على سبيل المثال «Sa على سبيل المثال كحول سكرء على سبيل المثال Sao mannitol أن يكون degarelix أو ملح منه colyophilisate مع السواغ. طبقاً للاختراع الحالي في جانب إضافي يتم تقديم طقم من الأجزاء لتوفير (على سبيل المثال إعادة تشكيل) تركيبة (أو تحضيرة صيدلانية) تشتمل على ؛ مجم إلى V3 مجم (على سبيل ٠ _ المثال 4 إلى © مجم؛ ٠١ إلى 560 مجم) degareli أو ملح مقبول صيدلائياً منه (على سبيل
- ١. solvent أو ملح منه في المذيب degarelix تركيز Cus ؛ solvent )؛ ومذيب acetate المثال ؟ ٠ مجم/مل؛ على سبيل المثال VO إلى ٠١ مجم/مل؛ على سبيل المثال Ae يتناوح من © إلى إلى © 4مجم/مل To على سبيل المثال ede 00 مجم/مل؛ على سبيل المثال 15 إلى ٠١ إلى ؛مجم/مل)؛ يشتمل طقم الأجزاء على واحد أو أكثر من الحاويات (على ٠ (على سبيل المثالء أو ملح مقبول degarelix سبيل المثال القوارير؛ المحاقن مسبقة الملأ إلى غير ذلك) من © )؛ وواحد أو excipient مع سواغ colyophilisate صيدلانياً منه (على سبيل المثال في صورة إلى غير ذلك) من مذيب Sl المحاقن مسبقة ll) أكثر من الحاويات (على سبيل المثال ؛ بالإضافة على نحو اختياري إلى وسيلة إعادة التشكيل. solvent يمكن أن تشتمل التركيبة علاوة على ذلك على سواغ (على سبيل المثال سكرء على سبيل أو ملح منه degarelix ).قد يكون mannitol المثال كحول سكرء على سبيل المثال Vo ؛ على سبيل المثال؛ الماء؛ أو خليط من solvent السواغ. قد يكون المذيب ae colyophilisate ٠١ مجم؛ A يمكن أن تشتمل التركيبة على؛ على سبيل المثال؛ ؛ مجم؛ . mannitol 5 الماء 0 مجم TT مجم TY مجم؛ To come 75 مجم TE مجم؛ ٠١ مجم؛ ١6 مجم؛ ١5 مجم؛ أو ملح منه. يمكن أن تشتمل التركيبة degarelix مجم أو 4 مجم من Ov cana £0 مجم؛ ٠١ أو ملح منه؛ على سبيل المثال degarelix مجم TY على؛ على سبيل المثال؛ من 9 إلى 0° أو ملح degarelix مجم YA إلى ١ أو ملح منه؛ على سبيل المثال degarelix مجم ٠١ إلى إلى ١١7 أو ملح منه؛ على سبيل المثال degarelix مجم Yo إلى ١١ على سبيل المثال dae (أو ملح منه) في degarelix أو ملح منه. قد تكون التركيبة عند تركيز degarelix مجم YY 6) ب كس لي TV YT نك مك Yo (Ye ف نا قل aly solvent المذيب 40 مجم/مل؛ على نحو مفضل Av أو VO ف اي ف .14 فى .لاء cid لني Yo أو 14 مجم YY أو ٠ أو ١١ تشتمل التركيبات المفضلة طبقاً للاختراع على ٠ مجم/مل
degarelix (على سبيل المتال في صورة degarelix acetate ) ؛ ومذيب le) solvent سبيل المثال الماء) ؛ حيث du تركيز degarelix (على سبيل المثال acetate ) في المذيب solvent ٠ “مجم /مل. طبقاً للاختراع الحالي في جانب إضافي يتم تقديم طريقة لتحضير تركيبة لعلاج فرط تنسج © البروستاتا الحميد تشتمل على: دمج حاوية أولى واحدة على J لأقل تشتمل على تركيبة أو تحضيرة صيدلانية تشتمل على ¢ مجم إلى VA مجم (على سبيل المثال 9 إلى PY مجم ٠١ إلى 56 مجم) degarelix أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ وحاوية ثانية واحدة على الأقل تشتمل على مذيب solvent (على سبيل المثال الماء) ؛ Cus تركيز degarelix 0 ملح منه في المذيب solvent يتراوح من © إلى Ae ٠ _مجم/ملء على سبيل المثال ٠١ إلى 5لا مجم/مل؛ على سيل المثال Ye إلى 10 مجمامل: على سبيل المثال 15 إلى ©٠ مل؛ على سبيل المثال 70 إلى ©؛مجم/مل (على سبيل المثال؛ ٠“مجم/مل). يمكن أن تشتمل التركيبة الصيدلانية علاوة على ذلك على سواغ excipient (على سبيل المثال سكرء على سبيل المثال كحول سكرء على سبيل المثال mannitol ). يمكن أن يكون degarelix أو ملح منه colyophilisate مع السواغ. ٠ شرح مختصر للرسومات الشكل رقم ١أ ple عن تمثيل بياني لحاصل درجات IPSS بواسطة الزيارة والجرعة (الدراسة الأولية لمدة 7؛ يوماً)؛ الشكل رقم ١ب Ble عن تمثيل بياني للتغيير من القيمة الأولية في (IPSS بالنسبة للدراسة الأولية لمدة 7؛ Las ويشتمل على المتابعة عند 67 9 و7١ شهر؛
الشكل رقم ١ج ينص على الأسئلة السبع (Q1 - Q7) ل IPSS التي تعمل على تقييم أعراض إنسداد البول (التفريغ غير التام incomplete emptying « التكرار «frequency التردد hesitancy ¢ الإلحاح urgency ؛ تدفق ضعيف weak stream ؛ التوتر straining ¢ التبول الليلي (nocturia على مدار الأسبوع السابق ؛ بالإضافة إلى؛ لكل سؤال؛ تمثيل بياني لدرجة IPSS © بواسطة الزيارة والجرعة ALY Aub) لمدة £7 يوماً)؛ وتكون الاسئلة على النحو التالي: س ١ : كم مرة أحسست بعدم القدرة على افراغ مثانتك تماماً بعد انتهائك من التبول ؟ س ؟ : كم مرة اضطررت التبول ثانية بعد انتهائك من التبول باقل من ساعتين ؟ س ؟ : كم مرة تبين لك الحاجة للبول والتوقف واعادة التبول مجددا عدة مرات عند تبولك ؟ ٠س ؟؛ : كم مرة تبين لك صعوبة تاجيل التبول ؟ س © : كم مرة كان البول لديك ضعيف ؟ tm كم مرة اضطررت للضغط والعصر لبدء التبول ¢ سا : كم Be استيقظت غطيا للبول من الوقت الذي آويت فيه الى فراشك في الليل حتى نهيضت في الصباح ¢ ٠ الشكل رقم ؟ عبارة عن تمثيل بياني للتغيير المقارن في درجة IPSS بين العلاجات الطبية والجراحية [المصدر: AUA Guideline on the Management of فرط تنسج البروستاتا الحميد ١ el ) و
- س١ الشكل رقم © عبارة عن إطلالة عامة على نهايات الحركية العقاقيرية المشتقة من تركيز هرمون [testosterone الخواص الزمنية. التعريفات والمصطلحات © يُستخدم المصطلح “لتركيز في البلازما” في الطلب الحالي بالتبادل مع “التركيز في حوض البلازما”.تشير المصطلحات “يعطي” “إعطاء” أو “يتم إعطاء” وفقاً لاستخدامها في الطلب الحالي إلى )١( تقديم؛ ie توفير جرعة و/أو وصف degarelix من قبل متخصص الرعاية الصحية أو من ينوب أو تتوب عنه أو تحت تويجيهاته؛ و(؟) وضع؛ تناول؛ أو حقن بواسطة المريض أو الشخص ذاته degarelix . degarelix ٠١ والصيغ الصيدلانية ذات الصلة يعد degarelix مضاد GnRH فعال يمتل نظيراً GnRH (pGlu-His-Trp-Ser- decapeptide i (Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 ويضم die p-ureido-phenylalanines المواضع © و (Jiang et al. (2001) J.
Med.
Chem. 44:453-67) يكون degarelix بمثابة مضاد مستقبل GnRH انتقائي (معيق) الذي يرتبط على نحو تنافسي VO ومعكوس بمستقبلات 811:©_النخامية؛ وبالتالي JE على نحو gpm من إطلاق gonadotrophins وبناء عليه هرمون testosterone (T) . يتم التوصية به في علاج المرضى المصابين بسرطان prostate cancer Glug dl وفيهم يمكن ضمان الحرمان من هرمون androgen (بما في ذلك المرضى من ذوي المستويات المرتفعة من PSA بعد الخضوع فعلياً لاستئصال البروستاتا أو العلاج بالإشماع radiotherapy ).
