DE19703449A1

DE19703449A1 - Sterile pharmazeutische Zubereitungen und ihre Verwendung

Info

Publication number: DE19703449A1
Application number: DE19703449A
Authority: DE
Inventors: Paolo Alberto Dr Veronesi
Original assignee: Therapicon SRL
Current assignee: Therapicon SRL
Priority date: 1996-01-31
Filing date: 1997-01-30
Publication date: 1997-08-07
Also published as: IT1282374B1; ITMI960171A1; ES2128966A1; ES2128966B1; ITMI960171A0

Description

Die Erfindung betrifft sterile pharmazeutische Zubereitun gen als wäßrige Lösungen auf der Grundlage von natürlichen oder synthetischen Calcitoninen mit kontrolliertem pH-Wert und einem hohen Index der lokalen Verträglichkeit (weniger Schmerz an der Injektionsstelle), besonders geeignet zur parenteralen Verabreichung, wie intramuskulären, subkutanen und intraven ösen Verabreichung und Veneninfusions-Verabreichung, welche auch eine gute Stabilität haben. Soweit in diesem Text von Injektion beziehungsweise Injizieren die Rede ist, ist auch die Infusion als erfaßt zu betrachten.

Die Calcitonine sind Peptide mit langer linearer oder ge schlossener Kette tierischen oder synthetischen, natürlichen oder modifizierten Ursprunges, welche klinisch vorteilhaft zur Vorbeugung gegen und Therapie von einigen degenerativen Krank heiten zu Lasten der Knochen, wie Morbus Paget, Hyperkalzämie und Osteoporose verschiedener Ätiologie, hauptsächlich vom Post-Menopausen-Typ, verwendet werden.

Das bekannteste Calcitonin ist das vom Lachs (Salcatonin), welches bereits auch in verschiedene Arzneibücher (Europäische Pharmacopoea, II. Auflage, Pharmacopoeia Britannica, Ausgabe 1993, Farmacopea Ufficiale Italiana, IX Edizione, und Arznei buch der Bundesrepublik Deutschland, 10. Auflage, 1991) aufge nommen ist, gegenwärtig sind jedoch die neuen modifizierten synthetischen Calcitonine, insbesondere Carbacalcitonin (Elca tonin) auf dem Wege, klinisch eine höhere therapeutische Wirk samkeit zu demonstrieren, und sie werden daher für dieselben Indikationen, jedoch in beachtlich niedrigeren Dosierungen angewandt.

Für die vorstehend erörterten Calcitonine wurden in der Vergangenheit auch schon verschiedene nicht parenterale Zube reitungen, geeignet für verschiedene Applikationswege, wie nasal und rektal, entwickelt, die häufiger verwendete pharma zeutische Form, die insbesondere in der akuten degenerativen Pathologie empfohlen wurde, bleibt jedoch die parenterale, wie intramuskuläre, subkutane, intravenöse und durch Veneninfu sion. Zusätzlich zur stärkeren Wirksamkeit bieten die parente ralen Präparate auch größere wirtschaftliche Vorteile auf Grund ihres geringeren Einheitspreises je Dosis, der bei wei tem niedriger ist als der der kürzlich entwickelten nasalen oder rektalen Präparate. Das Verhältnis des gegenwärtigen Ver brauches in den verschiedenen Ländern zwischen den parentera len Präparaten und den nasalen oder rektalen Präparaten fällt entschieden zu Gunsten der ersteren aus, indem ihr Verbrauch, berechnet auf der Grundlage von Einheiten, bei diesen 4- bis 5-mal höher ist als bei den letzteren. Der größte Teil der Calcitonine (Wirkstoffe) wird als Salze mit Essigsäure (selten als Salze mit Salzsäure) stabilisiert, wobei die Arzneibücher vorschreiben, daß der Gehalt des Salcatonines an Essigsäure 15 Gew.-% dieser Substanz nicht übersteigen darf (diese Grenze ist wegen der Ähnlichkeit auf die anderen Calcitonine über tragbar). Für einige derselben, beispielsweise das Salcatonin selbst oder das menschliche Calcitonin, werden Aufbewahrungs temperaturen von 4 bis 8°C empfohlen.

Sehr häufig werden diese Calcitonine in Form von ge brauchsfertigen wäßrigen Lösungen, welche entweder als Ein- Dosis-Phiole oder als gebrauchsfertige Spritzen konfektio niert sind, verwendet.

