ES2701444T5 - Usos de bremelanotida en una terapia para la disfunción sexual femenina - Google Patents

Description

DESCRIPCIÓN

Usos de bremelanotida en una terapia para la disfunción sexual femenina

Campo de la invención (campo técnico)

La presente invención se refiere a formulaciones y métodos para el tratamiento de la disfunción sexual, incluida la disfunción sexual femenina, mediante la administración de dosis seleccionadas de un agonista de melanocortina. En particular, la presente invención se refiere a los métodos para el tratamiento de la disfunción sexual femenina al tiempo que reduce o minimiza los efectos secundarios, o efectos adversos, asociados con la administración de agonistas de melanocortina. Más específicamente, la invención se relaciona con las composiciones farmacéuticas en las cuales el agonista de la melanocortina es bremelanotida y los métodos en los cuales estas composiciones farmacéuticas se administran a pacientes para el tratamiento de la disfunción sexual femenina, incluyendo específicamente la disfunción sexual femenina en mujeres premenopáusicas, al tiempo que reducen o minimizan los efectos secundarios.

Descripción de la técnica relacionada:

Se sabe que los agonistas del receptor de melanocortina, y en particular los agonistas del receptor de melanocortina 4 (MC4-R), se pueden emplear para el tratamiento de la disfunción sexual. Ver. por ejemplo. L.H.T Van der Ploeg, W J Martin, A D Howard R P Nargund et al., A role for the melanocortin 4 receptor in sexual function. Proc. Natl. Acad. Sci., USA 99: 11381-86 (2002) The cyclic. heptapeptide melanocortin receptor agonist Ac-Nle-cyc/o(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH, con el nombre adoptado por el USAN bremelanotida y anteriormente conocido como PT-141, como se desvela más adelante en las Patentes de EE.UU. Núm. 6.579.968 y 6.794.489, se ha empleado en ensayos clínicos para la disfunción sexual, que incluyen tanto la disfunción eréctil masculina (DE) como la disfunción o trastorno sexual femenino (DSF).

Ha habido un proceso sustancial en la definición y clasificación del rango de trastornos que comprende la DSF The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4° edición (DSM-IV) reconoce cuatro trastornos principales que definen la DSF: disminución del deseo sexual, disminución de la excitación sexual, dispareunia y dificultad para alcanzar el orgasmo, American Psychiatric Association Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 4a ed. revisión de texto ed. Washington, DC: American Psychiatric Publishing, Inc. 2000. En los Estados Unidos, aproximadamente el 43% de las mujeres adultas experimentan algún tipo de disfunción sexual femenina asociada a la falta de excitación (FSAD) y/o trastorno del deseo sexual hipoactivo (HSDD), y aproximadamente el 22% de estas mujeres informan estar angustiadas por su disfunción sexual. E.O. Laumann. A. Palk y R.C. Rosen. Sexual dysfunction in the United States: prevalence and predictors. JAMA 281: 537-544 (1999); y. J L. Shifren, B. U. Monz, P A. Russo, A. Segreti y C. B. Johannes, Sexual problems and distress in United States women: prevalence and correlates. Obstet Gynecol 112: 970-978 (2008). El manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales actual, Quinta edición (DSM-5), publicado en mayo de 2013 por la Asociación Estadounidense de Psiquiatría, revisó la clasificación de la disfunción sexual femenina y reemplazó a la FSAD y al HSDD con un nuevo diagnóstico de interés y trastorno de excitación sexual femenina (FSI/AD), y la expansión del concepto actual de DSF para incluir la receptividad y el inicio de la actividad sexual como parte del diagnóstico heurístico. Sin embargo, las definiciones de FSAD y HSDD siguen en uso, y son consistentes con la descripción de la disfunción sexual femenina en la versión actual de la clasificación internacional de enfermedades (CIE-10).

La terapia sexual y la educación constituyen actualmente la base del tratamiento para FSAD y/o HSDD. Los tratamientos farmacéuticos son limitados; actualmente no se aprueba ningún medicamento en los Estados Unidos y un medicamento se aprobó en la Unión Europea, pero posteriormente se retiró (INTRfNSA®, un parche transdérmico de testosterona comercializado anteriormente por Warner Chilcott).

El ciclo de la respuesta sexual femenina es complejo y depende de factores fisiológicos, psicológicos y sociales. Para muchas mujeres, el deseo espontáneo no es el factor motivador para participar en la actividad sexual. Con frecuencia, el deseo es una consecuencia de la excitación subjetiva causada por una variedad de estímulos sexuales. Una comprensión del ciclo de respuesta sexual femenina proporciona una base para el diseño y desarrollo de intervenciones farmacológicas para el tratamiento de la FSAD y/o el HSDD.

Los mecanismos y las terapias farmacéuticas correspondientes que subyacen a la respuesta sexual femenina son diferentes de los que subyacen a la respuesta sexual masculina. Por ejemplo, la respuesta sexual masculina implica tanto la función del sistema nervioso central como la producción de óxido nítrico que conduce a un aumento en el flujo de sangre al pene. A la inversa, la respuesta sexual femenina está dominada por la función del sistema nervioso central, mientras que la vía de producción de óxido nítrico es de menor importancia en comparación con los resultados en hombres. Por lo tanto, mientras que las terapias para el tratamiento de la disfunción sexual masculina pueden dirigirse a uno o ambos mecanismos de acción, las terapias para el tratamiento de la disfunción sexual femenina generalmente deben estar dirigidas a la función del sistema nervioso central. A.M. Shadiack, S.D. Sharma, D.C. Earle, C. Spana y T J. Haltam. Melanocortins in the Treatment of Male and Female Sexual Dysfunction. Current Topics in Medicinal Chemistry 7. 1137-1144 (2007). Por lo tanto, los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (PDE-5) como sildenafilo, tadalafilo o vardenafilo son efectivos en hombres con disfunción eréctil a través de un mecanismo que implica la inhibición selectiva de PDE-5, lo que evita la hidrólisis del monofosfato de guanosina cíclica, lo que resulta en un aumento del flujo de sangre al pene. Sin embargo, en las mujeres con disfunción sexual femenina, mientras que los inhibidores de la PDE-5 tienen algún efecto sobre la vasocongestión genital, los fármacos tienen poco o ningún efecto sobre el tratamiento de la disfunción sexual femenina, incluido el tratamiento de los problemas de excitación sexual, M.L. Chivers y R. C. Rosen, Phosphodiesterase type 5 inhibitors and female sexual response: faulty protocols or paradigms? J. Sex. Med. 7:858-72 (2010).

Tanto los estudios en animales como en humanos han sugerido que la bremelanotida tiene efectos en el sistema nervioso central no relacionados con la vasocongestión genital local. En estudios en animales que utilizaron ratas hembras, se observó un efecto farmacológico selectivo en el comportamiento del apetito sexual, con inyecciones subcutáneas de bremelanotida que indujeron el producto genético inmediato temprano Fos en una variedad de estructuras límbicas e hipotalámicas, y un aumento de la liberación de dopamina en el área preóptica medial J.G. Pfaus, A. Shadiack, T Van Soest, M. Tse y P Molinoff, Selective facilitation of sexual solicitation in the female rat by a melanocortin receptor agonista, Proc. Natl. Acad. Sci., USA 101: 10201-4 (2004); J. Pfaus, F. Giuliano y H. Gelez. Bremelanotide: an overview of preclinical CNS effects on female sexual dysfunction. J. Sex. Med. 4:269-279 (2007). En humanos, se observaron sentimientos de sensación de excitación sexual en mujeres diagnosticadas con trastorno de excitación sexual estadísticamente relevantes después de una dosis intranasal única de 20 mg de bremelanotida, pero sin diferencias estadísticamente relevantes, en comparación con el placebo, en las medidas de amplitud del pulso vaginal en L. E. Diamond. D C Earle, J R Heiman, R C Rosen. M.A. Perelman and R. Haming. An effect on the subjective sexual response in premenopausal women with sexual arousal disorder by bremelanotide (PT-141), a melanocortin receptor agonist. J. Sex. Med. 3.628-638 (2006). Esto contrasta con el efecto en hombres diagnosticados con disfunción eréctil, donde la respuesta eréctil esw estadísticamente significativa en comparación con el placebo, de acuerdo con lo determinado por un dispositivo pletismográfico que mide las respuestas del pene, con un aumento concomitante del flujo sanguíneo en la región genital, vista con inyección subcutánea de una dosis de 4 o 6 mg de bremelanotida, Shadiack, 2007, supra.

