ITMI960171A1

ITMI960171A1 - Composizioni farmaceutiche parenterali a base di calcitonine sintetiche a ph controllato con basso indice di dolorosita'

Info

Publication number: ITMI960171A1
Application number: IT96MI000171A
Authority: IT
Inventors: Paolo Alberto Veronesi
Original assignee: Therapicon Srl
Priority date: 1996-01-31
Filing date: 1996-01-31
Publication date: 1997-07-31
Also published as: ES2128966B1; ITMI960171A0; DE19703449A1; IT1282374B1; ES2128966A1

Abstract

L'invenzione riguarda composizioni farmaceutiche a base di soluzioni acquose parenterali contenenti come principio attivo una calcitonina naturale o sintetica modificata, vantaggiosamente formulata senza l'utilizzo di acido acetico glaciale, con il solo uso di un unico tampone, in modo che il pH delle stesse non raggiunga valori acidi molto bassi, ma sia più vicino ai valori fisiologici, e di un solo altro secondo ingrediente utilizzato per ottenere l'isotonicità.Le preparazioni parenterali risultanti hanno evidenziato un sorprendente basso indice di dolorosità specialmente nel caso di iniezioni sottocutanee ed intramuscolari, una minore istolesività ed una migliore tollerabilità, pur mantenendo adeguati e soddisfacenti livelli di attività residua quando conservate alle temperature ordinarie.

Description

Descrizione dell'Invenzione Industriale dai titolo : "Composizioni farmaceutiche parenterali a base di calcitonine sintetiche, a pH controllato, con basso indice di dolorosità e buona stabilità"

L'invenzione riguarda composizioni farmaceutiche a base di calcitonine naturali o sintetiche, a pH controllato, con alto Indice di tollerabilità locale (minore dolore nel punto dell'iniezione), particolarmente adatte alla somministrazione per via parenterale (intramuscolare, sottocutanea, endovenosa e fleboclisi), che presentano anche una buona stabilità.

Le calcitonine sono peptidi a lunga catena, lineare o chiusa, di origine animale o sintetica, naturali o modificate, utilizzate vantaggiosamente in clinica per la profilassi e terapia di alcune malattie degenerative a carico delle ossa, quali il morbo di Paget, l'ipercalcemia, l'osteoporosi di varia eziologia, principalmente di tipo post-menopausico.

La calcitonina più conosciuta é quella di salmone (salcatonina), che è stata anche già inclusa in varie farmacopee (Farmacopea Europea II. a Edizione, Farmacopea Britannica Edizione 1993, Farmacopea Ufficiale Italiana IX Edizione, Farmacopea della Repubblica Federale di Germania 10. a Edizione 1991), ma attualmente le nuove calcitonine sintetiche modificate, in particolare la carbacalcitonina (elcatonina) stanno dimostrando in clinica una maggiore attività terapeutica, essendo utilizzate per le stesse indicazioni, ma a dosaggi notevolmente inferiori.

Per le calcitonine dianzi citate sono state anche sviluppate in passato varie formulazioni non parenterali, adatte per le differenti vie di somministrazione (nasale e rettale), ma la forma farmaceutica più utilizzata, particolarmente raccomandata nelle patologie degenerative acute, rimane quella parenterale: intramuscolare, sottocutanea endovenosa e fleboclisi. Oltre alla maggiore efficacia, le preparazioni parenterali presentano anche maggiori vantaggi economici, dovuti al loro minore prezzo unitario per dose, di gran lunga inferiore alle più recenti preparazioni nasali o rettali. Il rapporto dei consumi attuali nei vari paesi fra le preparazioni parenterali e quelle nasali o rettali, depone decisamente a favore delle prime, con consumi unitari di 4-5 volte superiori alle seconde. La maggior parte delle calcitonine (principio attivo) sono stabilizzate come sali dell'acido acetico (raramente come sali dell'acido cloridrico), tanto che le farmacopee prescrivono che il contenuto in acido acetico delia salcatonina (limite estensibile per similarità alle altre calcitonine) non ecceda il 15 % in peso della sostanza. Per alcune di esse poi, come ad esempio la stessa salcatonina o quella umana, si raccomandano temperature di conservazione comprese fra 4° e 8° C.

Molto frequentemente queste calcitonine vengono utilizzate in soluzioni acquose pronte per l'uso, confezionate sia come fiale monodose che come siringhe pronte per l'uso.

