TWI746613B - 子宮內膜病症治療劑之用法及用量 - Google Patents
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Abstract
本發明課題在於提供：減低因雌激素降低作用而導致骨鹽量降低的風險，且對子宮內膜病症能發揮優異治療效果的藥劑。本發明的醫藥組成物，係由於子宮內膜病症之治療用醫藥組成物，其特徵為含有3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-羧酸、或其藥理學上容許的鹽；其中，將依游離體換算值計為50mg至75mg的上述化合物設為1日用量，並採1日1次口服投藥。
Description
本發明係關於減低因雌激素降低作用而導致骨鹽量降低的風險，且對子宮內膜病症能發揮優異治療效果的藥劑。
更詳之，相關的醫藥組成物其特徵係含有3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-羧酸、或其藥理學上容許的鹽的子宮內膜病症治療用醫藥組成物；其中，依游離體換算值計，將50mg至75mg上述化合物設為1日用量，且1日1次口服投藥。
子宮內膜病症係依存於雌激素增加，導致子宮內膜或類似其的組織發生在子宮以外部位處的疾病。雖子宮內膜病症屬於良性疾病，但會造成例如經痛之類的疼痛、生育力降低，致使女性在社交活動及生殖能力方面出現QOL明顯降低。子宮內膜病症極高頻度出現經痛，亦會高頻度出現月經時以外之下腹部疼痛、腰痛、性交疼痛、排便時疼痛等之疼痛症狀。
子宮內膜病症係除非施行根治手術，否則直到停經為止前重複出現復發或再發的患者頗多，必需經長期間治療及管理。針對子宮內膜病症的治療，大多首先選擇藥物治療。藥物療法大致區分為對症療法(symptomatic traetmetn)與內分泌療法(endocrine therapy)。相關對症療法主要在改善因子宮內膜病症所伴隨的疼痛
目的下，有使用止痛劑等。於內分泌療法，除改善疼痛外，在抑制雌激素依存性的子宮內膜增生(endometrial hyperplasia)目的下，有使用低用量雌激素-助孕素製劑、地諾孕素(Dienogest)、性腺釋素(GnRH)促效劑等。
然而，有指出子宮內膜病症患者中之10%至30%，並無法利用止痛劑控制因子宮內膜病症伴隨的疼痛。又，低用量雌激素-助孕素製劑使用時，必需注意血栓塞(thrombosis)、肝功能障礙等。有報告指出地諾孕素在長期投藥試驗中，有71.9%會顯現出非典型生殖器出血的副作用，亦會導致重度貧血。GnRH促效劑會因雌激素降低作用而導致出現骨鹽量降低，所以原則上不認同超過6個月的投藥。
如上述，子宮內膜病症治療的藥物療法，因為各自的藥劑均會發現特有的副作用，多數患者頗難持續投藥。因此，期待能開發出減輕副作用、可經長期投藥的新藥劑。
子宮內膜病症的治療，針對抑制子宮內膜病症病變之增生時，且不會顯現出因雌激素降低作用而導致骨鹽量嚴重降低等血中雌二醇(E2)臨限值，有考慮通稱「雌二醇治療窗口(Estradiol therapeutic window)」的思考方向(非專利文獻1)。例如非專利文獻1有記載：30pg/mL至50pg/mL的E2濃度應屬於治療窗口。又，若E2濃度未滿20pg/mL時，雖子宮內膜病症病變會萎縮，但亦暗示骨鹽量降低明顯。
專利文獻1有記載下式(I)所示3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-羧酸(以下稱「化合物1」)。又，專利文獻2有記載
化合物1的膽鹼鹽(以下稱「化合物2」)。專利文獻1與2均有記載：含化合物1的縮合雜環衍生物或化合物2係具有GnRH拮抗作用，可使用為例如：攝護腺肥大症、子宮肌瘤、子宮內膜病症、子宮纖維瘤、早熟症、無月經症、經前症候群、月經困難症等性激素依存性疾病的預防或治療劑。又，專利文獻1與2有記載：上述縮合雜環衍生物或化合物2，係可依0.1mg至1000mg之範圍投藥的方式製造口服投藥劑。
專利文獻1及2僅記載根據GnRH拮抗作用，含有化合物1的縮合雜環衍生物或化合物2的一般醫藥用途、及一般投藥量而已。相關減低因雌激素降低作用導致骨鹽量降低的風險、且對子宮內膜病症能發揮優異治療效果的化合物1及2之用法及用量，並無具體的記載。
