CN101289408A - 非甾体类孕激素受体调节剂及其制备方法、药物组合物和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有通式I结构的非甾体类孕激素受体调节剂或其药学上可接受的盐及其制备方法；还涉及包含通式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物；以及通式I化合物或其药学上可接受的盐具有拮抗孕激素受体的活性，因而可用于制备预防和/或治疗继发性闭经、功能性出血紊乱、子宫肌瘤、子宫内膜异位症、卵巢多囊综合症、乳腺癌、避孕、引产、终止妊娠等症状或疾病的非甾体类药物。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及非甾体类孕激素受体调节剂及其制备方法、药物组合物以及在制备中止早期和中期妊娠、紧急避孕、预防和/或治疗子宫肌瘤、子宫内膜异位症、乳腺癌等症状或疾病的药物中的用途。
背景技术
细胞核受体(Nuclear receptor，NR)形成了一类结构上相关的基因表达调节物，称为“配体依赖性的转录因子”(R.M.Evans，Science，240，889，1988)。甾体激素受体是核受体家族的一员，包括孕激素受体(PR)、雌激素受体(ER)、雄激素受体(AR)、糖皮质激素受体(GR)和盐皮质激素受体(MR)。
对于孕激素受体(Progesterone receptor，PR)而言，天然的激素或配体是类固醇黄体酮，包括人工合成的配体化合物如甲酸孕酮乙酸酯和左炔诺孕酮等。在细胞外液体中的配体通过被动扩散穿过胞膜与核受体结合，形成配体-受体复合物。后者进入细胞核与特异性的DNA启动子相结合，进而调节mRNA的转录和该基因编码的蛋白质合成。
孕激素(Progesterone)在女性生育调节过程中发挥着重要的作用。在生理条件下，孕激素主要由卵巢中的黄体分泌，其在排卵后达到高峰，妊娠后逐渐改由胎盘分泌。孕激素能促使经雌激素作用而增生的子宫内膜进入分泌状态，为受精卵着床作准备；使子宫平滑肌松弛，活动能力降低，有利于受精卵在子宫腔内生长发育；促进乳腺腺泡发育，为产乳奠定基础；抑制卵巢排卵。孕激素与雌激素既有拮抗作用又有协同作用，如孕激素能拮抗由雌激素起到子宫内膜的增生。孕激素的上述生理功能主要是通过与孕激素受体的结合来实现。
孕激素受体主要分布于子宫、卵巢和乳腺组织。人孕激素受体(hPR)的单拷贝基因位于11q13染色体，不同亚型由同一基因编码，受两类不同启动子的调控，转录产生两种碱基数不同的mRNA，分别翻译成为分子量为94,000的hPR-A和116,000的hPR-B，它们的唯一区别在于B亚型氨基端比A亚型长164个氨基酸。孕激素与孕激素受体结合形成二聚体，通过与靶基因中的孕激素反应元件(Progesterone response element，PRE)特异性结合，启动靶基因转录，参与对靶器官增殖和分化的调控，发挥生理功能。孕激素受体的两个亚型与孕激素类似物和拮抗剂的亲和力相似，与孕激素结合时，hPR-A促进转录的活性强于hPR-B。
与NR结合并模拟天然激素的作用的化合物称为激动剂，而抑制激素的作用的化合物则称为拮抗剂。
已知PR激动剂(天然的和合成的)对于妇女的健康起着重要的作用。通常在ER激动剂的存在下，PR激动剂被用作生育控制处方药。ER激动剂被用来治疗更年期综合症，但因它对子宫的增殖促进作用使得发生子宫癌的风险增加，与PR激动剂合用可以减少或排除这种风险。
PR拮抗剂可以用于流产或避孕，既能单独给药(Ulmann等，Ann.N.Y.Acad.Sci.，261，248，1995)也能与PR激动剂组合给药(Kekkonen等，Fertility andSterility，60，610，1993)，或者与ER拮抗剂如它莫昔芬联合给药(WO96/19997A1，1996年7月4日)。PR拮抗剂还可以用于激素依赖性乳腺癌的治疗(Horwitz等，Horm.Cancer，283，Birkhaeuser，Boston，ed.：Vedeckis)。PR拮抗剂治疗非恶性慢性病症的用途包括纤维瘤(如脑膜瘤及子宫肌瘤；Murphy等，J.Clin.Endo.Metab.，76，513，1993)和子宫内膜异位症(Kettel等，Fertility andSterility，56，402，1991)。与ER拮抗剂(如它莫昔芬)组合，将PR拮抗剂用于更年期后患者的激素替代疗法中也有尝试(美国专利第5719136号)。在激素依赖性的前列腺癌模型中，PR拮抗剂，如米非司酮和欧纳司酮(Onapristone)已显示出其效用，说明它们的潜在治疗作用(Michna等，Ann.N.Y.Acad.Sci.，761，224，1995)。
子宫肌瘤是一种激素依赖性肿瘤，近年来的大量研究证实，在肌瘤组织中hPR mRNA和蛋白表达的水平均高于正常肌肉组织。由于孕激素通过hPR能调节肿瘤细胞的分裂活动，激活的hPR还可引起表皮生长因子、胰岛素样生长因子等多种生长因子的分泌，促进瘤体的增长，因而孕激素及其受体在子宫肌瘤的发生发展中起着重要作用。临床应用PR拮抗剂米非司酮能有效缩小子宫肌瘤体积，为有效实施非手术治疗或经过缩小瘤体为手术治疗作准备提供了新的途径。
乳腺癌是妇女中最常见的肿瘤。hPR-A和hPR-B在人乳腺癌细胞系T47D中的分布比例大致相当。若在T47D细胞系中过度表达hPR-A能降低乳癌细胞的粘附性，抑制孕激素的作用，可能与乳腺癌的预后不良有关。
目前唯一经批准在临床使用的孕激素受体拮抗剂为米非司酮，又名RU486。该化合物不仅是孕激素受体的拮抗剂，同时也是糖皮质激素受体的拮抗剂，已广泛应用于临床多年，效果显著，主要适应症包括：
短期服用：中止早期和中期妊娠、调解月经周期、引产、紧急避孕；
长期服用：子宫肌瘤、子宫内膜异位症、单独或与孕激素合用治疗流产引起的出血及乳腺肿瘤等；
非妇科应用：Cushing’s综合症、拮抗糖皮质激素效应、重型忧郁症、Alzheimer’s病及HIV-1病毒感染等。
鉴于孕激素受体拮抗剂的良好市场前景，当前在这一领域的研究重点是开发非甾体类抗孕激素药物。这类化合物对PR具有高度选择性，对其他甾体激素受体不会产生严重的激素样或抗激素作用，副作用较小，为临床治疗迫切之需求。
发明内容
表明代表性化合物对PR具有较高的亲和力，报告基因共转染细胞水平检测提示其为PR拮抗剂，具备进一步开发成为新型非甾体类孕激素受体调节剂的潜力和条件。
因此，本发明的目的在于提供一类具有如下通式I结构的非甾体类孕激素受体调节剂或其药学上可接受的盐；
本发明的另一目的在于提供上述通式I化合物的制备方法；
本发明的又一目的在于提供包含通式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物；
本发明的再一目的在于提供通式I化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗继发性闭经(Secondary amenorrhea)、功能性出血紊乱、子宫肌瘤、子宫内膜异位症、卵巢多囊综合症、乳腺癌、避孕、引产、终止妊娠等症状或疾病的药物中的用途。
本发明提供的非甾体类孕激素受体调节剂或其药学上可接受的盐具有如下通式I的结构：
其中：
R1为C1～18烷基，苄基，卤素，OR，SR，NR2，NO2，CN，CF3，任选被R6、R7和R8取代的C3～7环烷基，任选被R6、R7和R8取代的芳环，或任选被R6、R7和R8取代的芳杂环，或任选被R6、R7和R8取代的稠环芳烃，其中R为H、C1～6烷基、CF3、环烷基、芳环或芳杂环；R2和R3各为H，C1～18烷基，苄基，卤素，OR，SR，NR2，NO2，CN，CF3，任选被R6、R7和R8取代的C3～7环烷基，任选被R6、R7和R8取代的芳环，或任选被R6、R7和R8取代的芳杂环，或任选被R6、R7和R8取代的稠环芳烃，其中R为H、C1～6烷基、CF3、环烷基、芳环或芳杂环；
R4和R5各为H，C1～6烷基，苄基，任选被R6、R7和R8取代的C3～7环烷基，任选被R6、R7和R8取代的芳环，任选被R6、R7和R8取代的芳杂环，或(CHR)n，n是1～3的整数，其中R的定义如上所述；
其中R6、R7和R8各为H、C1～18烷基、苄基、卤素、芳环、芳杂环、OR、SR、NR2、NO2、CN、CF3、COOR、CONR2、CONHR、COR或SO2NR2，其中R的定义如上所述。
本发明提供的通式I化合物，优选R2和R5各为H；该化合物的具体结构式如下：
对于本发明的通式I化合物或其药学上可接受的盐，当分子中存在手性碳时，其为消旋体或光学活性体。
本发明提供的通式I化合物，在R5为H时，可用下述方法来制备：以芳香酮或脂肪酮、芳香醛或脂肪醛和有机胺为原料，在极性溶剂(例如：乙醇、甲醇、异丙醇等)和催化量浓盐酸或氯化氢的饱和醇溶液(如：乙醇、甲醇等)中，经Mannich反应，得到Mannich碱盐酸盐，用适量碱中和，得Mannich碱，反应温度-5～50℃，反应时间0.5～48小时，反应收率10～99％。
其中对R1、R2、R3、R4的定义如上所述。
本发明的通式I化合物可与任何合适的酸通过药学上常规成盐的方法得到其药物学上可接受的盐，例如，所述的酸为无机酸，如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等；有机酸，诸如甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、烷基磺酸(如甲基磺酸、乙基磺酸等)、芳基磺酸(如苯磺酸、对甲苯磺酸等)等均可使用。
本发明提供的药物组合物包括治疗有效量的一种或多种通式I化合物或其药学上可接受的盐，该药物组合物可进一步含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明所提供的药物组合物其理想的比例是，通式I化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分占总重量比50％～99.5％，其余部分为占总重量比50％以下。
本发明的通式I化合物或其药学上可接受的盐具有PR拮抗活性，因而可用于制备预防和/或治疗继发性闭经、功能性出血紊乱、子宫肌瘤、子宫内膜异位症、卵巢多囊综合症、乳腺癌、避孕、引产、终止妊娠等症状或疾病的药物。
附图说明
图1为代表性化合物对受孕酮调节的小鼠子宫蜕膜化的抑制作用实验结果图示。
具体实施方式
为了阐明本发明内容且不受其局限，对本发明分成以下几个小节进行详细描述。
定义
除非另有定义，本发明所用的技术和科学上的术语，与本发明所属领域的通用技术的一般理解具有相同意义。本处提到的来源于基因库和其他数据库的所有专利、申请、公布的申请和其他出版物和序列被全面收入引用作为参考。如果本节阐明的定义与本专利参用的来源于基因库和其他数据库的所有专利、申请、公布的申请和其他出版物和序列被收入和引用的定义阐述相反，或不一致时，以本节阐明的定义为准。
本文所用，“一”或“一个”指“至少一个”或“一个或多个”。
本文所用，“继发性闭经”指一类曾有月经但后来停经的症状。
本文所用，“功能性出血紊乱”指一类功能失调性子宫出血病，即由于卵巢功能失调而引起的子宫出血，简称“功血”。
本文所用，“子宫肌瘤”指一类主要由子宫平滑肌细胞增生而形成的，含有少量结缔组织纤维的良性妇科肿瘤。
本文所用，“子宫内膜异位症”指一类子宫内膜不在其正常部位，而出现在人体中的任何其他部位的疾病。
本文所用，“卵巢多囊综合症”指一类以慢性无排卵、闭经或月经稀发、不孕、肥胖、多毛和卵巢多囊性增大为临床特征的综合症候群。
本文所用，“乳腺癌”指一类乳腺导管上皮细胞在各种内外致癌因素的作用下，细胞失去正常特性而异常增生，以致超过自我修复的限度而发生癌变的疾病。
本文所用的用于治疗某一特定疾病的化合物的“有效量”指足够改善或在某种程度上减轻与此病相伴的症状的量。这一剂量可以单一剂量给药，也可按照治疗方案给药。这一剂量可治愈疾病，但典型的是为了改善该症状而给药。为改善症状重复给药可能是需要的。
本发明的PR拮抗剂可含有不对称碳，且本发明的一些化合物可含有一个或多个不对称中心，并因此可以有光学异构体和非对映体。虽然式I并未以立体化学显示，但本发明包括此类光学异构体和非对映体；以及外消旋的和拆解的对映体纯R和S立体异构体；以及R和S立体异构体的其他混合物和它们药学上可接受的盐。
本文所用，“药物学上可接受的盐、酯或其他衍生物”包括本领域技术人员用已知方法易于制备的任何盐、酯或衍生物。这样衍生和生成的化合物可对动物和人给药，不具有毒性作用。该化合物或是具有药物活性，或是前体药物。
本文所用，“治疗”指疾病和症状用任何方式得以改善，或其他有益的改变。治疗也包括本发明化合物在药物上的应用。
本文所用，给予某一特定药物组合物“改善”某一特定疾病的症状是指任何减轻，无论永久的、临时的、长时期的、短暂的，都能归因于或与该药物组合物的施用有关。
本文所用，“基本上纯”是指足够均匀，通过本领域技术人员为评价纯度使用的标准分析方法探测不出杂质，所述标准分析方法有如薄层层析法(TLC)，凝胶电泳和高效液相色谱法(HPLC)。或者足够纯也指即使进一步纯化也不能改变该物质可探测到的理化特性，例如酶活性和生物活性。用于纯化化合物制得基本上化学纯的方法，是本领域技术人员所公知的。然而基本上化学纯的化合物可以是立体异构体或同分异构体的混合物。在这种情况下，进一步纯化也许会增加化合物的比活性。
本文所用，“前体药物”是指一种体内给药的化合物，该化合物可被代谢，或转化为生物学上、药物学上或治疗学上的活性形式。为了制造前体药物，药物活性化合物将被修饰，使该活性化合物通过代谢过程再产生。药物前体可被设计成改变其代谢稳定性，或运输特性的前体，以掩盖其副作用或毒性，改良药物的味觉，或改变其他特性。凭借药代动力学及药物体内代谢的知识，一旦药物学上活性化合物为已知，本领域技术人员就可以设计出该化合物的前体药物。[参见Medicinal Chemistry A Biochemical Approach，Oxford University Press，New York，1985，pages 388-392]。
术语“基本上”相同或均匀或相似，按照本领域技术人员对相关技术的理解可在上下文中有所改变，并且一般为至少70％，优选为至少80％，更优为至少90％，最优为至少95％相同。
这里所用的“组合物”指任何混合物。可以是溶液、混悬液、液体、粉末、油膏、水性的、非水性的或它们的任何组合。
这里所用的“联合”指两种或多种之间的任何联合。
这里使用的术语“对象”包括人和动物，例如，狗，猫，牛，猪，啮齿动物等。有经验的实施者应可理解对象为适于并愿意对与孕激素和/或孕激素受体功能调节相关的继发性闭经、功能性出血紊乱、子宫肌瘤、子宫内膜异位症、卵巢多囊综合症、乳腺癌、避孕、引产、终止妊娠等症状或疾病进行治疗和预防。
这里使用的任何保护性基团，氨基酸和其他化合物的缩写，与它们通用的、公认的缩写或IUPAC-IUB委员会颁布生化命名一致，除非特别说明。
配方和剂量
根据本发明，本发明的化合物单独或与其它药剂、载体或赋形剂联合，为任何合适的给药途径制定制剂，例如腔内注射、皮下注射、静脉内注射、肌内注射、真皮内注射、口服或局部用药。本方法可以使用注射给药制剂，以单剂量的形式在安瓿，或多剂量容器中与添加的缓冲剂注射给药。制剂可采取以下形式如混悬液、溶液或在油性或水性媒介中的乳液。制剂可以含有配方试剂如混悬剂、稳定剂和/或分散剂。此外，使用前，活性成分可以粉末形式与合适的载体，无菌无热源水或其他溶剂构成剂型。本发明的局部用药可采用泡沫，凝胶，软膏，油膏，转皮膜片，或膏状物。
本发明中可以使用的用于给药的药用组合物和方法包括，但不局限于，美国专利5,736,154、6,197,801 B1、5,741,511、5,886,039、5,941,868、6,258,374B1和5,686,102所报道的内容。
治疗或预防的剂量大小会因病情的严重性和给药途径而有所变化。剂量和用药频度会因年龄、体重、健康状况和病人个体反应不同而不同。