Die Stabilität der Calcitonine, insbesondere des Salcato nines, in wäßrigen Lösungen ist im allgemeinen ziemlich kri tisch und ihre Aufbewahrungsdauer ziemlich begrenzt, obwohl für viele derselben die Aufbewahrung bei kontrollierter Tempe ratur vorgeschrieben ist, und zwar in einigen Ländern unter 21°C (Italien) und in anderen (Deutschland, Schweiz) bei Tem peraturen von 4 bis 8°C. Da nun die Stabilität im allgemeinen eine Funktion des pH-Wertes ist (siehe "Degradation of Synthe tic Salmon Calcitonin in Aqueous Solution" - Kang Choon Lee, Hyun Myo Song, Chang Ju Chun and Patrick P. DeLuca - Pharma ceutical Research, Vol. 9, No. 11, 1992) und die Abbauvorgänge dieser Produkte durch Verminderung des pH-Wertes der Lösungen selbst innerhalb bestimmter annehmbarer Grenzen gehalten wer den können, wurden viele Salcatonin-Präparate unter Verwendung von ansehnlichen Mengen von Eisessig unter den Excipienten formuliert, um gebrauchsfertige Lösungen mit pH-Werten unter halb 4 zu erhalten.

In der Tat enthalten viele bereits auf den Markt gebrachte und andere im veröffentlichten Schrifttum beschriebene Präpa rate wechselnde Mengen von Eisessig, die einerseits die Sta bilisierung des Produktes begünstigen könnten, jedoch dennoch den beachtlichen Nachteil haben, daß sie an der Injektions stelle besonders schmerzerzeugend sind, wenn sie auf den am häufigsten angewandten Verabreichungswegen, wie auf dem sub kutanen und intramuskulären Wege, angewandt werden, da ihr pH-Wert (zwischen 3,5 und 4,5) mit dem pH-Wert der Gewebe (pH-Werte von etwa 6,7 bis 6,8), welche die Injektionsstelle sind, als entschieden wenig verträglich sich erwies. Solche Unterschiede im pH-Wert verursachen in der Tat starke Schmerz empfindungszustände sowohl im Augenblick der Injektion als auch in den darauffolgenden Zeiträumen infolge der Langsamkeit der Neutralisation der in der injizierten Lösung enthaltenen Essigsäure an den betreffenden Geweben an der Injektions stelle.

Trotzdem befinden sich bereits im Handel nicht wenige in jizierbare Calcitonin-Zubereitungen, welche jedoch einen be trächtlichen Gehalt an Eisessig in ihrer Zusammensetzung auf weisen und daher den vorher beschriebenen Nachteil (starkes Schmerzempfinden an der Injektionsstelle) haben, weswegen be trächtliche Anstrengungen unternommen wurden, um parenterale, insbesondere subkutane und intramuskuläre Zubereitungen, zu untersuchen, welche einen dem physiologischen pH-Wert viel näheren pH-Wert hätten und daher ein geringeres unmittelbares Schmerzempfinden und gegenüber der Injektion zeitverschobenes Schmerzempfinden hervorrufen und demgemäß eine bessere örtli che Verträglichkeit an der Injektionsstelle bieten würden, ohne daß jedoch am technischen Erfordernis der ausreichenden Aufbewahrungsstabilität bei gewöhnlichen Temperaturen geändert werden würde, um so auch leicht in die industrielle und kom merzielle Praxis eingeführt werden zu können.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, neue pharmazeutische Zubereitungen als wäßrige Lösungen, geeignet zur parenteralen Verabreichung, auf der Basis von natürlichen oder modifizierten synthetischen Calcitoninen mit höherem pH-Wert, welche eine geringere Schmerzempfindung an der Injektionsstelle, und zwar sowohl unmittelbar als auch während anschließender Zeiträume, als die bekannten Zubereitungen mit einem Gehalt an Eisessig herbeiführen und daher besser vertra gen werden und dabei gleichwohl eine zufriedenstellende Aufbe wahrungsstabilität auch im Falle der Aufbewahrung bei der Um gebungstemperatur haben, sowie ihre Verwendung zu schaffen.

