NO322079B1 - Blanding som omfatter en alfa-adrenerg antagonist og en dopaminerg agonist. - Google Patents

Description

Søknaden vedrører blandinger som er hensiktsmessige for å modulere human seksuell respons etter ønske, mer spesielt vedrører søknaden en blanding som omfatter en a-adrenerg antagonist og en dopaminerg agonist.

Både hos menn og kvinner resulterer den mennesklige seksuelle respons fra et komplekst samspill mellom psykologiske, hormonelle og andre fysiologiske påvirk-ninger. Ett viktig aspekt av den humane seksuelle respons som er felles for både menn og kvinner er den erektile respons som selv resulterer fra et samspill mellom det autonome nervesystem, det endokrine system og sirkulasjonssystemet.

Ereksjonssvikt er mest vanlig i menn og beskrives som impotens. Impotens er en sviktende evne hos en mann i å oppnå eller vedlikeholde ereksjon av penis som er tilstrekkelig for innføring i skjeden og samleie. En rekke tilnærminger har blitt brukt i forsøk på å behandle impotens. Disse tilnærminger dreier seg om bruk av eksterne eller internt implanterte penisproteser (se for eksempel US patent nr. 5.065.744 i navnet Zumanowsky). En rekke medikamenter og fremgangsmåter for å tilføre medikamenter har også blitt benyttet i forsøk på å behandle impotens. For eksempel beskriver US patent nr. 3.943.246 i navnet Sturmer behandling av impotens hos menn ved per oral eller buccal tilførsel av daglige doser av 300-1500 internasjonale enheter (I.U.) av oksytocin, eller daglige inndelte doser på 150-2501.U. med desamino-oksytocin. Patentet beskriver at buccal tilførsel av 100 I.U. tre ganger daglig i 14 dager fø-rer til forbedring i tilfellet med ereksjonsimpotens hos 12 av de 16 pasienter som ble behandlet.

US patent nr. 4.530.920 i navnet Nestor et al. antyder muligheten av tilførsel av nonapeptid- og dekapeptidanaloger av agonister av luteiniserende hormon frisett-ende hormon kan være hensiktsmessig i å indusere eller forsterke seksuell adferd eller i behandling av impotens eller frigiditet. Nestor et ah antyder en rekke tilførsels-veier for disse analoger, deriblant buccal, sublingual, oral, parenteral (deriblant sub-kutan, intramuskulær og intravénøs tilførsel), rektal, vaginal og andre.

US patent nr. 4.139.617 i navnet Grunwell et al. antyder buccale og andre til-førselsveier for 19-oksygenert-androst-5-ener for å øke den endokrint medierte forsterking av libido hos mennesker.

US patent nr. 4.863.911 i navnet Anderson et al. vedrører fremgangsmåter for å behandle seksuell dysfunksjon hos pattedyr ved bruk av et biooksiderbart østro-genderivat som går gjennom blod-hjerne-barrieren. En av de beskrevne hensikter i oppfinnelsen til Anderson et al. er behandling av "psykologisk impotens" hos menn. Testresultater viste at medikamentene som ble benyttet i studien stimulerte bestig-ende adferd, innføring og bestigningslatens hos kastrerte rotter.

En rekke publikasjoner har foreslått bruk av ulike blodåreutvidende forbindelser for å behandle impotens hos menn. Forsøkene med å benytte vasodilatorer til behandling av impotens ble initiert av det faktum at en betydelig prosentandel av impotenstilfeller ble funnet å være vaskulogene, det vil si de oppstod på grunn av blodåresvikt.

Voss et a/., US patent nr. 4.801.587, meddelt 31. januar 1989, beskriver bruk av en krem som inneholdt en vasodilator og et bæremiddel for lokal applikasjon på penis hos impotente menn. Voss ef a/.-patentet beskriver også tilførsel av en slik krem inn i urinrøret i penis, der et kateter ble benyttet, samt også en flertrinnsforskrift for å tilføre en vasodilator til huden på penis. I tillegg foreslår Voss et al. kirurgisk fjer-ning av en del av det fibrøse lag som omgir svamplegemene, noe som letter penetra-sjon av en vasodilatorinneholdende krem inn i svamplegemene. Vasodilatorer som ble antydet til slik bruk av Voss et al. inkluderer papaverin, hydralazin, natriumnitro-prussid, fenoksybenzamin og fentolamin. Imidlertid gir Voss et a/.-patentet ingen informasjon angående den observerte effekt av behandlingene som ble foreslått eller hva slags responser som oppstod ved slike behandlinger.

US patent nr. 4.127.118 i navnet Latorre beskriver behandling av impotens hos menn ved hjelp av direkte injeksjon av de vasodilaterende medikamenter inn i svamplegemet og i det spongiøse legemet i penis ved bruk av en sprøyte og en eller flere sprøytespisser. Mer spesifikt foreslår Latorre-patentet injeksjon i svamplegemet og det spongiøse legemet av sympatometiske aminer slik som nylidrinhydroklorid, adrenerge blokkerende midler slik som tolazolinhydroklorid, og direkte virkende vasodilaterende komponenter slik som isoksuprinhydroklorid og nikotinylalkohol.

Brindley, G.S. ( Br. J. Pharmac. 87:495-500,1986) viste at visse medikamenter som relakserer glattmuskel, deriblant fenoksybenzamin, fentolamin, tymoksamin, imipramin, verapamil, papaverin og naftidrofuryl, dersom de ble injisert rett i svamplegemet ved hjelp av en sprøytespiss, førte til ereksjon. Denne studie beskrev at injek-sjonen av en "passende dose med fenoksybenzamin eller papaverin blir etterfulgt av en kontinuerlig ereksjon som varte i timer". Injeksjon av de andre medikamenter som ble analysert førte til ereksjoner som varte fra omtrent 11 minutter til omtrent 6,5 timer.

