KR20010012721A - 인간의 성적 반응을 조정하기 위한 복합 요법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 인간의 성적 반응을 조절하기 위한 조성물과 방법에 관한 것이다. 상기 조성물은 바람직하게 알파-아드레날린 길항근과 포스포디에스테라제 억제제를 포함하는 둘 또는 그 이상의 조제 활성 작용제를 포함한다.

Description

인간의 성적 반응을 조정하기 위한 복합 요법{COMBINATION THERAPY FOR MODULATING THE HUMAN SEXUAL RESPONSE}

남과 여 모두에 있어서 인간의 성적인 반응은 심리적, 호르몬 및 다른 생리적인 영향의 복잡한 상호작용으로 발생한다. 인간의 성적인 반응의 중요한 일 태양에 있어서 남과 여 모두에게 일반적인 것은 자율 신경계, 내분비계 및 순환계 사이에 상호작용에 의해 발생하는 발기 반응 그 자체이다.

발기 반응의 실패는 남자에게 있서서 가장 일반적인 발기부전으로 간주된다. 발기부전은 질 삽입과 왕복을 위한 충분한 음경발기를 하거나 지속하는데 대한 남성의 무기력을 말한다. 발기부전을 치료하려는 수많은 시도가 있었다. 이러한 시도들은 외적 또는 내적으로 이식된 음경 보조물의 사용을 포함한다(예를 들어 주마노우스키(Zumanowsky)의 미국 특허 제 5,065,744 호 참조). 다양한 약제들과 약제들을 투여하기 위한 방법은 또한 발기부전을 치료하기 위한 시도에 사용되었다. 예를 들어 스튜머(sturmer)의 미국 특허 제 3,943,246 호는 남자에 있어서 옥시토신(oxytocin) 300-1500 I.U.(국제 단위)의 일일 복용량 또는 데스아미노-옥시토신(desamino-oxytocin) 150-250 I.U.의 일일 복용량을 구강 및 경구로 투여하는 발기부전 치료제를 제시한다. 상기 특허는 14일 동안 매일 세 번 100 I.U.의 구강 투여가 치료되는 16명의 환자 중 12명이 무기력한 발기의 개선이 발생한다고 주장한다.

네스토(Nestor) 등의 미국 특허 제 4,530,920 호는 호르몬 작용 물질을 방출하는 황체 호르몬의 노나펩티드(nonapeptide)와 데카펩티드(decapeptide) 상사체의 투여는 발기부전 또는 불감증을 위해 성적 반응 또는 요법의 유발 또는 증대하는 데에 유용할 수 있다는 것을 제안한다. 네스토 등은 구강, 설하, 경구, 비경구(피하, 근육 및 정맥 투여를 포함하는), 직장, 질 및 그 밖에 것을 포함하는 상사체를 투여하는 다양한 방법을 제안한다.

그런웰(Grunwell) 등의 미국 특허 제 4,139,617 호는 인간에 있어 리비도(libido)의 내분비물 전달 증대를 위한 19-산화-안드로스트(androst)-5-엔스(enes)의 구강 및 다른 투여 루트를 제안한다.

엔더슨(Anderson) 등의 미국 특허 제 4,863,911 호는 블러드-브레인 장애가 에스트로겐 유도체를 침투하는 생체산화(biooxidizable)을 이용한 포유동물의 성적 기능장애를 치료하기 위한 방법을 제시한다. 엔더슨 등의 발명자가 의도한 목적중 하나는 남성의 "심리적 발기부전"의 치료법이다. 실험은 연구에 이용된 약들이 거세된 쥐들에 있어서 오르는 습성, 삽입 및 오르는 잠재를 자극하는 것으로 나타났다.

수많은 출판물들은 남성의 발기부전 치료를 위해 여러 가지 혈관 확장제의 사용을 제안했다. 발기부전 치료를 위한 실용적인 혈관 확장제에 대한 시도는 현저한 비율의 발기부전의 경우는 즉 혈관 부전으로부터 결과되는 베스큘러제닉(vasculogenic)에 따른다는 사실에 의해 고무되었다.

1989년 1월 31에 사정된 보스(Voss) 등의 미국 특허 제 4,801,587 호는 발기부전 남성의 남근에 국부 적용을 위한 혈관확장 작용제와 보균 작용제(carrier agent)를 포함하는 연고의 사용을 설명한다.

보스 등의 특허는 또한 남근의 피부에 혈관 확장을 제공하기 위한 다단계 섭생뿐 아니라 도뇨관을 사용하는 남근의 요도 안에 그러한 연고의 적용을 설명한다. 부가적으로 보스 등은 해면체를 감싸는 섬유 피포 부위의 수술 제거를 제안하고, 이에 의해 해면체 안에 혈관 확장 함유 연고의 침투를 촉진한다. 보스 등에 의한 사용을 위해 제안된 혈관확장제는 파파베린(papaverine), 히드랄라진(hydralazine), 질산 나트륨, 페녹시벤자민(phenoxybenzamine) 및 펜톨아민(phentolamine)을 포함한다. 하여간 보스 등의 특허는 제안된 치료법의 실질적인 효능으로 볼 만한 정보 또는 그런 지료에 대한 응답의 특성을 제공하지 않는다.

라토르(Latorre)의 미국 특허 제 4,127,118 호는 주사기와 하나 또는 그 이상의 피하 주사 바늘을 이용하여 남근의 신체 해면체와 신체 스폰지오섬(spogiosum) 안으로 혈관확장 약을 직접 주사하여 남성 발기부전 치료하는 법을 설명한다. 특히, 라토르 특허는 닐리드린하이드로크로리드와 같은 교감신경흥분성 아민, 톨라졸린하이드로크로리드과 같은 아드레날린 저지 작용제 및 아이삭서프린하이드로크로리드과 니코티닐 알코올(nicotinyl alcohol)과 같은 직접 반응 혈관 확장제의 인트라카버노살(intracavernosal) 및 인트라스폰지오살(intraspongiosal) 주사를 제안한다.

브린드레이 지.에스(Brindley, G.S.)(Br. J. Pharmac. 87:495-500), 1986)는

피하주사 바늘을 사용하여 신체 해면체 안으로 직접 주사할 때 어떤 부드러운 근육이 발기를 유발하는 페녹시벤자민, 이미프라민, 베라파밀(verapamil), 파파베린 및 나프티드로류릴을 포함하는 약을 퍼지게하는 것을 나타낸다. 이 연구는 "몇 시간 동안 지속되는 지속적 발기를 유발하는 페놀시벤자민 도는 파파베린의 적절한 투약"의 주사를 나타낸다. 연구된 다른 약의 주사는 약 11분에서 6.5시간 지속되는 발기를 유발한다.

J.Urol.(제이 기뇨증) 133:39-41(1985) 조그니오띠(Zorgniotti) 등은 파파베린과 펜톨아민 혼합물의 인트라카베노살 주사는 발기를 그렇지 않으면 발기부전 남성을 야기할 수 있다는 것을 설명한다. 유사하게, 알소프(Althof) 등의 J.Sex Marital Ther 17(2): 101-112(1991)는 파파베린하이드로크로리드와 펜톨아민 메시레이트(mesylate)의 인트라카베노살 주사가 주사된 환자의 약 84%에서 발기 능력이 향상시킨 것을 설명한다. 하여간 이 연구에서 실패의 비율은 57%이고, 섬유결절은 환자의 26%가 증가했고, 환자의 30%는 비정상적인 간 기능 값이 증가했고, 타박상이 환자의 19%에서 발생되었다.

발기부전의 치료를 위한 피하주사 바늘을 이용한 약의 인트라카베노살 주사를 설명하는 다른 연구들은 브린들레이의 J.Physiol. 342:24 쪽(1983); 브린들레이의 Br.J.Psychiatr. 143:312-337(1983); 비라그의 Lancet ii:978(1982); 및 비라그 등의 Angiology 35:79-87(1984)를 포함한다.