需要指出的是(诊治医生也应知道)，根据毒性和副反应，必须采取必要措施终止、中断或降低治疗剂量。相反，如果临床反应不明显(排除毒性和副反应)，医生应适当调整治疗方案，提高剂量。
任何合适的给药途径均可被采用。剂型包括片剂，锭剂，豆状胶囊，分散剂，悬浮剂，溶液，胶囊，膜片及类似物等。
在实际应用中，本发明的化合物，单独或与其他制剂联合，可以按照一般药物学混合技术与药物载体或赋形剂，例如β-环糊精和2-羟丙基-β-环糊精紧密混和。根据投药的需要，可采用通用载体、局部或非肠道途径的特殊载体。制备非肠道剂型，例如静脉内注射或灌输的组合物，可采用类似的药物媒质，本领域技术人员所公知的水，乙二醇，油，缓冲剂，糖，防腐剂，脂质体等。这种非肠道组合物的例子包括，但不限制于5％W/V的右旋糖，生理盐水或其他溶液。本发明的化合物的总剂量，单独或和其他制剂联合给药，可用小瓶静脉注射液给药，体积大约从1毫升到2000毫升。根据给药的总剂量，稀释液量也会不同。
本发明还提供了实现治疗方案的药盒。该药盒将有效剂量的本发明的化合物以药物学上可接受的形式单独或与其他试剂联合，包含在一个或多个容器中。优选的药物形式是与无菌盐水，右旋糖溶液，缓冲溶液，或其他药物学上可接受的无菌液体合用。或者，组合物可被冻干或干燥；在这种情况下，药盒任选地进一步将一种药物学上可接受的溶液，优选无菌的溶液包含在一个容器中，以重新组成复合物形成用于注射目的的溶液。典型的药物学上可接受的溶液是盐水溶液和右旋糖溶液。
在另一个实施方案中，本发明的药盒进一步包含用于注射组合物的优选以无菌形式包装的针或针筒和/或包装的酒精垫。可任选地包括供医生或患者使用的说明书。
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。
制备实施例
实施例1
3-环己基-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲基苯基)-1-丙酮的合成
具体制备方法：将1mmol 4-硝基苯胺溶于1～3ml无水乙醇中，加入1mmol环己醛，1mmol 4-甲基苯乙酮，室温搅拌溶解，于0℃～55℃加入20～100μL(催化量)的浓盐酸或盐酸的饱和乙醇溶液，有沉淀产生，在0℃～55℃搅拌8～48h，放置冰箱过夜，抽滤，固体用少量乙醇洗涤，得粗产物。用无水乙醇或丙酮重结晶得纯品。收率50％～99％.
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.95(2H，d，J＝8.5)，7.87(2H，d，J＝8.1)，7.33(2H，d，J＝8.2)，7.15(1H，d，J＝9.2，NH)，6.64(2H，d，J＝9.5)，4.06(1H，d，J＝8.6)，3.24(2H，t)，2.07(3H，s)，1.54～1.80(6H，m)，1.03～1.21(5H，m)；桔黄色固体，熔点为148～152℃(128℃)。
实施例2
3-环己基-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-溴苯基)-1-丙酮的合成
具体制备方法：除了用4-溴苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.95(2H，d，J＝8.7)，7.90(2H，d，J＝8.7)，7.73(2H，d，J＝8.3)，6.64(2H，d，J＝9.1)，4.02(1H，q，J＝11.7，5.9)，3.26(2H，d，J＝6.3)，1.56～1.79(6H，m)，1.03～1.20(5H，m)；黄色固体，熔点为：161～162℃(159℃)。
实施例3
3-环己基-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-氟苯基)-1-丙酮的合成
具体制备方法：除了用3-氟苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.95(2H，d，J＝8.4)，7.83(1H，d，J＝7.3)，7.75(1H，d，J＝9.2)，7.48～7.62(2H，m)，7.13(d，NH)，6.65(2H，d，J＝9.0)，4.05(1H，d，J＝4.4)，3.30(2H，d，J＝5.9)，1.60～1.80(6H，m)，1.06～1.22(5H，m)；桔黄色固体，熔点为：131～133℃(105℃)。
实施例4
3-环己基-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-氯苯基)-1-丙酮的合成
具体制备方法：除了用4-氯苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.93～7.99(4H，q)，7.59(2H，d，J＝8.7)，6.63(2H，d，J＝9.4)，4.03(1H，dd，J＝12.5，5.9)，3.27(2H，d，J＝6.2)，1.57～1.79(6H，m)，1.04～1.17(5H，m)；黄色固体，熔点：151～154℃(147℃)。
实施例5
3-环己基-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-1-丙酮的合成
具体制备方法：除了用4-甲氧基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 7.93～7.96(4H，t)，7.13(NH，d)，7.04(2H，d，J＝8.8)，6.63(2H，d，J＝9.4)，4.04(1H，dd，J＝9.4，5.6)，3.84(3H，s)，3.20(2H，d，J＝6.2)，1.51～1.79(6H，m)，1.00～1.17(5H，m)；黄色固体，熔点：152～153℃(150℃)。
实施例6
3-环己基-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-1-丙酮的合成
具体制备方法：除了用3-甲氧基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.93(2H，d，J＝9.1)，7.57(1H，d，J＝7.7)，7.41～7.47(2H，q，J＝13.2，8.1)，7.21(1H，dd，J＝8.25，8.3)，7.13(NH，d)，6.63(2H，d，J＝9.6)，4.05(1H，t，J＝5.9，5.8)，3.80(3H，s)，3.25(2H，d，J＝6.2)，1.56～1.79(6H，m)，0.98～1.14(5H，m)；黄色固体，熔点：131～133℃(130℃)。
实施例7
3-环己基-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-氰基苯基)-1-丙酮的合成
具体制备方法：除了用4-氰基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.09(2H，d，J＝8.6)，8.98(2H，d，J＝8.7)，7.93(2H，q，J＝9.0)，7.11(NH，d)，6.61(2H，d，J＝9.4)，4.03(1H，t，J＝6.8，5.2)，3.3(2H，t，J＝4.9，3.0)，1.55～1.77(6H，m)，1.03～1.20(5H，m)；桔黄色固体，熔点：146～147℃(145℃)。
实施例8
3-(4-三氟甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-氯苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用4-三氟甲基苯甲醛代替环己醛，用3-氯苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.94～8.01(4H，m)，7.69～7.75(5H，m)，7.58(1H，t，J＝7.8)，6.62～6.65(2H，d，J＝9.2)，5.27(1H，dd，J＝9.2，3.6)，3.81(1H，dd，J＝17.7，9.0)，3.50(1H，dd，J＝18.0，3.8)；黄色固体，熔点：159～161℃(155℃)。
实施例9
3-(4-三氟甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-甲基苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用4-三氟甲基苯甲醛代替环己醛，用3-甲基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.95(2H，d，J＝9.3)，7.65～7.80(6H，m)，7.39～7.50(2H，m)，6.59～6.65(2H，q)，5.28(1H，dd，J＝9.1，3.8)，3.78(1H，dd，J＝9.0，17.9)，3.39～3.48(1H，dd，J＝17.9，3.9)，2.32(3H，s)；黄色固体，熔点：167～169℃(126℃)。
实施例10
3-(4-三氟甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用4-三氟甲基苯甲醛代替环己醛，用3-甲氧基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.95～7.98(2H，d，J＝9.3)，7.69～7.75(4H，q，J＝9.0，1.9)，7.60(1H，d，J＝7.5)，7.43～7.49(2H，q，J＝7.9，2.6)，7.23(1H，dd，J＝17.7，2.7)，6.62～6.66(2H，d，J＝9.3)，5.29(1H，dd，J＝9.0，3.6)，3.82(3H，s)，3.78(1H，dd，J＝18.1，9.0)，3.49(1H，dd，J＝18.0，4.0)；黄色固体，熔点：169～171℃(152℃)。
实施例11
3-(4-三氟甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用4-三氟甲基苯甲醛代替环己醛，用4-甲氧基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.93～7.98(4H，q，J＝8.9，5.4)，7.67～7.74(4H，q，J＝10.8，8.6)，7.05(2H，d，J＝9.3)，6.63(2H，d，J＝9.4)，5.27(1H，dd，J＝8.7，4.2)，3.84(3H，s)，3.73(1H，dd，J＝17.7，9.1)，3.39(1H，dd，J＝17.8，4.2)；淡黄色固体，熔点：98～100℃(92℃)。
实施例12
3-(4-三氟甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-硝基苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用4-三氟甲基苯甲醛代替环己醛，用4-硝基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.01(2H，d，J＝8.3)，7.96(2H，d，J＝9.5)，7.67～7.74(4H，q，J＝12.1，8.7)，7.61(2H，d，J＝8.8)，6.63(2H，d，J＝9.3)，5.27(1H，dd，J＝9.0，3.4)，3.78(1H，dd，J＝18.1，9.1)，3.49(1H，dd，J＝18.2，4.0)；黄色固体，熔点：190～192℃(188℃)。
实施例13
3-(4-三氟甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-氰基苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用4-三氟甲基苯甲醛代替环己醛，用4-氰基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.15(2H，d，J＝8.4)，8.03(2H，d，J＝8.0)，7.97(2H，d，J＝9.2)，7.69～7.76(4H，q，J＝12.3，8.5)，6.63(2H，d，J＝9.2)，5.28(1H，dd，J＝9.2，3.5)，3.83(1H，dd，J＝18.1，9.4)，3.54(1H，dd，J＝18.0，3.7)；亮黄色固体，熔点：191～193℃(188℃)。
实施例14
3-(4-三氟甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-氰基苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用4-三氟甲基苯甲醛代替环己醛，用3-氰基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.49(1H，s)，8.27(1H，d，J＝8.0)，8.12(1H，d，J＝8.0)，7.96(2H，d，J＝8.7)，7.69～7.78(5H，m)，6.63(2H，d，J＝9.3)，5.27(1H，dd，J＝9.5，3.4)，3.85(1H，dd，J＝18.3，9.6)，3.52(1H，dd，J＝17.95，3.4)；黄色固体，熔点：152～153℃(139℃)。
实施例15
3-(4-三氟甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-三氟甲基苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用4-三氟甲基苯甲醛代替环己醛，用3-三氟甲基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.27～8.32(2H，t，J＝8.2，4.4)，8.04(1H，d，J＝8.3)，7.97(2H，d，J＝8.8)，7.82(1H，d，J＝7.9)，7.71～7.78(4H，q)，6.64(2H，d，J＝9.2)，5.31(1H，dd，J＝9.2，3.6)，3.90(1H，dd，J＝18，9.1)，3.55～3.63(1H，dd，J＝18.1，3.6)；黄色固体，熔点：153～155℃(149℃)。
实施例16
3-(3-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲基苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用3-甲基苯甲醛代替环己醛之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.87～7.95(4H，q，J＝8.2，8.1)，7.33(2H，d，J＝8.1)，7.19～7.27(3H，m)，7.05(1H，d，J＝6.0)，6.61(2H，d，J＝9.2)，5.11(1H，dd，J＝9.2，3.9)，3.70(1H，dd，J＝17.6，9.2)，3.34(1H，dd，J＝17.7，3.7)，2.37(3H，s)，2.28(3H，s)；黄色固体，熔点：138～140℃(135℃)。
实施例17
3-(3-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-氟苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用3-甲基苯甲醛代替环己醛，用4-氟苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.05～8.10(2H，m)，7.95(2H，d，J＝9.6)，7.32～7.38(2H，t，J＝8.8，8.9)，7.20～7.28(3H，q)，7.06(1H，d，J＝6.1)，6.61(2H，d，J＝9.5)，5.12(1H，dd，J＝9.5，3.8)，3.73(1H，dd，J＝17.8，9.4)，3.38(1H，dd，J＝17.7，4.0)；黄色固体，熔点：143～145℃(134℃)。