US 5.145.852 vedrører bruk av papaverin og minst en a-blokker og en fosfodiesteraseinhibitor for behandling av impotens.

US 4.742.054 vedrører preparat for behandling av skade i sentralnervesystemet bestående av fortrinnsvis to forskjellige neurale reseptoragonister.

Hedlund, H. et al., Scandinavian Journal of Urology and Nephrology, vol. 30, 1996, s. 129-138 foreslår en kombinasjonsterapi av papaverin og fentolamin for behandling av erektit dysfunksjon.

CN 1113757 A gjør også kjent en kombinasjon av fentolamin og papaverin som kan anvendes i forbindelse med seksuelle forstyrrelser.

Verken US 5.145.852, US 4.742.054, CN 1113757 A eller Hedlund, H. et al. supra beskriver en kombinasjon av apomorfin og fentolamin.

Zorgniotti et al., J. Uroi. 133:39-41 (1985) viste at intrakavernøs injeksjon av

en kombinasjon av papaverin og fentolamin kunne gi ereksjon i menn som ellers var impotente. På lignende måte rapporterte Althof et al. J. Sex Marita! Ther. 17(2): 101-112 (1991) at intrakavernøs injeksjon av papaverinhydroklorid og fentolaminmesylat førte til forbedret ereksjonsevne hos omtrent 84% av pasientene som ble injisert. Imidlertid viste denne studie et frafall på 57%, fibrottske knuter utviklet seg hos 26% av pasientene, 30% av pasientene utviklet unormale levertunksjonsnivåer og skrubbsår forekom hos 19% av pasientene.

Andre studier som beskriver intrakavernøs injeksjon av medikamenter med sprøytespisser for behandling av impotens inkluderer Brindley, J. Physiol. 342:24P

(1983); Brindley, Br. J. Psychiatr. 143:312-337 (1983); Virag, Lancet ii:978 (1982); og Virag et al., Angiology 35:79-87 (1984).

Selv om intrakavernøs injeksjon kan være hensiktsmessig for å indusere ereksjoner hos impotente menn har denne teknikk en rekke ulemper. Selvfølgelige ulemper inkluderer smerter, infeksjonsrisiko, ubehag og avbrudd i sexlivets spontanitet. Priapisme (forlenget og/eller smertefull ereksjon) synes også å være et potensielt problem når injeksjorismetode benyttes. Se for eksempel Brindely, (1986). Et annet problem som oppstår i noen tilfeller ved intrakavernøs injeksjon dreier seg om dann-elsen av fibrotiske lesjoner i penis. Se for eksempel Corriere et al., J. Uroi. 140:615-617 (1988) og Larsen et al., J. Uroi. 137:292-293 (1987).

Fentolamin som har vært vist å ha evnen til å indusere ereksjon når det injise-res intrakavernøst har også blitt tilført oralt for å teste dets virkning på menn som har uspesifikk erektil svikt (Gwinup, Ann. Int. Med. 15. juli 1988, pp. 162-163). In denne studie inntok 16 pasienter enten placebo eller en 50 mg dose fentolamin per oralt. 11 av de 16 pasienter (deriblant 3 placebobehandlede pasienter) ble oppsvulmet, ble mer følsomme overfor seksuell stimulering og fikk evne til å oppnå en ereksjon som var tilstrekkelig for innføring i skjeden etter å ha ventet 1,5 timer før samleieforsøk.

Sonda et al., J. Sex & Marital Ther. 16(1): 15-21 rapporterte at yohimbin-inntak førte til subjektiv forbedring i den erektile evne hos 38% av impotente menn som ble behandlet, men bare 5% av de behandlede pasienter var helt fornøyde.

Av interesse for oppfinnelsens bakgrunn er beskrivelsen til Stanley et al., US patent nr. 4.885.173, som vedrører fremgangsmåter for å tilføre medikamenter som har kardiovaskulær eller nyrevaskulær aktivitet ved bruk av et sukkertøy som angive-lig forbedrer absorbsjon av medikament gjennom slimhinnene i munn, svelg og spi-serør. Stanley er a/.-patentet foreslår at et stort antall sukkertøytilførte medikamenter kan forbedre kardiovaskulær funksjon, deriblant medikamenter som viser direkte vasodilaterende effekter, deriblant kalsiumkanalblokkere, p-adrenergblokkende midler, serotoninreseptorblokkende midler, anginablokkende midler, andre blodtrykksenken-de midler, hjertestimulerende midler, og midler som forbedrer nyrevaskulær funksjon.

US patent nr. 5.059.603 i navnet Rubin beskriver lokaltilførsel til penis av isoksuprin og kaffein, og nitroglyserin og kaffein sammen med passende bærerforbindel-ser for å behandle impotens.

Giocco og Zorgniotti, US patent nr. 5.565.466 beskriver slimhinnetilførsel av en rekke vasodilatorer, deriblant fentolaminmesylat, for å modulere den humane seksuelle respons.

Sildenafil (Viagra™, Pfizer, Inc.) 5-[2-etoksy-5-(4-metylpiperazin-1-ylsulfon-yl)fenylJ-1-metyl-3-propyl-6,7-dihydro-1-H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on er også blitt vist å ha effekt som en oral behandling for erektil dysfunksjon hos menn [Martel et al., Sildenafil, Drugs of the Futura, 22:138-143 (1997) som herved er referert i sin helhet]. Se også Boolell et al., Int' 1. J. Impot. Res., 8:47-52 (1996) og Boolell et al, Br. J. Uroi., 78:257-261 (1996), som begge herved blir inkorporert i sin helhet som referanse. Sildenafil og relaterte forbindelser beskrevet i EP 0702555B1, som herved inkorporeres som referanse, er inhibitor av fosfodiesterase type V og mer spesifikt en inhibitor av syklisk GMP-spesifikke fosfodiesterase.

