EA010787B1

EA010787B1 - Водный инъекционный раствор антагониста lhrh и способ его получения

Info

Publication number: EA010787B1
Application number: EA200400742A
Authority: EA
Inventors: Вернер Сарликиотис; Хорст Бауэр; Маттиас Ришер; Юрген Энгель; Франк Гютлейн; Доминико Ди Стефано
Original assignee: Центарис Гмбх
Priority date: 2001-11-26
Filing date: 2002-11-15
Publication date: 2008-10-30
Also published as: ZA200404051B; BR0214412A; DK1448221T3; BRPI0214412B1; IS2725B; AR037424A1; MXPA04005018A; CN100404068C; JP2005510544A; ATE350050T1; EP1448221B1; EA200400742A1; RS51408B; NO20042449L; RS44904A; UA81612C2; CO5580793A2; ES2276970T3; GEP20063861B; NZ533712A

Abstract

Представлен водный инъекционный раствор антагониста LHRH, содержащий кроме антагониста LHRH, такого как цетрореликс, органическую физиологически совместимую кислоту и, необязательно, поверхностно-активное вещество, а также структурирующий компонент. Антагонист LHRH имеет в значительной мере улучшенную растворимость и может быть приготовлен в более высоких концентрациях и с повышенной биодоступностью. Тенденция антагониста LHRH к агрегации значительно снижена.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение касается водных инъекционных растворов антагониста ЬНКН (рилизинггормона лютеинизирующего гормона), в которых используют добавки органических физиологически приемлемых кислот и/или поверхностно-активных веществ, и их получения, обеспечивающего предупреждение агрегации антагониста ЬНКН в растворе. Кроме того, инъекционные растворы, приготовленные согласно изобретению, приводят к повышению биодоступности и делают возможным снижение инъецируемого объема.

Предшествующий уровень техники

При контролируемой стимуляции яичников с последующим забором яйцеклетки и использованием технологий искусственного оплодотворения, кроме агонистов ЬНКН (например, трипторелина, бусерелина) с некоторого времени использовали главным образом антагонисты ЬНКН (цетрореликс, ганиреликс), поскольку они позволяют избежать изначального повышения секреции эндогенного гонадотропина и сразу приводят к конкурентному ингибированию рилизинг-гормона гонадотропина (см. ЕР 0788799 А2, ЕР 0299402 В1). Антагонист ЬНКН ганиреликс в настоящее время используют в препарате, который содержит 0,25 мг ганиреликса в 0,5 мл водного раствора, содержащего маннит, в готовой инъекционной форме (Оргалутран (Огда1и1гаи)®). Антагонист ЬНКН цетрореликс (Цетротид (Се1го11бе)®) в настоящее время производят в двух формах для введения: лиофилизат, содержащий 0,25 мг цетрореликса с комбинации со шприцом, готовым к употреблению, который содержит 1 мл воды для восстановления и лиофилизат, содержащий 3 мг цетрореликса с комбинации со шприцом, готовым к употреблению, который содержит 3 мл воды для восстановления. Однако антагонисты ЬНКН используют не только для контролируемой стимуляции яичников, но также для терапии гормонально-зависимых типов рака, таких как, например, карцинома простаты. Такие субстанции, как абареликс (см. \УО 98/25642) или цетрореликс (см. XVО 00/47234) можно было бы использовать для этих целей, поскольку антагонисты ЬНКН могли бы в данном способе терапии служить альтернативой агонистам, преобладающим на рынке (лейпролиду, госерелину). Принимая во внимание относительно плохую растворимость абареликса в воде или физиологических средах для достижения длительного действия следует использовать депо-препарат. Однако имеются данные о том, что длительное действие могло бы также быть вызвано хорошей растворимостью антагонистов ЬНКН (см. статью О.Лаид, 1.§1акетек1, К.6а1уеаи, Юукегк С.БсЫешдай, Р.Вгоциа. А.АеЫ, М.БАиЬеП. О.8етр1е, Р.КоЬзои, К.Акшзапуа, К.На1дй, Р.КМеге, ТТгощаг ЕБЭишеи и ТЕ.Ктег, 1. Меб. С1ет., 44:453-467, (2001)).