Se ha informado en la literatura que los agonistas de MC4-R inducen una respuesta adrenérgica, lo que resulta en un aumento de la presión arterial y la frecuencia cardíaca. Ver. por ejemplo. J.J. Kuo, A.A. Silva y J.E. Hall, Hypothalamic melanocortin receptors and chronic regulation of arterial pressure and renal function. Hypertension 41: 768-774 (2003): J.J. Kuo, A.A. da Silva, L.S. Tallam y J.E. Hall, Role of adrenergic activity in pressor responses to chronic melanocortin receptor activation. Hypertension 43: 370-375 (2004); U. Nordheim, J.R. Nicholson, K. Dokladny, P Dunant y K.G. Hofbauer. Cardiovascular responses to melanocortin 4-receptor stimulation in conscious unrestrained normotensive rats. Peptides 27: 438-443 (2006).

Se han observado eventos adversos con agonistas de melanocortina, incluyendo bremelanotida, principalmente relacionados con un aumento de la presión arterial y náuseas y vómitos, tanto inmediatos como retrasados.

Existe la necesidad de un método terapéutico para el tratamiento de la disfunción sexual, que incluye pero no se limita a la DSF, por medio de la administración de un agonista de melanocortina que proporciona el beneficio terapéutico deseado, pero que no induce, o no induce significativamente, o que reduce o minimiza los efectos cardiovasculares adversos y otros efectos adversos, que incluyen entre otros, aumentos en la presión arterial diastólica y sistólica, aumento de la frecuencia cardíaca o incidencia de náuseas o vómitos. Este es el contexto en el que se ha realizado la invención.

Breve sumario de la invención

En la presente memoria se proporcionan composiciones que comprenden bremelanotida, de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas, para uso en el tratamiento de la DSF en una paciente diagnosticada con DSF y que anticipan la actividad sexual mediante la administración de una dosis baja de bremelanotida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. La dosis baja puede administrarse mediante inyección subcutánea. Las dosis bajas de bremelanotida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como se proporciona en el presente documento se consideraron eficaces, a pesar de las indicaciones previas de que puede requerirse una dosis más alta para tratar la DSF. Las dosis bajas de bremelanotida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como se proporciona en el presente documento también se asociaron con menos efectos secundarios en comparación con la administración de dosis más altas del compuesto. La administración por inyección subcutánea dio como resultado un % de CV significativamente más bajo a la concentración plasmática máxima en una población de pacientes, en comparación con el % de CV en la concentración plasmática máxima en una población de pacientes a los que se ha administrado bremelanotida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables mediante administración intranasal. Las composiciones y los métodos aquí proporcionados, incluyendo, sin limitación, cuando se administran por inyección subcutánea, pueden asociarse adicionalmente con efectos secundarios más bajos en comparación con la administración intranasal de una dosis comparable, como una dosis comparable basada en la concentración plasmática máxima dentro de los 60 minutos posteriores a la administración de bremelanotida.

Un aspecto proporciona un procedimiento para tratar la DSF en una paciente diagnosticada con DSF y anticipando la actividad sexual, mientras que reduce los efectos secundarios asociados con la administración de bremelanotida, que comprende administrar a la paciente mediante inyección subcutánea una composición que comprende no más de aproximadamente 1,75 mg de bremelanotida o una sal farmacéuticamente aceptable de bremelanotida, por lo tanto, tratar la DSF y reducir los efectos secundarios indeseables. En un aspecto de este método, no se administran más de 1,25 mg de bremelanotida o una sal farmacéuticamente aceptable de bremelanotida mediante inyección subcutánea. En otro aspecto, se administra entre aproximadamente 1,00 y 1,75 mg de bremelanotida o una sal farmacéuticamente aceptable de bremelanotida. En otro aspecto más, se administra entre aproximadamente 1,25 y 1,75 mg de bremelanotida o una sal farmacéuticamente aceptable de bremelanotida.

La composición para inyección subcutánea puede ser una solución acuosa que comprende sal de acetato de bremelanotida y glicerina. En un aspecto, la composición es una solución acuosa que consiste esencialmente en sal de acetato de bremelanotida y glicerina al 2,5% (p/v). La sal de acetato de bremelanotida puede estar entre aproximadamente un 6% y un 12% (p/p) de ácido acético en una solución acuosa de bremelanotida. En un aspecto, la composición está a un pH de aproximadamente 5,0, y comprende además agentes para ajustar el pH, dichos agentes para ajustar el pH pueden comprender, sin limitación, ácido clorhídrico e hidróxido de sodio.

En otro aspecto, los efectos secundarios indeseables que se reducen se seleccionan del grupo que consiste en náuseas, emesis, enrojecimiento y un aumento de la presión sanguínea. En un aspecto, la paciente femenina es premenopáusica, y en otro aspecto, la paciente femenina es posmenopáusica.

Un aspecto proporciona el uso de una dosis de formulación que comprende no más de aproximadamente 1,75 mg de bremelanotida o una sal farmacéuticamente aceptable de bremelanotida en la fabricación de un medicamento inyectable subcutáneo para el tratamiento de la DSF en una paciente con diagnóstico de DSF y anticipación de actividad sexual. En un aspecto relacionado, la dosis de formulación comprende entre aproximadamente 1,00 y 1,75 mg de bremelanotida o una sal farmacéuticamente aceptable de bremelanotida, o entre aproximadamente 1,25 y 1,75 mg de bremelanotida o una sal farmacéuticamente aceptable de bremelanotida.

En otro aspecto, la invención proporciona una unidad de dosis precargada que comprende una solución acuosa de sal de acetato de no más de aproximadamente 1,75 mg de bremelanotida. La unidad de dosis precargada puede incluir una jeringa precargada, o puede incluir un cartucho adaptado para su uso en un dispositivo de administración de fármacos de administración subcutánea.

Un aspecto proporciona un procedimiento para tratar la DSF en una paciente diagnosticada con DSF y anticipando la actividad sexual, mientras que reduce los efectos secundarios asociados con la administración de bremelanotida, que comprende administrar a la paciente mediante inyección subcutánea una composición que comprende bremelanotida o un producto farmacéutico aceptable. La sal de bremelanotida en una cantidad suficiente para dar como resultado una concentración plasmática máxima dentro de los 60 minutos posteriores a la administración de bremelanotida en el paciente femenino de no más de aproximadamente 120 ng/ml, por lo tanto, se trata la DSF y se reducen los efectos secundarios indeseables. Un aspecto proporciona un procedimiento para tratar la DSF en una paciente diagnosticada con DSF y anticipando la actividad sexual, mientras que reduce los efectos secundarios asociados con la administración de bremelanotida, que comprende administrar a la paciente mediante inyección subcutánea una composición que comprende bremelanotida o una sal farmacéuticamente aceptable de bremelanotida en una cantidad suficiente para dar como resultado una concentración plasmática máxima con 60 minutos como resultado de la administración subcutánea de una dosis de entre aproximadamente 1,0 mg y 1,75 mg de bremelanotida o una sal farmacéuticamente aceptable de bremelanotida, tratando así la DSF mientras se reducen los efectos secundarios indeseables.

Un aspecto proporciona un procedimiento para tratar la DSF en una paciente humana diagnosticada con DSF y que anticipa la actividad sexual, al tiempo que reduce los efectos secundarios asociados con la administración de bremelanotida, que comprende la administración a la paciente humana por inyección subcutánea de una composición que comprende no más de aproximadamente 1,75 mg de bremelanotida o una sal farmacéuticamente aceptable de bremelanotida o una sal farmacéuticamente aceptable de bremelanotida, tratando así la DSF y reduciendo al mismo tiempo uno o más efectos secundarios en comparación con la administración intranasal de una dosis equivalente de bremelanotida o una sal farmacéuticamente aceptable de bremelanotida, cambios en la presión arterial diastólica, cambios en la frecuencia cardiaca, vómitos e hipertensión. La dosis equivalente de bremelanotida o una sal farmacéuticamente aceptable de bremelanotida compone una dosis que da lugar a una concentración plasmática máxima sustancialmente similar en un plazo de 60 minutos tras la administración de bremelanotida en comparación con la inyección subcutánea de la composición que comprende no más de aproximadamente 1,75 mg de bremelanotida o una sal farmacéuticamente aceptable de bremelanotida. La concentración plasmática máxima sustancialmente similar puede ser una concentración plasmática máxima media en una población de pacientes de entre aproximadamente 60 y 120 ng/ml de bremelanotida. En otro aspecto, se administran entre 1,00 y 1,75 mg de bremelanotida o una sal farmacéuticamente aceptable de bremelanotida, o alternativamente entre 1,25 y 1,75 mg de bremelanotida o una sal farmacéuticamente aceptable de bremelanotida. La composición del método puede ser una solución acuosa que comprende sal de acetato de bremelanotida y glicerina, y puede consistir esencialmente en sal de acetato de bremelanotida y glicina al 2,5% (p/v). En dicha solución, la sal de acetato de bremelanotida está entre aproximadamente 6% y 12% (p/p) de ácido acético en una solución acuosa de bremelanotida. La composición puede estar a un pH de aproximadamente 5,0, y además comprende uno o más agentes para ajustar el pH, incluso cuando el o los agentes para ajustar el pH comprenden ácido clorhídrico e hidróxido de sodio. En el procedimiento, la paciente puede ser premenopáusica o, como alternativa, posmenopáusica. La variabilidad en la concentración plasmática máxima dentro de los 60 minutos posteriores a la inyección subcutánea es un % CV inferior a 30. La reducción de los efectos secundarios comprende la variabilidad en la concentración plasmática máxima dentro de los 60 minutos posteriores a la administración subcutánea. La administración por inyección de la composición que comprende no más de aproximadamente 1,75 mg de bremelanotida o una sal farmacéuticamente aceptable de bremelanotida es menor que la variabilidad en la concentración plasmática máxima dentro de los 60 minutos posteriores a la administración intranasal de bremelanotida o una sal farmacéuticamente aceptable de bremelanotida. La variabilidad en el pico de la concentración plasmática dentro de los 60 minutos posteriores a la administración intranasal puede ser un % CV mayor que 30. La variabilidad en la concentración plasmática máxima se puede determinar en una población de pacientes.

