CN117860866A - 用于女性性功能障碍的布雷默浪丹疗法 - Google Patents

用于女性性功能障碍的布雷默浪丹疗法 Download PDF

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Abstract

本申请涉及用于女性性功能障碍的布雷默浪丹疗法。约1.0mg和1.75mg之间的皮下注射剂量的布雷默浪丹或布雷默浪丹的一种药学上可接受的盐用于在妇女中治疗女性性功能障碍同时降低或最小化不希望的副作用的用途。

Description

用于女性性功能障碍的布雷默浪丹疗法
本申请是申请日为2013年11月5日，申请号为201380056487.9，发明名称为“用于女性性功能障碍的布雷默浪丹疗法”的申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本专利申请要求于2012年11月5日提交的题为“黑皮质素激动剂在用于女性性功能障碍的治疗中的用途”的美国临时专利申请序列号61/722,511以及于2013年2月28日提交的题为“布雷默浪丹在用于女性性功能障碍的治疗中的用途”的美国临时专利申请序列号61/770,535的申请的优先权和权益，并且将其各自的说明书和权利要求通过引用结合在此。
本发明的领域(技术领域)
本发明涉及配制品以及通过给予一种黑皮质素激动剂的选择剂量用于治疗性功能障碍(包括女性性功能障碍)的方法。特别地，本发明涉及用于治疗女性性功能障碍同时降低或最小化与黑皮质素激动剂的给予相关联的副作用或不良作用的方法。更确切地说，本发明涉及其中黑皮质素激动剂是布雷默浪丹的药物组合物，以及其中向患者给予这些药物组合物用于治疗女性性功能障碍(确切地包括绝经前妇女中的女性性功能障碍)同时降低或最小化副作用的方法。
相关技术说明
请注意，以下讨论参照一个或更多个作者和出版年份的多个出版物，而且由于最近的出版物日期，不认为某些出版物是与本发明相关的现有技术。在此给出此类出版物的讨论是为了更完整的背景，并且出于专利性确定的目的不应解释为承认此类出版物是现有技术。
已知的是，可以利用黑皮质素受体的激动剂和具体的黑皮质素4受体(MC4-R)激动剂来治疗性功能障碍。参见，例如范德普勒格(L.H.T.Van der Ploeg)，马丁(W.J.Martin)，霍华德(A.D.Howard)，纳尔古恩德(R.P.Nargund)等人，黑皮质素4受体在性功能中的作用(A role for the melanocortin 4 receptor in sexual function)《美国国家科学院院刊》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)99：11381-86(2002)。如美国专利号6,579,968和6,794,489进一步所披露的具有USAN采用的名称布雷默浪丹并且以前被称为PT-141的环状七肽黑皮质素受体激动剂Ac-Nle-环(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH已经被利用于性功能障碍(包括男性勃起功能障碍(ED)和女性性功能障碍或紊乱(FSD))的临床试验。
在包括FSD的紊乱的范围的定义和分类中有实质性的进展。精神障碍的诊断与统计手册，第四版(DSM-IV)识别定义FSD的四个主要障碍：性欲降低、性唤醒降低、交媾困难和难以达到性高潮。美国精神病学协会《精神障碍的诊断与统计手册》(Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders)第4版，文本修订版，华盛顿特区：美国精神病学出版公司有限公司(American Psychiatric Publishing,Inc.)，2000。在美国大约43％的成年妇女经历某种形式的女性性唤起障碍(FSAD)和/或性欲减退障碍(HSDD)，报告大约22％的这些女性受性功能障碍痛苦。劳曼(E.O.Laumann)，派克(A.Paik)和罗斯(R.C.Rosen)，美国性功能障碍：流行率和预测指标(Sexual dysfunction in the UnitedStates:prevalence and predictors)，JAMA 281：537-544(1999)；以及，世弗伦(J.L.Shifren)，蒙兹(B.U.Monz)，拉索(P.A.Russo)，赛格雷蒂(A.Segreti)和约翰尼斯(C.B.Johannes)，美国妇女性问题和痛苦：流行率和相关因素(Sexual problems anddistress in United States women:prevalence and correlates)，《产科学与妇科学》(Obstet Gynecol)112：970-978(2008)。由美国精神病学协会于2013年5月发布的当前《精神障碍的诊断与统计手册》(Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders)，第五版(DSM-5)，修订了女性性功能障碍的分类，用女性性兴趣和唤醒障碍(FSI/AD)的新诊断取代FSAD和HSDD，并且将FSD的概念扩大到包括对性行为的感受性和起始作为诊断启发式的一部分。然而，FSAD和HSDD的定义仍然在使用，并且在国际疾病分类(ICD-10)的当前版本中符合女性性功能障碍的描述。
性治疗和教育目前形成用于FSAD和/或HSDD治疗的基础。药物治疗是受限的；目前在美国没有药物被批准，并且在欧盟一种药物被批准但随后被撤销((先前由华纳齐尔考特公司(Warner Chilcott)销售的一种睾酮皮肤药贴)。
女性性反应周期是复杂的并且取决于生理、心理和社会因素。对于许多妇女来说，自发的欲望不是从事性行为的激发因子。经常地，欲望是一种由多种性刺激物引起的主观唤醒的结果。女性性反应周期的理解为设计和研发用于治疗FSAD和/或HSDD的药理学介入提供了基础。
潜在的女性性反应的机制和相应的药物疗法不同于潜在的男性性反应的那些。例如，男性性反应涉及中枢神经系统功能以及一氧化氮生产两者，从而导致至阴茎的血流增加。相反地，女性性反应是由中枢神经系统功能控制的，而一氧化氮生产途径与男性中的结果相比是次要的。因此，虽然用于治疗男性性功能障碍的疗法可以针对作用机制的任一者或两者，用于治疗女性性功能障碍的疗法典型地必须针对并且必须依赖中枢神经系统功能。莎蒂尔克(A.M.Shadiack)、莎曼(S.D.Sharma)，厄尔(D.C.Earle)，斯帕纳(C.Spana)和哈勒姆(T.J.Hallam)，在治疗男性和女性性功能障碍中的黑皮质素(Melanocortins inthe Treatment of Male and Female Sexual Dysfunction)，《医药化学当前论题》(Current Topics in Medicinal Chemistry)7：1137-1144(2007)中。因此磷酸二酯酶5(PDE-5)抑制剂(诸如西地那非、他达拉非或伐地那非)在具有勃起功能障碍男性中通过涉及PDE-5的选择性抑制的机制是有效的，因此防止环鸟苷酸的水解，从而导致增加的至阴茎的血流。然而，在具有女性性功能障碍的女性中，虽然PDE-5抑制剂对生殖器血管充血有一定影响，但是这些药物对治疗女性性功能障碍(包括性唤醒问题治疗)具有很少或不具有影响。奇弗斯(M.L.Chivers)和罗斯(R.C.Rosen)，磷酸二酯酶型5抑制剂和女性性反应：有错误的方案或范例？(Phosphodiesterase type 5inhibitors and female sexualresponse:faulty protocols or paradigms？)《性药学杂志》(J.Sex.Med.)7：858-72(2010)。
发明简要概述