US patent nr. 5.731.339 i navnet Lowrey beskriver oralt tilførbare og hurtigvirk-ende blandinger som omfatter vasodilatorer slik som fentolaminmesylat, fentolamin

HCI, og andre som tillater forbedring i erektil evne eller seksuell respons hos både menn og kvinner.

Vanligvis vil de ovenfor nevnte oralt tilførbare blandinger vise virkning hos mindre enn 100% av de behandlede populasjoner. Resultatene viser også at kvaliteten av den seksuelle respons som man ser hos pasientene, det vil si den relative stivhet av ereksjonene som oppnås med for eksempel Sildenafil, varierer. [Se Boolell er a/., Br. J. Uroi, 78:257-261 (1996)]. Det eksisterer derfor et behov i faget for effektive blandinger og fremgangsmåter for å modulere human seksuell respons og spesielt for å forbedre ereksjonsevne hos individer som lider av erektil dysfunksjon eller for hvem kvaliteten av deres seksuelle respons ikke er tilfredsstillende. Ideelt ville slike hjelpemidler være enkle og behagelige å bruke, vil ikke kreve en konstant tilførsel av doser og heller ikke behov for flere doser for å oppnå den ønskede respons (det vil si ville være tilgjengelig ved behov), ville være ikke-invasive, ville tillate en rask og for-utsigbar evne i å forbedre seksuell respons, og ville forbedre kvaliteten av den seksuelle respons.

Den foreliggende oppfinnelse frembringer forbedrede blandinger for å modulere den humane seksuelle respons hos både menn og kvinner ved tilførsel av farmasøytiske aktive midler til sirkulasjonen, der kombinasjonen av disse fører til forbedret seksuell følsomhet, for eksempel ved å forbedre blodstrøm til genitalia via en rekke fysiologiske mekanismer. Den humane seksuelle respons hos menn og kvinner modulert ved behov ved tilførsel av en effektiv mengde som kan modulere respons av to farmasøytiske aktive midler, der en av disse er en a-adrenerg antagonist og der den andre er en dopaminerg agonist. Blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse er kjennetegnet ved at den omfatter en a-adrenerg antagonist utvalgt fra gruppen som består av fentolamin, fentolaminhydroklorid og fentolaminmesylat og en dopaminerg agonist hvor den dopaminerge agonist er apomorfin og eventuelt en farmasøytisk akseptabel bærer. Fortrinnsvis omfatter formuleringen de farmasøytiske aktive midler i en tablett som kan tilføres per oralt.

Den dopaminerge antagonisten som hensiktsmessig anvendes i oppfinnelsen er apomorfin (Pentech Pharmaceuticals).

En foretrukket oral formulering omfatter i kombinasjon minst et første og et andre farmasøytisk middel i en raskt oppløsbar og oral tilførbar tablett. Foretrukne raskt oppløsbare tabletter har en disintegrasjonstid på omtrent 1 minutt til omtrent 10 minutter. De fleste av de foretrukne raskt oppløsbare tabletter har en disintegrasjonstid på mindre enn 1 minutt. Foretrukne orale doser av fentolaminmesylat i den foreliggende oppfinnelses formuleringer er fortrinnsvis fra omtrent 5 mg til omtrent 100 mg.

Det beskrives fremgangsmåter for å behandle impotens hos menn eller å modulere den mannlige seksuelle respons ved tilførsel av oppfinnelsens blandinger i en mengde som er effektiv i å tillate øket blodgjennomstrømning i penis hvorved erektil evne blir forbedret ved behov.

Fortrinnsvis er mengden av de farmasøytisk aktive midler som benyttes i behandling av mannlig impotens eller for på annen måte å forbedre seksuell følsomhet hos menn eller kvinner effektiv i forbedring av responsen etter omtrent 1 minutt til omtrent 60 minutter etter tilførsel av middelet.

Det beskrives fremgangsmåter for å forbedre seksuell respons hos kvinner (det vil si eksitasjon, platå og orgasmefasene i den kvinnelige seksuelle respons) ved behov, ved tilførsel oralt av en effektiv mengde av den foreliggende oppfinnelses blandinger.

Blandingene i den foreliggende oppfinnelse ér også hensiktsmessige under forberedelse for samleie, basert på deres evne til å forbedre den seksuelle respons hos både menn og kvinner på mindre enn én time etter tilførsel.

Det er også klart at ethvert av de farmasøytisk aktive midler som er hensiktsmessige kan bli benyttet som en fri base, farmasøytisk akseptable salter, hydrater og andre former slik som er beskrevet i relasjon til fentolamin.

En rekke andre fordeler ved den foreliggende oppfinnelse vil fremgå klart fra den følgende detaljerte beskrivelse av oppfinnelsen, deriblant de vedlagte eksempler og patentkravene.

Den humane seksuelle respons hos både menn og kvinner dreier seg om et komplekst samspill mellom endokrine, nevrologiske og psykologiske komponenter, som fører til visse fysiologiske og anatomiske responser hos både menn og kvinner.

Selv om det er klare forskjeller i seksuell respons mellom menn og kvinner er den erektile respons et felles aspekt av den seksuelle responsen. Den erektile respons hos både menn og kvinner er et resultat av oppfylling av de erektile vev i genitalia med blod som respons på seksuell stimulering (fysisk, psykologisk eller begge delér).

Vaskulaturen som fører blod til erektitt vev hos både menn og kvinner er lik. Spesielt kommer arteriesirkulasjonen til de erektile genitaliavev hos både menn og kvinner fra den felles bekkenarterien som forgrener seg fra hovedpulsåren i buken. Arteria ilicia communis deler seg i de indre og ytre ilicia-arterier. Arteria pudenda interna oppstår fra den minste av de to terminaldeler av den fremre stamme av arteria iliaca intema. Hos kvinnen deler arteria pudenda interna seg inn i den overfladiske bekkenbunnarterie som forsyner kjønnsleppene med blod. Arteria pudenda intema går også over i arterien som forsyner det erektile vev i skjeden og skjedeinngangen. Arterien til corpus cavernosum er en annen gren fra arteria pudenda intema og forsyner svamplegemet i klitoris. Ytterligere en gren fra arteria pudenda interna er arterien som forsyner oversiden av klitoris og som ender i glans og i membranfolder som omgir klitoris, som tilsvarer forhuden hos menn.