인트라카베노살 주사가 발기부전 남성의 발기를 유발하기 위해 유용할 수 있는 반면, 기술은 많은 결점을 가진다. 명백한 결점은 고통, 감염의 위험, 불편함과 자연스러운 성행위의 방해를 포함한다. 지속적 발기증(지속되고 다른 고통스러운 발기)이 또한 주사 방법을 사용할 때 잠재적인 문제가 되는 것으로 나타난다. 브린들레이(1086) 참조. 어떤 인트라카베노살 주사의 경우에서 발생되는 다른 문제는 남근에 섬유조직 장애의 형성을 유발한다. 코리엘(Corriere) 등의 J.Urol. 140:615-617(1988) 및 라젠(Larsen) 등의 J. Urol. 137:292-293(1987) 참조.

인트라케버노살 주사될 때 발기를 유발하는 잠재력을 갖는 것으로 보여지는 펜톨아민은 또한 불명확한 발기 부전을 갖는 남성에서 그의 효과를 시험하기 위해 구강으로 투여되었다(위넙(Gwinup)의 Ann. Int. Med 1988년 7월 15일 162-163쪽). 이 연구에서 16명의 환자들은 플라시보(placebo)를 복용하거나 또는 50mg 펜톨아민 약을 구강으로 투여했다. 16명의 환자들 중 열 한명(세명의 플라시보 치료관하 포함)은 발기를 시작했고, 성적 자극에 대한 더 많은 반응을 시작했고, 성교를 하기위해 1.5시간을 기다린 후에 질 삽입에 충분한 발기를 얻을 수 있었다.

손다(Sonda) 등의 J. Sex ＆ Marital Ther. 16(1):15-21은 치료된 발기부전 남성의 38%가 발기 능력에 있어 개선되었지만, 단지 치료된 환자들의 5%만이 완전히 만족한 것으로 기록되었다.

발명의 배경에 대해 흥미 있는 것은 입, 인두 및 식도의 점막 조직을 통해 약 흡수를 확실하게 촉진하는 막대사탕의 사용에 의해 심장 혈관 또는 신장 혈관 활동도를 갖는 약을 투여하는 방법을 설명한 스텐리(Stanley) 등의 미국 특허 제 4,885,173 호의 명세서에 있다. 스텐리 등의 특허는 약을 투여하는 많은 막대사탕은 칼슘 통로 저지제, β-아드레날린 저지 작용제, 세로토닌 수용체 저지 작용제, 안기나 저지 작용제, 다른 항-고혈압 작용제, 심장 자극 작용제 및 신장혈관 개선 작용제를 포함하고, 직접 혈관 확장 효과를 나타내는 약을 포함하여 심장 혈관 기능을 개선할 수 있다고 제안한다. 루빈(Rubin)의 미국 특허 제 5,059,603 호는 발기부전 치료를 위한 적절한 담체 합성에 따라 아이소서프린 및 카페인, 니트로글리세린 및 카페인을 남근에 국부 투여하는 것을 설명한다.

지오코(Giocco)와 보그니오티(Zorgniotti)의 미국 특허 제 5,565,466 호는 인간의 성적 반응을 조절하기 위한 펜토라민 메시레이트를 포함하는 다양한 혈관확장제의 트랜스무코살(transmcosal) 투여를 설명한다.

5-[2-에톡시(ethoxy)-5-(4-메틸피페라진(methylpiperazine)-1-일설로닐(ylsulfonyl)]-1-메틸-3-프로프릴(proplyl)-6, 7-디하이드로(dihydro)-1-H-피라졸로(pyrazolo)[4,3-d]피리미딘(pyricidin)-7-1(비아그라(Viagra^TM), 피절(Pfizer), Inc.)인 실데나필(Sildenafil)은 또한 남성 발기부전을 위한 구강 치료에 유용한 것으로 보여진다. [참조에 의해 여기서 완전히 구체화된 마텔(Martel) 등의 Sildenafil, Drugs of the Future, 22:138-143(1997)] 부렐(Boolell) 등의 Int'l. J. Impot. Res. 8:47-52(1996)과 부렐 등의 Br. J. Urol. 78:257-261(1996)을 참조하면, 이 둘은 참조문에 의해 완전히 구체화된다. 실데나필과 관련된 화합물은 EP 0702555B1에서 설명되고, 이것은 참조문에 의해 구체화되며, 포스포디에스테라제 V(phosphodiesterse V) 억제제와 특히 순환 GMP-특성 포스포디에스테라제 억제제이다.

로리(Lowrey)의 미국 특허 제 5,731,339는 펜톨아민 메시레이트 펜톨아민 HC1 및 남성과 여성 모두에 발기 능력 또는 성적인 반응을 개선하도록 하는 다른 그런 혈관 확장제를 포함하는 구강으로 조절 가능한 빠른 작용 조성물을 설명한다.

일반적으로 이전의 구강으로 조절 가능한 조성물은 치료된 인구에서 100% 보다 적은 성공률을 나타낸다. 결과는 또한 환자들에서 보여진 성적 반응의 질 즉, 예를 들어 정치 않은 실데나필로 얻은 발기의 상대적인 강도를 나타낸다. [부렐 등의 Br. J. Urol. 78: 257-2610 참조.] 따라서 인간의 성적 반응을 조절하기 위한 특히 발기부전으로 괴로워하는 개인에 있어 발기 기능을 강화하기 위한 또는 만족도 보다 적은 그들의 성적 반응의 질을 위한 효과적인 조성물과 방법에 관한 요구가 당해 기술분야에 있어 계속 존재한다. 이상적으로 그러한 수단은 사용하기에 편리하고 단순하게 될 것이고, 일정한 투약 양생법 또는 요구된 결과(즉, 요구에 따라 이용할 수 있는)를 얻도록 복합 투약 조차 요구하지 않은 것이며, 침해되지 않고, 성적 반응을 개선하도록 빠르고 예상 가능한 용량을 허용할 것이며, 성적 반응의 질을 개선할 것이다.

발명의 개요

본 발명은 예를 들어 다양한 생리적인 메카니즘으로 성기에 혈액 순환을 개선하도록 성적인 반응을 개선하는 조성물인 순환계통에 둘 또는 그 이상의 조제 활성 작용제를 투여함으로 남성 및 여성 모두에 인간의 성적 반응을 조절하기 위한 개선된 조성물과 방법을 제공한다. 본 발명의 일 실시예에 있어서, 남성과 여성의 성적인 반응은 모두 구강으로 투여할 수 있는 계통인 포스포디에스터라이즈(phosphodiesterase) 억제제(cGMP 또는 cAMP-특성 포스포디에스테라이즈 억제제) 및 다른 것 또는 α-아드레날린 길항제(α-adrenergic antagonist) 및/또는 도파민 작용제(dopaminergic agonist) 중 하나인 둘 또는 그 이상의 조제적 활성 작용제의 효과적인 반응 조절량을 투여하므로 조절된다. 바람직하게 상기 계통은 구강으로 투여할 수 있는 정제로 조제 활성 작용제를 포함한다.