实施例18
3-(3-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-氟苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用3-甲基苯甲醛代替环己醛，用3-氟苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.94～7.97(2H，d，J＝8.8)，7.85(1H，d，J＝7.6)，7.74～7.78(1H，t，J＝9.4，2.3)，7.48～7.63(2H，m)，7.21～7.29(3H，m)，7.07(1H，d，＝6.1)，6.61～6.64(2H，d，J＝9.6)，5.13(1H，dd，J＝9.6，3.7)，3.76(1H，dd，J＝17.9，9.6)，3.42(1H，dd，J＝17.9，3.9)，2.30(3H，s)；黄色固体，熔点：128～130℃(127℃)。
实施例19
3-(3-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用3-甲基苯甲醛代替环己醛，用3-甲氧基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.90～7.93(2H，d，J＝9.0)，7.55(1H，d，J＝7.6)，7.39～7.44(2H，q，J＝8.1，5.1，2.7)，7.17～7.25(4H，m)，7.03(1H，d，J＝6.5)，7.57～6.60(2H，d，J＝9.5)，5.10(1H，dd，J＝9.0，4.3)，3.78(3H，s)，3.69(1H，dd，J＝17.7，9.0)，3.37(1H，dd，J＝17.7，4.0)，2.25(3H，s)；黄色固体，熔点：125～127℃(125℃)。
实施例20
3-(3-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-氯苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用3-甲基苯甲醛代替环己醛，用3-氯苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.93～7.98(4H，m)，7.71～7.74(1H，m)，7.57(1H，t，J＝8.0)，7.29(1H，s)，7.23～7.25(2H，d，J＝6.0)，7.07(1H，d，J＝6.0)，6.62(2H，d，J＝8.8)，5.11(1H，dd，J＝9.2，3.9)，3.76(1H，dd，J＝17.8，9.4)，3.39(1H，dd，J＝17.9，3.9)，2.30(3H，s)；黄色固体，熔点：132～134℃(113℃)。
实施例21
3-(3-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-硝基苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用3-甲基苯甲醛代替环己醛，用4-硝基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.33～8.37(2H，d，J＝8.8)，8.20～8.24(2H，d，J＝9.1)，7.94～7.97(2H，d，J＝9.1)，7.21～7.29(3H，q)，7.08(1H，d，J＝4.3)，6.60～6.63(2H，d，J＝9.2)，5.13(1H，dd，J＝9.4，3.9)，3.81(1H，dd，J＝18.0，9.4)，3.50(1H，dd，J＝18.1，3.8)，2.30(3H，s)；黄色固体，熔点：197～200℃(178℃)。
实施例22
3-(3-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-溴苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用3-甲基苯甲醛代替环己醛，用4-溴苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.89～7.96(4H，m)，7.71～7.76(2H，m)，7.19～7.27(3H，m)，7.06(1H，t)，6.61(2H，d，J＝9.1)，5.11(1H，dd，J＝9.1，3.8)，3.73(1H，dd，J＝17.4，9.3)，3.38(1H，dd，J＝17.6，3.9)，2.28(3H，s)；黄色固体，熔点：159～161℃(154℃)。
实施例23
3-(3-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲基苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用3-噻吩基甲醛代替环己醛之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ7.99～8.04(2H，m)，7.78～7.81(2H，d，J＝8.5)，7.29(1H，q，J＝2.9)，7.26(1H，s)，7.23(1H，s)，7.18(1H，q)，7.06(1H，q，J＝5.1，1.3)，6.53～6.60(2H，m)，5.25(1H，t，J＝6.3，5.8)，3.45～3.61(2H，m)；黄色固体，熔点：136～138℃(134℃)。
实施例24
3-(3-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-甲基苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用3-噻吩基甲醛代替环己醛，用3-甲基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ8.02～8.07(2H，m)，7.69～7.71(2H，d，J＝6.0)，7.31～7.43(3H，m)，7.20(1H，d，J＝2.5)，7.08(1H，d，J＝4.5)，6.55～6.60(2H，m)，5.27(1H，t，J＝6.3，5.9)，3.49～3.64(2H，m)；黄色固体，熔点：160～162℃(152℃)。
实施例25
3-(3-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-氯苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用3-噻吩基甲醛代替环己醛，用4-氯苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ7.93～8.02(4H，m)，7.59～7.62(2H，m)，7.49(1H，q，J＝4.9，3.0)，7.44(1H，d，J＝1.8)，7.18(1H，q，J＝5.0，1.1)，6.64～6.69(2H，m)，5.29(1H，dd，J＝8.6，4.2)，3.74(1H，dd，J＝17.6，8.8)，3.51(1H，dd，J＝17.6，4.0)；土黄色固体，熔点：169～170℃(167℃)。
实施例26
3-(3-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用3-噻吩基甲醛代替环己醛，用4-甲氧基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ7.93～7.98(4H，m)，7.49(1H，q，J＝5.1，3.2)，7.43(1H，s)，7.18(1H，q，J＝4.9，1.3)，7.03～7.06(2H，d，J＝9.1)，6.65～6.69(2H，d，J＝9.3)，5.30(1H，dd，J＝8.9，4.4)，3.84(3H，s)，3.68(1H，dd，J＝17.3，8.9)，3.40(1H，dd，J＝8.8，4.4)；土黄色固体，熔点：135～137℃(119℃)。
实施例27
3-(4-氰基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-溴苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用4-氰基苯甲醛代替环己醛，用4-溴苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.91～7.98(4H，m)，7.83～7.86(2H，d，J＝8.0)，7.74～7.78(2H，m)，7.67～7.70(2H，d，J＝8.4)，6.62～6.65(2H，d，J＝9.2)，5.27(1H，dd，J＝9.1，3.7)，3.78(1H，dd，J＝18.2，9.3)，3.46(1H，dd，J＝17.8，3.9)；黄色固体，熔点：181～183℃(179℃)。
实施例28
3-(3-氟苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-溴苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用3-氟苯甲醛代替环己醛，用4-溴苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.92～7.98(4H，t，J＝9.1)，7.74～7.77(2H，d，J＝8.5)，7.39(1H，m)，7.29～7.33(2H，t，J＝9.4，2.6)，7.09(1H，t，J＝8.6，7.5)，6.61～6.66(2H，d，J＝9.2)，5.19(1H，dd，J＝9.1，4.4)，3.75(1H，dd，J＝18.1，9.3)，3.43(1H，dd，J＝17.2，3.6)；黄色固体，熔点：172～174℃(165℃)。
实施例29
3-(3-氟苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-甲基苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用3-氟苯甲醛代替环己醛，用3-甲基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.93～7.97(2H，d，J＝9.2)，7.74～7.80(2H，q，J＝4.55.9)，7.36～7.48(3H，m)，7.29～7.33(2H，t，J＝9.3，2.5)，7.05～7.11(1H，q，J＝7.8，1.9)，6.62～6.65(2H，d，J＝9.4)，5.20(1H，dd，J＝8.9，3.9)，3.75(1H，dd，J＝18.0，9.1)，3.42(1H，dd，J＝17.6，4.0)，2.37(3H，s)；黄色固体，熔点：163～165℃(161℃)。
实施例30
3-(3-氟苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲基苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用3-氟苯甲醛代替环己醛之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.96(2H，d，J＝9.1，8.2)，7.89(2H，d，J＝)，7.29～7.43(5H，m)，7.04～7.11(1H，m)，6.65(2H，q，J＝12.1，2.8)，5.21(1H，dd，J＝9.1，4.2)，3.73(1H，dd，J＝17.5，9.1)，3.41(1H，dd，J＝17.8，4.4)，2.38(3H，s)；黄色固体，熔点：149～152。
实施例31
3-(3-氟苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-氯苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用3-氟苯甲醛代替环己醛，用3-溴苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.91～7.98(4H，m)，7.70(1H，m)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.36(1H，m)，7.27～7.30(2H，t，J＝7.9，2.3)，7.05(1H，m)，6.59～6.62(2H，d，J＝9.1)，5.16(1H，m)，3.75(1H，dd，J＝18.4，9.3)，3.43(1H，dd，J＝17.5，3.5)；黄色固体，熔点：162～163℃(135℃)。
实施例32
3-(3-氟苯基)-3-(4-硝基-3-三氟甲基苯胺基)-1-(4-甲基苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用3-氟苯甲醛代替环己醛，用4-硝基-3-三氟甲基苯胺代替4-硝基苯胺之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.00～8.03(1H，d，J＝9.0)，7.89(1H，d，J＝8.1)，7.31～7.44(5H，m)，7.06～7.12(2H，q，J＝8.3，7.7，2.4)，6.80(1H，dd，J＝9.6，2.5)，5.24(1H，dd，J＝8.9，3.8)，3.73(1H，dd，J＝17.7，9.5)，3.42(1H，dd，J＝18.1，4.2)，2.38(3H，s)；黄色固体，熔点：161～163℃(152℃)。
实施例33
3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲基苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用3，4，5-三甲氧基苯甲醛代替环己醛之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.95～7.98(2H，d，J＝9.1)，7.88～7.91(2H，d，J＝7.8)，7.33～7.36(2H，d，J＝8.2)，6.80(2H，s)，6.65～6.68(2H，d，J＝9.2)，5.10(1H，dd，J＝9.0，3.3)，3.76(6H，s)，3.70(1H，dd，J＝17.7，9.4)，3.62(3H，s)，3.35(1H，dd，J＝17.5，3.8)，2.38(3H，s)；淡黄色固体，熔点：106～108℃(99℃)。
实施例34
3-(3，4-二甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-甲基苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用3，4-二甲基苯甲醛代替环己醛，用3-甲基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.92～7.95(2H，t，J＝8.6，0.7)，7.75～7.78(2H，d，J＝8.3)，7.38～7.47(2H，m)，7.22(1H，s)，7.15(1H，d，J＝8.9)，7.08(1H，d，J＝7.9)，6.59～6.62(2H，d，J＝8.8)，5.07(1H，dd，J＝9.2，4.2)，3.70(1H，dd，J＝17.8，9.2)，3.34(1H，dd，J＝17.5，4.0)，2.37(3H，s)，2.16～2.19(6H，d，J＝8.0)；黄色固体，熔点：136～138℃(133℃)。
实施例35