Überraschenderweise wurde dies erfindungsgemäß durch phar mazeutische Zubereitungen als wäßrige Lösungen, geeignet zur parenteralen Verabreichung, auf der Basis von Calcitoninen, insbesondere Carbacalcitonin (Elcatonin), welche sich als an der Injektionsstelle weniger schmerzverursachend erwiesen als die bereits beschriebenen und im Handel befindlichen Zuberei tungen mit einem Gehalt an Eisessig, und daher besser vertra gen werden, und ferner eine zufriedenstellende Stabilität auch bei einer Aufbewahrung bei der Umgebungstemperatur haben, er reicht.

Die Erfindung gründet sich auf die überraschende Feststel lung, daß pharmazeutische Zubereitungen, bestehend aus wäßri gen Lösungen, welche als Wirkstoff ein Calcitonin enthalten, vorteilhaft ohne die Verwendung von Eisessig formuliert werden können, und zwar durch die Verwendung nur von einem Puffer, der vorteilhaft der einzige ist, in der Weise, daß der pH-Wert derselben nicht so niedrige Niveaus hat, sondern Werte von 4,6 bis 5,8, vorzugsweise 5,2 bis 5,6, und von einem zweiten Bestandteil zur Erzielung der Isotonizität des parenteralen Präparates, wobei vorteilhaft diese beiden Excipienten die einzigen sein können. Durch Verwendung von angemessenen Puf fermengen von Natriumacetattrihydrat, das vorteilhaft der ein zige Puffer ist, vorzugsweise mindestens in der 3-fachen Menge (mehr als 300 Gew.-%), bezogen auf die in den bekannten Zube reitungen, und von angemessenen Mengen von Natriumchlorid, vorzugsweise in wenig höheren Mengen als die gewohnten, zur Erzielung der Isotonizität, in den erfindungsgemäßen Zuberei tungen zeigten nämlich diese parenteralen Präparate, welche viel höhere pH-Werte als die bereits beschriebenen und im Han del befindlichen, nämlich vorzugsweise 4,6 bis 5,8, insbeson dere 5,2 bis 5,6, haben, einen überraschend geringeren unmit telbaren und gegenüber der Injektion zeitlich verschobenen Schmerzempfindungsindex, insbesondere im Falle von subkutanen und intramuskulären Injektionen, bei einer besseren Verträg lichkeit an der Injektionsstelle, und danach unter Beibehal tung von zufriedenstellenden Stabilitätsniveaus auch bei ge wöhnlichen Temperaturen.

Gegenstand der Erfindung sind daher sterile pharmazeuti sche Zubereitungen als wäßrige Lösungen, geeignet zur paren teralen Verabreichung, mit einem Gehalt an

a) einem natürlichen oder modifizierten synthetischen Calcitonin,
welche dadurch gekennzeichnet sind, daß sie außerdem 2 Ex cipienten, welche in den gängigen Arzneibüchern enthalten sind, nämlich
b) Natriumacetattrihydrat und
c) Natriumchlorid

enthalten. Der Wirkstoff und die beiden genannten Excipienten sind in Wasser gelöst.

Vorzugsweise ist das Calcitonin [a)] ein modifiziertes synthetisches, insbesondere Carbacalcitonin (Elcatonin).

Bevorzugt liegt das Calcitonin in Konzentrationen von 10 bis 1000 IE/ml vor.

Es ist auch bevorzugt, daß das Natriumacetattrihydrat in Konzentrationen von 12 bis 15 mg/ml oder mindestens in der 3-fachen Menge (mindestens 300 Gew.-%), bezogen auf die in den bekannten Zubereitungen, vorliegt.

Ferner ist es bevorzugt, daß das Natriumchlorid in Konzen trationen von 7,0 bis 10 mg/ml vorliegt.

So sind bevorzugte erfindungsgemäße pharmazeutische Zube reitungen, bei welchen das Calcitonin in Konzentrationen von 10 bis 1000 IE/ml, das Natriumacetattrihydrat in Konzentra tionen von 12 bis 15 mg/ml oder mindestens in der 3-fachen Menge (mindestens 300 Gew.-%), bezogen auf die in den bekann ten Zubereitungen, und das Natriumchlorid in Konzentrationen von 7,0 bis 10 mg/ml vorliegen.

Besonders bevorzugt beträgt die Konzentration des Calcito nines 20 bis 100 IE/ml.

Es ist auch besonders bevorzugt, daß die Konzentration des Natriumacetattrihydrates 13,0 bis 14,5 mg/ml beträgt.