專利文獻1：國際公開第2007/046392號
專利文獻2：國際公開第2011/099507號
非專利文獻1：Robert L.Barbieri、「The Journal of Reproductive Medicine」、1998年、第43卷、supplement、p.287-292
本發明課題在於提供：減低因雌激素降低作用而導致骨鹽量降低的風險，且對子宮內膜病症能發揮優異治療效果的藥劑。
本發明者等為解決上述問題經深入鑽研，結果不僅發現藥效及副作用最佳均衡，且減低因雌激素降低作用而導致骨鹽量降低之風險的化合物1之用法及用量。
即，本發明係關於下述〔1〕~〔5〕等。
〔1〕一種醫藥組成物，係子宮內膜病症之治療用醫藥組成物，其含有3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-羧酸、或其藥理學上容許的鹽；其特徵為，將依游離體換算值計為50mg至75mg的上述化合物設為1日用量，並採1日1次口服投藥。
〔2〕如上述〔1〕所記載的醫藥組成物，其中，藥理學上容許的鹽係3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-羧酸‧膽鹼鹽。
〔3〕如上述〔1〕或〔2〕所記載的醫藥組成物，其中，1日用量係依游離體換算值計為50mg。
〔4〕如上述〔1〕或〔2〕所記載的醫藥組成物，其中，1日用
量係依游離體換算值計為75mg。
〔5〕如上述〔1〕至〔4〕中之任一項所記載的醫藥組成物，其中，子宮內膜病症之治療用係因子宮內膜病症所伴隨疼痛的治療用。
又一實施態樣，本發明相關的治療方法其特徵係包括有將含有必要量的3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-羧酸、或其藥理學上容許的鹽的醫藥組成物，投藥給患者的子宮內膜病症之治療方法；其中，將依游離體換算值計為50mg至75mg的上述化合物設為1日用量，並採1日1次口服投藥。
又一實施態樣，本發明相關的醫藥使用，其特徵係供製造子宮內膜病症之治療用醫藥組成物用的3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-羧酸、或其藥理學上容許的鹽之使用；其中，將依游離體換算值計為50mg至75mg的上述化合物設為1日用量，並採1日1次口服投藥。
本發明的醫藥組成物係減低因雌激素降低作用而導致骨鹽量降低的風險，且發揮優異的子宮內膜病症之治療效果。
圖1係子宮內膜病症患者的NRS分數(疼痛量化評分(NRS))。縱軸係從前觀察期開始起對骨盆疼痛的平均NRS分數(不論月經時
或月經時以外)變化量(Changes in average NRS of pelvic pain)。橫軸係測定時期。「治療前」係指前觀察期，而「Week 4」、「Week 8」及「Week 12」係分別意指從投藥開始起的第4週、第8週及第12週，以及「治療結束」係指治療期最終評價時。圖中，黑色四角係50mg投藥組的值，黑色三角係100mg投藥組的值，黑圓點係200mg投藥組的值，及空白四角係安慰劑組的值。
圖2係子宮內膜病症患者於治療期的E2濃度。縱軸係E2濃度(pg/mL)中央值。橫軸係測定時期。「治療前」係前觀察期，並且「Week 4」、「Week 8」及「Week 12」係分別指從投藥開始起的第4週、第8週及第12週。圖中，黑色四角係50mg投藥組的值，黑色三角係100mg投藥組的值，黑圓點係200mg投藥組的值，及空白四角係安慰劑組的值。
以下，針對本發明實施形態進行詳細說明。
本發明中，各用語在無特別聲明前提下，具有以下涵義。
本發明中，所謂「化合物1」係指「3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-羧酸」；「化合物2」係指「3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-羧酸‧膽鹼鹽」。另外，化合物1、與專利文獻1所記載的「5-羧基-3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-甲氧基苯基]噻吩并[3,4-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮」，係同一化合物。
