KR20200050945A - 급성 요정체 치료용 조성물 - Google Patents

급성 요정체 치료용 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20200050945A
KR20200050945A KR1020207002687A KR20207002687A KR20200050945A KR 20200050945 A KR20200050945 A KR 20200050945A KR 1020207002687 A KR1020207002687 A KR 1020207002687A KR 20207002687 A KR20207002687 A KR 20207002687A KR 20200050945 A KR20200050945 A KR 20200050945A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
composition
patient
gnrh antagonist
administration
acute
Prior art date
Application number
KR1020207002687A
Other languages
English (en)
Inventor
핀 라센
Original Assignee
안테브 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 안테브 리미티드 filed Critical 안테브 리미티드
Publication of KR20200050945A publication Critical patent/KR20200050945A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/417—Imidazole-alkylamines, e.g. histamine, phentolamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 급성 요정체 치료용 조성물을 투여함으로써, 남성 환자에서 급성 요정체를 치료하고 재발률을 감소시키기 위한 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 하나 이상의 GnRH 길항제 및 하나 이상의 알파 차단제 및/또는 하나 이상의 5-알파 환원 효소 억제제를 포함한다. 상기 조성물은 환자의 테스토스테론 수준의 급격한 감소를 제공하고 8주 이내에 환자의 테스토스테론 수준을 기준선(baseline) 근처로 되돌린다. 또한, GnRH 길항제의 투여는 적어도 4개월, 6개월 이상의 약물 투여 기간 동안 환자의 급성 요정체 증상의 현저한 감소를 제공한다.

Description

급성 요정체 치료용 조성물
급성 요정체(AUR, Acute Urinary Retention)는 갑작스럽게 소변을 볼 수 없는 상태로, 그것은 항상 고통스럽지만 언제나 그렇지는 않다; 무통 AUR은 드물며 일반적으로 CNS 병리와 관련이 있다. 70년간 남성의 10% 이상이 5년 동안 AUR을 경험하고(Jacobsen SJ, Jacobsen DJ, Girman CJ et al. Natural history of prostatism: risk factors for acute urinary retention. J Urol 1997; 158: 481-7) 10 년 동안 3 명 중 1 명으로 위험이 증가한다.
급성 요정체(AUR)는 전립선 비대증(BPH, benign prostatic hyperplasia)의 가장 중요한 합병증 또는 장기 결과(long-term outcome) 중 하나이다.
전립선 조직을 제거하는 수술로 BPH를 치료할 수 있다. 이것은 전립선의 물리적 부피를 감소시켜 폐쇄(obstruction)와 배뇨 증상(urinary symptom)을 감소시킨다. 전립선의 경요도 절제술(TURP, Transurethral resection of the prostate)은 BPH로 인한 배뇨 증상에 대한 황금 기준(golden standard) 외과 치료이다. 이 방법은 요실금(urinary incontinence) 및 역행성 사정(retrograde ejaculation)과 같은 수술 후 질병(postoperative morbidity)과 관련이 있지만 효과적이고 합리적으로 잘 견딜 수 있다. 결과적으로, TURP는 효과적이지만, 최후의 수단으로 간주되고, 의약 요법은 증상성 BPH(symptomatic BPH)의 최우선 치료법이 되었다.
전립선의 경요도 절제술(TURP)을 받은 남성의 25%에서 30%가 AUR을 주된 징후로 갖는다(Holtgrewe HL, Mebust WK, Dowd JB, et al. Transurethral prostatectomies: practical aspects of the dominant operation in American urology. J Urol. 1989;141:248-253). 오늘날 카테터(catheter) 제거 시도 후 소변을 보지 못하는 대부분의 환자는 여전히 수술을 받고 있다.
경제적인 관점에서, AUR은 중요한 사건이며, 환자의 관점에서, 종종 두려워하는 것이다. 환자에게는 통증 증가, 응급실 방문, 카테터 삽입, 의사의 후속 방문, 카테터 제거 시도, 결국 회복 또는 수술 때문에 소변을 볼 수 없고, 모두 고통스럽고 시간이 많이 걸린다. 문헌에서, 재발성(recurrent) AUR의 위험은 BPH 진단을 받은 남성에서 76% - 83%이고 첫 번째 에피소드의 1주일 내에 56% - 64%인 것으로 언급되었다(Klarskov P, Andersen JT, Asmussen CF, et al. Symptoms and signs predictive of the voiding pattern after acute urinary retention in men. Scand J Urol Nephrol. 1987;21:23-28).
AUR 남성의 주요 치료 목표는 방광의 압축을 풀고 하부 요로 증상(lower urinary tract symptom)을 완화하며 질병의 진행, 특히 수술의 필요성을 예방하는 것이다. 진행의 위험은 전립선의 부피와 직접 관련이 있다. 따라서, 전립선 부피를 감소시키는 약물은 질병 진행을 예방하는데 가장 큰 효과를 나타내는 것으로 나타났다. 두 종류의 약물, α-차단제 및 5-α-환원효소 억제제(α-blockers and 5-α-reductase inhibitor)는 현재 BPH 증상의 치료를 위해 당국에 의해 승인되었다. α1 수용체는 평활근에 대한 직접적인 영향뿐만 아니라 척수, 신경절 및 신경 말단의 수준에서 방광, 방광 경부(bladder neck), 전립선 및 외부 요도 조임근(external urethral sphincter)으로의 교감, 부교감 및 체액 유출(somatic outflow)에 영향을 미침으로써 하부 요로 기능(lower urinary tract function)에 영향을 미치는 것으로 여겨진다. 5-α-환원효소 억제제는 전립선 부피를 줄이고 급성 요정체의 위험을 줄이고 BPH 수술의 필요성을 감소시키는 것으로 나타났다.