动物和人类的研究都已经表明布雷默浪丹具有与局部生殖器血管充血无关的中枢神经系统效应。在利用磁性大鼠的动物研究中，用布雷默浪丹的皮下注射观察到了对欲求的性行为的选择性药理学效果，包括在多种边缘和下丘脑结构中的立即早期基因产物Fos，并且增加内侧视前区的多巴胺释放。福斯(J.G.Pfaus)，莎蒂尔克(A.Shadiack)，范泽斯特(T.Van Soest)，赛(M.Tse)和默里诺夫(P.Molinoff)，通过一种黑皮质素受体激动剂选择性促进雌性大鼠中的性诱惑(Selective facilitation of sexual solicitation inthe female rat by a melanocortin receptor agonist)，《美国国家科学院院刊》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)101：10201-4(2004)；福斯(J.Pfaus)，朱利亚诺(F.Giuliano)和格勒兹(H.Gelez)，布雷默浪丹：对女性性功能障碍的临床前CNS效应的综述(Bremelanotide:an overview of preclinical CNS effects on female sexualdysfunction)，《性药学杂志》(J.Sex.Med.)4：269-279(2007)。在人类中，20mg的布雷默浪丹的单一鼻内剂量后，在被诊断患有性唤醒障碍的妇女中观察到了统计上相关报道的性唤醒的情感，但与安慰剂相比，在阴道脉冲幅度测量中没有统计学相关的差异。戴蒙德(L.E.Diamond)，厄尔(D.C.Earle)，海曼(J.R.Heiman)，罗斯(R.C.Rosen)，佩雷尔曼(M.A.Perelman)和哈宁(R.Harning)，通过布雷默浪丹(PT-141)，一种黑皮质素受体激动剂，对绝经前具有性唤醒障碍的妇女中的主观性反应的影响(An effect on thesubjective sexual response in premenopausal women with sexual arousaldisorder by bremelanotide(PT-141),a melanocortin receptor agonist)，《性药学杂志》(J.Sex.Med.)3：628-638(2006)。这与被诊断患有勃起功能障碍的男性的影响形成对照，在后者中，与安慰剂相比，如通过测量与增加的生殖器区域的血流相伴随的阴茎反应的体积描记设备所确定的，用皮下注射4或6mg剂量的布雷默浪丹可见统计上显著的勃起反应。莎蒂尔克(Shadiack)，2007，同上。
据文献中所报道的MC4-R激动剂诱导一种肾上腺素的反应，从而导致血压和心率的增加。参见例如郭(J.J.Kuo)，席尔瓦(A.A.Silva)和霍尔(J.E.Hall)，下丘脑黑皮质素受体以及动脉压和肾功能的慢性调节(Hypothalamic melanocortin receptors andchronic regulation of arterial pressure and renal function)，《高血压》(Hypertension)41：768-774(2003)；郭(J.J.Kuo)，达席尔瓦(A.A.da Silva)，哈勒姆(L.S.Tallam)和霍尔(J.E.Hall)，在加压反应中肾上腺素能的活性对慢性黑皮质素受体激活的作用(Role of adrenergic activity in pressor responses to chronicmelanocortin receptor activation)，《高血压》(Hypertension)43：370-375(2004)；诺德海姆(U.Nordheim)，尼科尔森(J.R.Nicholson)，达克兰迪(K.Dokladny)，杜南特(P.Dunant)和霍夫鲍尔(K.G.Hofbauer)，在有意识的无限制的血压正常的老鼠中心血管对黑皮质素4-受体刺激的反应(Cardiovascular responses to melanocortin 4-receptorstimulation in conscious unrestrained normotensive rats)，《肽》《Peptides》27：438-443(2006)。
用黑皮质素激动剂(包括布雷默浪丹)已经观察到了不良事件，主要涉及血压的增加、以及恶心和呕吐，无论是即时的还是延迟的。
存在通过一种黑皮质素激动剂的给予对用于治疗性功能障碍(包括但不限于FSD)的治疗方法的需要，该黑皮质素激动剂提供所希望的治疗益处，但其不诱导或不显著诱导或其降低或最小化不良心血管的和另外的效应，此类不良作用包括但不限于收缩压、舒张压、心率或者恶心或呕吐发生率的增加。针对这种背景而作出本发明。
在此提供了通过给予一种低剂量的布雷默浪丹或其药学上可接受的盐用于治疗被诊断患有FSD并期望性行为的女性患者的方法。该低剂量可以经由皮下注射给予。发现低剂量的如在此提供的布雷默浪丹或其一种药学上可接受的盐是有效的，尽管先前指示可能需要一种较高剂量来治疗FSD。还发现低剂量的如在此提供的布雷默浪丹或其一种药学上可接受的盐与给予较高剂量的该化合物相比，与更少的副作用相关联。与通过鼻内给药给予布雷默浪丹或其药学上可接受的盐在患者群体中的血浆峰浓度处的％CV相比，通过皮下注射给予导致患者群体中的血浆峰浓度显著地较低的％CV。在此提供的组合物和方法，包括但不限于，当通过皮下注射给予时，与鼻内给予一种可比较的剂量(诸如基于在给予布雷默浪丹后60分钟之内的血浆峰浓度的一种可比较的剂量)相比，可以与较低的副作用相关联。
在一个方面，本发明提供一种用于治疗被诊断患有FSD并期望性行为的女性患者中FSD，同时降低与给予布雷默浪丹相关联的副作用的方法，该方法包括通过皮下注射向女性患者给予一种组合物，该组合物包括不超过约1.75mg的布雷默浪丹或布雷默浪丹的一种药学上可接受的盐，从而治疗FSD同时降低不希望的副作用。在这个方法的一个方面，通过皮下注射给予不超过1.25mg的布雷默浪丹或布雷默浪丹的一种药学上可接受的盐。在另一个方面，给予约1.00和1.75mg之间的布雷默浪丹或布雷默浪丹的一种药学上可接受的盐。在又另一个方面，给予约1.25和1.75mg之间的布雷默浪丹或布雷默浪丹的一种药学上可接受的盐。
用于皮下注射的组合物可以是一种包括布雷默浪丹乙酸盐和甘油的水性溶液。在一个方面，该组合物是一种基本上由布雷默浪丹乙酸盐和2.5％甘油(w/v)组成的水性溶液。布雷默浪丹乙酸盐可以是在布雷默浪丹的水性溶液中约6％和12％(w/w)之间的乙酸。在一个方面，该组合物是在约5.0的pH下，并且另外包括用以调节pH的试剂，其中用以调节pH的试剂可以包括但不限于盐酸和氢氧化钠。
在另一个方面，降低的不希望的副作用选自下组，该组由以下各项组成：恶心、呕吐、潮红和血压增加。在一个方面，该女性患者是绝经前的，并且在另一个方面，该女性患者是绝经后的。
本发明进一步提供一种包括不超过约1.75mg的布雷默浪丹或布雷默浪丹的一种药学上可接受的盐的配制品剂量在生产一种用于在被诊断患有女性性功能障碍并期望性行为的女性患者中治疗女性性功能障碍的皮下注射药剂中的用途。在一个相关方面，该配制品剂量包括在约1.00和1.75mg之间的布雷默浪丹或布雷默浪丹的一种药学上可接受的盐、或者约1.25和1.75mg的布雷默浪丹或布雷默浪丹的一种药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供一种预填充的剂量单位，包括不超过约1.75mg的布雷默浪丹的乙酸盐的水性溶液。该预填充的剂量单位可以包括一种预填充的注射器，或者可以包括一个适合于在皮下给予药物递送装置中使用的药筒。
在又另一个方面，本发明提供一种用于治疗被诊断患有FSD并期望性行为的女性患者中FSD，同时降低与给予布雷默浪丹相关联的副作用的方法，该方法包括通过皮下注射以一种足以在女性患者中给予布雷默浪丹后60分钟之内导致血浆峰浓度的不超过约120ng/mL的量向女性患者给予一种组合物，该组合物包括布雷默浪丹或布雷默浪丹的一种药学上可接受的盐，从而治疗FSD同时降低不希望的副作用。在一个相关的方面，本发明提供一种用于治疗被诊断患有FSD并期望性行为的女性患者中FSD，同时降低与给予布雷默浪丹相关联的副作用的方法，该方法包括通过皮下注射以一种足以源于皮下给予约1.0mg和1.75mg之间的剂量的布雷默浪丹或布雷默浪丹的一种药学上可接受的盐在60分钟之内引起血浆峰浓度的量向女性患者给予一种组合物，该组合物包括布雷默浪丹或布雷默浪丹的一种药学上可接受的盐，从而治疗FSD同时降低不希望的副作用。
在又另一个方面，本发明提供一种用于治疗被诊断患有FSD并期望性行为的女性患者中FSD，同时降低与给予布雷默浪丹相关联的副作用的方法，该方法包括通过皮下注射向女性患者给予一种组合物，该组合物包括不超过约1.75mg的布雷默浪丹或布雷默浪丹的一种药学上可接受的盐，从而治疗FSD，同时与鼻内给予一种等效剂量的布雷默浪丹或布雷默浪丹的一种药学上可接受的盐相比降低一种或更多种副作用。在一些实施例中，这些副作用包括以下项的一种或更多种：恶心、潮红、头痛、收缩压的变化、舒张压的变化、心率的变化、呕吐、以及高血压。该等效剂量的布雷默浪丹或布雷默浪丹的一种药学上可接受的盐包括一种剂量，该剂量与皮下注射包括不超过约1.75mg的布雷默浪丹或布雷默浪丹的一种药学上可接受的盐的组合物相比，在给予布雷默浪丹后60分钟之内，导致一个基本上类似的血浆峰浓度。该基本上类似的血浆峰浓度可以是在约60和120ng/mL之间的布雷默浪丹的患者群体中的一个平均血浆峰浓度。在该方法的一个方面，通过皮下注射给予不超过1.25mg的布雷默浪丹或布雷默浪丹的一种药学上可接受的盐。在另一个方面，给予约1.00和1.75mg之间的布雷默浪丹或布雷默浪丹的一种药学上可接受的盐，或可替代地，给予约1.25和1.75mg的布雷默浪丹或布雷默浪丹的一种药学上可接受的盐。该方法的组合物可以是包括布雷默浪丹乙酸盐和甘油的水性溶液，并且可以基本上由布雷默浪丹和2.5％甘油(w/v)组成。在此类溶液中，布雷默浪丹乙酸盐是在布雷默浪丹的水性溶液中约6％和12％(w/w)之间的乙酸。该组合物可以是在约5.0的pH下，并且进一步包括一种或更多种用以调节pH的试剂，包括其中一种或更多种用以调节pH的试剂包括盐酸和氢氧化钠。在该方法中，该女性患者可以是绝经前的，或可替代地是绝经后的。在皮下注射给予后60分钟之内血浆峰浓度的变异性是小于30的％CV。副作用的降低包括在皮下注射给予组合物(包括不超过约1.75mg的布雷默浪丹或布雷默浪丹的一种药学上可接受的盐)后60分钟之内血浆峰浓度的变异性是小于在鼻内给予布雷默浪丹或布雷默浪丹的一种药学上可接受的盐后60分钟之内血浆峰浓度的变异性。在鼻内给予后60分钟之内血浆峰浓度的变异性可以是大于30的％CV。血浆峰浓度的变异性可以在患者群体中确定。