本發明中，化合物1係視需要亦可依照常法，形成其
藥理學上容許的鹽。此種鹽係可例如與諸如：鈉鹽；鉀鹽；N,N'-二苄基乙二胺、2-胺基乙醇、膽鹼等有機鹼的加成鹽等。較佳係可例如化合物1的膽鹼鹽(化合物2)。
本發明中，「化合物1的藥理學上容許的鹽」亦包括與例如水、乙醇等醫藥品上容許溶劑的溶劑合物。
本發明的化合物1及2係可利用公知方法製造。例如本發明化合物1係可依照WO2007/046392(專利文獻1)所記載方法或準用的方法進行製造，而化合物2係可依照WO2011/099507(專利文獻2)所記載方法或準用的方法進行製造。
本發明的醫藥組成物係配合用法可使用為各種劑型。此種劑型係可例如：散劑、顆粒劑、細粒劑、乾糖漿劑、錠劑、膠囊劑等口服投藥劑。
本發明的醫藥組成物係使用有效成分的化合物1或其藥理學上容許的鹽、及至少1個醫藥品添加物而製備。本發明的醫藥組成物係利用配合劑型的製藥學上公知手法，或利用與醫藥品添加物進行適當混合、稀釋或溶解亦可製備。此種醫藥品添加物係可舉例如：乳糖等賦形劑；硬脂酸鎂等潤滑劑；羧甲基纖維素等崩散劑；羥丙基甲基纖維素等黏合劑；聚乙烯二醇等界面活性劑；碳酸氫鈉等發泡劑；環糊精等助溶劑；檸檬酸等酸化劑；乙二胺四乙酸鈉等安定劑；磷酸鹽等pH調整劑等等。
本發明的醫藥組成物係可有效使用為子宮內膜病症的治療劑，具有例如：針對因子宮內膜病症所伴隨疼痛(骨盆疼痛、排便時疼痛、內診時疼痛、性交疼痛等)具改善效果、對因子宮內膜病症所伴隨卵巢巧克力囊腫具縮小效果、對其他感覺(道格拉氏
陷凹(Douglas' pouch)硬結、及子宮活動性限制)具改善效果、減少止痛劑使用率等中之一或二以上的效果。
再者，一實施態樣，本發明的醫藥組成物係配合實施態樣在子宮內膜病症治療期中維持月經，故而針對因月經停止而感受排斥的子宮內膜病症患者亦可使用。
本發明中，針對成人的有效成分(化合物1或其藥理學上容許的鹽)1日用量，當口服投藥的情況，可在50mg至75mg(化合物1為其藥理學上容許的鹽時，便依游離體換算值計為50mg至75mg)範圍內決定。例如針對成人，依游離體換算值計，將化合物2的50mg或75mg設為初次投藥量，而在治療期，則將可依游離體換算值計，化合物2的50mg或75mg進行口服投藥。又，根據患者的年齡、體重、疾病程度、副作用顯現狀況等，亦可由醫師判斷，在依游離體換算值計，化合物2的25mg至100mg範圍內適當增減使用。
本發明的醫藥組成物係例如可從月經第1天起至第5天進行投藥。
本發明醫藥組成物之用法及用量，係可例如1日用量依游離體換算值計，將50mg或75mg的化合物2進行1日1次口服投藥的方法。
另外，亦可依照醫師的判斷在上述範圍內增減1日用量進行投藥。又，亦可依照醫師的判斷，將1日用量分開為2次或3次投藥。
本發明中，所謂「因雌激素降低作用導致骨鹽量降低的風險」，係指因抑制E2分泌而伴隨骨鹽量減少的風險。根據本發明醫藥組成物所達「因雌激素降低作用導致骨鹽量降低的風險」的
程度，亦可依照E2濃度、或者潮紅、頭痛、浮動性眩暈及多汗症等低雌激素症狀的顯現狀況進行評價。
本發明的醫藥組成物係可調節於能減低因雌激素降低作用而導致骨鹽量降低風險的適當E2濃度。適當的E2濃度在治療期，較佳係20pg/mL至50pg/mL、更佳係30pg/mL至50g/mL。
本發明的醫藥組成物係可減輕因抑制E2過度分泌而衍生的副作用，例如因藥劑投藥而伴隨的潮紅、頭痛、浮動性眩暈、多汗症等低雌激素症狀顯現。
以下，針對本發明根據實施例進行更詳細說明，惟本發明並不僅侷限於該內容。實施例中，相關化合物2的投藥量(用量)在無特別聲明前提下，係指游離體的投藥量(游離體換算值)。
以107例子宮內膜病症患者為對象，將50mg(29例)、100mg(26例)或200mg(28例)的化合物2、或安慰劑(24例)，依1日1次、早餐後分別進行12週的口服投藥。以下，分別稱為50mg投藥組、100mg投藥組、200mg投藥組、及安慰劑組。另外，從月經開始第2天起至第5天開始投藥。