Ferner ist es besonders bevorzugt, daß die Konzentration des Natriumchlorides 8,8 bis 9,2 mg/ml beträgt.

Vorzugsweise haben die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen pH-Werte von 4,6 bis 5,8, gegebenenfalls erhal ten mittels Korrektur durch Zugabe von kleinsten Mengen von 0,1 n Natriumhydroxyd-Lösung oder von 0,1 n Salzsäure.

Besonders bevorzugt betragen ihre pH-Werte 5,2 bis 5,6.

Nach einer besonders bevorzugten Ausführungsform der er findungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen enthalten sie

a) 40 IE/ml Carbacalcitonin,
b) 13,6 mg/ml Natriumacetattrihydrat,
c) 9,0 mg/ml Natriumchlorid und
d) Wasser für Injektionspräparate zum Auffüllen auf 1,0 ml.

Nach einer anderen besonders bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen enthalten sie

a) 100 IE/ml Lachs-Calcitonin (Salcatonin),
b) 13,75 mg/ml Natriumacetattrihydrat,
c) 8,95 mg/ml Natriumchlorid und
d) Wasser für Injektionspräparate zum Auffüllen auf 1,0 ml.

Vorteilhaft sind die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen zur intravenösen, Veneninfusions- (fleboclisi) subkutanen oder intramuskulären Verabreichung, wobei die letz ten beiden besonders bevorzugt sind, geeignet.

Nach einer speziellen vorteilhaften Ausführungsform der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen liegen sie in den meist verwendeten Lösungen, insbesondere isotonischen Salzlösungen von Natriumchlorid oder glucosehaltigen Lösungen, gelöst vor.

Durch die Erfindung können pharmazeutische Zubereitungen, welche einen niedrigen Schmerzempfindungsindex, gleichgültig ob unmittelbar nach der Injektion oder danach zeitlich ver schoben, an der Stelle der subkutanen oder intramuskulären In jektion aufweisen, mit einem pH-Wert, welcher näher zum phy siologischen pH-Wert liegt als die der vergleichbaren bekann ten Zubereitungen mit einem Gehalt an Eisessig erreicht wer den.

Ferner können durch die Erfindung pharmazeutische Zuberei tungen, welche eine geringere Gewebeverletzlichkeit (Histole sivität) an der Stelle der Injektion, die sich in einem nied rigeren Schmerzempfindungsindex der subkutanen oder intramus kulären Verabreichung, bezogen auf vergleichbare bekannte Lö sungen mit einem Gehalt an Eisessig, äußert, aufweisen, welche Eigenschaft im Falle von langen Behandlungen, die wiederholte subkutane oder intramuskuläre Verabreichungen erfordern, be sonders wichtig ist, erzielt werden.

Weiterhin können durch die Erfindung pharmazeutische Zube reitungen, welche eine bessere "Compliance" (Angenommenwerden) von seiten des Patienten, insbesondere bei subkutaner oder in tramuskulärer Verabreichung für lange Behandlungen, bewirken, erreicht werden.

Außerdem können durch die Erfindung pharmazeutische Zube reitungen, welche eine zufriedenstellende Stabilität während eines Aufbewahrungszeitraumes von 24 Monaten bei normalen Auf bewahrungstemperaturen, wie bei Raumtemperatur im Falle des Carbacalcitonines (Elcatonines) und bei kontrollierter Tempe ratur (unter 21°C) im Falle der anderen Calcitonine haben, erzielt werden.

Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der er findungsgemäßen Zubereitungen bei der Vorbeugung gegen und Behandlung von akuten degenerativen pathologischen Zuständen zu Lasten der Knochen, insbesondere Morbus Paget, Hyper kalzämie, auch als Folge von onkologischen Prozessen, und Osteoporose verschiedener Ätiologie, vor allem des Post-Meno pausen-Typs.

Solche in Form von gebrauchsfertigen Lösungen aus herkömm lichen Behältern, wie Glasphiolen oder vorkonfektionierten Spritzen, in Einheitsdosen ausgebrachten Zubereitungen sind für subkutane und intramuskuläre Verabreichungen besonders geeignet.