ys — - وعلى النقيض من مساعدات «GnRH لا تعمل معيقات مستقبل GnRH على حفز ارتفاع هرمون ملوين luteinizing hormone (LH) مع المحاكاة التالية لارتفاع هرمون testosterone /محاكاة الورم والالتهاب المحتمل المصحوب بأعراض بعد بدء العلاج. المكون الفعال degarelix يكون decapeptide amide خطي تخليقي يحتوي على ١ أحماض © أمينية غير طبيعية؛ يكون © منها عبارة عن 0-أحماض أمينية. مادة العقار عبارة عن ملح acetate ¢ ولكن الشق الفعال من المادة يكون عبارة عن degarelix في صورة القاعدة الحرة. ملح acetate من degarelix يكون عبارة عن مسحوق غير متبلر أبيض اللون إلى لون أبيض فاتح (ذا كثافة منخفضة وفقا لما يتم الحصول عليه بعد التجفيف بالتجميد). الاسم الكيميائي له هو : D-Alaninamide, N-acetyl-3 _(2-naphthalenyl)-D-alanyl-4-chloro-D-phenylalanyl-3 -(3- pyridinyl)-D-alanyl-L-seryl-4-[[ [(4S)-hexahydro-2,6-diox0-4- pyrimidinyl]carbonyl]amino] -L-phenylalanyl-4- [(aminocarbonyl) amino]-D-phenylalanyl-L leucyl-N6—(1 -methylethyl)-L-lysyl-L-prolyl. ويكون له الصيغة التجريبية 11000و ووزن جزيئي يبلغ 7 دالتون. تم عرض ٠ الصيغة البنائية الكيميائية ل degarelix مسبقاً في البراءة الامريكية رقم 171697948 و 470٠ و الطلب الاوروبي رقم ٠٠١7/9784 ويمكن التعبير عنها بالصيغة: Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3 Pal-Ser-4Aph(Hor)-D-4Aph(Cbm)-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala- NHo. الإعطاء والجرعة
و١ - يمكن صياغة degarelix للإعاء تحت الجلد subcutaneously (مقارنة بالإعطاء في الوريد «(intravenously بصفة عامة في منطقة البطن؛ وفقاً لما تم وصفه بمزيد من التفصيل في ما بلي. بالطبع» يمكن إعطائه بواسطة الطرق الأخرى المعروفة في الفن (على سبيل المثال في العضلات intramuscular ¢ عن طريق الفم oral ؛ عبر الأدمة transdermal ¢ إلى غير ذلك). © وكما هو الحال مع العقاقير الأخرى التي يتم إعطائها بالحقن تحت الجلد؛ يمكن أن يتتوع موضع الحقن دورياً ليتكيف مع العلاج بالنسبة لعدم الراحة في موضع الحقن. بصفة عامة؛ يجب إعطاء عمليات الحقن في المناطق التي لا يتعرض فيها المريض إلى الضغط؛ على سبيل المثال بعيداً عن حزام الوسط أو الحزام وليس قريباً من الأضلاع. يمكن إعطاء degarelix تحت subcutaneously all أو عن طريق الحقن في العضلات intramuscular ٠١ ؛ ولكن عمليات الحقن اليومي تكون غير مفضلة بصفة عامة من جانب المريض وبالتالي يمكن الاستفادة من صيغة مستودع من degarelix وفقاً لما تم وصفه بمزيد من التفصيل في الطلب الدولي رقم [oF 4 »» وطلبات البراءة الأمريكية أرقام 948 و7/0407 00 (Yer بإيجازء يمكن sha) إعطاء degarelix تحت الجلد subcutaneously باستخدام تقنية مستودع وفيها يتم إطلاق 56م من مستودع يشبه الهلام 1° .على مدار فرة زمنية (bas) تتراوح من شهر إلى * أشهر. peptides 3) dogarelix مضاد GnRH ذات الصلة) يكون لها ألفة ارتباط مرتفعة بمستقبل GnRH وتكون أكثر قابلية للذويان في الماء عن نظائر GnRH الأخرى. يكون degarelix ومضادات GnRH هذه ذات الصلة قادرة على تكوين هلام بعد الحقن تحت الجلد؛ ويمكن لهذا الهلام القيام بوظيفة مستودع يتم إطلاق peptide منه على مدار فترة زمنية تتراوح من أسابيع أو حتى شهر.
١١ - - وهكذا ¢ يمكن تقديم degarelix في صورة مسحوق إعادة التكوين (مع مذيب solvent ( في صورة محلول للحقن (Ao) سبيل المثال ؛ تحت الجلد subcutaneously الحقن؛ على سبيل المثال؛ لتكوين مستودع وفققاً لما تم وصفه أعلاه). يمكن توفير المسحوق في صورة مجفاد يحتوي على degarelix (على سبيل المثال في صورة mannitol 5 ) acetate . يكون المذيب solvent © المناسب عبارة عن الماء (على سبيل المثال؛ الماء للحقن؛ أو (WET يمكن توفير المذيب 84 في أوعية (على سبيل المثال قوارير؛ محاقن مسبقة الملا إلى غير ذلك)؛ تحتوي على سبيل المثال على © مل أو + مل من المذيب solvent . في أحد الأمثلة؛ يمكن توفير degarelix في قارورة تحتوي على 40 مجم (acetate) degarelix بعد إعادة التكوين بحوالي ١١١ مل 1711؛ يوجد حجم محلول قابل للاستخلاص ١ مل يحتوي ٠ على حوالي -£ مجم degarelix . يوفر إعطاء (على سبيل المثال بواسطة الحقن) يبلغ ١ مل من المحلول جرعة تبلغ (حوالي) 4٠ مجم degarelix عند تركيز £0 مجم/مل؛ يوفر إعطاء (على سبيل المثال بواسطة الحقن) يبلغ ١,75 مل جرعة تبلغ (حوالي) ٠١ مجم degarelix عند تركيز 50 مجم/مل؛ يوفر إعطاء Slo) سبيل المثال بواسطة الحقن) يبلغ 178,» مل جرعة تبلغ (حوالي) Yo مجم degarelix عند تركيز 5٠0 مجم/مل؛ يوفر إعطاء © مل جرعة تبلغ ٠ (حوالي) ٠١ مجم degarelix عند تركيز 460 مجم/مل؛ يوفر إعطاء Sle) سبيل المثال بواسطة الحقن) يبلغ TYE مل جرعة تبلغ (حوالي) ١١ مجم degarelix عند تركيز 4٠ مجم/مل؛ يوفر إعطاء (على سبيل المثال بواسطة الحقن) يبلغ Y ,+ مل جرعة تبلغ (حوالي) ٠١ مجم degarelix عند تركيز 560 مجم/مل؛ يوفر إعطاء 6,8 مل جرعة تبلغ (حوالي) YY مجم Nie degarelix تركيز 560 مجم/مل؛ يوفر إعطاء (على سبيل المثال بواسطة الحقن) يبلغ ١,1 ٠ مل جرعة تبلغ (حوالي) YE مجم degarelix عند تركيز 50 مجم/مل؛ يوفر إعطاء (على سبيل المثال بواسطة الحقن) يبلغ vit مل جرعة تبلغ (حوالي) ١١ مجم degarelix عند تركيز 60
١ - - مجم/مل؛ يوفر إعطاء oY مل جرعة تبلغ (حوالي) A مجم degarelix عند تركيز 0 مجم/مل؛ ويوفر إعطاء 6,١ مل جرعة تبلغ (حوالي) 4 مجم degarelix عند تركيز 6 مجم/مل. في مثال آخر ؛ (Sa توفير degarelix في قارورة تحتوي على ٠8١ مجم acetate) degarelix ( © الإعادة التكوين مع ؟ مل WEIL بحيث يحتوي كل مل من المحلول على حوالي 56 مجم degarelix ؛ تعطينا إعادة التكوين ؟ مل من المحلول تحتوي على حوالي ٠ مجم degarelix ٠ يوفر يوفر إعطاء (على سبيل المثال بواسطة الحقن) يبلغ ١ مل من المحلول جرعة تبلغ (حوالي) 60 مجم degarelix عند تركيز 56 مجم/مل ؛ يوفر إعطاء (على سبيل المثال بواسطة الحقن) يبلغ vif مل جرعة تبلغ (حوالي) 1 مجم degarelix عند تركيز 6٠0 مجم/مل؛ يوفر ٠ إعطاء (على سبيل JU) بواسطة الحقن) يبلغ A مل جرعة تبلغ (حوالي) VY مجم degarelix عند تركيز 560 مجم/مل؛ ويوفر إعطاء ١,6 مل جرعة تبلغ (حوالي) 14 مجم degarelix عند تركيز 50 مجم/مل. يجب النظر إلى المحلول المعاد تكوينه والمُعد للحقن بوصفه سائل شفاف واضح للعين المجردة. يمكن إعطاء نظام إعطاء الجرعة 7 في صورة جرعة مفردة تبلغ؛ على سبيل (JU! YY ٠ مجم يتم إعطائها في صورة حقن مرة واحدة يبلغ +h مل من حوالي £0 مجم/مل من صيغة degarelix . يمكن تكرار الجرعة بعد فترة زمنية تبلغ» على سبيل المثال؛ 6 أو ١١ شهرء ومن ثم يتم توفير علاج lef! متقطعة' ل فرط تنسج البروستاتة الحميد Benign .prostatic hyperplasia (BPH) على نحو بديل؛ يمكن إعطاء جرعة (جرعة فعالة) تبلغ؛ على سبيل المثال؛ TY مجم من degarelix | ٠ في صورة جرعة أولى؛ على سبيل المثال» aaa VT يتم إعطائها في صورة الحقن
مرة واحدة يبلغ 6,4 مل من حوالي £0 مجم/مل من صيغة degarelix ¢ تليهاء بعد فترة زمنية تبلغ aga ٠6 جرعة ثانية تبلغ على سبيل المثال» cane VT يتم إعطائها في صورةٍ الحقن مرة واحدة يلبغ 0,4 مل من حوالي 60 مجم/مل من صيغة degarelix . (Sa تكرار "جرعة فعالة" تبلغ TT مجم (إما في صورة deja مفردة» أو جرعة أولى وثانية تبلغ 1١ 8 مجم)؛ بعد فترة زمنية تبلغ على سبيل المثال» VY شهرء ومن ثم يتم توفير علاج age) متقطعة" ل .BPH مثال رقم ١ - التجربة الإكلينيكية وصف تصميم الدراسة تهدف الدراسة إلى استكشاف احتمال تحفيز degarelix لانخفاض انتقالي قصير في تركيز ٠١ هرمون testosterone في المصل إلى أو اقل من المستوى الخصي؛ المعرف ب ٠,9 نانو جرام / مل. تم اختيار المرضى ممن تم تشخيص إصابتهم ب BPH كحالات للدراسة كي يمكن التقاط أية مؤشرات على الفعالية. تمثلت عينة الدراسة في رجال مصابين ب BPH مع حجم البروستاتا Prostate Volume أكبر من To مل؛ أقصى مقياس لجريان البول يبلغ VY مل/ثانية (مع بعض ١ لاستثناءات)؛ درجة IPSS تبلغ على الأقل NY مولد ضد محدد مصل البروستاتا (PSA) Yo أقل من ٠١ نانو جرام / مل » ولا يوجد Jala على إصابة بسرطان البروستاتا prostate cancer . على نحو كلي؛ تم تخصيص OF مريض مصاب ب BPH عشوائياً إلى ؛ مجموعات تم تخصيص المرضى عشوئياً لتلقي إما: Gis مرةٍ واحدة يبلغ 74 مجم degarelix في اليوم صفر 7 1¢ مجم"؛ أقل) ؛ حقن Bye واحدة يبلغ "79 مجم degarelix في اليوم صفر ومرة في