Hos menn deler arteria pudenda intema seg i den dorsale arterie til penis (som igjen deler seg i en høyre og venstre gren) og arterien til corpus cavernosum, der alle disse forsyner svamplegemet med blod. Den dorsale arterie på penis er an-alog til arteria dorsalis klitoridis hos kvinnen, mens arterien til svamplegemet hos menn er analogt med arterien med det samme navn hos kvinnen.

Mannens erektile respons er regulert av det autonome nervesystem, som kon-trollerer blodstrøm til penis via interaksjonen av perifere nerver som er assosiert med arterielle blodårer i og rundt svamplegemet. I den ikke-stimulerte og ikke-erektile tilstand er arteriene som bringer blod til svamplegemet i en relativt sammentrukket tilstand, noe som begrenser blodstrømmen til svamplegemet. Imidlertid vil de glatte muskler som er assosiert med arterier slappes av i den stimulerte tilstand under på-virkning av katekolaminer og blodstrømning til svamplegemet øker meget sterkt, noe som fører til ekspansjon og stivhet i penis. Brindley, supra (1986) foreslår at glatt-muskelkontraksjon åpner ventiler som tillater at blod kan strømme fra svamplegemet inn i de ekstrakavemøse vener. Ifølge Brindley (1986), vil når de relevante glatte mu-skelceller slappes av, disse ventiler lukke, noe som senker venøs utstrømning fra corpus carvemosum. Når dette kommer samtidig med øket arteriell blodstrømning inn i svamplegemet fører dette til oppfylling av svamplegemet og en ereksjon.

Den preorgastiske seksuelle respons hos kvinner kan deles opp i distinkte fa-ser. Både eksiteringsfasen og platåfasen dreier seg om vasodiiatering og oppfylling (blodåreoppfylling) av genitalia med arterieblod på en måte som er lik den erektile respons hos menn.

Eksiteringsfasen i den kvinnelige seksuelle respons karakteriseres ved opp-hopning av blod i skjedeveggene som fører til utstrømning av vaginale væsker og smøring av skjedeveggene. Videre vil den indre tredjedel av skjeden ekspandere, og livmorhals og livmorens hoveddel blir løftet opp. Dette følges av utflating og oppløft-ing av de store kjønnslepper og en økning i størrelsen på klitoris [Kolodny eta!., Textbook of Sexuat Medicine, Little and Brown, Boston, MA (1979)].

Platåfasen som følger eksitasjonsfasen i den kvinnelige seksuelle respons karakteriseres ved tydelig blodåreoppfylling i den ytre tredjedel av skjeden, noe som fø-rer til en innsnevring av skjedeåpningen og en refraksjon av skaft og hode av klitoris opp mot bekkensymfysen. Disse responser blir også fulgt av en tydelig blodoppfylling av kjønnsleppene [Kolodny, supra (1979)].

Blodoppfyllingsaspektene av den kvinnelige seksuelle respons er ikke begrenset til genitalia siden områdene rundt brystvorten også blir blodoppfylt, noen ganger i en slik utstrekning at det maskerer den forekommende ereksjon av brystvorten som vanligvis følger eksitasjonsfasen.

Svikt av erektil respons hos menn i den grad at innføring i skjeden og samleie ikke kan oppnås blir benevnt impotens. Impotens har en rekke mulige årsaker som kan inndeles i flere generelle klassifikasjoner. Endokrinrelatert impotens kan oppstå fra primær svikt av kjønnskjertler, avansert sukkersyke, hypotyroidisme og som en av de sekundære følger av hypofyseadenom, idiopatisk eller ervervet hypogonadisme, hyperprolaktinemi og andre endokrine abnormaliteter.

Kroniske systemiske sykdommer slik som leverskrumping, kronisk nyresvikt, ondartede sykdommer og andre systemiske sykdommer kan også føre til impotens. Nevrogen impotens som kommer fra sentralnervesystemet kan fremkalles av tinning-lapssykdommer fremkalt av traumer, epilepsi, tumor og slag, ryggmargsspinallesjo-ner, paraplegi og demyeliniserende sykdommer. Nevrogene årsaker til impotens som oppstår i det perifere nervesystem inkluderer somatiske eller autonome nevropatier, tumorvekst i bekken, granulomer, traume og andre. Urologiske årsaker til impotens inkluderer komplett prostatektomi, lokale traumer, tumorer, Peyronies sykdom, og andre. I tillegg er som beskrevet over en betydelig prosentdel av impotensårsaker av vaskulogen natur.

Så mange som halvparten av tilfellene med mannlig impotens kan være psyk-ogene siden det ikke er noen lett analyserbar organisk årsak til deres forsyrrelse. Selv når det synes å være en underliggende organisk årsak til impotensen kan psykologiske faktorer også spille en rolle i sykdommen.

Den foreliggende oppfinnelse er utviklet for å modifisere de sirkulatoriske asp-ekter av den erektile respons ved behov, ved bruk av vasoaktive midler tilført til sirkulasjonen ved bruk av en raskt oppløsbar per oralt tilført formulering.

En rekke farmasøytisk aktive midler kan benyttes, basert på vist systemisk effektivitet som vasodilatorer, eiler en annen vist evne til enten å fungere som vasodilatorer og/eller å forbedre seksuell responsivitet. Farmasøytisk aktive midler som anvendes i den foreliggende oppfinnelses blandinger inkluderer de som generelt blir klassifisert som a-adrenerge antaognister og dopaminerge agonister. a-adrenerge antagonister inkluderer fentolamin, fentolaminhydroklorid og fentolaminmesylat. Fentolaminmesylat er en foretrukket a-adrenerg vasodilator til bruk i den foreliggende oppfinnelse.