현재 이용 가능한 약물이 하부 요로 증상(lower urinary tract symptom)을 현저하게 개선할 수 있지만, 이 치료로 혜택을 받지 못하는 환자는 상당히 많다. (국제 전립선 증상 점수(I-PSS, International prostate symptom score)에 의해 측정된) 현재의 의약 요법에 의한 개선 정도는 외과적 치료로 달성된 결과와 비교되지 않는다. 따라서, 잘 견딜 수 있고 효능면에서 수술에 대해 더 유사하며, 외과 개입의 필요성을 지연시킬 수 있는 개선된 의약 치료법에 대한 필요성이 있다.
따라서, 개선된 안전 프로파일(safety profile) 및/또는 개선된 환자 순응도(patient compliance)로 급성 요정체(AUR)를 치료하기 위한 조성물의 필요성이 존재한다.
이러한 요구는 급성 요정체(acute urinary retention) 치료용 조성물을 제공하는 본 발명에 따라 충족되며, 상기 조성물은 적어도 하나의 GnRH 길항제 및 적어도 하나의 α-차단제 및/또는 적어도 하나의 5-α-환원효소 억제제를 포함한다.
적어도 하나의 GnRH 길항제 및 적어도 하나의 α-차단제 및/또는 적어도 하나의 5-α-환원효소 억제제의 조합은 환자의 급성 요정체 증상 및 전립선 크기의 급격한 감소를 제공함으로써 예상치 못한 시너지 효과를 제공한다.
테스토스테론은 많은 남성 특성을 담당하기 때문에 감소 및/또는 낮은 테스토스테론 수치는 성관계시 감소된 흥분, 발기 부전, 마른 체지방 감소, 골밀도 감소, 기분 및 에너지 수준 저하와 같은 여러 가지 생리학적 변화를 제공한다. 상기 적어도 하나의 GnRH 길항제는 환자 테스토스테론 수준의 감소를 제공할 것이나, 테스토스테론 수치는 낮게 유지되지 않지만 8주 이내에 기준치 수준으로 돌아가고, 환자 AUR에 대한 긍정적 효과가 적어도 4 내지 6개월의 완전한 투약 기간 동안 유지되면서, 이러한 부작용은 본 발명에 따른 조성물을 사용함으로써 실질적으로 예방된다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물을 사용함으로써 남성 환자에서 장기간의 낮은 테스토스테론 수준의 문제가 효과적으로 예방된다.
환자가 매일 또는 매주 투여하는 당업계에 공지된 치료와 대조적으로, 본 발명 조성물은 단일 또는 2회 투여(dosage)의 투여만을 필요로 한다. 후자의 경우에, 2회 투여은 약 48시간 간격으로 분리된다. 따라서, 극소수의 투여는 환자의 수용(acceptance) 및 요법의 순응(compliance)을 증가시킨다.
본 발명에 따른 조성물은 약 6개월의 투약 기간(medication period) 동안 상기 조성물의 단일 또는 2회의 투여가 AUR 증상의 환자를 완화시키기에 충분하기 때문에 독특하며, 동시에 남성 환자에서 장기적으로 낮은 테스토스테론 수치의 문제를 예방한다.
본 발명에 따른 바람직한 실시 예에서, 상기 GnRH 길항제(antagonist)는 N-Ac-d-Nal1,d-pCl-Phe2,d-Pal3,d-(Hci)6,Lys(iPr)8,d-Ala10 트리플루오아세테이트(Teverelix TFA)이고, 그러나 다른 아바렐릭스(abarelix), 세트롤렐릭스(cetrorelix), 데가렐릭스(degarelix), 가닐릭스(ganirelix), 오자렐릭스(ozarelix), 안티드(antide) 또는 이들 중 임의의 염과 같은 다른 GnRH 길항제가 또한 본 발명의 범위 내에서 고려된다. 본 출원에서 용어 "GnRH 길항제"는 명시적으로 언급되지 않더라도 그 염을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본 발명자들은 상기 양의 GnRH 길항제가 환자에서 원하는 반응을 제공하기에 충분하다는 것을 발견하였기 때문에, 본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 약 30 mg 내지 약 90 mg의 GnRH 길항제, 바람직하게는 45 내지 80 mg, 더욱더 바람직하게는 약 60 mg을 포함하며, 즉, 상기 조성물의 투여 직후에 환자의 기준(baseline) 테스토스테론 수치의 50% 감소가 달성되고, 여기서 상기 환자의 테스토스테론 수치는 8주 이내에 기준(baseline) 근처로 돌아간다.
GnRH 길항제는 서방형 제형(sustained release formulation)으로 투여되어, 투여 간격에 걸쳐 보다 균일하고 최적의 혈장 약물 프로파일 및 보다 매끄러운 치료 반응(smoother therapeutic response)을 허용하는 것이 바람직하다. 임상적으로, 이것은 약물 요법을 최적화하고 농도 관련 부작용의 발생을 감소시키고 약물에 대한 노출을 감소시키며 약물 요법의 비용을 줄일 수 있는 잠재력을 제공한다. 또한, 서방형 제제는 치료법의 환자 수용 및 순응(patient acceptance and compliance of therapy)을 증가시킬 수 있다.