Un aspecto proporciona un procedimiento para tratar la DSF en una paciente diagnosticada con DSF y anticipando la actividad sexual que comprende administrar a la paciente mediante inyección subcutánea una composición que comprende no más de aproximadamente 1,75 mg de bremelanotida o una sal farmacéuticamente aceptable de bremelanotida, por lo tanto tratando la DSF, en donde el tratamiento tiene mayor eficacia en comparación con la administración intranasal de una dosis equivalente de bremelanotida o una sal farmacéuticamente aceptable de bremelanotida. En algunas realizaciones, el aumento de la eficacia puede estar indicado por un aumento en la frecuencia de eventos sexuales satisfactorios tras la administración de bremelanotida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o por una función sexual general mejorada, incluso cuando la función sexual global mejorada se mide por el Índice de Función Sexual Femenina, con una mejora de 3 o más en la puntuación total del índice de función sexual femenina. El aumento de la eficacia también puede estar indicado por la reducción de la angustia asociada relacionada con la disfunción sexual, incluso cuando la reducción de la angustia asociada relacionada con la disfunción sexual se mide con la Escala de Angustia Sexual Femenina-DAO. En este método, una dosis equivalente de bremelanotida o una sal farmacéuticamente aceptable de bremelanotida comprende una dosis que produce una concentración plasmática máxima sustancialmente similar dentro de los 60 minutos posteriores a la administración de bremelanotida en comparación con la inyección subcutánea de la composición que comprende no más de aproximadamente 1,75 mg de bremelanotida o una sal farmacéuticamente aceptable de bremelanotida. La concentración plasmática máxima sustancialmente similar puede ser una concentración plasmática máxima promedio de entre aproximadamente 60 y 120 ng/ml de bremelanotida en una población de pacientes. En un aspecto del método, no se administran más de 1,25 mg de bremelanotida o una sal farmacéuticamente aceptable de bremelanotida por inyección subcutánea, o alternativamente entre aproximadamente 1,00 y 1,75 mg de bremelanotida o una sal farmacéuticamente aceptable de bremelanotida, o alternativamente se administran entre aproximadamente 1,25 y 1,75 mg de bremelanotida o una sal farmacéuticamente aceptable de bremelanotida. La composición del método puede ser una solución acuosa que comprende sal de acetato de bremelanotida y glicerina, y puede consistir esencialmente en sal de acetato de bremelanotida y glicerina al 2,5% (p/v). En dicha solución, la sal de acetato de bremelanotida está entre aproximadamente 6% y 12% (p/p) de ácido acético en una solución acuosa de bremelanotida. La composición puede estar a un pH de aproximadamente 5,0, y además comprende uno o más agentes para ajustar el pH, incluyendo cuando el o los agentes para ajustar el pH comprenden ácido clorhídrico e hidróxido de sodio. En el procedimiento, la paciente femenina puede ser premenopáusica o, como alternativa, posmenopáusica.

Un aspecto proporciona el uso de una dosis de formulación que comprende no más de aproximadamente 1,75 mg de bremelanotida o una sal farmacéuticamente aceptable de bremelanotida en la fabricación de un medicamento inyectable subcutáneo para el tratamiento de la DSF en una paciente diagnosticada con DSF y anticipación de la actividad sexual. Dicha formulación puede comprender no más de 1,25 mg de bremelanotida o una sal farmacéuticamente aceptable de bremelanotida, y puede comprender además entre aproximadamente 1,00 y 1,75 mg de bremelanotida o una sal farmacéuticamente aceptable de bremelanotida o, alternativamente, entre aproximadamente 1,25 y 1,75 mg de bremelanotida o sal farmacéuticamente aceptable de bremelanotida. La formulación de este uso puede ser una solución acuosa que comprende sal de acetato de bremelanotida y glicerina, y puede consistir esencialmente en sal de acetato de bremelanotida y glicerina al 2,5% (p/v). En tal solución, la sal de acetato de bremelanotida está entre aproximadamente un 6% y 12% (p/p) de ácido acético en una solución acuosa de bremelanotida. La formulación puede estar a un pH de aproximadamente 5,0, y además comprende uno o más agentes para ajustar el pH, incluso cuando el o los agentes para ajustar el pH comprenden ácido clorhídrico e hidróxido de sodio.

Un objetivo principal de la presente invención es proporcionar métodos para el tratamiento de la DSF que emplean bremelanotida al tiempo que limita los eventos adversos, que incluyen, entre otros, aumentos en la presión arterial sistólica, presión arterial diastólica, frecuencia cardíaca o incidencia de náuseas o vómitos.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar métodos para el tratamiento de la DSF que emplean bremelanotida al tiempo que reduce la incidencia de eventos adversos, que incluyen, entre otros, aumentos en la presión arterial sistólica, presión arterial diastólica, frecuencia cardíaca o incidencia de náuseas o vómitos, en comparación con las dosis alternativas de la técnica anterior y los métodos de administración de bremelanotida.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar métodos para el tratamiento de la DSF que emplean bremelanotida al tiempo que minimiza los eventos adversos, que incluyen, entre otros, aumentos en la presión arterial sistólica, presión arterial diastólica, frecuencia cardíaca o incidencia de náuseas o vómitos, en comparación con las dosis alternativas de la técnica anterior y los métodos de administración de bremelanotida.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar una dosis de bremelanotida, tal como una dosis administrada por inyección subcutánea, que sea eficaz en el tratamiento de la DSF pero que no induzca, o que no induzca significativamente eventos adversos asociados con el fármaco, incluidos, entre otros, los aumentos de la presión arterial sistólica, la presión arterial diastólica, la frecuencia cardíaca o la incidencia de náuseas o vómitos.

Breve descripción de las varias vistas de los dibujos

Los dibujos tienen el único propósito de ilustrar una o más realizaciones preferidas de la invención y no deben interpretarse como limitantes de la invención. En los dibujos:

La Figura 1 es un gráfico que muestra las concentraciones plasmáticas máximas resultantes de bremelanotida, medidas en ng/ml, después de la administración intranasal de 5, 7,5, 10, 12,5 y 15 mg de bremelanotida en una solución acuosa, y administración subcutánea 2,5 mg de bremelanotida en una solución acuosa.

La Figura 2 es un gráfico que muestra las concentraciones de media plasmática (en ng/ml) de bremelanotida (eje Y) a lo largo del tiempo (eje X, en horas) después de la administración subcutánea de 0,3 (o), 1,0 (□), 3,0 (0), 5,0 (triángulo, ápice arriba) 7,5 (triángulo invertido, ápice abajo) y 10 (•) mg de bremelanotida en una solución acuosa en hombres adultos sanos.

La Figura 3 es un gráfico que muestra las concentraciones plasmáticas medias (en ng/ml) de bremelanotida a lo largo del tiempo después de la administración subcutánea de 0,75, 1,25 y 1,75 mg de bremelanotida en una solución acuosa en mujeres premenopáusicas diagnosticadas con DSF.

La Figura 4A es una gráfica del cambio medio en los eventos sexuales satisfactorios (SSE) desde el inicio del estudio doble ciego hasta el final del estudio entre las usuarias finales del fármaco del estudio doble ciego en el estudio del Ejemplo 1. El número absoluto medio de SSE para el mes de selección (mes sin tratamiento) y el mes de referencia (mes placebo) osciló entre 0,7 y 0,8 y 1,5 y 1,9, respectivamente. La P <005 para la dosis de 1,75 mg, de acuerdo con lo determinado por la prueba de Van Elteren.