Fentolamin kan eksistere i ikke-oppløste så vel som oppløste former, deriblant hydrerte former, for eksempel hemihydrat. Generelt er de oppløste former med far-masøytisk akseptable løsningsmidler slik som vann, etanol og lignende ekvivalente med de ikke-oppløste former for oppfinnelsens formål. Fentolamin kan danne farma-søytisk akseptable salter med organiske og inorganiske syrer. Eksempler på passende syrer for saltdannelse er hydrohamsyrer slik som saltsyre og bromsyre, samt også andre syrer slik som svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, sitronsyre, oksalsyre, malonsyre, salicylsyre, eplesyre, fumarsyre, ravsyre, askorbinsyre, maleinsyre, me-tansulfonsyre, toluensulfonsyre og andre mineral- og karboksylsyrer som er kjent for de som er øvet i faget. Saltene fremstilles ved å blande den frie baseform med en tilstrekkelig mengde av den ønskede syre for å produsere et salt på konvensjonell måte. De frie basefarmer kan regenereres ved å behandle saltet med en passende fortynnet vandig alkalisk løsning slik som fortynnet vandig natriumhydroksid, kalium-karbonat, ammoniakk og natriumbikarbonat. De frie baseformer skiller seg noe fra deres respektive saltformer i visse fysikalske egenskaper, slik som løselighet i polare løsningsmidler, men saltene er på annen måte likeverdige med deres respektive frie baseformer for oppfinnelsens formål. Fentolamin kan også danne krystalline poly-morfe former eller krystalline former av dette ved å benytte passende eller konven-sjonelle krystalliseringsprosedyrer.

Mens det foretrekkes at oppfinnelsens blandinger blir tilført samtidig i en enkel formulering blir det også vurdert at de kan bli tilført separat så lenge de er samtidig tilstede i sirkulasjonen.

Den foreliggende oppfinnelses blandinger kan fremvise additive effekter, syn-ergistiske effekter med henblikk på de individuelle komponenters effekter, eller hvert middel kan potensiere aktiviteten til det andre middel. Ved å benytte kombinasjoner av to farmasøytisk aktive midler forventes det åt lavere doser av de individuelle midler kan benyttes enn det som ville være nødvendig med det enkelte middel.

Blandingene eliminerer også behovet for kontinuerlig terapi ved å frembringe en enkel dose for raskt å forbedre erektil evne ved behov.

Blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli tilført oralt i form av en raskt oppløsbar tablettformulering, en raskt oppløsbar tyggetablettformulering, løsninger, brusetablettformuleringer, oblater, tyggegummi og andre orale tilførselsformuleringer som tillater rask introduksjon av det vasodilaterende middelet til sirkulasjonen for å forbedre erektil evne innenfor et raskt tidsrom etter tilførsel av en enkel dose av formuleringen. Imidlertid blir alternative doseformer slik som standard harde tabletter eller andre farmasøytisk akseptable doseformer også inkludert innenfor oppfinnelsens område. Blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse kan også bli tilført via en vaginal eller rektal stikkpille, gel, krem, løsning eller et annet medikamentleveringsmedium.

Den foreliggende oppfinnelses blandinger er således mer behagelige og hjelper til å minimalisere bivirkninger som kan oppstå som resultat av kontinuerlig

eller daglig tilførsel av medikamentene. I tillegg tillates mer spontan seksuell aktivitet enn det som tillates av andre fremgangsmåter slik som injeksjon i svamplegemet av vasodilatorer, selv om visse kombinasjoner av farmasøytisk aktive midler kan tilføres ved injeksjon i svamplegemet.

Eksempel 1 beskriver raskt oppløsbare formuleringer for oral tilførsel av kombinasjoner av farmasøytisk bioaktivitet til fentolaminmesylat når det blir tilført ved hjelp av en raskt oppløsbar oral formulering. Eksempel 2 vedrører å modulere den erektile respons hos kvinner. Eksempel 3 beskriver en studie på virkning av fentolamin og en fosfodiesterase-inhibitor på spontane ereksjoner hos menn.

Eksempel 1: Raskt oppløsbare formuleringer for oral tilførsel av vasodilaterende midler

Ett aspekt av den foreliggende oppfinnelse er rettet mot raskt oppløsbare oralt tilførte blandinger for rask levering av farmasøytisk aktive midler til den systemiske sirkulasjon, noe som derved tillater en rask (ved behov) begynnelse av forbedret erektil evne som respons til seksuell stimulering. Fortrinnsvis består blandingen av en kombinasjon av to farmasøytisk aktivé midler hvor den ene er en a-adrenerg antagonist og den andre er en dopaminerg agonist. Oppfinnelsen er også rettet mot andre oralt tilførte formuleringer for forbedring i erektil evne som respons til seksuell stimulering "ved behov", deriblant tyggetabletter, brusetabletter, skiver, tyggegummi, løsninger, sugetabletter, pulvere, løsninger, suspensjoner, emulsjoner eller innkapslede pulvere eller krystaller, der kapselen kan være av gelatin-type eller av en annen type. Som det går frem av det ovenfor beskrevne, kan løsningene tilføres via andre veier enn den per orale, selv om per oral tilførsel er foretrukket. Blandingen kan tilføres lokalt, transmukosalt, ved injeksjon, transdermalt, og ved andre metoder via andre leveringsmedier for medikamenter. Andre medikamentelle leveringsmedier kan også benyttes for å tilføre oppfinnelsens blandinger, deriblant stikkpiller (rektale eller vaginale), kremer, geler eller andre medikamentleveringsmedier som er vel kjent innen faget.