Die überraschenden Vorteile der erfindungsgemäßen pharma zeutischen Zubereitungen sind zusammengefaßt wie folgt:

A) Der pH-Wert von 4,6 bis 5,8, insbesondere 5,2 bis 5,6, ist viel näher zum physiologischen pH-Wert (6,7 bis 6,8) und höher als der der Calcitonine enthal tenden bekannten anderen Zubereitungen.
B) Geringerer unmittelbarer und zeitverschobener Schmerzempfindungsgrad an der Injektionsstelle, ins besondere bei subkutaner oder intramuskulärer Injek tion, im Vergleich zu den bereits bekannten Produk ten mit einem Gehalt an Excipienten, wie Eisessig, wie es weiter unten an Hand von Untersuchungen an gesunden Freiwilligen nachgewiesen wurde.
C) Bessere Gewebeverträglichkeit (geringere Histolesi vität) an der Injektionsstelle, welche dem höheren pH-Wert, der näher zum physiologischen pH-Wert liegt, wie 4,6 bis 5,8, bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen zuzuschreiben ist.
D) Besseres Angenommensein von den auf parenteralem Wege mit den erfindungsgemäßen Zubereitungen behan delten Personen als Folge einer besseren Gewebever träglichkeit und eines niedrigeren Schmerzempfin dungsindexes an der Injektionsstelle, besonders aus geprägt im Falle von subkutanen oder intramuskulären Injektionen.
E) Zufriedenstellende Stabilität während der Aufbewah rung während eines Zeitraumes von 24 Monaten bei Raumtemperatur, insbesondere für Carbacalcitonin (Elcatonin) für welches und einige andere Arten von Calcitoninen, insbesondere Salcatonin, deren Vorlie gen in den erfindungsgemäßen Zubereitungen von der Erfindung erfaßt wird, die Aufbewahrung bei kon trollierten Temperaturen (unter 21°C beziehungsweise zwischen 4 und 8°C) verlangt wird.

Wie bereits gesagt, können die erfindungsgemäßen pharma zeutischen Zubereitungen für die parenterale Injektionsverab reichung auf subkutanem, intramuskulärem und intravenösem Wege und auch Veneninfusionswege verabreicht werden, wobei sie im letzteren Falle mit den gewöhnlich verwendeten Lösungen, wie isotonischen Salzlösungen auf der Basis von Natriumchlorid oder Glucose enthaltenden Lösungen, bei den normalerweise ver wendeten Konzentrationen verträglich sind.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1 Herstellung von 45 000 Carbacalcitonin-Phiolen (Elcatonin-Phiolen) mit einem Gehalt an 40 IE/ml

1 ml dieser Lösung enthielt die folgenden Bestandteile:

Bestandteile
Mengen
Carbacalcitonin (Elcatonin)
40 IE/ml [a)]
Natriumacetattrihydrat	13,6 mg/ml [b)]
Natriumchlorid	9,0 mg/ml [c)]
Wasser für injizierbare Präparate zum Auffüllen auf	1,0 ml [d)]

Das Herstellungsverfahren wurde durch Durchlaufen der fol genden aus dem Stand der Technik bekannten Stufen unter von zur Herstellung von injizierbaren Präparaten geeigneten steri len Umgebungsbedingungen durchgeführt:

α) Es wurden 43,0 kg Wasser für injizierbare Präparate in einen Lösungsbehälter aus nicht-oxydierbarem Stahl eingebracht und unter Rühren beziehungsweise Schütteln 405 g Natriumchlorid und 612 g Natrium acetattrihydrat zugesetzt.
β) Getrennt wurden in etwa 50 ml der im vorstehenden Abschnitt α) hergestellten Lösung, die dieser ent nommen wurden, 1,8 × 10⁶ IE Carbacalcitonin (Elcato nin) gelöst.
γ) Die unter β) erhaltene Lösung wurde zur unter α) erhaltenen [um die 50 ml gemäß Abschnitt β) vermin derten] Lösung zugegeben, welche durch Zugabe von Wasser für injizierbare Präparate auf ein Gesamtge wicht von 45,0 kg gebracht wurde.
δ) Der pH-Wert der erhaltenen Lösung wurde erforderli chenfalls durch Zugabe von vernachlässigbaren Mengen von 0,1 n Salzsäure oder 0,1 n wäßriger Natrium hydroxydlösung in der Weise korrigiert, daß ein pH-Wert von 5,5 bis 5,6 erhalten wurde.
ε) Die so erhaltene Lösung wurde dann durch Sterili sierfilter filtriert und in geeigneter steriler Um gebung (Klasse 100) durch ihr Fraktionieren in Glas phiolen oder gebrauchsfertige Spritzen in mit Stick stoff gesättigter Atmosphäre eingebracht.

