JP4001321B2 - 逆相間移動酸触媒 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、水中で安定でかつ水溶性であり、水相−有機相二相系における水相で有機合成反応を行うことのできる逆相間移動触媒、及びこれを用いた環境重視型化学合成法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
１９９１年、米国環境保護庁の有機化学者Ｐ．Ｔ．アナスタスがグリーンケミストリーの概念を提唱して以来、これまでのように低コスト・高収率だけを追究する“ものづくり”からより環境に対する負荷の少ない“ものづくり”へと社会の関心は変化した。これに伴い現在、産学を問わず環境重視型化学に関する研究が盛んに行われている。
【０００３】
具体的に化学反応の観点からは、物質利用の面で無駄の多い化学量論反応からより効率的な触媒反応への転換、反応媒体の観点からは、環境や人体に有害な有機溶剤からグリーン反応媒体への変換が求められている。グリーン媒体はイオン性液体、フッ素系有機溶剤、超臨界流体、そして水などに分類される。なかでも水は、最も安価で毒性や発火の危険性もなく、クリーンかつ経済性、安全性を併せ持つ溶媒である。
【０００４】
水中での触媒的有機合成反応は、その反応が触媒的である点、また反応媒体が水である点から、環境調和型反応の理想とされている。しかしながら、依然として水が溶媒として用いられない理由として、多くの試薬や触媒が水中で不安定であること（安定性の問題）、及び多くの有機化合物が水に溶解しないこと（溶解性の問題）の二点が挙げられる。水を溶媒として用いる触媒的有機合成反応を実現するためには、これら２つの課題を克服する必要があり、さまざまな研究が行われている。
【０００５】
１９９１年に小林らにより、ランタノイドトリフラート（Ln(OTf)3）が水中で安定なルイス酸であることが見出された（Chem. Lett. 1991,2087）。これ以来、アルドール反応、アリル化反応、Diels-Alder反応、Micheal反応などが含水溶媒中で行えるようになった。
しかしながら、これらの触媒が水中で安定であっても原料が水にほとんど溶解しないため、反応は水と有機溶媒との混合溶媒でなければ進行が著しく低下するという問題がある。
【０００６】
この溶解性の問題を解決するため、界面活性剤を利用する方法が考えられる。一般に、油（有機化合物）と水とは混合しないが、界面活性剤を加えると、界面活性剤の疎水性部位が油と、親水性部位が水とそれぞれ作用し、水中にミクロレベルのコロイド粒子を形成する。その結果、水と油は見かけ上、混合したコロイド溶液となり、反応が進行する。
１９９８年、小林らは一分子中に界面活性能とルイス酸触媒能を有する化合物（ＬＡＳＣ）を開発した(Tetrahedron Letters 1998, 39, 5389)。この化合物は、水と反応して分解しやすい不安定な試薬を用いた場合においても、反応を円滑に進めることができる。例えば、シリルエノラートを用いた水中でのアルドール反応を実現している。この触媒の開発によって安定性の問題と溶解性の問題の両方を克服し、アルドール反応のみならず、アリル化反応、マイケル付加反応など主要な有機合成反応を水中で行えるようになった（J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 7202）。
このような研究は他の研究者によっても行われている。例えば、秋山らはブレンステッド酸であるＨＢＦ4の水溶液に界面活性剤であるドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を添加することにより、アルデヒド、アミン、シリルエノラートを用いたマンニッヒ型反応を水中で行うことに成功した。これは酸触媒と界面活性剤を組み合わせて用いた反応例である（Synlett 1999, 1426）。
Liらも別のアプローチでこの課題に取り組んでいる。彼らはアッパーリム（upper rim）にスルホナト基、ローワーリム（lower rim）に長鎖アルキル基を有するカリックス［６］アレーンを界面活性剤として用いることにより、水中で安定なルイス酸触媒存在下でアルドール反応が進行することを報告した（Tetrahedron Lett. 2000, 41, 2529）。これは酸触媒と包接能を有する界面活性剤とを組み合わせて用いたものである。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、これら界面活性剤を用いた場合、後処理の抽出時にエマルションの問題を引き起こし、生成物の分離や触媒の回収の妨げとなる。工業的に水中での触媒的有機合成を実現するためには、触媒の回収・再利用が必要不可欠である。
従って、本発明は、エマルションを形成せず、安定に水中で触媒的有機合成反応の可能な触媒を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
そこで本発明者は、エマルションを形成することなく、水に溶けない有機化合物を水相で反応させる手段として逆相間移動触媒反応に着目し、水溶性で逆相間移動触媒となり得る化合物を探索したところ、後記一般式（１）で表されるカリックスアレーン類が、水溶性で界面活性能を有さず、水に溶けない有機基質を有機相から水相へ移動させることにより、二つの溶け合わない反応物間の反応を促進するという逆相間移動ブレンステッド酸触媒として機能し、水溶性触媒であることから、反応終了後に液液分離又は水に不溶な生成物を抽出することにより、反応混合物から容易に分離回収し、再利用できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち、本発明は一般式（１）
【００１０】
【化２】
【００１１】
（式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｘ1及びＸ2はいずれか一方が-(CH2)mSO3H（ここで、ｍは１〜３の数を示す）を示し、他方が水素原子、水酸基又はメチル基を示す）
で表されるカリックスアレーン類からなる水溶性逆相間移動酸触媒を提供するものである。
また、本発明は、水相−有機相二相系において疎水性原料化合物から疎水性目的化合物を製造する方法であって、請求項１記載の水溶性逆相間移動酸触媒の存在下に反応を行うことを特徴とする疎水性目的化合物の製造法を提供するものである。
【００１２】
【発明の実施の形態】
一般式（１）中、Ｒ1及びＲ2で示される低級アルキル基としては、炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖アルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基などが挙げられるが、特にメチル基が好ましい。Ｒ1及びＲ2としては水素原子が特に好ましい。Ｘ1及びＸ2は、いずれか一方がスルホアルキル基（-(CH2)mSO3H）であり、他方が水素原子、水酸基又はメチル基である。スルホアルキル基のｍとしては１又は２がより好ましい。また、Ｘ1がスルホアルキル基（-(CH2)mSO3H）であり、Ｘ2が水酸基又はメチル基である場合が特に好ましい。より具体的には、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ、Ｘ1＝-CH2SO3H、Ｘ2＝CH3である化合物；Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ、Ｘ1＝Ｈ、Ｘ2＝-CH2CH2SO3Hである化合物；Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ、Ｘ1＝CH3、Ｘ2＝-CH2CH2SO3Hである化合物；Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ、Ｘ1＝ＯＨ、Ｘ2＝-CH2CH2SO3Hである化合物が挙げられる。
【００１３】
一般式（１）のカリックスアレーン類は、例えばKazalcovaらの方法（Tetrahedron Lett. 41(2000), 10111-10115）又はKobayashiらの方法（J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 10307-10313）に従って製造することができる。すなわち、例えばレゾルシノール類を出発原料として、アセトアルデヒドとの環化縮合、スルホナトアルキル化、酸型イオン交換樹脂によるイオン交換によって製造することができる。
【００１４】
一般式（１）のカリックスアレーン類は、（１）水溶性である、（２）ブレンステッド酸触媒として機能する、（３）カリックスアレーンが本来有する包接能により、有機基質を取り込む作用を有する、（４）当該有機基質が反応して分子量が大きくなると放出する能力を有する等の作用を有することから、逆相間移動触媒として有用である。
【００１５】
当該カリックスアレーン類（１）を用いた有機合成は、水相−有機相二相系において疎水性原料化合物から疎水性目的化合物を製造する方法であって、当該カリックスアレーン類（１）を逆相間移動触媒として行う方法である。この反応は、反応系が水相−有機相二相系である点、触媒としてカリックスアレーン類（１）を用いる点以外は通常の反応と同様に行われる。適用できる反応としては、マンニッヒ反応、Pictet-Spengler反応、Prins反応、Pinacol転位などのブレンステッド酸触媒反応が挙げられる。
【００１６】
この反応を、マンニッヒ反応の場合を例にとって説明すれば、カリックスアレーン類（１）を水に溶解し、これに原料化合物を加え、必要により有機溶媒を加えて反応を行えばよい。反応終了後、目的物は有機相から通常の手段、抽出、洗浄、再結晶などにより単離すればよい。また触媒は水相から抽出でき、再利用が可能である。
【００１７】
【実施例】
次に実施例を挙げて、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００１８】
参考例１
Tetrahedron Letters. 41(2000), 10111-10115に記載の方法によりNa型で得られた生成物をイオン交換樹脂により酸型に変換して、２，８，１４，２０−テトラメチル−５，１１，１７，２３−テトラスルホメチルカリックス［４］レゾルシンアレーン（式（１）中、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ、Ｘ1＝-CH2SO3H、Ｘ2＝CH3）を収率２９％で得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O)δ6.72 (ArH, s, 4H), 5.00 (OH, s, 24H), 4.67-4.61 (ArCHC, q, J=6.79Hz, 4H), 4.41 (ArCH2S,s,8H), 1.55-1.53 (CH3, d, J=6.87Hz, 12H); 13C NMR (100 MHz, D2O)δ153.3, 130.5, 127.9, 112.9, 50.1, 34.3, 22.5; IR(KBr)3394, 2971, 1560, 1475, 1458, 1218, 1144, 762.