在又另一个方面，本发明提供一种用于治疗被诊断患有FSD并期望性行为的女性患者中FSD的方法，该方法包括通过皮下注射向女性患者给予一种组合物，该组合物包括不超过约1.75mg的布雷默浪丹或布雷默浪丹的一种药学上可接受的盐，从而治疗FSD，其中该治疗与鼻内给予一种等效剂量的布雷默浪丹或布雷默浪丹的一种药学上可接受的盐相比已经增加了疗效。在一些实施例中，当给予布雷默浪丹或其一种药学上了接受的盐时，该增加的疗效通过令人满意的性事件的频度的增加来指示。增加的疗效可以通过当给予布雷默浪丹或其药学上可接受的盐时满意的性事件的频率的增加，或者通过改善的总体性功能来指示，包括其中改善的总体性功能通过女性性功能指数(诸如女性性功能指数总分提高3或更高)来测量。增加的疗效还可以通过降低的与性功能障碍有关的关联痛苦来指示，包括其中降低的与性功能障碍有关的关联痛苦通过女性性痛苦量表-DAO来测量。在这个方法中，一种等效剂量的布雷默浪丹或布雷默浪丹的一种药学上可接受的盐包括一种剂量，该剂量与皮下注射包括不超过约1.75mg的布雷默浪丹或布雷默浪丹的一种药学上可接受的盐的组合物相比，在给予布雷默浪丹后60分钟之内，导致一个基本上类似的血浆峰浓度。该基本上类似的血浆峰浓度可以是在患者群体中在约60和120ng/mL之间的布雷默浪丹的一个平均血浆峰浓度。在该方法的一个方面中，通过皮下注射给予不超过1.25mg的布雷默浪丹或布雷默浪丹的一种药学上可接受的盐，或者可替代地，给予约1.00和1.75mg之间的布雷默浪丹或布雷默浪丹的一种药学上可接受的盐，或可替代地约1.25和1.75mg之间的布雷默浪丹或布雷默浪丹的一种药学上可接受的盐。该方法的组合物可以是包括布雷默浪丹乙酸盐和甘油的水性溶液，并且可以基本上由布雷默浪丹和2.5％甘油(w/v)组成。在此类溶液中，布雷默浪丹乙酸盐是在布雷默浪丹的水性溶液中约6％和12％(w/w)之间的乙酸。该组合物可以是在约5.0的pH下，并且进一步包括一种或更多种用以调节pH的试剂，包括其中一种或更多种用以调节pH的试剂包括盐酸和氢氧化钠。在该方法中，该女性患者可以是绝经前的，或可替代地是绝经后的。
在又另一个方面，本发明提供一种包括不超过约1.75mg的布雷默浪丹或布雷默浪丹的一种药学上可接受的盐的配制品剂量在生产一种用于在被诊断患有FSD并期望性行为的女性患者中治疗FSD的皮下注射药剂中的用途。此类配制品可以包括不超过1.25mg的布雷默浪丹或布雷默浪丹的一种药学上可接受的盐，并且可以进一步包括约1.00和1.75mg之间的布雷默浪丹或布雷默浪丹的一种药学上可接受的盐，或可替代地，约1.25和1.75mg之间的布雷默浪丹或布雷默浪丹的一种药学上可接受的盐。这个用途的组合物可以是包括布雷默浪丹乙酸盐和甘油的水性溶液，并且可以基本上由布雷默浪丹和2.5％甘油(w/v)组成。在此类溶液中，布雷默浪丹乙酸盐是在布雷默浪丹的水性溶液中约6％和12％(w/w)之间的乙酸。该配制品可以是在约5.0的pH下，并且进一步包括一种或更多种用以调节pH的试剂，包括其中一种或更多种用以调节pH的试剂包括盐酸和氢氧化钠。
本发明的一个主要目标是提供用于治疗FSD的方法，该方法使用布雷默浪丹，同时限制不良事件，包括但不限于收缩压、舒张压、心率的增加或者恶心或呕吐的发生率。
本发明的另一个目标是提供用于治疗FSD的方法，该方法使用布雷默浪丹，同时降低与可替代的现有技术剂量和给予布雷默浪丹的方法相比不良事件的发生率，包括但不限于收缩压、舒张压、心率的增加或者恶心或呕吐的发生率。
本发明的另一个目标是提供用于治疗FSD的方法，该方法使用布雷默浪丹，同时最小化与可替代的现有技术剂量和给予布雷默浪丹的方法相比不良事件的发生率，包括但不限于收缩压、舒张压、心率的增加或者恶心或呕吐的发生率。
本发明的另一个目标是提供一种剂量的布雷默浪丹，诸如通过皮下注射递送的剂量，该剂量在治疗FSD中是有效的，但是不会诱导或不会显著诱导药物相关联的不良事件，包括但不限于收缩压、舒张压、心率的增加或者恶心或呕吐的发生率。
本发明的其他方面和新颖特征以及实用性的另外范围将在下文详细的说明书中结合附图分部分阐明，并且当本领域普通技术人员进行以下检测时将部分地显而易见的，或可以通过本发明的实践来学习。本发明的这些方面可以借助于在所附权利要求书中特别指出的手段以及组合来实现和获得。
本申请提供如下内容：
1.布雷默浪丹或布雷默浪丹的药学上可接受的盐在制备用于治疗被诊断患有女性性功能障碍但期望性行为的女性患者中的女性性功能障碍同时降低或最小化与布雷默浪丹的给予相关的副作用的组合物中的用途，
当该组合物被给予时，其通过皮下注射给予至该女性患者并且不超过约1.75mg的布雷默浪丹或布雷默浪丹的该药学上可接受的盐被给予，从而治疗女性性功能障碍，同时与鼻内给予等效剂量的布雷默浪丹或布雷默浪丹的该药学上可接受的盐相比降低或最小化副作用。
2.如项目1所述的用途，其中该副作用包括以下项的一种或更多种：恶心、潮红、头痛、收缩压的变化、舒张压的变化、心率的变化、呕吐、以及高血压。
3.如项目1所述的用途，其中布雷默浪丹或布雷默浪丹的该药学上可接受的盐的该等效剂量包括一种剂量，该剂量与皮下注射包括不超过约1.75mg的布雷默浪丹或布雷默浪丹的该药学上可接受的盐的组合物相比，在给予布雷默浪丹或布雷默浪丹的该药学上可接受的盐后60分钟之内，导致基本上类似的血浆峰浓度。
4.如项目3所述的用途，其中该基本上类似的血浆峰浓度是在约60和120ng/mL之间的布雷默浪丹的患者群体中的平均血浆峰浓度。
5.如项目1所述的用途，当该组合物通过皮下注射给予时，不超过1.25mg的布雷默浪丹或布雷默浪丹的该药学上可接受的盐被给予。
6.如项目1所述的用途，当该组合物被给予时，其中给予约1.00和1.75mg之间的布雷默浪丹或布雷默浪丹的该药学上可接受的盐被给予。
7.如项目1所述的用途，当该组合物被给予时，其中给予约1.25和1.75mg之间的布雷默浪丹或布雷默浪丹的该药学上可接受的盐被给予。
8.如项目1所述的用途，其中该组合物是包括布雷默浪丹乙酸盐和甘油的水性溶液。
9.如项目8所述的用途，其中该组合物是基本上由布雷默浪丹乙酸盐和2.5％甘油(w/v)组成的水性溶液。
10.如项目8所述的用途，其中包括布雷默浪丹乙酸盐的该水性溶液在布雷默浪丹的水性溶液中包括约6％和12％(w/w)之间的乙酸。
11.如项目10所述的用途，其中该组合物在约5.0的pH，并且另外包括一种或更多种用以调节pH的试剂。
12.如项目11所述的用途，其中该一种或更多种用以调节pH的试剂包括盐酸和氢氧化钠。
13.如项目1所述的用途，其中该女性患者是绝经前的。
14.如项目1所述的用途，其中该女性患者是绝经后的。
15.如项目1或3所述的用途，其中在皮下注射给予该组合物后60分钟之内布雷默浪丹的血浆峰浓度的变异性是小于30的％CV。
16.如项目1、3或15所述的用途，其中在皮下注射给予该组合物后60分钟之内布雷默浪丹的血浆峰浓度的变异性小于在鼻内给予布雷默浪丹或布雷默浪丹的药学上可接受的盐后60分钟之内布雷默浪丹的血浆峰浓度的变异性。
17.如项目16所述的用途，其中在皮下注射给予该组合物后60分钟之内布雷默浪丹的血浆峰浓度的变异性是小于30的％CV。
18.如项目17所述的用途，其中在鼻内给予布雷默浪丹或布雷默浪丹的该药学上可接受的盐后60分钟之内布雷默浪丹的血浆峰浓度的变异性是大于30的％CV。
19.如项目16所述的用途，其中布雷默浪丹的血浆峰浓度的变异性是在患者群体中确定的。
20.布雷默浪丹或布雷默浪丹的药学上可接受的盐在制备用于治疗被诊断患有女性性功能障碍并期望性行为的女性患者中的女性性功能障碍的组合物中的用途，
当该组合物被给予时，其通过皮下注射给予至该女性患者并且不超过约1.75mg的布雷默浪丹或布雷默浪丹的该药学上可接受的盐被给予，从而治疗女性性功能障碍，其中该治疗与鼻内给予等效剂量的布雷默浪丹或布雷默浪丹的该药学上可接受的盐相比具有增加的疗效。
21.如项目20所述的用途，其中基于布雷默浪丹或其药学上可接受的盐的给予，该增加的疗效通过令人满意的性事件的频度的增加来指示。
22.如项目20所述的用途，其中该增加的疗效通过改善的总体性功能来指示。
23.如项目22所述的用途，其中改善的总体性功能通过女性性功能指数来测量。
24.如项目23所述的用途，其中女性性功能指数总得分改善为3或更高。
25.如项目20所述的用途，其中该增加的疗效通过降低的与性功能障碍有关的相关痛苦来指示。
26.如项目25所述的用途，其中该降低的与性功能障碍有关的相关痛苦通过女性性痛苦量表-DAO来测量。