La Figura 4B es un gráfico de la media del cambio en la puntuación total del Índice de Función Sexual Femenina (FSFI) desde el inicio del estudio doble ciego hasta el final del estudio entre las usuarias finales del fármaco del estudio doble ciego en el Estudio del Ejemplo 1. La puntuación absoluta promedio de FSFI para el mes de selección (mes sin tratamiento) y el mes de referencia (mes placebo) osciló entre 17,09 y 18,22 y 21,52 a 22,75, respectivamente. El puntaje total posible es de 2 a 36. Los puntajes más altos indican un mayor nivel de función sexual. La P para la dosis de 1,25 mg fue <0,05 y para la dosis de 1,75 mg fue <0,01, de acuerdo con lo determinado por la prueba de Van Elteren.

La Figura 4C es un gráfico de la disminución media en la puntuación total de la Escala de Angustia Sexual Femenina /Deseo/Excitación/Orgasmo (FSDS-DAO) desde el inicio del estudio doble ciego hasta el final del estudio entre las usuarias finales del fármaco del estudio doble ciego en el estudio del Ejemplo 1. La puntuación absoluta de FSDS-DAO para el mes de selección (mes sin tratamiento) y el mes de referencia (mes del placebo) varió de 38,9 a 41,7 y de 30,5 a 33,2, respectivamente. La puntuación total puede variar de 0 a 60. Cuanto mayor sea la puntuación, mayor será la angustia asociada con la disfunción sexual. P <0,001 para la dosis de 1,75 mg, de acuerdo con lo determinado por la prueba de Van Elteren.

La Figura 5A es un gráfico del cambio medio en el subdominio de deseo del FSFI desde el inicio del estudio doble ciego hasta el final del estudio entre las usuarias finales del fármaco de estudio doble ciego en el estudio del Ejemplo 1. **p <0,01 de acuerdo con lo determinado por ANCOVA, ANOVA o prueba de Van Elteren.

La Figura 5B es un gráfico de la media del cambio en el subdominio de excitación del FSFI desde el inicio del estudio doble ciego hasta el final del estudio entre las usuarias finales del fármaco del estudio doble ciego en el estudio del Ejemplo 1. **p <0,01 de acuerdo con lo determinado por ANCOVA, ANOVA, o prueba de Van Elteren.

La Figura 5C es una gráfica del cambio medio en el subdominio de deseo del FSDS-DAO (ítem 13) desde el inicio del estudio doble ciego hasta el final del estudio entre las usuarias finales del medicamento del estudio doble ciego en el estudio del Ejemplo 1. **p <0,01 de acuerdo con lo determinado por ANCOVA, ANOVA o prueba de Van Elteren.

La Figura 5D es un gráfico del cambio medio en el subdominio de excitación del FSDS-DAO (ítem 14) desde el inicio del estudio doble ciego hasta el final del estudio entre las usuarias finales del medicamento del estudio doble ciego en el estudio del Ejemplo 1. * p <0,05 de acuerdo con lo determinado por ANCOVA. ANOVA, o prueba de Van Elteren.

La Figura 6A es un gráfico del cambio medio en la puntuación total FSFI desde el inicio del estudio doble ciego hasta el final del estudio entre las usuarias finales del medicamento del estudio doble ciego diagnosticadas con HSDD/FSAD mixto en el estudio del Ejemplo 1. *p < 0,05 de acuerdo con lo determinado por la prueba de suma de rangos de Wilcoxon.

La Figura 6B es un gráfico del cambio medio en la puntuación total FSFI desde el inicio del estudio doble ciego hasta el final del estudio entre las usuarias finales del medicamento del estudio doble ciego diagnosticadas con HSDD solo en el estudio del Ejemplo 1. **p <0,01 de acuerdo con lo determinado por la prueba de suma de rangos de Wilcoxon.

La Figura 7A es un gráfico de la media del cambio de la puntuación total FSFI desde el inicio durante un período de tres meses con administración subcutánea de placebo (♦ ) o 0,75 (■), 1,25 (A ) o 1,75 (•) mg de bremelanotida en el estudio del Ejemplo 1.

La Figura 7B es uno gráfico de la media del cambio en la puntuación total de DSFS-DAO desde el inicio durante un período de tres meses con administración subcutánea de placebo (♦ ) o 0,75 (■). 1,25 (A ) o 1,75 (•) mg de bremelanotida en el estudio del Ejemplo 1.

La Figura 8 es un gráfico de Cmax (ng/mL) contra el AUC de cero a dos horas (horas por ng/mL), utilizando datos combinados de las visitas 5 y 7 del estudio final del Ejemplo 1, que ilustra que existe una relación lineal entre estos parámetros.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Definiciones. Antes de continuar con la descripción de la invención, ciertos términos se definen como se establece en el presente documento.

Los términos "aminoácido" y "aminoácidos" utilizados en esta invención, y los términos que se utilizan en la descripción y las reivindicaciones, incluyen los aminoácidos proteicos naturales conocidos, a los que se hace referencia por su abreviatura común de tres letras y abreviatura de una sola letra. Véase en general Synthetic Peptides: A User's Guide, G.A. Grant, editor, W H. Freeman & Co., Nueva York, 1992, cuyas enseñanzas se incorporan aquí como referencia, incluido el texto y la tabla que se muestran en las páginas 11 a 24. Tal como se ha indicado anteriormente, el término "aminoácido" también incluye estereoisómeros y modificaciones de los aminoácidos de proteínas naturales, aminoácidos no proteicos, aminoácidos modificados post-traduccionalmente, aminoácidos sintetizados enzimáticamente, aminoácidos derivatizados, construcciones o estructuras diseñadas para imitar aminoácidos y similares. Los aminoácidos modificados e inusuales se describen en general en Synthetic Peptides: A User's Guide, antes citada; V. J. Hruby, F. Al-Obeldi and W. Kazmierski: Biochem. J. 268:249-262. 1990; y C. Toniolo: Int. J Peptide Protein Res. 35:287-300. 1990: Las enseñanzas de todos ellos se incorporan aquí como referencia.

En la lista de compuestos de acuerdo con la presente invención, los residuos de aminoácidos tienen su significado convencional como se indica en el Capítulo 2400 del Manual de Procedimiento de Examinación de Patentes. 8a Ed. Así, "Nle" es norleucina; "Asp" es ácido aspártico; "His" es histidina; "D-Phe" es D-fenilalanina; "Arg" es arginina, "Trp" es triptófano y "Lys" es lisina; "Ac" se refiere a una secuencia de péptidos o aminoácidos que está acetilada [(CH<3>) -CO-].

El término "composición", como en la composición farmacéutica, pretende abarcar un producto que comprende el (los) ingrediente(s) activo(s), y el (los) ingrediente(s) inerte(s) que forman el vehículo, así como cualquier producto que resulte, directamente o indirectamente, de la combinación, formación de complejos o agregación de cualquiera de los dos o más de los ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas utilizadas en la presente invención engloban cualquier composición hecha mezclando un ingrediente activo y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.

"Disfunción sexual" significa cualquier afección que inhibe o perjudica la función sexual normal, incluido el coito. El término no se limita a condiciones fisiológicas e incluye condiciones psicógenas o deterioro percibido sin un diagnóstico formal de patología o trastorno. La disfunción sexual incluye DE en un mamífero masculino y DSF en un mamífero femenino, "Disfunción eréctil" (DE) es un trastorno que involucra el fracaso de un mamífero masculino para lograr la erección funcional, la eyaculación, o ambas. La disfunción eréctil es, en consecuencia, sinónimo de impotencia, e incluye la incapacidad de lograr o sostener una erección de rigidez suficiente para el coito.

La "disfunción sexual femenina" (DSF) se reconoce en el DSM-IV como cuatro trastornos principales que definen la DSF, disminución del deseo sexual, disminución de la excitación sexual, dispareunia y dificultad para alcanzar el orgasmo. Para fines de diagnóstico y terapia, la DSF puede definirse aún más para incluir el trastorno de la excitación sexual femenina (FSAD) y el trastorno del deseo sexual hipoactivo (HSDD). El borrador de la Guía para la Industria, Female sexual Dysfuction: Clinical Development of Drug Products for Treatment. U.S. Food and Drug Administration, mayo de 2000, enumera cuatro componentes reconocidos de la DSF: disminución del deseo sexual; disminución de la excitación sexual; dispareunia; y dificultad persistente para lograr o incapacidad para alcanzar el orgasmo, con los componentes asociados con la angustia personal, según lo determine la mujer afectada. La disfunción sexual en las mujeres también puede incluir orgasmo y dispareunia inhibidos, que son coitos dolorosos o difíciles. La disfunción sexual femenina incluye, pero no se limita a, una serie de categorías de enfermedades, afecciones y trastornos, como la HSDD, anhedonia sexual, trastorno de excitación sexual, dispareunia y vaginismo. El trastorno de deseo sexual hipoactivo incluye un trastorno en el cual las fantasías sexuales y el deseo de actividad sexual disminuyen o desaparecen de manera persistente o recurrente, lo que causa una angustia marcada o dificultades interpersonales. El trastorno del deseo sexual hipoactivo puede estar relacionado con el aburrimiento o la infelicidad en una relación de larga duración, depresión, dependencia del alcohol o drogas psicoactivas, efectos secundarios de los medicamentos recetados o deficiencias hormonales. La anhedonia sexual incluye placer disminuido o ausente en la actividad sexual. La anhedonia sexual puede ser causada por depresión, medicamentos o factores interpersonales. El trastorno de la excitación sexual puede ser causado por la reducción del estrógeno, la enfermedad o el tratamiento con diuréticos, antihistamínicos, antidepresivos o agentes antihipertensivos. La dispareunia y el vaginismo son trastornos de dolor sexual que se caracterizan por el dolor resultante de la penetración y pueden ser causados, por ejemplo, por medicamentos que reducen la lubricación, endometnosis, enfermedad inflamatoria pélvica, enfermedad inflamatoria del intestino o problemas del tracto urinario.

