RU2825641C2 - Способ повышения терапевтической эффективности фексапотида трифлутата при лечении снмп - Google Patents

Abstract

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к способам повышения терапевтической эффективности фексапотида трифлутата у пациентов с симптомами со стороны нижних мочевыводящих путей. Способ повышения терапевтической эффективности фексапотида трифлутата (FT) посредством улучшения по меньшей мере одного из среднего изменения пиковой скорости потока (Qmax) от исходного уровня и/или ингибирования ухудшения/обструкции потока мочи при определении по неспособности обеспечивать объем мочи >125 мл, у пациентов, имеющих симптомы со стороны нижних мочевыводящих путей (СНМП), при этом способ улучшает по меньшей мере одно из среднего изменения Qmax по сравнению с исходным уровнем и/или ухудшение/обструкцию потока мочи при определении по неспособности обеспечивать объем мочи >125 мл, в количестве, превышающем соответствующее улучшение у пациентов, которым вводили ту же общую дозу FT или двойную общую дозу FT за одно введение, где способ включает: (a) идентификацию и выбор пациентов, имеющих обструктивные СНМП; (b) первоначальное введение первой композиции, содержащей 2,5 мг FT, пациенту, нуждающемуся в этом, и выбранному в вышеприведенном a); и c) последующее введение второй композиции, содержащей 2,5 мг FT, пациенту по меньшей мере более чем через один год после первого введения. Способ повышения терапевтической эффективности FT в улучшении по меньшей мере ноктурии у пациентов, имеющих СНМП, при этом способ улучшает по меньшей мере ноктурию в большей степени, чем улучшение ноктурии у пациентов, которым вводили ту же общую дозу FT за одно введение, где способ включает: (a) идентификацию и выбор пациентов, имеющих симптомы раздражения в качестве СНМП;(b) введение первой композиции, содержащей 2,5 мг FT, пациенту, выбранному в вышеприведенном a); и (c) введение второй композиции, содержащей 2,5 мг FT, пациенту по меньшей мере более чем через один год после введения первой композиции. Способ повышения терапевтической эффективности FT в лечении обструктивных симптомов у пациентов с СНМП, при этом способ улучшает по меньшей мере один обструктивный симптом в качестве СНМП, в количестве, превышающем соответствующее улучшение у пациентов, которым вводили ту же общую дозу FT или двойную общую дозу FT за одно введение, где способ включает: (a) идентификацию и выбор пациентов, имеющих обструктивные симптомы в качестве СНМП; (b) введение первой композиции, содержащей 2,5 мг FT пациенту, идентифицированному и выбранному в вышеприведенном a); и (c) введение второй композиции, содержащей 2,5 мг FT, пациенту по меньшей мере через один год после введения первой композиции. Вышеуказанная группа изобретений позволяет улучшить терапевтическую эффективность фексапотида трифлутата и качество жизни пациентов с СНМП. 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 6 табл., 3 пр.

Description

СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

[0001] Настоящая заявка содержит Список последовательностей, предоставленный в электронной форме в формате ASCII и, таким образом, он включен в настоящее описание посредством ссылки в полном объеме.

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0002] Настоящей заявке испрашивается приоритет по патентной заявке США № 16/410639, поданной 13 мая 2019 года, содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки в полном объеме.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

1. Область, к которой относятся варианты осуществления

[0003] Варианты осуществления включают способы повышения терапевтической эффективности фексапотида трифлутата ("FT") путем введения композиции, содержащей FT, по меньшей мере два раза на протяжении некоторого периода времени, где лечение является более эффективным, чем введение единой дозы FT в количестве 1X, 2X или 4X относительно индивидуального количества, вводимого каждый раз. Более конкретно, варианты осуществления включают способы повышения терапевтической эффективности FT при лечении СНМП путем введения сначала FT, а затем введения FT по меньшей мере один раз по меньшей мере через один год после первого введения.

2. Описание уровня техники

[0004] Суть многих медицинских способов лечения и процедур вовлекает удаление или разрушение вредоносной или нежелательной ткани. Примеры таких способов лечения включают хирургическое устранение злокачественного или предзлокачественного роста, разрушение метастазирующих опухолей посредством химиотерапии и уменьшение гиперплазии желез (например, предстательной железы). Другие примеры включают удаление нежелательных волос на лице, удаление бородавок и удаление нежелательной жировой ткани.

[0005] Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) является частой у пожилых мужчин и имеет симптомы, которые влияют на качество жизни, в том числе препятствуют активности и ощущению благополучия. ДГПЖ может быть прогрессирующей с риском задержки мочи, инфекций, конкрементов в мочевом пузыре и почечной недостаточности. Хотя многие мужчины с симптомами от мягких до умеренных живут хорошо без вмешательства, вызывающие беспокойство симптомы и осложнения могут прогрессировать в другие, что приводит к медикаментозной терапии или хирургической операции.

[0006] Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) является гистологическим диагнозом, который относится к незлокачественной пролиферации гладкомышечных и эпителиальных клеток предстательной железы. Lee C, et al., "Intrinsic and extrinsic факторы controlling benign prostatic growth," Prostate, 1997;31:131-138; Auffenberg GB, et al., "Established medical therapy for benign prostatic hyperplasia," Urol Clin North Am,. 2009; 36:443-459. Точная этиология неизвестна. Прогрессирование ДГПЖ может приводить к доброкачественному увеличению предстательной железы (ДУПЖ), которое определяется по размеру предстательной железы (патологическому). Приблизительно у 50% мужчин с гистологической ДГПЖ развивается ДУПЖ. ДУПЖ может в конечном итоге вызывать обструкцию выходного отверстия мочевого пузыря (ОВОМП), которая также называется доброкачественной обструкцией предстательной железы (ДОПЖ), если она ассоциирована с ДУПЖ. ОВОМП и ДОПЖ определяются уродинамическими показателями. Некоторые пациенты могут иметь ДУПЖ, но не иметь значительных СНМП, в то время как у других пациентов могут присутствовать СНМП и происходить значительное ухудшение QoL, но без наличия ДУПЖ и/или ДГПЖ. Park, H.J., et al., "Urinary Tract Symptoms (LUTS) Secondary to Benign Prostatic Hyperplasia (ДГПЖ)., World J. Mens Health, No. 31(3), 193-207 (2013).

[0007] Симптомы со стороны нижних мочевыводящих путей (СНМП) у мужчин с увеличением предстательной железы, главным образом, классифицируют на 2 основных типа симптомов: 1. симптомы "раздражения" также называемые симптомами "наполнения"; и 2) "обструктивные", также называемые симптомами "опорожнения". Симптомы раздражения/наполнения включают императивный позыв к мочеиспусканию, более высокую частоту мочеиспускания и никтурию (необходимость более частого мочеиспускания после засыпания ночью). Обструктивные симптомы опорожнения включают слабую струю мочи, необходимость проталкивания или напряжения для эвакуации мочи, ощущение неполного опорожнения после мочеиспускания и остановку и начало мочеиспускания несколько раз в ходе опорожнения. К наиболее беспокоящим из этих симптомов относится никтурия, которая приводит к плохому качеству сна и другим проблемам, таким как хроническая усталость и беспокойство для супруг.

[0008] В США и Европе было разработано руководство для помощи врачам при лечении СНМП, ДГПЖ и СНМП/ДГПЖ. Oelke M, et al., European Association of Urology, Eur. Urol. 2013 Jul; 64(1):118-40. В руководстве обсуждаются варианты лечения от бдительного выжидания (WW) для мужчин, у которых присутствуют симптомы, но отсутствует настолько выраженное беспокойство, чтобы потребовалось медикаментозное лечение или хирургическое вмешательство, до медикаментозного лечения и до хирургического вмешательства. Руководство по медикаментозному лечению включает применение альфа-блокаторов (антагонисты альфа-адренергических рецепторов), ингибиторов 5-альфа-редуктазы (5ARI), антимускариновых средств (антихолинэргетики), ингибиторов PDE5 (тадалафил), комбинированных способов терапии и аналогов вазопрессина. Также рекомендуется применение комбинированных способов терапии, таких как альфа-блокатор с 5ARI или антимускариновое средство.

[0009] Хирургическое лечение предстательной железы, такое как трансуретральная резекция предстательной железы, показано мужчинам с абсолютными показаниями или резистентной к медикаментозному лечению ДГПЖ, СНМП или острой задержкой мочи (ОЗМ). Показания для хирургической операции включают тяжелые состояния, такие как задержка мочи, макрогематурия, инфекция мочевыводящих путей и камни в мочевом пузыре. Минимально инвазивные способы лечения включают трансуретральную микроволновую терапию и трансуретральную иглотерапию. Альтернатива катетеризации для мужчин, которым не может быть выполнена хирургическая операция, включает простатические стенты. Несмотря на различные доступные возможности лечения, остается неудовлетворенная медицинская потребность в эффективных и безопасных средствах для лечения этих беспокоящих симптомов, некоторые из которых могут быть вызваны увеличением предстательной железы, что может приводить к более серьезным проблемам, таким как хронические инфекции мочевыводящих путей, недержание, острая или хроническая задержка мочи и почечная недостаточность.

[0010] Некоторые средства, известные тем, что они обладают способностью разрушать и, таким образом, либо способствовать удалению, либо ингибировать дальнейший рост вредоносных или нежелательных клеток и тканей, описаны в патентной заявке США № 14/808713, поданной 24 июля 2015 года, под названием: METHODS OF REDUCING THE NEED FOR SURGERY IN PATIENTS SUFFERING FROM BENIGN PROSTATIC HYPERPLASIA; патентной заявке США № 14/606683, поданной 27 января 2015 года, под названием: METHOD OF TREATING DISORDERS REQUIRING DESTRUCTION OR REMOVAL OF CELLS, заявке США № 14/738551, поданной 12 июня 2015 года, под названием: COMBINATION COMPOSITIONS FOR TREATING DISORDERS REQUIRING REMOVAL OR DESTRUCTION OF UNWANTED CELLULAR PROLIFERATIONS, публикациях патентных заявок США № 2007/0237780 (на данный момент отпавшая); 2003/0054990 (теперь патент США № 7172893); 2003/0096350 (теперь патент США № 6924266); 2003/0096756 (теперь патент США № 7192929); 2003/0109437 (теперь патент США № 7241738); 2003/0166569 (теперь патент США № 7317077); 2005/0032704 (теперь патент США № 7408021) и 2015/0148303 (теперь патент США № 9243035), содержание каждой из которых включено в настоящее описание в качестве ссылок в полном объеме.