La stabilità delle calcitonine, in particolare della salcatonina, in soluzioni acquose é generalmente abbastanza critica e la loro conservazione nel tempo é abbastanza limitata, nonostante per molte di esse venga prescritta la conservazione a temperatura controllata, in alcuni paesi al di sotto dei 21° C (Italia), mentre in altri (Germania, Svizzera) a temperature comprese fra 4° C e 8° C. Dato poi che la stabilità é generalmente In funzione del pH (vedi "Degradation of Synthetic Salmon Calcitonin in Aqueous Solution" -Kang Choon Lee, Hyun Myo Song, Chang Ju Chun and Patrick P. DeLuca -Pharmaceutical Research Voi. 9, No. 11 , 1992) e che i processi di degradazione di questi prodotti possono essere contenuti entro certi limiti accettabili abbassando il pH delle soluzioni stesse, molte preparazioni di salcatonine sono state formulate utilizzando fra gli eccipienti cospicue quantità di acido acetico glaciale, in modo da ottenere soluzioni pronte per l'uso con dei pH inferiori a 4.

Infatti molte preparazioni già immesse sul mercato ed altre descritte nella letteratura pubblicata, contengono quantità variabili di acido acetico glaciale , che da un lato potrebbero favorire la stabilizzazione del prodotto, ma tuttavia presentano il notevole svantaggio di essere particolarmente dolorose nel luogo dell'iniezione, qualora impiegate per le vie di somministrazione maggiormente utilizzate, quali ad esempio le vie sottocutanea ed intramuscolare, in quanto il loro pH (fra 3.5 e 4.5) risulta decisamente poco compatibile con il pH dei tessuti, sede dell'iniezione (6.7-6.8 circa). Tali differenze di pH causano infatti situazioni di forte dolorosità sia al momento dell'Iniezione che nei periodi successivi, dovuti alla lentezza della neutralizzazione a livello dei tessuti interessati, nel situ dell'iniezione, dell'acido acetico contenuto nella soluzione iniettata.

Nonostante vi siano già in commercio non poche composizioni iniettabili di calcitonine, che però contengono un apprezzabile contenuto di acido acetico glaciale nella loro composizione e che quindi presentano l'inconveniente anzi descritto (forte dolorosità nel situ dell'iniezione), sono stati effettuati notevoli sforzi per studiare composizioni parenterali, particolarmente sottocutanee ed intramuscolari, che presentassero un pH molto più vicino a quello fisiologico e che quindi offrissero una minore dolorosità immediata e differita dell'Iniezione e che quindi presentassero una maggiore tollerabilità locale nel situ dell'iniezione, senza però che fosse intaccata l'esigenza tecnica di essere soddisfacentemente stabili alla conservazione alle ordinarie temperature, in modo da potere essere anche agevolmente immesse alla pratica industriale e commerciale.

Sorprendentemente questo é stato ottenuto nell'invenzione, in particolare per le preparazioni parenterali a base di carbacalcitonina (elcatonina), che hanno dimostrato di essere molto meno dolorose nel situ dell'iniezione delle altre composizioni già descritte e commercializzate in passato contenenti acido acetico glaciale, di essere quindi meglio tollerate e di possedere una soddisfacente stabilità anche in caso di conservazione a temperatura ambiente.

L'invenzione é infatti basata sulla scoperta che composizioni farmaceutiche consistenti in soluzioni acquose, che contengono come principio attivo una calcitonina possono essere vantaggiosamente formulate senza l'utilizzo di acido acetico glaciale, ma con il solo uso di un unico tampone, in modo che il pH delle stesse non abbia livelli tanto bassi, ma sia compreso fra valori di 4.6 e di 5.8 preferibilmente tra un pH di 5.2 e 5.6 e solo di un secondo ingrediente utilizzato per ottenere l'isotonicità della preparazione parenterale. Infatti, utilizzando nella preparazione dell'invenzione quantità adeguate di tampone, costituito unicamente da acetato di sodio triidrato, presente in quantità almeno triple (maggiori del 300 %) rispetto alle composizioni note, e quantità adeguate di sodio cloruro in quantità leggermente maggiori delle abituali allo scopo di ottenere l'isotonicità, le preparazioni parenterali risultanti, che hanno valori di pH molto più alti delle composizioni già descritte o commercializzate, e che sono compresi fra 4.6 e 5.8, preferibilmente tra 5.2 e 5.6, hanno evidenziato una sorprendente minore indice di dolorosità immediata e differita dell'iniezione, particolarmente nel caso di iniezioni sottocutanee od intramuscolari, dimostrando anche una migliore tollerabilità nel situ dell'iniezione, pur mantenendosi a soddisfacenti livelli di stabilità anche alle temperature ordinarie.