서방형 조성물은 바람직한 실시 예에서 미세결정질 수성 현탁액(microcrystalline aqueous suspension), 바람직하게는 WO 2003/022243에 개시된 것들의 형태일 수 있다. 상기 문헌은 GnRH 길항제(소수성 펩티드임)가 겔 형성없이 GnRH 길항제의 유체(fluid), 유백색(milky) 미세결정질 수성 현탁액을 제공하기에 충분한 양 및 몰비로 반대-이온(counter-ion)과 접촉되는 방법을 개시한다.
따라서, 본 발명에 따른 조성물은 즉각적인 작용 개시(immediate onset of action) 및 길항제의 지속 방출(sustain release) 둘 다를 가져서, 객체(subject)가 혈장에서 치료적으로 효과적인 농도를 유지하게 한다. 이것은 AUR의 치료를 위한 보다 안정적인 조성물을 제공할 뿐만 아니라 적은 투여(예를 들어, 주사)가 요구됨에 따라 환자 순응도(patient compliances)를 향상시킨다.
따라서, 상기 조성물은 유리하게는 AUR과 관련된 증상을 감소시킬뿐만 아니라 환자에서 적어도 4 내지 6개월의 장기간 동안 재발률(recurrences rate)을 감소시키고 동시에 테스토스테론의 감소된 수준의 부작용을 예방하는데 유리하다. 본 발명에 따른 조성물은 심지어 외과 개입의 필요성을 지연시키거나 예방할 수 있다.
상기 조성물이 적어도 하나의 GnRH 길항제 및 적어도 하나의 α-차단제 및/또는 적어도 하나의 5 α-환원효소 억제제를 포함하기 때문에, 본 발명자들은 단독으로 투여된 개별 성분보다 환자 AUR 증상이 훨씬 더 빨리 완화될 수 있음을 발견하였다.
일반적으로 전립선 발달(prostate development)은 안드로겐 수용체에 대한 친화력이 높은 테스토스테론의 유도체인 디하이드로테스토스테론(DHT, dihydrotestosterone)의 영향으로 발생한다. 테스토스테론의 디하이드로테스토스테론으로의 전환은 효소 5α-환원효소(reductase)에 의해 발생한다; 따라서 전립선 상피의 퇴축(involution of the prostatic epithelium)을 유발하고 AUR의 진행을 늦추는 5α-환원효소 억제제에 의해 DHT 생성이 억제될 수 있다.
5α-환원효소 억제제(reductase inhibitor)가 전립선 부피를 감소시키고 AUR과 관련된 폐쇄 성분(obstructive component)을 감소시키는 것으로 알려져 있지만, 5α-환원효소 억제제는 테스토스테론이 디하이드로테스토스테론으로 전환되지 않도록 매일 투여해야 한다. 그러나 현기증과 발기 부전과 같은, 5α-환원효소 억제제의 바람직하지 않은 부작용으로 인해, 매일 치료(daily treatment)는 바람직하지 않다. 그러나 5α-환원효소 억제제를 GnRH 길항제(예를 들어 테베렉릭스 TFA)와 동일한 조성물로 (또는 이와 함께) 투여함으로써, 상기 테스토스테론 농도는 감소될 뿐만 아니라; 환자에게 이미 존재하는 테스토스테론은 효과적으로 디하이드로테스토스테론으로 전환되는 것이 방지될 것이다. 따라서, 환자는 단독으로 제공된 개별 성분과 비교하여 본 발명에 따른 조성물을 사용함으로써 상당히 빠른 작용의 개시(onset of action)를 경험할 것이다. 따라서, 상기 조성물이 GnRH 길항제 및 5α-환원 효소 억제제를 모두 포함할 때 환자의 증상은 거의 즉시 완화된다. 더욱이, 5α-환원효소 억제제가 매일 투여되는 통상적인 투여 요법과 비교하여, 상기 환자는 적어도 하나의 5α-환원효소 억제제의 극소량의 투여량 및 제한된 기간 동안만 노출되기 때문에, 상기 환자는 일반적으로 5α-환원효소 억제제와 관련된 심각한 부작용을 경험하지 않을 것이다.
5α-환원효소 억제제(reductase inhibitor)는 임의의 적합한 5α-환원효소 억제제일 수 있지만, 상기 5α-환원효소 억제제는 두타스테리드(dutasteride), 피나스테리드(finasteride), 에피스테리드(episteride) 및 알파트라디올(alfatradiol)을 포함하는 군에서 선택되는 것이 바람직하다.
사용된 5α-환원효소 억제제에 따라, 본 발명에 따른 조성물은 약 0.5mg 내지 약 5mg의 5α-환원효소 억제제를 포함할 수 있다. 예로서, 5α-환원효소 억제제가 두타스테리드(dutasteride)인 경우, 본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 약 0.5 mg을 포함할 수 있고, 5α-환원효소 억제제가 피나스테리드(finasteride)인 경우, 본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 약 5mg를 포함할 수 있음을 언급할 수 있다. 그러나 상기 투여량은 사용된 5α-환원효소 억제제에 따라 달라질 수 있다.