[0011] Одним из средств, описанных в этих документах, является фексапотид трифлутат, или FT. Было показано, что FT снижает рост железистых клеток предстательной железы. В клинических испытаниях, направленных на лечение ДГПЖ и некоторых из ее симптомов, общее улучшение в случае FT было более выраженным, чем при лечении плацебо, после длительных наблюдений.

[0012] Существует потребность в лечении, которое может привести к улучшению СНМП без рисков и побочных эффектов традиционных медикаментозных способов терапии или хирургического вмешательства. Также существует потребность в способах лечения, которые могут улучшать вызывающие раздражение симптомы наполнения и/или обструктивные симптомы опорожнения СНМП без рисков и побочных эффектов общепринятой медикаментозной терапии или хирургического вмешательства.

[0013] На протяжении настоящего описания, включая приведенное выше описание уровня техники, любые и все общедоступные документы, описанные в настоящем описании, включая любые и все опубликованные патентные заявки США, конкретно включены в качестве ссылок в полном объеме. Вышеуказанное описание уровня техники не предусматривается никоим образом в качестве допущения, что какой-либо из документов, описанных в настоящем описании, включая находящиеся на рассмотрении патентные заявки США, является документом уровня техники для настоящего изобретения. Более того, предполагается, что приведение в настоящем описании каких-либо недостатков, ассоциированных с описанными продуктами, способами и/или устройствами, не ограничивает варианты осуществления. Действительно, аспекты вариантов осуществления могут включать определенные признаки описанных продуктов, способов и/или устройств без их описанных недостатков.

СУЩНОСТЬ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

[0014] В данной области остается потребность в новых менее токсичных и менее частых (например, избегание необходимости принимать лекарственные средства каждый день или раз в неделю) способах лечения для улучшения качества жизни пациентов, имеющих СНМП. Также в данной области остается потребность в таких способах лечения, которые улучшают вызывающие раздражение симптомы наполнения и/или обструктивные симптомы опорожнения у пациентов с СНМП. Варианты осуществления удовлетворяют эти потребности.

[0015] Настоящее изобретение частично основано на открытии, что определенные пептиды, включая конкретный пептид, описываемый с помощью аминокислотной последовательности Ile-Asp-Gln-Gln-Val-Leu-Ser-Arg-Ile-Lys-Leu-Glu-Ile-Lys-Arg-Cys-Leu (фексапотид трифлутат или "FT"), способны вызывать значительное улучшение симптомов нижних мочевыводящих путей (СНМП), и, более конкретно, улучшение вызывающих раздражение симптомов наполнения и/или обструктивных симптомов опорожнения у пациентов с СНМП. Настоящее изобретение также основано частично на открытии, что определенные способы введения FT обеспечивают усиленную терапевтическую эффективность FT при лечении связанных с СНМП нарушений. В частности, варианты осуществления включают способы повышения терапевтической эффективности FT путем введения композиций, содержащих FT, по меньшей мере два раза на протяжении периода времени, где способ введения количества X FT по меньшей мере два раза является более эффективным, чем однократное введение дозы FT в количестве 1X, 2X или 4X. Более конкретно, варианты осуществления включают способы повышения терапевтической эффективности FT путем первоначального введения FT, а затем введения FT по меньшей мере еще один раз по меньшей мере через один год после первого введения.

[0016] Композиции можно вводить внутримышечно, перорально, внутривенно, внутрибрюшинно, внутримозговым путем (интрапаренхиматозным путем), интрацеребровентрикулярным путем, внутриопухолевым путем, в очаг повреждения, внутрикожным путем, интратекально, интраназальным путем, внутриглазным путем, внутриартериальным путем, местно, трансректально, трансперитонеальным путем, трансдермальным путем, через аэрозоль, инфузионным путем, посредством болюсной инъекции, имплантируемого устройства, системы с замедленным высвобождением и т.д. Альтернативно пептид FT может быть экспрессирован in vivo путем введения гена, который экспрессирует пептид, путем введения вакцины, которая индуцирует такое продуцирование, или путем введения клеток, бактерий или вирусов, которые экспрессируют пептид in vivo вследствие генной модификации или иным образом.

[0017] Другой вариант осуществления включает способ улучшения никтурии путем введения композиции, содержащей количество X FT по меньшей мере два раза на протяжении периода, составляющего по меньшей мере один год, где способ обеспечивает повышение среднего изменения частоты никтурии от исходного уровня, превышающее повышение среднего изменения частоты никтурии от исходного уровня, достигаемое путем введения только один раз композиции, содержащей количество 1X и 2X FT.

[0018] Другой вариант осуществления включает способ улучшения среднего изменения пиковой скорости потока мочи (Qmax) от исходного уровня путем введения композиции, содержащей количество X FT по меньшей мере два раза на протяжении периода, составляющего по меньшей мере один год, где способ обеспечивает повышение среднего изменения пикового скорости потока мочи (Qmax) от исходного уровня, превышающее среднее изменение пиковой скорости потока мочи (Qmax) от исходного уровня, достигаемое путем введения только один раз композиции, содержащей количество 2X и/или 4X FT.

[0019] Другой вариант осуществления относится к способу ингибирования ухудшения/обструкции потока мочи при определении по неспособности обеспечивать объем мочи >125 мл (независимо от объема предшествующего перорального приема воды) путем введения композиции, содержащей количество X FT по меньшей мере два раза на протяжении периода, составляющего по меньшей мере один год, где способ ингибирует ухудшение/обструкцию потока мочи на величину, превышающую ингибирование, достигаемое путем введения только один раз композиции, содержащей количество 2X и 4X FT.

[0020] Как вышеуказанное общее описание, так и приведенное ниже подробное описание, являются иллюстративными и поясняющими, и предназначены для обеспечения дальнейшего пояснения заявленных вариантов осуществления. Другие задачи, преимущества и признаки будут хорошо понятны специалистам в данной области из приведенного ниже подробного описания вариантов осуществления.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

[0021] Перед описанием вариантов осуществления, понятно, что настоящее изобретение не ограничивается конкретной описанной методологией, протоколами, клеточными линиями, векторами и реагентами, поскольку они могут варьироваться. Также следует понимать, что терминология, используемая в настоящем описании, приведена только для цели описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения объема настоящих вариантов осуществления, которые ограничиваются только прилагаемой формулой изобретения.

[0022] Термины и выражения, используемые в настоящем описании, определены, как указано ниже, если нет иных указаний. На протяжении настоящего описания форма единственного числа включает множественное число упоминаемым объектов, если контекст явно не указывает на иное. Таким образом, например, указание на "клетку-хозяина" включает указание на множество таких клеток-хозяев, и указание на "антитело" представляет собой указание на одно или несколько антител и их эквивалентов, известных специалистам в данной области, и т.д.

[0023] Аминокислоты и аминокислотные остатки, описанные в настоящем описании, могут быть приведены в соответствии с однобуквенным или трехбуквенным кодом, приведенным в таблице ниже.

Таблица 1

Аминокислота	Однобуквенное обозначение	Трехбуквенное обозначение
Аланин	A	Ala
Аргинин	R	Arg
Аспарагин	N	Asn
Аспарагиновая кислота	D	Asp
Цистеин	C	Cys
Глутамин	Q	Gln
Глутаминовая кислота	E	Glu
Глицин	G	Gly
Гистидин	H	His
Изолейцин	I	Ile
Лейцин	L	Leu
Лизин	K	Lys
Метионин	M	Met
Фенилаланин	F	Phe
Пролин	P	Pro
Серин	S	Ser
Треонин	T	Thr
Триптофан	W	Trp
Тирозин	Y	Tyr
Валин	V	Val

[0024] Фексапотид трифлутат ("FT"), как используют в настоящем описании, означает 17-мерный пептид, имеющий аминокислотную последовательность: Ile-Asp-Gln-Gln-Val-Leu-Ser-Arg-Ile-Lys-Leu-Glu-Ile-Lys-Arg-Cys-Leu (SEQ ID NO. 1). FT описан в патентах США № 6924266; 7241738; 7317077; 7408021; 7745572; 8067378; 8293703; 8569446 и 8716247, и публикациях патентных заявок США № 2017/0360885; 2017/0020957; 2016/0361380 и 2016/0215031. Описание этих патентов и опубликованных заявок включено в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме.

FT соответствует:

SEQ ID NO.1: IDQQVLSRIKLEIKRCL или Ile-Asp-Gln-Gln-Val-Leu-Ser-Arg-Ile-Lys-Leu- Glu-Ile-Lys-Arg-Cys-Leu.

[0025] Термин "фрагмент" относится к белку или полипептиду, который состоит из непрерывной подпоследовательности аминокислотной последовательности белка или пептида и включает встречающиеся в природе фрагменты, такие как варианты сплайсинга и фрагменты, образовавшиеся в результате природной протеазной активности in vivo. Такой фрагмент может быть укорочен на N-конце, С-конце и/или внутри (например, посредством естественного сплайсинга). Такие фрагменты могут быть получены с N-концевым метионином или без него. Термин "фрагмент" включает фрагменты, как идентичные, так и различные, одного и того же белка или пептида с общей или не общей аминокислотной последовательностью, соединенные вместе либо прямо, либо через линкер. Специалист в данной области способен выбрать подходящий фрагмент для применения в вариантах осуществления без излишнего экспериментирования с использованием руководства и методик, описанных в настоящем описании.