【００１９】
実施例１
１０mlの丸底フラスコに参考例１で得た触媒１０mol％を秤取り、これを水２mlで溶解した。これにベンズアルデヒド、ｏ−アニシジン、アセトフェノン等価体である１−フェニル−１−（トリメチルシロキシ）エチレンを所定量加え、２５℃、撹拌子(φ４．５mm×１２mm)を用い攪拌速度８００rpmで液−液二相系マンニッヒ反応を行った。以下に、各反応の詳細を示す。
【００２０】
［反応１］
１０mlの丸底フラスコに水２mlを秤取り、これにベンズアルデヒド（１mmol）、ｏ−アニシジン（１mmol）、１−フェニル−１−（トリメチルシリルオキシ）エチレン（１．５mmol）を順に加え、反応温度２５℃、反応時間８時間、撹拌子（φ４．５mm×１２mm）を用い回転速度８００rpmで液液二相系マンニッヒ反応を行った。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０mlを加え１０分間撹拌した。次に飽和食塩水１０mlを加え、これを酢酸エチル１０mlで４回抽出後、無水硫酸ナトリウムで脱水、濃縮した。この粗生成物をクロロホルムに溶かし、ゲル浸透クロマトグラフィーによって単離・精製を行い、収率を算出した。
【００２１】
３−（２−メトキシフェニル）アミノ−１，３−ジフェニル−１−プロパノン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.92-7.90 (2H, m), 7.57-7.53 (1H, m), 7.45-7.42 (4H, m), 7.33-7.29 (2H, m), 7.23-7.20 (1H, m), 6.77-6.68 (2H, m), 6.64-6.60 (2H, m), 6.46-6.43 (1H, m), 5.01-5.03 (1H, t, J=6.5Hz), 4.97 (1H, br), 3.83 (3H, s), 3.51-3.50 (2H, d, J=6.5Hz);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 197.90, 146.98, 143.14, 136.82, 133.27, 128.75, 128.63, 127.27, 126.42, 121.10, 116.86, 111.29, 109.43, 55.50, 54.34, 46.70;
IR (KBr, cm-1) 3414, 1674, 1272, 1233, 1026, 737.
【００２２】
[反応２]
１０mlの丸底フラスコにｐ−トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）（０．１mmol）を秤取り、水２mlで溶解した。これにベンズアルデヒド（１mmol）、ｏ−アニシジン（１mmol）、１−フェニル−１−（トリメチルシリルオキシ）エチレン（１．５mmol）を順に加え、反応温度２５℃、反応時間８時間、撹拌子（φ４．５mm×１２mm）を用い回転速度８００rpmで液液二相系マンニッヒ反応を行った。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０mlを加え１０分間撹拌した。次に飽和食塩水１０mlを加え、これを酢酸エチル１０mlで４回抽出後、無水硫酸ナトリウムで脱水、濃縮した。この粗生成物をクロロホルムに溶かし、ゲル浸透クロマトグラフィーによって単離・精製を行い、収率を算出した。
【００２３】
[反応３]
１０mlの丸底フラスコにドデシル硫酸ナトリウム(ＳＤＳ)(０．１mmol)を秤取り、水２mlで溶解した。これにベンズアルデヒド(１mmol)、ｏ−アニシジン(１mmol)、１−フェニル−１−（トリメチルシリルオキシ）エチレン（１．５mmol）、テトラフルオロホウ酸（ＨＢＦ4）（０．１mmol）を順に加え、反応温度２５℃、反応時間８時間、撹拌子（φ４．５mm×１２mm）を用い回転速度８００rpmで液液二相系マンニッヒ反応を行った。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０mlを加え１０分間撹拌した。次に飽和食塩水１０mlを加え、これを酢酸エチル１０mlで４回抽出後、無水硫酸ナトリウムで脱水、濃縮した。この粗生成物をクロロホルムに溶かし、ゲル浸透クロマトグラフィーによって単離・精製を行い、収率を算出した。
【００２４】
[反応４]
１０mlの丸底フラスコにベンゼンスルホン酸（ＤＢＳＡ）（０．１mmol）を秤取り、水２mlで溶解した。これにベンズアルデヒド（１mmol）、ｏ−アニシジン（１mmol）、１−フェニル−１−（トリメチルシリルオキシ）エチレン（１．５mmol）を順に加え、反応温度２５℃、反応時間８時間、撹拌子（φ４．５mm×１２mm）を用い回転速度８００rpmで液液二相系マンニッヒ反応を行った。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０mlを加え１０分間撹拌した。次に飽和食塩水１０mlを加え、これを酢酸エチル１０mlで４回抽出後、無水硫酸ナトリウムで脱水、濃縮した。この粗生成物をクロロホルムに溶かし、ゲル浸透クロマトグラフィーによって単離・精製を行い、収率を算出した。
【００２５】
[反応５]
１０mlの丸底フラスコに触媒（０．１mmol）を秤取り、水２mlで溶解した。これにベンズアルデヒド（１mmol）、ｏ−アニシジン（１mmoｌ）、１−フェニル−１−（トリメチルシリルオキシ）エチレン（１．５mmol）を順に加え、反応温度２５℃、反応時間８時間、撹拌子（φ４．５mm×１２mm）を用い回転速度８００rpmで液液二相系マンニッヒ反応を行った。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０mlを加え１０分間撹拌した。次に飽和食塩水１０mlを加え、これを酢酸エチル１０mlで４回抽出後、無水硫酸ナトリウムで脱水、濃縮した。この粗生成物をクロロホルムに溶かし、ゲル浸透クロマトグラフィーによって単離・精製を行い、収率を算出した。
【００２６】
[反応６−８]
１０mlの丸底フラスコにドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）（０．１mmol）を秤取り、水２mlで溶解した。これにベンズアルデヒド（１mmol）、ｏ−アニシジン（１mmol）、１−フェニル−１−（トリメチルシリルオキシ）エチレン（１．５mmol）、テトラフルオロホウ酸（ＨＢＦ4）（０．１mmol）を順に加え、反応温度２５℃、反応時間８時間、撹拌子（φ４．５mm×１２mm）を用い回転速度８００rpmで液液二相系マンニッヒ反応を行った。反応終了後、酢酸エチル３mlを加え、３００rpmで５分間撹拌した。その後２時間静置し、上澄みをシリンジで抜き取った。この操作をもう一度、繰り返した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水後、濃縮した。この粗生成物をクロロホルムに溶かし、ゲル浸透クロマトグラフィーによって単離・精製を行い、収率を算出した。リサイクル実験は、フラスコ内に残った触媒相をシリンジで抜き取り、別のフラスコに移しかえ、これにベンズアルデヒド（１mmol）、ｏ−アニシジン（１mmol）、１−フェニル−１−（トリメチルシリルオキシ）エチレン（１．５mmol）を順に加え、反応温度２５℃、反応時間８時間、回転速度８００rpmで液液二相系マンニッヒ反応を繰り返した。
【００２７】
[反応９−１２]
１０mlの丸底フラスコにドデシルベンゼンスルホン酸（ＤＢＳＡ）（０．１mmol）を秤取り、水２mlで溶解した。これにベンズアルデヒド（１mmol）、ｏ−アニシジン（１mmol）、１−フェニル−１−（トリメチルシリルオキシ）エチレン（１．５mmol）を順に加え、反応温度２５℃、反応時間８時間、撹拌子（φ４．５mm×１２mm）を用い回転速度８００rpmで液液二相系マンニッヒ反応を行った。反応終了後、酢酸エチル３mlを加え、３００rpmで５分間撹拌した。その後２時間静置し、上澄みをシリンジで抜き取った。この操作をもう一度、繰り返した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水後、濃縮した．この粗生成物をクロロホルムに溶かし、ゲル浸透クロマトグラフィーによって単離・精製を行い、収率を算出した。リサイクル実験は、フラスコ内に残った触媒相をシリンジで抜き取り、別のフラスコに移しかえ、これにベンズアルデヒド（１mmol）、ｏ−アニシジン（１mmol）、１−フェニル−１−（トリメチルシリルオキシ）エチレン（１．５mmol）を順に加え、反応温度２５℃、反応時間８時間、回転速度８００rpmで液液二相系マンニッヒ反応を繰り返した。
【００２８】
[反応１３−１７]