Beispiel 2 Herstellung von 63 000 Lachs-Calcitonin-Phiolen (Salcatonin-Phiolen) mit einem Gehalt an 100 IE/ml

1 ml dieser Lösung enthielt die folgenden Bestandteile:

Bestandteile
Mengen
Lachs-Calcitonin (Elcatonin)
100 IE/ml [a)]
Natriumacetattrihydrat	13,75 mg/ml [b)]
Natriumchlorid	8,95 mg/ml [c)]
Wasser für injizierbare Präparate zum Auffüllen auf	1,00 ml [d)]

Das Herstellungsverfahren wurde durch Durchlaufen der fol genden aus dem Stand der Technik bekannten Stufen zur Herstel lung von injizierbaren Präparaten geeigneten sterilen Umge bungsbedingungen durchgeführt:

α) Es wurden 61,0 kg Wasser für injizierbare Präparate in einen Lösungsbehälter aus nicht-oxydierbarem Stahl eingebracht und unter Rühren beziehungsweise Schütteln 563,85 g Natriumchlorid und 866,25 g Na triumacetattrihydrat zugesetzt.
β) Getrennt wurden in etwa 70 ml der im vorstehenden Abschnitt α) hergestellten Pufferlösung, die dieser entnommen wurden, 6,3 × 10⁶ IE Lachs-Calcitonin (Salcatonin) gelöst.
γ) Die unter β) erhaltene Lösung wurde zur unter α) erhaltenen [um die 70 ml gemäß Abschnitt β) vermin derten] Lösung zugegeben, welche durch Zugabe von Wasser für injizierbare Präparate auf ein Gesamtge wicht von 63,0 kg gebracht wurde.
δ) Der pH-Wert der erhaltenen Lösung wurde erforderli chenfalls durch Zugabe von vernachlässigbaren Mengen von 0,1 n Salzsäure oder 0,1 n wäßriger Natrium hydroxydlösung in der Weise korrigiert, daß ein pH-Wert von 4,6 bis 4,7 erhalten wurde.
ε) Die so erhaltene Lösung wurde dann durch Sterili sierfilter filtriert und in geeigneter steriler Um gebung (Klasse 100) durch ihr Fraktionieren in Glas phiolen oder gebrauchsfertige Spritzen in mit Stick stoff gesättigter Atmosphäre eingebracht.

Vom Handel erworbene Vergleichszubereitungen der Ver gleichsbeispiele I und II mit einem Gehalt Eisessig:

Vergleichsbeispiel I

1 ml Lösung enthielt:

Bestandteile
Mengen
Carbacalcitonin (Elcatonin)\|40 IE
Eisessig	2,0 mg
Natriumacetattrihydrat	2,0 mg
Natriumchlorid	7,5 mg
Wasser für injizierbare Präparate zum Auffüllen auf	1,0 ml

Vergleichsbeispiel II

1 ml Lösung enthielt:

Bestandteile
Mengen
Lachs-Calcitonin (Salcatonin)\|100 IE
Eisessig	2,0 mg
Natriumacetattrihydrat	2,0 mg
Natriumchlorid	7,5 mg
Wasser für injizierbare Präparate zum Auffüllen auf	1,0 ml

Beispiel 3 Untersuchung des Schmerzempfindungsindexes nach subkutanen und intramuskulären Injektionen der Prä parate der erfindungsgemäßen Beispiele 1 und 2 im Vergleich zu bekannten anderen Zubereitungen (Ver gleichszubereitungen) von Carbacalcitonin (Elcatonin) beziehungsweise Lachs-Calcitonin (Salcatonin) mit einem Gehalt an Eisessig als Excipient (Vergleichs beispiele I beziehungsweise II)