27.如项目20所述的用途，其中布雷默浪丹或布雷默浪丹的该药学上可接受的盐的该等效剂量包括一种剂量，该剂量与皮下注射包括不超过约1.75mg的布雷默浪丹或布雷默浪丹的该药学上可接受的盐的该组合物相比，在给予布雷默浪丹或布雷默浪丹的该药学上可接受的盐后60分钟之内，导致基本上类似的血浆峰浓度。
28.如项目27所述的用途，其中该基本上类似的血浆峰浓度是在患者群体中在约60和120ng/mL之间的布雷默浪丹的平均血浆峰浓度。
29.如项目20所述的用途，当该组合物通过皮下注射给予时，不超过1.25mg的布雷默浪丹或布雷默浪丹的该药学上可接受的盐被给予。
30.如项目20所述的用途，当该组合物被给予时，约1.00和1.75mg之间的布雷默浪丹或布雷默浪丹的该药学上可接受的盐被给予。
31.如项目20所述的用途，当该组合物被给予时，约1.25和1.75mg之间的布雷默浪丹或布雷默浪丹的该药学上可接受的盐被给予。
32.如项目20所述的用途，其中该组合物是包括布雷默浪丹乙酸盐和甘油的水性溶液。
33.如项目32所述的用途，其中该组合物是基本上由布雷默浪丹乙酸盐和2.5％甘油(w/v)组成的水性溶液。
34.如项目32所述的用途，其中包括布雷默浪丹乙酸盐的该水性溶液在布雷默浪丹的水性溶液中包括约6％和12％(w/w)之间的乙酸。
35.如项目34所述的用途，其中该组合物在约5.0的pH，并且另外包括一种或更多种用以调节pH的试剂。
36.如项目35所述的用途，其中该一种或更多种用以调节pH的试剂包括盐酸和氢氧化钠。
37.如项目20所述的用途，其中该女性患者是绝经前的。
38.如项目20所述的用途，其中该女性患者是绝经后的。
39.布雷默浪丹或布雷默浪丹的药学上可接受的盐在制备用于治疗被诊断患有女性性功能障碍并期望性行为的女性患者中的女性性功能障碍同时降低与布雷默浪丹的给予相关的副作用的组合物中的用途，
当该组合物被给予时，其通过皮下注射给予至该女性患者并且不超过约1.75mg的布雷默浪丹或布雷默浪丹的该药学上可接受的盐被给予，从而治疗女性性功能障碍同时降低不希望的副作用。
40.如项目39所述的用途，当该组合物通过皮下注射给予时，不超过1.25mg的布雷默浪丹或布雷默浪丹的该药学上可接受的盐被给予。
41.如项目39所述的用途，当该组合物被给予时，约1.00和1.75mg之间的布雷默浪丹或布雷默浪丹的该药学上可接受的盐被给予。
42.如项目39所述的用途，当该组合物被给予时，约1.25和1.75mg之间的布雷默浪丹或布雷默浪丹的该药学上可接受的盐被给予。
43.如项目39所述的用途，其中该组合物是包括布雷默浪丹乙酸盐和甘油的水性溶液。
44.如项目43所述的用途，其中该组合物是基本上由布雷默浪丹乙酸盐和2.5％甘油(w/v)组成的水性溶液。
45.如项目43所述的用途，其中包括布雷默浪丹乙酸盐的该水性溶液在布雷默浪丹的水性溶液中包括约6％和12％(w/w)之间的乙酸。
46.如项目45所述的用途，其中该组合物在约5.0的pH，并且另外包括一种或更多种用以调节pH的试剂。
47.如项目46所述的用途，其中该一种或更多种用以调节pH的试剂包括盐酸和氢氧化钠。
48.如项目39所述的用途，其中该不希望的副作用包括以下项的一种或多种：恶心、潮红、头痛、收缩压的变化、舒张压的变化、心率的变化、呕吐、以及高血压。
49.如项目39所述的用途，其中在皮下注射给予该组合物后60分钟之内布雷默浪丹的血浆峰浓度的变异性是小于30的％CV。
50.如项目39或49所述的用途，其中在皮下注射给予该组合物后60分钟之内布雷默浪丹的血浆峰浓度的变异性小于在鼻内给予等效剂量的布雷默浪丹或布雷默浪丹的该药学上可接受的盐后60分钟之内布雷默浪丹的血浆峰浓度的变异性。
51.如项目50所述的用途，其中在皮下注射给予该组合物后60分钟之内布雷默浪丹的血浆峰浓度的变异性是小于30的％CV。
52.如项目50或51所述的用途，其中在鼻内给予布雷默浪丹或布雷默浪丹的该药学上可接受的盐后60分钟之内布雷默浪丹的血浆峰浓度的变异性是大于30的％CV。
53.如项目50、51或52所述的用途，其中布雷默浪丹的血浆峰浓度的变异性是在患者群体中确定的。
54.如项目39所述的用途，其中该女性患者是绝经前的。
55.如项目39所述的用途，其中该女性患者是绝经后的。
56.一种包括不超过约1.75mg的布雷默浪丹或布雷默浪丹的药学上可接受的盐的配制品在生产用于治疗被诊断患有女性性功能障碍并期望性行为的女性患者中的女性性功能障碍的皮下注射药剂中的用途。
57.如项目56所述的用途，其中该配制品包括不超过1.25mg的布雷默浪丹或布雷默浪丹的该药学上可接受的盐。
58.如项目56所述的用途，其中该配制品包括在约1.00和1.75mg之间的布雷默浪丹或布雷默浪丹的该药学上可接受的盐。
59.如项目56所述的用途，其中该配制品包括在约1.25和1.75mg之间的布雷默浪丹或布雷默浪丹的该药学上可接受的盐。
60.如项目56所述的用途，其中该配制品是包括布雷默浪丹乙酸盐和甘油的水性溶液。
61.如项目56所述的用途，其中该配制品是基本上由布雷默浪丹乙酸盐和2.5％甘油(w/v)组成的水性溶液。
62.如项目61所述的用途，其中包括布雷默浪丹乙酸盐的该水性溶液在布雷默浪丹的水性溶液中包括约6％和12％(w/w)之间的乙酸。
63.如项目61所述的用途，其中该配制品在约5.0的pH，并且另外包括一种或更多种用以调节pH的试剂。
64.如项目63所述的用途，其中该一种或更多种用以调节pH的试剂包括盐酸和氢氧化钠。
65.布雷默浪丹或布雷默浪丹的药学上可接受的盐在制备用于治疗女性性功能障碍的组合物中的用途，其中所述组合物包括不超过约1.75mg的布雷默浪丹或布雷默浪丹的该药学上可接受的盐，当该组合物被给予时，其通过皮下注射给予。
66.如项目65所述的用途，其中该组合物包括不超过1.25mg的布雷默浪丹或布雷默浪丹的该药学上可接受的盐。
67.如项目65所述的用途，其中该组合物包括在约1.00和1.75mg之间的布雷默浪丹或布雷默浪丹的该药学上可接受的盐。
68.如项目65所述的用途，其中该组合物包括在约1.25和1.75mg之间的布雷默浪丹或布雷默浪丹的该药学上可接受的盐。
69.如项目65所述的用途，其中该组合物是包括布雷默浪丹乙酸盐和甘油的水性溶液。
70.如项目65所述的用途，其中该组合物是基本上由布雷默浪丹乙酸盐和2.5％甘油(w/v)组成的水性溶液。
71.如项目69所述的用途，其中包括布雷默浪丹乙酸盐的该水性溶液在布雷默浪丹的水性溶液中包括约6％和12％(w/w)之间的乙酸。
72.如项目70所述的用途，其中该组合物是在约5.0的pH，并且另外包括一种或更多种用以调节pH的试剂。
73.如项目72所述的用途，其中该一种或更多种用以调节pH的试剂包括盐酸和氢氧化钠。
74.一种预填充的剂量单位，包括不超过约1.75mg的布雷默浪丹的乙酸盐的水性溶液。
75.如项目74所述的预填充的剂量单位，另外包括一种预填充注射器。
76.如项目74所述的预填充的剂量单位，另外包括一个适合于在皮下给予药物递送装置中使用的药筒。
77.如项目74所述的预填充的剂量单位，另外包括2.5％甘油(w/v)。
78.如项目75所述的预填充的剂量单位，其中该水性溶液在布雷默浪丹的水性溶液中包括约6％和12％(w/w)之间的乙酸。
79.如项目78所述的预填充的剂量单位，其中该水性溶液基本上由布雷默浪丹乙酸盐和2.5％甘油(w/v)组成。
80.如项目79所述的预填充剂量单位，其中该水性溶液是在约5.0的pH，并且另外包括一种或更多种用以调节pH的试剂。
81.如项目80所述的预填充的剂量单位，其中该一种或更多种用以调节pH的试剂包括盐酸和氢氧化钠。
82.布雷默浪丹或布雷默浪丹的药学上可接受的盐在制备用于治疗被诊断患有女性性功能障碍并期望性行为的女性患者中的女性性功能障碍同时降低或最小化与布雷默浪丹的给予相关的副作用的组合物中的用途，
当该组合物被给予时，其通过皮下注射以足以在该女性患者中在给予布雷默浪丹后60分钟之内导致不超过约120ng/mL的布雷默浪丹的血浆峰浓度的量给予至该女性患者，从而治疗女性性功能障碍同时降低或最小化不希望的副作用。
83.如项目82所述的用途，其中布雷默浪丹的血浆峰浓度是至少约60ng/mL。
84.如项目82或83所述的用途，其中该血浆峰浓度不超过约100ng/mL。
85.如项目82所述的用途，其中该副作用包括以下项的一种或更多种：恶心、潮红、头痛、收缩压的变化、舒张压的变化、心率的变化、呕吐、以及高血压。
86.如项目82所述的用途，当该组合物通过皮下注射给予时，不超过1.25mg的布雷默浪丹或布雷默浪丹的该药学上可接受的盐被给予。
87.如项目82所述的用途，当该组合物被给予时，约1.00和1.75mg之间的布雷默浪丹或布雷默浪丹的该药学上可接受的盐被给予。
88.如项目82所述的用途，当该组合物被给予时，约1.25和1.75mg之间的布雷默浪丹或布雷默浪丹的该药学上可接受的盐被给予。
89.如项目82所述的用途，其中该组合物是包括布雷默浪丹乙酸盐和甘油的水性溶液。