AUR은 또한 전립선 평활근(prostatic smooth muscle)의 수준에서 증가된 교감 활동에 의해 부분적으로 야기될 수 있으며, α-차단제(알파-1 아드레날린 수용체 길항제, alpha-1 adrenoreceptor antagonists)는 전립선과 방광경부(bladder neck)의 평활근을 이완시켜 소변 흐름을 개선함으로써 이러한 점에서 AUR과 관련된 증상을 감소시키는 것으로 알려져 있다. 그러나 α-차단제는 또한 기립성 저혈압(orthostatic hypotension), 현기증(dizziness) 및 성기능 장애(ED, 비정상 사정(abnormal ejaculation))와 같은 부작용과 관련이 있으며, α-차단제만으로는 원하는 효과를 제공하지 않을 것이다.
그러나 본 발명의 발명자들은 GnRH 길항제를 하나 이상의 α-차단제와 조합(combining)함으로써 환자는 추가의 투여량을 투여하기 전에 빠른 작용의 rotl(onset of action)뿐만 아니라 연장된 작용 지속 기간(prolonged duration of action)을 경험할 것이라는 것을 발견하였다. 5α-환원효소 억제제와 유사하게, 상기 환자는 적어도 하나의 α-차단제에 극소량으로 제한된 기간 동안만 노출되고, 따라서 환자는 일반적으로 α-차단제와 관련된 심각한 부작용을 경험하지 않을 것이다.
상기 α-차단제는 임의의 적합한 α-차단제일 수 있으나, 상기 차단제는 페녹시벤즈아민(phenoxybenzamine), 펜톨아민(phentolamine), 톨라졸린(tolazoline), 트라조돈(trazodone), 알푸조신(alfuzosin), 독사조신(doxazosin), 프라조신(prazosin), 탐술로신(tamsulosin), 테라조신(terazosin), 실로도신(silodosin), 카르베딜롤(carvedilol) 및 라베타롤(labetalol)을 포함하는 군에서 선택되는 것이 바람직하다.
사용된 α-차단제에 따라, 본 발명에 따른 조성물은 약 1 mg 내지 약 40 mg의 α-차단제를 포함할 수 있다. 예로서, 상기 α-차단제가 독사조신(doxazosin) 또는 실로도신(silodosin)인 경우, 본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 약 8 mg을 포함할 수 있고, 상기 α-차단제가 프라조신(prazosin)인 경우, 본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 약 4 mg을 포함할 수 있지만, 상기 투여량은 달라질 수 있다.
본 발명에 따른 조성물의 추가의 실시 예에서, 상기 조성물은 실데나필(sildenafil), 타다라필(tadalafil), 바르데나필(vardenafil) 및 아바나필(avanafil)과 같은 적어도 하나의 포스포디에스테라제 타입 5 억제제(PDE5-억제제, phosphodiesterase type 5 inhibitor)를 추가로 포함한다. PDE5는 음경에서 혈관 확장을 유발하는 것으로 알려져 있으며, 실데나필 및 타다라필의 일일 투약을 이용한 연구는 국제 전립선 증상 점수(IPSS)의 개선을 보여 주었다(McVary KT, Roehrborn CG, Kaminetsky JC, et al. Tadalafil relieves lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia.　 J Urol.　 2007; 177 :1401-1407 참조). 따라서, 본 발명에 따른 조성물을 하나 이상의 PDE5와 조합하면 AUR과 관련된 증상을 감소시키는데 도움이될 수 있다.
바람직한 실시 예에서, 본 발명에 따른 조성물은 적어도 하나의 GnRH 길항제, 적어도 하나의 α-차단제 및 적어도 하나의 5α-환원 효소 억제제를 포함한다. 상기 병용 치료(combined treatment)는 투여 직후 환자 AUR 증상이 거의 완화될 수 있는 개선된 반응을 제공하기 때문에, 상기 조성물은 중증 AUR을 갖는 환자에서 바람직하다. 적어도 하나의 α-차단제 및 적어도 하나의 5α-환원 효소 억제제 둘 다를 첨가하는 추가의 이점은 상기 조성물에서 개별 활성 성분의 양이 감소될 수 있다는 것이며, 이에 의해 환자는 소량의 α-차단제 및 5α-환원 효소 억제제에 노출되어 상기 성분의 부작용을 상당히 감소시킬 것이다.
본 발명에 따른 조성물을 사용하여 수득된 AUR의 증상 감소의 예로서, 재발률(recurrence rates) 감소, 소변 흐름 및 출력 증가(rinary flow and output), 잔류 소변량 감소, 전립선 부피 감소, 야뇨증 증상 감소 및 수술 필요성의 지연 또는 제거를 언급할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 단일 투여량(예를 들어, 60mg teverelix TFA를 포함) 또는 2회 투여량(예를 들어, 45mg teverelix TFA를 포함)으로 투여된 후, 적어도 4 내지 6개월의 약물 투여 기간(medication period )이 개시되고, 상기 조성물의 투여는 투여 직후 환자의 기준(baseline) 테스토스테론 수치의 약 50% 감소를 제공하고, 상기 환자에서의 테스토스테론 수치는 8주 이내에 기준 근처로 되돌아간다. 2회 투여량이 투여되는 경우, 상기 2회 투여량은 바람직하게는 약 48시간 간격으로 분리된다.