Zur Ermittlung des Schmerzempfindungsindexes und der Ver träglichkeit der obigen parenteralen pharmazeutischen Präpara te wurde ein Doppelblindversuch zwischen den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen der Beispiele 1 und 2 und den Vergleichszubereitungen der Vergleichsbeispiele I und II durchgeführt, bei welchen diese Zubereitungen auf subkutanem und intramuskulärem Wege an 20 gesunde Nichtraucher-Freiwil lige zwischen 50 und 60 Jahren beiderlei Geschlechtes, welche gemäß den den Fachleuten dieses Typs von Untersuchungen be kannten Kriterien ausgewählt und in 2 Gruppen von je 10 Frei willigen unterteilt wurden, verabreicht wurden. Während der Phase 1 der Untersuchung wurde 1 ml der erfindungsgemäßen Zu bereitung des Beispieles 1 (Wirkstoff: Carbacalcitonin) indi viduell subkutan mit einer Nadel No. 16/5 in den linken Gesäß muskel von 10 Freiwilligen der ersten Gruppe eingespritzt, während an die zweite Gruppe auf demselben Wege in den linken Gesäßmuskel dieselbe Menge der Vergleichszubereitung des Ver gleichsbeispieles I eingespritzt wurde. In der Phase 2 nach 24 Stunden wurden getrennt den beiden Gruppen in den rechten Ge säßmuskel dieselben Präparate, wie sie bei der Phase 1 angege ben sind, intramuskulär eingespritzt. In der Phase 3 der Un tersuchung nach einem Intervall von 7 Tagen wurde der ersten Gruppe subkutan in den linken Gesäßmuskel 1 ml der Vergleichs zubereitung des Vergleichsbeispieles II und der zweiten Gruppe dieselbe Menge der erfindungsgemäßen Zubereitung des Beispie les 2 eingespritzt. In der Phase 4 nach 24 Stunden wurde der zweiten Gruppe von Freiwilligen intramuskulär in den rechten Gesäßmuskel 1 ml der Vergleichszubereitung des Vergleichsbei spieles II und der ersten Gruppe auf demselben Verabreichungs weg 1 ml der erfindungsgemäßen Zubereitung des Beispieles 2 eingespritzt. Dann drückten die Freiwilligen ihr subjektives Schmerzempfinden (unmittelbar und um 2 Stunden zeitverschoben) über die verschiedenen verwendeten Injektionen aus, wobei sie jeder Injektion Punktewertungen gemäß der folgenden Punkte wertskala zuordneten:
1 bis 4 wenig schmerzhaft
5 bis 7 mäßig schmerzhaft
7 bis 10 sehr schmerzhaft.

Dann wurden die einzelnen erhaltenen Punktewertungen im Be reich jeder Gruppe summiert. Die erhaltenen Ergebnisse auf der Grundlage der zugeordneten Punktewertungen bei den 20 Freiwil ligen sind in den folgenden Tabellen I bis IV zusammenge stellt.

Tabelle I

Phase 1 - Schmerzempfindungsindex

Tabelle II

Phase 2 - Schmerzempfindungsindex

Tabelle III

Phase 3 - Schmerzempfindungsindex

Tabelle IV

Phase 4 - Schmerzempfindungsindex

Alle erhaltenen Punktewertungen des Schmerzempfindungsin dexes bestätigen, daß die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen der Beispiele 1 und 2 sowohl bei subkutaner als auch bei intramuskulärer Verabreichung statistisch und signi fikant wenig schmerzerzeugend sind und daher besser vertragen werden als die entsprechenden Vergleichszubereitungen der Ver gleichsbeispiele I und II.

Beispiel 4 Untersuchung der Stabilität der erfindungsge mäßen parenteralen pharmazeutischen Zuberei tungen der Beispiele 1 und 2

Die Stabilitätsuntersuchungen wurden durchgeführt, um die Restaktivität der erfindungsgemäßen parenteralen pharmazeu tischen Präparate (Beispiele 1 und 2) mit pH-Werten von 5,5 bis 5,6 beziehungsweise 4,6 bis 4,7 im Vergleich zu bekannten anderen pharmazeutischen Präparaten mit einem Gehalt an Eis essig und einem viel niedrigeren pH-Wert nach einem Aufbewah rungszeitraum von 24 Monaten bei von 17 bis 32°C je nach den verschiedenen Jahreszeiten schwankender Umgebungstemperatur festzustellen.

Zur besseren Veranschaulichung der Unterschiede in den Aktivitätsverlusten zwischen den erfindungsgemäßen Zubereitun gen der Beispiele 1 und 2 und den Vergleichszubereitungen der Vergleichsbeispiele I und II wurden die absoluten Unterschiede jeweils zwischen der Anfangsaktivität und der Restaktivität nach 24 Monaten und das relative Verhältnis in Gewichtsprozen ten zwischen den betreffenden Werten der Aktivitätsverluste unter Zugrundelegung von 100 jeweils für das Präparat mit dem geringeren absoluten Wert der Aktivitätsverminderung errech net.