[0026] Термин "вариант" относится к белку или полипептиду, в котором присутствует одна или несколько аминокислотных замен, делеций и/или инсерций по сравнению с аминокислотной последовательностью белка или пептида и включает встречающиеся в природе аллельные варианты или варианты альтернативного сплайсинга белка или пептида. Термин "вариант" включает замену одной или нескольких аминокислот в пептидной последовательности на сходную или гомологичную аминокислоту(ы) или несходную аминокислоту(ы). Существует множество шкал, по которым аминокислоты могут быть ранжированы как сходные или гомологичные (Gunnar von Heijne, Sequence Analysis in Molecular Biology, p. 123-39 (Academic Press, New York, N.Y. 1987). Предпочтительные варианты включают замены на аланин в одном или нескольких аминокислотных положениях. Другие предпочтительные замены включают консервативные замены, которые имеют малый эффект или не имеют эффекта на общий суммарный заряд, полярность или гидрофобность белка. Консервативные замены указаны в таблице 2 ниже.

Таблица 2

Консервативные аминокислотные замены

Основные:	аргинин лизин гистидин
Кислотные:	глутаминовая кислота аспарагиновая кислота
Незаряженные полярные:	глутамин аспарагин серин треонин тирозин
Неполярные:	фенилаланин триптофан цистеин глицин аланин валин пролин метионин лейцин изолейцин

В таблице 3 приведена другая схема аминокислотных замен:

Таблица 3

Первоначальный остаток	Замены
Ala	gly;ser
Arg	lys
Asn	gln;his
Asp	glu
Cys	ser
Gln	asn
Glu	asp
Gly	ala;pro
His	asn;gln
Ile	eu;val
Leu	ile;val
Lys	arg;gln;glu
Met	leu;tyr;ile
Phe	met;leu;tyr
Ser	thr
Thr	ser
Trp	tyr
Tyr	trp;phe
Val	ile;leu

[0027] Другие варианты могут состоять из менее консервативных аминокислотных замен, таких как выбор остатков, которые более значительно отличаются их эффектом на поддержание (a) структуры полипептидного остова в области замены, например, такой как конформация листа или спирали, (b) заряда или гидрофобности молекулы в участке-мишени, или (c) объема боковой цепи. Как правило, ожидают, что замены, которые будут иметь более выраженный эффект на функцию, представляют собой замены, в которых (a) глицин и/или пролин замещен другой аминокислотой или удален или встроен; (b) гидрофильный остаток, например, серил или треонил, заменяет (или заменен на) гидрофобный остаток, например, лейцил, изолейцил, фенилаланил, валил или аланил; (c) остаток цистеин заменяет (или заменен на) любой другой остаток; (d) остаток, имеющий электроположительную боковую цепь, например, лизил, аргинил или гистидил, заменяет (или заменен на) остаток, имеющий электроотрицательный заряд, например, глутамил или аспартил; или (e) остаток, имеющий объемную боковую цепь, например, фенилаланин, заменяет (или заменен на) остаток, не имеющий такой боковой цепи, например, глицин. Другие варианты включают варианты, предназначенные для получения нового участка(ов) гликозилирования и/или фосфорилирования, или варианты, предназначенные для удаления существующего участка(ов) гликозилирования и/или фосфорилирования. Варианты включают по меньшей мере одну аминокислотную замену в участке гликозилирования, участке протеолитического расщепления и/или остатка цистеина. Варианты также включают белки и пептиды с дополнительными аминокислотными остатками до или после аминоксилотной последовательности белка или пептида на линкерных пептидах. Например, остаток цистеина может быть добавлен как на N-конец, так и на C-конец FT, чтобы обеспечить циклизацию пептида посредством образования дисульфидной связи. Термин "вариант" также охватывает полипептиды, которые имеют аминокислотную последовательность FT с по меньшей мере одной и вплоть до 25 или более дополнительных аминокислот, фланкирующих либо 3'-конец, либо 5'-конец пептида.

[0028] Термин "производное" относится к химически модифицированному белку или полипептиду, которые химически модифицированы либо посредством природных процессов, таких как процессинг и другие посттрансляционные модификации, но также способами химической модификации, например, такими как добавление одной или нескольких молекул полиэтиленгликоля, сахаров, фосфатов и/или других таких молекул, где молекула или молекулы не связаны естественным образом с белками дикого типа или FT. Производные включают соли. Такие химические модификации хорошо описаны в основных справочниках и в более подробных монографиях, а также в многотомной научной литературе, и они хорошо известны специалистам в данной области. Будет понятно, что один и тот же тип модификации может присутствовать в одной и той же или различной степени в нескольких участках данного белка или полипептида. Также данный белок или полипептид может содержать множество типов модификаций. Модификации могут происходить в любом месте белка или пептида, в том числе в пептидном остове, боковых цепях аминокислот и на N- или С-концах. Модификации включают, например, ацетилирование, ацилирование, ADP-рибозилирование, амидирование, ковалентное присоединение флавина, ковалентное присоединение части гема, ковалентное присоединение нуклеотида или нуклеотидного производного, ковалентное присоединение липида или производного липида, ковалентное присоединение фосфотидилинозитола, поперечное сшивание, циклизацию, образование дисульфидных связей, деметилирование, образование ковалентных поперечных связей, образование цистеина, образование пироглутамата, формилирование, гамма-карбоксилирование, гликозилирование, образование GPI-якоря, гидроксилирование, йодирование, метилирование, миристоилирование, окисление, протеолитический процессинг, фосфорилирование, пренилирование, рацемизацию, гликозилирование, присоединение липидов, сульфатацию, гамма-карбоксилирование остатков глутаминовой кислоты, гидроксилирование и ADP-рибозилирование, селеноилирирование, сульфатацию, опосредуемое транспортной РНК присоединение аминокислот к белкам, такое как аргинилирование и убиквитинилирование. См., например, Proteins--Structure And Molecular Properties, 2nd Ed., T. E. Creighton, W. H. Freeman and Company, New York (1993) and Wold, F., "Posttranslational Protein Modifications: Perspectives and Prospects," pgs. 1-12 in Posttranslational Covalent Modification Of Proteins, B. C. Johnson, Ed., Academic Press, New York (1983); Seifter et al., Meth. Enzymol. 182:626-646 (1990) and Rattan et al., "Protein Synthesis: Posttranslational Modifications and Aging," Ann. N.Y. Acad. Sci. 663: 48-62 (1992). Термин "производные" включает химические модификации, приводящие к тому, что белок или полипептид становится разветвленным или циклическим, с ветвлением или без него. Циклические, разветвленные и разветвленные кольцевые белки или полипептиды могут быть результатом посттрансляционных природных процессов, а также могут быть целиком получены синтетическими способами.

[0029] Термин "гомолог" относится к белку, который по меньшей мере на 60 процентов идентичен FT по его аминокислотной последовательности при определении стандартными способами, которые обычно используются для сравнения сходства в положениях аминокислот двух полипептидов. Степень сходства или идентичности между двумя белками можно без труда вычислять известными способами, включая, но не ограничиваясь ими, способы, описанные в Computational Molecular Biology, Lesk, A. M., ed., Oxford University Press, New York, 1988; Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Smith, D. W., ed., Academic Press, New York, 1993; Computer Analysis of Sequence Data, Part I, Griffin, A. M., and Griffin, H. G., eds., Humana Press, New Jersey, 1994; Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G., Academic Press, 1987; Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. and Devereux, J., eds., M Stockton Press, New York, 1991; и Carillo H. and Lipman, D., SIAM, J. Applied Math., 48:1073 (1988). Предпочтительные способы определения идентичности предназначены для обеспечения наибольшего соответствия между тестируемыми последовательностями. Способы определения идентичности и сходства закодированы в общедоступных компьютерных программах.

[0030] Предпочтительные компьютерные программы, пригодные для определения идентичности и сходства между двумя последовательностями, включают, но не ограничиваются ими, пакет программ GCG (Devereux, J., et al., Nucleic Acids Research, 12(1): 387 (1984)), BLASTP, BLASTN, and FASTA, Atschul, S. F. et al., J. Molec. Biol., 215: 403-410 (1990). The BLAST X program is publicly available from NCBI and other sources (BLAST Manual, Altschul, S., et al., NCBI NLM NIH Bethesda, Md. 20894; Altschul, S., et al., J. Mol. Biol., 215: 403-410 (1990). В качестве примера, с использованием компьютерного алгоритма, такого как GAP (Genetic Computer Group, University of Wisconsin, Madison, Wis.), два белка или полипептида, подлежащих определению процентной идентичности последовательностей, выравнивают для максимального соответствия их соответствующих аминокислот ("охват совпадения", определяемый алгоритмом).

[0031] В алгоритме используется штраф за внесение делеции (который вычисляют как произведение 3 и средней диагонали; "средняя диагональ" представляет собой среднее значение диагонали используемой матрицы сравнения; "диагональ" представляет собой оценку или число, которые присваиваются каждому абсолютному соответствию аминокислот конкретной матрицей сравнения), и штраф за продолжение делеции (который обычно представляет собой {частное (1/10)}, умноженное на штраф за внесение делеции), а также матрица сравнения, такая как PAM 250 или BLOSUM 62. Алгоритм также может использовать стандартную матрицу сравнения (см. Dayhoff et al. in: Atlas of Protein Sequence and Structure, vol. 5, supp.3 for the PAM250 comparison matrix; see Henikoff et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA, 89:10915-10919 для матрицы сравнения BLOSUM 62). Затем алгоритм вычисляет процентную идентичность. Гомологи, как правило, имеют одну или несколько аминокислотных замен, делеций и/или инсерций по сравнению с белком или пептидом, в зависимости от ситуации.