１０mlの丸底フラスコに参考例１で得た触媒（０．１mmol）を秤取り、水２mlで溶解した。これにベンズアルデヒド（１mmol）、ｏ−アニシジン（１mmol）、１−フェニル−１−（トリメチルシリルオキシ）エチレン（１．５mmol）、テトラフルオロホウ酸（ＨＢＦ4）（０．１mmol）を順に加え、反応温度２５℃、反応時間８時間、撹拌子（φ４．５mm×１２mm）を用い回転速度８００rpmで液液二相系マンニッヒ反応を行った。反応終了後、酢酸エチル３mlを加え、３００rpmで５分間撹拌した。その後１５分間静置し、上澄みをシリンジで抜き取った。この操作をもう一度、繰り返した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水後、濃縮した。この粗生成物をクロロホルムに溶かし、ゲル浸透クロマトグラフィーによって単離・精製を行い、収率を算出した。リサイクル実験は、フラスコ内に残った触媒相をシリンジで抜き取り、別のフラスコに移しかえ、これにベンズアルデヒド（１mmol）、ｏ−アニシジン（１mmol）、１−フェニル−１−（トリメチルシリルオキシ）エチレン（１．５mmol）を順に加え、反応温度２５℃、反応時間８時間、回転速度８００rpmで液液二相系マンニッヒ反応を繰り返した。
【００２９】
結果を表１にまとめて示す。
【００３０】
【表１】
【００３１】
表１から、触媒を用いない場合、及び界面活性能のないブレンステッド酸であるｐ−トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）を用いた場合は、共に反応はほとんど進行しなかった（反応１，２）。ドデシルベンゼンスルホン酸（ＤＢＳＡ）、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）とテトラフルオロホウ酸（ＨＢＦ4）の組み合わせたものを触媒として用いた場合、ほぼ同程度の高い収率で目的生成物が得られた（反応３，４）。参考例１の化合物を触媒とした場合、反応時間はのびるものの８１％の高収率で目的生成物が得られた（反応５）。
【００３２】
更に、リサイクル実験により触媒の再利用が可能かどうかを検討した。ＤＢＳＡを用いた場合、及びＳＤＳとＨＢＦ4を組み合わせて触媒として用いた場合には、共に触媒の回収・再利用を重ねる度に目的生成物の収率が著しく低下した。ＤＢＳＡの場合、三回目の反応で収率は５％に、ＳＤＳとＨＢＦ4を組み合わせて触媒として用いた場合、四回目の反応で収率は１１％まで低下した。これらの結果から、触媒の回収・再利用は通常の抽出・分液操作では難しいことが明らかになった（反応６−１２）。一方、参考例１の化合物を触媒として用いた場合には、触媒の回収・再利用を繰り返しても触媒活性の低下はまったく見られなかった（反応１３−１７）。
【００３３】
実施例２
アミンをｏ−アニシジンに固定し、各種アルデヒドを用いシリルエノラートとのマンニッヒ型反応を行った。以下に、各反応の詳細を示す。
【００３４】
[反応１]
１０ml、の丸底フラスコに参考例１で得た触媒（０．１mmol）を秤取り、水２ml、で溶解した．これにシクロヘキサンカルバルデヒド（１mmol）、ｏ−アニシジン（１mmol）、１−フェニル−１−（トリメチルシリルオキシ）エチレン（１．５mmol）を順に加え、反応温度２５℃、反応時間８時間、撹拌子（φ４．５mm×１２mm）を用い回転速度８００rpmで液液二相系マンニッヒ反応を行った。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ml、を加え１０分間撹拌した。次に飽和食塩水１０ml、を加え、これを酢酸エチル１０ml、で４回抽出後、無水硫酸ナトリウムで脱水、濃縮した。この粗生成物をクロロホルムに溶かし、ゲル浸透クロマトグラフィーによって単離・精製を行い、収率を算出した。
【００３５】
３−シクロヘキシル−３−（２−メトキシメチル）アミノ−１−フェニル−１−プロパノン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.92-7.91 (2H, d, J=7.7Hz), 7.55-7.41 (3H, m), 6.83-6.58 (4H, m), 4.36 (1H, br), 4.00-3.98 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.26-3.08 (2H, m), 1.94-1.91 (1H, m), 1.78-1.67 (5H, m), 1.27-1.06 (5H, m);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ199.40, 146.76, 137.50, 137.22, 132.97, 128.54, 128.07, 122.35, 115.90, 110.15, 109.58, 55.46, 54.07, 41.19, 40.90, 29.82, 29.10, 26.49, 26.37, 26.34;
IR (KBr, cm-1) 3436, 1676, 1451, 1223, 1027, 742.
【００３６】
[反応２]
１０mlの丸底フラスコに参考例１で得た触媒（０．１mmol）を秤取り、水２mlで溶解した。これにｐ−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（１mmol）、ｏ−アニシジン（１mmol）、１−フェニル−１−（トリメチルシリルオキシ）エチレン（１．５mmol）を順に加え、反応温度２５℃、反応時間８時間、撹拌子（φ４．５mm×１２mm）を用い回転速度８００rpmで液液二相系マンニッヒ反応を行った、反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０mlを加え１０分間撹拌した。次に飽和食塩水１０mlを加え、これを酢酸エチル１０mlで４回抽出後、無水硫酸ナトリウムで脱水、濃縮した。この粗生成物をクロロホルムに溶かし、ゲル浸透クロマトグラフィーによって単離・精製を行い、収率を算出した。
【００３７】
３−（２−メトキシフェニル）アミノ−１−フェニル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−プロパノン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.92-7.90 (2H, m), 7.58-7.54 (5H, m), 7.46-7.42 (2H, m), 6.77-6.62 (3H, m), 6.39-6.36 (1H, m), 5.13-5.10 (1H, t, J=6.3Hz), 5.03 (1H, br), 3.85 (3H, s), 3.58-3.45 (2H, m);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ197.25, 147.40, 147.02, 136.58, 136.40, 133.51, 128.73, 128.15, 126.90, 125.75, 125.71, 125.70, 121.09, 117.34, 111.25, 109,54, 55.49, 53.91, 46.42;
IR (KBr, cm-1) 3418, 1688, 1326, 1226, 1123, 1066, 732.
【００３８】
[反応３]
１０mlの丸底フラスコに参考例１で得た触媒（０．１mmol）を秤取り、水２mlで溶解した。これにｐ−ブロモベンズアルデヒド（１mmol）、ｏ−アニシジン（１mmol）、１−フェニル−１−（トリメチルシリルオキシ）エチレン（１．５mmol）を順に加え、反応温度２５℃、反応時間８時間、撹拌子（φ４．５mm×１２mm）を用い回転速度８００rpmで液液二相系マンニッヒ反応を行った。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０mlを加え１０分間撹拌した。次に飽和食塩水１０mlを加え、これを酢酸エチル１０mlで４回抽出後、無水硫酸ナトリウムで脱水、濃縮した。この粗生成物をクロロホルムに溶かし、ゲル浸透クロマトグラフィーによって単離・精製を行い、収率を算出した。
【００３９】
３−（４−ブロモフェニル）−３−（２−メトキシフェニル）アミノ−１−フェニル−１−プロパン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.91-7.89 (2H, m), 7.58-7.54 (1H, m), 7.46-7.40 (4H, m), 7.34-7.31 (2H, m), 6.76-6.69 (2H, m), 6.66-6.62 (1H, m), 6.40-6.38 (1H, m), 5.03-4.99 (1H, t, J=6.4Hz), 4.96 (1H, br), 3.84 (3H, s), 3.54-3.43 (2H, m);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ197.47, 146.98, 142.25, 136.66, 136.48, 133.43, 131.83, 128.70, 128.27, 128.16, 121.07, 120.97, 117.19, 111.31, 109.47, 55.49, 53.78, 46.49;
IR (KBr, cm-1) 3418, 1685, 1306, 1222, 1021, 735, 688.