GnRH 길항제의 투여량은 바람직하게는 약 30, 45, 60 mg 또는 그 이상의 GnRH 길항제, 바람직하게는 Teverelix TFA, 및 약 0.5, 1 또는 5 mg 5α-환원효소 억제제 및/또는 약 4, 8 또는 10 mg α-차단제를 포함한다. 바람직한 실시 예에서, 상기 조성물의 신호 투여량(signal dosage)은 약 60mg Teverelix TFA, 약 5mg 피나스테리드(finasteride) 및/또는 약 5mg 독사조신(doxazosin)을 포함한다.
그러나 본 발명의 조성물에 제공된 GnRH 길항제, α-차단제 및/또는 5α-환원효소 억제제의 양은 다양할 수 있지만, 본 발명자들은 단일 또는 2회 투여량의 GnRH 길항제가 적어도 4개월 내지 6개월, 바람직하게는 더 긴 투약 기간 동안 환자에서 AUR의 증상 감소를 얻기에 충분하다는 것을 발견하였다.
따라서, 상기 환자 AUR에 대한 본 발명에 따른 조성물의 긍정적 효과는 적어도 4 내지 6 개월의 완전한(complete) 투약 기간 동안 유지된다. AUR 증상 및 재발률의 지속적인 재현(relive)을 보장하기 위해, 본 발명에 따른 조성물의 추가 유지 용량(additional maintenance dosage)은 사전 투여(prior administration) 후 약 6개월 후에 투여될 수 있는 것이 바람직하다. 따라서, 치료를 필요로 하는 환자는 예를 들어 48시간 간격으로, 6개월마다 즉 1년에 2회 본 발명에 따른 조성물의 단일 또는 2회의 투여량만 투여하면 된다. 대안적인 실시 예에서, 제1 또는 사전 투여(prior administration) 약 6개월 후에 투여되는 추가 유지 용량은 하나 이상의 GnRH 길항제, 예를 들어 teverelix TFA를 포함하는 조성물이다.
본 발명에 따른 조성물의 사용은 환자의 테스토스테론 수치가 GnRH 길항제의 투여 직후(shortly) 환자의 기준(baseline) 테스토스테론 수준의 50% 이상으로 감소되는 것을 보여 주었다. 본 발명의 맥락에서, 용어 "직후(shortly)"는 단일 투여 요법이 투여된 후 1 내지 2일 이내를 의미하지만, 어떤 상황에서는 투여 후 7일까지일 수 있다. 상기 투여 요법이 48시간 간격으로 투여된 2회 투여량을 포함하는 경우, 상기 용어 "직후"는 제2투여량의 투여 후 1 내지 2일 (최대 7일)에 테스토스테론 수치가 50%로 감소됨을 의미한다.
본 발명의 발명자들은 놀랍게도 본 발명에 따른 조성물을 투여함으로써, 남성 환자에서 테스토스테론 수치의 신속하지만 일시적인(transient) 감소, 따라서 남성 환자에서 현저하게 감소된 AUR의 증상뿐만 아니라 장기간의 낮은 테스토스테론 수치의 문제 예방을 얻을 수 있다는 것을 발견하였다.
체질량(body mass)은 GnRH 활성에 영향을 미치지 않기 때문에, 단일 복용량의 GnRH 길항제는 모든 남성에게 보편적인 것으로 간주된다. 그러나 상기 제제 중 GnRH 길항제의 정확한 투여량은 사용되는 GnRH 길항제 및/또는 하나 이상의 GnRH 길항제가 상기 조성물에 존재하는지에 따라 달라질 것이다.
본 발명에 따른 조성물은 환자 AUR 증상이 적어도 4개월 내지 6개월의 투약 기간 동안 감소되는 것을 보장하고, 동시에 환자의 테스토스테론 고갈의 서버 부작용(server side effects of testosterone depletion)을 방지하기 때문에, 상기 조성물은 공지된 AUR 치료와 비교하여 우수한 치료 조성물을 제공한다.
매우 간단한 투약 요법이 제공될 뿐만 아니라, 치료는 6개월마다 반복될 수 있어, AUR 증상이 효과적으로 감소되거나, 재발률이 감소되거나 심지어 AUR이 치료되도록 보장할 수 있다. 따라서, 본 발명은 AUR을 효과적으로 치료하기 위한 조성물을 제공하고, 동시에 재발의 위험을 방지한다.
본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 주사에 의한 투여 경로에 적합하게 제조된 약학적 제형으로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 단일 조합 조성물로서 투여될 수 있으며, 그러나 대안적인 실시 예에서 상기 조성물의 개별 활성 성분은 개별 조성물로 개별적으로 투여되고, 즉 GnRH 길항제는 예를 들어 주사에 의해, 하나의 조성물로 투여되고, 하나 이상의 α-차단제 및/또는 하나 이상의 5α-환원효소 억제제 및/또는 하나 이상의 포스포디에스테라제 유형 5 억제제(phosphodiesterase type 5 inhibitor)는 각각 별개의 조성물로 예를 들어 구두로(orally) 투여된다. 실시 예에서, 상기 활성 성분은 별도의 조성물로 투여 되었으나, 각각의 활성 성분은 실질적으로 동시에, 즉 상기 성분을 투여하는 사람에게 실질적으로 가능한 동시에 투여되는 것이 바람직하다. 임의의 케이스에서 각각의 활성 성분은 1시간 내에 그리고 2시간 이하로 투여되는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 조성물을 단일 또는 2회 투여량으로 투여하는 것이 바람직하지만, 치료 기간, 예를 들어 원하는 경우 전체 치료 기간 동안 적어도 하나의 α-차단제 및/또는 적어도 하나의 5α-환원효소 억제제의 투여를 별도로 계속할 수 있다.