Pertanto la sostanza dell'invenzione riguarda composizioni farmaceutiche adatte per soluzioni somministrabili per via parenterale (sottocutanea, intramuscolare, endovenosa e fleboclisi), contenenti:

a) una calcitonina, preferibilmente una calcitonina sintetica modificata, più preferibilmente la carbacalcitonina (elcatonina), caratterizzata per contenere inoltre altri due soli eccipienti iscritti nelle più comuni farmacopee, quali:

b) acetato di sodio triidrato e

c) cloruro di sodio.

essendo il principio attivo e gli unici due eccipienti dianzi menzionati disciolti in acqua.

Preferibilmente le soluzioni parenterali dell'invenzione contengono: a) una calcitonina, preferibilmente una calcitonina sintetica modificata, più preferibilmente carbacalcitonina (elcatonina), in concentrazioni variabili da 10 U.l./ml a 1000 U.l./ml;

b) acetato di sodio triidrato in concentrazioni comprese fra 12.0 mg/ml e 15.0 mg/ml, ovvero quantità almeno triple (maggiori del 300 %) rispetto alle concentrazioni delle composizioni note;

c) cloruro di sodio in concentrazioni comprese fra 7.0 mg/ml e 10.0 mg/mi.

E' inoltre particolarmente preferibile che la concentrazione della calcitonina sia compresa fra 20 e 100 U.l./ml. Inoltre é particolarmente preferibile che la concentrazione di acetato di sodio triidrato sia compresa fra 13.0 mg/ml e 14.5 mg/ml, ovvero in quantità almeno triple (maggiori del 300 %) rispetto alle concentrazioni note, e che la concentrazione di cloruro di sodio sia compresa fra 8.8 mg/ml e 9.2 mg/ml. E’ quindi particolarmente opportuno che il pH della soluzione dell'invenzione sia compreso fra 4.6 e 5.8, preferibilmente fra 5.2 e 5.6, specialmente nel caso della carbacalcitonina (elcatonina) e, qualora non fosse ottenibile il valore di pH desiderato, lo stesso potrebbe essere tecnicamente corretto con l'aggiunta di minime quantità di una soluzione di NaOH 0.1 N o di HCI 0.1 N. Una composizione farmaceutica particolarmente preferita, in relazione alla

Un'altra composizione farmaceutica particolarmente preferibile dell'invenzione contiene:

Inoltre le composizioni parenterali dell'Invenzione hanno mostrato di rimanere soddisfacentemente attive anche dopo periodi di conservazione di 24 mesi, allorché conservate alle normali temperature di magazzino.

Tali composizioni sono inoltre particolarmente adeguate per somministrazioni sottocutanee ed intramuscolari, dispensate in soluzioni pronte per l'uso che utilizzano come contenitori convenzionali delle dosi unitarie fiale di vetro o siringhe preconfezionate.

I sorprendenti vantaggi delle composizioni farmaceutiche parenterali dell'invenzione possono essere così riassunte:

A) pH compreso fra 4.6 e 5.8, preferibilmente tra 5.2 e 5.6, molto più vicino a quello fisiologico (6.7-6. 8), superiore a quello delle altre composizioni note contenenti calcitonine (3.5-4.5);

B) un minore grado di dolorosità immediata e differita nel situ dell'iniezione, particolarmente se sottocutanea od intramuscolare, rispetto ai prodotti già noti contenenti come eccipienti acido acetico glaciale, come evidenziato successivamente dagli studi effettuati su volontari sani;

C) maggiore tollerabilità tissutaie (minore istolesività) nel situ dell'iniezione, attribuibile ad un maggiore pH, compreso fra 4.6 e 5.8 della soluzione dell'invenzione, molto più vicino al pH fisiologico;

D) maggiore accettabilità da parte della persona trattata con la composizione dell'Invenzione per via parenterale, conseguente ad una maggiore tollerabilità tissutale ed ad un'inferiore indice di dolorosità nel situ dell'Iniezione, particolarmente evidente nel caso di iniezione sottocutanea od intramuscolare;

E) soddisfacente stabilità durante la conservazione per un periodo di 24 mesi, a temperatura ambiente, in particolare per la carbacalcitonina (elcatonina), tale comunque da richiedere la conservazione a temperature controllate (al di sotto di 21° C o fra 4° e 8° C) solo per alcuni altri tipi di calcitonine, in particolare per la salcatonina, comprese nell'invenzione. Le preparazioni farmaceutiche per uso parenterale dell'Invenzione possono, come detto, essere vantaggiosamente somministrate per via sottocutanea, intramuscolare, endovenosa ed anche per fleboclisi, in quanto compatibili in quest'ultimo caso con le soluzioni più comunemente utilizzate, come ad esempio le soluzioni saline isotoniche a base di cloruro di sodio o glucosate, alle concentrazioni normalmente utilizzate.