본 발명의 다른 태양은 첫 번째 조제 활성 작용제와 두 번째 조제 활성 작용제의 혼합에 관한 것이고, 여기서 첫 번재 조제 활성 작용제는 펜톨아민, 펜톨아민 메시레이트, 펜톨아민 하이드로크로리드, 페녹시벤자민, 요힘빈, 유기 질산염(예를 들어 니트로글리세린), 티모스아민(thymoxamine), 이미프라민, 베라파밀(verapamil), 아이소서프린(isoxsuprine), 나프티드로퓨릴(naftidrofuryl), 톨라졸린(tolazoline)을 구성하는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 두 번째 조제 활성 작용제는 포스포디에스테라제 억제제(phosphodiesterase inhibitors) 또는 도파민 작용제의 구성 그룹으로부터 선택된다. 더 바람직한 첫 번째 조제 활성 작용제는 펜톨아민 메시레이트이다. 바람직한 포스포디에스테라제 억제제는 크산틴 유도제(xanthine derivatives), 암리논(amrinone), 베스나리논(vesnarinone), 밀리논(milrinone), 로리프람(rolipram), RO-1724, 8-메소시메틸(methoxymethyl) IBMX, 실로스트아미드(cilostamide), 자프라나스트(zapranast), MY-5445, M＆B22, 948, 페녹시몬(phenoximone), 디피리다몰(dipyridamole), IBMX, 5-(2'-알콕시페닐(alkoxyphenyl)피라졸로(pyrazolo)[4,3-d]피리미딘-7-1 즉, 바람직하게는 5-[2-데폭시-5-(4-메실피페라진(methylpiperazine)-1-일설포닐(ylsulfonyl))페닐]-1-메틸-3프로필-6, 7디하이드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-1(Drugs of the Future22(2):138-143(1997) 참조), 또는 1-[4-에폭시-3-(6,7-디하이드로-1-메틸-7-옥소-3-프로필-1h-피라졸조[4,3-D]피리미딘-5-일)페닐설포닐]4-메틸피페라진(부렐 등의 Int. J. Impot. Res. 8:47-52(1996) 참조) 그리고 그들의 염과 파파베린으로 또한 실데나필, (비아그라^TM)를 포함한다. 본 발명의 실행에 유용한 바람직한 도파민 작용제는 아포모르핀(펜테취 제약) 이다.

본 발명의 혼합에 유용한 다른 조제 활성 작용제는 아티펜마졸(atipemazole), 데아시틸모시시리테(deacetylmoxisylyte) HCl, 데리쿠아민(delequamine) HCl, 알프로스타딜(alprostadil)을 포함한다.

본 발명은 또한 실험자에 있어 산화질소 신타제 활성 작용제와 결합하는 펜톨아민 메시레이트와 같은 α-아드레날린 길항제를 포함하는 계통을 고려한다. 본 발명의 다른 실시예들에 있어서도, 둘 또는 그 이상의 조제 활성 작용제는 둘 또는 그 이상의 작용제가 동시에 순환계에 존제하는 한 그들의 결합 효과에 영향을 주도록 따로 투여될 수 있다.

바람직한 구강 계통은 구강으로 투여할 수 있는 정제를 빠르게 용해하는 적어도 첫 번째와 두 번째 조제 활성 작용제를 복합으로 포함한다. 바람직하게 빠르게 용해되는 정제는 약 1분 내지 약 10분의 분해시간을 갖는다. 더욱 바람직한 것은 빠르게 용해되는 정제는 1분 보다 적은 분해 시간을 갖는 것이다. 본 발명의 계통에서 바람직한 펜톨아민 메시레이트의 구강 복용량은 예를 들어 동일한 정제에서 실데나필은 약 5mg 내지 약 150mg의 복용량을 갖는 반면에 약 5mg 내지 100mg이다. 다른 조제 활성 작용제와 복합으로 사용될 때, 바람직한 파파베린의 복용량은 75mg, 150mg 및 300mg이다.

본 발명은 또한 씹을 수 있는 정제로 적어도 첫 번째와 두 번째 혈관 확장제를 복합으로 포함하는 혈관 확장제 계통에 관한 것이다.

본 발명은 또한 남근에 혈액 순환을 증가시키는 효과를 결과하도록 본 발명의 조성물을 투여하여 남성 발기부전을 치료하거나 남성 성적 반응을 조절하기 위한 개선된 방법에 관한 것이고, 여기서 발기 능력은 필요에 따라 개선된다.

바람직하게, 남성 발기부전을 치료하기 위해 또는 남성 또는 여성에 성적 반응을 개선하는 데에 본 발명의 실행에 사용되는 조제 활성 작용제의 양은 작용제의 투여에 따라 약 1분 내지 60분 동안 반응을 증가하는 데에 효과적이다.

본 발명은 본 발명의 조성물의 효과량을 구강 투여하므로 여성에 있어 요구에 따른 성적 반응(즉, 여성 성적 반응의 자극, 흥분 및 오르가즘 상태)을 개선하기 위한 방법에 관한 것이다.

본 발명의 방법과 조성물은 또한 투약 후 한 시간 내에 남성과 여성 모두에게 성적 반응을 개선한 능력에 의해 성교의 준비에 있어서 유용하다.

본 발명은 또한 적어도 첫 번째와 두 번째 조제 활성 작용제 또는 다른 작용제의 하나 또는 그 이상의 능력을 개선하는 성적 반응을 증가시키는 조제 활성 작용제의 복합 사용에 관한 것이다. 복합으로 조제 활성 작용제는 인간에 있어서 성적 반응 그리고 특히 성적 자극에 대한 반응에 있어 발기 능력을 개선하도록 요구에 따라 개선하는 남성 또는 여성에게 구강 투여를 위한 제약의 제조를 위해 사용될 수 있다.

제약 제조를 위해 유용한 첫 번째 조제 활성 작용제는 포함하지만 α-아드레날린 길항제에 제한되지 않는다. 특히, 조제 활성 작용제는 펜톨아민 메시레이트, 펜톨아민 하이드로크롤라이드, 페녹시벤자민 요힘빈, 유기 질산염, 시모스아민(thymoxamine), 이미프라민, 베라파밀(verapamil), 아이소서프린, 나프티드로퓨릴(naftidrofuryl), 톨라조린, 아테파메놀(atepamezole), 데아세틸모시실리트(deacetylmoxisylyte), 데리큐아민(delequamine), 및 그의 염을 포함한다.

본 발명의 조성물에 유용한 다른 조제 활성 작용제는 단지 크산틴 유도제, 암리논(amrinone), 밀리논(milrinone), 로리프람(rolipram), 베스나리논(vesnarinone), RO-1724, 8-메톡시메틸(methoxymethyl) IBMX, 실로스트아미드(cilostamide), 자프라나스트(zapranast), MY-5445, M＆B 22, 948, 페녹시몬(phenoximone), 디피리다몰(dipyridamole), IBMX, 실데나필 및 그의 구연산염과 파파베린에 제한되지 않는 그런 포스포디에스터라이즈 억제제를 포함한다. 여전히 본 발명의 조성물에 유용한 다른 조제 활성 작용제는 예를 들어 아포모르핀인 도파민 길항제를 포함한다.

본 발명의 실시에 유용한 어떤 조제 화성 작용제는 유리염기, 조제 가능한 염기, 수산화물 및 펜톨아민에 관해 설명된 다른 형태로 사용될 수 있는 것으로 인정된다.

본 발명의 많은 다른 장점들은 이하 기재된 실시예들과 첨부된 청구범위를 포함하는 본 발명의 상세한 설명으로부터 나타날 것이다.

관련된 출원에 대한 참조

본 출원은 참조에 의해 구체화된 1997년 5월 19일 출원된 미국 가출원 제 60/049,947 호의 우선권을 주장한다.

본 출원은 요구에 따라 인간의 성적 반응을 조정하기 위한 조성물(compositions)과 인간의 성적 반응을 조정하기 위한 방법에 관한 것이다.

남성과 여성 모두에 있어서 인간의 성적 반응은 남성과 여성 모두에 어떤 생리학상 및 해부학상 반응을 유발하는 내분비, 신경학 및 심리학적인 구성요소들 사이에서 복잡한 상호작용을 수반한다.

남성과 여성 사이 성적 반응에는 현저한 차이가 있는 반면, 성적 반응의 일반적인 양상은 발기 반응이다. 남성과 여성에 있어 발기 반응은 성적 자극(육체적, 심리적 또는 둘 모두)에 대한 반응에 있어서 혈액으로 성기의 발기 조직의 충혈을 유발한다.