١ - - اليوم TY + YY) VE مجم" أقل)؛ حقن مرة واحدة يبلغ VY مجم degarelix في اليوم صفر TY) مجم')؛ أو حقن مرة واحدة يبلغ VT مجم degarelix في اليوم صفر Spas واحدة في اليوم (pe ١٠١ + ١ 17 AR بالنسبة لكل مريض وإعطاء؛ تم توفير أمبولة واحدة من © مل من الماء للحقن وقارورة degarelix © واحدة تحتوي على إجمالي جرعة قابلة للاستخلاص تبلغ ٠ مجم. بالنسبة لإعادة التكوين؛ تمت إضافة حجم ؟ مل من الماء للحقن إلى قارورة degarelix للحصول على محلول له تركيز 5٠0 مجم/مل. تم إعطاء الأحجام التالية: ٠.4 مل ل (أو كل) VT مجم إعطاء؛ A مل ل (أو (JS ؟؟ مجم إعطاء؛ أو 1,7 مل ل 14 مجم إعطاء. تم إعطاء الجرعة إلى المريض في صورةٍ الحقن تحت الجلد subcutaneously في منطقة عميقة من البطن. بالنسبة ٠ لكل pape تم قياس المتغيرات التالية أو تقييمها (باستخدام الطرق التي ترد مناقشتها أقل)؛ عند النقاط الزمنية للفحص (على سبيل المثال Y= أيام) اليوم ٠ (القيمة الأولية')؛ اليوم VE اليوم YA واليوم 47 . ]١ النتائج المسجلة للمريض - تأثيرات degarelix على إعتلال البول urinary morbidity « الوظيفة الجنسية sexual function وإجمالي جودة الحياة (QoL) بسبب حالة البول؛ وفقاً VO لتقييمها باستخدام الاستبيانات المسجلة للمريض +(IPSS-global QoL 5 ¢IPSS, IEF) و [Y نهايات الفعالية - ذروة تدفق البول peak urinary flow المقاسة والحجم المتبقي بعد التفريغ؛ وحجم prostate volume Glug yl) . تم أيضاً قياس نهايات الحركية العقاقيرية. تم إجراء المقياس الكمي للتركيزات في المصل لهرمون SHBG 5 DHT » 0108 (لحساب هرمون testosterone الحر) أثناء فترة العلاج في
- ١. بواسطة الطرق المعروفة جيداً (LC-MS/MS) ثلاث نسخ باستخدام طريقة كروماتوجراف سائل كما ترد مناقشتها أقل. testosterone في الفن. تكون نتائج هرمون -١١7 بعد إكتمال 7-أسابيع الأولى من مدة العلاج من الدراسة الاستكشافية؛ بدأت فترة متابعة شهر للبحث عن الفعالية طويلة المدى. حجم «IPSS Global QoL (IPSS) كما يتم عرض البيانات المؤقتة للمتغيرات الرئيسية للفعالية © ؛ تدفق البول ؛ والحجم المتبقي بعد التفريغ - وفقاً لما تم تحديده prostate volume البروستاتا ؛)با١ الشكل رقم ١ dh أقل) بعد 1 شهر ’ من المتابعة في الطلب الحالي في جدول رقم .)ب١ في الشهر 4 و١١ (الشكل رقم IPSS بالإضافة إلى بعض بيانات السلامة/التأثيرات العكسية معروفة جيداً بصفة عامة (Ase كانت الأحداث العكسية المسجلة في الدراسة (البيانات غير ٠ ile ولم تثير أي مخاوف subcutaneously تحت الجلد degarelix جاتبية لإعطاء Hulk السلامة. النتائج المريض-النتائج المسجلة ١ الوظيفة الجنسية ¢ urinary morbidity على إعتلال البول degarelix كي يمكن تقييم تأثيرات ٠ تم استخدام الاستبيانات Jal بسبب حالة (QoL) واجمالي جودة الحياة sexual function . (IPSS-global QoL 5 «IPSS, IEF) المسجلة للمريض
تمت الإجابة على الاستبيانات بواسطة المريض في الزيارات الإكلينيكية؛ تمشياً مع الإجراءات القياسية. درجة العرض محدد البروستاتا الدولية (IPSS) وسؤال QoL العالمي تم تطوير IPSS عام 1941 من قبل الرابطة الأمريكية للجهاز البولي لتقييم حدة أعراض © المجاري البولية their urinary symptoms عتعداه»»_ذات الصلة ب فرط تنسج البروستاتة الحميد Benign prostatic hyperplasia (BPH) : Barry, M.J., et al., The American Urological Association symptom index for benign prostatic hyperplasia.
The Measurement Committee of the American Urological Association.
J Urol, 1992. 148(5): p. 1549-57; discussion 1 564 Ye وتم استخدامه على نطاق واسع في الدراسات J لإكلينيكية؛ وخضع للتحقق منه على نطاق واسع وتم توثيق خواص القياس النفسي الخاصة به جيداً في كل من النسخة الأصلية (تحتوي على ١-شهر استدعاء) فضلا عن النسخة "salad المستخدمة في هذه الدراسة (تحتوي على -١ أسبوع استدعاء) . WHO Crag) باستخدام هذه الأداةٌ في تقييم BPH واعتبارها استبيان قياسي مقبول Wg لتقييم ٠ أعراض قناة البول السقلى lower urinary tract symptoms . تم توجيه المرضى إلى استكمال استبيان IPSS لتقييم أعراض المجاري البولية evaluate their urinary symptoms لديهم. IPSS عبارة عن استبيان يتم إعطائه للمرضى يحتوي على V عناصر لتقييم أعراض إنسداد البول (التفريغ غير التام incomplete emptying ¢ التكرار frequency ¢ التردد hesitancy ؛ الإلحاح urgency ¢ تدفق ضعيف weak stream » التوتر
vy - - straining ¢ التبول الليلي (nocturia على مدار ا لأسبوع السابق. ويتم تخصيص نقاط لكل سؤال عرض البول من ٠ إلى © تشير إلى زيادة حدة العرض الخاص. يمكن أن يتراوح إجمالي الدرجة لذلك من ٠ إلى :7-0١( Vo معتدل مصحوب بأعراض؛ :١5-4 متوسط مصحوب بأعراض؛ :30-*٠ حاد مصحوب بأعراض) . الانخفاض في الدرجة على مدار العلاج يكون دليل على © التحسن. في IPSS تم تضمين عنصر daly لتقييم .(IPSS-global QoL) QoL تم تطوير Global QoL Lin Question إلى جنب مع IPSS وتم تضمينه رسمياً كجزء من 1088 في 1947 عندما أوصت Lia) WHO باستخدام IPSS في كل من تقييم العرض 5 .QoL قد أظهر Global QoL 0 موثوقية الاختبار-إعادة الاختبار؛ الموثتوقية الداخلية؛ موثوقية الهيكل؛ الحساسية ٠ والاستجابة. يقيم هذا السؤال درجة شعور المرضى بإزعاج الأعراض لديهم. تم سؤال المرضى عند كيفية شعورهم بالتعايش بقية حياتهم مع أعراض البروستاتا كما هو الحال معهم حالياً. تراوحت اختيارات إجابة سؤال جودة الحياة هذا من 'مسرور” (تصنيف- )٠ إلى "مفزع” (تصنيف - 6). المؤشر الدولي على وظيفة الانتصاب (IEF)
59 تم تطوير 11817 في الأساس والتحقق من مصداقيته في 19997-18948736 بهدف توفير مقياس موجز؛ موثوق؛ يمكن إعطائه ذاتياً عن الوظيفة الجنسية pai sexual function في المواقع الثقافية المتداخلة لرصد التغيرات المتصلة بالعلاج في المرضى المصابين بعجز الانتصاب. تم تطوير هذه الأداة عبر مراجعة المراجع والمقابلات الشخصية مع المرضى المصابين بعجز الانتصاب وزوجاتهم؛ وتم التحقق منها لغوياً في 7 لغة.
Y ¥ —_ — وقد استخدم على نطاق واسع كنقطة نهائية أولية في أكثر من ٠٠ دراسية إكلينيكية- تشتمل على دراسات BPH متعددة - ويعد مقياس “قياسي ذهبي” لتقييم الفعالية في الدراسات الإكلينيكية لعجز الانتصاب. يتفق "11101 مع معايير القياس النفسي في الموثوقية والتحقق وله درجة مرتفعة من الحساسية 2 والخصوصية . قام استبيان 11:1 بتقييم العجز الجنسي المرتبط بالعلاج. IEF عبارة عن استبيان يتم إعطائه للمرضى يحتوي على Vo سؤال يغطي © نطاقات: وظيفة الانتصاب (ستة أسئلة)؛ وظيفة لذة الجماع (سؤالين)؛ الرغبة الجنسية (سؤالين)؛ الرضا أثناء الجماع (ثلاثة أسئلة)؛ والرضا الكلي (سؤالين). تم تضمين أرقام السؤال ١ إلى ٠١ على مقياس من ١ نقاط من صفر YY) يوجد ٠ نشاط جنسي”) إلى © Ld) إلى دائما (ls تم تضمين أرقام السؤال ٠5-١ ١ في مقياس من خمس نقاط من Lg) ١ أبدا إلى أبدا”) إلى La) © إلى (lus ila بالنسبة لمجال وظيفة الانتصاب؛ تشير الدرجة من ١ إلى ٠١ إلى عجز الانتصاب الحاد؛ ١1-١ ١ عجز معتدل؛ 71-١١7 عجز معتدل إلى متوسط؛ 75-77 عجز معتدل؛ وات و ٠ يوجد عجز. أيضا بالنسبة للمجالات الأخرى تشير الدرجة الأعلى إلى عجز أقل. لم ينتج عن [IEF إجمالي الدرجة؛ وتم فقط حساب درجات المجال.