[0032] Термин "слитый белок" относится к белку, где один или несколько пептидов слиты рекомбинантными способами или химически конъюгированы (в том числе ковалентно и нековалентно) с белком, таким как (но не ограничиваясь ими) антитело или фрагмент антитела, такой как Fab-фрагмент или короткоцепочечный Fv. Термин "слитый белок" также относится к мультимерам (т.е. димеры, тримеры, тетрамеры и мультимеры высшего порядка) пептидов. Такие мультимеры включают гомомерные мультимеры, содержащие один пептид, гетеромерные мультимеры, содержащие более одного пептида, и гетеромерные мультимеры, содержащие по меньшей мере один пептид и по меньшей мере один другой белок. Такие мультимеры могут быть результатом гидрофобных, гидрофильных, ионных и/или ковалентных ассоциаций, связей или соединений, могут быть образованы поперечным сшиванием с использованием линкерных молекул или могут быть связаны непрямо, например, посредством образования липосом.

[0033] Термин "пептидный миметик" или "миметик" относится к биологически активным соединениям, которые имитируют биологическую активность пептида или белка, но более не являются пептидными по химической природе, т.е. они более не содержат никаких пептидных связей (т.е. амидных связей между аминокислотами). В данном случае, термин "пептидный миметик" используется в более широком значении для включения молекул, которые более не являются полностью пептидными по своей природе, таких как псевдопептиды, полупептиды и пептидоиды. Примеры пептидных миметиков в этом более широком значении (где часть пептида заменена структурой, лишенной пептидных связей) описаны ниже. Независимо от того, являются ли они полностью или частично непептидными, пептидные миметики в соответствии с вариантами осуществления обеспечивают пространственное расположение реакционноспособных химических частей, которое в высокой степени сходно с трехмерным расположением активных групп в пептиде, на котором пептидный миметик основан. В результате этой сходной геометрии активных центров пептидный миметик имеет эффекты на биологические системы, которые являются сходными с биологической активностью пептида.

[0034] Пептидные миметики согласно вариантам осуществления предпочтительно являются по существу сходными в отношении как трехмерной формы, так и биологической активности, с пептидами, описанными в настоящем описании. Примеры способов структурной модификации пептида для получения пептидного миметика, известных в данной области, включают инверсию хиральных центров основной цепи, приводящую к структурам D-аминокислотных остатков, которые могут, в частности, на N-конце, приводить к повышенной устойчивости к протеолитической деградации без неблагоприятного влияния на активность. Пример приведен в статье "Tritriated D-ala.sup.1-Peptide T Binding", Smith C. S. et al., Drug Development Res., 15, pp. 371-379 (1988). Вторым способом является изменение циклической структуры для повышения стабильности, такое как межцепочечные имиды и лактамы N-C (Ede et al. in Smith and Rivier (Eds.) "Peptides: Chemistry and Biology", Escom, Leiden (1991), pp. 268-270). Пример этого являются конформационно ограниченные тимопентин-подобные соединения, такие как соединения, описанные в патенте США № 4457489 (1985), Goldstein, G. et al., содержание которого включено в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме. Третьим способом является замена пептидных связей в пептиде псевдопептидными связями, которые обеспечивают резистентность к протеолизу.

[0035] Описан ряд псевдопептидных связей, которые, как правило, не влияют на структуру и биологическую активность пептида. Одним из примеров этого подхода является подстановка псевдопептидных ретроинверсо-связей ("Biologically active retroinverso analogues of thymopentin", Sisto A. et al in Rivier, J. E. and Marshall, G. R. (eds) "Peptides, Chemistry, Structure and Biology", Escom, Leiden (1990), pp. 722-773) and Dalpozzo, et al. (1993), Int. J. Peptide Protein Res., 41:561-566, включенные в настоящее описание в качестве ссылок). В соответствии с этой модификацией аминокислотные последовательности пептидов могут быть идентичны последовательностям пептидов, описанным выше, за исключением того, что одна или несколько пептидных связей заменены псевдопептидной ретроинверсо-связью. Предпочтительно большинство N-концевых пептидных связей являются замещенными, поскольку замещение обеспечивает устойчивость к протеолизу экзопептидазами, действующими на N-конец. Дополнительные модификации также можно вносить путем замены химических групп аминокислот другими химическими группами сходной структуры. Другой подходящей псевдопепдиной связью, о которой известно, что она повышает устойчивость к ферментативному расщеплению без потери или с малой потерей биологической активности, является восстановленная изостерная псевдопептидная связь (Couder, et al. (1993), Int. J. Peptide Protein Res., 41:181-184, включенная в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме).

[0036] Таким образом, аминокислотные последовательности этих пептидов могут быть в остальном идентичными последовательности FT за исключением того, что одна или несколько пептидных связей заменены изостерной псевдопептидной связью. Предпочтительно большинство N-концевых пептидных связей заменены, поскольку такое замещение обеспечивает устойчивость к протеолизу экзопептидазами, действующим на N-конце. Синтез пептидов с одной или несколькими восстановленными изостерными псевдопептидными связями известен в данной области (Couder, et al. (1993), цитированная выше). Другие примеры включают внесение кетометиленовых или метилсульфидных связей для замены пептидных связей.

[0037] Пептоидные производные пептидов представляют собой другой класс пептидных миметиков, которые сохраняют важные структурные детерминанты для биологической активности, но, тем не менее, лишены пептидных связей, тем самым сообщая устойчивость к протеолизу (Simon, et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:9367-9371, включенная в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме). Пептоиды представляют собой олигомеры N-замещенных остатков глицина. Был описан ряд N-алкильных групп, каждая из которых соответствует боковой цепи природной аминокислоты (Simon, et al. (1992), цитированная выше). Некоторые или все из аминокислот пептидов могут быть заменены N-замещенным глицином, соответствующим замененной аминокислоте.

[0038] Термин "пептидный миметик" или "миметик" также включает обратные D-пептиды и энантиомеры, как определено ниже.

[0039] Термин "обратный D-пептид" относится к биологически активному белку или пептиду, состоящему из D-аминокислот, расположенных в обратном порядке по сравнению с последовательностью L-аминокислот пептида. Таким образом, С-концевой остаток пептида из L-аминокислот становится N-концевым для пептида из D-аминокислот и т.д. Например, пептид ETESH становится H_dS_dE_dT_dE_d, где E_d, H_d, S_d и T_d представляют собой D-аминокислоты, соответствующие L-аминокислотам E, H, S и T, соответственно.

[0040] Термин "энантиомер" относится к биологически активному белку или пептиду, где один или несколько остатков L-аминокислот в аминокислотной последовательности пептида заменены соответствующим остатком(ами) D-аминокислоты.

[0041] "Композиция", как используют в рамках изобретения, относится в широком значении к любой композиции, содержащей FT и необязательно дополнительное активное вещество. Композиция может включать сухой состав, водный раствор или стерильную композицию. Композиции, содержащие FT, могут использоваться в качестве зондов для гибридизации. Зонды могут храниться в лиофилизированной форме и могут быть ассоциированы со стабилизатором, таким как углевод. При гибридизации зонд может использоваться в водном растворе, содержащем соли, например, NaCl, детергенты, например, додецилсульфат натрия (SDS), и другие компоненты, например, раствор Денхардта, сухое молоко, ДНК спермы лосося и т.д.

[0042] В одном варианте осуществления, в котором вместе с FT используется дополнительное активное вещество, выражение "активное вещество" используется для обозначения любого вещества, которое обеспечивает терапевтический эффект у индивидуума, нуждающегося в этом, и предпочтительно представляет собой вещество, способное устранять нежелательную клеточную пролиферацию и/или рост тканей. Подходящие активные вещества могут включать, но не ограничиваются ими: (i) активные вещества против злокачественной опухоли (такие как алкилирующие средства, ингибиторы топоизомеразы I, ингибиторы топоизомеразы II, антиметаболиты РНК/ДНК и антимитотические средства); (ii) активные вещества для лечения доброкачественного роста, такие как средства против угревой сыпи и против бородавок; (iii) антиандрогенные соединения, (ципротерон ацетат (1α, 2β-метилен-6-хлор-17α-ацетокси-6-дегидропрогестерон) тамоксифен, ингибиторы ароматазы); (iv) блокаторы альфа1-адренергических рецепторов (тамсулозин, теразозин, доксазозин, празосин, буназозин, индорамин, альфулзозин, силодозин); (v) ингибиторы 5α-редуктазы (финастерид, дутастерид); (vi) ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (PDE5) (тадалафил) и их комбинации.

[0043] На протяжении настоящего описания термины "обструктивные" симптомы и симптомы "опорожнения", и термины симптомы "раздражения" и симптомы "наполнения", каждый из которых относится к симптомам пациентов, имеющих СНМП, используются взаимозаменяемо. Руководство European Association of Urology (EAU) и American Urological Association (AUA) определяет СНМП как симптомы наполнения (раздражения) (частота мочеиспускания в дневное время, императивный позыв и никтурия), симптомы опорожнения (обструктивные) симптомы (напряжение, слабая струя, прерывающаяся струя и неполное опорожнение), или симптомы после мочеиспускания (подтекание после мочеиспускания), которые поражают нижние мочевыводящие пути (НМП). Park, H.J., et al., "Urinary Tract Symptoms (LUTS) Secondary to Benign Prostatic Hyperplasia (BPH). World J. Mens Health, No. 31(3), 193-207 (2013).

[0044] Улучшение обструктивных симптомов и симптомов раздражения можно определять в соответствии со способами, известными в данной области. Например, известно, что урофлоуметры различают изменение массы мочи, обеспечивая непрерывный график скорости потока против времени, который сглаживается внутренней электронной фильтрацией для обеспечения точного измерения (±5%) Qmax. Schafer W, et al. "Good urodynamic practices: Uroflowmetry, filling cystometry and pressure-flow studies," Neurourol Urodynamics, Vol. 21, pp. 261-74 (2002). Никтурию можно определять различным способом, большинство из которых вовлекают заполнение пациентами опросника до и после лечения для установления исходного уровня, а затем определение отличия (улучшение, отсутствие улучшения, ухудшение и т.д.) от исходного уровня после лечения. Иллюстративные опросники включают оценку в соответствии с вопросом о никтурии, включенным в Международную шкалу оценки симптомов заболеваний предстательной железы (IPSS), оценивающую число ночных опорожнений (шкала симптомов Боярского), шкалу симптомов Мадсена-Иверсена и опросник ICSmale. См., например, Chartier-Kastler, et al., "The Measurement of Nocturia and its Impact on Quality of Sleep and Quality of Life in LUTS/BPH," Eur. Urol. Supp., Vol. 5, pp. 3-11 (2006). Предпочтительным способом определения никтурии является определение среднего изменения от исходного уровня оценки в соответствии с вопросом о никтурии в IPSS (вопрос 7). Вопрос 7 состоит в том, сколько раз пациент на протяжении последнего месяца должен был встать для мочеиспускания от момента времени, когда он лег спать, до момента времени, когда он встал, - показатель находится в диапазоне от ни одного (показатель 0) до 5 или более раз (показатель 5).