남성과 여성 모두에서 발기 조직에 공급하는 혈관계는 유사하다. 특히 남성과 여성 모두에 있어서, 성기의 발기 조직에 대한 동맥 순환은 복부 대동맥에서 분기된 일반 장골 동맥으로부터 발생된다. 일반 장골 동맥은 내부 및 외부 장골 동맥으로 나누어진다. 내음부 동맥은 내부 장골 동맥의 앞쪽 구간의 두 터미널 분기의 더 작은 것으로부터 발생된다. 여성에 있어서, 내음부 동맥은 외음부 음순에 제공하는 외측 회음 동맥으로 분기된다. 내음부 동맥은 또한 질의 전정구와 발기 조직에 제공하는 동맥구로 분기된다. 내음부 동맥의 다른 분기인 신체 해면체의 동맥은 음핵의 해면체로 공급한다. 또한 내음부 동맥의 다른 분기는 음핵의 배면에 공급하여 남성의 포피에 상응하는 음핵을 둘러싸는 귀두와 막모양의 주름에서 끝나는 동맥 배 음핵이다.

남성에 있어서, 내음부 동맥은 남근의 배면 동맥(그 자체는 왼 쪽과 오른쪽 가지로 분기하는)과 신체 해면체의 동맥으로 분기하고, 이 모두는 신체 해면체에 피를 공급한다. 남근의 배면 동맥은 남성에 있어서 신체 해면체의 동맥이 여성에 있어서 동일한 이름의 동맥에 유사한 반면에, 여성에 있어서 동맥 배면 음핵과 유사하다.

남성 발기반응은 신체 해면체 내부와 주변에 동맥관과 관련하여 말초신경의 상호작용을 통해 남근으로 흐르는 혈액을 조절하는 자율 신경계에 의해 조절된다. 비자극 또는 비발기 상태에 있어서, 신체 해면체에 공급하는 동맥들은 상대적으로 억제된 상태에서 유지되고, 여기서 신체 해면체에 흐르는 혈액을 제한한다. 하여간 자극된 상태에서, 카테콜아민의 영향하에서 동맥관 관련된 부드러운 근육은 완화되고 신체 해면체에 흐르는 혈액은 크게 증가하여, 남근이 팽창하여 경직된다. 브린들레이(Brindley)의 supra(1986)는 부드러운 근육 수축이 신체 해면체로부터 외해면체 정맥으로 흐를 수 있는 혈액을 통해 판을 연다는 가정을 세운다. 브린들레이(1986)에 따르면, 적절한 부드러운 근육이 이완될 때, 상기 판들은 신체 해면체로부터 정맥 유출을 줄이도록 닫힌다. 신체 해면체로 흐르는 증가된 동맥혈에 의해 수반될 때, 이 결과는 신체 해면체의 충혈과 발기를 일으킨다.

여성에 있어서 이른 오르가즘의 성적인 반응은 명백한 상태로 풀이 죽게 할 수 있다. 흥분 상태와 정체 상태 모두는 남성 발기 반응에 유사한 양식에서 동맥혈로 상기의 혈관확장과 충혈(혈관 수축)을 유발한다.

여성 성적 반응의 흥분 상태는 질 액과 질 윤활물질을 스며나오게 하는 질벽에 혈관 수축에 의해 특징된다. 더욱이, 질관(vaginal barrel)의 내부 3분의 1은 확장하고 자궁 경부와 자궁체는 거상된다. 이것은 음순 장축의 평지와 높이 그리고 음핵 크기에서 증가에 의해 수반된다. [코로드니(Kolodby) 등의 Textbook of Sexual Medicine, Little and Brown, Boston, MA(1979)].

정체 상태는 여성 성적 반응에서 흥분 상태를 뒤따르고 질의 외부 3분의 1에서 현저한 혈관수축에 의해 특정되고, 결합 치골에 대비하여 질 개구의 좁아짐과 크리톨리스의 귀두와 통로의 수축을 유발한다. 이들 반응은 또한 음순의 현저한 수축에 의해 수반된다. [콜로드니, supra(1979)].

여성 성적 반응의 수축 양상들은 때때로 일반적으로 흥분 상태를 수반하는 앞선 젖꼭지 발기를 감추는 범위까지 윤 충혈이 발생한다는 점에서 성기에 제한되지 않는다.

성취될 수 없는 질 삽입과 성교의 범위까지 인간의 발기 반응의 실패는 발기부전이라 일컬어진다. 발기부전은 몇몇 일반적인 분류로 분류될 수 있는 많은 가능한 원인을 갖는다. 발기부전에 관련된 내분비물은 주로 생식선의 부족, 나아가 당뇨병 멜리터스(mellitus), 갑상선 저하, 그리고 이차적으로는 뇌하수체 아데노마의 후유증, 고유의 또는 후천적 성기능 부전, 하이퍼프로락틴에미아(hyperprolactinemia) 그리고 다른 내분비 이상으로부터 결과될 수 있다.

경화, 만성 신장 기능부전, 악성 및 다른 조직계통의 병과 같은 만성 조직 계통의 병은 또한 발기 부전의 원인이 될 수 있다. 중추 신경계에서 일어나는 신경성 발기부전은 외상, 간질, 종양 및 발작, 골수의 척수 장애, 대마비 및 수초제거 장애에 의해 발생될 수 있다. 말초 신경계에서 일어나는 발기부전의 신경성 원인은 체강 또는 자율 신경계의 신경장애, 골반 종양, 육아종, 외상 및 다른 것들을 포함한다. 발기부전의 비뇨기의 원인은 완전한 절립선 절제, 국부 외상, 종양, 페로니 병, 및 다른 것들을 포함한다. 부가적으로 상기 설명된 것과 같이 발기부전의 현저한 비율의 원인은 선천성 혈관유전이다.

남성 발기부전 경우의 반은 장애에 관한 쉽게 발견할 수 있는 유기적인 원인이 없기 때문에 심인성이 될 수 있다. 발기부전의 잠재적인 유기적인 원인이 발견된다 하더라도 심리적인 요인은 장애의 역할을 할 수 있다.

본 발명은 빠르게 흡수하는 구강 투여 계통을 이용하여 순환계에 투여하는 혈관 작용제를 사용하는 발기 반응의 순환양상을 변경하도록 한다.

많은 조제 활성 작용제는 혈관 확장제와 같은 설명된 조직의 효능 또는 다른 설명된 혈관 확장제와 같은 작용 및/또는 성적 반응 개선 능력에 기초하여 본 발명의 실시에 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물에 유용한 조제 활성 작용제는 α-아드레날린 길항제, 도파민 작용제, 교감 신경 흥분 작용 아민 및 혈관이 많은 부드러운 근육의 직접 이완을 나타내는 그들의 작용제를 포함한다. 전형적인 α-아드레날린 길항제는 펜톨아민, 펜톨아민 하이드로크로리드, 펜톨아민 메실레이트, 페녹시벤자민, 톨라졸린, 디베나민(dibenamine), 요힘빈, 및 다른 것들을 포함한다. 펜톨아민 메시레이트는 본 발명의 실시에 사용하기 위해 α-아드레날린 작용 혈관 확장제가 바람직하다. 본 발명의 조성물에 유용한 다른 α-아드레날린 작용제는 아티파메졸(atipamezole), 데아세틸모시시리트(deacetylmoxisylyte) 및 데리쿠아민과 그의 염들을 포함한다.