【００４０】
[反応４]
１０mlの丸底フラスコに参考例１で得た触媒（０．１mmol）を秤取り、水２mlで溶解した。これにｏ−ブロモベンズアルデヒド（１mmol）、ｏ−アニシジン（１mmol）、１−フェニル−１−（トリメチルシリルオキシ）エチレン（１．５mmol）を順に加え、反応温度２５℃、反応時間８時間、撹拌子（φ４．５mm×１２mm）を用い回転速度８００rpmで液液二相系マンニッヒ反応を行った。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０mlを加え１０分間撹拌した。次に飽和食塩水１０mlを加え、これを酢酸エチル１０mlで４回抽出後、無水硫酸ナトリウムで脱水、濃縮した。この粗生成物をクロロホルムに溶かし、ゲル浸透クロマトグラフィーによって単離・精製を行い、収率を算出した。
【００４１】
３−（２−ブロモフェニル）−３−（２−メトキシフェニル）アミノ−１−フェニル−１−プロパノン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.00-7.97 (2H, m), 7.57-7.42 (5H, m), 7.22-7.18 (1H, m), 7.10-7.07 (1H, m), 6.22-6.20 (1H, m), 5.32-5.29 (2H, m br), 3.86 (3H, s), 3.59-3.55 (1H, m), 3.39-3.32 (1H, m);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ197.90, 147.01, 141.23, 136.60, 136.35, 133.38, 133.02, 128.82, 128.64, 128.36, 128.16, 128.03, 122.70, 122.09, 117.00, 111.19, 109.42, 55.55, 53.79, 44.28;
IR (KBr, cm-1) 3424, 1677, 1350, 1232, 1022, 736, 689.
【００４２】
[反応５]
１０mlの丸底フラスコに参考例１で得た触媒（０．１mmol）を秤取り、水２mlで溶解した。これにｐ−アニスアルデヒド（１mmol）、ｏ−アニシジン（１mmol）、１−フェニル−１−（トリメチルシリルオキシ）エチレン（１．５mmol）を順に加え、反応温度２５℃、反応時間８時間、撹拌子（φ４．５mm×１２mm）を用い回転速度８００rpmで液液二相系マンニッヒ反応を行った。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０mlを加え１０分間撹拌した。次に飽和食塩水１０mlを加え、これを酢酸エチル１０mlで４回抽出後、無水硫酸ナトリウムで脱水、濃縮した。この粗生成物をクロロホルムに溶かし、ゲル浸透クロマトグラフィーによって単離・精製を行い、収率を算出した。
【００４３】
３−（４−メトキシフェニル）−３−（２−メトキシフェニル）アミノ−１−フェニル−１−プロパノン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.91-7.89 (2H, m), 7.55-7.7.51 (1H, m), 7.44-7.40 (2H, m), 7.36-7.34 (2H, m), 6.84-6.82 (2H, m), 6.74-6.69 (2H, m), 6.63-6.59 (1H, m), 6.47-6.45 (1H, m), 5.02-4.99 (1H, t, J=6.4Hz), 4.93 (1H, br), 3.38 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.49-3.47 (2H, d, J=4.6Hz);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ198.05, 158.70, 146.96, 136.86, 135.10, 133.22, 128.61, 128.17, 127.50, 122.10, 116.79, 114.08, 111.27, 109.40, 55.50, 55.20, 53.74, 46.68;
IR (neat, cm-1) 3380, 1685, 1341, 1249, 1030, 740.
【００４４】
[反応６]
１０mlの丸底フラスコに参考例１で得た触媒（０．１mmol）を秤取り、水２mlで溶解した。これにｐ−アニスアルデヒド（１mmol）、ｏ−アニシジン（１mmol）、１−フェニル−１−（トリメチルシリルオキシ）エチレン（１．５mmol）を順に加え、反応温度２５℃、反応時間１５時間、撹拌子（φ４．５mm×１２mm）を用い回転速度８００rpmで液液二相系マンニッヒ反応を行った。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０mlを加え１０分間撹拌した。次に飽和食塩水１０mlを加え、これを酢酸エチル１０mlで４回抽出後、無水硫酸ナトリウムで脱水、濃縮した。この粗生成物をクロロホルムに溶かし、ゲル浸透クロマトグラフィーによって単離・精製を行い、収率を算出した。
【００４５】
[反応７]
１０mlの丸底フラスコに参考例１で得た触媒（０．１mmol）を秤取り、水２mlで溶解した。これにベンズアルデヒド（１mmol）、ｏ−アニシジン（１mmol）、２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン（１．５mmol）を順に加え、反応温度２５℃、反応時間８時間、撹拌子（φ４．５mm×１２mm）を用い回転速度８００rpmで液液二相系マンニッヒ反応を行った。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０mlを加え１０分間撹拌した。次に飽和食塩水１０mlを加え、これを酢酸エチル１０mlで４回抽出後、無水硫酸ナトリウムで脱水、濃縮した。この粗生成物をクロロホルムに溶かし、ゲル浸透クロマトグラフィーによって単離・精製を行い、収率を算出した。
【００４６】
４−（２−メトキシフェニル）アミノ−４−フェニル−１−ブタリン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.29-7.18 (5H, m), 6.73-6.53 (3H, m), 6.33-6.31 (1H, m), 5.33-5.31 (1H, d, J=7.5Hz), 4.57-4.53 (1H, d, J=7.5Hz), 3.88 (3H, s), 3.66 (3H, s), 1.25 (3H, s), 1.20 (3H, s);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ176.94, 146.88, 139.36, 136.94, 128.73, 127.92, 127.35, 121.05, 116.28, 110.86, 109.37, 64.01, 55.62, 52.02, 47.19, 24.14, 20.62;
IR (KBr, cm-1) 3425, 1730, 1341, 1253, 1026, 743.
【００４７】
[反応８]
１０mlの丸底フラスコに参考例１で得た触媒（０．１mmol）を秤取り、水２mlで溶解した。これにベンズアルデヒド（１mmol）、ｏ−アニシジン（１mmol）、メチルトリメチルシリルジメチルケテンアセタール（３mmol）を順に加え、反応温度０℃、反応時間８時間、撹拌子（φ４．５mm×１２mm）を用い回転速度８００rpmで液液二相系マンニッヒ反応を行った。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０mlを加え１０分間撹拌した。次に飽和食塩水１０mlを加え、これを酢酸エチル１０mlで４回抽出後、無水硫酸ナトリウムで脱水、濃縮した。この粗生成物をクロロホルムに溶かし、ゲル浸透クロマトグラフィーによって単離・精製を行い、収率を算出した。
【００４８】
メチル［３−（２−メトキシフェニル）アミノ−２，２−ジメチル−３−フェニル］プロパノン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.36-7.34 (2H, m), 7.31-7.28 (2H, m), 7.22-7.19 (1H, m), 6.75-66.68 (2H, m), 6.64-6.59 (2H, m), 6.43-6.41 (1H, m), 4.88-4.85 (2H, m br), 3.84 (3H, s), 2.99-2.88 (2H, m), 2.09 (3H, s);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ206.73, 146.92, 142.71, 136.60, 128.73, 127.27, 126.26, 121.08, 116.93, 111.22, 109.41, 55.46, 54.01, 51.68, 30.61;
IR (neat, cm-1) 3418, 1718, 1232, 1027, 739.