Eksempler på formuleringer av en raskt oppløsbar tablett som inkluderer fentolaminmesylat og Sildenafil er beskrevet under.

Ingrediensene beskrevet i tabell 1 (og de benyttede tablettformuleringer som er beskrevet nedenfor) blir findelt og grundig blandet før de blir presset sammen til tabletter med en totalvekt på omtrent 400 mg. Andre fremgangsmåter for å blande og lage tabletter vil være klare for de med øvelse i faget. Fysikalske karakteristika av tabletter fremstilt på denne måte inkluderer en gjennomsnittshårdhet på 10,7 Kp, gjennomsnittstykkelse på omtrent 0,2 tommer og en gjennomsnittlig disintegrasjonstid på omtrent 0,71 minutter.

Som vist i tabell 1 ble det disintegrerende middel crosscarmellosenatrium NF (tilgjengelig som Ac-Di-Sol®, fra FMC Corporation) benyttet for å akselerere oppløs-ningen av tabletten, selv om andre disintegrerende midler slik som de beskrevet nedenfor kan benyttes for å oppnå samme virkning.

Tabletter som er hensiktsmessige i praksis kan inkludere andre farmasøytiske eksipienter, farmasøytisk akseptable salter, bærere og andre substanser som er vel kjent innen faget. Bufferingsmidler, smakstilsetninger og inerte oppfyllere slik som laktose, sukrose, maisstivelse, bindere slik som akasia, maisstivelse eller gelatin. Disintegrerende midler slik som potetstivelse og analgetisk syre samt også andre kommersielt tilgjengelige disintegranter slik som Explotab® natriumstivelseglykolat, Polyplasdon XL® crospovidon NF, stivelse 1500® pregelatinisert stivelse NF. Gissinger ef al., "A Comparative Evaluation of the Properties of Some Tablet Disintegrants", Drug Development and Industrial Pharmacy 6( 5) :5\ 1-536 (1980) beskriver også andre disintegranter og fremgangsmåter for å måle disintegrasjonstid av tabletter, og inkorporeres herved som referanse. En fremgangsmåte for å måle disintegrasjonstid av tabletter blir også beskrevet i European Pharmacopeia 1980 og i U. S. Pharmacopeia som også herved blir inkorporert som referanse. Foretrukne disintegrasjonstider for den foreliggende oppfinnelse er mindre enn omtrent 20 minutter. Mer foretrukne er disintegrasjonstider på 2 minutter elter mindre. Mest foretrukket er en oppløsningstid på mindre enn ett minutt. Foretrukne oppløsningstider kan variere avhengig av de farmakokinetiske egenskapene til vasodilatormiddelet selv.

Formuleringer som hensiktsmessige i praksis kan variere så lenge formuleringen beholder evner til rask oppløsning og forbedret biotilgjengelighet av de(n) aktiv(e) ingrediens(er).

Et annet eksempel på en raskt disintegrerende tablettformulering er beskrevet

i US patent nr. 5.298.261 i navnet Pebley et al., ('261-patentet) som det herved refereres til. '261 -patentet beskriver en raskt oppløsbar tablett som omfatter et medikament og et matrisenettverk som har blitt vakuumtørket under ekvilibrium-frysepunktet til matrisen, men over dets kollapstemperatur. Matrisenettverket som er beskrevet i '261-patentet inkluderer fortrinnsvis en gummi, et karbohydrat og medikamentet. Foretrukne gummier inkluderer akasia, guar, xantin, karagen eller tragakant.

Foretrukne karbohydrater beskrevet i '261-patentet inkluderer mannitol, dekstrose, sukrose, laktose, maltose, maltodekstrin eller maissirupfaststoff.

En annen medikamentbærer som raskt oppløses er beskrevet i US patent nr. 5.079.018 i navnet Ecanow ('018-patentet) som det herved refereres til. '018-patentet beskriver en lett oppløsbar bærer som omfatter et medikament, en midlertidig skjelettstruktur av en vannløseiig, hydrerbar gel eller skumdannende materiale, fortrinnsvis et proteinlignende materiale.

Andre illustrerende formuleringer blir beskrevet nedenfor.

Etter blanding av ingrediensene blir tablettene fremstilt med direkte kompre-sjon. Fysikalske egenskaper i tabellene fremstilt ifølge tabellene 2 og 3 er meget like de som er beskrevet for tablettene ifølge tabell 1.

Det er også kjent at fosfodiesterase-inhibitorene, dopaminerge agonister bg nitrogenoksidsyntase-forsterkeme kan ha biotilgjengelige karakteristika som skiller seg fra fentolaminmesylat. Imidlertid identifiserte den ovenforstående informasjon spesielle karakteristika som er hensiktsmessige for å optimalisere visse oralt tilførbare formuleringer i denne oppfinnelse.

Mens studiene som er beskrevet over ble utført ved bruk av en raskt oppløs-bar formulering (som en foretrukket utførelse) er andre formuleringer som tillater rask absorbsjon av kombinasjonen av aktive midler og tilsvarende forbedring i erektil evne innenfor den foreliggende oppfinnelses område. For eksempel vises en tyggetablettformulering i tabell 4.

En rekke farmasøytisk aktive midler kan benyttes i blandingene, basert på deres påviste effektivitet som vasodilatorer. Hensiktsmessige vasodilaterende midler inkluderer de som generelt klassifiseres som a-adrenerge antagonister, sympatomimetiske aminer, dopaminerge agonister og de midler som fremviser direkte relatering av vaskulær glatt muskulatur.

Som diskutert over inkluderer eksempler på a-adrenerge antagonister i blandingen ifølge den foreliggende oppfinnelse fentolamin, fentolaminhydroklorid og fentolaminmesylat. Fentolaminmesylat blir foretrukket i den foreliggende oppfinnelse. Et eksempel på sympatomimetisk amin som kan vurderes for bruk er nylidrin, selv om andre sympatomimetiske aminer som har vasodilaterende aktivitet også kan vurderes.