Por "agonista" del receptor de melanocortina se entiende una sustancia o compuesto endógeno o farmacológico, que incluye un compuesto tal como bremelanotida, que puede interactuar con un receptor de melanocortina e inicialmente una respuesta farmacológica, que incluye, entre otros, la expresión de adenilciclasa, característica del receptor de melanocortina.

Por la abreviatura "% CV" se entiende el coeficiente de variación que es la relación entre la desviación estándar (SD) y la media expresada como porcentaje.

En la especificación y las reivindicaciones, cuando se hace referencia a un peso de bremelanotida o una sal farmacéuticamente aceptable de bremelanotida por dosis (tal como, por ejemplo, administrar una dosis de 1,75 mg de bremelanotida o una sal farmacéuticamente aceptable de bremelanotida), debe entenderse que dicho peso es el peso neto del péptido, es decir, neto de la sal en el caso de una sal farmacéuticamente aceptable.

Aplicaciones clínicas

Los procedimientos y composiciones farmacéuticas desvelados en la presente memoria se utilizan para aplicaciones médicas. Los procedimientos se utilizan en seres humanos, específicamente en mujeres. Las aplicaciones de esta invención se refieren a pacientes humanas de sexo femenino.

Compuestos de la invención

El agonista del receptor de melanocortina es: Ac-Nle-ciclo(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH (bremelanotida)

El péptido de bremelanotida tiene una fórmula de C50H65N14O10 y un peso molecular neto de 1025,18. Este péptido se puede sintetizar por medios convencionales, incluidas las técnicas en fase líquida o en fase sólida, y se puede purificar hasta una pureza superior al 99% mediante HPLC, produciendo un polvo blanco que es una solución transparente e incolora en agua. La estructura de la bremelanotida es: la bremelanotida se sintetiza mediante síntesis en fase sólida y se purifica de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica. Se puede usar cualquiera de una serie de procedimientos bien conocidos que utilizan una variedad de resinas y reactivos para preparar bremelanotida.

La bremelanotida puede estar en forma de cualquier sal farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido de los compuestos de esta invención se preparan en un disolvente adecuado a partir del péptido y un exceso de un ácido, como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, maleico, cítrico, tartárico, oxálico, succínico o metanosulfónico. La forma de sal de acetato es especialmente útil.

En una realización preferida, la bremelanotida es una forma de sal de acetato, y se formula en una solución acuosa tamponada que incluye glicerina, y se preempaqueta en una jeringa y un dispositivo de autoinyección. En realizaciones alternativas, la bremelanotida es cualquier forma de sal farmacéuticamente aceptable y se formula en cualquier solución acuosa farmacéuticamente aceptable, la solución acuosa incluye opcionalmente una o más sales, como cloruro de sodio, uno o más ácidos, como ácido cítrico, y uno o más más ingredientes adicionales, incluyendo celulosa o derivados de la misma, sacáridos o polisacáridos como la dextrosa, y cualquiera de una amplia variedad de surfactantes, agentes quelantes y conservantes.

Esta solicitud está relacionada con las patentes de EE.UU. n° 6,579.968 (solicitud n° 09/606,501). Documentos 6.794.489 (Núm. de Solicitud 10/040.547), 7.176.279 (Núm. de Solicitud 10/638,071), 7.235.625 (Núm. de Solicitud 11/139.730), 7.417.027 (Núm. de Solicitud 10/756.212), 7.473.760 (Núm. de Solicitud 11/267.271) y 7.897.721 (Núm. de Solicitud 12/348-489).

Usos de bremelanotida Más de 2500 sujetos han recibido bremelanotida en un total de 30 ensayos clínicos, con bremelanotida administrada por vía intravenosa, intranasal y subcutánea. La mayoría de los estudios realizados fueron en hombres diagnosticados con disfunción eréctil. La bremelanotida administrado por vía intranasal demostró una actividad clínica prometedora en mujeres pre y posmenopáusicas con FSAD. Sin embargo, con la administración intranasal se observó una variabilidad significativa en la Cmax de bremelanotida y el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) en comparación con la administración subcutánea como se muestra en general en la Figura 1 (datos derivados de hombres que recibieron bremelanotida intranasal o subcutánea).

En los estudios farmacocinéticos de la administración subcutánea de bremelanotida en una población masculina adulta sana, se observaron concentraciones cuantificables de bremelanotida en plasma 15 minutos después de la administración subcutánea, con una Tmax media que se produjo de 0,50 a 1,0 horas después de la administración. Los valores de Tmax se compararon entre la administración subcutánea (SC) y la administración intranasal (IN) de varias dosis de bremelanotida, como se muestra en la FIG. 1. Hubo una variabilidad material y significativa en la bremelanotida plasmática máxima con administración intranasal, mientras que la inyección subcutánea de una dosis de 2,5 mg dio como resultado concentraciones pico máximas de bremelanotida plasmática sustancialmente más reducidas, con poca o ninguna desviación fuera de los parámetros predefinidos.

Se demostró que la bremelanotida intranasal aumenta el deseo sexual y la excitación en comparación con el placebo en mujeres tanto premenopáusicas como posmenopáusicas con FSAD en dos ensayos de fase 2. Sin embargo, el uso de bremelanotida intranasal se asoció con un aumento de los eventos adversos en comparación con el placebo tanto en mujeres premenopáusicas como postmenopáusicas; el 92,5% de las mujeres premenopáusicas que recibieron bremelanotida informaron al menos un evento adverso, en comparación con el 61,1% para el placebo y el 100% de los sujetos posmenopáusicas que recibieron bremelanotida informó al menos un evento adverso, en comparación con el 47,7% para el placebo. En el brazo premenopáusico con bremelanotida, se suspendió el 42% de los sujetos debido a hipertensión, náuseas, vómitos o mialgia. Los sujetos recibieron una dosis intranasal de 10 mg de bremelanotida, con sujetos premenopáusicos que se determinó que tenían una concentración plasmática media de 88.5 ± 51,9 ng/ml y un % CV de 586 y sujetos posmenopáusicas que tenían una concentración plasmática media de 93,2 ± 68,5 ng/ml y un % CV de 73,5. Los niveles de concentración plasmáticos mínimos y máximos para todas las mujeres a los treinta minutos posteriores a la dosis oscilan entre 0,0 ng/mL y 207,0 ng/mL. Los sujetos que experimentaron vómitos y/o náuseas después de la dosificación en la clínica tuvieron una concentración farmacocinética de bremelanotida sustancialmente mayor que los sujetos que no experimentaron estos síntomas. Además, la estratificación de la tasa de excitación del sujeto y la tasa de éxito del deseo por grupo de concentración farmacocinética mostró un cambio mayor en la tasa de excitación del sujeto y la tasa de éxito del deseo desde el inicio hasta las visitas seleccionadas en sujetos con una concentración de bremelanotida entre 50 y <100 ng/mL que los sujetos con una concentración de bremelanotida más baja o más alta.

En un estudio doble ciego, controlado con placebo, de dosis única, escalada de la fase 1 para determinar la dosis máxima tolerada en mujeres adultas sanas, se administraron dosis de 0,3 a 5,0 mg (0,3, 1,0, 3,0 y 5,0 mg) de bremelanotida mediante inyección subcutánea. Sin embargo, este estudio excluyó específicamente a las mujeres con un diagnóstico de DSF y por lo tanto, no se pudo determinar una dosis efectiva para el tratamiento de la DSF. El estudio empleó una medida del efecto farmacodinámico, definido como un aumento de la respuesta de excitación sexual en presencia de estimulación sexual visual medida por el flujo de sangre vaginal con fotopletismografía vaginal (utilizando un dispositivo de medición Geer), que mide la amplitud del pulso vaginal. Sin embargo, por esta medida se observó un efecto farmacodinámico estadísticamente significativo solo en los sujetos que recibieron 3 y 5 mg de bremelanotida, sin un efecto farmacodinámico aparente en comparación con el placebo o la línea de base observada en dosis de 0,3 o 1,0 mg de bremelanotida.