相關有效性的評價項目，針對月經時或除月經時以外的骨盆疼
痛之NRS分數(0：無疼痛感~10：截至目前為止所經歷的最強疼痛感)、月經時或除月經時以外的骨盆疼痛重症度(0：無疼痛感~4：即便使用止痛劑仍無法忍耐的程度)、暫時性疼痛(排便時疼痛、內診時疼痛及性交疼痛)、其他感覺(道格拉氏陷凹硬結及子宮活動性限制)的重症度、止痛劑使用率、卵巢巧克力囊腫及子宮大小、內分泌學檢査(E2、黃體成長激素(LH)、卵泡刺激激素(FSH)及孕甾酮)、有無月經等進行評價。
相關安全性的評價項目，係針對有害病狀的顯現狀況、副作用顯現狀況、生殖器出血等進行評價。
針對骨盆疼痛的平均NRS分數(不論月經時或月經時以外)變化量推移，如圖1所示。從前觀察期起迄治療期最終評價時，針對骨盆疼痛的平均NRS分數(不論月經時或月經時以外)變化量，依照50mg投藥組、100mg投藥組、200mg投藥組、及安慰劑的順序分別為-1.13、-1.27、-1.33及-0.19。所有的化合物2投藥組，均較安慰劑組發現獲有效改善。又，相關暫時性疼痛、其他感覺、止痛劑使用率、卵巢巧克力囊腫及子宮大小，亦是發現化合物2投藥組較安慰劑組獲改善。
有顯現出低雌激素症狀關聯副作用(潮紅、頭痛、浮動性眩暈及多汗症)的件數，合計50mg投藥組中有9件、100mg投藥組中有12件、200mg投藥組中有28件、安慰劑組中有1件。
治療期的E2濃度中央值推移，如圖2所示。所有的化合物2投藥組均有發現抑制E2分泌。又，針對於治療期間關於E2濃度，
顯現出低雌激素症狀關聯副作用(潮紅、頭痛、浮動性眩暈及多汗症(dizziness))的顯現狀況進行分析，結果E2濃度達20pg/mL以上的組群之副作用顯現率係28.2%，相對於此，E2濃度未滿20pg/mL的組群之副作用顯現率係54.8%。
治療期間有無月經，係如表1所示。表中，「化合物2：50mg」係50mg投藥組，「化合物2：100mg」係100mg投藥組，「化合物2：200mg」係200mg投藥組，「安慰劑」係安慰劑組、「Yes」係治療期有出現月經的患者比例，及「No」係治療期沒有出現月經的患者比例。投藥量越低，則治療期有出現月經的患者比例越增加。
由實施例1的結果得知，50mg投藥組針對子宮內膜病症所伴隨疼痛的治療效果，呈現接近100mg投藥組與200mg投藥組的效果，且可減低因雌激素降低作用導致骨鹽量降低的風險。
另一方面，100mg投藥組及200mg投藥組，雖針對子宮內膜病症所伴隨疼痛的治療效果呈現充分效果，但低雌激素症狀的副作用顯現率高，於治療期間的E2濃度低於20pg/mL。
再者，於治療期間的E2濃度達20pg/mL以上之群組，相較於未滿20pg/mL的群組，呈現減低低雌激素症狀的副作用。
以21例子宮內膜病症患者為對象，將75mg(11例)、或150mg(10例)的化合物2，依1日1次、早餐後分別進行8週的口服投藥。以下，分別稱為75mg投藥組、及150mg投藥組。另外，從月經開始第2天起至第5天開始投藥。
相關有效性及安全性的評價項目，係施行與實施例1同樣項目的評價。
從前觀察期起迄治療期最終評價時，針對骨盆疼痛的平均NRS分數(不論月經時或月經時以外)變化量，依照75mg投藥組及150mg投藥組的順序係-0.94及-1.68。所有的化合物2投藥組均有發現獲改善傾向。
治療期的E2濃度中央值，依照75mg投藥組及150mg投藥組的順序，係4週時為35pg/mL及10pg/mL，而8週時則為24pg/mL及10pg/mL。
由實施例2的結果得知，75mg投藥組針對子宮內膜病症所伴隨疼痛的治療效果，亦呈現接近於100mg投藥組與200mg投藥組的效果，且可減低因雌激素降低作用而導致骨鹽量降低的風險。
以400例子宮內膜病症患者為目標，將25mg、50mg、75mg或100mg的化合物2、或安慰劑，依1日1次、早餐後分別進行12週的口服投藥。另外，從月經開始第1天起至第5天開始投藥。