Den dopaminerge agonist som inngår i den foreliggende oppfinnelses blanding er apomorfin.

Nikotinsyre (eller nikotinylalkohol) har en direkte vasodilaterende aktivitet som kan være hensiktsmessig. Papaverin er også en ikke-spesifikk avslapper av glattmuskel som har vasodilaterende aktivitet, og som har blitt benyttet for å behandle mannlig impotens ved hjelp av direkte injeksjon inn i svamplegemet enten alene eller i kombinasjon med andre medikamenter slik som fentolamin.

Organiske nitrater slik som nitroglyserin og amylnitrat har også en sterk vasodilaterende aktivitet fremkalt av deres evne til å relaksere vaskulær glattmuskel. Andre vasoaktive medikamenter inkluderer, men er ikke begrenset til, tymoksamin, imipramin, verapamil, naftidrofuryl, isoksuprin, og andre.

Blant fosfodiesterase-inhibitorene som er kjent hensiktsmessige er fosfodiesterase-inhibitorer slik som, de som hemmer alle familiene og/eller subtyper av fosfodiesterase-isozymer som er beskrevet i Beavo et al. I: Advances in Second Messenger and Phosphoprotein Research 221-38 (Greengard et al. Eds.) (1988). Eksempler på fosfodiesterase-inhibitorer inkluderer xantinderivater, amrinon, milrinon, rolipram, Vesnarinon, RO-1724,8-metoksymetyl IBMX, cilostamid, Zapranast, MY-5445, M&B 22,948, fenoksimon, Dipyridamol, IBMX, Sildenafil og papaverin.

Passende mengder av hver farmasøytisk aktivt middel for hver tilførselsvei blir lett bestemt av de som har normal øvelse i faget. Som illustrasjon kan, for å bestemme den passende dose av hver av de vasodilaterende midler ifølge den foreliggende oppfinnelse, en med vanlig øvelse i faget benytte som utgangspunkt den vanlig publiserte dose av vasodilatoren eller fosfodiesterase-inhibitoren. De vanlige orale doser for kommersielt tilgjengelige vasodilatorere finnes i Physician's Desk Re-ference som publiseres hvert år av Medical Economic Data, Montvale New Jersey, og i den tilgjengelige standard medisinske litteratur.

Som eksempel er Pavabid® oral papaverinhydroklorid tilgjengelig fra Marion Merrell Dow, og blir vanligvis tilført i mengder på 150 mg hver 12. time for å oppnå dets vasodilaterende effekter.

Den orale dose av Calon® (verapamilhydroklorid) som er tilgjengelig fra Searle blir bestemt ved å titrere den individuelle pasient med fra 120 mg til og med 240 mg medikament hver 12. time, der den spesifikke dose avhenger av den spesielle pasients respons til medikamentet.

Yohimbinhydroklorid tilgjengelig som Daytohimbin® (Dayton Pharmaceuticals), Yocon® (Palisades Pharmaceuticals) og Yohimex® (Kramer) blir alle tilført oralt som 5,4 mg tre ganger daglig.

Imipraminhydroklorid er tilgjengelig som Tofranil® fra Geigy og blir tilført oralt fire ganger daglig for å oppnå en total dose som strekker seg fra 50 mg til omtrent 150 mg per dag.

Imipraminpamoat, også tilgjengelig fra Geigy, blir tilført som orale vedlike-holdsdoser på 150 mg per dag.

En typisk oral dose av fosfodiesterase-inhibitoren Vesnarinon er omtrent

60 mg.

Sildenafil har blitt vist å være effektivt ved ulike doser, deriblant 25 mg og

50 mg (se Boolell et al., Br. J. Urology, 78:257-261 (1996)).

Det beskrives en blanding som omfatter omtrent 5 mg tit omtrent 100 mg fentolaminmesylat i kombinasjon med omtrent 5 mg til omtrent 125 mg Sildenafil.

Ved å bruke de etablerte orale doser som utgangspunkter kan den optimale dose for den spesielle tilførselsvei bli bestemt ved å måle basislinje arterietl blodstrøm i den genitale sirkulasjon hos pasienten før tilførsel av medikamentet ved å bruke et doppler ultralydvelosimeter, beskrevet i Gioco et al., US patent nr. 5.565.466. Andre fremgangsmåter slik som termografi, pletismografi ved å bruke for eksempel et RigiScan™ (Dacomed Corp., Minneapolis, MN), radiometriske eller scintiografiske metoder, og andre fremgangsmåter som er vel kjent innen faget kan også benyttes for å vurdere blodstrøm i genitalia. Se Boolell eta!., Br. J. Uroi., 78:257-261 (1996) og Boolell et al., Int. J. Impot. Res. 8:47-52 (1996). Etter å ha etablert basislinje blodstrømning kan ulike doser av de respektive vasodilatorer tilføres ved å bruke blandingene som omfattes av den foreliggende oppfinnelse, og deres virkning på blodstrøm kan måles. Størrelsen av økning i blodstrøm som er nødvendig for å modulere eller forsterke den seksuelle respons hos mennesker kan variere fra individ til individ, men er lett å bestemme som beskrevet i Zorgniotti et al. PCT/US94/09048.1 tillegg kan individuelle pasienter titreres med ulike doser av de respektive vasodilatorer til den optimale dose blir bestemt.

Vaskulære blodstrømningsstudier kan også kobles med vurdering av seksuell respons som vist ved forbedring av erektil evne, målt ved hjelp av International Index of Erectile Function (Rosen et al., Urology, 49:822-830 (1997).