Сущность изобретения

Задачей изобретения является приготовление инъекционного раствора, позволяющего обойтись малым объемом инъекции в сочетании с повышенной концентрацией антагониста ЕНКН за счет улучшенной растворимости последнего. В то же самое время предупреждается агрегация антагониста ЬНКН в относительно высоко концентрированном инъекционном растворе.

Неожиданно было обнаружено, что органические физиологически приемлемые кислоты, в частности карбоновые кислоты, в особенности гидроксикарбоновые кислоты, предпочтительно глюконовая кислота, сами по себе или в комбинации с поверхностно-активными веществами, такими, как, например, Твин, значительно улучшают растворимость антагонистов ЬНКН, и, следовательно, значительно снижают тенденцию к их агрегации.

Вследствие этого изобретение делает возможным приготовление антагонистов ЬНКН в относительно высокой концентрации в водных растворах для инъекций. К антагонистам ЬНКН, которые могут быть упомянуты, относятся, например, цетрореликс, тевереликс, Ό-63153 (Ас-о-ка1(2)¹-о-сра^г-о-Ра1(3)³-8ег⁴-м-Ме-Туг⁵-о-Нс1®-кье⁷-Агд^в-Рго⁸-о-А1а^,°- ΝΗ2), ганиреликс, абареликс, антид, азалин В. Обнаружено, что должен быть использован избыток соответствующей карбоновой кислоты, поскольку эквимолярные количества неэффективны. Очевидно, что данный эффект нельзя объяснить только образованием соли ίη δίΐιι с остатками присутствующих основных аминокислот, таких как, например, аргинин, пиридилаланин, лизин. Аналогичным образом не должна быть выбрана слишком высокая концентрация поверхностно-активного вещества, поскольку в противном случае растворы очень сильно пенятся и поверхностно-активные вещества, в свою очередь, вызывают агрегацию.

В то же самое время данные добавки делают возможным повышение биодоступности, так как они также явно снижают спонтанную агрегацию в организме после инъекции или делают возможным ускоренное всасывание субстанции из участка введения. Обнаружено, что пониженный рН данных инъекционных растворов (например, рН 2,5-3) не оказывает воздействия на местную переносимость инъекции. Посредством повышения концентрации возможно уменьшить вводимый объем, например, в случае цетрореликса от 3 до 1 мл для формы 3 мг. Аналогично показано, что с помощью данных добавок может быть достигнута хорошая стабильность при хранении (см. пример 1). Хотя хранение в течение более 6 месяцев при 25°С и 60% относительной влажности приводило к увеличению количества примесей, объем содержимого в каждом случае явно превышал 90% (как правило, самая низкая величина для технических условий периода использования фармацевтических продуктов). Мутность, как признак агрегации, повышалась лишь незначительно. Величины мутности до 8 ЕТИ (формазиновая единица мутности в соответ- 1 010787 ствии с Европейской фармакопеей) являются вполне приемлемыми.

Консерванты, такие как, например, фенол или р-хлор-ш-крезол, не мешают и могут быть дополнительно использованы для консервации растворов. Применение принятых наполнителей, таких как маннит, лактоза, глюкоза и фруктоза, также является возможным.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Пример 1. 500 мг цетрореликса, 2 г Твин 80, 2,4 г δ-лактона глюконовой кислоты, 95 г маннита смешивают с водой для инъекций и доводят до объема 2 л с получением гомогенного раствора. Затем раствор отфильтровывают в стерильных условиях и разливают в ампулы. Изначально и после хранения в течение 6 месяцев при 2-8°С и 25°С/60% относительной влажности проводят аналитическое исследование ампул на чистоту (ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография)), содержание (ВЭЖХ), рН и агрегацию(мутность).

Результаты аналитического исследования:

	Исходное исследование	Исследование через 6 месяцев, хранение при 2-8°С	Исследование через 6 месяцев, хранение при 25°С/60% относительной влажности
Чистота {%)	0,37	0,69	2,32
Содержание (%)	100,0	98,7	95,4
рН	3,12	3,16	3,16
Мутность (%)	1,88	2,62	3,92

Пример 2. Приблизительно 500 мг 0-63153. приблизительно 100 мг Твин 80, приблизительно 475 мг маннита доводят до рН 2,5 с использованием водного насыщенного раствора δ-лактона глюконовой кислоты. В результате получают объем приблизительно 50 мл. Смесь перемешивают до образования прозрачного раствора.