相關有效性的評價項目，針對月經時或除月經時以外的骨盆疼痛之NRS分數(0：無疼痛感~10：截至目前為止所經歷的最強疼痛感)、月經時或除月經時以外的骨盆疼痛重症度(0：無疼痛感~4：即便使用止痛劑仍無法忍耐的程度)、暫時性疼痛(排便時疼痛、內診時疼痛及性交疼痛)、其他感覺(道格拉氏陷凹硬結及子宮活動性限制)的重症度、卵巢巧克力囊腫及子宮大小、QOL(子宮內膜異位健康狀況-30(EHP-30))、止痛劑使用率、內分泌學檢査(E2、黃體成長激素(LH)、卵泡刺激激素(FSH)及孕甾酮)、有無月經等進行評價。
相關安全性的評價項目，係針對有害病狀的顯現狀況、副作用的顯現狀況、生殖器出血、骨代謝標記(血清I型膠原交聯N-端肽(血清NTX)、及骨質特異性鹼性磷酸酶(BAP))、骨密度(依DXA法實施)等進行評價。
由實施例1與2的結果得知，將依游離體換算值計50mg至75mg的化合物2設為1日用量，施行1日1次的口服投藥，便呈現減低因雌激素降低作用而導致骨鹽量降低的風險，且對子宮
內膜病症能發揮優異治療效果。
本發明的醫藥組成物係極有效使用為子宮內膜病症的治療劑。
Claims (7)
- 一種3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-羧酸、或其藥理學上容許的鹽之用途，其特徵在於：用於製備治療子宮內膜病症之醫藥組成物，且將依游離體換算值計為50mg至75mg的上述化合物設為1日用量，並採1日1次口服投藥。
- 如請求項1之3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-羧酸、或其藥理學上容許的鹽之用途，其中，藥理學上容許的鹽係3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-羧酸‧膽鹼鹽。
- 如請求項1或2之3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-羧酸、或其藥理學上容許的鹽之用途，其中，1日用量係依游離體換算值計為50mg。
- 如請求項1或2之3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-羧酸、或其藥理學上容許的鹽之用途，其中，1日用量係依游離體換算值計為75mg。
- 如請求項1或2之3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-羧酸、或其藥理學上容許的鹽之用途，其係因子宮內膜病症所伴隨疼痛的治療用。
- 如請求項3之3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-羧酸、或其藥理學上容許的鹽之用途，其係因子宮內膜病症所伴隨疼痛的治療用。
- 如請求項4之3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-羧酸、或其藥理學上容許的鹽之用途，其係因子宮內膜病症所伴隨疼痛的治療用。
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Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011099507A1 (ja) * | 2010-02-10 | 2011-08-18 | キッセイ薬品工業株式会社 | 縮合複素環誘導体の塩及びその結晶 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1939204E (pt) | 2005-10-19 | 2013-03-14 | Kissei Pharmaceutical | Derivado heterocíclico fundido, composição medicinal contendo o mesmo, e sua utilização medicinal |
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Non-Patent Citations (1)
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