90.如项目89所述的用途，其中该组合物是基本上由布雷默浪丹乙酸盐和2.5％甘油(w/v)组成的水性溶液。
91.如项目90所述的用途，其中包括布雷默浪丹乙酸盐的该水性溶液在布雷默浪丹的水性溶液中包括约6％和12％(w/w)之间的乙酸。
92.如项目91所述的用途，其中该组合物在约5.0的pH，并且另外包括一种或更多种用以调节pH的试剂。
93.如项目92所述的用途，其中该一种或更多种用以调节pH的试剂包括盐酸和氢氧化钠。
94.如项目82所述的用途，其中该女性患者是绝经前的。
95.如项目82所述的用途，其中该女性患者是绝经后的。
96.如项目82所述的用途，其中在皮下注射给予该组合物后60分钟之内布雷默浪丹的血浆峰浓度的变异性是小于30的％CV。
97.如项目82或96所述的用途，其中在皮下注射给予该组合物后60分钟之内布雷默浪丹的血浆峰浓度的变异性小于在鼻内给予一种等效剂量的布雷默浪丹或布雷默浪丹的该药学上可接受的盐后60分钟之内布雷默浪丹的血浆峰浓度的变异性。
98.如项目97所述的用途，其中在皮下注射给予该组合物后60分钟之内布雷默浪丹的血浆峰浓度的变异性是小于30的％CV。
99.如项目97或98所述的用途，其中在鼻内给予布雷默浪丹或布雷默浪丹的该药学上可接受的盐后60分钟之内布雷默浪丹的血浆峰浓度的变异性是大于30的％CV。
100.如项目96、97、98或99所述的用途，其中布雷默浪丹的血浆峰浓度的变异性是在患者群体中确定的。
101.一种组合物，该组合物包括不超过1.75mg的布雷默浪丹或布雷默浪丹的药学上可接受的盐。
附图的若干视图的简要说明
附图并入本说明书中并形成本说明书的一部分，说明了本发明的一个或更多个实施例，并且与说明书一起用来解释本发明的原理。这些附图仅为了说明本发明的一个或更多个优选的实施方式的目的，并且不应被解释为限制本发明。在附图中：
图1是显示以一种水性溶液鼻内给予5、7.5、10、12.5和15mg的布雷默浪丹，以及以一种水性溶液皮下给予2.5mg的布雷默浪丹后所产生的以ng/mL所度量的布雷默浪丹的血浆峰浓度的标绘图。
图2是显示在健康成年男性中以一种水性溶液皮下给予0.3(○)、1.0(□)、3.0(◇)、5.0(三角，顶点向上)、7.5(倒三角，定点向下)以及10(●)mg的布雷默浪丹后，随着时间的推移(X轴，以小时计)布雷默浪丹的平均血浆浓度(以ng/mL计)(Y轴)的标绘图。
图3是显示在被诊断患有FSD的绝经前妇女中以一种水性溶液皮下给予0.75、1.25和1.75mg的布雷默浪丹后，随着时间的推移布雷默浪丹的平均血浆浓度(以ng/mL计)的标绘图。
图4A是在实例1的研究中双盲研究药物的家庭式使用者(at-home user)之间的从双盲基线至研究结束的令人满意的性事件(SSE)的平均变化的图。用于筛选月(未处理月)和基线月(安慰剂月)的SSE的平均绝对数分别在0.7至0.8以及1.5至1.9的范围内。对于1.75mg剂量P<0.05，如通过Van Elteren测试所确定的。
图4B是在实例1的研究中双盲研究药物的家庭式使用者之间的从双盲基线至研究结束的女性性功能指数(FSFI)总得分的平均变化的图。用于筛选月(未处理月)和基线月(安慰剂月)的平均绝对FSFI得分分别在17.09至18.22以及21.52至22.75的范围内。总的可能得分是从2至36。得分越高表示性功能的水平就越高。对于1.25mg剂量，P<0.05并且对于1.75mg剂量P<0.01，如通过Van Elteren测试所确定的。
图4C是在实例1的研究中双盲研究药物的家庭式使用者之间的从双盲基线至研究结束的女性性痛苦量表-欲望/唤醒/性高潮(FSDS-DAO)中平均降低的总得分的图。用于筛选月(未处理月)和基线月(安慰剂月)的平均绝对FSDS-DAO得分分别在38.9至41.7以及30.5至33.2的范围内。总得分可以在0至60的范围内。得分越高，与性功能障碍相关联的痛苦就越大。对于1.75mg剂量P<0.001，如通过Van Elteren测试所确定的。
图5A是在实例1的研究中双盲研究药物的家庭式使用者之间的从双盲基线至研究结束的FSFI的欲望子域的平均变化的图。**p<0.01，如通过ANCOVA、ANOVA或Van Elteren测试所确定的。
图5B是在实例1的研究中双盲研究药物的家庭式使用者之间的从双盲基线至研究结束的FSFI的唤醒子域的平均变化的图。**p<0.01，如通过ANCOVA、ANOVA或Van Elteren测试所确定的。
图5C是在实例1的研究中双盲研究药物的家庭式使用者之间的从双盲基线至研究结束的FSDS-DAO(项目13)的欲望子域的平均变化的图。**p<0.01，如通过ANCOVA、ANOVA或Van Elteren测试所确定的。
图5D是在实例1的研究中双盲研究药物的家庭式使用者之间的从双盲基线至研究结束的FSDS-DAO(项目14)的唤醒子域的平均变化的图。*p<0.05，如通过ANCOVA、ANOVA或Van Elteren测试所确定的。
图6A是在实例1的研究中被诊断具有混合HSDD/FSAD的双盲研究药物的家庭式使用者之间的从双盲基线至研究结束的FSFI总得分的平均变化的图。*p<0.05，如通过威尔科克森秩和检验(Wilcoxon rank-sum test)所确定的。
图6B是在实例1的研究中被诊断仅具有HSDD的双盲研究药物的家庭式使用者之间的从双盲基线至研究结束的FSFI总得分的平均变化的图。**p<0.01，如通过威尔科克森秩和检验所确定的。
图7A是在实例1的研究中使用皮下给予安慰剂(◆)或0.75(■)、1.25(▲)或1.75(●)mg的布雷默浪丹持续一段3个月时期的FSFI总得分自基线随着时间的推移的平均变化的标绘图。
图7B是在实例1的研究中使用皮下给予安慰剂(◆)或0.75(■)、1.25(▲)或1.75(●)mg的布雷默浪丹持续一段3个月时期的FSDS-DAO总得分自基线随着时间的推移变化的平均变化的标绘图。
图8是利用从实例1的试验研究的就诊5和7的组合数据，对于零至两个小时的Cmax(ng/mL)对AUC(小时乘以ng/mL)的标绘图，说明这些参数之间存在一种线性关系。
发明详细说明
定义。在进行本发明的描述之前，某些术语是如在此所阐明的来定义。
在本发明中所使用的“氨基酸”(“amino acid”和“amino acids”)以及在本说明书和权利要求中所使用的这些术语包括已知的天然发生的蛋白质氨基酸，将它们通过常见的三个首字母缩写以及单个字母缩写来提及。通常参见《合成肽：用户指南》(Synthetic Peptides:A User's Guide)，格兰特(G.A.Grant)编辑，弗里曼公司(W.H.Freeman&Co.)，纽约，1992，将该参考文献中的教导(包括在11至24页所阐明的正文和表)通过引用结合在此。如以上所阐明的，术语“氨基酸”还包括以下各项的立体异构体和修饰：天然发生的蛋白质氨基酸、非蛋白质氨基酸、翻译后经修饰的氨基酸、酶促合成的氨基酸、衍生的氨基酸、设计成模拟氨基酸的构建体或结构体、以及类似物。经修饰的和非天然氨基酸通常被描述于以上所引用的《合成肽：用户指南》(Synthetic Peptides:A User's Guide)；赫鲁比(V.J.Hruby)，奥贝迪(F.Al-Obeidi)和史蒂芬(W.Kazmierski)：《生物化学期刊》(Biochem.J.)268：249-262，1990；以及托妮奥洛(C.Toniolo)：《国际肽和蛋白质研究杂志》(Int.J.Peptide Protein Res.)35：287-300，1990中；将所有这些参考文献的教导通过引用结合在此。
在根据本发明的化合物的列表中，这些氨基酸残基具有其常规的含义，如《美国专利审查指南》(Manual of Patent Examining Procedure)第8版于第2400章所给出的。因此，“Nle”是正亮氨酸；“Asp”是天冬氨酸；“His”是组氨酸；“D-Phe”是D-苯丙氨酸；“Arg”是精氨酸；“Trp”是色氨酸；并且“Lys”是赖氨酸；“Ac”是指乙酰化的[(CH3)-CO-]的一个肽或氨基酸序列。
如在药物组合物中的术语“组合物”旨在包括一种包括一种或更多种活性成分以及组成载体的一种或更多种惰性成分的产品，以及由任何两种或更多种成分的组合、复合或聚集，或由一种或更多种成分的解离，或由一种或更多种成分的其他类型的反应或相互作用直接或间接产生的任何产品。因此，在本发明中利用的药物组合物包括通过将一种活性成分与一种或更多种药学上可接受的载体混合而制成的任何组合物。
“性功能障碍”表示抑制或损伤正常性功能(包括性交)的任何病症。该术语不限于生理学病症，并且包括精神性病症或者感知障碍而无病理学或障碍的正规诊断。性功能障碍包括雄性哺乳动物中的ED以及雌性哺乳动物中的FSD。“勃起功能障碍”(ED)是一种涉及雄性哺乳动物不能实现功能性勃起、射精或两者的障碍。因此，勃起功能障碍与阳萎是同义的，并且包括不能获得或维持用于性交的足够强直的勃起。