펜톨아민은 예를 들어 반 수산화물인 수산화형태를 포함하는 용매형태는 물론 비용매형태로 존재할 수 있다. 일반적으로 물, 에탄올 및 그와 같은 것으로 용질을 조제로 받아들일 수 있는 용매형태들은 본 발명의 목적을 위한 비용매형태와 상당하다. 펜톨아민은 유기 및 무기산과 함께 조제로 받아들일 수 있는 염을 형성한다. 염 조성을 위한 적절한 산의 예들은 기술분야에서 숙련된 자들에게 알려진 황, 인, 메탄설포닉, 톨루엔설포닉 및 다른 광물과 카르복실기 산은 물론 염화수소 및 브롬화 수소와 같은 할로겐화수소산이다. 이 염들은 일반적인 방법으로 염을 생성하도록 요구된 산의 충분한 양으로 형성하는 유리염기를 접촉하므로 더 바람직하게된다. 유리염기 형태들은 묽은 수성 수산화 나트륨, 탄화 칼륨, 암모니아 및 중탄산나트륨과 같은 적절한 묽은 수성 염용액으로 염을 처리하여 개량될 수 있다. 유리염기 형태는 극성용매에서 용해도와 같이 어떤 물질 특성에서 다소 그들 각각의 염 형태와 다르지만, 염들은 본 발명의 목적을 위한 그들 각각의 유리염기 형태와 상당하다. 펜톨아민은 또한 동질이상 결정체 형태 또는 적절한 또는 일반적인 결정처리를 이용하는 결정형태를 형성할 수 있다.

본 발명의 방법에 사용을 위해 의도되는 기본적인 교감신경 흥분제 아민은 닐리드린(nylidrin)이고 혈관확장 활동을 갖는 다른 혈관확장 아민의 사용은 또한 본 발명에 의해 포함된다.

니코틴산(또는 니코티닐 알코올)은 본 발명의 실시에 유용한 직접적인 혈관확장 활동을 갖는다.

니트로글리세린과 아밀 질산염과 같은 유기 질산염은 혈관이 많은 부드러운 근육을 완화하는 그들 능력의 장점에 의해 단정된 혈관확장 능력을 가지고 그래서 본 발명에 따라 사용하기 위해 고려된다. 본 발명의 실시예 유용한 다른 혈관확장 약들은 제한없이 시모스아민(thymoxamine), 이미 프라민, 베라파밀, 나프티드로퓨릴(naftidrofuryl) 및 아이소서프린을 포함한다.

본 발명의 조합에 유용한 두 번째 조제 활성 작용체(포스포디에스테라제 억제제와 같은)는 기술분야에서 공지된 베아보(Beavo) 등의 In:Advances in Second Messenger and Phosphoprotein Research 22: 1-38; 그림가드(Greengard) 등의 Eds,(1988) 및 다른 것들에 설명된 포스포디에스테라제의 어떤 종류 및/또는 특수형을 억제하는(그러나 제한되지 않는) 그런 포스포디에스텔라스 억제제를 포함한다. 전형적인 포스포디에스테라제 억제제는 크산틴 유도제, 암리논(amrinone), 밀리논(milrinone), 로리프람(rolipram), 베스나리논(vesnarinone), RO-1724, 8-메톡시메틸 IBMX, 실로스타미드(cilostamide), 자프라나스트(zapranast), MY-5445, M＆B 22, 948, 페녹시몬(phenoximone), 디피리다몰(dipyridamole), IBMX, 5-(2'-알콕시페닐)피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-1 및 특히 실데나필과 파파베린을 포함한다.

α-아드레날린 길항제(예를 들어 펜톨아민)와 포스포디에스테라제 억제제(실데나필)의 조합에 유용한 다른 작용제는 α-아드레노셉터 길항제 아티파메졸(α-adrenoceptor antagonists atipamezole), 데아세틸모시실리트 HCl(deacetylmoxisylyte HCl) 및 데리쿠아민 HCl을 포함한다. 다른 조성물은 아포몰핀과 같은 도파민 작용제와 조합으로 펜톨아민 및/또는 실데나필을 포함한다.

또한 본 발명의 어떤 조성물에 포함하기 위해 고려되는 것은 산화질소 신타제 활동을 강화하는 작용제 이다.

본 발명의 조성물이 바람직하게 단일 계통에서 동시에 투여되만 조성물이 순환계에 동시에 존재하는 한 조성물은 각각 투여되는 것이 또한 고찰된다.

본 발명의 조성물은 각 조성물의 작용에 따라 부가적인 효과, 상승효과를 나타낼 수 있거나 또는 각 작용제는 다른 것의 작용을 증가시킬 수 있다. 둘 또는 그 이상의 조제 활성 작용제의 조합을 이용함으로, 단일 작용제로 필요로 되는 것 보다 각 작용제의 낮은 복용량이 사용될 수 있는 것이 기대된다.

조성물은 또한 요구에 따라 빠르게 증가되는 발기 능력을 위한 단일 복용량을 제공하므로 연속적인 요법에 관한 필요를 제거한다.

본 발명의 일 양상에 따르면, 조제 활성 작용제(예를 들어, 포스포디에스테라제 억제제와 조합인 혈관확장 작용제)는 구강으로 계통에 단일 복용량을 투여한 후 짧은 시간 내에 발기 능력을 증가하도록 순환계에 혈관확장 물질이 빠르게 유입하도록 하는 빠르게 분해하는 정제계통, 빠르게 분해하는 씹을 수 있는 정제 계통, 용액, 비등성 계통, 와퍼(wafer), 씹는 검 및 구강으로 투여 가능한 다른 계통의 형태로 투여된다. 하여간 표준 단단한 정제 또는 다른 투여 가능한 조제 형태와 같은 그런 적절한 투약 형태는 본 발명의 사상 내에 포함된다. 본 발명의 다른 양상에 있어서, 조합물(또는 각각의 작용제들)은 질 또는 직장 좌약, 젤, 크림, 로션 또는 다른 약 배급 매개물을 통해 투여될 수 있다.

그래서 본 발명의 조성물 및 방법은 더욱 편리하고 약의 지속적 또는 일일 투여의 결과를 일으킬 수 있는 어떤 부작용을 최소화 할 수 있다. 부가적으로 본 발명의 방법들은 조제 활성 작용제의 어떤 조합이 피하 주사에 의해 투여될 수 있다 하더라도 혈관확장제의 피하 주사와 같은 다른 방법에 의해 허용되는 것 보다 성교에서 더욱 자연스럽다.

이하 설명되는 실시예들은 본 발명의 실예가 되고 첨부된 청구범위에 기재된 것과 같이 본 발명의 사상을 제한하지 않는다.

실시예 1은 빠르게 용해하는 구강 계통을 이용하여 투여될 때, 펜톨아민 메시레이트 조제물 생체 이용률의 조합물 구강 투여를 위한 빠르게 용해하는 계통을 설명한다. 실시예 2는 여성에 있어서 발기 반응을 조절하는 본 발명의 실시를 기술한다. 실시예 3은 남성에 자연적인 발기에 관한 펜톨아민과 포스포디에스테라제 억제제의 효과에 관한 연구를 설명한다.

실시예 1

혈관확장 작용제의 구강 투여를 위한 빠르게 용해하는 계통

본 발명의 일 양상은 성적 자극에 대한 반응으로 증진된 발기 능력의 빠른 징후를 허용하는 순환 조직에 제조 활성 작용제의 빠른 공급을 위해 빠르게 용해하는 구강으로 투여되는 조성물에 관한 것이다. 바람직하게, 상기 조성물은 둘 또는 그 이상의 조제 활성 작용제의 조합을 포함한다. 바람직하게 둘 또는 그 이상 작용제의 하나는 포스포디에스테라제 억제제이고 다른 것은 α-아드레날린 길항제 및/또는 도파민 작용제이다. 본 발명은 또한 씹을 수 있는 정제, 비등성 계통, 와퍼, 씹을 수 있는 껌, 용액, 사탕과자, 정제, 파우더, 현탁액, 유상액 또는 캡슐에 싸여진 파우더 또는 캡슐에 싸여진 결정체 성적 자극에 대한 반응에서 발기 능력을 "요구에 따른" 개선을 위한 다른 구강으로 투여되는 계통에 관한 것이고 여기서 캡슐은 제라틴 형태 또는 다른 형태가 될 수 있다. 전술된 것으로부터 명백한 것으로, 조성물은 구강 루트가 바람직함에도 불구하고 구강 루트 보다 다른 것에 의해 투여될 수 있다. 조성물은 다른 약 투여 매개물을 통해 국부적으로, 트랜스무코살리(transmucosally), 주사에 의해, 혈관으로 그리고 다른 방법에 의해 투여될 수 있다. 다른 약 투여 매개물은 또한 좌약(직장 또는 질), 크림, 젤 또는 기술분야에서 잘 알려진 다른 약 투여 매개물을 포함하여 본 발명의 조성물을 투여하도록 사용될 수 있다.