GnRH 길항제는 서방형 제제, 바람직하게는 미세결정질 수성 현탁액(microcrystalline aqueous suspension)으로 투여될 수 있다. GnRH 길항제의 투여량은 바람직하게는 약 30 내지 90 mg, 예를 들어 30, 45, 60 mg의 GnRH 길항제, 바람직하게는 Teverelix TFA를 포함한다.
본 발명은 또한 환자의 테스토스테론 수준을 빠르게 감소시키고 8주 이내에 환자의 테스토스테론 수준을 기준(baseline) 근처로 되돌리기 위한 치료적으로 유효량의 GnRH 길항제를 포함하는 약 학적 제형의 용도에 관한 것으로, 여기서 약학적 제형은 GnRH 길항제의 양의 단일 투여량으로 투여되고 상기 GnRH 길항제의 양은 적어도 4개월, 6개월 또는 그 이상의 약물 투여 기간 동안 환자의 급성 요정체(acute urinary retention) 증상의 현저한 감소를 제공한다.
도 1은 Teverelix TFA로 치료받은 환자의 평균 I-PSS 점수를 나타내는 그래프이다.
도 2는 Teverelix TFA로 치료받은 환자의 평균 전립선 부피(prostate volume)를 나타내는 그래프이다.
도 3은 Teverelix TFA로 치료받은 환자의 평균 소변 유량(urinary flow rate)을 나타내는 그래프이다.
도 4는 본 발명에 따른 조성물을 사용하여 Teverelix TFA로 치료된 환자의 혈청에서 평균 테스토스테론 수준을 보여주는 그래프이다.
놀랍게도 본 발명에 따른 조성물을 단일 또는 2회 투여량으로 투여함으로써, 남성 환자에서 테스토스테론 수준의 신속하지만 일시적인 감소, 및 따라서 남성 환자에서 재발률의 감소를 포함하는 현저하게 감소된 LUTS 및 AUR의 증상뿐만 아니라 장기간의 낮은 테스토스테론 수치의 문제예방을 얻을 수 있다.
실시예
환자가 AUR 증상의 현저한 감소를 얻을 수 있음을 입증하기 위해 많은 실시예가 수행되었다.
실시예 1
본 발명에 따른 조성물에서 Teverelix TFA 제제의 사용을 조사하기 위해 phase II randomised, double blind, placebo-controlled, multi-centre, multi national study를 수행하였다. 상기 연구에서 BPH로 고통받는 남성의 International Prostate Symptom Score(I-PSS), 전립선 부피(prostate volume), 소변 유량(urinary flow) 및 테스토스테론 수치(testosterone level)가 평가되었다.
Teverelix TFA 제형은 다음과 같이 재구성되었다. 0.8 ml 5% 만니톨을 60 mg의 LHRH 길항제 테베렐릭스 트리플루오로아세테이트(LHRH antagonist Teverelix trifluoroacetate)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 1분 동안 볼텍스를 사용하여 교반하여 유백색 펄(milky pearly) 미세결정질 수성 현탁액(microcrystalline aqueous suspension)으로 테베렐릭스 TFA의 제형을 제공하였다. 상기 현탁액은 약 10㎛ 길이의 미세결정(microcrystals)으로 제조된다. 테베렐릭스 TFA가 없는 대응하는 플라시보(placebo) 제제도 준비하였다.
제제 A: 0.8 ml 5% 만니톨 중 60 mg 테베렐릭스 TFA
제제 A-플라시보: 0.8 ml 5% 만니톨
제형 A 및 제형 A-플라시보 2회 단일 주사는 48시간 간격으로 BPH로 고통받는 81명의 남성 환자(A에서 41명, A-플라시보에서 40명)에 투여되었다.
I-PSS(International Prostate Symptom Score)
I-PSS(International Prostate Symptom Score)는 비뇨기 증상(urinary symptom)에 관한 7가지 질문과 삶의 질에 관한 1가지 질문에 대한 답변을 기반으로 한다. 비뇨기 증상에 관한 각 질문을 통해 환자는 특정 증상의 중증도를 나타내는 6가지 답변 중 하나를 선택할 수 있다. 답은 0에서 5까지의 점수가 할당된다. 따라서 총 점수의 범위는 0에서 35까지이다(무증상에서 증상이 매우 심함).
남성 환자 I-PSS 답변의 결과는 도 1에 요약되어 있다. 그리고 Teverelix TFA 그룹의 환자는 플라시보 그룹의 7.4 %와 비교하여 I-PSS에서 39.9%의 개선을 보였다는 것이 분명하다. Teverelix 그룹의 증상은 2주 이내에 개선되었으며 전체 16주 연구 기간 동안 계속 개선되었다.
전립선 부피(Prostate volume)
전립선 부피와 관련된 결과는 도 2에 도시되어 있으며, 이것은 Teverelix TFA 그룹에서 전립선 부피가 11.5% 감소한 것을 분명하게 나타낸다. 이 감소는 치료 시작 후 4주 이내에 발생했다. 전립선의 물리적 부피를 줄임으로써 폐쇄(obstruction) 및 비뇨기 증상이 감소되었다.
