CN1166619C - r-卤代丁酸酯的制备 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及到一种重要的有机合成中间体——r-卤代丁酸酯的合成。其特征在于以r-丁内酯为原料，在常压或加压下，用氢卤酸或碱金属卤化物为卤化开环试剂，然后进一步和醇反应得r-卤代丁酸酯，利用反应原料r-丁内酯易溶于水，而产物r-卤代丁酸酯不溶于水的性质，实现产物和未反应原料的分离，从而使r-丁内酯高收率地转化为r-卤代丁酸酯。
Description
r-卤代丁酸酯是有机合成的重要中间体。有关的合成方法早有报道。如USP3711549、USP4590292等以r一丁内酯为原料，采用无水氯化氢在高压条件下开环得r-卤代丁酸，再和醇反应制得r-卤代丁酸酯。其缺点在于要用高压反应，且原料无水氯化氢不是常用原料。USP3927074则是以r-丁内酯为原料，在甲醇存在下，用氯化亚砜开环一步制得r-卤代丁酸酯。其缺点在于氯化亚砜价格高，且会产生大量的二氧化硫、氯化氢废气。
本发明的目的是找到一条既经济、安全、方便，又无污染的适合大规模工业化生产的合成r-卤代丁酸酯(通式XCH2CH2CH2CO2R)的方法，其特征在于以r-丁内酯为原料，用氢卤酸或碱金属卤化物在硫酸等无机酸的作用下作卤化试剂，在60-110℃温度，常压或加压条件下开环生成r-卤代丁酸，随后用醇进行酯化生成r-卤代丁酸酯。
经仔细研究，我们惊奇地发现r-丁内酯在一定的温度下，常压就能顺利地和氢卤酸反应而开环，生成r-卤代丁酸。虽然该反应是一个典型的可逆反应，r-丁内酯不能完全转化为r-卤代丁酸，但选择性很高，几乎没有副产物。只要能找到一种有效的分离方法，r-丁内酯就能高收率地转化为r-卤代丁酸酯及其酯。进一步的研究发现，r-卤代丁酸在加热条件下，会发生脱HX反应重新生成r-丁内酯，故不能用精馏办法得到高纯度的r-卤代丁酸；又由于r-卤代丁酸和r-丁内酯极性相似，都易溶于水，也不能通过溶解度的差异来分离。上述问题我们通过在反应体系中加入一种非极性的有机溶剂，同时加入适当的醇，如甲醇、乙醇等，使反应生成的r-卤代丁酸进一步转化为r-卤代丁酸酯。由于加入非极性有机溶剂后反应体系呈两相体系，一相为水相，另一相为有机相。开环酯化反应主要发生在水相，但产物r-卤代丁酸酯极性较小，主要富集在有机相，而未反应的原料r-丁内酯极性较大，主要富集在水相。这样就可利用反应原料和产物在有机溶剂中溶解度的差异实现二者的分离。对于有机相中少量的r-丁内酯可用水萃取，反应液水相及萃取水中的r-丁内酯，则可用二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等有机溶剂萃取后通过蒸馏回收。
本发明所说的r-卤代丁酸酯，通式为XCH2CH2CH2CO2R，其中X＝F，Cl，Br，I等，R可以是1～6个碳的直链、支链及环状饱和或不饱和烷烃，也可以是杂环、非杂环芳香烃。反应所用的卤化试剂可以是氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸，也可以用碱金属卤化物，如NaF、NaCl、NaBr、NaI、KF、KCl、KBr、KI等，但它们必须和一种无机酸配合使用，如H2SO4等。酯化时所用的醇可以是1～6个碳原子的直链、支链、环状饱和或不饱和酯肪醇，也可以是芳香醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、烯丙醇、环戊醇、环己醇、苯酚、苯甲醇等，反应中作为有机相的有机溶剂可以是苯、甲苯、二甲苯、氯代苯、乙基苯、石油醚、正己烷、环己烷、石蜡油等。反应物的摩尔比为r-丁内酯∶氢卤酸∶醇＝1∶(0.5～4)∶(0.3～2)，一般为1∶(1～3)∶(0.4～1.5)，最好是1∶2∶0.8。反应可一步进行，即开环和酯化同时进行，也可分步进行，即先开环后酯化。一步反应之温度为60～110℃，一般80～100℃，最好90～95℃，反应时间2～8小时，最好5小时。若开环和酯化分步进行，则开环可在常压下进行，也可在加压条件下进行，且r-丁内酯的转化率随压力的增大而增大。在一个大气压条件下，开环反应温度60～115℃，最好80～110℃，反应时间2～6小时，最好4小时；酯化反应温度60～100℃，最好90～95℃。反应时间2～6小时，最好4小时。