펜톨아민 메시레이트와 실데나필을 포함하는 빠르게 분해하는 정제의 전형적인 계통은 아래에 설정된다.

	mg/정제
펜톨아민 메시레이트, USP	40
실데나필	50
실리콘 디오사이드, NF	8
스테아르산, NF	4
락토스, NF	162
미정질 셀룰로오스, NF	120
크로스카멜로스 나트륨, NF	16
총 정제 질량	400

표 1에 설정된 원료(그리고 아래 설정되는 사용되는 정제 계통)는 저체 중량 약 400mg을 갖는 정제로 형성하는 압축 전에 완전히 세세하게 분할되고 혼합된다. 혼합과 정제 계통의 다른 방법은 기술분야의 숙련된 자들에게 이미 명백할 것이다. 이 방법에 의해 조제된 정제의 물질적인 특성은 평균 10.7Kp의 경도, 평균 약 0,20인치의 두께 그리고 평균 약 0.71 분의 분해 시간을 포함한다.

표 1에 나타낸 것과 같이 크로스카멜로스 나트륨 NF(FMC사의 Ac-Di-Sol처럼 이용 가능한) 분해는 동일한 효과를 얻는 데에 이용될 수 있는 아래 설명되는 것과 같은 다른 정제 분해물질을 통해 정제의 용해를 가속하는 데에 이용되었다.

본 발명의 실시예 유용한 정제는 다른 조제 익서피언트(excipient), 조제 가능한 염, 담체 그리고 기술분야에서 잘 알려진 다른 물질을 포함할 수 있다. 락토오스와 같은 완충 작용제, 감미 작용제 및 불활성 충전재, 아카시아, 콘스타치 또는 젤라틴과 같은 자당, 옥수수 녹말, 교결제. Explotab나트륨 녹말 글리콜레이트(glycolate), Polyplasdone XL크로스포비돈(crospovidone) NF, 스타치(starch) 1500, 젤라틴화 녹말 NF를 포함하는 다른 상업적으로 이용 가능한 정제 분해물질은 물론 감자 녹말과 산성 진통제와 같은 정제 분해물질. 기싱거(Gissinger) 등의 Drug Development and Industrial Pharmacy 6(5):e11-536(1980)에서 "어떤 정제 분해물질 특성의 상대적인 값"은 다른 정제 분해물질과 정제의 분해 측정을 위한 방법을 설명하고 여기서 참조에 의해 구체화된다. 정제의 분해 시간측정 방법은 참조에 의해 여기서 구체화되는 European Pharmacopeia(1980)과 U.S. Pharmacopeia에서 또한 제시된다. 본 발명의 실시를 위한 바람직한 분열 시간은 약 20분 보다 적은 것이다. 이분 또는 그 보다 적은 분열 시간이 더욱 바람직하다. 일 분 보다 적은 분열 시간이 가장 바람직하다. 바람직한 분열 시간은 혈관확장 작용제 그 자체의 약물 동력학 특성에 따라 달라질 수 있다.

본 발명의 실시에 유용한 계통은 계통이 빠른 용해 특성을 유지하고 활성 원료 또는 원료들의 생체 이용률이 증가되는 한 달라질 수 있다.

빠르게 분열하는 정체 계통의 다른 예는 참조에 의해 여기서 구체화되는 페블레이(Pebley) 등의 미국 특허 제 5,298,261 호('261 특허)에서 설명된다. '261 특허는 약과 매트릭스의 평형 빙점 하 붕괴 온도 이상에서 진공 건조되는 매트릭스 네트워크를 포함하는 빠르게 용해하는 정제를 설명한다. 상기 '261 특허에서 제시된 매트릭tm 네트워크는 바람직하게 껌, 탄수화물 및 약을 포함한다. 바람직한 껌은 아카시아, 구알(guar), 크산틴, 카라게닌 또는 트래거캔스 고무를 포함한다. 상기 '261 특허에서 설명된 바람직한 탄수화물은 마니톨, 포도당, 자당, 락토스, 말토스, 말토덱스트린(maltodextrin) 또는 옥수수 시럽 고형체를 포함한다.

다른 빠르게 용해하는 약 담체는 참조에 의해 구체화되는 이케노우(Ecanow)('018 특허)인 미국 특허 제 5,079,018 호 에서 설명된다. 상기 '018 특허는 약, 수용성 가골격 구조, 수산화겔 또는 포말 형태 물질, 바람직하게는 프로티나시오스 물질을 구성하는 빠르게 분해할 수 있는 담체를 설명한다.

다른 예시적인 제제는 아래와 같다.

	mg/정제
펜톨아민 메실레이트, USP	20
실데나필(비아그라)	50
실리콘 디옥시드, NF	8
스테아르산, NF	4
락토스, NF	182
마이크로크리스탈린 셀룰로스, NF	120
크로스카멜로스 소듐, NF	16
정제 총중량	400

	mg/정제
펜톨아민 메실레이트, USP	60
실리콘 디옥시드, NF	8
스테아르산, NF	4
락토스, NF	192
마이크로크리스탈린 셀룰로스, NF	120
크로스카멜로스 소듐, NF	16
정제 총중량	400

상기 성분들을 혼합후 직접 압축에 의해 정제를 조제하였다. 표 2와 3에 따라 조제된 정제들의 물리적 특성은 표 1에 따라 조제된 정제에 대해 설명된 것들과 매우 유사하다.

본 발명의 포스포디에스테라제 억제제, 도파미너직 아고니스트, 및 니트릭 옥시드 신타제 증강제들은 펜톨아민 메실레이트와는 다른 생체이용률 특성을 갖는 것이 공인되었다. 그러나, 전술한 정보는 본 발명의 경구투여가능한 제제를 최적화하는데 유용한 특유의 특성을 확인하였다.

위에 설명된 연구들이 신속하게 용해되는 제제(바람직한 실시형태와 같이)를 사용하여 실행되었지만, 활성제 복합제의 흡수를 신속하게 하고 그에 상응하는 발기력을 향상시키는 다른 제제들도 본 발명의 범위에 포함된다. 예를 들면, 본 발명은 또한 표 4에 나타낸 씹을 수 있는 제제를 포함한다.

	mg/정제
펜톨아민 메실레이트, USP	40
실데나필	50
실리콘 디옥사이드, NF	12
스테아르산, NF	12
락토스, NF	100
스위트렉스	298
아스파탐	40
프로스위트	8
페퍼민트 플래버 #860-172	40
정제 총중량	600

많은 제약학적 활성제는 혈관확장제로서 그 효능이 입증된 것을 기초로 본 발명의 실시에 따른 조성물에 사용된다. 유용한 혈관확장제제는 일반적으로 α-아드레너직 안타고니스트, 심파토미메틱 아민, 도파미너직 아고니스트, 및 혈관평활근의 직접 이완을 나타내는 다른 약제들로 분류된 것들을 포함한다.

위에서 설명된 바와 같이, 본 발명의 조성물에 유용한 전형적인 α-아드레너직 안타고니스트는 펜톨아민 하이드로클로리드, 펜톨아민 메실레이트, 페녹시벤즈아민, 톨아졸린, 디벤아민, 요힘빈 등을 포함한다. 펜톨아민 메실레이트는 본 발명의 실시에 바람직하다. 혈관확장 활성도를 갖는 심파토미메틱 아민들이 본 발명에 의해 이해될 수 있을 지라도 본 발명의 방법에 사용하기 위한 전형적인 심파토미메틱 아민은 닐리드린이다.

본 발명의 조성물에 유용한 도파미너직 아고니스트는 아포모르핀이다.