3-(4-甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-甲基苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用4-甲氧基苯甲醛代替环己醛，用3-甲基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.93～7.97(2H，m)，7.75～7.78(2H，d，J＝9.0)，7.37～7.48(4H，m)，6.89～6.92(2H，d，J＝8.2)，6.60～6.63(2H，d，J＝9.4)，5.11(1H，dd，J＝8.4，3.9)，3.72(3H，s)，3.70(1H，dd，J＝17.4，8.9)，3.37(1H，dd，J＝17.5，4.3)，2.38(3H，s)；黄色固体，熔点：131～133℃(130℃)。
实施例36
3-(4-硝基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-甲基苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用4-硝基苯甲醛代替环己醛，用3-甲基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.21～8.24(2H，d，J＝8.3)，7.94～7.97(2H，d，J＝8.6)，7.75～7.81(4H，q，J＝9.1，0.9)，7.40～7.49(2H，m)，6.63～6.66(2H，d，J＝9.3)，5.33(1H，dd，J＝9.2，3.9)，5.80(1H，dd，J＝18.0，9.5)，3.50(1H，d，J＝4.0)，2.38(3H，s)；黄色固体，熔点：210～211℃(184℃)。
实施例37
3-(3，4-二氯苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-甲基苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用3，4-二氯苯甲醛代替环己醛，用3-甲基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.95～7.98(2H，d，J＝9.2)，7.76～7.80(3H，t，J＝12.7，1.6)，7.60～7.63(1H，d，J＝8.4)，7.39～7.49(3H，m)，6.64～6.67(2H，d，J＝9.4)，5.21(1H，dd，J＝9.2，4.2)，3.75(1H，dd，J＝18.0，9.3)，3.48(1H，d，J＝4.4)，2.38(3H，s)；黄色固体，熔点：150～153℃(144℃)。
实施例38
3-(3-溴苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-甲基苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用3-溴苯甲醛代替环己醛，用3-甲基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.93～7.96(2H，d，J＝8.8)，7.75～7.79(2H，d，J＝11.5)，7.66(1H，s)，7.27～7.49(5H，m)，6.61～6.64(2H，d，J＝9.1)，5.17(1H，dd，J＝9.0，4.1)，3.72(1H，dd，J＝18.0，9.5)，3.38(1H，d，J＝4.1)，2.36(3H，s)；黄色固体，熔点：95～97℃(88℃)。
实施例39
3-(4-氟苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-氯苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用4-氟苯甲醛代替环己醛，用3-氯苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.92～7.98(4H，m)，7.72(1H，m)，7.48～7.59(3H，m)，7.14～7.20(2H，t，J＝8.9)，6.60～6.63(2H，d，J＝9.2)，5.16(1H，dd，J＝8.8，3.7)，3.76(1H，dd，J＝17.8，9.1)，3.45(1H，d，J＝3.9)；黄色固体，熔点：184～185℃(182℃)。
实施例40
3-苯基-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-氯苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用苯甲醛代替环己醛，用3-氯苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.94～7.99(4H，m)，7.73(1H，m)，7.58(1H，t，J＝7.9)，7.46～7.49(2H，d，J＝7.3)，7.34～7.39(2H，t，J＝7.6)，7.26(1H，t，J＝7.4)，6.61～6.64(2H，d，J＝9.2)，5.16(1H，dd，J＝9.1，4.1)，3.78(1H，dd，J＝7.9，9.5)，3.47(1H，d，J＝3.9)；黄色固体，熔点：195～196℃(193℃)。
实施例41
3-(3-溴苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-氯苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用3-溴苯甲醛代替环己醛，用3-氯苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.95～8.01(4H，m)，7.70～7.75(2H，m)，7.58(1H，t，J＝8.0)，7.45～7.52(2H，m)，7.33(1H，t，J＝7.7)，6.64～6.67(2H，d，J＝9.2)，5.19(1H，dd，J＝9.6，4.0)，3.79(1H，dd，J＝8.2，9.3)，3.49(1H，d，J＝3.7)；黄色固体，熔点：163～165℃(162℃)。
实施例42
3-环己基-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-氟苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用4-氟苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.03～8.08(2H，q，J＝8.7，5.8)，7.93～7.96(2H，d，J＝9.0)，7.32～7.3 8(2H，t，J＝8.9)，6.62～6.65(2H，d，J＝9.1)，4.04(1 H，dd，J＝11.5，6.0)，3.26～3.28(2H，d，J＝6.2)，1.57～1.80(6H，m)，1.05～1.22(5H，m)；黄色固体，熔点：163～164℃(162℃)。
实施例43
3-(4-三氟甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(2-噻吩基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用4-三氟甲基苯甲醛代替环己醛，用2-噻吩基乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.00～8.03(2H，m)，7.94～7.97(2H，d，J＝8.6)，7.68～7.75(4H，q，J＝10.5，8.8)，7.26(1H，t，J＝4.6)，6.63～6.66(2H，d，J＝9.5)，5.27(1H，dd，J＝8.9，4.2)，3.72(1H，dd，J＝17.4，9.3)，3.40(1H，d，J＝4.3)；淡黄色固体，熔点：144～146℃(142℃)。
实施例44
3-(3-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(2-噻吩基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用3-甲基苯甲醛代替环己醛，用2-噻吩基乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.00～8.02(2H，m)，7.93～7.96(2H，d，J＝9.1)，7.20～7.28(4H，m)，7.07(1H，d，J＝6.2)，6.62～6.65(2H，d，J＝9.3)，5.11(1H，dd，J＝9.3，4.2)，3.67(1H，dd，J＝17.2，9.6)，3.34(1H，dd，J＝17.0，4.0)，2.29(3H，s)；淡黄色固体，熔点：113～115℃(111℃)。
实施例45
3-(3-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(2-噻吩基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用3-噻吩基甲醛代替环己醛，用2-噻吩基乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.00～8.02(2H，m)，7.93～7.95(2H，d，J＝9.1)，7.49～7.51(1H，q，J＝，4.9，2.9)，7.44～7.45(1H，d，J＝2.7)，7.26(1H，m)，7.19(1H，dd，J＝5.0，1.3)，6.67～6.70(2H，d，J＝9.1)，5.29(1H，dd，J＝8.8，4.3)，3.67(1H，dd，J＝16.9，9.3)，3.44(1H，dd，J＝，17.0，4.7)；淡黄色固体，熔点：150～151℃(128℃)。
实施例46
3-环己基-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲硫苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用4-甲硫基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.88～7.96(4H，q，J＝9.2，8.1)，7.35～7.38(2H，d，J＝8.5)，6.63～6.67(2H，d，J＝9.0)，4.04(1H，q，J＝11.0，5.5)，3.22～3.24(2H，d，J＝6.2)，1.52～1.81(6H，m)，1.01～1.18(5H，m)；淡黄色固体，熔点：172～173℃(169℃)。
实施例47
3-(3-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲硫苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用3-噻吩基甲醛代替环己醛，用4-甲硫基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.89～7.98(4H，q，J＝6.3，9.1)，7.50(1H，m)，7.44(1H，s)，7.35～7.38(2H，d，J＝9.2)，7.17(1H，d，J＝5.0)，6.67(2H，d，J＝9.1)，5.29(1H，dd，J＝4.4，8.6)，3.69(1H，dd，J＝17.6，8.4)，3.44(1H，dd，J＝，17.6，4.3)；黄色固体，熔点：172～173℃(167℃)。
实施例48
3-(3-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲硫苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用3-甲基苯甲醛代替环己醛，用4-甲硫基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.89～7.96(4H，q，J＝9.4，8.5)，7.75(NH，d)，7.35～7.38(2H，d，J＝8.7)，7.20～7.28(3H，q，J＝5.9)，7.06(1H，d，J＝3.9)，6.60～6.63(2H，d，J＝9.0)，5.10(1H，dd，J＝8.8，3.9)，3.68(1H，dd，J＝17.5，9.4)，3.33(1H，dd，J＝17.2，，4.2)，2.29(3H，s)黄色固体，熔点：151～153℃(150℃)。
实施例49
3-(3-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3，4-二甲氧基苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用3-甲基苯甲醛代替环己醛，用3，4-二甲氧基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.93～7.96(2H，d，J＝8.7)，7.66(1H，d，J＝8.5)，7.45(1H，d，J＝1.3)，7.19～7.28(3H，t，J＝9.7，6.3，7.7)，7.05～7.08(2H，t，J＝4.3)，6.60～6.64(2H，d，J＝9.1)，5.12(1H，dd，J＝8.8，4.3)，3.85(3H，s)，3.81(3H，s)，3.68(1H，dd，J＝17.0，9.0)，3.34(1H，dd，J＝17.4，3.9)，2.29(3H，s)；黄色固体，熔点：144～145℃(142℃)。
实施例50
3-环己基-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-氯-3-硝基苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用4-氯-3-硝基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.58(1H，d，J＝1.9)，8.20(1H，dd，J＝8.4，1.7)，7.91～7.96(3H，q，J＝8.4，3.7)，6.12～6.65(2H，d，J＝8.4)，4.04(1H，q，J＝10.5，6.2)，3.33～3.35(2H，d，J＝6.2)，1.57～1.81(6H，m)，1.01～1.22(5H，m)；黄色固体，熔点：138～139℃(137℃)。
实施例51
3-(4-硝基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用4-硝基苯甲醛代替环己醛，用4-甲氧基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.20～8.24(2H，q，J＝9.4，2.4)，7.93～7.99(4H，m)，7.74～7.77(2H，d，J＝9.0)，7.02～7.07(2H，m)，6.62～6.66(2H，d，J＝9.5)，5.32(1H，dd，J＝8.5，4.0)，3.84(3H，s)，3.75(1H，dd，J＝17.9，8.9)，3.44(1H，dd，J＝17.3，4.2)；黄色固体，熔点：195～197℃(190℃)。
实施例52
3-(3-硝基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用3-硝基苯甲醛代替环己醛，用4-甲氧基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.34(1H，d，J＝2.0)，8.09(1H，dd，J＝7.9，2.1)，7.92～7.97(5H，q，J＝8.5，3.5)，7.64(1H，t，J＝8.0)，7.02～7.05(2H，d，J＝8.9)，6.65～6.68(2H，d，J＝9.4)，5.33(1H，dd，J＝9.2，4.2)，3.83(3H，s)，3.74(1H，dd，J＝17.9，9.0)，3.44(1H，dd，J＝17.9，4.2)；黄色固体，熔点：138～140℃(137℃)。