소변 유량(urinary flow rate)
소변 유량과 관련된 결과는 도 4에 표시되어 있으며, Teverelix TFA 그룹에서 최대 소변 유량 (maximum urinary flow rate, Qmax)이 43% 증가했음을 보여준다. 처음 2주 내에 유량이 크게 증가한 것을 볼 수 있다. 이 효과는 거의 즉시 발생하기 시작한다.
테스토스테론 수치(Testosterone level)
도 4에 도시된 바와 같이, Teverelix TFA 그룹에서 테스토스테론 수치의 즉각적인 감소는 증상의 즉각적인 완화를 담당한다. 테스토스테론 수치가 8주 내에 기준선 수치(baseline level)로 돌아가기 때문에, 상기 조성물은 AUR의 증상을 현저하게 감소시킬뿐만 아니라 남성 환자에서 일반적으로 낮은 테스토스테론 수치와 관련된 발기 부전(impotence) 및 지방제외체중(lean body mass) 감소와 같은 문제를 예방할 것이다.
요약해서 말하자면, Teverelix TFA는 시상 하부 수용체(hypothalamic receptor)에서 내인성(endogenous) GnRH와 경쟁적으로 결합하여 테스토스테론 분비의 용량 의존적 감소 및 이어서 전립선 크기의 감소를 초래한다.
특히:
Qmax: 16주에 43% 증가
IPSS: 2주에 12.6% 감소; 16주에 33.9% 감소를 나타냄
QoL: 16주에 삶의 질 점수의 32.8% 향상을 나타냄
또한 Teverelix TFA를 사용하면 심각한 부작용이 보고되지 않았다.
본 발명에 따르면, AUR을 감소시키는데 효과적이지만 8주 이상 동안 테스토스테론의 생산을 실질적으로 감소시키는데는 효과가 없는 요법 또는 용량의 GnRH 길항제가 제공된다.
본 발명에 사용된 제제는 제조 비용이 저렴하고, 사용의 용이성으로 인해 매우 간단한 투여 방식을 제공한다.
상기 원리 및 조합의 수정 및 조합은 본 발명의 범위 내에서 예상된다.

Claims (15)

  1. 적어도 하나의 GnRH 길항제 및 적어도 하나의 알파 차단제 및/또는 적어도 하나의 5-알파 환원효소 억제제를 포함하는, 급성 요정체 치료용 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 GnRH 길항제는 아바렐릭스(abarelix), 세트롤렐릭스(cetrorelix), 데가렐릭스(degarelix), 가닐릭스(ganirelix), 오자렐릭스(ozarelix), 안티드(antide), 테베렐릭스(teverelix), 또는 이의 임의의 염을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인, 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 GnRH 길항제는 N-Ac-d-Nal1,d-pCl-Phe2,d-Pal3,d-(Hci)6,Lys(iPr)8,d-Ala10 트리플루오아세테이트(Teverelix TFA)인, 조성물.
  4. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물 중에서 상기 GnRH 길항제는 미세결정질 수성 현탁액(microcrystalline aqueous suspension)의 형태인, 조성물.
  5. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 약 30 mg 내지 약 90 mg의 GnRH 길항제, 바람직하게는 45 내지 80 mg, 및 더욱 더 바람직하게는 약 60 mg을 포함하는, 조성물.
  6. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 알파 차단제는 페녹시벤즈아민(phenoxybenzamine), 펜톨아민(phentolamine), 톨라졸린(tolazoline), 트라조돈(trazodone), 알푸조신(alfuzosin), 독사조신(doxazosin), 프라조신(prazosin), 탐테라조신(tamterazosin), 실로도신(silodosin), 카르베딜롤(carvedilol) 및 라베타롤(labetalol)을 포함하는 군에서 선택되는, 조성물.
  7. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 약 0.5 mg 내지 약 5 mg, 바람직하게는 1 내지 4, 더욱더 바람직하게는 약 2 mg의 알파 차단제를 포함하는, 조성물.
  8. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 5α-환원효소 억제제는 두타스테리드(dutasteride), 피나스테리드(finasteride), 에피스테리드(episteride) 및 알파트라디올(alfatradiol)을 포함하는 군에서 선택되는, 조성물.
  9. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 약 1 mg 내지 약 40 mg, 바람직하게는 4 내지 10 mg, 및 더욱더 바람직하게는 약 4 mg의 5α-환원 효소 억제제를 포함하는, 조성물.
  10. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물의 투여는 상기 조성물의 단일 또는 2회 투여하는 단계를 포함하고, 따라서 적어도 6개월의 투약 기간(medication period)이 개시되고, 여기서 제2투여량의 투여 직후 환자의 기준(baseline) 테스토스테론 수치의 약 50% 감소, 및 상기 환자에서 테스토스테론 수치는 8주 이내에 기준 근처(near baseline)로 회복되는, 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 2회 투여량은 약 48시간 간격으로 분리되는 조성물.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서,
    상기 투여는 사전 투여(prior administration) 후 약 6개월에 상기 조성물의 추가 투여량을 투여하는 단계를 포함하는 조성물.
  13. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 적어도 하나의 포스포디에스테라제 타입 5 억제제(phosphodiesterase type 5 inhibitor), 예를 들어 실데나필(sildenafil), 타다라필(tadalafil), 바르데나필(vardenafil) 및 아바나필(avanafil)을 더 포함하는 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 약학적 제제.