【００４９】
結果を表２にまとめて示す。
【００５０】
【表２】
【００５１】
脂肪族環式アルデヒドであるシクロヘキサンカルバルデヒドを用いた場合でも８２％の高収率で目的生成物が得られた（反応１）。このシクロヘキサンカルバルデヒドを用いる反応は、ＤＢＳＡを触媒とした場合、反応は進行しないことが知られている。ベンズアルデヒドにおける置換基効果を検討したところ（反応２，３，５，６）。電子吸引性基であるトリフルオロメチル基及び臭素が置換したベンズアルデヒドは、電子供与性基であるメトキシ基が置換したベンズアルデヒドにくらべ収率良く目的生成物を与えた。なお、本反応系において立体因子が影響を及ぼすことも確かめられた（反応４）。アセトン由来のシリルエノールエーテル、また分解しやすく不安定なシリルエノールエステルを用いた場合にも円滑な反応の進行が認められた（反応７，８）。
【００５２】
【発明の効果】
本発明のカリックスアレーン類（１）は、その疎水性空孔による逆相間移動触媒としての作用とブレンステッド酸触媒としての作用により、液−液二相系反応において高い触媒活性を示す。本反応系は、界面活性剤を用いずに水中でのマンニッヒ型反応に成功した初めての例である。また触媒の回収・再利用の点で極めて優れていることから真に実用的な環境調和型有機合成反応用触媒として期待できる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、水中で安定でかつ水溶性であり、水相−有機相二相系における水相で有機合成反応を行うことのできる逆相間移動触媒、及びこれを用いた環境重視型化学合成法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
１９９１年、米国環境保護庁の有機化学者Ｐ．Ｔ．アナスタスがグリーンケミストリーの概念を提唱して以来、これまでのように低コスト・高収率だけを追究する“ものづくり”からより環境に対する負荷の少ない“ものづくり”へと社会の関心は変化した。これに伴い現在、産学を問わず環境重視型化学に関する研究が盛んに行われている。
【０００３】
具体的に化学反応の観点からは、物質利用の面で無駄の多い化学量論反応からより効率的な触媒反応への転換、反応媒体の観点からは、環境や人体に有害な有機溶剤からグリーン反応媒体への変換が求められている。グリーン媒体はイオン性液体、フッ素系有機溶剤、超臨界流体、そして水などに分類される。なかでも水は、最も安価で毒性や発火の危険性もなく、クリーンかつ経済性、安全性を併せ持つ溶媒である。
【０００４】
水中での触媒的有機合成反応は、その反応が触媒的である点、また反応媒体が水である点から、環境調和型反応の理想とされている。しかしながら、依然として水が溶媒として用いられない理由として、多くの試薬や触媒が水中で不安定であること（安定性の問題）、及び多くの有機化合物が水に溶解しないこと（溶解性の問題）の二点が挙げられる。水を溶媒として用いる触媒的有機合成反応を実現するためには、これら２つの課題を克服する必要があり、さまざまな研究が行われている。
【０００５】
１９９１年に小林らにより、ランタノイドトリフラート（Ln(OTf)3）が水中で安定なルイス酸であることが見出された（Chem. Lett. 1991,2087）。これ以来、アルドール反応、アリル化反応、Diels-Alder反応、Micheal反応などが含水溶媒中で行えるようになった。
しかしながら、これらの触媒が水中で安定であっても原料が水にほとんど溶解しないため、反応は水と有機溶媒との混合溶媒でなければ進行が著しく低下するという問題がある。
【０００６】
この溶解性の問題を解決するため、界面活性剤を利用する方法が考えられる。一般に、油（有機化合物）と水とは混合しないが、界面活性剤を加えると、界面活性剤の疎水性部位が油と、親水性部位が水とそれぞれ作用し、水中にミクロレベルのコロイド粒子を形成する。その結果、水と油は見かけ上、混合したコロイド溶液となり、反応が進行する。
１９９８年、小林らは一分子中に界面活性能とルイス酸触媒能を有する化合物（ＬＡＳＣ）を開発した(Tetrahedron Letters 1998, 39, 5389)。この化合物は、水と反応して分解しやすい不安定な試薬を用いた場合においても、反応を円滑に進めることができる。例えば、シリルエノラートを用いた水中でのアルドール反応を実現している。この触媒の開発によって安定性の問題と溶解性の問題の両方を克服し、アルドール反応のみならず、アリル化反応、マイケル付加反応など主要な有機合成反応を水中で行えるようになった（J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 7202）。
このような研究は他の研究者によっても行われている。例えば、秋山らはブレンステッド酸であるＨＢＦ4の水溶液に界面活性剤であるドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を添加することにより、アルデヒド、アミン、シリルエノラートを用いたマンニッヒ型反応を水中で行うことに成功した。これは酸触媒と界面活性剤を組み合わせて用いた反応例である（Synlett 1999, 1426）。
Liらも別のアプローチでこの課題に取り組んでいる。彼らはアッパーリム（upper rim）にスルホナト基、ローワーリム（lower rim）に長鎖アルキル基を有するカリックス［６］アレーンを界面活性剤として用いることにより、水中で安定なルイス酸触媒存在下でアルドール反応が進行することを報告した（Tetrahedron Lett. 2000, 41, 2529）。これは酸触媒と包接能を有する界面活性剤とを組み合わせて用いたものである。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、これら界面活性剤を用いた場合、後処理の抽出時にエマルションの問題を引き起こし、生成物の分離や触媒の回収の妨げとなる。工業的に水中での触媒的有機合成を実現するためには、触媒の回収・再利用が必要不可欠である。
従って、本発明は、エマルションを形成せず、安定に水中で触媒的有機合成反応の可能な触媒を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
そこで本発明者は、エマルションを形成することなく、水に溶けない有機化合物を水相で反応させる手段として逆相間移動触媒反応に着目し、水溶性で逆相間移動触媒となり得る化合物を探索したところ、後記一般式（１）で表されるカリックスアレーン類が、水溶性で界面活性能を有さず、水に溶けない有機基質を有機相から水相へ移動させることにより、二つの溶け合わない反応物間の反応を促進するという逆相間移動ブレンステッド酸触媒として機能し、水溶性触媒であることから、反応終了後に液液分離又は水に不溶な生成物を抽出することにより、反応混合物から容易に分離回収し、再利用できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち、本発明は一般式（１）
【００１０】
【化２】
（式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｘ1及びＸ2はいずれか一方が-(CH2)mSO3H（ここで、ｍは１〜３の数を示す）を示し、他方が水素原子、水酸基又はメチル基を示す）
で表されるカリックスアレーン類からなる水溶性逆相間移動酸触媒を提供するものである。
また、本発明は、水相−有機相二相系において疎水性原料化合物から疎水性目的化合物を製造する方法であって、請求項１記載の水溶性逆相間移動酸触媒の存在下に反応を行うことを特徴とする疎水性目的化合物の製造法を提供するものである。
【００１２】
【発明の実施の形態】
一般式（１）中、Ｒ1及びＲ2で示される低級アルキル基としては、炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖アルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基などが挙げられるが、特にメチル基が好ましい。Ｒ1及びＲ2としては水素原子が特に好ましい。Ｘ1及びＸ2は、いずれか一方がスルホアルキル基（-(CH2)mSO3H）であり、他方が水素原子、水酸基又はメチル基である。スルホアルキル基のｍとしては１又は２がより好ましい。また、Ｘ1がスルホアルキル基（-(CH2)mSO3H）であり、Ｘ2が水酸基又はメチル基である場合が特に好ましい。より具体的には、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ、Ｘ1＝-CH2SO3H、Ｘ2＝CH3である化合物；Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ、Ｘ1＝Ｈ、Ｘ2＝-CH2CH2SO3Hである化合物；Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ、Ｘ1＝CH3、Ｘ2＝-CH2CH2SO3Hである化合物；Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ、Ｘ1＝ＯＨ、Ｘ2＝-CH2CH2SO3Hである化合物が挙げられる。
【００１３】
一般式（１）のカリックスアレーン類は、例えばKazalcovaらの方法（Tetrahedron Lett. 41(2000), 10111-10115）又はKobayashiらの方法（J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 10307-10313）に従って製造することができる。すなわち、例えばレゾルシノール類を出発原料として、アセトアルデヒドとの環化縮合、スルホナトアルキル化、酸型イオン交換樹脂によるイオン交換によって製造することができる。
【００１４】
一般式（１）のカリックスアレーン類は、（１）水溶性である、（２）ブレンステッド酸触媒として機能する、（３）カリックスアレーンが本来有する包接能により、有機基質を取り込む作用を有する、（４）当該有機基質が反応して分子量が大きくなると放出する能力を有する等の作用を有することから、逆相間移動触媒として有用である。
【００１５】
当該カリックスアレーン類（１）を用いた有機合成は、水相−有機相二相系において疎水性原料化合物から疎水性目的化合物を製造する方法であって、当該カリックスアレーン類（１）を逆相間移動触媒として行う方法である。この反応は、反応系が水相−有機相二相系である点、触媒としてカリックスアレーン類（１）を用いる点以外は通常の反応と同様に行われる。適用できる反応としては、マンニッヒ反応、Pictet-Spengler反応、Prins反応、Pinacol転位などのブレンステッド酸触媒反応が挙げられる。
【００１６】
この反応を、マンニッヒ反応の場合を例にとって説明すれば、カリックスアレーン類（１）を水に溶解し、これに原料化合物を加え、必要により有機溶媒を加えて反応を行えばよい。反応終了後、目的物は有機相から通常の手段、抽出、洗浄、再結晶などにより単離すればよい。また触媒は水相から抽出でき、再利用が可能である。
【００１７】
【実施例】
次に実施例を挙げて、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００１８】
参考例１
Tetrahedron Letters. 41(2000), 10111-10115に記載の方法によりNa型で得られた生成物をイオン交換樹脂により酸型に変換して、２，８，１４，２０−テトラメチル−５，１１，１７，２３−テトラスルホメチルカリックス［４］レゾルシンアレーン（式（１）中、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ、Ｘ1＝-CH2SO3H、Ｘ2＝CH3）を収率２９％で得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O)δ6.72 (ArH, s, 4H), 5.00 (OH, s, 24H), 4.67-4.61 (ArCHC, q, J=6.79Hz, 4H), 4.41 (ArCH2S,s,8H), 1.55-1.53 (CH3, d, J=6.87Hz, 12H); 13C NMR (100 MHz, D2O)δ153.3, 130.5, 127.9, 112.9, 50.1, 34.3, 22.5; IR(KBr)3394, 2971, 1560, 1475, 1458, 1218, 1144, 762.