实施例53
3-(4-氰基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用4-氰基苯甲醛代替环己醛，用4-甲氧基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.93～7.98(4H，m)，7.81～7.84(2H，t，J＝8.3，3.9)，7.66～7.69(2H，d，J＝8.1)，7.56(NH，d)，7.04(2H，d，J＝8.7)，6.63(2H，d，J＝8.9)，5.27(1H，dd，J＝8.6，4.0)，3.65(3H，s)，3.72(1H，dd，J＝17.5，9.1)，3.37(1H，dd，J＝17.1，4.0)；黄色固体，熔点：166～169℃(162℃)。
实施例54
3-(2-萘基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用2-萘基甲醛代替环己醛，用4-甲氧基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.85～7.99(8H，m)，7.63(1H，d，J＝8.4)，7.46～7.53(2H，m)，7.04(2H，d，J＝8.9)，6.68(2H，d，J＝8.4)，5.33(1H，dd，J＝8.7，4.1)，3.84(3H，s)，3.79(1H，dd，J＝17.4，8.6)，3.46(1H，dd，J＝17.9，4.0)；黄色固体，熔点：147～149℃(140℃)。
实施例55
3-(3-氰基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用3-氰基苯甲醛代替环己醛，用4-甲氧基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.93～7.98(5H，q，J＝8.6，4.1)，7.81(1H，d，J＝8.0)，7.72(1H，q，J＝10.8，3.1)，7.56(1H，d，J＝7.7)，7.03～7.06(2H，d，J＝8.6)，6.65(2H，d，J＝9.2)，5.25(1H，dd，J＝9.2，4.6)，3.84(3H，s)，3.73(1H，dd，J＝17.5，8.8)，3.43(1H，dd，J＝17.3，4.1)；白色固体。
实施例56
3-(3-噻吩基)-3-(4-羧基苯胺基)-1-(4-甲基苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用3-噻吩基甲醛代替环己醛，用4-羧基苯胺代替4-硝基苯胺之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.87～7.90(2H，d，J＝8.2)，7.63～7.66(2H，d，J＝8.8)，7.46(1H，dd，J＝4.9，3.2)，7.40(1H，t，J＝1.0)，7.33～7.36(2H，d，J＝8.1)，7.18(1H，dd，J＝5.0，1.4)，6.59～6.62(2H，d，J＝8.1)，5.22(1H，dd，J＝8.2，4.7)，3.66(1H，dd，J＝17.0，8.6)，3.39(1H，dd，J＝16.9，4.8)，2.39(3H，s)；灰白色固体，熔点：191～193℃(187℃)。
实施例57
3-(4-甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲基苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用4-甲氧基苯甲醛代替环己醛之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.91～7.95(2H，d，J＝9.3)，7.85～7.88(2H，d，J＝9.3)，7.31～7.38(4H，q，J＝10.7，8.3)，6.68～6.90(2H，d，J＝8.3)，6.59～6.63(2H，d，J＝9.1)，5.10(1H，dd，J＝8.6，4.3)，3.71(3H，s)，3.67(1H，dd，J＝17.6，9.0)，3.65(1H，dd，J＝17.7，4.4)，2.37(3H，s)；黄色固体，熔点：125～127℃(121℃)。
实施例58
3-(3-甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-甲基苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用3-甲氧基苯甲醛代替环己醛，用3-甲基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.93～7.96(2H，d，J＝9.1)，7.73～7.91(2H，t，J＝9.5，8.4)，7.34～7.48(2H，m)，7.26(1H，t，J＝7.4)，7.02(2H，d，J＝7.1)，7.81(1H，d，J＝7.3)，6.60～6.63(2H，d，J＝9.2)，5.13(1H，dd，J＝8.6，3.5)，3.73(3H，s)，3.71(1H，dd，J＝17.7，9.8)，3.60(1H，d，J＝3.3)，2.37(3H，s)；黄色固体，熔点：151～153℃(149℃)。
实施例59
3-(4-氰基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-甲基苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用4-氰基苯甲醛代替环己醛，用3-甲基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.94～7.96(2H，d，J＝9.3)，7.81～7.85(4H，t，J＝8.3，4.6)，7.67～7.70(2H，d，J＝8.5)，7.40～7.49(2H，m)，6.62～6.65(2H，d，J＝9.5)，5.29(1H，m)，3.78(1H，dd，J＝17.5，8.9)，3.45(1H，dd，J＝17.5，4.1)，2.38(3H，s)；黄色固体，熔点：203～205℃(202℃)。
实施例60
3-(3，4-二甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-氟苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用3，4-二甲基苯甲醛代替环己醛，用3-氟苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.93～7.96(2H，t，J＝9.3，0.9)，7.84(1H，t，J＝7.7，0.8)，7.75(1H，d，J＝9.8)，7.48～7.63(2H，m)，7.23(1H，s)，7.17(1H，d，J＝8.4)，7.09(1H，d，J＝8.1)，6.59～6.63(2H，d，J＝9.5)，5.08(1H，dd，J＝9.4，3.8)，3.73(1H，dd，J＝17.5，9.0)，3.37(1H，d，J＝4.1)，2.20(3H，s)，2.17(3H，s)；黄色固体，熔点：145～148℃(135℃)。
实施例61
3-(4-甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-氟苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用4-甲氧基苯甲醛代替环己醛，用3-氟苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.93～7.97(2H，q，J＝8.6，3.6)，7.83(1H，d，J＝7.6)，7.73(1H，q，J＝9.9，2.3)，7.47～7.63(2H，m)，7.37～7.41(2H，t，J＝8.5，2.9)，6.89～6.93(2H，t，J＝8.7，2.5)，6.63(2H，d，J＝9.5)，5.11(1H，dd，J＝9.1，4.4)，3.75(1H，dd，J＝17.8，8.9)，3.72(3H，s)，3.39(1H，d，J＝4.2)；黄色固体，熔点：134～136℃(133℃)。
实施例62
3-(3-甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-氟苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用3-甲氧基苯甲醛代替环己醛，用3-氟苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.93～7.96(2H，d，J＝9.2)，7.84(1H，d，J＝7.5)，7.76(1H，dd，J＝9.6，2.4)，7.47～7.62(2H，m)，7.26(1H，t，J＝7.5)，7.01～7.04(2H，t，J＝7.1，1.4)，6.82(1H，m)，6.60～6.64(2H，d，J＝9.6)，5.13(1H，dd，J＝9.2，3.7)，3.75(1H，dd，J＝18.0，9.5)，3.73(3H，s)，3.45(1H，d，J＝3.7)；乳白色固体，熔点：110～111℃(108℃)。
实施例63
3-(4-氯苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-氟苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用4-氯苯甲醛代替环己醛，用3-氟苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.93～7.96(2H，t，J＝8.7，0.4)，7.84(1H，q，J＝7.8，0.9)，7.75(1H，t，J＝9.6，1.1)，7.48～7.63(4H，m)，7.39～7.42(2H，d，J＝8.5)，6.60～6.63(2H，d，J＝9.3)，5.17(1H，dd，J＝9.0，3.9)，3.75(1H，dd，J＝17.9，9.1)，3.44(1H，dd，J＝18.0，3.9)；黄色固体，熔点：164～166℃(164℃)。
实施例64
3-(3，4-二氯苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-氟苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用3，4-二氯苯甲醛代替环己醛，用3-氟苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.96～7.99(2H，d，J＝9.6)，7.75～7.86(3H，m)，7.46～7.64(4H，m)，6.64～6.67(2H，d，J＝9.2)，5.21(1H，dd，J＝9.1，3.7)，3.78(1H，dd，J＝17.9，9.1)，3.49(1H，dd，J＝18.1，3.8)；黄色固体，熔点：160～164℃(153℃)。
实施例65
3-苯基-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-氟苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用苯甲醛代替环己醛，用3-氟苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.93～7.96(2H，t，J＝8.7，0.6)，7.84(1H，d，J＝7.8)，7.76(1H，t，J＝9.5，1.8)，7.46～7.63(4H，m)，7.33～7.38(2H，t，J＝7.7)，7.26(1H，t，J＝7.5)，6.61～6.64(2H，d，J＝9.5)，5.17(1H，dd，J＝9.1，3.6)，3.76(1H，dd，J＝17.9，9.4)，3.44(1H，d，J＝4.3)；黄色固体，熔点：185～187℃(183℃)。
实施例66
3-(4-三氟甲基苯基)-3-(4-羧基苯胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用4-三氟甲基苯甲醛代替环己醛，用3-甲氧基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.71(4H，s)，7.57～7.65(3H，q，J＝8.4，7.7)，7.44～7.49(2H，q，J＝8.1，5.3)，7.23(1H，dd，J＝7.9，2.3)，6.55～6.58(2H，d，J＝8.6)，5.20(H，dd，J＝8.8，4.4)，3.82(3H，s)，3.74(1H，dd，J＝17.4，8.7)，3.42(1H，dd，J＝17.6，4.2)；白色固体，熔点：184～185℃(182℃)。
实施例67
3-环己基-3-(4-硝基苯胺基)-1-苯基-1-丙酮
具体制备方法：除了用苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.93～7.98(4H，t，J＝8.3，7.0)，7.65(1H，t，J＝6.9)，7.50～7.55(2H，t，J＝7.4)，6.62～6.65(2H，d，J＝8.8)，4.06(1H，dd，J＝12.0，6.0)，3.27～3.29(2H，d，J＝6.3)，1.54～1.80(6H，m)，1.05～1.22(5H，m)；黄色固体，熔点：129～130℃(127℃)。
实施例68
3-环己基-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3，4-二氯苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用3，4-二氯苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.15(1H，d，J＝2.2)，7.89～7.95(3H，m)，7.78(1H，d，J＝8.6)，6.61～6.64(2H，d，J＝9.1)，4.01(1H，dd，J＝11.7，5.6)，3.28～3.30(2H，d，J＝6.1)，1.52～1.79(6H，m)，1.01～1.18(5H，m)；黄色固体，熔点：154～156℃(152℃)。
实施例69
3-(3-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-溴苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用3-噻吩甲醛代替环己醛，用3-溴苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.11(1H，s)，7.95～7.99(3H，m)，7.85(1H，m)，7.45～7.53(3H，m)，7.18(1H，dd，J＝5.0，1.0)，6.66～6.69(2H，d，J＝9.3)，5.29(1H，dd，J＝8.6，3.8)，3.77(1H，dd，J＝18.1，9.3)，3.51(1H，dd，J＝17.8，4.6)；土黄色固体，熔点：185～186℃(179℃)。
实施例70
3-(3-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-吗呋啉基苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用3-噻吩甲醛代替环己醛，用4-吗呋啉基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.95～7.98(2H，t，J＝8.2，1.0)，7.84～7.87(2H，d，J＝8.8)，7.49(1H，m)，7.42(1H，t，J＝1.6)，7.17(1H，dd，J＝5.0，1.2)，6.97～7.00(2H，d，J＝8.4)，6.66～6.69(2H，d，J＝9.1)，5.29(1H，dd，J＝8.2，4.4)，3.72～3.75(4H，t，J＝4.6)，3.61(1H，dd，J＝17.1，8.6)，3.35(1H，dd，J＝17.2，4.8)，3.28～3.31(4H，t，J＝4.8)；黄色固体，熔点：210～211℃(205℃)。