“女性性功能障碍”(FSD)在DSM-IV中被公认为定义FSD的四种主要障碍：性欲降低、性唤醒降低、交媾困难和难以达到性高潮。为了诊断和治疗的目的，可以进一步定义FSD包括女性性唤醒障碍(FSAD)和性欲减退障碍(HSDD)。针对女性性功能障碍的行业指南草 案：用于治疗的药物产品的临床研发，美国食品与药品管理局，2000年5月，列出四个公认的FSD组分：性欲降低；性唤醒降低；交媾困难；以及持久性难以达到或不能达到性高潮，其具有与个人痛苦相关联的组分，如通过受影响的妇女所确定的。女性性功能障碍还可以包括抑制性高潮以及疼痛或性交困难的交媾困难。女性性功能障碍包括但不限于多个种类的疾病、病症和障碍，包括HSDD、性快感缺乏、性唤醒障碍、交媾困难和阴道痉挛。性欲减退障碍包括一个障碍，其中性幻想和对性行为的欲望是持续地或循环地减少或缺乏，从而导致显著的痛苦或人际困难。性欲减退障碍可能与长期存在的关系中的厌烦或者苦恼、抑郁症、酒精或精神药物的依赖、处方药的副作用、或者荷尔蒙不足有关。性快感缺乏包括降低或缺乏性行为的快乐。性快感缺乏可能由抑郁症、药物、或人际因素所引起。性唤醒障碍可能由减少的雌激素、疾病、或用利尿药、抗组胺药、抗抑郁药、或抗高血压剂进行的治疗所引起。交媾困难和阴道痉挛是性疼痛障碍，通过由入侵所产生的痛苦来表征，并且可能例如由降低润滑、子宫内膜炎、盆腔炎、炎症性肠病或泌尿道问题的药物所引起。
黑皮质素受体“激动剂”意指一种内源性或药物物质或化合物(包括诸如布雷默浪丹的化合物)，该化合物可与黑皮质素受体相互作用并且起始包括但不限于腺苷酸环化酶表达、黑皮质素受体的特征的药理学反应。
通过缩写“％CV”意指变异系数，其是标准差(SD)与平均数的比率，表示为一个百分比。
在说明书和权利要求中，其中存在每个剂量的布雷默浪丹或布雷默浪丹的一种药学上可接受的盐的重量的一个参考(诸如例如给予1.75mg布雷默浪丹或布雷默浪丹的一种药学上可接受的盐)，应理解的是，此类重量是净肽重量，即在药学上可接受的盐的实例中该盐的净重。
临床应用。
在此披露的方法和药物组合物可以用于医疗应用以及畜牧或兽医应用。典型地，这些方法用于人类，确切地包括女性人类，但还可以用于其他哺乳动物。术语“患者”旨在表示哺乳动物个体，并且因此贯穿本说明书和在权利要求中使用。本发明的主要应用涉及人类女性患者，但本发明可以应用于实验室用动物、农畜、动物园动物、野生动物、宠物动物、体育用动物或其他动物。
本发明的化合物。
在本发明的一个优选实施例中，该黑皮质素受体激动剂是：
Ac-Nle-环(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH(布雷默浪丹)
布雷默浪丹肽具有化学式C50H68N14O10并且净分子量为1025.18。这个肽可以通过常规方式(包括固相或液相技术)合成，并且通过HPLC纯化至大于99％纯度，从而产生一种在水中的透明、无色溶液。布雷默浪丹的结构是：
在本发明的一个实施例中，布雷默浪丹通过固相合成进行合成并且根据本领域已知的方法进行纯化。可以使用多个众所周知的程序中任一项，利用多种树脂和试剂来制备布雷默浪丹。
布雷默浪丹可以呈任何药学上可接受的盐的形式。本发明的化合物的酸加成盐是在一种适合的溶剂中从肽和过量的酸(诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、琥珀酸或甲磺酸)制备的。乙酸盐形式是尤其有用的。
在一个优选的实施例中，布雷默浪丹是一种乙酸盐形式，并且配制在一种缓冲水溶液(包括丙三醇)中，并预包装在一种注射器及自动注射器装置中。在可替代的实施例中，布雷默浪丹是任何药学上可接受的盐形式，并且是在任何药学上可接受的水性溶液中配制的，该水性溶液任选地包括一种或更多种盐(诸如氯化钠)、一种或更多种酸(诸如柠檬酸)、以及一种或更多种另外的成分(包括纤维素或其衍生物、糖类或多糖类(诸如右旋糖)和多种多样的表面活化剂、螯合剂和防腐剂)中的任一种。
本申请与美国专利号6,579,968(申请号09/606,501)、6,794,489(申请号10/040,547)、7,176,279(申请号10/638,071)、7,235,625(申请号11/139,730)、7,417,027(申请号10/756,212)、7,473,760(申请号11/267,271)和7,897,721(申请号12/348,489)相关，并且通过引用将前述每个的传授内容(包括说明书、权利要求和申请历史档案(prosecutionhistory))结合在此，如同完全阐明一样。
布雷默浪丹的用途。在使用经由静脉内、鼻内和皮下途径给予布雷默朗丹的总计30场临床试验中，超过2500名受试者已经接受了布雷默朗丹。进行的大多数研究是被诊断患有勃起功能障碍的男性。鼻内给予布雷默浪丹证明在具有FSAD的绝经前妇女和绝经后妇女中有前途的临床活动。然而，与皮下给予相比，使用鼻内给予在布雷默浪丹Cmax和浓度-时间曲线下面积(AUC)中观察到显著的变异性，如在图1(数据来源于鼻内或皮下给予布雷默浪丹的男性)中总体上所示的。
在健康的成年男性群体中皮下给予布雷默浪丹的药物代谢动力学研究中，皮下给予后15分钟之内，在血浆中观察到可量化的布雷默浪丹浓度，其中在给予后0.50到1.0小时出现中位数T最大。参见图2。将T最大值的结果在多种剂量的布雷默浪丹的皮下给予(SC)和鼻腔给予(IN)之间进行比较，如在图1中所示的。在使用鼻内给予的布雷默浪丹血浆峰值中有实质性的和显著的变异性，然而皮下注射2.5mg的剂量导致基本上更紧密的布雷默浪丹血浆峰浓度，而具有很少或没有预定义的参数之外的偏移。
与安慰剂相比，在具有FSAD的绝经前和绝经后妇女中在两个阶段的2次试验中，鼻内的布雷默浪丹显示增加性欲和性唤醒。然而，在绝经前和绝经后的妇女中，与安慰剂相比，鼻内的布雷默浪丹的使用与增加的不良事件有关联，其中与安慰剂的61.1％相比，92.5％的接受布雷默浪丹的绝经前受试者报告至少一件不良事件，并且与安慰剂的47.7％相比，100％的接受布雷默浪丹的绝经后受试者报告至少一件不良事件。在布雷默浪丹绝经前组中，42.5％的受试者由于高血压、恶心、呕吐或肌痛而中断。受试者接受10mg鼻内剂量的布雷默浪丹，其中确定绝经前受试者具有平均血浆浓度为88.5±51.9ng/mL并且％CV为58.6，并且确定绝经后受试者具有平均血浆浓度为93.2±68.5ng/mL并且％CV为73.5。在给药后30分钟，所有妇女的最小和最大血浆浓度水平在0.0ng/mL至207.0ng/mL的范围内。在临床给药后，经历呕吐和/或恶心的受试者比没有经历这些症状的受试者具有基本上更高的布雷默浪丹的药物代谢动力学浓度。此外，通过药物代谢动力学浓度组分层的受试者唤醒的速率和欲望成功率的水平显示在具有50至<100ng/mL之间的布雷默浪丹浓度受试者中自基线至选定的就诊的受试者唤醒速率和欲望成功率水平的变化比具有更低或更高布雷默浪丹浓度的受试者更大。
在确定健康成年女性受试者的最大耐受剂量的双盲、安慰剂-对照的、单剂量、剂量递增阶段1研究中，通过皮下注射给予自0.3至5.0mg(0.3、1.0、3.0和5.0mg)的布雷默浪丹的剂量。然而，本研究确切地排除具有诊断出FSD的妇女，并且因此不能确定用于治疗FSD的有效剂量。该研究确实利用一种药效学效应的测量，定义为在视觉性刺激的存在下，性唤醒反应的增加，如使用阴道光学体积描记术(使用吉尔(Geer)计量器设备)通过阴道血流量所测量的，该阴道光学体积描记术测量阴道脉冲幅度。然而，通过这个测量，仅在接受3和5mg的布雷默浪丹的受试者中观察到一种统计学上显著的药理学效应，而与安慰剂或在0.3或1.0mg剂量的布雷默浪丹下观察的基线相比没有明显的药理学效应。
在下文如实例1所披露的该研究之前，没有进行过使用皮下给予检查针对FSD的疗效的研究。如以上所讨论的在使用正常女性志愿者的阶段1研究中，仅在布雷默浪丹的3mg或更高的皮下剂量下观察到一种药理学效应。
然而不旨在通过任何具体理论进行束缚，据信布雷默浪丹可以主要经由中枢神经系统作用机制在生殖器区域中以最小的神经支配或作用治疗FSD。这种作用机制不同于治疗男性性功能障碍的作用机制，在后者中疗效与生殖器区域中的神经支配或作用强烈相关，并且特异性地诱导勃起。
在本发明的一个方面，在皮下注射给予后60分钟之内的血浆峰浓度的变异性是小于约30、或可替代地小于约25、或可替代地小于约20的％CV。在鼻内给予后60分钟之内的血浆峰浓度变异性是大于约25、或可替代地大于约30、或可替代地大于约40、或可替代地大于约50、或可替代地大于约60、或可替代地大于约70的％CV。
使用皮下给予的不良事件。将皮下给药在5次阶段1试验(3次在女性中，2次在男性中)以及一次阶段2试验(男性)中进行检测。与单剂量的SC布雷默浪丹给予(试验-14、-06、以及-10)相关联的最常见的不良事件是嗜睡(30％)、潮红(15％)、恶心(19％)和呕吐(10％)。
在男性中的一次试验中，在5-mg剂量水平下6个受试者中有1个，在7.5mg剂量水平下6个受试者中有1个，并且在10-mg剂量水平下6个受试者中有3个经历了轻度或中度强度的呕吐并且延迟6至15个小时。呕吐可以用肌肉内注射昂丹司琼(一种5-羟色胺3拮抗剂)来解决。4和6mg的单一皮下的布雷默浪丹剂量通过具有ED和预先存在高血压的男性受试者显示出改善的耐受性。