Det beskrives et preparat til bruk både hos menn og kvinner som inkluderer tilførsel av fra omtrent 5 mg til omtrent 100 mg fentolaminmesylat og omtrent 5 til omtrent 150 Sildenafil i en raskt oppløsbar oral formulering fra ca. 1 minutt til omtrent 1 time før, og som forberedelse til samleie.

Eksempel 2: Modulering av kvinnens seksuelle respons

Som diskutert over er det tydelige paralleller mellom blodåreanatomi i de mannlige og kvinnelige genitalia og i den seksuelle respons som fasiliteres av disse blodårer. Hos både menn og kvinner oppstår den erektile respons når blodstrøm til genitalia under fysikalsk eller psykologisk stimulering øker på grunn av avslapning av glatte muskler i arteriene som bringer blod tii genitalia.

Blandingene i den foreliggende oppfinnelse kan benyttes for å forbedre eller forsterke den seksuelle respons hos kvinner der den seksuelle respons er forminsket som vist ved minsket evne til å produsere tilstrekkelig vaginal fuktighet for å hjelpe en behagelig introduksjon av penis og med andre symptomer på forverret seksuell responsitivitet som kan korreleres med den erektile respons.

Som også i tilfellet av den mannlige seksuelle respons kan blandingene ifølge den foreliggende oppfinnelse benyttes for å forsterke den normale kvinnelige seksuelle respons også i fravær av noen klinisk diagnostisert funksjonssvikt i den kvinnelige erektile respons. "Ved behov"-aspektet vil tillate en raskere respons til seksuell stimulering sammen med forsterkede opplevelser assosiert med eksitasjon-, platå-og orgasmestadiene til den kvinnelige seksuelle respons, på grunn av den økede blodgjennomstrømning til vevene.

I praksis blir forsterking av den kvinnelige seksuelle respons, der man bruker blandinger fra den foreliggende oppfinnelse, utført på samme måte stort sett som ved bruk av de som benyttes for menn, som beskrevet over.

De passende doser av de spesielle kombinasjoner av farmasøytisk aktive midler kan enkelt bli bestemt som beskrevet over. Den kvinnelige respons kan måles ved å bruke fremgangsmåter som er beskrevet i Masters, W.H. and Johnson, W.E., Human Sexual Response, Little, Brown and Co., Boston (1966) som herved inkorporeres som referanse. Fremgangsmåter for å måle blodstrøm, deriblant doppler ultralyd-velosimetri, termografi ved å bruke for eksempel en isoterm blodstrømtransduser, ra-dioscintiografiske fremgangsmåter, fotopletysmografi kan benyttes, samt også andre fremgangsmåter som er velkjente innen faget. I tillegg er måling av kontraksjon av den distale 1/3 karakteristisk for platåfasen i den kvinnelige seksuelle respons i skje-

den kan måles ved å bruke fremgangsmåter og utstyr som er velkjent innen faget, deriblant, men ikke begrenset til stressmålere eller andre apparater for å måle mus-kelkontraksjon eller muskelspenning.

Forsterket seksuell respons kan også måles på en mer subjektiv måte ved ganske enkelt å be kvinnen om å beskrive enhver endring i følelse som er fremkalt av tilførsel av vasodilatoren. Passende placebokontroller må også utføres for å bestemme om effekten er direkte forårsaket av tilførsel av vasodilatoren.

Imidlertid kan ethvert av de farmasøytisk aktive midler som inkluderes i den foreliggende oppfinnelses område bli benyttet, og deres doser bli bestemt som beskrevet over.

Eksemoel 3: Kombinasjon av fentolamin oa en fosfodiesterase- inhibitor

Papaverin, som er en kjent ikke-spesifikk fosfodiesterase-inhibitor, ble sammen med fentolaminmesylat blandet i en raskt oppløsbar formulering som beskrevet i tabell 5, med unntak av at papaverin ved de angitte doser nedenfor ble substituert i stedet for Sildenafil. Doser var som følger:

Responsfrekvens ved bruk av bare 40 mg fentolaminmesylat i en per oralt til-ført tablett med en disintegrasjonstid på mindre enn 20 minutter er vanligvis 34% til 38%, målt med den internasjonale indeks for erektil funksjon (Rosen et al., Urology, 49:822-830 (1997) herved inkorporert som referanse.

Imidlertid førte kombinasjonen av 40 mg fentolamin sammen med 150 mg papaverin til en spontan ereksjon hos omtrent 10% av de behandlede individer. Individer som mottok 40 mg fentolamin i kombinasjon med 300 mg papaverin hadde en insidens av spontan ereksjon på omtrent 30%.

De pasienter som bare mottok fentolaminmesylat uten noen seksuell stimulering opplevde ingen spontane ereksjoner.

Det ble også observert at kombinasjonen av fentolamin og papaverin ga en øket insidens av søvnighet (70%), svimmelhet (30%), røde øyne (40%) og frysninger (20%). 10% av det totale antall individer fremviste ett eller flere av de følgende: for-stoppelse, ereksjonsfølelse, hodepine, tett nese, diaré, kardialgi, eller rødmeanfall.

Claims (5)

1. Blanding som er karakterisert ved at den omfatter en a-adrenerg antagonist utvalgt fra gruppen som består av fentolamin, fentolaminhydroklorid og fentolaminmesylat og en dopaminerg agonist hvor den dopaminerge agonist er apomorfin og eventuelt en farmasøytisk akseptabel bærer.

2. Blanding ifølge krav 1, karakterisert ved at den omfatter fentolaminmesylat og apomorfin.

3. Blanding ifølge krav 2, karakterisert ved at den videre omfatter en tablett som kan tilføres oralt med en disintegrasjonstid på mindre enn 20 minutter.

4. Blanding ifølge krav 3, karakterisert ved at tabletten har en disintegrasjonstid på mindre enn omtrent ti minutter.

5. Blanding ifølge krav 4, karakterisert ved at tabletten har en disintegrasjonstid på mindre enn omtrent ett minutt.