实施例71
3-(3-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3，4-二氯苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用3-噻吩基甲醛代替环己醛，用3，4-二氯苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.19(1H，d，J＝1.9)，7.93～7.99(3H，m)，7.81(1H，d，J＝8.4)，7.51(1H，dd，J＝5.2，2.9)，7.45(1H，m)，7.19(1H，dd，J＝4.9，1.0)，6.67(2H，dd，J＝12.2，3.0)，5.28(1H，dd，J＝9.4，4.4)，3.77(1H，dd，J＝18.1，9.3)，3.51(1H，dd，J＝18.0，4.5)；黄色固体，熔点：189～190℃(181℃)。
实施例72
3-(3-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-氟-3-氯苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用3-噻吩基甲醛代替环己醛，用4-氟-3-氯苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.20(1H，dd，J＝7.1，2.0)，7.95～8.04(3H，m)，7.45～7.60(3H，m)，7.19(1H，dd，J＝4.9，1.2)，6.66～6.70(2H，t，J＝9.0，3.3)，5.29(1H，dd，J＝8.6，3.9)，3.78(1H，dd，J＝17.5，9.1)，3.50(1H，dd，J＝18.0，3.9)；黄色固体，熔点：179～180℃(155℃)。
实施例73
3-(3-噻吩基)-3-(4-氰基苯胺基)-1-(4-甲基苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用3-噻吩基甲醛代替环己醛，用4-氰基苯胺代替4-硝基苯胺之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.87～7.89(2H，t，J＝8.2，1.6)，7.47(1H，m)，7.40～7.43(3H，q，J＝8.8，1.4)，7.32～7.35(2H，d，J＝8.1)，7.17(1H，m)，6.64～6.67(2H，t，J＝8.8，1.4)，5.21(1H，dd，J＝8.2，4.3)，3.66(1H，dd，J＝17.0，8.4)，3.38(1H，dd，J＝17.3，4.9)，2.38(3H，s)；灰白色固体，熔点：124～126℃(123℃)。
实施例74
3-(3-噻吩基)-3-(4-硝基-3-三氟甲基苯胺基)-1-(4-甲基苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用3-噻吩基甲醛代替环己醛，用4-硝基-3-三氟甲基苯胺代替4-硝基苯胺之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.03(1H，d，J＝9.2)，7.88～7.92(2H，d，J＝8.1)，7.48～7.54(2H，m)，7.33～7.36(2H，d，J＝8.3)，7.20(1H，dd，J＝4.9，1.1)，7.08(1H，d，J＝2.3)，6.87(1H，dd，J＝9.1，2.4)，5.34(1H，dd，J＝8.9，4.3)，3.72(1H，dd，J＝17.6，9.2)，3.49(1H，dd，J＝17.6，4.3)，2.39(3H，s)；黄色固体，熔点：178～179℃(177℃)。
实施例75
3-(4-氟苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-溴苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用4-氟苯甲醛代替环己醛，用4-溴苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.12(1H，s)，7.95～8.00(3H，t，J＝8.6)，7.86(1H，m)，7.49～7.55(3H，m)，7.19(2H，t，J＝9.0)，6.61～6.65(2H，d，J＝9.5)，5.18(1H，dd，J＝9.0，3.9)，3.78(1H，dd，J＝17.9，9.3)，3.44(1H，dd，J＝18.0，3.9)；黄色固体，熔点：189～190℃(182℃)。
实施例76
3-(4-氟苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-吗呋啉基苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用4-氟苯甲醛代替环己醛，用4-吗呋啉基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.93～7.96(2H，d，J＝9.1)，7.83～7.86(2H，d，J＝9.1)，7.47～7.52(2H，q，J＝8.4，5.5)，7.13～7.19(2H，t，J＝8.9)，6.97～7.00(2H，d，J＝8.9)，6.61～6.64(2H，d，J＝9.5)，5.17(1H，dd，J＝8.6，4.6)，3.72～3.75(4H，t，J＝4.3)，3.61(1H，dd，J＝17.2，9.2)，3.27～3.31(4H，t，J＝4.2)，3.26(1H，d，J＝4.7)；淡黄色体，熔点：214～218℃(127℃)。
实施例77
3-(4-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-甲基苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用4-甲基苯甲醛代替环己醛，用3-甲基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.86～7.95(4H，q，J＝18.7，9.3)，7.32～7.35(4H，d，J＝8.3)，7.13～7.16(2H，d，J＝7.8)，6.59～6.62(2H，d，J＝9.4)，5.11(1H，dd，J＝8.8)，3.68(1H，dd，J＝17.3，8.9)，3.35(1H，dd，J＝17.3，4.0)，2.38(3H，s)，2.26(3H，s)；乳白色固体，熔点：144～146℃(141℃)。
实施例78
3-(4-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-苯基-1-丙酮
具体制备方法：除了用4-甲基苯甲醛代替环己醛，用苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.93～7.99(4H，m)，7.66(1H，m)，7.51～7.56(2H，m)，7.33～7.36(2H，d，J＝7.9)，7.14～7.16(2H，d，J＝7.9)，6.59～6.63(2H，d，J＝9.6)，5.13(1H，dd，J＝8.7，4.1)，3.73(1H，dd，J＝17.7，9.0)，3.38(1H，d，J＝4.2)，2.26(3H，s)；淡黄色固体，熔点：166～168℃(164℃)。
实施例79
3-(4-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-氯苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用4-甲基苯甲醛代替环己醛，用4-氯苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.92～8.00(4H，m)，7.58～7.61(2H，d，J＝8.4)，7.32～7.34(2H，d，J＝7.8)，7.13～7.15(2H，d，J＝7.8)，6.58～6.61(2H，d，J＝9.5)，5.10(1H，dd，J＝9.1，3.8)，3.71(1H，dd，J＝17.8，9.3)，3.36(1H，d，J＝4.1)，2.26(3H，s)；黄色固体，熔点：157～158℃(155℃)。
实施例80
3-(4-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-氯苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用4-甲基苯甲醛代替环己醛，用3-氯苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.92～7.97(4H，m)，7.72(1H，m)，7.57(1H，t，J＝7.8)，7.33～7.35(2H，d，J＝8.0)，7.13～7.16(2H，d，J＝8.3)，6.59～6.62(2H，d，J＝9.3)，5.10(1H，dd，J＝9.2，3.8)，3.74(1H，dd，J＝17.7，9.2)，3.38(1H，d，J＝3.7)，2.26(3H，s)；黄色固体，熔点：158～159℃(157℃)。
实施例81
3-(4-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-溴苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用4-甲基苯甲醛代替环己醛，用4-溴苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.90～7.95(4H，q，J＝9.2，8.3)，7.73～7.76(2H，d，J＝8.4)，7.32～7.35(2H，d，J＝7.9)，7.13～7.16(2H，d，J＝8.4)，6.59～6.62(2H，d，J＝9.0)，5.11(1H，dd，J＝9.1，3.9)，3.70(1H，dd，J＝18.0，9.5)，3.38(1H，dd，J＝17.7，4.1)，2.26(3H，s)；黄色固体，熔点：155～157℃(145℃)。
实施例82
3-(4-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-溴苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用4-甲基苯甲醛代替环己醛，用3-溴苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.10(1H，t，J＝1.4)，7.92～7.99(3H，t，J＝9.6)，7.85(1H，m)，7.51(1H，t，J＝7.9)，7.33～7.36(2H，d，J＝8.0)，7.14～7.17(2H，d，J＝8.0)，6.59～6.62(2H，d，J＝9.2)，5.11(1H，dd，J＝9.1，4.0)，3.74(1H，dd，J＝18.0，9.3)，3.40(1H，dd，J＝18.0，4.0)，2.27(3H，s)；黄色固体，熔点：149～151℃(148℃)。
实施例83
3-(4-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用4-甲基苯甲醛代替环己醛，用4-甲氧基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.92～7.97(4H，q，J＝8.8，6.4)，7.32～7.35(2H，d，J＝7.8)，7.13～7.16(2H，d，J＝7.8)，7.03～7.06(2H，d，J＝8.8)，6.59～6.63(2H，d，J＝9.0)，5.12(1H，dd，J＝8.9，4.2)，3.85(3H，s)，3.66(1H，dd，J＝17.5，9.2)，3.32(1H，dd，J＝17.4，4.4)，2.26(3H，s)；淡黄色固体，熔点：133～135℃(132℃)。
实施例84
3-(4-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用4-甲基苯甲醛代替环己醛，用3-甲氧基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.92～7.96(2H，d，J＝9.3)，7.57(1H，d，J＝7.8)，7.43～7.48(2H，m)，7.33～7.36(2H，d，J＝8.1)，7.22(1H，dd，J＝8.0，2.5)，7.13～7.16(2H，d，J＝8.1)，6.60～6.63(2H，d，J＝9.5)，5.12(1H，dd，J＝9.0，4.6)，3.81(3H，s)，3.71(1H，dd，J＝18.0，8.9)，3.38(1H，dd，J＝17.7，4.0)，2.26(3H，s)；淡黄色固体，熔点：164～165℃(113℃)。
实施例85
3-(4-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-氟苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用4-甲基苯甲醛代替环己醛，用3-氟苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.92～7.95(2H，t，J＝8.5，0.5)，7.83(1H，dd，J＝7.6，1.0)，7.75(1H，t，J＝8.9，0.7)，7.47～7.62(2H，m)，7.33～7.35(2H，d，J＝8.0)，7.13～7.16(2H，d，J＝8.1)，6.59～6.62(2H，d，J＝9.4)，5.11(1H，dd，J＝8.8，3.6)，3.73(1H，dd，J＝18.0，9.1)，3.39(1H，dd，J＝17.5，4.1)，2.26(3H，s)；乳白色固体，熔点：146～147℃(144℃)。
实施例86
3-(4-三氟甲基苯基)-3-(4-磺酰胺基苯胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用4-三氟甲基苯甲醛代替环己醛，用4-磺酰胺基苯胺代替4-硝基苯胺，用3-甲氧基苯乙酮代替4-甲基苯乙酮之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.91(4H，s)，7.59(1H，d，J＝7.8)，7.44～7.49(4H，q，J＝8.7，7.0)，7.23(1H，dd，J＝8.2，2.7)，6.59～6.62(2H，d，J＝8.9)，5.19(1H，dd，J＝8.7，4.4)，3.82(3H，s)，3.74(1H，dd，J＝17.6，9.1)，3.40(1H，d，J＝4.0)；白色固体，熔点：166～167℃(165℃)。
实施例87
3-(3-氟苯基)-3-(3，4-二氟苯胺基)-1-(4-甲基苯基)-1-丙酮
具体制备方法：除了用3-氟苯甲醛代替环己醛，用3，4-二氟苯胺代替4-硝基苯胺之外，按照与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.85～7.8(2H，d，J＝8.2)，7.27～7.39(5H，m)，6.99～7.08(2H，m)，6.46(1H，dddd，J＝16.2，6.5，2.7)，6.30(1H，t，J＝5.3，3.7)，4.97(1H，dd，J＝8.8，4.3)，3.59(1H，dd，J＝16.9，8.7)，3.28(1H，dd，J＝16.9，4.4)，2.37(3H，s)灰白色固体，熔点：97～98℃(92℃)