【００１９】
実施例１
１０mlの丸底フラスコに参考例１で得た触媒１０mol％を秤取り、これを水２mlで溶解した。これにベンズアルデヒド、ｏ−アニシジン、アセトフェノン等価体である１−フェニル−１−（トリメチルシロキシ）エチレンを所定量加え、２５℃、撹拌子(φ４．５mm×１２mm)を用い攪拌速度８００rpmで液−液二相系マンニッヒ反応を行った。以下に、各反応の詳細を示す。
【００２０】
［反応１］
１０mlの丸底フラスコに水２mlを秤取り、これにベンズアルデヒド（１mmol）、ｏ−アニシジン（１mmol）、１−フェニル−１−（トリメチルシリルオキシ）エチレン（１．５mmol）を順に加え、反応温度２５℃、反応時間８時間、撹拌子（φ４．５mm×１２mm）を用い回転速度８００rpmで液液二相系マンニッヒ反応を行った。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０mlを加え１０分間撹拌した。次に飽和食塩水１０mlを加え、これを酢酸エチル１０mlで４回抽出後、無水硫酸ナトリウムで脱水、濃縮した。この粗生成物をクロロホルムに溶かし、ゲル浸透クロマトグラフィーによって単離・精製を行い、収率を算出した。
【００２１】
３−（２−メトキシフェニル）アミノ−１，３−ジフェニル−１−プロパノン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.92-7.90 (2H, m), 7.57-7.53 (1H, m), 7.45-7.42 (4H, m), 7.33-7.29 (2H, m), 7.23-7.20 (1H, m), 6.77-6.68 (2H, m), 6.64-6.60 (2H, m), 6.46-6.43 (1H, m), 5.01-5.03 (1H, t, J=6.5Hz), 4.97 (1H, br), 3.83 (3H, s), 3.51-3.50 (2H, d, J=6.5Hz);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 197.90, 146.98, 143.14, 136.82, 133.27, 128.75, 128.63, 127.27, 126.42, 121.10, 116.86, 111.29, 109.43, 55.50, 54.34, 46.70;
IR (KBr, cm-1) 3414, 1674, 1272, 1233, 1026, 737.
【００２２】
[反応２]
１０mlの丸底フラスコにｐ−トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）（０．１mmol）を秤取り、水２mlで溶解した。これにベンズアルデヒド（１mmol）、ｏ−アニシジン（１mmol）、１−フェニル−１−（トリメチルシリルオキシ）エチレン（１．５mmol）を順に加え、反応温度２５℃、反応時間８時間、撹拌子（φ４．５mm×１２mm）を用い回転速度８００rpmで液液二相系マンニッヒ反応を行った。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０mlを加え１０分間撹拌した。次に飽和食塩水１０mlを加え、これを酢酸エチル１０mlで４回抽出後、無水硫酸ナトリウムで脱水、濃縮した。この粗生成物をクロロホルムに溶かし、ゲル浸透クロマトグラフィーによって単離・精製を行い、収率を算出した。
【００２３】
[反応３]
１０mlの丸底フラスコにドデシル硫酸ナトリウム(ＳＤＳ)(０．１mmol)を秤取り、水２mlで溶解した。これにベンズアルデヒド(１mmol)、ｏ−アニシジン(１mmol)、１−フェニル−１−（トリメチルシリルオキシ）エチレン（１．５mmol）、テトラフルオロホウ酸（ＨＢＦ4）（０．１mmol）を順に加え、反応温度２５℃、反応時間８時間、撹拌子（φ４．５mm×１２mm）を用い回転速度８００rpmで液液二相系マンニッヒ反応を行った。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０mlを加え１０分間撹拌した。次に飽和食塩水１０mlを加え、これを酢酸エチル１０mlで４回抽出後、無水硫酸ナトリウムで脱水、濃縮した。この粗生成物をクロロホルムに溶かし、ゲル浸透クロマトグラフィーによって単離・精製を行い、収率を算出した。
【００２４】
[反応４]
１０mlの丸底フラスコにベンゼンスルホン酸（ＤＢＳＡ）（０．１mmol）を秤取り、水２mlで溶解した。これにベンズアルデヒド（１mmol）、ｏ−アニシジン（１mmol）、１−フェニル−１−（トリメチルシリルオキシ）エチレン（１．５mmol）を順に加え、反応温度２５℃、反応時間８時間、撹拌子（φ４．５mm×１２mm）を用い回転速度８００rpmで液液二相系マンニッヒ反応を行った。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０mlを加え１０分間撹拌した。次に飽和食塩水１０mlを加え、これを酢酸エチル１０mlで４回抽出後、無水硫酸ナトリウムで脱水、濃縮した。この粗生成物をクロロホルムに溶かし、ゲル浸透クロマトグラフィーによって単離・精製を行い、収率を算出した。
【００２５】
[反応５]
１０mlの丸底フラスコに触媒（０．１mmol）を秤取り、水２mlで溶解した。これにベンズアルデヒド（１mmol）、ｏ−アニシジン（１mmoｌ）、１−フェニル−１−（トリメチルシリルオキシ）エチレン（１．５mmol）を順に加え、反応温度２５℃、反応時間８時間、撹拌子（φ４．５mm×１２mm）を用い回転速度８００rpmで液液二相系マンニッヒ反応を行った。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０mlを加え１０分間撹拌した。次に飽和食塩水１０mlを加え、これを酢酸エチル１０mlで４回抽出後、無水硫酸ナトリウムで脱水、濃縮した。この粗生成物をクロロホルムに溶かし、ゲル浸透クロマトグラフィーによって単離・精製を行い、収率を算出した。
【００２６】
[反応６−８]
１０mlの丸底フラスコにドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）（０．１mmol）を秤取り、水２mlで溶解した。これにベンズアルデヒド（１mmol）、ｏ−アニシジン（１mmol）、１−フェニル−１−（トリメチルシリルオキシ）エチレン（１．５mmol）、テトラフルオロホウ酸（ＨＢＦ4）（０．１mmol）を順に加え、反応温度２５℃、反応時間８時間、撹拌子（φ４．５mm×１２mm）を用い回転速度８００rpmで液液二相系マンニッヒ反応を行った。反応終了後、酢酸エチル３mlを加え、３００rpmで５分間撹拌した。その後２時間静置し、上澄みをシリンジで抜き取った。この操作をもう一度、繰り返した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水後、濃縮した。この粗生成物をクロロホルムに溶かし、ゲル浸透クロマトグラフィーによって単離・精製を行い、収率を算出した。リサイクル実験は、フラスコ内に残った触媒相をシリンジで抜き取り、別のフラスコに移しかえ、これにベンズアルデヒド（１mmol）、ｏ−アニシジン（１mmol）、１−フェニル−１−（トリメチルシリルオキシ）エチレン（１．５mmol）を順に加え、反応温度２５℃、反応時間８時間、回転速度８００rpmで液液二相系マンニッヒ反応を繰り返した。
【００２７】
[反応９−１２]
１０mlの丸底フラスコにドデシルベンゼンスルホン酸（ＤＢＳＡ）（０．１mmol）を秤取り、水２mlで溶解した。これにベンズアルデヒド（１mmol）、ｏ−アニシジン（１mmol）、１−フェニル−１−（トリメチルシリルオキシ）エチレン（１．５mmol）を順に加え、反応温度２５℃、反応時間８時間、撹拌子（φ４．５mm×１２mm）を用い回転速度８００rpmで液液二相系マンニッヒ反応を行った。反応終了後、酢酸エチル３mlを加え、３００rpmで５分間撹拌した。その後２時間静置し、上澄みをシリンジで抜き取った。この操作をもう一度、繰り返した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水後、濃縮した．この粗生成物をクロロホルムに溶かし、ゲル浸透クロマトグラフィーによって単離・精製を行い、収率を算出した。リサイクル実験は、フラスコ内に残った触媒相をシリンジで抜き取り、別のフラスコに移しかえ、これにベンズアルデヒド（１mmol）、ｏ−アニシジン（１mmol）、１−フェニル−１−（トリメチルシリルオキシ）エチレン（１．５mmol）を順に加え、反応温度２５℃、反応時間８時間、回転速度８００rpmで液液二相系マンニッヒ反応を繰り返した。
【００２８】
[反応１３−１７]