Antes del estudio descrito a continuación como Ejemplo 1, no se habían realizado estudios que examinaran la eficacia para la DSF mediante administración subcutánea. En los estudios de Fase 1 con voluntarias normales, como se comentó anteriormente, se observó un efecto farmacodinámico solo a dosis subcutáneas de 3 mg o superior de bremelanotida.

Si bien no pretende vincularse a ninguna teoría particular, se cree que la bremelanotida puede tratar la DSF principalmente a través de un mecanismo de acción del sistema nervioso central, con mínima inervación o acción en el área genital. Este mecanismo de acción difiere del mecanismo de acción en el tratamiento de la disfunción sexual masculina, en la cual la eficacia está fuertemente correlacionada con la inervación o acción en el área genital, y específicamente induce una erección.

En un aspecto de la invención, la variabilidad en la concentración plasmática máxima dentro de los 60 minutos posteriores a la administración de la inyección subcutánea es un % de CV menor que aproximadamente 30 o alternativamente menor que aproximadamente 25 o alternativamente menor que aproximadamente 20. La variabilidad en el pico de la concentración en plasma dentro de los 60 minutos posteriores a la administración intranasal es un % CV mayor que aproximadamente 25, o alternativamente mayor que aproximadamente 30, o alternativamente mayor que aproximadamente 40, o alternativamente mayor que aproximadamente 50, o alternativamente mayor que aproximadamente 60, o alternativamente mayor que aproximadamente 70.

Eventos adversos con administración subcutánea. La dosis subcutánea se probó en 5 ensayos de fase 1 (3 en mujeres, 2 en hombres) y un ensayo de fase 2 (hombres). Los eventos adversos más comunes asociados con la administración de bremelanotida SC de dosis única (ensayos -14, -06 y -10) fueron somnolencia (30%), enrojecimiento (15%), náuseas (19%) y vómitos (10%) .

En un ensayo en hombres. 1 de 6 individuos en el nivel de dosis de 5 mg, 1 de 6 individuos en el nivel de dosis de 7.5 mg, y 3 de 6 individuos en el nivel de dosis de 10 mg experimentaron vómitos de intensidad leve o moderada y con retraso de 6 a 15 horas. Los vómitos pudieron resolverse con la administración de ondansetrón intramuscular (un antagonista de la 5-hidroxitriptamina3). Las dosis únicas de bremelanotida subcutánea de 4 y 6 mg mostraron una mejor tolerabilidad en sujetos masculinos con DE e hipertensión preexistente.

En un estudio con mujeres obesas, el régimen de dosificación incluyó inyecciones subcutáneas de bremelanotida o placebo 3 veces al día durante 15 días para un total de 45 dosis planificadas. En el día 1, la primera dosis fue de 1,25 mg con dosis posteriores de 1,0 mg. En los días 2 a 15, la primera dosis diaria fue de 2,5 mg con la segunda y tercera dosis diarias de 2,0 mg. No se hizo ninguna medida de respuesta sexual en este estudio. Tres sujetos fueron retirados del ensayo prematuramente debido a eventos adversos de vómitos (grupo de placebo), hipertensión (notada antes de la dosificación diaria, grupo de bremelanotida) y náuseas (grupo de bremelanotida), todos los cuales se evaluaron como de intensidad leve y probablemente (vómitos e hipertensión) o posiblemente (náuseas) relacionado con el fármaco del ensayo Los 3 eventos se resolvieron al concluir el ensayo. Todos los sujetos que participaron en el ensayo experimentaron al menos 1 evento adverso emergente del tratamiento y todos los sujetos experimentaron al menos 1 evento adverso relacionado con el tratamiento.

Determinación de la eficacia. En ensayos clínicos para determinar la eficacia de los fármacos y terapias para el tratamiento de la DSF, se utiliza cualquiera de una serie de cuestionarios de resultados validados informados por el paciente. Estos incluyen:

FSEP-R Perfil de Relación sexual Femenino - Escala Revisada

FSDS-DAO Escala de Dificultad Sexual Femenina - Deseo/Estimulación/Orgasmo

FSFI Índice de Función Sexual Femenina

GAQ Cuestionario de valoración general

SIDI-F Inventario de deseo e interés sexual -femenino

WITS-9 Inventario de la mujer de satisfacción con el tratamiento

Los dispositivos de diario electrónicos pueden emplearse para que los sujetos los completen, incluidos, entre otros, el cuestionario FSEP-R, que puede completarse fuera de la clínica (en casa) tras una relación sexual.

Uso de jeringas precargadas y dispositivos de autoinyección. En un aspecto, se puede utilizar una jeringa precargada, opcionalmente con un dispositivo de autoinyección, que permite a un paciente autoadministrarse rápida y simplemente una dosis subcutánea de bremelanotida. La inyección de bremelanotida, un medicamento parenteral para inyección subcutánea, se formula en un sistema acuoso que contiene un 2,5% p/v de glicerina a pH 5. Se envasa en jeringas precargadas de 1 ml de vidrio de tipo 1 de un solo uso con agujas de calibre 29 de media pulgada, enfundada en un protector de aguja y cerrado con tapones de émbolo de Flurotec gris. El contenedor primario está equipado de forma secundaria con un vástago de émbolo para el accionamiento y un dispositivo de seguridad para evitar el acceso accidental a la aguja después de su uso. Cada unidad se llena para entregar un volumen mínimo de 0,3 ml.

La siguiente es una lista de todos los componentes utilizados en la fabricación del producto farmacéutico:

• Bremelanotida API

• Glicerina, grado vegetal de USP

• Ácido clorhídrico, NF (si es necesario) para el ajuste del pH

• Hidróxido de sodio, NF (si es necesario) para ajuste de pH

• Agua para inyección, USP o agua estéril para inyección, USP

Composición Cuantitativa del Producto de Inyección de Bremelanotida

El producto farmacológico de bremelanotida para inyección subcutánea se envasa en jeringas precargadas de un solo uso con tapones de émbolo Flurotec, un vástago de émbolo para el accionamiento y un dispositivo de seguridad de plástico. Los componentes del paquete se describen a continuación:

Ejemplo 1

Se llevó a cabo un ensayo multicéntrico, aleatorizado, de grupos paralelos, controlado con placebo, con niveles de dosis fijas y diseñado para identifica las dosis adecuadas de bremelanotida administradas por inyección subcutánea en mujeres premenopáusicas con FSAD y/o HSDD, bajo las condiciones del uso en el hogar, los sujetos recibieron una dosis única de placebo (cegado para el sujeto) en la clínica, seguido de 4 semanas de tratamiento con placebo cegado por el sujeto en el hogar (los sujetos se auto-administraban el tratamiento según fuera necesario). Los sujetos que continuaron en el ensayo luego recibieron 2 dosis únicas en la clínica de tratamiento de forma aleatorizada (doble ciego; con una diferencia de aproximadamente una semana), seguidas de 12 semanas de tratamiento doble ciego en el hogar (los sujetos se autoadministraron según fuera necesario) Las características basales de los sujetos se muestran en la Tabla 1 a continuación.

Tabla 1. Características basales del sujeto

Los sujetos fueron asignados al azar (1:1:1:1) a uno de los cuatro grupos de tratamiento del estudio (placebo o dosis con 0,75, 1,25 o 1,75 mg de bremelanotida de peso neto). La asignación al azar se produjo inmediatamente antes de la primera dosis en la clínica de tratamiento doble ciego. El fármaco del estudio y el placebo se proporcionaron como jeringas prefabricadas en un volumen de 0,3 ml, y los sujetos recibieron instrucciones de autoadministración en el muslo o abdomen anterior.

Se llevó a cabo un control ambulatorio de la presión arterial después de las administraciones en la clínica tanto con placebo como con el grupo de tratamiento aleatorizado. Se incluyeron tres períodos de monitorización ambulatoria de la presión arterial, el primer período fue anterior a las 24 horas después de una dosis única de placebo en la clínica (para establecer una línea de base); el segundo y el tercer período ocurrieron desde antes de las 24 horas después de cada una de las 2 dosis únicas de tratamiento doble ciego, administradas dentro de los 14 días posteriores entre sí. Se recolectaron muestras de sangre para los análisis farmacocinéticos antes y a las 0,5, 1,0, y 2,0 horas después de cada tratamiento con bremelanotida en dosis única en la clínica (solo doble ciego), para permitir el análisis de las relaciones de concentración-respuesta.

Los sujetos reclutados fueron mujeres premenopáusicas que cumplieron con los criterios de diagnóstico para FSAD, HSDD o mezcla de FSAD/HSDD, utilizando una guía de detección diagnóstica que incluye la categorización de la disfunción sexual como sujetos tanto adquiridos (durante toda la vida) como generalizados (en función de la situación). Los sujetos reclutados habían sido sexualmente "funcionales", es decir, experimentaron excitación sexual durante la actividad sexual y/o un nivel de deseo normal en algún momento en el pasado por un período de al menos 2 años. La Tabla 2 a continuación muestra las medidas de DSF en la línea de base doble ciego, que define una población por intención de tratar modificada (ITT modificada).