测试实施例：生物活性测试
1.材料设备
1.1质粒和细胞株：人源性孕激素受体A、B(pSG5-hPR2、pSG5-hPR1)质粒由法国Collège de France的Pierre Chambon教授惠赠；人源性雄激素受体(pSVAR0)质粒由荷兰Erasmus University的Albert O.Brinkmann教授惠赠，人源性雌激素受体α(pcDNA3.1-hERα)、人源性糖皮质激素受体和人源性盐皮质激素受体均由国家新药筛选中心构建并保种。荧光素酶报告基因质粒MMTV-pGL3由国家新药筛选中心构建，ERE-MMTV-Luc报告基因质粒由美国Duke University的Donald McDonnell教授惠赠；CV-1细胞株购自美国ATCC。
1.2试剂：胎牛血清(Fetal bovine serum，FBS，GIBCO/BRL，USA)；活性炭和葡聚糖处理胎牛血清(CDT-FBS，Hyclone，USA)；DMEM及培养基(GIBCO/BRL，USA)；荧光素酶检测试剂盒(Promega Corporation，USA)；Fugene 6(Roche Ltd.，USA)；[3H]孕酮(Amersham，UK)；闪烁液(SuperMixTM，PerkinElmer，USA)；重组全长人源性雄激素受体(Human androgen receptor，hAR)、雌激素受体α/β(Human estrogen receptorα/β，hERα/β)、糖皮质激素受体(Human glucocorticoid receptor，hGR)、盐皮质激素受体(Humanmineralocorticoid receptor，hMR)、孕激素受体(Human progesterone receptor B，hPR-B)，为该受体基因在昆虫细胞中的表达产物，经细胞破裂后分离提取纯度较高的受体储备液，于-80℃储藏备用，其蛋白浓度分别为hPR-B 12.8mg/mL、hAR 12.6mg/mL、hERα10.5mg/mL、hERβ10.2mg/mL、hGR 13.1mg/mL、hMR 12.8mg/mL。96孔IsoplateTM Plate(PerkinElmer，USA)
1.3仪器：Envision 2101 Multilabel Reader(PerkinElmer，USA)；二氧化碳培养箱(Forma，USA)；Wallac
TriLux 1450(PerkinElmer，USA)；VERSAmaxMicroplate Reader(Molecular Devices，USA)。
2.实验方法及结果
2.1受体结合活力测试：
以DMSO配制表1中示出的孕酮和本发明的各化合物的梯度溶液，孕酮浓度依次为0、0.64、3.2、16、80、400、2000、10000nM，化合物浓度相同，分别加2.5μl各梯度孕酮或待测化合物溶液至96孔Isoplate中。将孕激素受体蛋白加入预先配有2mmol/L DTT，1.5mmol/L CHAPS，1.6mmol/L EDTA，1μg/μl抑肽酶(Aprotinin)及亮抑酶肽(Leupeptin)等蛋白酶抑制剂的缓冲液(25mM NaH2PO4，10％甘油(Glycerol)，pH 7.5)中，加入终浓度为5nM的[3H]孕酮，充分混匀后，迅速按每孔97.5μL的量加入96孔Isoplate中，4℃孵育过夜。孵育完毕后，每孔中加入25μL羟基磷灰石(HA)，震荡混匀，孵育10分钟，其间每五分钟震荡一次。2500rpm离心3分钟，吸走上清液，保留沉淀。每孔加100μL缓冲液，尽量避免振动沉淀，再次离心3分钟。吸走上清液，保留沉淀，重复离心1次，吸走上清液，保留沉淀，每孔加入150μL闪烁液，震荡混匀，用Wallac
TriLux 1450读数。实验结果见下表1和表2。
表1化合物对孕激素受体的结合活力测试Ki(nM)
| 实施例 | hPR-B受体结合 | 实施例 | hPR-B受体结合 | 实施例 | hPR-B受体结合 |
| 1 | 20 | 15 | 50 | 29 | 41 |
| 2 | 8 | 16 | 37 | 30 | 12.5 |
| 3 | 8.5 | 17 | 42 | 31 | 20.5 |
| 4 | 7 | 18 | 24 | 32 | 25.5 |
| 5 | 9.5 | 19 | 40.5 | 33 | 11 |
| 6 | 22 | 20 | 30 | 34 | 11 |
| 7 | 12.5 | 21 | 38 | 35 | 17 |
| 8 | 38.5 | 22 | 19 | 36 | 44 |
| 9 | 24 | 23 | 48 | 37 | 14 |
| 10 | 9.5 | 24 | 46 | 38 | 38 |
| 11 | 28 | 25 | 28 | 39 | 15 |
| 12 | 37.5 | 26 | 27 | 40 | 13 |
| 13 | 43 | 27 | 37 | 41 | 17 |
| 14 | 34 | 28 | 26.5 | 42 | 14 |
表2化合物对孕激素受体的结合活力测试Ki(nM)
| 实施例 | hPR-B受体结合 | 实施例 | hPR-B受体结合 | 实施例 | hPR-B受体结合 |
| 43 | 39 | 58 | 16 | 73 | 25 |
| 44 | 38 | 59 | 42 | 74 | 4 |
| 45 | 41 | 60 | 9 | 75 | 34 |
| 46 | 5 | 61 | 6 | 76 | 30 |
| 47 | 14 | 62 | 26 | 77 | 7 |
| 48 | 17 | 63 | 20 | 78 | 18 |
| 49 | 24 | 64 | 18 | 79 | 17 |
| 50 | 3 | 65 | 29 | 80 | 5 |
| 51 | 21 | 66 | 18 | 81 | 18 |
| 52 | 12 | 67 | 18 | 82 | 15 |
| 53 | 20 | 68 | 40 | 83 | 17 |
| 54 | 24 | 69 | 9 | 84 | 14 |
| 55 | 23 | 70 | 7 | 85 | 4 |
| 56 | 34 | 71 | 22 | 86 | 29 |
| 57 | 12 | 72 | 17 | 87 | 500 |
2.2报告基因表达检测：
CV-1细胞培养在含10％FBS的DMEM(Low glucose)细胞培养基中。消化液为0.05％的EDTA-Trypsin。细胞培养时CO2设定在5％，温度为37℃。于转染前1天将细胞消化后计数，以6×105/皿细胞接种于直径6cm的细胞培养皿中，采用含10％CDT-FBS的DMEM培养基，37℃，5％CO2培养过夜。当细胞密度达到70％时取94μL的无血清培养液(DMEM)于Eppendorf管中，加6μL的FuGENE 6，轻弹几次，室温放置5分钟。按受体质粒与报告基因质粒以1∶5的比例混匀，取2μg DNA(浓度控制在0.1-0.2μg/μL，DNA比260/280控制在1.8～2.0之间)加到DMEM与FuGENE 6的混合物中轻弹混匀，室温放置20分钟。将孵育好的FuGENE 6与DNA的混合物逐滴加入直径6cm的细胞培养皿中去，37℃，5％CO2培养6小时。再次消化细胞，以1×104/孔的细胞接种于96孔Costar细胞培养板，再加入按一定浓度梯度稀释的化合物。培养24小时后，弃去细胞培养板中培养液50μL，加50μL Steady-GloTM，震荡15min后，吸取80μL转至白色96孔NuncTM板中，于EnVisionTM测定荧光素酶的活性。其中有4个化合物对孕激素受体驱动的荧光素酶转录活性显著的抑制作用，IC50值小于500nM
表3化合物对转录活化作用的影响
2.3甾体类受体交叉反应研究
2.3.1受体结合活力测试：以DMSO配制的二氢睾酮、地塞米松、雌二醇和本发明各化合物的梯度溶液，依次皆为0、0.64、3.2、16、80、400、2000、10000nM，分别加2.5μl各梯度孕酮或待测化合物溶液至96孔Isoplate中。将雄激素受体蛋白、雌激素受体蛋白、糖皮质激素受体蛋白和盐皮质激素受体蛋白分别加入到预先配有2mmol/L DTT，1.5mmol/L CHAPS，1.6mmol/LEDTA，1μg/μl抑肽酶(Aprotinin)及亮抑酶肽(Leupeptin)等蛋白酶抑制剂的缓冲液(25mM NaH2PO4，10％甘油(Glycerol)，pH 7.5)中，相对应的加入终浓度为5nM的[3H]5α-二氢睾酮、[3H]雌二醇、[3H]地塞米松充分混匀后，迅速按每孔97.5μL的量加入96孔Isoplate中，4℃孵育过夜。孵育完毕后，每孔中加入25μL羟基磷灰石(HA)，震荡混匀，孵育10分钟，其间每五分钟震荡一次。2500rpm离心3分钟，吸走上清液，保留沉淀。每孔加100μL缓冲液，尽量避免振动沉淀，再次离心3分钟。吸走上清液，保留沉淀，重复离心1次，吸走上清液，保留沉淀，每孔加入150μL闪烁液，震荡混匀，用Wallac
TriLux 1450读数。
2.3.2报告基因表达检测：CV-1细胞培养在含10％FBS的DMEM(Lowglucose)细胞培养基中。消化液为0.05％的EDTA-Trypsin。细胞培养时CO2设定在5％，温度为37℃。于转染前1天将细胞消化后计数，以6×105/皿细胞接种于直径6cm的细胞培养皿中，采用含10％CDT-FBS的DMEM培养基，37℃，5％CO2培养过夜。当细胞密度达到70％时取94μL的无血清培养液(DMEM)于Eppendorf管中，加6μL的FuGENE 6，轻弹几次，室温放置5分钟。按受体质粒(ER、AR、MR、GR)与报告基因质粒(ERE-MMTV-Luc、MMTV-pGL3)以1∶5的比例混匀，取2μgDNA(浓度控制在0.1～0.2μg/μL，DNA比260/280控制在1.8～2.0之间)加到DMEM与FuGENE 6的混合物中轻弹混匀，室温放置20分钟。将孵育好的FuGENE 6与DNA的混合物逐滴加入直径6cm的细胞培养皿中去，37℃，5％CO2培养6小时。再次消化细胞，以1×104/孔的细胞接种于96孔Costar细胞培养板，再加入按一定浓度梯度稀释的化合物。培养24小时后，弃去细胞培养板中培养液50μL，加50μLSteady-GloTM，震荡15min后，吸取80μL转至白色96孔NuncTM板中，于EnVisionTM测定荧光素酶的活性。
表4化合物实施例30在分子水平的受体交叉反应Ki(nM)
表5化合物实施例30在细胞转录活化水平的受体交叉反应
2.4小鼠动物模型检测化合物的孕激素受体拮抗活性
雄鼠输精管结扎术：取7周龄雄性BALB/c小鼠25只，使用戊巴比妥钠(60mg/kg，腹腔注射)麻醉后，以腹中线切开，找到左右两侧输精管。沿输精管走向分离后，上下结扎并剪断两侧输精管。缝合伤口。手术小鼠恢复3周后备用。
假孕雌鼠的准备：取雌性未孕BALB/c小鼠50只，平均体重21g，于当日17:00时至次日9:00时与上述输精管结扎的雄鼠合笼饲养，雌雄比例为2∶1。于次日上午检查雌鼠阴道口，若观察到阴道拴则记作假孕第一天。一般推算交配发生在凌晨2:00。
蜕膜化试验：将一定量的待测化合物实施例30、实施例87和阳性化合物RU486使用100％乙醇助溶后，溶于芝麻油中，使用氮气吹入挥发去乙醇。在雌鼠假孕第4天的16:00时，剖腹在其左侧子宫角处向宫腔内注射入10μL含有上述化合物的芝麻油，对照组使用相同剂量的纯芝麻油以刺激子宫内膜。右侧子宫组织不予刺激，作为内对照。72小时后，处死小鼠，取出左右两侧子宫，剥离周围脂肪组织后称重。左右侧子宫重量之差计作子宫增重。实验动物分为6组，分别为对照组，实施例30高剂量组(5mg)，实施例30中高剂量组(1mg)，实施例30中剂量组(0.5mg)，实施例30低剂量组(0.1mg)，实施例87高剂量组(5mg)，RU486组(0.1mg)和Sham组。
实验结果如图1所示，在对照组中，假孕鼠子宫在芝麻油的刺激下出现蜕膜化反应，子宫增重明显，与RU486组相比两者差异显著(P＜0.001)。化合物实施例30具有剂量依赖性的拮抗蜕膜化活性，在5mg、1mg和0.5mg时作用明显的，与对照组相比差异显著(P＜0.01)，相应的抑制率分别为83％、65％和45％，估算化合物的IC50值为0.5mg。在体外实验时拮抗PR活性较弱的同类化合物实施例87(Ki＝1μM)在同等剂量下(5mg)也有显著的体内拮抗活性(抑制率为52％；P＜0.01)，但活性远低于实施例30。图中括号内数字表示每组动物数量。
3.实验结论
代表性化合物具有良好的体外孕酮拮抗作用，除对hAR有一定的拮抗作用外与其他甾体类受体没有其他的交叉反应活性。初步的体内药效学实验结果提示该类非甾体结构化合物具有拮抗孕酮受体的活性。
Claims (10)
1、一类具有如下通式I结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1为C1～18烷基，苄基，卤素，OR，SR，NR2，NO2，CN，CF3，任选被R6、R7和R8取代的C3～7环烷基，任选被R6、R7和R8取代的芳环，任选被R6、R7和R8取代的芳杂环，或任选被R6、R7和R8取代的稠环芳烃，其中R为H、C1～6烷基、CF3、环烷基、芳环或芳杂环；R2和R3各为H，C1～18烷基，苄基，卤素，OR，SR，NR2，NO2，CN，CF3，任选被R6、R7和R8取代的C3～7环烷基，任选被R6、R7和R8取代的芳环，任选被R6、R7和R8取代的芳杂环，或任选被R6、R7和R8取代的稠环芳烃，其中R为H、C1～6烷基、CF3、环烷基、芳环或芳杂环；
R4和R5各为H，C1～6烷基，苄基，任选被R6、R7和R8取代的C3～7环烷基，任选被R6、R7和R8取代的芳环，任选被R6、R7和R8取代的芳杂环，或任选被R6、R7和R8取代的稠环芳烃，或(CHR)n，n是1～3的整数，其中R的定义如上所述；
其中R6、R7和R8各为H、C1～18烷基、苄基、卤素、芳环、芳杂环、OR、SR、NR2、NO2、CN、CF3、COOR、CONR2、CONHR、COR或SO2NR2，其中R的定义如上所述。
2、根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征是优选R2和R5各为H；该化合物的具体结构式如下：
其中：
R1为C1～18烷基，苄基，卤素，OR，SR，NR2，NO2，CN，CF3，任选被R6、R7和R8取代的C3～7环烷基，任选被R6、R7和R8取代的芳环，任选被R6、R7和R8取代的芳杂环，或任选被R6、R7和R8取代的稠环芳烃，其中R为H、C1～6烷基、CF3、环烷基、芳环或芳杂环；R3为H，C1～18烷基，苄基，卤素，OR，SR，NR2，NO2，CN，CF3，任选被R6、R7和R8取代的C3～7环烷基，任选被R6、R7和R8取代的芳环，任选被R6、R7和R8取代的芳杂环，或任选被R6、R7和R8取代的稠环芳烃，其中R为H、C1～6烷基、CF3、环烷基、芳环或芳杂环；
R4为H，C1～6烷基，苄基，任选被R6、R7和R8取代的C3～7环烷基，任选被R6、R7和R8取代的芳环，任选被R6、R7和R8取代的芳杂环，或任选被R6、R7和R8取代的稠环芳烃，或(CHR)n，n是1～3的整数，其中R的定义如上所述；
其中R6、R7和R8各为H、C1～18烷基、苄基、卤素、芳环、芳杂环、OR、SR、NR2、NO2、CN、CF3、COOR、CONR2、CONHR、COR或SO2NR2，其中R的定义如上所述。