Y $ —_ _ النتائج درجة IPSS انخفض إجمالي متوسط درجة 175556 في جميع مجموعات العلاج بين جميع الزيارات التالية لإعطاء degarelix بدون أية تبعية واضحة للجرعة أو نظام إعطاء الجرعة (جدول رقم ٠؛ oe الشكل رقم ١أ). وصل متوسط التغيير عن القيمة الأولية إلى اليوم £Y إلى -6,1 o(£,1=SD) -؟,3٠ =SD) ٠١ه,ء-و o£ ,Y=SD) q,1— (1 ,1=SD) 5 م( وحدة في مجموعات JY NTE TE (TY +7 مجم؛ على التوالي (جدول رقم .)١ بمعنى AT ؛ تحسن متوسط درجة IPSS في جميع مجموعات العلاج في اليوم ey وان لك يكن أقل إلى حد ما في مجموعة ١٠+16 مجم ٠ مقارنة بالمجموعات الثلاث الأخرى ؛ كان التحسن ملحوظ تقريباً في مجموعة TY مجم. تتم لإشارة إلى البداية المبكرة غير المتوقعة للتحسن في صورة التغيير من القيمة الأولية في اليوم V¢ (جدول رقم ١ ( ؛ تحسن متوسط درجة IPSS في جميع مجموعات العلاج في اليوم NE وإن لم يكن اقل إلى حد ما في مجموعة 11+17 مجم مقارنة بالمجموعات الثلاث الأخرى؛ كان ٠ ترد مناقشة بيانات 6 أشهر متابعة أقل. الشكل رقم Y يوضح التغيير المقارن في درجة IPSS في العلاجات الطبية والعلاجات الجراحية المعروفة :
Yo — — AUA Guideline on the Management of Benign Prostatic Hyperplasia (2006). MR, Ad board and Industry reports هذا يؤكد تفوق التدخل الجراحي؛ TURP (تغيير IPSS يبلغ تقريباً ١6- إلى -5١)؛ على العلاجات الطبية المعروفة Tamsulosin Jie إلى غير ذلك (تغيير IPSS يبلغ تقريباً -1,9 بحد © أقصىء طبقاً للشكل). يمكن مشاهدة أن متوسط التغيير البالغ ١,7- المتضح بواسطة degarelix في مجموعة TY مجم يكون مقارن مع «TURP بما يشير إلى أن العلاج ب degarelix يمكن أن يقدم تحسن ملحوظ على العلاجات المتوفرة حالياً ozarelix cetrorelix Jie : Debruyne et al, Cetrorelix pamoate, an LHRH antagonist, in the treatment of BPH: randomized, placebo controlled, multicenter study, Urology, 68 (Supplement SA). Ye PD-02.11, November 2006; Denes B et al, The efficacy, duration of efficacy and safety of Ozarelix, a novel GnRH antagonist, in men with lower urinary tract symptoms (LUTS) due to benign prostatic hyperplasia (BPH) Urology, 70 (Supplement 3A). MP-20.02, September 2007 ٠ | كان متوسط التغيير في VY, Y- degarelix المتضح بواسطة degarelix مجموعة YY مجم أيضاً على نحو ملحوظ أفضل من ذلك المتضح في الدراسة الأولية باستخدام سيتروريليكس جلوكورونات؛ (انخفاض بحد أقصى في متوسط IPSS بين = ,© إلى -2,1). ( European .(Urology 54 (2008) 170-180 يتعين أن يكون ملحوظا أن هذه المقارنات التاريخية مع الكثير من القيود؛ على سبيل المثال؛ لم تكن الدراسة الحالية متحكم فيها على نحو وهمي. ومع Yo ذلك تكون النتائج دالة على الفعالية.
Y 9 —_ — جدول رقم ١ متوسط درجة IPSS ومتوسط التغيير عن القيمة الأولية degarelix degarelix vy degarelix degarelix ؛ YUH جم مجم مجم مجم مجم ع ١١ ع حا ع ١١ ع ١ متوسط (SD) متوسط (SD) متوسط (SD) متوسط (SD) re متوسط التغيير - YY (5.4) مألا DC 0 +) 0,0- (AY) ¢( عن القيمة الأولية النسبة المثوية LAY Lay lot م للمستجيبين ١ يح اا النسبة المثوية ل 8م JA 1A للمستجيبين !
- vy النسبة المئوية للمستجيبين: تم تعريفها كعدد المرضى ممن لديهم انخفاض في 1588 يبلغ .١ مقارنة بالقيمة الأولية Ye على الأقل
IPSS تماشيا مع الانخفاض في متوسط درجة 1088 تحول عدد المرضى في كل من تصنيفات ثانية بدون أية تبعية واضحة للجرعة أو نظام Bye تجاه معتدل في جميع مجموعات العلاج؛ (ع -؟7) عند "ala أو (Y= إعطاء الجرعة. تم تصنيف جميع المرضى ك 'متوسط" (ع ©
PY كل في مجموعات ١ "حاد"؛ SY القيمة الأولية؛ في حين في اليوم "؛ فقط تم تصنيف "معتدل". 5 ١١7 مجم و14 مجم؛ ١؟ 5 "متوسط" وبقية التي تعمل على تقييم أعراض IPSS من )01 Q7) الشكل رقم ١ج يشتمل على الأسئلة السبع ؛ التردد frequency التكرار ¢ incomplete emptying إنسداد البول (التفريغ غير التام ؛ التبول straining ؛ التوتر weak stream ؛ تدفق ضعيف urgency الإلحاح ¢ hesitancy Ye أعلاه؛ يتم تخصيص كل 4d) على مدار الأسبوع السابق. وفقا لما تمت الإشارة (nocturia الليلي إلى © تدل على زيادة حدة العرض الخاص. يشتمل الشكل رقم ٠ سؤال عرض البول نقاط من (كالتغيير عن القيمة الأولية)؛ بواسطة IPSS أيضاً على؛ لكل سؤال؛ تمثيل بياني لدرجة ج١ الزيارة والجرعة للدراسة الأولية لمدة £7 يوماً. يمكن أن نشاهد أنه بالنسبة ل 01 (التفريغ غير )؛ الانخفاض في urgency (تكرار التبول)»؛ و04 (الإلحاح 02 ) incomplete emptying التام Yo rat] مجم TY الدرجة؛ كالتغيير عن القيمة الأولية؛ يكون ملحوظا بدرجة أكبر في جرعة
YA مجم من خلال الخط السفلي في الرسم البياني كل من 02 ,01 و04 عند اليوم FY درجة و04. 01, Q2 مجم لها تأثير ملحوظ على YY نقاط زمنية]. وهكذاء يبدو أن جرعة £Y مجم مرتبطة بالتحسن الملحوظ في حدة العرض وفقا لتقييمها TY بعبارة أخرى؛ يبدو أن جرعة _بواسطة كل من الأسئلة 02 ,01 و04. يوفر السؤال 06 ,05 ,03 و07 معلومات إضافية حول ٠ خصائص البول المفحوص.
جودة الحياة IPSS العالمي (QoL) انخفضت درجة متوسط جودة الحياة 5 العالمي (QoL) في جميع مجموعات العلاج بدون أية تبعية واضحة للجرعة أو نظام إعطاء الجرعة (جدول رقم 7). بلغ متوسط (SD) التغيير عن القيمة الأولية إلى اليوم EY -آا (شل حار (Tr) حرا )1,3( Ts )1,1( في © مجموعات 1+1 (TY 71+77 و14 مجم؛ على التوالي. جدول رقم " درجة متوسط QOL IPSS العالمي ومتوسط التغيير عن القيمة الأولية في اليوم 7 و١ شهور degarelix degarelix degarelix degarelix 7+ مجم TY مجم 11+77 مجم 4 مجم
Weg ١ ع ١ ع Weg (SD) متوسط | (SD) متوسط | (SD) متوسط (SD) متوسط ee
ve - - تغير تقييم Global QoL 58 في المجموعة المدمجة من 748 الشعور بعدم السعادة أو شعور مريع (الدرجات © (Ts و28 الشعور بالابتهاج؛ السرورء أو الرضا في معظمها (الدرجات +- ") عند تقييم القيمة الأولية؛ إلى 704 الشعور بالابتهاج؛ السرورء أو الرضا في معظمها في تقييم اليوم 7؛ مع نسبة TAY فقط الشعور بعدم السعادة أو شعور مريع. © _تشير بيانات الفعالية المؤقتة بعد ١ شهر من المتابعة إلى أن التحسن في إجمالي متوسط درجة 05 (جدول رقم )6 الشكل رقم ١ب) ومتوسط درجات QOL IPSS العالمي (جدول رقم (Y لمجموعات 37 مجم و37+77 مجم كان تقريباً نفسه بعد 47 يوماً في حين أن التحسن في مجموعات 1 مجم و14 مجم كان ملحوظا بدرجة أقل. التحسن في إجمالي متوسط درجة لمجموعات TY مجم و7+77 مجم ما زال واضحا في الشهر 9 و١١ (الشكل رقم ٠ ١ب). وقد انعكست نتائج حاصل درجة 17885 Load في النسبة المئوية للمستجيبين؛ وكانت أعلى بكثير من المرضى في مجموعات VY مجم 5 TYHTY مجم عنها في مجموعات ١6+17 مجم 5 TE مجم المستجيبين بعد 7 أشهر (جدول رقم .)١ يجب تفسير هذه النتيجة بوضرح نظرا لانخفاض عدد المرضى في كل مجموعة إلى حد ما (ع ح؛-1). درجة IEF 1° بصفة عامة؛ تمت ملاحظة انخفاض معتدل (أي تدهور طفيف) في درجات LIER تكون هذه الآثار عبارة عن أثار جانبية معروفة جيداً للحرمان من هرمون androgen الناجم عن مضادات مستقبل 00181. وعلى الرغم من ذلك؛ كان التفاوت ضمن كل من مجموعات العلاج أساسياً وكانت متوسطات التغييرفي درجات مقياس 1127 ضئيلة وأقل بكثير من الانحراف القياسي. ولذلك؛ كان تفسير هذه النتائج صعباً.