１０mlの丸底フラスコに参考例１で得た触媒（０．１mmol）を秤取り、水２mlで溶解した。これにベンズアルデヒド（１mmol）、ｏ−アニシジン（１mmol）、１−フェニル−１−（トリメチルシリルオキシ）エチレン（１．５mmol）、テトラフルオロホウ酸（ＨＢＦ4）（０．１mmol）を順に加え、反応温度２５℃、反応時間８時間、撹拌子（φ４．５mm×１２mm）を用い回転速度８００rpmで液液二相系マンニッヒ反応を行った。反応終了後、酢酸エチル３mlを加え、３００rpmで５分間撹拌した。その後１５分間静置し、上澄みをシリンジで抜き取った。この操作をもう一度、繰り返した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水後、濃縮した。この粗生成物をクロロホルムに溶かし、ゲル浸透クロマトグラフィーによって単離・精製を行い、収率を算出した。リサイクル実験は、フラスコ内に残った触媒相をシリンジで抜き取り、別のフラスコに移しかえ、これにベンズアルデヒド（１mmol）、ｏ−アニシジン（１mmol）、１−フェニル−１−（トリメチルシリルオキシ）エチレン（１．５mmol）を順に加え、反応温度２５℃、反応時間８時間、回転速度８００rpmで液液二相系マンニッヒ反応を繰り返した。
【００２９】
結果を表１にまとめて示す。
【００３０】
【表１】
表１から、触媒を用いない場合、及び界面活性能のないブレンステッド酸であるｐ−トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）を用いた場合は、共に反応はほとんど進行しなかった（反応１，２）。ドデシルベンゼンスルホン酸（ＤＢＳＡ）、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）とテトラフルオロホウ酸（ＨＢＦ4）の組み合わせたものを触媒として用いた場合、ほぼ同程度の高い収率で目的生成物が得られた（反応３，４）。参考例１の化合物を触媒とした場合、反応時間はのびるものの８１％の高収率で目的生成物が得られた（反応５）。
【００３２】
更に、リサイクル実験により触媒の再利用が可能かどうかを検討した。ＤＢＳＡを用いた場合、及びＳＤＳとＨＢＦ4を組み合わせて触媒として用いた場合には、共に触媒の回収・再利用を重ねる度に目的生成物の収率が著しく低下した。ＤＢＳＡの場合、三回目の反応で収率は５％に、ＳＤＳとＨＢＦ4を組み合わせて触媒として用いた場合、四回目の反応で収率は１１％まで低下した。これらの結果から、触媒の回収・再利用は通常の抽出・分液操作では難しいことが明らかになった（反応６−１２）。一方、参考例１の化合物を触媒として用いた場合には、触媒の回収・再利用を繰り返しても触媒活性の低下はまったく見られなかった（反応１３−１７）。
【００３３】
実施例２
アミンをｏ−アニシジンに固定し、各種アルデヒドを用いシリルエノラートとのマンニッヒ型反応を行った。以下に、各反応の詳細を示す。
【００３４】
[反応１]
１０ml、の丸底フラスコに参考例１で得た触媒（０．１mmol）を秤取り、水２ml、で溶解した．これにシクロヘキサンカルバルデヒド（１mmol）、ｏ−アニシジン（１mmol）、１−フェニル−１−（トリメチルシリルオキシ）エチレン（１．５mmol）を順に加え、反応温度２５℃、反応時間８時間、撹拌子（φ４．５mm×１２mm）を用い回転速度８００rpmで液液二相系マンニッヒ反応を行った。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ml、を加え１０分間撹拌した。次に飽和食塩水１０ml、を加え、これを酢酸エチル１０ml、で４回抽出後、無水硫酸ナトリウムで脱水、濃縮した。この粗生成物をクロロホルムに溶かし、ゲル浸透クロマトグラフィーによって単離・精製を行い、収率を算出した。
【００３５】
３−シクロヘキシル−３−（２−メトキシメチル）アミノ−１−フェニル−１−プロパノン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.92-7.91 (2H, d, J=7.7Hz), 7.55-7.41 (3H, m), 6.83-6.58 (4H, m), 4.36 (1H, br), 4.00-3.98 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.26-3.08 (2H, m), 1.94-1.91 (1H, m), 1.78-1.67 (5H, m), 1.27-1.06 (5H, m);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ199.40, 146.76, 137.50, 137.22, 132.97, 128.54, 128.07, 122.35, 115.90, 110.15, 109.58, 55.46, 54.07, 41.19, 40.90, 29.82, 29.10, 26.49, 26.37, 26.34;
IR (KBr, cm-1) 3436, 1676, 1451, 1223, 1027, 742.
【００３６】
[反応２]
１０mlの丸底フラスコに参考例１で得た触媒（０．１mmol）を秤取り、水２mlで溶解した。これにｐ−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（１mmol）、ｏ−アニシジン（１mmol）、１−フェニル−１−（トリメチルシリルオキシ）エチレン（１．５mmol）を順に加え、反応温度２５℃、反応時間８時間、撹拌子（φ４．５mm×１２mm）を用い回転速度８００rpmで液液二相系マンニッヒ反応を行った、反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０mlを加え１０分間撹拌した。次に飽和食塩水１０mlを加え、これを酢酸エチル１０mlで４回抽出後、無水硫酸ナトリウムで脱水、濃縮した。この粗生成物をクロロホルムに溶かし、ゲル浸透クロマトグラフィーによって単離・精製を行い、収率を算出した。
【００３７】
３−（２−メトキシフェニル）アミノ−１−フェニル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−プロパノン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.92-7.90 (2H, m), 7.58-7.54 (5H, m), 7.46-7.42 (2H, m), 6.77-6.62 (3H, m), 6.39-6.36 (1H, m), 5.13-5.10 (1H, t, J=6.3Hz), 5.03 (1H, br), 3.85 (3H, s), 3.58-3.45 (2H, m);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ197.25, 147.40, 147.02, 136.58, 136.40, 133.51, 128.73, 128.15, 126.90, 125.75, 125.71, 125.70, 121.09, 117.34, 111.25, 109,54, 55.49, 53.91, 46.42;
IR (KBr, cm-1) 3418, 1688, 1326, 1226, 1123, 1066, 732.
【００３８】
[反応３]
１０mlの丸底フラスコに参考例１で得た触媒（０．１mmol）を秤取り、水２mlで溶解した。これにｐ−ブロモベンズアルデヒド（１mmol）、ｏ−アニシジン（１mmol）、１−フェニル−１−（トリメチルシリルオキシ）エチレン（１．５mmol）を順に加え、反応温度２５℃、反応時間８時間、撹拌子（φ４．５mm×１２mm）を用い回転速度８００rpmで液液二相系マンニッヒ反応を行った。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０mlを加え１０分間撹拌した。次に飽和食塩水１０mlを加え、これを酢酸エチル１０mlで４回抽出後、無水硫酸ナトリウムで脱水、濃縮した。この粗生成物をクロロホルムに溶かし、ゲル浸透クロマトグラフィーによって単離・精製を行い、収率を算出した。
【００３９】
３−（４−ブロモフェニル）−３−（２−メトキシフェニル）アミノ−１−フェニル−１−プロパン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.91-7.89 (2H, m), 7.58-7.54 (1H, m), 7.46-7.40 (4H, m), 7.34-7.31 (2H, m), 6.76-6.69 (2H, m), 6.66-6.62 (1H, m), 6.40-6.38 (1H, m), 5.03-4.99 (1H, t, J=6.4Hz), 4.96 (1H, br), 3.84 (3H, s), 3.54-3.43 (2H, m);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ197.47, 146.98, 142.25, 136.66, 136.48, 133.43, 131.83, 128.70, 128.27, 128.16, 121.07, 120.97, 117.19, 111.31, 109.47, 55.49, 53.78, 46.49;
IR (KBr, cm-1) 3418, 1685, 1306, 1222, 1021, 735, 688.