Die erhaltenen Ergebnisse, welche die Mittelwerte von 3 Chargen jeder untersuchten Zubereitung darstellen, sind in der folgenden Tabelle V zusammengestellt.

Tabelle V

Die oben angegebenen Werte zeigen gewichtsprozentuale Ak tivitätsverluste von 71,0 Gew.-% beziehungsweise 78,1 Gew°-% der Vergleichszubereitungen der Vergleichsbeispiele I bezie hungsweise II im Vergleich zu den erfindungsgemäßen Beispielen 1 beziehungsweise 2 an.

Claims

1. Sterile pharmazeutische Zubereitungen als wäßrige Lösun gen, geeignet zur parenteralen Verabreichung, mit einem Gehalt an

a) einem natürlichen oder modifizierten synthetischen Calcitonin, dadurch gekennzeichnet, daß sie außerdem 2 Excipienten, welche in den gängigen Arzneibüchern enthalten sind, näm lich
b) Natriumacetattrihydrat und
c) Natriumchlorid

enthalten.

2. Zubereitungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Calcitonin [a)] Carbacalcitonin (Elcatonin) ist.

3. Zubereitungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeich net, daß

a) das Calcitonin in Konzentrationen von 10 bis 1000 IE/ml,
b) das Natriumacetattrihydrat in Konzentrationen von 12 bis 15 mg/ml oder mindestens in der 3-fachen Menge (mindestens 300 Gew.-%), bezogen auf die in den be kannten Zubereitungen, und
c) das Natriumchlorid in Konzentrationen von 7,0 bis 10 mg/ml

vorliegen.

4. Zubereitungen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeich net, daß die Konzentration des Calcitonines 20 bis 100 IE/ml beträgt.

5. Zubereitungen nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeich net, daß die Konzentration des Natriumacetattrihydrates 13,0 bis 14,5 mg/ml beträgt.

6. Zubereitungen nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeich net, daß die Konzentration des Natriumchlorides 8,8 bis 9,2 mg/ml beträgt.

7. Zubereitungen nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeich net, daß sie pH-Werte von 4,6 bis 5,8, gegebenenfalls erhalten mittels Korrektur durch Zugabe von kleinsten Men gen von 0,1 n Natriumhydroxyd-Lösung oder von 0,1 n Salz säure, haben.

8. Zubereitungen nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeich net, daß ihre pH-Werte 5,2 bis 5,6 betragen.

9. Zubereitungen nach Anspruch 1 bis 8, gekennzeichnet durch einen Gehalt an

10. Zubereitungen nach Anspruch 1 bis 8, gekennzeichnet durch einen Gehalt an

11. Zubereitungen nach Anspruch 1 bis 10, geeignet zur intra venösen, Veneninfusions- subkutanen oder intramuskulären Verabreichung.

12. Zubereitungen nach Anspruch 1 bis 11, verabreichbar durch Veneninfusion, dadurch gekennzeichnet, daß sie in den meist verwendeten Lösungen, insbesondere isotonischen Salzlösungen von Natriumchlorid oder glucosehaltigen Lö sungen, gelöst vorliegen.

13. Zubereitungen nach Anspruch 1 bis 12, gekennzeichnet durch eine geringere Gewebeverletzlichkeit (Histolesivi tät) an der Stelle der subkutanen oder intramuskulären Injektion, die sich in einem niedrigeren Schmerzempfin dungsindex sowohl unmittelbar nach der Injektion als auch zeitverschoben äußert.

14. Zubereitungen nach Anspruch 1 bis 13, gekennzeichnet durch eine zufriedenstellende Stabilität während eines Aufbewahrungszeitraumes von 24 Monaten bei Raumtemperatur im Falle des Carbacalcitonines (Elcatonines) und bei kon trollierter Temperatur (unter 21°C) im Falle der übrigen Calcitonine.

15. Verwendung der Zubereitungen nach Anspruch 1 bis 14 bei der Vorbeugung gegen und Behandlung von akuten degenera tiven pathologischen Zuständen zu Lasten der Knochen, insbesondere Morbus Paget, Hyperkalzämie, auch als Folge von onkologischen Prozessen, und Osteoporose verschiede ner Ätiologie, vor allem des Post-Menopausen-Typs.