- .© ". نهايات الفعالية: ذروة تدفق البول peak urinary flow ¢ الحجم المتبقي بعد التفريغ» وحجم Prostate Volume Glia gull تم تقييم ذروة تدفق البول peak urinary flow « الحجم المتبقي بعد التفريغ؛ وحجم البروستاتا Volume 051818_بالترتيب التالي: © تحددت ذروة تدفق البول peak urinary flow بواسطة مقياس التدفق باستخدام وسيلة ٠ (Uropower (Wiest, World of Medicine AG, Germany أتمت الوسيلة مقاييس International Continence Society لأقصى حد من تدفق البول. تم إجراء مقياس تدفق البول في وضع الجلوس. تم تقييم الحجم المتبقي بعد التفريغ Post-void Residual Volume (PVR) بواسطة الموجات ye فوق الصوتية ultrasound عبر البطن. ذلك ثلاث مواضع مؤشر تم تحديدها بواسطة أخصائي المسالك البولية. تم حساب الحجم آلياً. تم إجراء الفحوصات بواسطة أخصائيي المسالك البولية بواسطة الطرق المعروفة قي الفن. تم قياس حجم البروستاتا Prostate Volume بواسطة الموجات فوق الصوتية ultrasound عبر Yo القولون والمستقيم للمريض في موضع من الخلف. تم تصوير غدة البروستاتا بالموجات الصوتية من اتجاهين عموديين على بعضهم البعض ونتج عن ذلك ثلاث مواضع مؤشر تم تحديدها بواسطة أخصائي المسالك البولية. تم حساب الحجم آلياً. تم إجراء الفحوصات بواسطة أخصائيي المسالك البولية بواسطة الطرق المعروفة في الفن.
حجم البروستاتا Prostate Volume مقارنة بالقيمة الأولية 48 عبر القولون والمستقيم في جميع مجموعات العلاج أثناء الدراسة مع تسجيل أكثر التغييرات ag sll الملحوظة في مجموعات YY مجم (aaa YY+YY في حين تمت ملاحظة © أقل تغيير في مجموعة 11+17 مجم (جدول رقم “). في الشهر من زيارة المتابعة اختفت الفروق بين المجموعات في التغيير في متوسط حجم البروستاتا تقريباً ؛ كان لمجموعة TE مجم فقط أصغر تغيير في النسبة المثوية عن المجموعات الثلاث الأخرى (جدول رقم 3). جدول To) متوسط حجم البروستاتا عند القيمة الأولية؛ اليوم 47؛ والشهر 6 والمتوسط والنسبة المثوية للتغيير عن القيمة الأولية (6525) ا مسرعة ots ل ا ee
Y —_— ج72 _ [ee [ee | ee | نس متوسط (SD) حجم البروستاتا (Js) Prostate Volume القيمة الأولية ٠ 1ر1١ لابخ لمركلا YA V1) TA, )3,4 و اليوم Fo (MY) YAY | (VEY) YEA (VY) YE,0 £Y )0( التغيير عن القيمة (VEY) INA (V,Y) V,0- | حكرة )¥.3( AX الأولية )٠١( النسبة المئوية للتغيير حيرلل (LY) -ار8؟ (YA,+) واف -لارة١ عن القيمة الأولية (YY,Y) (Y v4) روضح م القيمة الأولية هر (ع ح1) 4 (Y=g) ١ | (Y=¢) | الاي (ع (t= dl عن القيمة V),Y- (4.4) حترلا (ارة) | 1ر١٠ (AA) ارو الأولية )٠٠4( النسبة المئوية التغيير YY (A) Yo,1- (AY) YV,A= درا عن القيمة الأولية (.17) (V3) أقصى تدفق للبول Maximal Urinary Flow
- سر _ Qmax عبارة عن معدل أقصى تدفق للبول. وهو عبارة عن المتغير التقليدي المستخدم في تجارب فرط تنسج حميد في البروستاتة treating benign prostate hyperplasia وهو عبارة عن مؤشر جيد على درجة انسداد مخرج المثانة (BOO) زاد متوسط أقصى تدفق للبول من القيمة الأولية إلى اليوم 7؛ في 11+13 مجم (من ٠٠.١ © إلى ٠١١١ ملإثانية)؛ 31+77 مجم (من 4,7 إلى ١7,7 ملإثانية في اليوم 7؛) وفي مجموعات 4 مجم (من ١ إلى ١١,4 مل/ثانية)؛ في حين في مجموعة TY مجم انخفض متوسط تدفق البول (من ١١ إلى ١١,7 ملإثانية). كان التفاوت داخل المجموعة في تدفق البول أساسياً LS) ينعكس في الانحرافات القياسية والمدى؛ غير المبين). في YE مريض من المرضى زاد أقصى GS للبول في اليوم 7؟ مقارنة بالقيمة الأولية؛ في حين انخفض في Fo ٠ مريض وظل 0 في مريض واحد. خالف ١١ مريض في الدراسة معيار التضمين بأن يكون لهم تدفق البول YS مل/ثانية. بالإضافة لذلك؛ كانت النتائج متفاوتة بشكل واضح؛ وتمت مشاهدة الانحرافات القياسية بدرجة كبيرة. انخفض متوسط أقصى تدفق في مجموعتي VY مجم degarelix « وزاد في مجموعتي 14 مجم degarelix . ومع ذلك»؛ كانت التغييرات ضئيلة مع التفاوت الأساسي؛ وعلاوة على ذلك؛ عانى عدد مشابه من المرضى من تدفق منخفض وبالمثل ٠ تدفق متزايد في اليوم AY في حالة استبعاد المرضى المخالفين لمعيار تضمين أقصى تدفق للبول Maximal Urinary Flow (انظر ما سبق)؛ يعاني عدد أكبر من المرضى نسبياً من زيادة تدفق Jol وتكون النسب من 7٠ إلى AY ولذلك؛ يصعب التوصل لأي استنتاجات من التغييرات في متوسط أقصى تدفق للبول. ٠١ الحجم المتبقي بعد التفريغ Post-void Residual Volume
يس انخفض متوسط الحجم المتبقي بعد التفريغ في اليوم ١6 في جميع مجموعات العلاج في الطريقة المعتمدة على الجرعة بشكل واضح. كما انخفض على نحو إضافي في مجموعة PY مجم وفي TYHYY مجم في اليوم YA ولكنه عاد نحو؛ وإن كان لا يزال أقل؛ قيمة القيمة الأولية في اليوم LEY كانت التفاوت داخل المجموعة في تدفق البول أساسي كما ينعكس في الانحرافات القياسية وقيم المدى. في من المرضى انخفض الحجم المتبقي بعد التفريغ في اليوم © مقارنة بالقيمة الأولية ؛ في حين زاد في ١١7 المرضى؛ تم توزيعهم في جميع مجموعات العلاج. وهكذاء كانت تأثيرات العلاج على الحجم المتبقي بعد التفريغ في اليوم 7؛ أقل اتضاحاً. أوضح متوسط الحجم المتبقي بعد التفريغ انخفاض انتقالي تابع للزمن في جميع المجموعات أثناء Ve الأسابيع الأربعة الأولى؛ ولكنه عاد بعد الأسبوع السادس نحو قيمة القيمة الأولية. ومع ذلك؛ في اليوم 47 كان متوسط القيم في جميع مجموعات العلاج أقل من قيمة القيمة الأولية» وأظهرت مجموعات 7+ TES مجم حجم متبقي أصغر بعد التفريغ عن مجموعات 16+16 PY مجم. ومع ذلك؛ لم توجد فروق بين الجرعات بالنسبة إلى نسبة المرضى ممن زاد لديهم الحجم المتبقي بعد التفريغ. Vo ". نهايات الحركية العقاقيرية Pharmacodynamic Endpoints تم إجراء المقياس الكمي للتركيزات في المصل لهرمون testosterone أثناء فترة العلاج في ثلاث نسخ باستخدام طريقة كروماتوجراف سائل (120-148/048)»بواسطة الطرق معروفة جيداً في الفن.
دوس - يشير المصطلح 'القيمة الأولية”؛ المستخدم في إطار تحليل نهاية الحركية العقاقيرية؛ إلى القيمة المقاسة لمريض قبل أول إعطاء dogarelix . يشير المصطلح 'فاصل زمني للقيمة الأولية"؛ المستخدم في غطار تحليل نهاية الحركية العقاقيرية؛ إلى قيمة القيمة الأولية الفردية المقاسة قبل أول إعطاء + Ive » ويعكس التفاوت داخل الفرد في مجموعة واهية ملحوظة في دراسة سابقة degarelix © . يتم عرض الخواص الزمنية لنهاية النقاط ذات الصلة بتركيز هرمون testosterone التي أساسها البيانات حتى اليوم £Y والمقاسة في الشكل رقم WV هذه تشتمل على: dale هرمون testosterone = القيمة الأولية؛ أدنى قيمة لهرمون testosterone بعد كل إعطاء (Cnadir) degarelix ونمن (tnadir) Cnadir ؛ مساحة هرمون testosterone عند تركيز testosterone (ser ٠ الأقل من ٠,9 نانو sha / مل؛ مدة تركيزات هرمون testosterone الأقل من 4,0 نانو جرام / مل؛ زمن الرجوع إلى فاصل زمني للقيمة الأولية. في الشكل رقم 3, تعبر المساحة المظللة جزئياً أعلى وأسفل القيمة الأولية عن فاصل زمني للقيمة الأولية؛ بحيث تكون الحدود العليا والسفلى لها مرمزة بخوط متقطعة. النتائج ٠ أقل تلخيص النتائج. الخواص الزمنية لتركيز هرمون testosterone المعتمدة على البيانات حتى اليوم 67 تمت ملاحظة الانخفاص الانتقالي في هرمون testosterone بعد كل إعطاء degarelix ؛ إلى حد ما إلى مدى متفاوت والمدة بين المرضى.