  15. 급성 요정체 및/또는 야뇨증(nocturia)을 치료하는데 사용하기 위한 제1항 내지 제13항에 따른 조성물 또는 제14항에 따른 약학적 제제.
KR1020207002687A 2017-06-30 2018-06-28 급성 요정체 치료용 조성물 KR20200050945A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762527118P 2017-06-30 2017-06-30
US62/527,118 2017-06-30
PCT/EP2018/067425 WO2019002473A1 (en) 2017-06-30 2018-06-28 COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF ACUTE URINARY RETENTION

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20200050945A true KR20200050945A (ko) 2020-05-12

Family

ID=62846158

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207002687A KR20200050945A (ko) 2017-06-30 2018-06-28 급성 요정체 치료용 조성물

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20200129583A1 (ko)
JP (1) JP2020525528A (ko)
KR (1) KR20200050945A (ko)
CN (1) CN110891607A (ko)
BR (1) BR112019027847A2 (ko)
DE (1) DE212018000251U1 (ko)
MX (1) MX2019015432A (ko)
RU (1) RU2019144532A (ko)
WO (1) WO2019002473A1 (ko)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA62941C2 (en) * 1996-09-12 2004-01-15 A regime for therapeutic management of a benign prostatic hyperplasia and prostatic cancer employs Cetrorelix alone or in combination with inhibitors or blocking agents. The regimen reduces the volume of the prostate and avoids the side effects associated with testosterone levels being in a castration range. Cetrorelix is administered at dosages between 0.5 mg/day and 20 mg/week or about 0.014 mg/kg body weight per day to 0.30 mg/kg body weight per week or at levels of about 25 to 120 mg of Cetrorelix per month or 0.376 mg/kg to 1.71 mg/kg per month. Cetrorelix can be administered with inhibitors or blocking agents.
CA2308070A1 (en) * 1997-10-28 1999-05-06 Merck & Co., Inc. Prevention of precipitated acute urinary retention
US7098305B2 (en) 2001-09-06 2006-08-29 Ardana Bioscience Limited Sustained release of microcrystalline peptide suspensions
MX2007003949A (es) * 2007-04-02 2009-02-25 World Trade Imp Export Wtie Ag Composiciones farmaceuticas sinergicas que comprenden la combinacion de un inhibidor de la enzima (-reductasa y un antagonista de los receptores 1 (-adrenergicos.
EP2143724B1 (en) * 2007-04-18 2013-12-11 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenated fused ring derivative, pharmaceutical composition comprising the same, and use of the same for medical purposes

Also Published As

Publication number Publication date
BR112019027847A2 (pt) 2020-07-07
WO2019002473A1 (en) 2019-01-03
DE212018000251U1 (de) 2020-05-12
CN110891607A (zh) 2020-03-17
MX2019015432A (es) 2020-07-28
RU2019144532A (ru) 2021-07-30
US20200129583A1 (en) 2020-04-30
JP2020525528A (ja) 2020-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Milani et al. Lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia: latest update on α1‐adrenoceptor antagonists
Zito et al. Medical treatments for endometriosis‐associated pelvic pain
McMahon Erectile dysfunction
Parmar et al. Orchiectomy versus long‐acting D‐Trp‐6‐LHRH in advanced prostatic cancer
AU738306B2 (en) Means for treating prostate hypertrophy and prostate cancer
Carson Combination of phosphodiesterase‐5 inhibitors and α‐blockers in patients with benign prostatic hyperplasia: treatments of lower urinary tract symptoms, erectile dysfunction, or both?
TWI746613B (zh) 子宮內膜病症治療劑之用法及用量
Campbell Clinical monograph for drug formulary review: erectile dysfunction agents
Brock Oral agents: First-line therapy for erectile dysfunction
Eri et al. A prospective, placebo-controlled study of the luteinizing hormone-releasing hormone agonist leuprolide as treatment for patients with benign prostatic hyperplasia
AU2002310788B2 (en) Treatment of dementia and neurodegenerative diseases with intermediate doses of LHRH antagonists
NO322079B1 (no) Blanding som omfatter en alfa-adrenerg antagonist og en dopaminerg agonist.
Giuliano Lower urinary tract symptoms and sexual dysfunction: a common approach
Lau et al. The management of phosphodiesterase-5 (PDE5) inhibitor failure
Fleshner et al. Treatment of advanced prostate cancer with the combination of finasteride plus flutamide: early results
JPH10507468A (ja) 良性前立腺肥大症の処置方法
KR20200050945A (ko) 급성 요정체 치료용 조성물
US20070093493A1 (en) Treatment of benign prostatic hypertrophy and lower urinary tract symptoms
Crawford Management of lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia: the central role of the patient risk profile.
WO2018220232A1 (en) Pharmaceutical combination product comprising botulinum toxin for the treatment of erectile dysfunction
Liu et al. Pharmacology for common urologic diseases: 2011 review for the primary care physician
MX2007003949A (es) Composiciones farmaceuticas sinergicas que comprenden la combinacion de un inhibidor de la enzima (-reductasa y un antagonista de los receptores 1 (-adrenergicos.
WO2017100324A1 (en) Combination therapy for treating female hypoactive sexual desire disorders
Seewoodhary et al. New treatments for erectile dysfunction
Palmieri et al. Erectile Dysfunction: Medical Therapy and Rehabilitation