[0045] Идентификацию пациентов с СНМП раздражения и/или обструктивными СНМП, как правило, проводит лицензированный и опытный медицинский специалист, и они являются отдельным диагнозом от доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ). Таким образом, в то время как существует некоторое перекрывание, пациенты, имеющие ДГПЖ не обязательно также имеют СНМП, и пациенты, имеющие СНМП, не обязательно также имеют ДГПЖ. Существуют многочисленные способы, известные в данной области, которые доступны для идентификации пациентов, имеющих СНМП раздражения или обструктивные СНМП. Например, в Chapple, et al., Male Lower Urinary Tract Symptoms (СНМП), An International Consultation on Male LUTS, Fukuoka, Japan, Sept. 30-Oct. 4, 2012, Société Internatinoal d’Urologie, (2013), описаны общепризнанные способы идентификации пациентов, страдающих от обструктивных симптомов (см. "Patient Assessment," Committee 2, Section 2,3, pp. 61-80 (103-122)), и идентификации пациентов, страдающих от никтурии (см. "Assessment", Committee 3, Section 3,6, pp. 155-162 (197-204)). Специалист в данной области способен идентифицировать пациентов, имеющих обструктивные СНМП, а также пациентов, имеющих никтурию, с использованием руководства, приведенного в настоящем описании, а также в опубликованной литературе, указанной в настоящем описании.

[0046] Без связи с какой-либо конкретной теорией или действием, автор изобретения неожиданно открыл, что введение FT млекопитающему по меньшей мере два раза с интервалом по меньшей мере один год между первым введением и по меньшей мере вторым введением обеспечивало неожиданно превосходное улучшение симптомов раздражения и/или обструктивных симптомов у пациентов с СНМП. Автор изобретения неожиданно открыл, что такое введение FT обеспечивало неожиданно большее улучшение симптомов у пациентов, имеющих СНМП, включая как симптомы раздражения, так и обструктивные симптомы, по сравнению с пациентами, которым вводили только однократную дозу FT. Пациенты с СНМП также могут иметь ДГПЖ или в одном варианте осуществления пациенты с СНМП не имеют также ДГПЖ. Будет понятно, что выборка пациентов, которые имеют СНМП, а также имеют ДГПЖ, представляет собой подгруппу общей выборки пациентов, страдающих от ДГПЖ. Следовательно, способы лечения или облегчения ДГПЖ не обязательно также обеспечивают облегчение симптомов раздражения и/или обструктивных симптомов у пациентов с СНМП.

[0047] Умеренное улучшение в отношении ингибирования прогрессирования ухудшения потока мочи было обнаружено у пациентов, которым вводили однократную дозу FT 2,5 мг через 3 месяца, однако это улучшение не было значимо более высоким, чем в контрольных группах. Индивидуумы, которым вводили двойную дозу 2,5 мг (две дозы 2,5 мг) или 4X дозу (четыре дозы 2,5 мг), не имели значимо лучшего ответа, чем индивидуумы, которым вводили однократную дозу 2,5 мг. Автор изобретения неожиданно обнаружил, что индивидуумы, которым вводили ту же общую дозу (например, 5 мг), но с предоставлением дозировки в качестве 2 единичных дозировок, например по 2,5 мг, с интервалом >1 года, имели значительно лучшее ингибирование их прогрессирования ухудшения потока мочи, чем в случае однократного введения двойной (5,0 мг) или четырехкратной (10,0 мг) дозы.

[0048] Повышенная эффективность может быть измерена посредством определения процентного различия между улучшением, достигаемым в соответствии со способами, описанными в настоящем описании, и улучшением, достигаемым посредством однократного введения. Специалистам в данной области будет понятно, что улучшение может соответствовать более высокому или более низкому числу в зависимости от желаемого эффекта. Для иллюстрации, если введение количества X FT два раза с интервалом по меньшей мере один год приводит к проявлению у пациентов процента неуспеха 5% (более низкое число является лучшим в этом сценарии), и введение 2X FT в то же время (например, 2 дозы количества X FT) приводит к проявлению у пациентов процента неуспеха 15%, тогда повышенная эффективность может соответствовать улучшению на 66,7% (((15-5)/15) * 100%).

[0049] В соответствии с одним вариантом осуществления, автор изобретения обнаружил, что способы введения FT, описанные в настоящем описании, обеспечивали повышенную эффективность в отношении снижения процента пациентов с СНМП с ухудшением/обструкцией потока мочи при определении по проценту пациентов, демонстрирующих неспособность обеспечивать объем мочи > 125 мл независимо от объема предшествующего употребления воды (Qmax), на по меньшей мере 50%, или от приблизительно 50% до приблизительно 100%, или от приблизительно 60% до приблизительно 95%, или от приблизительно 65% до приблизительно 85%, или от приблизительно 70% до приблизительно 80%, или на любую величину между ними по сравнению с контролем. В этом варианте осуществления повышение эффективности по сравнению с однократным введением того же общего количества FT составляла более 75%, или от приблизительно 81% до приблизительно 85%, и повышенная эффективность по сравнению с однократным введением двукратной величины того же общего количества FT была повышена на 80%, или от приблизительно 82% до приблизительно 85%.

[0050] В соответствии с другим вариантом осуществления, автор изобретения обнаружил, что способы введения FT, описанные в настоящем описании, обеспечивали повышенную эффективность в отношении улучшения потока мочи при измерении по среднему изменению максимальной скорости потока (Qmax) от исходного уровня на более чем приблизительно 75%, или от приблизительно 90% до приблизительно 200%, или от приблизительно 95% до приблизительно 150%, или от приблизительно 100% до приблизительно 120%, или от приблизительно 105% до приблизительно 115%, или на любую величину между ними по сравнению с контролем. Автор изобретения также обнаружил, что способы, описанные в настоящем описании, обеспечивали повышенную эффективность улучшения потока мочи на более чем приблизительно 85%, или от приблизительно 95% до приблизительно 105%, по сравнению с однократным введением того же общего количества FT, и на более чем приблизительно 30% или от приблизительно 40% до приблизительно 50% по сравнению с однократным введением двукратной величины того же общего количества FT.

[0051] В соответствии с одним вариантом осуществления, автор изобретения обнаружил, что способы введения FT, описанные в настоящем описании, обеспечивали повышенную эффективность изменения средней частоты никтурии от исходного уровня на более чем приблизительно 25%, или от приблизительно 35% до приблизительно 75%, или от приблизительно 40% до приблизительно 60%, или от приблизительно 42% до приблизительно 55%, или от приблизительно 45% до приблизительно 50%, или любую величину между ними по сравнению с контролем. Автор изобретения также обнаружил, что способы, описанные в настоящем описании, обеспечивали повышенную эффективность изменения средней частоты никтурии от исходного уровня на более чем приблизительно 10%, или от приблизительно 15% до приблизительно 25%, по сравнению с однократным введением того же общего количества FT, и на более чем приблизительно 25%, или от приблизительно 35% до приблизительно 40%, по сравнению с однократным введением ½ от общего количества FT.

[0052] Вариант осуществления включает способ повышения терапевтической эффективности композиции, содержащей FT, при лечении млекопитающего, имеющего ДГПЖ и имеющего либо симптомы раздражения, либо обструктивные симптомы (или и те, и другие) СНМП, включающий первое введение композиции, включающей FT, и последующее введение FT по меньшей мере еще один раз по меньшей мере через один год после первого введения. Композиции могут включать FT в качестве единственного активного вещества, или FT можно вводить в комбинации с дополнительным активным веществом. Способ включает, но не ограничивается ими, введение композиции, содержащей FT, внутримышечно, перорально, внутривенно, внутрибрюшинно, внутримозговым путем (интрапаренхиматозным путем), интрацеребровентрикулярным путем, в очаг повреждения, внутриглазным путем, внутриартериальным путем, интратекально, внутрь опухоли, интраназальным путем, местно, чрескожным путем, подкожным путем, внутрикожным путем, либо отдельно, либо в качестве конъюгата с носителем. Варианты осуществления необязательно могут включать первоначальную идентификацию пациентов с ДГПЖ, которые также страдают от симптомов раздражения и/или обструктивных симптомов СНМП, а затем введение композиции(й), содержащей FT, в соответствии с протоколами введения, описанными в настоящем описании.

[0053] Применение изобретения может быть полезным для любого млекопитающего, включая людей, мышей, кроликов, собак, овец и другой домашний скот, любое млекопитающее, которое лечит или которое может лечить ветеринар, работник зоопарка или работник заповедника. Предпочтительными млекопитающими являются люди, овцы и собаки. На протяжении настоящего описания млекопитающие и пациенты используются взаимозаменяемо.

[0054] Специалисту в данной области будет понятно, что могут быть выбраны другие фрагменты FT меньшего размера, так чтобы эти пептиды обладали той же или сходной биологической активностью. Другие фрагменты FT могут быть выбраны специалистом в данной области так, чтобы пептиды обладали той же или сходной биологической активностью. Таким образом, термин "FT", как используют в вариантах осуществления, охватывает эти другие фрагменты. Как правило, пептиды согласно этим вариантам осуществления имеют по меньшей мере 4 аминокислоты, предпочтительно по меньшей мере 5 аминокислот и более предпочтительно по меньшей мере 6 аминокислот.