在对肥胖妇女进行的研究中，对于总计45次计划的剂量，剂量方案包括每天3次皮下注射布雷默浪丹或安慰剂持续15天。在第1天，首次剂量是1.25mg，随后的剂量为1.0mg。在第2至第15天，每日首次剂量是2.5mg，每日第二和第三剂量为2.0mg。在这个研究中，没有进行性反应的测量。三个受试者分别由于呕吐(安慰剂组)、高血压(在每日给药之前注意到的，布雷默浪丹组)和恶心(布雷默浪丹组)的不良事件而过早从试验中撤出，其所有被评估为中等强度并且很可能(呕吐和高血压)或可能(恶心)与试验药物有关。所有3个事件由试验结论解决。参与该试验的所有受试者经历至少1次治疗突发不良事件并且所有受试者经历至少1次治疗相关的不良事件。
确定疗效。在确定药物的疗效和用于治疗FSD的疗法的临床试验中，利用多个经过验证的患者报告的结果问卷调查表中的任一个。这些包括：
可以使用电子日志设备用于受试者完成问卷调查表(包括但不限于FSEP-R问卷调查表)使用，其可以在诊所外面(在家)在性接触后完成。
预填充的注射器和自动注射器设备的使用。在一个方面，可以利用一个预填充的注射器，任选地使用一个自动注射器设备，允许患者迅速地和简单地自主给予一种皮下剂量的布雷默浪丹。布雷默浪丹注射液，一种用于皮下注射的肠胃外的药物产品，在包含2.5％w/v甘油的水性系统中在pH 5下进行配制。将其封装在一次性使用的I型玻璃1mL的预填充的注射器中，该注射器具有固定的二分之一英寸29号计量注射针(配备有一个针盾并且用灰色Flurotec活塞塞子闭合)。其次，该主要容器配备有用于驱动的活塞杆和安全设备以防止在使用后意外接近该针。填充每个单位以递送0.3mL的最小体积。
下面是在生产药物产品中所使用的所有组分的清单：
·布雷默浪丹API
·甘油，USP植物级
·盐酸，用于pH调节的NF(如果需要的话)
·氢氧化钠，用于pH调节的NF(如果需要的话)
·注射用水，注射用USP或无菌水，USP
布雷默浪丹注射药物产品的定量组成
*净布雷默浪丹(无水的，游离碱当量)
用于皮下注射的布雷默浪丹药物产品被封装在一次性使用的具有Flurotec活塞塞子、用于驱动的柱塞杆和塑料安全设备的预填充注射器中。这些封装组件进一步在以下描述：
注射器：BD Hypak SCF 1mL长注射器筒，具有29G x1/2”5斜针、配制品BD260(主容器关闭，无菌的，干净的并且是可随时填充的)(BD，富兰克林湖，新泽西州，美国)
塞子：BD Hypak NSCF 1mL长活塞塞子，Flurotec Daikyo包衣的配制品W4023(主容器关闭，无菌的，干净的并且是可随时填充的)(BD，富兰克林湖，新泽西州，美国)
活塞杆：BD Hypak 1mL长活塞杆聚丙烯(位于关闭的主容器之外，未经灭菌的)。(BD，富兰克林湖，新泽西州，美国)
自动注射器：YpsoMate，用于预填充注射器的自动注射器设备，由Ypsomed公司(伯格多夫(Burgdorf)，瑞士)生产。
实例1
用固定剂量水平以及被设计成确定通过皮下注射于具有FSAD和/或HSDD的绝经前女性中的适当的布雷默浪丹剂量的多中心、安慰剂对照、随机、平行组试验在家用的条件下进行。受试者在临床中接受一种单次剂量的安慰剂(受试者盲的)，随后在家接受4周的受试者盲的安慰剂治疗(受试者按照需要自我给药治疗)。然后，继续符合该试验的受试者接受2个临床剂量的随机治疗(双盲；相距大约一周)，随后在家接受12周的双盲治疗(受试者按照需要自己给药治疗)。这些受试者的基线特征在以下表1中示出。
表1.受试者基线特征
aN＝97。
FSAD，女性性唤醒障碍；HSDD，性欲减退障碍；SD，标准差。
将受试者随机分配(1:1:1:1)到四个研究治疗组中的一组(安慰剂或使用0.75、1.25或1.75mg净重剂量的布雷默浪丹)。随机化在首次临床剂量的双盲治疗之前即刻发生。以0.3mL体积提供呈预填充注射器的研究药物和安慰剂，指导受试者自我给药至前大腿或腹部。
在临床给药的安慰剂和随机化治疗组后，进行了动态血压监测。包括三个阶段的动态血压监测，第一阶段是自单次临床剂量的安慰剂之前至之后24小时(确立一个基线)；第二和第三阶段自各自2个单次临床剂量的双盲治疗(在彼此间隔14天之内给予)之前和之后24小时发生。在各自临床布雷默浪丹单次剂量的治疗(仅双盲的)之前和之后0.5、1.0和2.0小时收集用于药物代谢动力学分析的血液样本，以便允许分析浓度-响应关系。
招募的受试者是满足FSAD、HSDD或混合FSAD/HSDD诊断标准的绝经前妇女，该诊断标准利用了包括按照后天获得性(对比终身的)和泛化(对比情境化)两者的性功能障碍分类的诊断筛选指南。招募的受试者先前已经具有性“功能的；”，即持续至少2年的一段时间在过去某一个时间点在性行为和/或正常水平的欲望期间经历了性唤醒。以下表2显示了在双盲基线处的FSD度量，双盲基线定义了一个改性意向治疗(修改的ITT)群体。
表2.在双盲基线处的受试者的FSD度量
a对于SSE，N＝85。
b对于SSE，N＝73。
向招募的受试者提供一种具有完成每次性接触的FSEP-R问卷调查表的说明书的电子日志系统(eDiary)。在选定的临床受访中，受试者完成了包括SIDI-F、FSDS-DAO、FSFI、GAQ和WITS-9的其他评估问卷调查。此外，进行了不同的生命体征度量并且在选定的临床受访中采集血液和尿液样本。
对327名具有FSD的绝经前妇女的初次端点数据分析显示在研究期间，服用布雷默浪丹剂量(从在基线1.6增加至2.4的平均变化；合并1.25mg和1.75mg剂量)对比安慰剂(从在基线1.7增加至1.9的平均变化)的女性中令人满意的性事件(SSE)的频率的临床上有意义的和统计学上显著的改善(p＝0.018)，从而导致使用布雷默浪丹的SSE的50％增加对比使用安慰剂的12％。该研究通过展示SSE的数量中从基线到研究结束时的变化中临床上有意义的和统计学上显著的改善来满足其初次端点。将测量周期定义为在治疗的最后4周期间的事件数量减去在基线阶段期间的事件数量，将结果报告为妇女服用两个最高布雷默浪丹剂量水平对比安慰剂的合并结果。下面显示了针对三个布雷默浪丹剂量和合并的1.25和1.75mg布雷默浪丹在测量阶段的SSE变化的p值：
布雷默浪丹(合并的1.25和1.75mg对比安慰剂)p＝0.0180
布雷默浪丹(1.75mg对比安慰剂) p＝0.0215
布雷默浪丹(1.25mg对比安慰剂) p＝0.0807
布雷默浪丹(0.75mg对比安慰剂) p＝0.4430
关键二次端点的初步分析显示接受布雷默浪丹对比安慰剂(从基线至研究结束的平均变化；合并的1.25mg和1.75mg布雷默浪丹剂量)的患者中临床上有意义的和统计学上显著的改善：
·改善了总体性功能，如通过女性性功能指数(FSFI)所测量的。FSFI是一个19项问卷调查表，其提供经一段较长回忆期的变化的额外测量。
οFSFI总得分改善(平均变化为3.55对比1.88，p＝0.0017)。
·降低的与性功能障碍有关的相关痛苦，如通过女性性痛苦量表-DAO(FSDS-DAO)所测量的。FSDS-DAO 15项问卷调查表被设计成评估和量化与FSD有关的个人痛苦的变化。
οFSDS-DAO总得分改善(平均变化为-11.1对比-6.8，p＝0.036)。
FSDS总得分和FSFI总得分各自是显著与剂量(分别为p＝0.00277和0.00767)相关；SSE数量与实际的剂量之间的相关性是不显著的。关键疗效端点和重量归一化的剂量(mg/kg)之间的关系显示FSDS-DAO总得分和重量归一化的剂量在统计学上显著相关。FSFI总得分趋向于一种在统计学上显著的相关性。仅仅FSDS-DAO总得分是显著地与Cmax相关的。FSDS-DAO总得分和FSFI总得分两者都是显著地与AUC(0-2h)(p≤0.0485)相关。因此，FSDS-DAO总等分与Cmax的相关性和FSDS-DAO总得分和FSFI总得分与AUC(0-2h)的相关性一样在统计学上是显著的。相应地，1.75mg剂量是用于疗效的最佳剂量。
平均药物代谢动力学参数通过布雷默浪丹剂量和就诊来确定，所述参数包括Cmax确定(在给予后0.5或1小时处的最高ng/mL浓度)以及在两小时处和对于每组受试者的一个子集在四小时处的AUC确定。这些结果在以下表3中示出。
表3.依据布雷默浪丹剂量和就诊的平均药物代谢动力学参数
％CV，变异系数；AUC，曲线下面积；Cmax，观察到的最大浓度；对于比AUC(0-2h)少的受试者，计算了AUC(0-4h)，因为通过研究期间的方案修改，消除4小时血液样本。
通过平均每个时间点(0.5、1、2和4小时)处的浓度计算了对于平均曲线的Cmax，并且将其在图3中示出。
Cmax和AUC之间有一种高度相关性，并且这些参数之间存在一种线性关系，如图8所示。因此，当评估与剂量、疗效或安全相关的PK时，可以使用任一参数。
基于单盲皮下安慰剂和两个剂量的随机化研究药物的依序监督式给药，在所有受试者中表征血压的平均变化。对于平均变化的初次分析是从单盲安慰剂至随机药物的变化中的治疗组之间的差异(第2次就诊对比第5/7次就诊)。这些变化汇总在表4中。在每个剂量组中有86至100名受试者。