اس - متوسط tnadir 5 Cnadir lS ill لهرمون testosterone بعد كل إعطاء ل degarelix اتضح أقل متوسط لمستويات هرمون testosterone في اليوم ١ في مجموعة ١1+16 مجم (4 نانو جرام SD eda 0+ نانو pha / مل)؛ مجموعة YY مجم )3+ نانو جرام / (a SD 0+ نانو جرام / مل)» وفي مجموعة 14 مجم )8+ نانو جرام SD de 0,7 نانو © جرام (def في حين اتضح في مجموعة 37+77 مجم اقل متوسط مستوى هرمون testosterone بعد الإعطاء الثاني؛ في اليوم ١١7 )8 نانو جرام / ١.7 SD de نانو جرام / مل). بلغ أكبر التغيير عن القيمة الأولية £0 نانو جرام / مل ل 13+16 مجم -4,1 نانو [aha مل ل YY مجم؛ £9 نانو جرام / مل ل 37+77 one و-لا,؛ نانو جرام / مل لمجموعة 4+ ٠ مجم؛ على التوالي. مقارنة بالقيمة الأولية؛ انخفض متوسط مستوى هرمون testosterone في اليوم 7؛ في مجموعة 7 مجم (4,9 نانو جرام / مل مقابل 0,0 نانو جرام / مل عند القيمة الأولية)؛ في مجموعة 71+77 ؟ مجم Y,V) نانو جرام / مل مقابل 0,£ نانو جرام / مل عند القيمة الأولية)؛ وفي مجموعة 14 مجم LT) جرام / مل مقابل 0,7 نانو aha / مل عند القيمة الأولية) ٠ ولكنه لا يزال أعلى من المستوى الخصي. في مجموعة TY مجم؛ أوضح متوسط مستوى هرمون testosterone في اليوم 7؛ زيادة ضئيلة مقارنة بالقيمة الأولية 9 ,© نانو جرام / مل مقابل 7 نانو جرام / مل عند القيمة الأولية). كان متوسط أدنى قيمة لهرمون testosterone بعد كل إعطاء ل (Cnadir) degarelix أقل في مجموعات الجرعة منه في مجموعات الجرعة الأقل: ٠,4 نانو جرام / مل في مجموعة 4+ Yo مجم 015 نانو جرام / مل (بعد أول إعطاء) و4,٠ نانو جرام / مل (بعد الإعطاء الثاني) في
الا - مجموعة 7؟+7خ مجم مقارنة ب 0,9 نانو جرام / مل في مجموعة TY مجم و4٠ نانو جرام / مل (بعد أول إعطاء) و٠,7 نانو جرام / مل (بعد الإعطاء الثاني) في مجموعة VIF) مجم. تم حساب متوسط نقاط الزمنية المناظرة (nadir) إلى Cnadir لتكون أولية في مجموعات الجرعة الأقل منها في مجموعات الجرعة الأعلى ٠: يوم بعد أول إعطاء في مجموعة 11+1١ © مجم و7١ يوم في مجموعة TY مجم مقارنة ب TY يوم بعد أول إعطاء في مجموعة TYHYY مجم AAs يوم في مجموعة 14 مجم BOT) جدول رقم .)١١ بعد الإعطاء الثاني زاد 7 على نحو طفيف وتم حسابه إلى 5.٠ يوم و 7.؟ يوم بالنسبة لمجموعة 11+11 مجم TYHYY مجم؛ على التوالي. AUC لهرمون testosterone عندما يكون أقل من القيمة الأولية ٠ وكما هو متوقع تمت ملاحظة أكبر متوسط مساحة لهرمون testosterone أقل من القيمة الأولية وفاصل زمني للقيمة الأولية في مجموعات جرعة 77+77 مجم و14 مجم. كان متوسط الزمن الأقل من القيمة الأولية وفاصل زمني للقيمة الأولية أيضاً أطول في مجموعات الجرعة المذكورة. تبدو المساحات في مجموعات 1 مجم 5 cone VY و7؟+7 مجم و64 مجم ؛ على التوالي؛ متشابهة (lap ومع ذلك مع فروق أكبر بين الأفراد. Vo الزمن مع تركيز هرمون testosterone أقل ٠,# نانو جرام / مل انخفضت التركيزات الفردية لهرمون 6 بعد JS إعطاء degarelix في جميع الحالات في جميع مجموعات العلاج. أظهر TY من 5٠ مريض عند واحد أو أكثر من النقاط الزمنية تركيزات هرمون testosterone أقل من المستوى الخصي *,» نانو جرام / مل؛ OSs عدد المرضى ¥ (715)؛ 7 )5 (275)؛ و5 )179( مجموعات 11+16 مجم؛ ٠ ؟؟ مجمء 27+77 مجم؛ و14 مجم؛ على التوالي. في مجموعات TY 5 ١6+11 مجم عاد مستوى هرمون testosterone إلى أعلى من ٠,9 نانو
رمم جرام / مل في غضون يومين في المريض ؛ و©؛ وفي غضون ؟ أيام في المريض المتبقي. كان لأربعة من + مرضى ملحوظ لديهم هرمون testosterone > 0,« نانو جرام / مل في مجموعة 77+77 مجم تركيزات أقل من هذا المستوى بعد أول إعطاء degarelix ؛ وقد عاد في ؟ مرضى عاد إلى مستويات أعلى من 0+ نانو جرام / مل في غضون يومين. لم تتم إعاقة 0 © من المرضى JY من 0,0 نانو جرام / مل بعد أول إعطاء؛ ولكنها وصلت لهذا المستوى بعد الحقن الثاني. لم تعود ثلاث حالات إلى مستويات هرمون testosterone <0,+ نانو aba / مل في اليوم 47؛ ووصلت واحدة منها إلى مستويات هرمون testosterone في الخصية بالفعل بعد أول إعطاء ل degarelix . لا يزال © من A مرضى لهم مستويات هرمون testosterone < 0,0 نانو جرام / مل في ٠ مجموعة 14 مجم أقل من هذا المستوى في اليوم BEY حين تعافى الثلاثة الآخرين في غضون #5 أيام. تفاوت متوسط زمن مستويات هرمون testosterone أقل من المستوى الخصي v0 نانو جرام / مل إلى حد بعيد بين مجموعات العلاج؛ وأظهرت مجموعة 11+17 مجم اقصر زمن وأظهرت مجموعة 14 مجم أطول زمن. VO نسبة المرضى عند أو Jil من مستوى هرمون AL testosterone 0+ نانو aba / مل عند كل نقطة زمنية . عند جميع النقاط الزمنية أظهرت مجموعات الجرعة 37+37 مجم و14 مجم نسبة أعلى من الحالات ذات مستويات هرمون testosterone أقل من المستوى الخصي sli eyo جرام / مل مقارنة بمجموعات 11+11 مجم 5 TY مجم؛ تمت مشاهدة أعلى نسبة عند جميع النقاط الزمنية Ye بعد الإعطاء الثاني في مجموعة 7+77؟ cane والإعطاء الوحيد في مجموعة جرعة مفردة 4+ مجم. في مجموعة ١1717 مجم بعد الإعطاء الثاني تمت إعاقة اثنين من المرضى إلى أقل
va — - من ٠,9 نانو جرام / مل. كانت هناك نزعة طفيفة إلى تعرض المرضى لمستوى خصي مطول (أي >؟ أيام) وتركيز هرمون testosterone منخفض إلى حد ما عند القيمة الأولية؛ وكان المتوسط SETA جرام مل مع مدى يتراوح من ؟,1,7-7 نانو جرام / مل؛ مقارنة بالمرضى ممن لديهم أقل من * ° أيام من تركيز هرمون testosterone الأقل من ٠,9 نانو aba / مل. ومع ذلك؛ كان هناك تراكب ملحوظ؛ يمثله مريض واحد في مجموعة TE مجم له قيمة القيمة الأولية 3,27 نانو جرام / مل لا تصل إلى 00 نانو جرام / مل ومريض AT في نفس المجموعة له قيمة القيمة الأولية LY نانو aba / مل ومستوى هرمون testosterone المطول الأقل من ٠,9 نانو جرام / مل. AUC لهرمون Lie testosterone يكون مستوى هرمون testosterone >0,+ نانو جرام JRE مل بلغ متوسط مساحة تركيزات هرمون testosterone الأقل من ٠,9 نانو جرام / مل vor نانو جرام *يوم/ مل في مجموعة 11+17 مجم (مدى ٠.٠ (seers نانو جرام “يوم/ مل في مجموعة TY مجم (مدى SETA (0) ٠.0 جرام *يوم/ مل في مجموعة 7©+7© مجم (مدى EE (107 ٠ نانو جرام *يوم/ مل في مجموعة 14 مجم (مدى .)١5,7-0.. زمن عودة هرمون testosterone إلى فاصل زمني للقيمة الأولية baseline interval VO بلغ متوسط زمن العودة الأولى إلى فاصل زمني للقيمة الأولية بعد أول إعطاء =D) 16,١ (Yo يوم في مجموعة 11+76 =SD) 5,1 cone 2,1) يوم في مجموعة come TY 5 0,1 (Y,1 =SD) يوم في مجموعة 77+77 مجم. بلغ متوسط زمن العودة الثانية إلى فاصل زمني للقيمة الأولية (بعد الإعطاء الثاني) (TT, =SD) ١5,8 يوم في مجموعة 11+16 مجم و5.7 =SD) ©,.)) يوم في مجموعة 3١+37 مجم. ومع عدم عودة العديد من قيم هرمون testosterone Ye إلى قيم الفاصل الزمني للقيمة الأولية حتى اليوم 67؛ لم يكن متوسط لالزمن المحسوب للعودة إلى القيمة الأولية وفاصل زمني للقيمة الأولية في مجموعة 14 مجم قابل
للتطبيق. أيضاً بعد الإعطاء الثاني في مجموعة 11+17 مجم وفي مجموعة 37+77 مجم كانت القيم الزمنية المحيوبة للعودة إلى القيمة الأولية والفواصل الزمنية للقيمة الأولية افتراضية فقط (أي محسوبة؛ غير مقاسة). نسبة المرضى ممن لهم مستويات هرمون testosterone عند أو أعلى من فاصل زمني للقيمة © الأولية عند كل نقطة زمنية تم تدعيم الصورة الكاملة لتحليلات المساحة أدناه وزمن العودة إلى فاصل زمني للقيمة الأولية بواسطة نسب المرضى ممن لهم تركيز هرمون testosterone عند أو أعلى من مستوى فاصل زمني للقيمة الأولية عند كل زمن تقييم. كانت النسب الأعلى عند نقاط زمنية مبكرة ملحوظة في مجموعات 11+17 و77 مجم مقارنة ب TITY و14 مجم؛ ونتج عن تقسيم الجرعة على ١ عمليتي حقن عودة عدد أكبر من المرضى إلى مستوى القيمة الأولية الأول. المناقشة نتج عن إعطاء جرعات أقل من degarelix إلى المرضى المصابين بأعراض فرط تنسج حميد في البروستاتة treating benign prostate hyperplasia بصفة عامة انخفاض انتقالي متوقع في تركيزات هرمون testosterone البلازما . ارتبط انخفاض هرمون testosterone بالجرعة كما © يتضح من خلال أكثر من 7- ضعف من المساحة الأكبر وزمن أطول للعودة إلى فاصل زمني للقيمة الأولية في المجموعات في ظل إجمالي TE مجم degarelix مقارنة بإجمالي جرعة PY مجم. ومع ذلك؛ انت هناك فروق أكبر بين الأفراد ضمن مجموعات العلاج. كان هناك فرق واضح بين إجمالي الجرعات من degarelix المعطاة بالنسبة إلى عدد المرضى ممن تعرضوا لإعاقة Ye تركيزات هرمون testosterone الأقل من المستوى الخصي 8 نانو جرام / مل؛ 14 مجم مما نجم عنه تكرار أعلى وقيم زمنية للإعاقة أطول من 37 مجم. بالإضافة لذلك كان هناك