[0055] Варианты осуществления также охватывают способы лечения, включающие введение композиции, содержащей FT, которая включает две или более последовательностей FT, соединенных друг с другом, вместе с дополнительным активным веществом. Поскольку FT обладает желаемой биологической активностью, следовательно, две или более последовательности FT также будут обладать желаемой биологической активностью.

[0056] FT и фрагменты, варианты, производные, гомологи, слитые белки и их миметики, охватываемые этим вариантом осуществления, могут быть получены с использованием способов, известных специалистам в данной области, таких как технология рекомбинантных ДНК, синтез и выделение природных пептидов, белков, вариантов, их производных и гомологов. FT и его фрагменты, варианты, производные, гомологи, слитые белки и миметики могут быть получены из других пептидов, белков и их фрагментов, вариантов, производных и гомологов с использованием способов, известных специалистам в данной области. Такие способы включают (но не ограничиваются ими) применение протеаз для расщепления пептида или белка до FT. Для получения пептида FT, описанного в настоящем описании, можно использовать любой способ, описанный, например, в патентах США № 6924266; 7241738; 7317077; 7408021; 7745572; 8067378; 8293703; 8569446 и 8716247, и публикациях патентных заявок США № 2017/0360885; 2017/0020957; 2016/0361380 и 2016/0215031. Содержание этих патентных документов включено в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме.

[0057] Дополнительное активное вещество, если используется, может представлять собой одно или несколько активных веществ, выбранных из (i) активных веществ против злокачественной опухоли (таких как алкилирующие средства, ингибиторы топоизомеразы I, ингибиторы топоизомеразы II, антиметаболиты РНК/ДНК и антимитотические средства); (ii) активных веществ для лечения доброкачественного роста, такие как активные вещества против угревой сыпи и против бородавок (салициловая кислота); (iii) антиандрогенных соединений (ципротерона ацетат (1α,2β-метилен-6-хлор-17α-ацетокси-6-дегидропрогестерон)), тамоксифен, ингибиторы ароматазы); (iv) блокаторов альфа1-адренергических рецепторов (тамсулозин, теразозин, доксазозин, празосин, буназозин, индорамин, алфулзозин, силодозин); (v) ингибиторов 5α-редуктазы (финастерид, дутастерид); (vi) ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа (PDE5) (тадалафил) и их комбинаций. Предпочтительно, дополнительное активное вещество выбрано из группы, состоящей из тамсулозина, финастерида, теразозина, доксазозина, празосина, тадалафила, алфузозина, силодозина, дутастерида, комбинаций дутастерида и тамсулозина, и их смесей и комбинаций.

[0058] Терапевтические композиции, описанные в настоящем описании, могут содержать некоторое количество FT в смеси с фармацевтически приемлемым носителем. В некоторых альтернативных вариантах осуществления дополнительное активное вещество может быть введено в одной композиции с FT, а в других вариантах осуществления композицию, содержащую FT, вводят посредством инъекции, в то время как дополнительное активное вещество составляют в виде перорального средства (гель, капсула, таблетка, жидкость и т.д.). Материал носителя может представлять собой воду для инъекций, предпочтительно дополненную другими материалами, часто используемыми в растворах для введения млекопитающим. Как правило, FT вводят в форме композиции, содержащей очищенный пептид FT (или химически синтезированный пептид FT) совместно с одним или несколькими физиологически приемлемыми носителями, эксципиентами или разбавителями. Иллюстративными подходящими носителями являются нейтральный забуференный солевой раствор или солевой раствор, смешанный с сывороточным альбумином. Предпочтительно, продукт составляют в качестве лиофилизата с использованием подходящих эксципиентов (например, сахароза). При желании могут быть включены другие стандартные носители, разбавители и эксципиенты. Композиции согласно этим вариантам осуществления также могут содержать буферы, известные специалисту в данной области, с соответствующим диапазоном величин pH, включая Tris-буфер с pH приблизительно 7,0-8,5, или ацетатный буфер с pH приблизительно 4,0-5,5, который может дополнительно включать сорбит или его подходящий заместитель.

[0059] Твердые дозированные формы для перорального введения включают, но не ограничиваются ими, капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых дозированных формах дополнительное активное вещество и/или FT могут быть смешаны по меньшей мере с одним из следующих: (a) один или несколько инертных эксципиентов (или носителей), таких как цитрат натрия или дикальцийфосфат; (b) наполнители или сухие разбавители, такие как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота; (c) связующие вещества, такие как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и гуммиарабик; (d) увлажнители, такие как глицерин; (e) дезинтегрирующие вещества, такие как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или маниоковый крахмал, альгиновая кислота, определенные комплексные силикаты и карбонат натрия; (f) замедлители растворения, такие как парафин; (g) ускорители всасывания, такие как четвертичные соединения аммония; (h) смачивающие вещества, такие как ацетиловый спирт и глицерин моностеарат; (i) адсорбенты, такие как каолин и бентонит; и (j) смазывающие вещества, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия или их смеси. Для капсул, таблеток и пилюль дозированные формы также могут содержать буферные вещества.

[0060] Жидкие дозированные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным соединениям, жидкие дозированные формы могут содержать инертные разбавители, часто используемые в данной области, такие как вода и другие растворители, солюбилизирующие вещества и эмульгаторы. Иллюстративными эмульгаторами являются этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла, такие как хлопковое масло, арахисовое масло, масло из зародышей кукурузы, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло, глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли, сложные эфиры жирных кислот и сорбитана, или смеси этих веществ, и т.п.

[0061] Помимо таких инертных разбавителей композиция также может включать адъюванты, такие как смачивающие вещества, эмульгирующие и суспендирующие вещества, подсластители, вкусовые добавки и отдушки.

[0062] Фактические дозировки активных ингредиентов в композициях согласно этим вариантам осуществления могут варьироваться для достижения количеств FT и дополнительного активного вещества, которые являются эффективными для достижения желаемого терапевтического ответа для конкретной композиции. Таким образом, выбранная дозировка зависит от желаемого терапевтического эффекта, пути введения, желаемой длительности лечения и других факторов.

[0063] В случае млекопитающих, в том числе людей, эффективные количества можно вводить на основе площади поверхности тела. Взаимосвязь дозировок для животных различных размеров и видов, и людей (на основе мг/м² площади поверхности тела) описана E.J. Freireich et al., Cancer Chemother. Rep., 50 (4):219 (1966). Площадь поверхности тела может быть приблизительно определена из роста и массы тела индивидуума (см. например, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y. pp. 537-538 (1970)).

[0064] Будет понятно, что конкретный уровень дозы для любого конкретного пациента зависит от различных факторов, включая массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, время и путь введения, эффективность вводимого лекарственного средства, скорость всасывания и экскреции, комбинацию с другими лекарственными средствами и тяжесть конкретного подвергаемого лечению заболевания. Предпочтительно, композицию вводят по меньшей мере два раза, где по меньшей мере второе введение происходит по меньшей мере через один год после первого введения. В этом варианте осуществления период времени между введениями композиции может варьироваться от 1 года до 15 лет или от 1 года до 4 лет, или от 1 до 2 лет.

[0065] Способ введения композиции, содержащей FT, в соответствии с вариантами осуществления, включает, но не ограничивается ими, ведение композиции внутримышечно, перорально, внутривенно, внутрибрюшинно, внутримозговым путем (интрапаренхиматозным путем), интрацеребровентрикулярным путем, внутриопухолевым путем, в очаг повреждения, внутрикожным путем, интратекально, интраназальным путем, внутриглазным путем, внутриартериальным путем, местно, трансректально, трансперитонеальным путем, трансдермальным путем, через аэрозоль, инфузионным путем, посредством болюсной инъекции, имплантируемого устройства, системы с замедленным высвобождением и т.д. Можно использовать любой способ введения, описанный, например, в патентах США № 6924266; 7241738; 7317077; 7408021; 7745572; 8067378; 8293703; 8569446; и 8716247, и публикациях патентных заявок США № 2017/0360885; 2017/0020957; 2016/0361380 и 2016/0215031.