L'invenzione é inoltre meglio illustrata nei seguenti esempi, che però non costituiscono limitazione alcuna della sostanza dell'invenzione stessa.

Esemplo 1

Preparazione di 45,000 fiale di carbacalcitonina (elcatonina) contenenti 40 U.l. / mi. 1 mi di soluzione contiene i seguenti ingredienti :

Il procedimento di fabbricazione viene realizzato passando per le fasi, già note agli esperti nell'arte, utilizzando ambienti sterili, idonei per la produzione di preparazioni iniettabili: a) 43.0 Kg di acqua per preparazioni iniettabili vengono introdotti in un dissoiutore di acciaio inossidabile e ad essi vengono aggiunti sotto agitazione 405 g di cloruro di sodio e 612 g di acetato di sodio triidrato; b) separatamente, in circa 50 mi di soluzione preparata al punto precedente, vengono sciolte 1.8 x 10® U.l. di carbacalcitonina (elcatonina); c) la soluzione al punto b) viene aggiunta alla soluzione a), che viene portata al peso complessivo di 45.0 Kg con l'aggiunta di acqua per preparazioni iniettabili; d) il pH della soluzione risultante, se necessario, viene corretto con l'aggiunta di trascurabili quantità di HCI 0.1 N o di NaOH 0.1 N, in modo da ottenere un pH compreso fra 5.5 e 5.6; e) la soluzione cosi risultante viene poi filtrata attraverso filtri sterilizzanti ed introdotta in idonei ambienti sterili (classe 100) per il suo frazionamento in fiale di vetro od in siringhe pronte per l'uso in atmosfera satura di azoto.

Esempio 2

Preparazione di 63,000 fiale di calcitonina di salmone (salcatonina) contenenti 100 U.l. / mi. 1 mi di soluzione contiene i seguenti ingredienti :

Il procedimento di fabbricazione viene realizzato passando per le seguenti fasi, già nota agli esperti nell'arte, utilizzando ambienti sterili, idonei per la produzione di preparazioni iniettabili: a) 61.0 Kg di acqua per preparazioni iniettabili vengono introdotti in un dissolutore di acciaio inossidabile e vengono aggiunti sotto agitazione 563.85 g di cloruro di sodio e 866.25 g di acetato di sodio triidrato; b) separatamente, in circa 70 mi di soluzione tampone preparata al punto precedente, vengono sciolte 6.3 x 106 U.l. di calcitonina di salmone (salcatonina); c) la soluzione al punto b) viene aggiunta alla soluzione a), che viene portata al peso complessivo di 63.0 Kg con l'aggiunta di acqua per preparazioni iniettabili; d) il pH della soluzione risultante, se necessario, viene corretto con l'aggiunta di trascurabili quantità di HCI 0.1 N o di NaOH 0.1 N, in modo da ottenere un pH compreso fra 4.6 e 4.7; e) la soluzione cosi risultante viene poi filtrata attraverso filtri sterilizzanti ed introdotta in idonei ambienti sterili "classe 100" per il suo frazionamento, in fiale di vetro od in siringhe pronte per l''uso in atmosfera satura di azoto.

Esempio 3

Studio dell'indice di dolorosità dopo iniezione sottocutanea ed intramuscolare delle preparazioni di cui agli Esempi 1) e 2) dell'invenzione in confronto ad altre composizioni note di carbacalcitonina (elcatonina) e calcitonina di salmone (salcatonina) rispettivamente, contenenti come eccipiente acido acetico glaciale [Composizioni di riferimento 1) e 2)].