3、根据权利要求1或2任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征是，所述的化合物为3-环己基-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲基苯基)-1-丙酮、3-环己基-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-溴苯基)-1-丙酮、3-环己基-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-氟苯基)-1-丙酮、3-环己基-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-氯苯基)-1-丙酮、3-环己基-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-1-丙酮、3-环己基-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-1-丙酮、3-环己基-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-氰基苯基)-1-丙酮、3-(4-三氟甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-氯苯基)-1-丙酮、3-(4-三氟甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-甲基苯基)-1-丙酮、3-(4-三氟甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-1-丙酮、3-(4-三氟甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-1-丙酮、3-(4-三氟甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-硝基苯基)-1-丙酮、3-(4-三氟甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-氰基苯基)-1-丙酮、3-(4-三氟甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-氰基苯基)-1-丙酮、3-(4-三氟甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-三氟甲基苯基)-1-丙酮、3-(3-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲基苯基)-1-丙酮、3-(3-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-氟苯基)-1-丙酮、3-(3-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-氟苯基)-1-丙酮、3-(3-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-1-丙酮、3-(3-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-氯苯基)-1-丙酮、3-(3-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-硝基苯基)-1-丙酮、3-(3-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-溴苯基)-1-丙酮、3-(3-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲基苯基)-1-丙酮、3-(3-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-甲基苯基)-1-丙酮、3-(3-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-氯苯基)-1-丙酮、3-(3-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-1-丙酮、3-(4-氰基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-溴苯基)-1-丙酮、3-(3-氟苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-溴苯基)-1-丙酮、3-(3-氟苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-甲基苯基)-1-丙酮、3-(3-氟苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲基苯基)-1-丙酮、3-(3-氟苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-氯苯基)-1-丙酮、3-(3-氟苯基)-3-(4-硝基-3-三氟甲基苯胺基)-1-(4-甲基苯基)-1-丙酮、3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲基苯基)-1-丙酮、3-(3，4-二甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-甲基苯基)-1-丙酮、3-(4-甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-甲基苯基)-1-丙酮、3-(4-硝基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-甲基苯基)-1-丙酮、3-(3，4-二氯苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-甲基苯基)-1-丙酮、3-(3-溴苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-甲基苯基)-1-丙酮、3-(4-氟苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-氯苯基)-1-丙酮、3-苯基-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-氯苯基)-1-丙酮、3-(3-溴苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-氯苯基)-1-丙酮、3-环己基-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-氟苯基)-1-丙酮、3-(4-三氟甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(2-噻吩基)-1-丙酮、3-(3-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(2-噻吩基)-1-丙酮、3-(3-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(2-噻吩基)-1-丙酮、3-环己基-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲硫苯基)-1-丙酮、3-(3-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲硫苯基)-1-丙酮、3-(3-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲硫苯基)-1-丙酮、3-(3-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3，4-二甲氧基苯基)-1-丙酮、3-环己基-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-氯-3-硝基苯基)-1-丙酮、3-(4-硝基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-1-丙酮、3-(3-硝基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-1-丙酮、3-(4-氰基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-1-丙酮、3-(2-萘基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-1-丙酮、3-(3-氰基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-1-丙酮、3-(3-噻吩基)-3-(4-羧基苯胺基)-1-(4-甲基苯基)-1-丙酮、3-(4-甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲基苯基)-1-丙酮、3-(3-甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-甲基苯基)-1-丙酮、3-(4-氰基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-甲基苯基)-1-丙酮、3-(3，4-二甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-氟苯基)-1-丙酮、3-(4-甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-氟苯基)-1-丙酮、3-(3-甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-氟苯基)-1-丙酮、3-(4-氯苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-氟苯基)-1-丙酮、3-(3，4-二氯苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-氟苯基)-1-丙酮、3-苯基-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-氟苯基)-1-丙酮、3-(4-三氟甲基苯基)-3-(4-羧基苯胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-1-丙酮、3-环己基-3-(4-硝基苯胺基)-1-苯基-1-丙酮、3-环己基-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3，4-二氯苯基)-1-丙酮、3-(3-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-溴苯基)-1-丙酮、3-(3-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-吗呋啉基苯基)-1-丙酮、3-(3-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3，4-二氯苯基)-1-丙酮、3-(3-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-氟-3-氯苯基)-1-丙酮、3-(3-噻吩基)-3-(4-氰基苯胺基)-1-(4-甲基苯基)-1-丙酮、3-(3-噻吩基)-3-(4-硝基-3-三氟甲基苯胺基)-1-(4-甲基苯基)-1-丙酮、3-(4-氟苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-溴苯基)-1-丙酮、3-(4-氟苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-吗呋啉基苯基)-1-丙酮、3-(4-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-甲基苯基)-1-丙酮、3-(4-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-苯基-1-丙酮、3-(4-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-氯苯基)-1-丙酮、3-(4-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-氯苯基)-1-丙酮、3-(4-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-溴苯基)-1-丙酮、3-(4-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-溴苯基)-1-丙酮、3-(4-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-1-丙酮、3-(4-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-1-丙酮、3-(4-甲基苯基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-(3-氟苯基)-1-丙酮、3-(4-三氟甲基苯基)-3-(4-磺酰胺基苯胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-1-丙酮、3-(3-氟苯基)-3-(3，4-二氟苯胺基)-1-(4-甲基苯基)-1-丙酮。
4、根据权利要求1至3所述的化合物或其药学上可接受的盐，当分子中存在手性碳时，其为消旋体或光学活性体。
5、根据权利要求1至4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征是，所述的药学上可接受的盐是通式I化合物与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、烷基磺酸、芳基磺酸反应所产生的盐。
6、一种权利要求1至5任一项所述的化合物的制备方法，包括：以芳香酮或脂肪酮、芳香醛或脂肪醛和有机胺为原料，在极性溶剂和催化量盐酸的饱乙醇或甲醇溶液或浓盐酸条件下，经Mannich反应，得到Mannich碱盐酸盐，用适量碱中和，得Mannich碱：
其中对R1、R2、R3、R4的定义如权利要求1中所述；
通式I化合物可与包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸的无机酸，或与包括甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、烷基磺酸、芳基磺酸的有机酸通过药学上常规成盐的方法得到其药物学上可接受的盐。
7、一种药物组合物，包括治疗有效量的一种或多种权利要求1至5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
8、根据权利要求7所述的药物组合物，其特征是，该药物组合物进一步含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
9、根据权利要求7或8所述的药物组合物，其特征是，所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分占总重量比50％～99.5％。
10、权利要求1至5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗继发性闭经、功能性出血紊乱、子宫肌瘤、子宫内膜异位症、卵巢多囊综合症、乳腺癌、避孕、引产、终止妊娠等症状或疾病的药物中的用途。
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