[0066] В определенных вариантах осуществления пептид FT можно вводить в комбинации по меньшей мере с одним активным веществом, выбранным из группы, состоящей из (1) ингибитора 5α-редуктазы и/или антиэстрогена, (2) ингибитора 5α-редуктазы и/или ингибитора ароматазы, (3) ингибитора 5α-редуктазы и/или ингибитора 17β-HSD, (4) ингибитора 5α-редуктазы, антиэстрогена и ингибитора ароматазы, (5) ингибитора 5α-редуктазы, антиэстрогена и ингибитора 17β-HSD, (6) ингибитора 5α-редуктазы, ингибитора ароматазы, антиэстрогена и ингибитора 17β-HSD, (7) ингибитора 5α-редуктазы, антиандрогена и антиэстрогена, (8), ингибитора 5α-редуктазы, антиандрогена и ингибитора ароматазы, (9) ингибитора 5α-редуктазы, антиандрогена и ингибитора 17β-HSD, (10) ингибитора 5α-редуктазы, антиандрогена, антиэстрогена и ингибитора ароматазы, (11) ингибитора 5α-редуктазы, антиандрогена, ингибитора ароматазы и ингибитора 17β-HSD, (12) ингибитора 5α-редуктазы, антиандрогена, ингибитора ароматазы, антиэстрогена и ингибитора 17β-HSD, (13) ингибитора 17β-HSD и антиэстрогена, (14) ингибитора 17β-HSD и ингибитора ароматазы, (15) ингибитора 17β-HSD, ингибитора ароматазы и антиэстрогена, (16) ингибитора 17β-HSD, антиандрогена и антиэстрогена, (17) ингибитора 17β-HSD, антиандрогена и ингибитора ароматазы, (18) ингибитора 17β-HSD, антиандрогена, антиэстрогена и ингибитора ароматазы, (19) антиэстрогена и ингибитора ароматазы и (20) антиэстрогена, ингибитора ароматазы и антиандрогена, (21) агониста или антагониста LHRH, ингибитора 5α-редуктазы и антиэстрогена, (22) агониста или антагониста LHRH, ингибитора 5α-редуктазы и ингибитора ароматазы, (23) агониста или антагониста LHRH, ингибитора 5α-редуктазы и ингибитора 17β-HSD, (24) агониста или антагониста LHRH, ингибитора 5α-редуктазы, антиэстрогена и ингибитора ароматазы, (25) агониста или антагониста LHRH, ингибитора 5α-редуктазы, антиэстрогена и ингибитора 17β-HSD, (26) агониста или антагониста LHRH, ингибитора 5α-редуктазы, ингибитора ароматазы, антиэстрогена и ингибитора 17β-HSD, (27) агониста или антагониста LHRH, ингибитора 5α-редуктазы, антиандрогена и антиэстрогена, (28), агониста или антагониста LHRH, ингибитора 5α-редуктазы, антиандрогена и ингибитора ароматазы, (29) агониста или антагониста LHRH, ингибитора 5α-редуктазы, антиандрогена и ингибитора 17β-HSD, (30) агониста или антагониста LHRH, ингибитора 5α-редуктазы, антиандрогена, антиэстрогена и ингибитора ароматазы, (31) агониста или антагониста LHRH, ингибитора 5α-редуктазы, антиандрогена, ингибитора ароматазы и ингибитора 17β-HSD, (32) агониста или антагониста LHRH, ингибитора 5α-редуктазы, антиандрогена, ингибитора ароматазы, антиэстрогена и ингибитора 17β-HSD, (33) агониста или антагониста LHRH, ингибитора 17β-HSD и антиэстрогена, (34) агониста или антагониста LHRH, ингибитора 17β-HSD и ингибитора ароматазы, (35) агониста или антагониста LHRH, ингибитора 17β-HSD, ингибитора ароматазы и антиэстрогена, (36) агониста или антагониста LHRH, ингибитора 17β-HSD, антиандрогена и антиэстрогена, (37) агониста или антагониста LHRH, ингибитора 17β-HSD, антиандрогена и ингибитора ароматазы, (38) агониста или антагониста LHRH, ингибитора 17β-HSD, антиандрогена, антиэстрогена и ингибитора ароматазы, (39) агониста или антагониста LHRH, антиэстрогена и ингибитора ароматазы и (40) агониста или антагониста LHRH, антиэстрогена, ингибитора ароматазы, и антиандрогена.

[0067] FT является новой молекулярной структурой, которая in vitro стимулирует каскады каспаз (активация каспаз 7, 8 и 10, домены привлечения каспаз 6, 11 и 14, и DIABLO), каскады фактора некроза опухоли (активация TNF1, TNFSF6, TNFSF8, TNFSF9, лигандов CD70 и рецепторов TNFRSF19L, TNFRSF25, TRAF2, TRAF3, TRAF4, TRAF6) и каскады BCL (активация BIK, HRK, BCL2L10 и BCL3) в железистых эпителиальных клетках предстательной железы на основе данных генных чипов для культуры тканей. FT селективно вызывает утрату целостности клеточной мембран, остановку митохондриального метаболизма, истощение РНК, лизис и агрегацию ДНК, и фрагментацию клеток и потерю клеток. Апоптотический процесс приводит к типичным ультраструктурным прогрессирующим изменениям в виде разрушения и набухания мембран, прогрессирующего углубления ядерных инвагинаций с конечным образованием мембранных пузырей и клеточной смертью и фрагментацией на апоптотические тельца. Гистологически, типичные апоптотические изменения с положительным иммуногистохимическим окрашиванием маркеров апоптоза встречаются на протяжении областей инъекции в течение вплоть до нескольких недель после введения.

[0068] FT тщательно протестирован у пациентов с ДГПЖ и у мужчин с низкодифференцированным (T1c) раком предстательной железы. Соединение и плацебо-контроли вводили трансректальным путем в ходе более чем 1700 процедур в 9 клинических испытаниях у человека. В этих крупных длительных клинических испытаниях у мужчин с ДГПЖ FT вводили в концентрации 0,25 мг/мл (2,5 мг FT - что соответствует введению приблизительно в 15-20% железы по объему). См., например, Shore, et al., "The potential for NX-1207 in benign prostatic hyperplasia: an update for clinicians", Ther Adv. Chronic Dis., 2(6), pp. 377-383 (2011). Таким образом, предпочтительно, чтобы композиции, содержащие FT, включали 2,5 мг FT, и чтобы такие композиции вводились по меньшей мере два раза на протяжении периода, охватывающего по меньшей мере один год. Автор изобретения неожиданно обнаружил, что такое введение FT обеспечивало большее улучшение обструктивных симптомов и симптомов опорожнения при СНМП, чем в случае однократного введения дозы 2,5 мг, дозы 5,0 мг (2 дозы по 2,5 мг, вводимые за один раз), дозы 10,0 мг (4 дозы по 2,5 мг, вводимые за один раз) и плацебо-контроля.

[0069] Следующие примеры приводятся для иллюстрации представленных вариантов осуществления. Однако следует понимать, что варианты осуществления не ограничиваются конкретными условиями или деталями, описанными в этих примерах. На протяжении описания любые и все ссылки на общедоступный документ, включая патент США, конкретно включены в качестве ссылок. В частности, варианты осуществления прямо включают в качестве ссылок примеры, содержащиеся в патентах США № 6924266; 7241738; 7317077; 7408021; 7745572; 8067378; 8293703; 8569446 и 8716247, и публикациях патентных заявок США № 2017/0360885; 2017/0020957; 2016/0361380 и 2016/0215031, в каждом из которых показано, что определенные пептиды, описанные в нем, являются эффективными средствами для обеспечения клеточной смерти in vivo в нормальной мышечной ткани грызунов, подкожной соединительной ткани, дерме и других тканях.

Примеры

[0070] Проводили клинические испытания для многочисленных индивидуумов, имевших ДГПЖ, некоторые из которых также имели СНМП. Все протоколы выполняли в соответствии с действующими правилами, их выполняли врачи.

Пример 1

[0071] Пациентам с ДГПЖ, которые необязательно также имели СНМП, уролог проводил инъекцию внутрь предстательной железы либо a) FT 2,5 мг в фосфатно-солевом буфере, pH 7,2 ("PBS"), либо b) PBS отдельно в двойных слепых условиях в кабинете под ультразвуковым наблюдением. Пациентов наблюдали в течение от >= 3 месяцев до нескольких лет с регулярным физикальным обследованием, лабораторными тестами и оценкой симптомов. Пиковый поток мочи (Qmax) измеряли посредством данных флоуметра с использованием стандартных способов через 3 месяца и через 12 месяцев у индивидуумов, которые были способны к мочеиспусканию в достаточном объеме мочи (>125 мл) для обеспечения надежного теста. Индивидуумов, которые были неспособны к опорожнению >=125 мл несмотря на употребление такого количества воды, которое они хотели, классифицировали как "неспособных к Qmax". Количества индивидуумов, которые стали неспособными к Qmax, сравнивали в различных группах. Неожиданно, индивидуумы, которым проводили 2 отдельных введения FT 2,5, имели значимо лучшие ответы, чем индивидуумы, которым вводили 2 дозировки за одно введение 5 мг, или эквивалент 4 введениям в однократной дозе 10 мг, или контроли с однократным введением FT 2,5 мг или только носителя. Результаты примера 1 приведены в таблице 4 ниже.

Таблица 4 - % пациентов с неспособностью к обеспечению объема мочи >125 мл

Группа	N	% пациентов (сутки после последнего введения)
Однократная доза 5,0 мг FT	33	21%* (90 суток)
Однократная доза 10,0 мг FT	30	23,3%** (90 суток)
Две дозы 2,5 мг FT с интервалом > 1 года	203	3,9% (180 суток)
Плацебо (только носитель)	36	16,7*** (90 суток)

* p=0,002 против 2 доз;

** p=0,001 против 2 доз;

*** p=0,0027 против 2 доз.

[0072] Результаты, приведенные в таблице 4, показали, что введение композиции, содержащей FT, по меньшей мере два раза на протяжении периода, охватывающего по меньшей мере один год, значительно снижало процент пациентов с неуспехом определения Qmax по сравнению с контролем (улучшение приблизительно на 77%), при сравнении с однократным введением количества, в два раза превышающего количество, вводимое при однократном введении FT (улучшение приблизительно на 81,4%), и по сравнению с однократным введением количества, в четыре раза превышающего количество, вводимое при однократном введении FT (улучшение приблизительно на 83,3%). Результаты из таблицы 4 также показывают, что однократное введение количества FT, в два раза или в четыре раза превышающего количество, использованное в многократном режиме дозирования, менее эффективно в отношении уменьшения процента пациентов с неуспехом Qmax по сравнению с контролем. Таким образом полностью неожиданно, что введение FT два раза пациенту на протяжении периода, охватывающего более одного года, может быть способным снижать процент пациентов с неуспехом определения Qmax на 81,4% по сравнению с контролем, когда однократное введение того же активного вещества в двухкратных и четырехкратных количествах относительно количества, вводимого каждый раз, было менее эффективным, чем контроль.

Пример 2

[0073] Пациентам с ДГПЖ, которые необязательно также имели СНМП, уролог проводил инъекцию внутрь предстательной железы либо a) FT 2,5 мг в 10 мл фосфатно-солевого буфера, pH 7,2 ("PBS"), либо b) FT 5,0 мг в PBS, либо c) FT 2,5 мг в PBS 2 дозировки с интервалом >1 год, либо d) PBS 10 мл отдельно, в двойных слепых условиях в кабинете под ультразвуковым наблюдением. Пациентов наблюдали в течение от >= 3 месяцев до нескольких лет с регулярным физикальным обследованием, лабораторными тестами и оценкой симптомов. Пиковый поток мочи (Qmax) измеряли посредством данных флоуметра с использованием стандартных способов через 3 месяца и через 12 месяцев у индивидуумов, которые были способны к мочеиспусканию в достаточном объеме мочи (>125 мл) для обеспечения надежного теста. Все измерения пикового потока оценивались центральным исследователем слепым образом. Среднее изменение пиковой скорости потока сравнивали в различных группах. Неожиданно, индивидуумы, которым проводили 2 отдельных введения FT 2,5, имели значимо лучшие ответы, чем индивидуумы, которым вводили 2 дозировки за одно введение 5 мг, или эквивалент 4 введениям в однократной дозировке 10 мг, или контроли с однократным введением только носителя. Результаты примера 2 приведены в таблице 5 ниже.