4١ - - تكرار أعلى وقيم زمنية للإعاقة أطول في Alla إعطاء الجرعة في صورة حقن فردي مقارنة Les إذا تم إعطاء الجرعة في عمليتي حقن مرتين في الأسبوع على حدة. وهذا يتوافق مع خواص تركيز degarelix (البيانات غير مبينة)؛ وإظهار قيم AUCs Cmax أعلى بعد حقن كل- في- واحد مقارنة بالجرعة المقسمة على عمليتي حقن. من منظور "غير خصي" كان إعطاء © 11+56 مجم الأكثر تفضيلا كنظام إعطاء الجرعة؛ على نحو خاص في Alla دمج النتائج من الجرعة الأولى البالغة 77+77 مجم مع بيانات جرعة مفردة cane YY ونتج عن الأولى ؟ )419( مريض مخصي لأقل من conan ونتج عن الأخيرة (IFT) A مرضى مخصيين بصفة عامة 7-؟ أيام. الختام ٠ تحستت الدرجة الكلية ل IPSS ودرجة global QoL 1755 إلى حد بعيد في جميع مجموعات العلاج؛ Ley يدل على التأثيرات المفيدة غير المتوقعة؛ والتحسن المبكر الملحوظ في العلاج )16 (less أظهرت جميع مجموعات العلاج تأثير واضح على حجم البروستاتا Prostate Volume » تأثير ضئيل على الحجم المتبقي بعد التفريغ؛ وتأثير مزدوج على أقصى تدفق للبول Maximal Urinary Flow ٠ . أظهرت مجموعة 11+17 مجم تأتصير ضئيل في جميع متغيرات الفعالية مقارنة بمجموعات العلاج الثلاث الأخرى. حفز إعطاء degarelix انخفاض مستويات هرمون testosterone في جميع المرضى. أحدث إعطاء 17+ 5 TY مجم من degarelix تركيزات هرمون testosterone الانتقالية الأقل من المستوى الخصي 4,0 نانو aha / مل في عدد قليل من المرضىء في حين نتج عن إعطاء
_ ج Y —
VYHTY و4١ مجم فترات تركيز تحت خصية أطول في معظم المرضى.
أشارت درجات IEF إلى تدهور طفيف في وظيفة الانتصاب في جميع مجموعات العلاج؛ وعلى نحو ملحوظ بين المرضى ممن لديهم مستويات هرمون testosterone الأقل من المستوى الخصي في اليوم AY
© في حين أظهرت جميع نظم العلاج تأثيرات نافعة؛ أشار احتمال التأثيرات السلبية المرتبطة ب ¢ ١مجم و YY + ١ مجم إلى أن المد IT المفضل يكون في نطاق من ٠١ إلى 4 مجم من degarelix (لكل جرعة)؛ على سبيل المثال من 9 إلى TV مجم degarelix لكل جرعة؛ ٠١ إلى ٠ مجم من degarelix لكل جرعة. لم توجد أية مخاوف على السلامة عند أية جرعة أو نظام إعطاء الجرعة.
Claims (1)
- عناصر_الحماية treatment of benign تركيبة صيدلانية للأستخدام في علاج فرط تنسج البروستاتا الحميد - ١ ١ تشتمل التركيبة الصيدلانية على ؛ مجم إلى 4 الى 46 مجم ¢prostate hyperplasia في degarelix ؛ حيث يتراوح تركيز solvent أو ملح منه مقبول صيدلانياً؛ ومذيب degarelix Y مجم / مل. to من ©*؟ إلى solvent ؛ المذيب ١ * - تركيبة صيدلانية للأستخدام وفقاً لعنصر الحماية رقم ١ تشتمل على 9 إلى TT مجم degarelix Y أو ملح منه مقبول صيدلانياً. ١ * - تركيبة صيدلانية للأستخدام وفقاً لعنصر الحماية رقم ١٠١ تشتمل على ٠١ إلى 5٠ مجم degarelix VY أو ملح منه مقبول صيدلانياً. ١ ؛ - تركيبة صيدلانية للأستخدام وفقاً لأي من عناصر الحماية السابقة حيث يكون المذيب solvent Y ماء. )0 - تركيبة صيدلانية للأستخدام وفقاً لأي من عناصر الحماية السابقة حيث يكون تركيز degarelix 5 (أو ملح منه) في المذيب solvent هو 560 مجم / مل. * +- تركيبة صيدلانية للأستخدام وفقاً لاي عنصر سابق تتضمن علاوة على ذلك سواغ excipient¢ . -Y ١ تركيبة صيدلانية للأستخدام وفقاً لعنصر الحماية 7 حيث يكون degarelix او ملح منه عبارة عن colyophilisate مع السواغ excipient .excipient حيث يكون السواغ ١ تركيبة صيدلانية للأستخدام وفقاً لعنصر الحماية + أو A) . mannitol ~~ Y أو ملح منه مقبول degarelix مستحضر صيدلاني يشتمل على 9 مجم إلى 2 مجم - 1 ١ إلى Yo من solvent المذيب 4 degarelix حيث يتراوح تركيز ¢ solvent صيدلانياً؛ ومذيب Y . Je / م مجم Y أو ملح degarelix مجم YY إلى q مستحضر وفقاً لعنصر الحماية رقم 5 تشتمل على - Ye \ مقبول صيدلانياً. aie Y أو degarelix إلى £0 مجم ٠١ مستحضر وفقاً لعنصر الحماية رقم 4 تشتمل على - ١١ ١ ملح منه مقبول صيدلانياً. " . excipient حيث تشتمل على سواغ ١١ مستحضر وفقاً لأي من عناصر الحماية 9 الى — ١" ١ colyophilisate أو ملح منه degarelix حيث يكون ١١ مستحضر وفقاً لعنصر الحماية رقم ١9 ١ . excipient ؟ مع السواغ excipient حيث يكون السواغ ١7 أو ١١ لعنصر الحماية رقم ly -مستحضر VE) . mannitol ~~ Y— م $ —ole solvent حيث يكون المذيب VE إلى ٠" مستحضر وفقاً لأي من عناصر الحماية - YO) (أو degarelix إلى 5 حيث يكون تركيز ١١ مستحضر وفقاً لأي من عناصر الحماية - ١١ ١"- ملح منه) في المذيب solvent هو t+ مجم / مل.treating benign prostate طريقة لتحضير تركيبة لعلاج فرط تنسج حميد في البروستاتة - ١7 ١Y 8 .في مريض تشتمل على: توليف حاوية أولى على الأقل Jal على تركيبة أوv مستحضر صيدلاني يشتمل على 1 مجم إلى ٠ مجم degarelix 0 ملح منه مقبول صيدلانياً؛E وحاوية ثانية واحدة على الأقل تشتمل على مذيب solvent ؛ Cus يتراوح تركيز degarelix .في© المذيب solvent من TO إلى £0 مجم Jaf
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP09251738 | 2009-07-06 | ||
| US23581609P | 2009-08-21 | 2009-08-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA110310575B1 true SA110310575B1 (ar) | 2014-10-23 |
Family
ID=41112615
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA110310575A SA110310575B1 (ar) | 2009-07-06 | 2010-07-06 | تركيبة لعلاج تضخم البروستات الحميد |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20110039787A1 (ar) |
| EP (1) | EP2451469B1 (ar) |
| JP (1) | JP2012532188A (ar) |
| KR (1) | KR20120038956A (ar) |
| CN (1) | CN102470159A (ar) |
| AR (1) | AR081439A1 (ar) |
| AU (1) | AU2010269958A1 (ar) |
| BR (1) | BR112012000185A2 (ar) |
| CA (1) | CA2766008A1 (ar) |
| IL (1) | IL216987A0 (ar) |
| MX (1) | MX2012000315A (ar) |
| NZ (1) | NZ597060A (ar) |
| RU (1) | RU2011152514A (ar) |
| SA (1) | SA110310575B1 (ar) |
| TW (1) | TW201105344A (ar) |
| UY (1) | UY32769A (ar) |
| WO (1) | WO2011004260A2 (ar) |
| ZA (1) | ZA201109513B (ar) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0117057D0 (en) * | 2001-07-12 | 2001-09-05 | Ferring Bv | Pharmaceutical composition |
| JOP20090061B1 (ar) | 2008-02-11 | 2021-08-17 | Ferring Int Center Sa | طريقة معالجة سرطان البروستاتا بمضادات الهرمونات التناسلية GnRH |
| CN102421414A (zh) * | 2009-05-01 | 2012-04-18 | 辉凌公司 | 用于治疗前列腺癌的组合物 |
| US20110039787A1 (en) * | 2009-07-06 | 2011-02-17 | Ferring International Center S.A. | Compositions, kits and methods for treating benign prostate hyperplasia |
| US9260480B2 (en) | 2010-10-27 | 2016-02-16 | Ferring B.V. | Process for the manufacture of Degarelix and its intermediates |
| EP2447276A1 (en) | 2010-10-27 | 2012-05-02 | Ferring B.V. | Process for the manufacture of Degarelix and its intermediates |
| JO3755B1 (ar) | 2011-01-26 | 2021-01-31 | Ferring Bv | تركيبات تستوستيرون |
| WO2013104745A1 (en) * | 2012-01-13 | 2013-07-18 | Ferring Bv | Pharmaceutical composition |
| EP2854831B1 (en) * | 2012-06-01 | 2024-07-10 | Ferring B.V. | Manufacture of degarelix |
| HUP1400294A2 (hu) | 2014-06-13 | 2015-12-28 | Skillpharm Kft | Clopidogrel új alkalmazása |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3773919A (en) * | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
| DE593491T1 (de) * | 1991-04-25 | 1994-11-17 | Romano S.-Cergue Deghenghi | LHRH-Antagonisten. |
| SI9300468A (en) * | 1992-10-14 | 1994-06-30 | Hoffmann La Roche | Injectable composition for the sustained release of biologically active compounds |
| US5506207A (en) * | 1994-03-18 | 1996-04-09 | The Salk Institute For Biological Studies | GNRH antagonists XIII |
| US5595760A (en) * | 1994-09-02 | 1997-01-21 | Delab | Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions |
| US5860957A (en) * | 1997-02-07 | 1999-01-19 | Sarcos, Inc. | Multipathway electronically-controlled drug delivery system |