니코틴산(또는 니코티닐 알콜)은 본 발명의 조성물에 유용한 직접 혈관확장 활성도를 갖는다. 파파베린은 또한 혈관확장 활성도를 갖고 단독으로 또는 펜톨아민 등과 같은 다른 약제들과 복합하여 해면체 내에 직접 주사함으로써 남성 임포텐스를 치료하기 위해 사용된 비특이성 평활근 이완제이다.

니트로글리세린과 아밀 니트레이트 등과 같은 유기 질산염들은 그들의 기능에 의하여 혈관 평활근을 이완시키는 현저한 혈관확장 활성도를 갖는다. 본 발명의 실시에 유익한 다른 바소액티브 제제들은 제한되지는 않지만 티목스아민, 이미프라민, 베라파밀, 나프티드로푸릴, 이속수프린 등을 포함한다.

본 발명의 복합제들에 유용한 포스포디에스테라제 억제제들은 제한되지는 않지만 비보 등, 어드밴시즈 인 세컨드 메신저 앤드 포스포프로테인 리서치 22: 1-38(그린가드 등)(1988)[Beavo et al. In: Advances in Second Messenger and Phosphoprotein Reseach 22: 1-38(Greengard et al. Eds.)(1988)]에 제시된 포스포디에스테라제 이소자임 가계 및/또는 서브타입을 억제하는 것 등과 같은 포스포디에스테라제 억제제이다. 전형적인 포스포디에스테라제들은 크산틴 유도체, 암리논, 밀리논, 롤리프람, 베스나리논, RO-1724, 8-메톡시메틸 IBMX, 실로스타미드, 자프라나트스, MY-5445, M＆B 22, 948, 페녹시몬, 디피리다몰, IBMX, 실데나필 및 파파베린 등을 포함한다.

본 발명의 실시의 한 형태에서, 이들 제약학적 활성제들은 빠르게 용해되는 경구 투여 제제 또는 트로키, 로젠지, 씹을 수 있는 정제, 비등성 제제, 분제, 용액제, 및 체순환으로 혈관확장제의 신속한 전달을 제공하고 본 발명에 따른 발기력의 신속한 개선을 제공하는 제제들과 같은 다른 제제들이 투여된다. 그러나, 본 발명에 따른 제약학적 활성제의 복합제들은 다른 유용한 경구 투약 형태로 또는 위에서 보다 자세히 설명된 다른 약제 전달 매체에 의해 투여된다.

각각의 투여 경로에 대한 각각의 제약학적 활성제의 적절한 투여량은 그 기술분야에 통상의 지식을 가진 자에 의해 쉽게 결정된다. 본 발명의 각각의 혈관확장제의 적절한 투여량을 결정하기 위해 그 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 혈관확장제나 포스포디에스테라제 억제제의 알려진 투여량을 출발점으로 한다. 상업적으로 유용한 혈관확장제에 대한 통상의 경구 투여량은 메디칼 이코노믹 데이타 몬타베일 뉴저지에 의해 매년 발행된 피지션즈 데스크 레퍼런스, 및 유용한 의학 문헌에서 발견될 수 있다.

등록상표명 파바비드인 경구 파파베린 하이드로클로리드는 마리온 머렐 다우에서 이용하는 것이고 그 혈관확장 효과를 얻기 위해 12시간마다 150mg씩 투여된다.

시어레에서 이용하는 등록상표명 칼론(베라파밀 하이드로클로리드)의 경구 투여량은 개개의 환자에게 12시간마다 120mg 내지 240mg씩 적용함으로써 결정되고, 특이성 투여량은 약에 대한 개개의 환자의 반응에 의존한다.

등록상표명 데이토힘빈(데이톤 파마세티칼스), 등록상표명 요콘(팔리사데스 파마세티칼스), 및 등록상표명 요히멕스(크라머)로서 이용되는 요힘빈 하이드로클로리드는 모두 하루 3회 5.4mg씩 경구투여된다.

이미프라민 하이드로클로리드는 가이기(Geigy)사의 등록상표명 토프라닐로서 이용되고 있고 1일 총투여량 50mg 내지 150mg 범위로 하루에 4회 경구투여된다.

이미프라민 파모에이트는 또한 가이기사에서 이용되는 것으로 150mg/일의 경구 투여량으로 투여된다.

포스포디에스테라제 억제제 베스나리논의 전형적인 경구 투여량은 대략 60mg 정도이다.

실데라필은 25mg과 50mg을 포함하는 다양한 투여량으로 효과적이 되는 것이 제시되었다[Boolell et al, Br. J. Urology, 78:257-261(1996) 참조].

본 발명의 바람직한 실시형태는 5mg 내지 125mg의 실데나필과 함께 5mg 내지 100mg의 펜톨아민 메실레이트를 포함한다.

출발점으로 입증된 경구 투여량을 이용하여, 특이 투여 경로에 대한 최적 투여량이 기오코 등의 미국특허 5,565,466에 개시된 바와 같은 도플러 울트라사운드 벨로시미터를 이용하여 약의 투여 전에 환자의 성기 혈행에서 기준 동맥 혈류를 측정함으로써 결정될 수 있다. 리지스캔(데이콤드 코포레이션, 미니아폴리스, 미네소타)을 이용하는 플레티스모그래피, 써모그래피, 라디오메트릭 또는 신티그래픽법, 및 그 기술분야에서 잘 알려진 기타 방법들 등과 같은 다른 방법들도 또한 성기의 혈류를 측정하는데 이용될 수 있다[Boolell et al, Br. J. Urology, 78:257-261(1996) 및 Boolell et al, Int. J. Impot. Res., 78:47-52(1996) 참조]. 확립된 기준 혈류를 가지면서, 각 혈관확장제의 다양한 투여량이 본 발명에 의한 조성물을 사용하여 투여되고 이들의 혈류에 대한 효과가 측정된다. 인간의 성적 반응을 조절하거나 증강시키기 위해 필요한 혈류의 증가 크기는 각 개인별로 다양하지만, 조르그니오티 등의 PCT/US94/09048에 설명된 바와 같이 쉽게 결정될 수 있다. 또한, 개개의 환자들은 최적 투여량이 결정될 때까지 각 혈관확장제들의 다양한 투여량으로 적용된다.

혈관의 흐름에 대한 연구는 인터내셔널 인덱스 오브 이렉틸 펑션[Rosen et al., Urology, 49:822-830(1997)]에 의해 측정된 것과 마찬가지로 발기력의 개선에 의해 입증된 성적 반응성의 측정과 결부된다.

남성과 여성에 사용하는 본 발명의 바람직한 실시형태는 성교하기 1분 내지 1시간전 및 성교 준비중에 본 발명의 빠르게 용해되는 경구 제제에 5mg 내지 100mg의 펜톨아민 메실레이트와 5mg 내지 150mg의 실데나필의 투여를 포함한다.

실시예 2

여성 성적 반응의 조절

위에서 언급된 바와 같이, 남성 성기와 여성 성기의 혈관 해부학적 조직 사이에 매우 유사한 점이 있고 성적 반응에서 이러한 혈관계에 의해 촉진된다. 남성과 여성 모두에서, 발기 반응은 육체적 또는 심리적 자극이 있을때 일어나고, 성기로의 혈류는 성기를 이루는 평활근의 이완에 의해 증가된다.

본 발명의 방법 및 조성물은 여성들의 성적 반응이 안락한 음경 삽입을 쉽게 하기 위해 충분한 질의 윤활을 얻기 위한 감소된 용량에 의해 그리고 발기 반응과 관련된 감소된 성적 반응성의 다른 징후들에 의해 입증된 바와 같이 감소된 여성들의 성적 반응을 향상시키거나 증강시키는데 사용된다.