Tabla 2. Mediciones de DSF de los sujetos en la línea de base de doble ciego.

A los sujetos reclutados se les proporcionó un sistema de diario electrónico (eDiary) con instrucciones para completar un cuestionario FSEP-R con cada relación sexual. En las visitas en clínica seleccionadas, los sujetos completaron otros cuestionarios de evaluación, incluido el SIDI-F. FSDS-DAO, FSFI, GAQ y WITS-9. Además, se realizaron varias medidas de signos vitales y se recolectaron muestras de sangre y orina en las visitas en clínica seleccionadas.

El análisis de datos del criterio de valoración principal de 327 mujeres premenopáusicas con DSF mostró una mejoría clínicamente significativa y estadísticamente significativa (p = 0,018) en la frecuencia de eventos sexuales satisfactorios (SSE) en mujeres que tomaron dosis de bremelanotida (cambio medio de 1,6 en el momento basal, aumentando a 2,4; dosis combinadas de 1,25 mg y 1,75 mg) versus placebo (cambio medio de 1,7 al inicio del estudio a 1,9) durante el período de estudio, lo que resultó en un aumento del 50% en las SSE con bremelanotida versus 12% con placebo. El estudio alcanzó su punto final primario al demostrar una mejora clínicamente significativa y estadísticamente significativa en el cambio desde el inicio hasta el final del estudio en el número de SSE. El período de medición se definió como el número de eventos durante las últimas cuatro semanas de tratamiento menos el número de eventos durante el período de referencia, con resultados reportados para los resultados combinados de mujeres que tomaron los dos niveles más altos de dosis de bremelanotida versus placebo. A continuación, se muestran los valores de p para los cambios en las SSE para tres dosis de bremelanotida y se combinaron 1,25 y 1,75 mg de bremelanotida durante el periodo de medición:

El análisis preliminar de los criterios de valoración secundarios clave mostró una mejoría clínicamente significativa y estadísticamente significativa en los pacientes que recibieron bremelanotida frente a placebo (cambio medio desde el inicio hasta el final del estudio, dosis combinadas de 1,25 mg y 1,75 mg de bremelanotida):

Mejora del funcionamiento sexual en general, medido mediante el Índice de Función Sexual Femenina (FSFI). El FSFI es un cuestionario de 19 preguntas que proporciona una medición adicional de los cambios durante un período de recuerdo más largo

Mejora en la puntuación total del FSFI (cambio promedio de 3,55 vs. 1,88, p = 0,0017)

• Reducción de la angustia asociada relacionada con la disfunción sexual, medida mediante la Escala de Angustia Sexual Femenina-DAO (FSDS-DAO). El cuestionario FSDS-DAO de 15 preguntas está diseñado para evaluar y cuantificar el cambio en la angustia personal asociada con la DSF.

Mejora en la puntuación total FSDS-DAO (cambio promedio de -11,1 vs. -6,8, p = 0,036).

La puntuación total de FSDS y la puntuación total de FSFI se correlacionaron significativamente con la dosis (p = 0,00277 y 0,00767, respectivamente); la correlación entre el número de SSE y la dosis real no fue significativa. La relación entre los criterios de valoración de eficacia clave y la dosis normalizada en peso (mg/kg) muestra que la puntuación total FSDS-DAO se correlacionó estadísticamente con la dosis normalizada en función del peso. La puntuación total FSFI tendió hacia una correlación estadísticamente significativa. Sólo la puntuación total de FSDS-DAO se correlacionó significativamente con Cmax. Ambas puntuaciones totales de FSDS-DAO y FSFI se correlacionaron significativamente con el AUC (0-2h) (p<0,0485). Por lo tanto, la correlación de la puntuación total de FSDS-DAO con la Cmax fue estadísticamente significativa, al igual que las correlaciones para la puntuación total de FSDS-DAO y la puntuación total de FSFI con el AUC (0-2h). En consecuencia, la dosis de 1,75 mg fue la más óptima para la eficacia.

Los parámetros farmacocinéticos medios se determinaron mediante la dosis de bremelanotida y la visita, incluidas las determinaciones de Cmax (la concentración más alta de ng/mL a las 0,5 o 1 hora después de la administración) y las determinaciones de AUC a las dos horas y, para un subconjunto de sujetos en cada grupo, a las cuatro horas. Los resultados se muestran en la Tabla 3 a continuación.

Tabla 3. Parámetros farmacocinéticos medios por dosis de bremelanotida y visita

La Cmax para la curva media se calculó promediando las concentraciones en cada punto de tiempo (0,5, 1, 2 y 4 horas), y esto se muestra en la FIG. 3.

Hubo una alta correlación entre la Cmax y el AUC, y existe una relación lineal entre estos parámetros, como se muestra en la FIG. 8. Por lo tanto, cualquiera de los parámetros puede usarse al evaluar las correlaciones de PK con la dosis, la eficacia o la seguridad.

Los cambios medios en la presión sanguínea se caracterizaron en todos los sujetos en base a una dosis supervisada secuencial de placebo subcutáneo simple ciego y dos dosis de fármaco de estudio aleatorizado. El análisis primario para los cambios medios fue la diferencia entre los grupos de tratamiento en el cambio del placebo simple ciego al fármaco aleatorizado (visita 2 vs. visitas 5/7). Estos cambios se resumen en la Tabla 4. Hubo entre 86 y 100 sujetos en cada grupo de dosis.

Tabla 4. Diferencia de grupo de tratamiento (del placebo) en el cambio medio en la presión arterial del período correspondiente durante el placebo simple ciego

Los resultados de eficacia se representan gráficamente por dosificación y diagnóstico de DSF en la Figura 6. En todos los criterios de valoración clave, los análisis exploratorios demostraron una eficacia estadísticamente significativa o una tendencia clínicamente significativa frente a placebo en los subgrupos solo HSDD y HSDD/FSAD mixto a 1,25 mg, 1,75 mg, y/o 1,25/1,75 mg en conjunto.

Los datos también mostraron que el cambio medio con respecto a las puntuaciones iniciales con el FSFI y el FSDS-DAO seguían aumentando en el tercer mes de tratamiento, como se muestra en la Figura 7. Además, un análisis exploratorio mostró un mayor porcentaje de mujeres que recibían bremelanotida (versus placebo), con puntajes al final del estudio para los niveles de puntaje total de FSFI y FSDS-DAO por encima de 26,5 y 18.

Los eventos adversos más comunes durante el tratamiento con el fármaco del estudio (que se produjo en > 5% en cualquier grupo) fueron náuseas, sofocos y cefaleas. Los sujetos tratados con el fármaco tuvieron un cambio de presión de ~2 mm Hg en la presión arterial, predominantemente dentro de las 4 horas de la dosificación: los pacientes que cumplían con los criterios predefinidos de retirada de la presión arterial se distribuyeron uniformemente entre el placebo y los brazos activos del estudio. De los 7 eventos adversos graves, ninguno se consideró relacionado con el tratamiento con bremelanotida.

La administración de bremelanotida dio como resultado un pequeño aumento en las presiones tanto sistólica como diastólica, con un cambio máximo en la presión sistólica de 3,15 mm Hg (promedio de las visitas 5 y 7) en el grupo de dosificación de 1,75 mg. Los cambios de 0 a 4 horas fueron estadísticamente diferentes al placebo (95% IC no intersectó a 0) solo para los 2 grupos de dosis alta. Es importante destacar que el aumento de la presión arterial sistólica se limitó a las primeras 4 horas después de la administración de bremelanotida. En todos los casos, el intervalo de 4 a 8 horas y los intervalos posteriores no fueron estadísticamente diferentes del placebo.

Los pequeños cambios en las presiones sistólica y diastólica fueron acompañados por una disminución en la frecuencia cardíaca de entre 3 a 6 latidos por minuto. Estos cambios fueron estadísticamente separables y se produjeron entre 0 y 8 horas después de la administración de bremelanotida. Aunque no se sabe si estos cambios representan un reflejo barorreceptor del aumento de la presión arterial, un proceso central o alguna combinación de procesos, los datos disponibles sugieren que la reducción del pulso y el producto de la presión arterial del pulso pueden ser fisiológicamente adaptativos y reducir cualquier riesgo cardíaco potencial del pequeño aumento simultáneo de la presión arterial sistólica.