| US5925730A (en) | 1997-04-11 | 1999-07-20 | Ferring Bv | GnRH antagonists |
| US5821230A (en) * | 1997-04-11 | 1998-10-13 | Ferring Bv | GnRH antagonist decapeptides |
| FR2776520B1 (fr) * | 1998-03-25 | 2000-05-05 | Sod Conseils Rech Applic | Nouvelles compositions pharmaceutiques destinees a la liberation prolongee de peptides et leur procede de preparation |
| GB0117057D0 (en) * | 2001-07-12 | 2001-09-05 | Ferring Bv | Pharmaceutical composition |
| AR042815A1 (es) * | 2002-12-26 | 2005-07-06 | Alza Corp | Dispositivo de suministro de agente activo que tiene miembros compuestos |
| EP1674082A1 (de) * | 2004-12-22 | 2006-06-28 | Zentaris GmbH | Verfahren zur Herstellung von sterilen Suspensionen oder Lyophilisaten schwerlöslicher basischer Peptidkomplexe, diese enthaltende pharmazeutische Formulierungen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| GB0506759D0 (en) * | 2005-04-02 | 2005-05-11 | Medical Res Council | Combination treatment methods |
| EP1891964A1 (en) * | 2006-08-08 | 2008-02-27 | AEterna Zentaris GmbH | Application of initial doses of LHRH analogues and maintenance doses of LHRH antagonists for the treatment of hormone-dependent cancers and corresponding pharmaceutical kits |
| EP1967202A1 (en) * | 2007-03-05 | 2008-09-10 | AEterna Zentaris GmbH | Use of LHRH Antagonists for the Treatment of Lower Urinary Tract Symptoms, in particular Overactive Bladder and/or Detrusor Overactivity |
| JOP20090061B1 (ar) * | 2008-02-11 | 2021-08-17 | Ferring Int Center Sa | طريقة معالجة سرطان البروستاتا بمضادات الهرمونات التناسلية GnRH |
| US8105292B2 (en) * | 2008-02-11 | 2012-01-31 | Safety Syringes, Inc. | Reconstitution means for safety device |
| CN102421414A (zh) * | 2009-05-01 | 2012-04-18 | 辉凌公司 | 用于治疗前列腺癌的组合物 |
| TW201043221A (en) * | 2009-05-06 | 2010-12-16 | Ferring Int Ct Sa | Kit and method for preparation of a Degarelix solution |
| US20110039787A1 (en) * | 2009-07-06 | 2011-02-17 | Ferring International Center S.A. | Compositions, kits and methods for treating benign prostate hyperplasia |
| US9260480B2 (en) * | 2010-10-27 | 2016-02-16 | Ferring B.V. | Process for the manufacture of Degarelix and its intermediates |
| EP2447276A1 (en) * | 2010-10-27 | 2012-05-02 | Ferring B.V. | Process for the manufacture of Degarelix and its intermediates |
| JO3755B1 (ar) * | 2011-01-26 | 2021-01-31 | Ferring Bv | تركيبات تستوستيرون |
| EP2731607B1 (en) * | 2011-07-15 | 2017-10-11 | Ferring B.V. | Method for timing a colonoscopy wherein a picosulate composition is administered |
-
2010
- 2010-07-02 US US12/829,467 patent/US20110039787A1/en not_active Abandoned
- 2010-07-05 CN CN2010800295366A patent/CN102470159A/zh active Pending
- 2010-07-05 BR BR112012000185A patent/BR112012000185A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-07-05 AU AU2010269958A patent/AU2010269958A1/en not_active Abandoned
- 2010-07-05 KR KR1020127000337A patent/KR20120038956A/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-07-05 JP JP2012519078A patent/JP2012532188A/ja active Pending
- 2010-07-05 US US13/381,762 patent/US20120172302A1/en not_active Abandoned
- 2010-07-05 RU RU2011152514/15A patent/RU2011152514A/ru unknown
- 2010-07-05 EP EP10740272.9A patent/EP2451469B1/en not_active Not-in-force
- 2010-07-05 CA CA2766008A patent/CA2766008A1/en not_active Abandoned
- 2010-07-05 NZ NZ597060A patent/NZ597060A/xx not_active IP Right Cessation
- 2010-07-05 TW TW099122050A patent/TW201105344A/zh unknown
- 2010-07-05 MX MX2012000315A patent/MX2012000315A/es active IP Right Grant
- 2010-07-05 WO PCT/IB2010/001785 patent/WO2011004260A2/en active Application Filing
- 2010-07-06 SA SA110310575A patent/SA110310575B1/ar unknown
- 2010-07-06 AR ARP100102410A patent/AR081439A1/es unknown
- 2010-07-07 UY UY0001032769A patent/UY32769A/es not_active Application Discontinuation
-
2011
- 2011-12-15 IL IL216987A patent/IL216987A0/en unknown
- 2011-12-22 ZA ZA2011/09513A patent/ZA201109513B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20120172302A1 (en) | 2012-07-05 |
| EP2451469B1 (en) | 2014-08-20 |
| AU2010269958A1 (en) | 2012-01-19 |
| WO2011004260A3 (en) | 2011-05-19 |
| AR081439A1 (es) | 2012-09-05 |
| RU2011152514A (ru) | 2013-08-20 |
| EP2451469A2 (en) | 2012-05-16 |
| BR112012000185A2 (pt) | 2017-06-13 |
| WO2011004260A2 (en) | 2011-01-13 |
| UY32769A (es) | 2011-02-28 |
| IL216987A0 (en) | 2012-02-29 |
| KR20120038956A (ko) | 2012-04-24 |
| TW201105344A (en) | 2011-02-16 |
| ZA201109513B (en) | 2012-09-26 |
| MX2012000315A (es) | 2012-02-13 |
| JP2012532188A (ja) | 2012-12-13 |
| US20110039787A1 (en) | 2011-02-17 |
| NZ597060A (en) | 2013-05-31 |
| CN102470159A (zh) | 2012-05-23 |
| CA2766008A1 (en) | 2011-01-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA110310575B1 (ar) | تركيبة لعلاج تضخم البروستات الحميد | |
| KR101795643B1 (ko) | 전립선암 치료용 조성물 | |
| US20080221039A1 (en) | Kinin Antagonists For Treating Bladder Dysfunction | |
| TW200938218A (en) | Methods of treating prostate cancer with GnRH antagonist | |
| Khourdaji et al. | The future of male contraception: a fertile ground | |
| ES2677548T3 (es) | Desmopresina bucodispersable para aumentar el periodo inicial de sueño ininterrumpido por nicturia | |
| AU2018231144A1 (en) | Methods of treating and/or preventing actinic keratosis | |
| CN104869983A (zh) | 醋酸格拉替雷的透粘膜给药 | |
| Sirdalud Ternelin Asia-Pacific Study Group | Efficacy and gastroprotective effects of tizanidine plus diclofenac versus placebo plus diclofenac in patients with painful muscle spasms | |
| JP2006528645A (ja) | ざ瘡の処置のための、ｘｍｐ−６２９の使用 | |
| Engel et al. | Presurgical short term treatment of uterine fibroids with different doses of cetrorelix acetate: a double-blind, placebo-controlled multicenter study | |
| ES2364419A1 (es) | Composiciones farmacéuticas que comprenden un complejo de inclusión formado por disulfiram y una ciclodextrina, útiles en el tratamiento de la dependencia de alcohol y cocaína. | |
| Miller et al. | Therapeutic effects of leuprorelin microspheres on endometriosis and uterine leiomyomata | |
| WO1999052523A2 (en) | Flutamide compositions and preparations | |
| RU2825641C2 (ru) | Способ повышения терапевтической эффективности фексапотида трифлутата при лечении снмп | |
| US11298400B2 (en) | Method of enhancing the therapeutic efficacy of fexapotide triflutate in treating LUTS | |
| ES2701444T5 (es) | Usos de bremelanotida en una terapia para la disfunción sexual femenina | |
| US20240317806A1 (en) | Topical peptide formulation for the treatment of sexual dysfunction | |
| WO2023097309A1 (en) | Pharmaceutical compositions for the treatment of visceral pain | |
| Engel et al. | Five years' clinical use of GnRH antagonists: evaluation of safety and allergic potential | |
| US10835538B2 (en) | Method of treating benign prostatic hyperlasia with antibiotics | |
| Adegoke et al. | GnRH Antagonists in the Treatment of Uterine Fibroids | |
| CN118647392A (zh) | 用于治疗内脏疼痛的药物组合物 | |
| Jungers et al. | Dry Eye Disease: Advancements and Solutions. | |
| Shah | Evaluation of Rapamycin for the Treatment of Autoimmune-Mediated Dry Eye in a Mouse Model of Sjögren's Syndrome |