Allo scopo di accertare l'indice di dolorosità e la tollerabilità delle preparazioni farmaceutiche parenterali in esame, é stato effettuato uno studio in doppio cieco fra le composizioni farmaceutiche degli Esempi 1) e 2) dell'invenzione e le Composizioni di Riferimento 1) e 2) (descritte successivamente nell'Esempio 4), somministrando le stesse per via sottocutanea ed intramuscolare a 20 volontari sani, non fumatori, di età compresa fra 50 e 60 anni, di entrambi i sessi, selezionati secondo i criteri già noti agli esperti per questo tipo di indagine, suddivisi in due gruppi di 10 volontari ciascuno. Durante la Fase 1 dello studio, 1 mi della composizione dell'invenzione dell'Esempio 1) (carbacalcitonina) é stata somministrato individualmente per via sottocutanea con ago n. 16/5 nel gluteo di sinistra a 10 volontari del primo gruppo, mentre al secondo gruppo é stato somministrata per la stessa via nel gluteo di sinistra la stessa quantità della Composizione di Riferimento 1). Nella Fase 2, dopo 24 ore, sono state iniettate separatamente ai due gruppi per via intramuscolare nell'altro gluteo di destra le stesse preparazioni indicate nella Fase 1. Nella Fase 3 dello studio, dopo un intervallo di 7 giorni, é stato somministrato nel primo gruppo per via sottocutanea nel gluteo di sinistra 1 mi della Composizione di Riferimento 2) ed al secondo gruppo la stessa quantità di composizione dell'Esempio 2). Nella Fase 4, dopo 24 ore, al secondo gruppo di volontari é stata somministrato per via intramuscolare nel gluteo di destra 1 mi della Composizione di Riferimento 2) e nel primo gruppo, sempre per la stessa via di somministrazione, 1 mi della composizione dell'invenzione dell'Esempio 2). I volontari hanno poi espresso la loro dolorosità soggettiva (immediata e differita dopo 2 ore), delle diverse iniezioni utilizzate, attribuendo a ciascuna iniezione il seguente punteggio: 1-4 poco dolorosa / 5-7 moderatamente dolorosa / 7-10 molto dolorosa i punteggi individuali ottenuti sono stati quindi sommati nell'ambito di ciascun gruppo. I risultati ottenuti in base ai punteggi attribuiti dai 20 volontari sono stati riassunti nelle seguenti tabelle:

Quasi tutti i valori dei punteggi ottenuti dell'indice di dolorosità confermano che le composizioni farmaceutiche degli Esempi 1) e 2) sono statisticamente ed in modo significativo meno dolorose e quindi meglio tollerate delle corrispondenti Composizioni di Riferimento 1) e 2), quando somministrate sia per via sottocutanea che per via intramuscolare.

Esempio 4

Studio di stabilità delle composizioni farmaceutiche parenterali degli Esempi 1) e 2).

Gli studi di stabilità sono stati effettuati per verificare l'attività residua delle preparazioni farmaceutiche parenterali dell'Invenzione [Esempi 1) e 2)], aventi un pH compreso fra 5.5 e 5.6 e fra 4.6 e 4.7 rispettivamente, con altre preparazioni farmaceutiche note, contenenti acido acetico glaciale ed aventi un pH molto più basso, dopo una periodo di conservazione di 24 mesi a temperatura ambiente oscillante fra 17 e 32° C, a seconda delle diverse stagioni.

Le Composizioni di Riferimento 1) e 2) acquistate sul mercato hanno invece le seguenti composizioni, contenenti acido acetico glaciale:

Composizione di Riferimento 1) - 1 mi di soluzione contiene:

Composizione di Riferimento 2) - 1 mi di soluzione contiene:

Allo scopo di meglio evidenziare le differenze di perdita di attività delle composizioni degli Esempi 1) e 2) e delle Composizioni di Riferimento 1) e 2), sono state calcolate le differenze assolute fra l'attività iniziale e quella residua dopo 24 mesi ed il relativo rapporto % fra i valori delle rispettive perdite di attività, considerando come 100 la preparazione con il minore valore assoluto di diminuzione di attività.

I risultati ottenuti, che rappresentano i valori medi di tre lotti di ciascuna composizione testata, sono riassunti nella seguente Tabella 1:

I valori dianzi riportati evidenziano una perdita di attività percentuale rispettivamente del - 71.0 % e del - 78,1 % delle Composizioni di Riferimento 1) e 2) rispetto agli Esempi 1) e 2) dell'Invenzione.