下面结合实施例进一步叙述：
实例1：
在一个1000ml三口瓶中，加入243g 30％工业盐酸(2.0mol)86g r-丁内酯(1.0mol)，升温至80℃，在2小时内慢慢升温至110℃，在此温度保温搅拌2小时，加入320g二甲苯，升温至90℃，在2小时之内慢慢滴加25.6g甲醇(0.8mol)，加完后在95℃左右保温反应2小时，冷至室温后，将有机层分出，用300ml水分三次洗涤后，进行减压精馏收集83～86℃/20mmHg的馏份60.5g，此馏份即为r-氯代丁酸甲酯。有机层洗涤水和反应液水相合并，用450ml氯仿分三次萃取，萃取液经蒸馏除去氯仿后得46.2g回收r-丁内酯。
实例2：
投料量同实例1，将盐酸及r-丁内酯、二甲苯一并投入，升温至90℃，开始滴加甲醇，2小时加完，加完后在95℃左右搅拌反应4小时，反应结束后同实例1同样处理得55.0g r-氯代丁酸甲酯，回收47.9g r-丁内酯。
实例3：
投料量和操作法同实例1，原料r-丁内酯用回收料，结果得58.0g r-氯代丁酸甲酯，回收46.9g r-丁内酯。
实例4：
在500ml内衬聚四氟乙烯的压力釜中加入117g氯化钠(2.0mol)，50ml水，86g r-丁内酯(1.0mol)，98％硫酸200g(2.0mol)，关闭釜盖，开搅拌，加热升温至130℃，保温反应4小时，降温减压后抽出料液，移入1000ml三口瓶加入320g二甲苯，升温至95℃，开始滴加25.6g甲醇(0.8mol)，加完后继续搅拌反应2小时，后处理操作同实例1，结果得r-氯代丁酸甲酯90g，回收27.6g r-丁内酯。
实例5：
反应物摩尔比及操作方法同实例1，将盐酸换成氢溴酸，将甲醇换成乙醇，结果得100.8g r-溴代丁酸乙醇，回收39.8g r-丁内酯。
Claims (5)
1、一种合成r-卤代丁酸酯XCH2CH2CH2CO2R的新方法，其特征在于以r-丁内酯为原料，用氢卤酸，或者碱金属卤化物和无机酸硫酸配合使用，作为卤化试剂，在60-110℃温度，在常压或加压条件下开环生成r-卤代丁酸，随后用醇进行酯化生成r-卤代丁酸酯，开环、酯化也可合为一步进行。
2、按照权利要求1所述的合成r-卤代丁酸酯的方法，其特征在于所用的氢卤酸为氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸，碱金属卤化物为NaF、NaCl、NaBr、NaI、KF、KCl、KBr、KI。
3、按照权利要求1所述的合成r-卤代丁酸酯的方法，其特征在于酯化所用的醇为1～6个碳原子的直链、支链、环状饱和及不饱和酯肪醇、芳香醇，它们是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、烯丙醇、环戊醇、环己醇、苯酚、苯甲醇。
4、按照权利要求1所述的合成r-卤代丁酸酯的方法，其特征在于在酯化反应液中加入一种非极性有机溶剂，形成有机相及水相两相反应体系，一方面促使酯化反应顺利进行，另一方面使产物富集在有机相中，而未反应的原料r-丁内酯则富集在水相中，以便使产物和原料实现分离，这些非极性有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、氯代苯、乙基苯、石油醚、正己烷、环己烷、石蜡油。
5、按照权利要求4所述的合成r-卤代丁酸酯的方法，其中反应液有机相中少量的r-丁内酯用水洗出，反应液水相及反应液有机相水洗水合并后用二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳三种有机溶剂中的一种萃取后蒸馏回收未反应的r-丁内酯。
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