表4.治疗组平均血压变化与单盲安慰剂期间相应周期的平均血压变化的差异(与安慰剂)
缩写：BMT，布雷默浪丹；DBP，舒张压；HR-BP，心率-血压；SBP，收缩压；V，就诊。星号表示P≤0.05。
将疗效结果通过剂量和FSD诊断绘制在图6A-图6B中。在所有关键的端点上，探索性分析表明了与安慰剂对比，在仅HSDD以及混合的HSDD/FSAD亚组中在1.25mg、1.75mg和/或合并的1.25/1.75mg处的统计学上的显著疗效或临床上的显著趋势。
数据还显示FSFI和FSDS-DAO的自基线得分的平均变化在第三个治疗月中仍增加，如图7A至图7B所示。此外，一个探索性分析显示更高百分比的给予布雷默浪丹(与安慰剂对比)的女性具有对于FSFI和FSDS-DAO总得分水平高于26.5和18的研究结束的得分。
在研究药物治疗期间最常见的不良事件(在任何组中发生率>5％)是恶心、潮红和头痛。药物治疗的受试者显著地在给药的4小时之内具有约2mm Hg的血压变化；满足预定义的血压退回标准的患者均匀分布在该研究的安慰剂组和活性组之间。7个严重的不良事件中没有一个被认为与布雷默浪丹治疗相关。
布雷默浪丹给予导致收缩压和舒张压的小量增加，在1.75mg剂量组中具有3.15mmHg(就诊5和7的平均值)的最大收缩压变化。对于仅2个高剂量组，0至4小时的变化在统计学上不同于安慰剂(95％ CI不相交0)。重要的是，收缩压的增加被局限于在布雷默浪丹给予后的第一个4小时。在所有情况下，4至8小时的间隔和以后的间隔与安慰剂没有统计差异。
收缩压和舒张压的小变化伴随着每分钟3至6次之间心跳的心率降低。这些变化是在统计学上可分离的，并且发生在布雷默浪丹给予后0和8小时之间。虽然不知道这些变化是否代表对血压增加的压力感受性反射、一个中枢突、或多个突的某一组合，可获得的数据表明脉冲和脉冲-血压产物的减少可以在生理上是适应的并且降低任何潜在的收缩压同时小量增加引起的心脏风险。
虽然在药物治疗患者的收缩压中自基线的最大变化有增加数目的异常值，这些事件的持续时间非常有限。在15分钟的动态血压监测评估期间的询问时间间隔允许此类偏差的最大持续时间的定义。如可以从以下表5看到的，高于10mm Hg的收缩压的低变化持续了大于30分钟，然而15mm Hg或更高的收缩压的增加持续不超过30分钟。不选择这些包括关于伴随的活动、伴随的药物或其他潜在的临床贡献因素的数据。此类变化的临床显著性(如果有的话)是小的。
表5.依据持续时间的收缩压位移
缩写：Δ，变化；BMT，布雷默浪丹；SBP，收缩压。
布雷默浪丹在试验期间是耐受良好的。在布雷默浪丹组中更频繁报告的最常见的治疗突发不良事件类型是面部潮红、恶心、呕吐和头痛。该研究对395名患者进行了给药。总计26名患者基于分布在所有组(N＝26，安慰剂：6，布雷默浪丹组-0.75mg：4，1.25mg：9，1.75mg：7)中的预设的血压变化标准而中断该研究。总计19名患者基于分布在所有组(N＝19，安慰剂：5，布雷默浪丹组-0.75mg：2，1.25mg：4，1.75mg：8)中的不良事件而中断该研究。最常见的导致中断的不良事件(除满足血压标准外)是潮红、恶心和呕吐。基于由独立数据安全监测委员会的安全审查，在该研究期间没有鉴别出显著安全问题或关注点。没有归因于布雷默浪丹的严重不良事件的报告。在双盲研究阶段期间的不良事件在以下表6示出。
表6.双盲治疗期间的不良事件
a列出的类型是在任何剂量下布雷默浪丹使用者之中的具有≥5％发生率的那些。
b列出的类型是跨给药组在>1布雷默浪丹使用者中发生的那些。
因此，在具有FSD的绝经前女性中，在家以1.25和1.75mg SC自我给予布雷默浪丹在减少痛苦、增加唤醒和欲望、以及增加SSE的数目方面是有效的，具有稳健的剂量反应和跨所有关键端点的一致性效应。疗效发现于HSDD和混合的HSDD/FSAD群体两者中。这些改善持续贯穿治疗周期，表明患者在治疗三个月后可以能够继续改善。接受布雷默浪丹的女性比安慰剂治疗的女性更有可能达到对于FSFI和FSDS-DAO两者的关键得分临界值。布雷默浪丹总体上是耐受性良好的。
实例2
在具有FSAD的绝经前和绝经后女性中比较实例1的研究与之前的布雷默浪丹的鼻内研究的结果显示了对于疗效和不良事件的显著不同的参数。将关于绝经前女性在安慰剂对照、随机、双盲、平行组、家庭式探索性研究以评估在具有女性性唤醒障碍(FSAD)的受试者中鼻内给予布雷默浪丹的疗效中的结果针对实例1的研究结果进行比较。在鼻内研究中，对总计76名绝经前受试者进行随机化，其中40名受试者将接受布雷默浪丹并且36名将接受安慰剂。用布雷默浪丹治疗的22名受试者和用安慰剂治疗的29名受试者完成了该研究，其中16名(40％)接受布雷默浪丹的受试者由于不良事件而中断该研究。将其与实例1的研究相比较，其中如通过表6所示的，仅8％的1.75mg皮下剂量的受试者由于不良事件而中断。
在鼻内研究中，绝经前女性自我给予一种10mg鼻内剂量。在给药后30分钟，这导致Cmax平均值为88.5±51.9ng/mL，中位数Cmax为81.1ng/mL，％CV为58.6，最小Cmax为0ng/mL以及最大Cmax为207ng/mL。相比之下，在实例1的研究中，在1.75mg皮下剂量水平处，平均Cmax是77.2±19.5ng/mL，中位数是78ng/mL，％CV是25，最小是15ng/mL且最大是115ng/mL。
在鼻内研究中，在临床给药后经历呕吐、恶心或两者的受试者比没有经历这些症状的受试者具有基本上更高的布雷默浪丹的pK浓度。因此，使用鼻内给予的pK变异性对不良事件具有直接的影响，并且促成不良事件。类似地，通过pK浓度组分层的受试者唤醒的速率和欲望成功率的水平显示在具有50至<100ng/mL之间的布雷默浪丹浓度受试者中的鼻内研究中从基线至第3次和第4次就诊的受试者唤醒速率和欲望成功率水平变化比具有更低或更高布雷默浪丹浓度的受试者更大。因此，与给予1.25mg或1.75mg皮下剂量相比，使用鼻内给予的有效剂量的变异性促成不良事件增加和疗效降低两者。
虽然本发明已经具体参考这些优选的实施例进行了详细描述，但其他实施例可以实现相同的结果。本发明的变化和修改对本领域的普通技术人员将是显而易见的，并且旨在涵盖所有此类修改和等效物。以上所引用的所有参考文献、申请、专利以及公开的全部披露内容特此通过引用结合。

Claims (12)

1.一种包含布雷默浪丹或其药学上可接受的盐的组合物在制备用于治疗被诊断患有女性性功能障碍但期望性行为的女性患者中的女性性功能障碍的药物的用途，所述用途包括通过皮下注射以一种足以在所述女性患者中在给予布雷默浪丹后60分钟之内导致不超过约120ng/mL的血浆峰浓度的量向所述女性患者给予包含布雷默浪丹或布雷默浪丹的药学上可接受的盐的所述组合物，其中给予1.00mg和1.75mg之间的布雷默浪丹或布雷默浪丹的药学上可接受的盐，优选地1.25mg和1.75mg之间，从而治疗女性性功能障碍。
2.根据权利要求1所述的用途，其中布雷默浪丹的血浆峰浓度是至少约60ng/mL且不超过约120ng/mL，优选地不超过约100ng/mL。
3.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中通过皮下注射给予在1.00mg和不超过1.25mg之间的布雷默浪丹或布雷默浪丹的药学上可接受的盐。
4.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中该组合物是包括布雷默浪丹乙酸盐和甘油的水性溶液。
5.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中该组合物是基本上由布雷默浪丹乙酸盐和2.5％甘油(w/v)组成的水性溶液。
6.根据权利要求5所述的用途，其中在布雷默浪丹的水性溶液中，所述布雷默浪丹乙酸盐包含约6％和12％(w/w)之间的乙酸。
7.根据权利要求6所述的用途，其中该组合物在约5.0的pH，并且另外包括一种或更多种用以调节pH的试剂。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述一种或更多种用以调节pH的试剂包括盐酸和氢氧化钠。
9.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中该女性患者是绝经前的或绝经后的。
10.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中在皮下注射给予后60分钟之内血浆峰浓度的变异性是小于30的％CV，和/或小于在鼻内给予等效剂量的布雷默浪丹或布雷默浪丹的药学上可接受的盐后60分钟之内的血浆峰浓度的变异性。
11.根据权利要求10所述的用途，其中在皮下注射给予后60分钟之内血浆峰浓度的变异性是小于30的％CV，或其中在鼻内给予后60分钟之内血浆峰浓度的变异性是大于30的％CV。
12.根据权利要求10或权利要求11所述的用途，其中血浆峰浓度的变异性是在患者群体中确定的。
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