Claims

Rivendicazioni 1.) Composizioni farmaceutiche sterili come soluzioni acquose adatte per somministrazione parenterale, contenenti: a) una calcltonina naturale o sintetica modificata, preferibilmente carbacalcitonina (elcatonina), caratterizzate per contenere inoltre altri due eccipienti, iscritti nelle più comuni farmacopee: b) acetato di sodio triidrato e c) cloruro di sodio 2.) Composizioni farmaceutiche di cui alla rivendicazione 1.). contenenti più specificatamente: a) una calcltonina sintetica modificata, preferibilmente carbacalcitonina (elcatonina), in concentrazione variabile fra 10 I.
UVml e 1000 U.l./ml; b) acetato di sodio triidrato in concentrazione variabile compresa fra 12.0 mg/ml e 15 mg/ml, ovvero presente in quantità almeno triple (maggiori del 300 %) rispetto alle composizioni note; c) cloruro di sodio in concentrazione compresa fra 7.0 mg/ml e 10 mg/ml.
3.) Composizioni farmaceutiche di cui alle rivendicazioni 1.) a 2.), nelle quali la concentrazione della calcltonina naturale o sintetica modificata è preferibilmente compresa fra 20 U.l./ml e 100 U.l./ml.
4.) Composizioni farmaceutiche di cui alle rivendicazioni 1.) a 2.), nelle quali l'acetato di sodio triidrato è preferibilmente presente in concentrazione compresa fra 13.0 mg/ml e 14.5 mg/ml.
5.) Composizioni farmaceutiche di cui alle rivendicazioni 1.) a 2.), nelle quali il cloruro di sodio è preferibilmente presente in concentrazione compresa fra 8.8 mg/ml e 9.2 mg/ml. 6.) Composizioni farmaceutiche di cui alle rivendicazioni da 1.) a 5.}, caratterizzate per avere valori di pH compresi fra 4.
6 e 5.8, ottenuti anche con eventuali correzioni di pH effettuate aggiungendo piccolissime quantità di NaOH 0.1 N o di HCI 0.1 N.
7.) Composizioni farmaceutiche di cui alla rivendicazione 6.), caratterizzate per avere valori di pH preferibilmente compresi fra 5.2 e 5.6.
8.) Composizioni farmaceutiche di cui alle rivendicazioni da 1.) a 7.), caratterizzate per contenere:
9.) Composizioni farmaceutiche di cui alle rivendicazioni da 1.) a 7.), caratterizzate per contenere:
10.) Composizioni farmaceutiche di cui alle rivendicazioni da 1.) a 9.), adatte per somministrazione per via parenterale, endovenosa o fleboclisi, preferibilmente per via sottocutanea o intramuscolare. 11.) Composizioni farmaceutiche di cui alia rivendicazione 10.), caratterizzate per essere somministrabili per fleboclisi disciolte nelle soluzioni più comunemente utilizzate, quali soluzioni saline isotoniche di cloruro di sodio o soluzioni glucosate. 12.) Composizioni farmaceutiche di cui alle rivendicazioni da 1.) a 10.), caratterizzate da un basso indice di dolorosità, sia immediata che differita, nel situ dell'iniezione sottocutanea od intramuscolare, avendo un pH più vicino a quello fisiologico rispetto alle composizioni di riferimento già note, contenenti acido acetico glaciale. 13.) Composizioni farmaceutiche di cui alla rivendicazione 12.), caratterizzate da una minore istolesività nel situ dell'iniezione, evidenziata da una minore indice di dolorosità della loro somministrazione sottocutanea od intramuscolare, rispetto alle soluzioni di confronto contenenti acido acetico glaciale, proprietà particolarmente importante in caso di lunghi trattamenti, che richiedono somministrazioni ripetute delle prime per via sottocutanea od intramuscolare. 14.) Composizioni farmaceutiche di cui alle rivendicazioni da 12.) a 13.), caratterizzate da una migliore "compliance" (accettabilità) da parte del paziente, particolarmente quando somministrate per via sottocutanea od intramuscolare per lunghi trattamenti. 15.) Composizioni farmaceutiche di cui alle rivendicazioni 1.) a 9.), caratterizzate da una soddisfacente stabilità per un periodo di oonservazione di 24 mesi, a temperatura ambiente per la carbacalcitonina (elcatonina), ed a temperatura controllata (inferiore a 21° C), per le altre calcitonine dell'invenzione. 16.) Composizioni farmaceutiche di cui alle rivendicazioni da 1.) a 15.) particolarmente utili per la profilassi ed il trattamento di patologie degenerative acute a carico delle ossa quali il morbo di Paget, l'ipercalcemia conseguente anche a processi oncologici, l'osteoporosi di varia eziologia, preferibilmente di tipo post-menopausico.