남성 성적 반응의 경우에서 처럼, 여성 발기 반응에서 임상적으로 진단된 기능장애가 없을 때 본 발명의 방법은 정상적인 여성 성적 반응을 증강시키는데 사용된다. "요구 즉시(on demand)" 본 발명의 형태는 조직에 증가된 혈류에 의해 여성 성적 반응의 흥분, 플라토우(plateau), 및 오르가즘 단계와 관련된 고조된 느낌과 함께 성적 자극에 보다 빠른 반응을 나타내도록 하는 것이다.

실제로, 본 발명의 방법 및 조성물을 사용하는 여성 성적 반응의 증강은 위에서 설명한 남성에 대해 설명된 것과 같은 방법으로 훨씬 더 많이 실행된다.

제약학적 활성제의 특유한 복합제들의 적절한 투여량은 위에서 설명한 바와 같이 쉽게 결정된다. 여성 반응은 마스터즈, 더블류.에치. 앤드 존슨, 브이.디., 휴먼 섹슈얼 리스펀스, 리틀, 브라운, 앤드 컴퍼니, 보스톤(1966)[Masters, W.H. and Johnson, V.E., Human Sexual Response, Little, Brown, ans Co., Boston(1966)]에 기술된 방법을 이용하여 측정된다. 혈류측정방법은 그 기술분야에서 잘 알려진 방법들 뿐만 아니라 도플러 울트라소닉 벨로시메트리, 아이소써멀 블러드 플로 트랜스듀서를 이용하는 써모그래피, 라디오신티그래픽법, 포토플레티스모그래피 등의 방법이 이용된다. 또한, 질의 여성 성적 반응의 플라토우 단계의 특성을 나타내는 바와 같이 원심 1/3의 수축 측정은 제한되지는 않지만 근수축 또는 근육 긴장을 측정하는 스트레인 게이지나 다른 장치를 포함하는 그 기술분야에서 잘 알려진 방법 및 장치를 이용하여 측정된다.

증강된 성적 반응은 또한 본 발명의 방법에 의한 혈관확장제의 투여에 의해 야기되는 느낌의 변화를 설명하기 위해 여성 피험자에게 간단하게 질문함으로써 보다 주관적인 방법으로 측정된다. 적절한 플라시보 조절은 그 노력이 혈관확장제 투여에 직접적으로 기여할 수 있는지 또는 그렇지 않은지를 확인하기 위해 수행된다.

그러나, 본 발명의 범위에 포함되는 어떠한 제약학적 활성제들은 전술한 바와 같이 사용되고 그들의 투여량이 결정된다.

실시예 3

펜톨아민과 포스포디에스테라제 억제제의 조합

알려진 비특이성 포스포디에스테라제 억제제는 펜톨아민 메실레이트와 조합하여 아래에 나타낸 투여량으로 파파베린이 실데나필로 대체된 것을 제외하고 표 5에 설명된 바와 같이 빠르게 용해되는 제제로 조제하였다. 투여량은 다음과 같다:

	mg/정제
펜톨아민 메실레이트(단독)	40
파파베린(단독)	150
펜톨아민 메실레이트+파파베린	4075
펜톨아민 메실레이트+파파베린	40150
펜톨아민 메실레이트+파파베린	40300

붕괴시간이 20분 이하인 경구투여가능한 정제에 펜톨아민 메실레이트 40mg이 들어있는 것의 반응율은 인터내셔널 인덱스 오브 이렉틸 펑션[Rosen et al., Urology, 49:822-830(1997)]에 의해 측정된 바와 같이 일반적으로 34% 내지 38%이다.

그러나, 펜톨아민 40mg과 파파베린 150mg의 조합은 처치된 피험자들의 10% 정도에서 자발적 발기가 있었다. 펜톨아민 40mg과 파파베린 300mg이 투여된 피검자들은 자발적 발기 빈도가 30% 정도 있었다.

성적 자극없이 펜톨아민 메실레이트만 투여된 환자들은 자발적 발기를 나타내지 않았다.

펜톨아민과 파파베린의 조합은 졸음(70%), 현기증(30%), 결막충혈(40%), 및 오한(20%)의 빈도가 증가되었다는 것을 알았다. 모든 피검자들 중의 10%는 다음 증상 중의 하나 이상을 나타냈다: 변비, 발기감, 두통, 코의 충혈, 설사, 가슴앓이, 또는 조홍.

본 발명이 바람직한 실시형태에 의해 설명되었지만, 여기에 설명된 실시예들은 요구하는 즉시 발기력을 향상시킬 수 있는 경구투여 제제에 의해 혈관확장 약제의 투여시에 체순환 내로 흡수할 수 있는 약리학적 혈관확장 약제의 사용을 하고자 하는 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.

Claims (19)

1. α-아드레날린 길항제, 포스포디에스테라제 억제제, 도파민 작용제, 바소액티브 아민(vasoactive amine), 바소액티브 인테스티날 펩티드, 및 제약학적으로 수용가능한 담체(carrier)로 이루어진 군에서 선택된 2종 이상의 제약학적 활성제를 포함하는 조성물.
2. 제 1 항에 있어서, α-아드레날린 길항제는 펜톨아민, 펜톨아민 하이드로클로리드, 및 펜톨아민 메실레이트로 이루어진 군에서 선택된 것인 조성물.
3. 제 1 항에 있어서, 포스포디에스테라제 억제제는 V 시클릭 GMP-특이 포스포디에스테라제 타입의 억제제인 조성물.
4. 제 3 항에 있어서, V 시클릭 GMP-특이 포스포디에스테라제 타입 억제제는 1-[4-에톡시-3-(6,7-디히드로-1-메틸-7-옥소-3-프로필-1H-피라졸로[4,3d]피리미딘-5-일)페닐설포닐]-4-메틸 피페라진(실데나필)인 조성물.
5. 5mg 내지 100mg의 펜톨아민과 5mg 내지 150mg의 1-[4-에톡시-3-(6,7-디히드로-1-메틸-7-옥소-3-프로필-1H-피라졸로[4,3d]피리미딘-5-일)페닐설포닐]-4-메틸 피페라진(실데나필) 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물.
6. 경구 투여가능한 정제에 5mg 내지 100mg의 펜톨아민과 5mg 내지 150mg의 1-[4-에톡시-3-(6,7-디히드로-1-메틸-7-옥소-3-프로필-1H-피라졸로[4,3[d]피리미딘-5-일)페닐설포닐]-4-메틸 피페라진(실데나필)을 포함하고, 상기 정제는 붕괴시간이 20분 이하인 조성물.
7. 제 6 항에 있어서, 상기 정제는 붕괴시간이 10분 이하인 조성물.
8. 제 6 항에 있어서, 상기 정제는 붕괴시간이 1분 이하인 조성물.
9. 알파-아드레날린 길항제과 도파민 작용제를 포함하는 조성물.
10. 제 9 항에 있어서, 알파-아드레날린 길항제는 펜톨아민, 펜톨아민 하이드로크로리드 및 펜롤라민 메시레이트를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 조성물.
11. 제 9 항에 있어서, 상기 도파민 작용제는 아포몰핀인 조성물.
12. 펜톨아민 메실레이트 및 아포몰핀을 포함하는 조성물.
13. 제 12 항에 있어서, 상기 조성물은 20분 보다 적은 붕괴 시간을 갖는 구강으로 투여 가능한 정제를 더 포함하는 조성물.
14. 제 13 항에 있어서, 상기 정제는 약 10분 보다 적은 붕괴 시간을 갖는 조성물.
15. 제 13 항에 있어서, 상기 정제는 약 일 분 보다 적은 붕괴 시간을 갖는 조성물.
16. 알파-아드레날린 길항제, V 포스포디에스테라제 타입의 억제제 및 도파민 작용제를 포함하는 조성물.
17. 제 16 항에 있어서, 상기 조성물은 구강을 투여 가능한 정제를 더 포함하는 조성물.
18. 제 17 항에 있어서, 상기 정제는 한 시간 보다 적은 붕괴 시간을 갖는 조성물.
19. 제 18 항에 있어서, 상기 정제는 20분 보다 적은 붕괴 시간을 갖는 조성물.