【００４０】
[反応４]
１０mlの丸底フラスコに参考例１で得た触媒（０．１mmol）を秤取り、水２mlで溶解した。これにｏ−ブロモベンズアルデヒド（１mmol）、ｏ−アニシジン（１mmol）、１−フェニル−１−（トリメチルシリルオキシ）エチレン（１．５mmol）を順に加え、反応温度２５℃、反応時間８時間、撹拌子（φ４．５mm×１２mm）を用い回転速度８００rpmで液液二相系マンニッヒ反応を行った。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０mlを加え１０分間撹拌した。次に飽和食塩水１０mlを加え、これを酢酸エチル１０mlで４回抽出後、無水硫酸ナトリウムで脱水、濃縮した。この粗生成物をクロロホルムに溶かし、ゲル浸透クロマトグラフィーによって単離・精製を行い、収率を算出した。
【００４１】
３−（２−ブロモフェニル）−３−（２−メトキシフェニル）アミノ−１−フェニル−１−プロパノン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.00-7.97 (2H, m), 7.57-7.42 (5H, m), 7.22-7.18 (1H, m), 7.10-7.07 (1H, m), 6.22-6.20 (1H, m), 5.32-5.29 (2H, m br), 3.86 (3H, s), 3.59-3.55 (1H, m), 3.39-3.32 (1H, m);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ197.90, 147.01, 141.23, 136.60, 136.35, 133.38, 133.02, 128.82, 128.64, 128.36, 128.16, 128.03, 122.70, 122.09, 117.00, 111.19, 109.42, 55.55, 53.79, 44.28;
IR (KBr, cm-1) 3424, 1677, 1350, 1232, 1022, 736, 689.
【００４２】
[反応５]
１０mlの丸底フラスコに参考例１で得た触媒（０．１mmol）を秤取り、水２mlで溶解した。これにｐ−アニスアルデヒド（１mmol）、ｏ−アニシジン（１mmol）、１−フェニル−１−（トリメチルシリルオキシ）エチレン（１．５mmol）を順に加え、反応温度２５℃、反応時間８時間、撹拌子（φ４．５mm×１２mm）を用い回転速度８００rpmで液液二相系マンニッヒ反応を行った。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０mlを加え１０分間撹拌した。次に飽和食塩水１０mlを加え、これを酢酸エチル１０mlで４回抽出後、無水硫酸ナトリウムで脱水、濃縮した。この粗生成物をクロロホルムに溶かし、ゲル浸透クロマトグラフィーによって単離・精製を行い、収率を算出した。
【００４３】
３−（４−メトキシフェニル）−３−（２−メトキシフェニル）アミノ−１−フェニル−１−プロパノン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.91-7.89 (2H, m), 7.55-7.7.51 (1H, m), 7.44-7.40 (2H, m), 7.36-7.34 (2H, m), 6.84-6.82 (2H, m), 6.74-6.69 (2H, m), 6.63-6.59 (1H, m), 6.47-6.45 (1H, m), 5.02-4.99 (1H, t, J=6.4Hz), 4.93 (1H, br), 3.38 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.49-3.47 (2H, d, J=4.6Hz);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ198.05, 158.70, 146.96, 136.86, 135.10, 133.22, 128.61, 128.17, 127.50, 122.10, 116.79, 114.08, 111.27, 109.40, 55.50, 55.20, 53.74, 46.68;
IR (neat, cm-1) 3380, 1685, 1341, 1249, 1030, 740.
【００４４】
[反応６]
１０mlの丸底フラスコに参考例１で得た触媒（０．１mmol）を秤取り、水２mlで溶解した。これにｐ−アニスアルデヒド（１mmol）、ｏ−アニシジン（１mmol）、１−フェニル−１−（トリメチルシリルオキシ）エチレン（１．５mmol）を順に加え、反応温度２５℃、反応時間１５時間、撹拌子（φ４．５mm×１２mm）を用い回転速度８００rpmで液液二相系マンニッヒ反応を行った。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０mlを加え１０分間撹拌した。次に飽和食塩水１０mlを加え、これを酢酸エチル１０mlで４回抽出後、無水硫酸ナトリウムで脱水、濃縮した。この粗生成物をクロロホルムに溶かし、ゲル浸透クロマトグラフィーによって単離・精製を行い、収率を算出した。
【００４５】
[反応７]
１０mlの丸底フラスコに参考例１で得た触媒（０．１mmol）を秤取り、水２mlで溶解した。これにベンズアルデヒド（１mmol）、ｏ−アニシジン（１mmol）、２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン（１．５mmol）を順に加え、反応温度２５℃、反応時間８時間、撹拌子（φ４．５mm×１２mm）を用い回転速度８００rpmで液液二相系マンニッヒ反応を行った。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０mlを加え１０分間撹拌した。次に飽和食塩水１０mlを加え、これを酢酸エチル１０mlで４回抽出後、無水硫酸ナトリウムで脱水、濃縮した。この粗生成物をクロロホルムに溶かし、ゲル浸透クロマトグラフィーによって単離・精製を行い、収率を算出した。
【００４６】
４−（２−メトキシフェニル）アミノ−４−フェニル−１−ブタリン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.29-7.18 (5H, m), 6.73-6.53 (3H, m), 6.33-6.31 (1H, m), 5.33-5.31 (1H, d, J=7.5Hz), 4.57-4.53 (1H, d, J=7.5Hz), 3.88 (3H, s), 3.66 (3H, s), 1.25 (3H, s), 1.20 (3H, s);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ176.94, 146.88, 139.36, 136.94, 128.73, 127.92, 127.35, 121.05, 116.28, 110.86, 109.37, 64.01, 55.62, 52.02, 47.19, 24.14, 20.62;
IR (KBr, cm-1) 3425, 1730, 1341, 1253, 1026, 743.
【００４７】
[反応８]
１０mlの丸底フラスコに参考例１で得た触媒（０．１mmol）を秤取り、水２mlで溶解した。これにベンズアルデヒド（１mmol）、ｏ−アニシジン（１mmol）、メチルトリメチルシリルジメチルケテンアセタール（３mmol）を順に加え、反応温度０℃、反応時間８時間、撹拌子（φ４．５mm×１２mm）を用い回転速度８００rpmで液液二相系マンニッヒ反応を行った。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０mlを加え１０分間撹拌した。次に飽和食塩水１０mlを加え、これを酢酸エチル１０mlで４回抽出後、無水硫酸ナトリウムで脱水、濃縮した。この粗生成物をクロロホルムに溶かし、ゲル浸透クロマトグラフィーによって単離・精製を行い、収率を算出した。
【００４８】
メチル［３−（２−メトキシフェニル）アミノ−２，２−ジメチル−３−フェニル］プロパノン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.36-7.34 (2H, m), 7.31-7.28 (2H, m), 7.22-7.19 (1H, m), 6.75-66.68 (2H, m), 6.64-6.59 (2H, m), 6.43-6.41 (1H, m), 4.88-4.85 (2H, m br), 3.84 (3H, s), 2.99-2.88 (2H, m), 2.09 (3H, s);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ206.73, 146.92, 142.71, 136.60, 128.73, 127.27, 126.26, 121.08, 116.93, 111.22, 109.41, 55.46, 54.01, 51.68, 30.61;
IR (neat, cm-1) 3418, 1718, 1232, 1027, 739.
【００４９】
結果を表２にまとめて示す。
【００５０】
【表２】
脂肪族環式アルデヒドであるシクロヘキサンカルバルデヒドを用いた場合でも８２％の高収率で目的生成物が得られた（反応１）。このシクロヘキサンカルバルデヒドを用いる反応は、ＤＢＳＡを触媒とした場合、反応は進行しないことが知られている。ベンズアルデヒドにおける置換基効果を検討したところ（反応２，３，５，６）。電子吸引性基であるトリフルオロメチル基及び臭素が置換したベンズアルデヒドは、電子供与性基であるメトキシ基が置換したベンズアルデヒドにくらべ収率良く目的生成物を与えた。なお、本反応系において立体因子が影響を及ぼすことも確かめられた（反応４）。アセトン由来のシリルエノールエーテル、また分解しやすく不安定なシリルエノールエステルを用いた場合にも円滑な反応の進行が認められた（反応７，８）。
【００５２】
【発明の効果】
本発明のカリックスアレーン類（１）は、その疎水性空孔による逆相間移動触媒としての作用とブレンステッド酸触媒としての作用により、液−液二相系反応において高い触媒活性を示す。本反応系は、界面活性剤を用いずに水中でのマンニッヒ型反応に成功した初めての例である。また触媒の回収・再利用の点で極めて優れていることから真に実用的な環境調和型有機合成反応用触媒として期待できる。
Claims (2)
- 一般式（１）
で表されるカリックスアレーン類からなる水相−有機相二相系のマンニッヒ反応用水溶性逆相間移動ブレンステッド酸触媒。 - 水相−有機相二相系においてマンニッヒ反応により疎水性原料化合物から疎水性目的化合物を製造する方法であって、請求項１記載の水溶性逆相間移動ブレンステッド酸触媒の存在下に反応を行うことを特徴とする疎水性目的化合物の製造法。
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