Aunque hubo un aumento en el número de valores atípicos para los cambios máximos desde el inicio en la presión arterial sistólica en pacientes tratados con fármacos, la duración de estos eventos fue bastante limitada. El intervalo de interrogación durante las evaluaciones de monitorización de la presión arterial ambulatoria de 15 minutos permitió la definición de la duración máxima de tales eventos. Como se puede ver en la Tabla 5 a continuación, pocos cambios de más de 10 mm Hg sistólicos duraron más de 30 minutos, mientras que ningún aumento de 15 mm Hg o mayor sistólicos duró más de 30 minutos. Estos datos incluidos no se seleccionan con respecto a la actividad concomitante, medicamentos concomitantes u otros posibles factores clínicos contribuyentes. La importancia clínica de tales cambios, si los hay, es pequeña.

Tabla 5. Cambios en la presión arterial sistólica según la duración

La bremelanotida fue bien tolerada durante el ensayo. Los tipos más comunes de eventos adversos emergentes del tratamiento informados con mayor frecuencia en los brazos de bremelanotida fueron enrojecimiento facial, náuseas, emesis y cefalea. El estudio incluyó a 395 pacientes. Un total de 26 pacientes abandonaron el estudio debido a un criterio de cambio de la presión arterial preestablecida diseminado en todas las ramas (N = 26, rama de placebo 6, brazos de bremelanotida 0,75 mg: 4, 1,25 mg: 9, 1,75 mg: 7). Un total de 19 pacientes abandonaron el estudio debido a eventos adversos diseminados en todas las ramas (N = 19 Placebo: 5, brazos de bremelanotida 0,75 mg: 2, 1,25 mg: 4, 1,75 mg: 8). Los eventos adversos que más comúnmente conducen a la interrupción (aparte de cumplir con el criterio de presión arterial) fueron sofocos, náuseas y emesis. Sobre la base de una revisión de seguridad realizada por un comité independiente de monitorización de la seguridad de datos, no se identificaron problemas o inquietudes de seguridad importantes durante el estudio. No se informaron eventos adversos graves relacionados con la bremelanotida. Los eventos adversos durante el período de tratamiento doble ciego se muestran en la Tabla 6 a continuación.

Tabla 6. Eventos adversos durante el tratamiento de doble ciego.

Por lo tanto, en mujeres premenopáusicas con DSF, la bremelanotida autoadministrada en el hogar a 1,25 y 1,75 mg SC fue eficaz para disminuir la angustia, aumentar la excitación y el deseo, y aumentar el número de SSE, con una robusta respuesta a la dosis y una consistencia del efecto en todos puntos los criterios de valoración clave. La eficacia se observó tanto en la población de HSDD como en las poblaciones mixtas de HSDD/FSAD. Estas mejoras continuaron durante todo el período de tratamiento, lo que indica que los pacientes pueden continuar mejorando después de tres meses de tratamiento. Las mujeres que recibieron bremelanotida tenían más probabilidades que las mujeres tratadas con placebo de alcanzar los umbrales de puntuación clave tanto para FSFI como para FSDS-DAO. La bremelanotida fue generalmente bien tolerada.

Ejemplo 2

La comparación de los resultados del estudio del Ejemplo 1 con estudios previos intranasales de bremelanotida en mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas con FSAD mostró parámetros significativamente diferentes tanto para la eficacia como para los eventos adversos. Resultados con mujeres premenopáusicas en un estudio controlado con placebo, aleatorizado, doble ciego, grupo paralelo, estudio exploratorio en casa para evaluar la eficacia y la seguridad de la bremelanotida administrada por vía intranasal en sujetos con trastorno de excitación sexual femenina (FSAD) se compararon con los resultados en el estudio del Ejemplo 1. En el estudio intranasal, un total de 76 sujetos premenopáusicos fueron aleatorizados, con 40 sujetos para recibir bremelanotida y 36 para recibir placebo. Veintidós sujetos tratados con bremelanotida y 29 tratados con placebo completaron el estudio, con 16 sujetos que recibieron bremelanotida (40%) que abandonaron el estudio debido a un evento adverso. Esto se compara con el estudio del Ejemplo 1 en el que, como se muestra en la Tabla 6, solo el 8% de los sujetos que tomaron la dosis subcutánea de 1,75 mg se retiraron debido a un evento adverso.

En el estudio intranasal, las mujeres premenopáusicas se autoadministraron una dosis intranasal de 10 mg. A los 30 minutos después de la administración, esto resultó en una Cmax media de 88,5 ± 51,9 ng/mL, una Cmax mediana de 81,1 ng/mL, % CV de 58,6. Una Cmax mínima de 0 ng/mL y una Cmax máxima de 207 ng/mL Por el contrario, en el estudio del Ejemplo 1 a un nivel de dosis subcutánea de 1,75 mg, la Cmax media fue de 77,2 ± 19,5 ng/mL, la mediana fue de 78 ng/mL, el CV% fue de 25, el mínimo fue de 15 Ng/mL y el máximo fue de 115 ng/mL.

Los sujetos que experimentaron vómitos, náuseas o ambos después de la dosificación en la clínica en el estudio intranasal tuvieron una concentración pK sustancialmente mayor de bremelanotida que los sujetos que no experimentaron estos síntomas. Por lo tanto, la variabilidad de pK con la administración intranasal tuvo un impacto directo en los eventos adversos y contribuyó a los eventos adversos. De manera similar, la estratificación de la tasa de excitación del sujeto y la tasa de éxito del deseo por grupo de concentración de pK mostraron un cambio mayor en la tasa de excitación del sujeto y la tasa de éxito del deseo desde el inicio hasta las visitas 3 y 4 en el estudio intranasal en sujetos con una concentración de bremelanotida entre 50 a < 100 ng/ml que los sujetos con una concentración de bremelanotida más baja o más alta. Así, la variabilidad en la dosis efectiva con la administración intranasal contribuyó tanto al aumento de los eventos adversos como a la disminución de la eficacia, en comparación con la administración de una dosis subcutánea de 1,25 mg o 1,75 mg.

Claims (12)

REIVINDICACIONES

1. Una composición que comprende bremelanotida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para utilizar en un procedimiento para tratar la disfunción sexual femenina en una paciente diagnosticada con disfunción sexual femenina y anticipando la actividad sexual, comprendiendo dicho procedimiento administrar a la paciente mediante inyección subcutánea, dicha composición que comprende bremelanotida o una sal farmacéuticamente aceptable de bremelanotida en una cantidad suficiente para dar como resultado una concentración plasmática máxima de bremelanotida dentro de los 60 minutos posteriores a la administración de bremelanotida en la paciente femenina de no más de aproximadamente 120 ng/ml, en la que debe administrarse entre 1,00 mg y 1,75 mg de bremelanotida o una sal farmacéuticamente aceptable de bremelanotida, preferentemente entre 1,25 y 1,75 mg, para tratar así la disfunción sexual femenina.

2. La composición para utilizar en la reivindicación 1, en la que la concentración plasmática máxima de bremelanotida es al menos aproximadamente 60 ng/ml, preferiblemente no más de aproximadamente 100 ng/ml.

3. La composición para utilizar en cualquier reivindicación precedente, en la que no deben administrarse por inyección subcutánea más de 1,25 mg de bremelanotida o una sal farmacéuticamente aceptable de bremelanotida.

4. La composición para utilizar en cualquier reivindicación precedente, en donde la composición es una solución acuosa que comprende sal de acetato de bremelanotida y glicerina.

5. La composición para utilizar en cualquier reivindicación precedente, en la que la composición es una solución acuosa que consiste esencialmente en sal de acetato de bremelanotida y glicerina al 2,5% (p/v).

6. La composición para utilizar en la reivindicación 5, en la que la sal de acetato de bremelanotida está entre aproximadamente 6% y 12% (p/p) de ácido acético en una solución acuosa de bremelanotida.

7. La composición para utilizar en la reivindicación 6, en la que la composición está a un pH de aproximadamente 5,0, y comprende además uno o más agentes para ajustar el pH.

8. La composición para utilizar en la reivindicación 7, en la que el uno o más agentes para ajustar el pH comprenden ácido clorhídrico e hidróxido de sodio.

9. La composición para utilizar en cualquier reivindicación precedente, en la que la paciente femenina es premenopáusica o posmenopáusica.

10. La composición para utilizar en cualquier reivindicación precedente, en la que la variabilidad en la concentración plasmática máxima dentro de los 60 minutos posteriores a la administración de inyección subcutánea es un % de CV menor que 30, y/o menor que la variabilidad en la concentración plasmática máxima dentro de los 60 minutos posteriores a la administración intranasal de una dosis equivalente de bremelanotida o una sal farmacéuticamente aceptable de bremelanotida.

11. La composición para utilizar en la reivindicación 10, en la que la variabilidad en la concentración plasmática máxima dentro de los 60 minutos posteriores a la administración de inyección subcutánea es un % de CV inferior a 30, o en la que la variabilidad en la concentración plasmática máxima dentro de los 60 minutos posteriores a la administración intranasal es un % de la CV mayor de 30.

12. La composición para utilizar en la reivindicación 10 o la reivindicación 11, en la que la variabilidad en la concentración plasmática máxima se ha determinado en una población de pacientes.