Результаты аналитического исследования: исходно мутность раствора составляет 2,4 ЕТЛ. Через 24 ч измеряют ЕТи, получая значение 2,1. Профиль чистоты и содержимое раствора (по данным ВЭЖХ) остаются неизменными.

Структура антагониста ЬНКН 0-63153: Ас-0-№1(2)¹-0-Сра⁵-0-РаГ(3)^э-5ег⁴-Ы-Ме-Туг⁵-0-НС1⁸-МЩ⁷-Агд⁸-Рго^а-0-А1а^,°- ΝΗ2

Пример 3. Приблизительно 100 мг тевереликса, приблизительно 100 мг Твин 80, приблизительно 475 мг маннита доводят до рН 2,5 с использованием водного насыщенного раствора δ-лактона глюконовой кислоты. В результате получают объем приблизительно 10 мл. Смесь перемешивают до образования прозрачного раствора.

Результаты аналитического исследования: исходно мутность раствора составляет 6,8 ЕТЛ. Через 24 ч измеряют ЕТи, получая значение 8,4. Профиль чистоты и содержимое раствора (по данным ВЭЖХ) остаются неизменными.

Структура антагониста ЬНКН тевереликса:

Ас-0-Ма1-рС1-0-РЬе-3-0-Ра1-5ег-Туг-0-Н-С1М-еи-|Рг-Су8-Рго-0-А1а-МН2.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Водный инъекционный раствор антагониста ЬНКН (рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона), содержащий глюконовую кислоту, необязательно, поверхностно-активное вещество и наполнитель, отличающийся тем, что антагонист ЬНКН выбран из группы веществ: цетрореликс, тевереликс, Э63153 (Ас-0-Ма1(2)¹-0-Сра²-0-Ра1(3)³-$ег⁴-М-Ме-Туг⁵-0-Нс1^в-МЬе⁷-Агд⁸-Рго⁹-0-А1а¹⁰- ΝΗ2). ганиреликс, абареликс, антид или азалии В; глюко новая кислота присутствует в форме дельта-лакто на в количестве, большем эквимолярного по отношению к количеству антогониста ЬНКН, а наполнителем является маннит.
2. Водный инъекционный раствор по п.1, отличающийся тем, что поверхностно-активным веществом является твин 80.
3. Водный инъекционный раствор по п.1, отличающийся тем, что он содержит, г:

цетрореликс

0,5 б-лактон глюконовой кислоты

2,4

Твин 80

2,0

95,0 маннит в 2 л воды для инъекций.
4. Водный инъекционный раствор по п.1, отличающийся тем, что он содержит, мг:

доведенных до объема 50 мл насыщенным раствором δ-лактона глюконовой кислоты.
5. Водный инъекционный раствор по п.1, отличающийся тем, что он содержит, мг:

тевереликс 100

Твин 80

100 маннит 475 доведенных до объема 10 мл насыщенным раствором δ-лактона глюконовой кислоты.
6. Способ приготовления водных инъекционных растворов антагониста ЬНКН по любому из пп.1-5, заключающийся в том, что антагонист ЬНКН, глюконовую кислоту в форме δ-лактона в количестве, большем эквимолярного по отношению к количеству антагониста ЬНКН, маннит в качестве наполнителя и, необязательно, поверхностно-активное вещество, соответственно, растворяют в воде для инъекций и гомогенизируют для получения инъекционного препарата; или указанные антагонист ЬНКН, наполнитель маннитол и, необязательно, поверхностно-активное вещество растворяют в водном насыщенном растворе глюконовой кислоты, находящейся в форме δ-лактона, и гомогенизируют для получения инъекционного препарата.
7. Способ приготовления водных инъекционных растворов антагониста ЬНКН по п.6, отличающийся тем, что в качестве поверхностно-активного вещества используют Твин 80.