Таблица 5 - Среднее изменение пиковой скорости потока (Qmax) от исходного уровня

Группа	N	Среднее изменение Qmax (мл/с)
Однократная доза 5,0 мг FT	33	1,28
Однократная доза 10,0 мг FT	30	1,76
Две дозы 2,5 мг FT с интервалом >1 года	203	2,59
Плацебо (только носитель)	36	1,23

[0074] Результаты в таблице 5 показывают, что введение композиции, содержащей FT, по меньшей мере два раза на протяжении периода, охватывающего по меньшей мере один год, значимо повышало пиковую скорость потока при определении по среднему изменению от исходного уровня по сравнению с контролем (улучшение приблизительно на 111%), по сравнению с однократным введением количества, в два раза превышающее количество, вводимое при единичном введении FT (улучшение приблизительно на 102%), и по сравнению с однократным введением количества, в два раза превышающее количество, вводимое при единичном введении FT (улучшение приблизительно на 47%).

Пример 3

[0075] Пациентам с ДГПЖ, которые необязательно также имели СНМП, уролог проводил инъекцию внутрь предстательной железы либо a) FT 2,5 мг в 10 мл фосфатно-солевого буфера, pH 7,2 ("PBS"), либо b) FT 5,0 мг в PBS, либо c) FT 2,5 мг в PBS 2 дозировки с интервалом >1 год, либо d) PBS 10 мл отдельно, в двойных слепых условиях в кабинете под ультразвуковым наблюдением. Пациентов наблюдали в течение от >= 3 месяцев до нескольких лет с регулярным физикальным обследованием, лабораторными тестами и оценкой симптомов. Среднее отличие показателей никтурии от исходного уровня до наблюдения (показатели никтурии представляют собой величины, предоставляемые в качестве ответа на вопрос #7 в IPSS) вычисляли у индивидуумов, которым вводили FT в однократной дозе FT 2,5 мг, однократной дозе FT 0,5 мг, 2 дозах 2,5 мг с интервалом >1 года и плацебо. Неожиданно, результаты для уровня улучшения (снижения) средней частоты никтурии у индивидуумов, которым вводили дозировку 2,5 мг с интервалом >1 года, достигали статистической значимости, в то время как однократные более высокие дозировки не достигали, даже когда вводили то же общее количество FT. Результаты из примера 3 приведены в таблице 6 ниже.

Таблица 6 - Среднее изменение показателя никтурии от исходного уровня

Группа	N	Среднее изменение показателя никтурии
Однократная доза 2,5 мг FT	586	-0,54 (SD 1,1)*
Однократная доза 5,0 мг FT	37	-0,62 (SD 1,64)*
Две дозы 2,5 мг FT с интервалом > 1 года	203	-0,74 (SD 1,26)**. ***
Плацебо (только носитель)	391	-0,50 (SD 1,1)

* не значимо против только носителя;

** p=0,012 против только носителя;

*** p=0,03 против однократной дозировки 2,5 мг.

[0076] Результаты в таблице 6 показывают, что введение композиции, содержащей FT, по меньшей мере два раза на протяжении периода, охватывающего по меньшей мере один год, обеспечивало улучшение среднего изменения показателя никтурии от исходного уровня по сравнению с контролем (улучшение приблизительно на 48%), приблизительно на 37% по сравнению с однократным введением того же индивидуального количества и приблизительно на 19,4% по сравнению с однократным введением двукратного индивидуального количества.

[0077] Результаты вышеупомянутых примеров обеспечивают неожиданные данные для пациентов, имеющих ДГПЖ, которые могут также иметь СНМП или могут не иметь их. Таким образом, пациенты, имеющие ДГПЖ, но не имеющие СНМП, не обязательно будут иметь улучшенные результаты, приведенные в примерах. Вследствие этого, можно ожидать, что эти пациенты могут продемонстрировать менее благоприятные результаты, поскольку они не обязательно будут демонстрировать улучшение симптомов раздражения и/или обструктивных симптомов СНМП, если начинать от исходного уровня с малыми или отсутствием симптомов раздражения и/или обструктивных симптомов СНМП. Таким образом, полагают, что идентификация пациентов, имеющих ДГПЖ, которые также имеют СНМП, а затем введение композиций, содержащих FT, этим пациентам описанным в настоящем описании способом, может обеспечивать еще большее улучшение в отношении: (a) снижения процента неуспеха Qmax; (b) повышения средней скорости потока (Qmax) от исходного уровня; и (c) улучшения среднего изменения показателя никтурии от исходного уровня, чем улучшение, показанное в примерах 1-3, соответственно.

--->

СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> NYMOX CORPORATION

AVERBACK, Paul

<120> СПОСОБ ПОВЫШЕНИЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ФЕКСАПОТИДА ТРИФЛУТАТА

ПРИ ЛЕЧЕНИИ СНМП

<130> 063307-0504314

<140> 16/410,639

<141> 2019-05-13

<160> 1

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический пептид

<400> 1

Ile Asp Gln Gln Val Leu Ser Arg Ile Lys Leu Glu Ile Lys Arg Cys

1 5 10 15

Leu

<---

Claims (22)

1. Способ повышения терапевтической эффективности фексапотида трифлутата (FT) посредством улучшения по меньшей мере одного из среднего изменения пиковой скорости потока (Qmax) от исходного уровня и/или ингибирования ухудшения/обструкции потока мочи при определении по неспособности обеспечивать объем мочи >125 мл, у пациентов, имеющих симптомы со стороны нижних мочевыводящих путей (СНМП), при этом способ улучшает по меньшей мере одно из среднего изменения пиковой скорости потока мочи (Qmax) по сравнению с исходным уровнем и/или ухудшение/обструкцию потока мочи при определении по неспособности обеспечивать объем мочи >125 мл, в количестве, превышающем соответствующее улучшение у пациентов, которым вводили ту же общую дозу FT или двойную общую дозу FT за одно введение,

где способ включает:

(a) идентификацию и выбор пациентов, имеющих обструктивные симптомы со стороны нижних мочевыводящих путей (СНМП);

(b) первоначальное введение первой композиции, содержащей 2,5 мг FT, пациенту, нуждающемуся в этом, и выбранному в вышеприведенном a); и

c) последующее введение второй композиции, содержащей 2,5 мг FT, пациенту по меньшей мере более чем через один год после первого введения.

2. Способ по п. 1, где первая и вторая композиции дополнительно содержат носитель.

3. Способ по п. 1, где первую и вторую композиции вводят способом, выбранным из группы, состоящей из введения перорально, подкожно, внутрикожным путем, интраназально, внутривенно, внутримышечно, интратекально, внутрь опухоли, местно, трансректально, трансперитонеальным путем и чрескожным путем.

4. Способ по п. 1, где способ обеспечивает улучшение среднего изменения пиковой скорости потока (Qmax) от исходного уровня на от приблизительно 100% до приблизительно 200% по сравнению с плацебо-контролем.

5. Способ повышения терапевтической эффективности фексапотида трифлутата (FT) в улучшении по меньшей мере ноктурии у пациентов, имеющих симптомы со стороны нижних мочевыводящих путей (СНМП), при этом способ улучшает по меньшей мере ноктурию в большей степени, чем улучшение ноктурии у пациентов, которым вводили ту же общую дозу FT за одно введение,

где способ включает:

(a) идентификацию и выбор пациентов, имеющих симптомы раздражения в качестве симптомов со стороны нижних мочевыводящих путей (СНМП);

(b) введение первой композиции, содержащей 2,5 мг фексапотида трифлутата (FT), пациенту, выбранному в вышеприведенном a); и

(c) введение второй композиции, содержащей 2,5 мг FT, пациенту по меньшей мере более чем через один год после введения первой композиции.

6. Способ повышения терапевтической эффективности фексапотида трифлутата (FT) в лечении обструктивных симптомов у пациентов с симптомами со стороны нижних мочевыводящих путей (СНМП), при этом способ улучшает по меньшей мере один обструктивный симптом в качестве симптома со стороны нижних мочевыводящих путей (СНМП), в количестве, превышающем соответствующее улучшение у пациентов, которым вводили ту же общую дозу FT или двойную общую дозу FT за одно введение,

где способ включает:

(a) идентификацию и выбор пациентов, имеющих обструктивные симптомы в качестве симптомов со стороны нижних мочевыводящих путей (СНМП);

(b) введение первой композиции, содержащей 2,5 мг фексапотида трифлутата (FT) пациенту, идентифицированному и выбранному в вышеприведенном a); и

(c) введение второй композиции, содержащей 2,5 мг FT, пациенту по меньшей мере через один год после введения первой композиции.

7. Способ по п. 6, где обструктивные симптомы выбраны из группы, состоящей из напряжения, слабой струи, прерывающейся струи и неполного опорожнения.

8. Способ по п. 6, где способ обеспечивает улучшение в виде снижения процента пациентов, которые не способны к мочеиспусканию с достаточным объемом мочи (>125 мл), на от приблизительно 81% до приблизительно 85%, по сравнению с введением того же количества FT только один раз.

9. Способ по п. 6, где способ обеспечивает улучшение среднего изменения пиковой скорости потока (Qmax) от исходного уровня на от приблизительно 95% до приблизительно 105% по сравнению с введением того же количества FT только один раз.

10. Способ по п. 6, где способ обеспечивает улучшение среднего изменения пиковой скорости потока (Qmax) от исходного уровня на от приблизительно 100% до приблизительно 200% по сравнению с плацебо-контролем.